作为PDE10抑制剂的三唑并化合物
阅读：943发布：2020-11-03
专利汇可以提供作为PDE10抑制剂的三唑并化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(Ia)和(Ib)的化合物，其中R1，R2，R3和R4如在 说明书 和 权利要求 中定义，以及其生理上可接受的盐。这些化合物抑制PDE10A并且可以用作药物。，下面是作为PDE10抑制剂的三唑并化合物专利的具体信息内容。
1.式(Ia)或(Ib)的化合物
其中
B是C2-亚烷基，C2-亚烯基，C2-亚炔基，
R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成4至7元杂环烷基，其可以由1至3个独立地选自由卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基和氧代基组成的组的取代基取代；
R3选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，(CH2)1，2-C3-C5-环烷基，任选地由C1-C7烷氧基取代的-(CH2)1，2-芳基；
R4选自由以下各项组成的组：
其中R5选自卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7-卤代烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，氰基，氨基，硝基，-O-R6-C(O)-R7，-SO2R8，任选地由卤素，C1-C2-烷氧基或3至9元杂环烷基取代的C1-C2-烷氧基，
R6和R8独立地选自C1-C7-烷基，
R7选自3至9元杂环烷基，
其中杂环烷基是单价饱和的或部分不饱和的单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的
1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。
2.权利要求1所述的化合物，其中B选自由亚乙基或亚乙烯基组成的组。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5选自氢，卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基，氰基。
4
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R选自由以下各项组成的组：
6.化合物，其选自由以下各项组成的组：
2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]嘧啶
2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
5，8-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喔啉
2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-喹喔啉
5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基]-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
5，7-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-3-甲基-喹喔啉
6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-{2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
5，6，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，7，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，
4]三唑并[1，5-c]嘧啶
2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
8-氯-5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，
2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
6-氯-5，8-二甲基-2-[(1S，2S)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-(2-(1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，
4]三唑并[1，5-c]嘧啶
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
6，8-二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
8-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
7-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-硝基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉
5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
6，8-二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6，8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-
5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氟-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-胺
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡啶
8-溴-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲腈
6，8-二氯-5-甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-8-甲磺酰基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，
4]三唑并[1，5-c]嘧啶
6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-8-环丙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6，8-二甲腈
6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈
2-{6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-丙-2-醇
2-[(E)-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基、)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇
6-乙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，
4]三唑-3-基}-吡咯烷-2-酮
6-氯-2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-{2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-(2，2，
2-三氟-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[(E)-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，
4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-醇
6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
((R)-1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
5，8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-{2-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
6-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
4-[2-[[6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]氧基]乙基]吗啉
6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-[2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-[2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-
5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-(6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-1-吗啉代乙酮
(-)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙基)-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
(R)-6-氯-2-(2-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
6-氯-8-(二氟甲基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-2-(2-(1-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
6-氯-2-(2-(1-环丙基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)喹喔啉
7-氯-2-(2-(5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)喹喔啉
6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉
6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防以下各项疾病的药物的用途：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，′惊恐症，强迫症，急性应激障碍，泛焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，神经精神病性病症，注意力障碍，糖尿病，肥胖症，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防以下各项疾病的药物的用途：精神病。
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防以下各项疾病的药物的用途：焦虑症。
10.权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防以下各项疾病的药物的用途：注意缺陷/多动障碍。
11.权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防以下各项疾病的药物的用途：实体瘤。
12.权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防药物诱发性精神病性精神障碍的药物的用途。
13.权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防2型糖尿病的药物的用途。
14.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，′惊恐症，强迫症，急性应激障碍，泛焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，神经精神病性病症，注意力障碍，糖尿病，肥胖症，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
15.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防精神病。
16.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防焦虑症。
17.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防注意缺陷/多动障碍。
18.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防实体瘤。
19.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防药物诱发性精神病性精神障碍。
20.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防2型糖尿病。
21.一种制造如权利要求1-6中任一项中限定的式I的化合物的方法，所述方法包括：
c)将式(Id)的化合物
与
d)式(4a)的化合物
反应产生式(Ie)的化合物
1 2 3 4
其中n和m是0，R，R，R，R和X如在前权利要求中任一项中所限定。
作为PDE10抑制剂的三唑并化合物
发明领域
[0001] 本发明涉及式(Ia)和(Ib)的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] B是C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基，C2-C4-亚炔基，C3-C5-环烷基，
[0005] R1和R2独立地选自氢，任选地由C3-C5-环烷基取代的C1-C7-烷基；C1-C7-羟烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成氮杂螺环烷基，双环或杂环烷基，其可以由1至3个独立地选自由卤素，任选地由C1-C7烷氧基取代的C1-C7-烷基；C1-C7-羟烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基，-NR9R10和氧代基组成的组的取代基取代；
[0006] R3选自氢，C3-C5-环烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，杂环烷基，任选地由C1-C7烷氧基取代的-(CH2)0，1，2-芳基和任选地由C3-C5-环烷基取代的C1-C7-烷基；
[0007] R4选自任选地由1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7-卤代烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，氰基，氨基，硝基，-O-R6-C7 8
(O)-R，-SO2R，任选地由卤素，C1-C2-烷氧基，杂环烷基取代的C1-C2-烷氧基，
(O)-R，-SO2R，任选地由卤素，C1-C2-烷氧基，杂环烷基取代的C1-C2-烷氧基，
[0008] R6和R8选自C1-C7-烷基，
[0009] R7选自杂环烷基，
[0010] R9和R10独立地选自氢，C1-C7-烷基，-C(O)-O-C1-C7-烷基。
[0011] 进一步地，本发明涉及制造上述化合物的方法，包含此种化合物的药物制剂以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。
[0012] 发明概述
[0013] 精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在“多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的副作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
[0014] 总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
[0015] 环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
[0016] 控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，174-179，Manallack，D.T.等
J.Med.Chem.2005，48(10)，3449-3462)。
J.Med.Chem.2005，48(10)，3449-3462)。
[0017] PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。
[0018] PDE10A是一种由单一基因编码的双底物PDE，如三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
[0019] PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO 2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，
J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0020] 在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
[0021] 使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，374-385)。
[0022] 此外PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换(extra-dimensional shift)学习缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Rodefer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience 2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem.2008，105，546-556)。
[0023] 可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
[0024] 这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍(delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced
psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，强迫症(obsessive/compulsive
disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病
(Parkinson’s disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，强迫症(obsessive/compulsive
disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病
(Parkinson’s disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0025] 通过调节cAMP信号传导体系，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
[0026] PDE10A抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
[0029] 术语“所述式(Ia)和(Ib)的化合物”，“式(Ia)和(Ib)化合物”，“本发明的化合物”或“发明的化合物”是指选自如由式(Ia)和(Ib)限定的化合物类别的任何化合物，包括立体异构体，互变异构体，溶剂化物，和其盐(例如药学上可接受的盐)。
[0031] 当指示取代基数量时，“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能的取代数量，即一个氢被取代基的代替到所有氢被取代基的代替。
[0032] 术语“任选的”或“任选地”表示其后描述的事件或情况可以发生但不必然发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和其不发生的情况。
[0033] 术语“取代基”表示替代母体分子上氢的原子或原子团。
[0034] 术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，更具体地是指氟，氯和溴。
[0035] 术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。
[0036] 术语“亚烷基”表示1至7个碳原子的直链饱和二价烃基团或3至7个碳原子的二价支链饱和二价烃基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，2-乙基亚丁基，亚戊基，亚己基。
[0037] 术语“亚烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的直链二价烃链或3至7个碳原子的支链二价烃链。典型的亚烯基包括亚乙烯基，2，2-二甲基亚乙烯基，亚丙烯基，2-甲基亚丙烯基，亚丁烯基，和亚戊烯基。
[0038] 术语“亚炔基”表示具有至少一个三键的2-6个碳原子的直链二价烃链或3-6个碳原子的支链二价烃链。典型的亚炔基包括亚乙炔基，2，2-二甲基亚乙炔基，亚丙炔基，2-甲基亚丙炔基，亚丁炔基，和亚戊炔基。
[0039] 术语“羟烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子由羟基基团替代的烷基基团。羟烷基的实例包括羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基或2-(羟甲基)-3-羟丙基。
[0040] 术语“芳香性”是指如文献中，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义的芳香性的传统概念。
[0041] 术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和的单环烃基。二环是指由共有一个以上碳原子的两个饱和的碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。二环环烷基的实例有二环[2.2.1]庚基，或二环[2.2.2]辛基。
[0042] 术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。
[0043] 术语“烷氧基烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子被烷氧基基团替代的烷基基团。典型的烷氧基烷基基团包括2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
[0044] 术语“卤代烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别地被氟原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的所有氢原子被相同或不同的卤素原子代替。
[0045] 术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环的单-或二环环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。
[0046] 术语“氨基”指具有带两个氢原子的氮原子的单价基团(表示为-NH2)。
[0047] 术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同卤素原子，特别是氟原子替代的烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括单氟-，二氟-或三氟-甲氧基，-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，氟甲氧基，或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基基团的所有氢原子都被相同或不同卤素原子取代的烷氧基基团。
[0048] 当提及杂环烷基上的取代基时，术语“氧代”意指氧原子连接于杂环烷基环。因而，“氧代”可以代替碳原子上的两个氢原子，或它可以仅连接于硫，以使硫以氧化形式存在，即带有一个或两个氧。
[0049] 术语“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是具有4至7环原子的单价饱和的单环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例有氮杂环丙烷基，氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基， 唑烷基，异 唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚基。二环饱和的杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，或3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢- 唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。
[0050] 术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩下的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， 唑基，噻唑基，三唑基， 二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂 基，二氮杂 基，异 唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并 唑基，苯并异 唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并 二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或喹喔啉基。
[0051] 术语″氮杂螺环烷基”是指具有通过一个原子连接的环的单价饱和7-至11-元双环部分，其含有一个、两个或三个N杂原子，剩下的环原子是碳原子，其中连接点可以通过碳原子或杂原子。
[0052] 术语“双环体系”表示通过共有单或双键(稠合的双环体系)，通过三个以上共有原子的序列(桥接的双环体系)或通过共有的单个原子(螺双环体系)融合在一起的两个环。双环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳香的。双环体系可以包含选自N，O和S的杂原子。
[0053] 本文描述的定义不论讨论的术语是否单独或组合出现都适用。考虑了可以附加本文描述的定义以形成化学上相关的组合，比如例如“杂环烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环烷基”，或“烷氧基烷基”。组合的最后成员是结合分子的剩余部分的基团。所述组合的其它成员以与字面顺序相反的顺序连接于结合基团，例如组合芳基烷基杂环烷基是指由被芳基取代的烷基取代的杂环烷基基团。
[0054] 式(Ia)和(Ib)的化合物可以形成药学上可接受的盐。这类药学上可接受的盐的实例为式(Ia)和(Ib)的化合物与生理上相容的无机酸形成的盐或与有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语“药学上可接受的盐”指这类盐。
[0055] 将理解本发明中的通式(Ia)和(Ib)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0056] 本发明涉及式(Ia)和(Ib)的化合物
[0057]
[0058] 其中
[0059] B是C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基，C2-C4-亚炔基，C3-C5-环烷基，
[0060] R1和R2独立地选自氢，任选地由C3-C5-环烷基取代的C1-C7-烷基；C1-C7-羟烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成氮杂螺环烷基，双环或杂环烷基，其可以由1至3个独立地选自由卤素，任选地由C1-C7烷氧基取代的C1-C7-烷基；C1-C7-羟烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基，-NR9R10和氧代基组成的组的取代基取代；
[0061] R3选自氢，C3-C5-环烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，杂环烷基，任选地由C1-C7烷氧基取代的-(CH2)0，1，2-芳基和任选地由C3-C5-环烷基取代的C1-C7-烷基；
[0062] R4选自任选地由1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7-卤代烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，氰基，氨基，硝基，-O-R6-C(O)-R7，-SO2R8，任选地由卤素，C1-C2-烷氧基和杂环烷基取代的C1-C2-烷氧基，[0063] R6和R8选自C1-C7-烷基，
[0064] R7选自杂环烷基，
[0065] R9和R10独立地选自氢，C1-C7-烷基，-C(O)-O-C1-C7-烷基。
[0066] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物：
[0067]
[0068] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物：
[0069]
[0070] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(Ia)和(Ib)的化合物，其中：
[0071] B是C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基，C2-C4-亚炔基。
[0072] R1和R2独立地选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，(CH2)0，1-C3-C8-环烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其可以由1至3个独立地选自由卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基和氧代基组成的组的取代基取代；
[0073] R3选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，(CH2)1，2-C3-C5-环烷基，任选地由C1-C7烷氧基取代的-(CH2)1，2-芳基，
[0074] R4选自任选地由1至3个选自卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-卤代烷基，任选地由卤素取代的C1-C2-烷氧基，C3-C5-环烷基，氰基的取代基取代的杂芳基。
[0075] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(Ia)和(Ib)的化合物，其中，B选自由C2-亚烷基，C2-亚烯基，C2-亚炔基组成的组，优选亚乙基或亚乙烯基。
[0076] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(Ia)和(Ib)的化合物，其中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环烷基，优选氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基。
[0077] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(Ia)和(Ib)的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：
[0078]
[0079] 其中R5选自卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7-卤代烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，氰基，氨基，硝基，-O-R6-C(O)-R7，-SO2R8，任选地由卤素，C1-C2-烷氧基或杂环烷基取代的C1-C2-烷氧基，
[0080] R6和R8独立地选自C1-C7-烷基，
[0081] R7选自杂环烷基。
[0082] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(Ia)和(Ib)的化合物，其中，R5选自氢，卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基，氰基。
[0083] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(Ia)和(Ib)的化合物，其中，R4选自由以下各项组成的组
[0084]
[0085] 本发明的特定化合物选自由以下各项组成的组：
[0086] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0087] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0088] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0089] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0090] {5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二甲基-胺
[0091] {5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二甲基-胺
[0092] 5，8-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0093] 5，8-二甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0094] 2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0095] 2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0096] 环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0097] 环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0098] 5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0099] 5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0100] 2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喔啉[0101] 2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-喹喔啉[0102] 5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0103] 5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0104] 7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0105] 2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0106] 2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0107] 5，7-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0108] {5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-甲基-胺
[0109] 5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0110] N-环丙基-5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
[0111] 6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0112] 6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0113] 6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0114] 5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0115] 环丙基-{5-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0116] 7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0117] 7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0118] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-3-甲基-喹喔啉[0119] 环丙基-{5-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0120] 6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0121] 6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0122] 5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0123] 6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0124] 2-{2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0125] 5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0126] 5，6，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0127] 5，7，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0128] 2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0129] 8-氯-5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0130] 5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0131] 6-氯-5，8-二甲基-2-[(1S，2S)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0132] 2-((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0133] 2-(2-(1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0134] 5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0135] 5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0136] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0137] 6，8-二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0138] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0139] 8-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0140] 7-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-硝基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0141] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉
[0142] 5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0143] 5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0144] {5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二乙基-胺
[0145] 环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-胺
[0146] 6，8-二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0147] 6，8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0148] 6-氟-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-胺
[0149] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0150] 8-溴-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0151] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0152] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲腈
[0153] 6，8-二氯-5-甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0154] 6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0155] 5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0156] 8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0157] 6-溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0158] 6-氯-8-甲磺酰基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0159] 8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0160] 8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0161] 6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0162] 6-氯-8-环丙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0163] 5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6，8-二甲腈
[0164] 6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈
[0165] 2-{6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-丙-2-醇
[0166] 2-[(E)-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0167] 6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0168] 5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0169] 5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0170] 6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇
[0171] 6-乙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0172] 1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-2-酮
[0173] 6-氯-2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0174] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0175] 2-{2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0176] 6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0177] 2-{2-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0178] 2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0179] 2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0180] 6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0181] 2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0182] 环丙基甲基-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0183] 6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-(2，2，2-三氟-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0184] 2-{2-[5-(3-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0185] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0186] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0187] 2-[(E)-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0188] 7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0189] 1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-醇
[0190] 6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0191] 6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0192] ((R)-1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0193] 5，8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0194] 5，8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0195] 2-{2-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0196] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0197] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0198] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0199] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0200] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0201] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0202] 2-[2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0203] 2-[2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
[0204] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0205] 6-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0206] 6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0207] 4-[2-[[6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]氧基]乙基]吗啉
[0208] 6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0209] 2-[2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0210] 2-[2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
[0211] 2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0212] 2-(6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-1-吗啉代乙酮
[0213] (-)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0214] (R)-6-氯-2-(2-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0215] 6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0216] 2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0217] 6-氯-8-(二氟甲基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0218] 6-氯-2-(2-(1-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0219] 6-氯-2-(2-(1-环丙基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0220] 7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)喹喔啉
[0221] 7-氯-2-(2-(5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)喹喔啉
[0222] 6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉[0223] 6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉。
[0224] 本发明的化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
[0225] 本发明的化合物用于制备治疗或预防以下疾病的药物：精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
[0226] 本发明的化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
[0227] 在一个进一步的实施方案中，本发明涉及治疗或预防以下疾病的方法：精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional
disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物。
disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物。
[0228] 在一个进一步的实施方案中，本发明涉及制造本发明化合物的方法，所述方法包括：
[0229] a)将式(Id)的化合物
[0230]
[0231] 与
[0232] b)式(4a)的化合物
[0233]
[0234] 反应产生式(Ie)的化合物
[0235]
[0236] 其中n和m是0或1，R1，R2，R3，R4和X如上文限定。
[0237] 通用程序：
[0238] 可以根据方案1，典型地通过催化加氢从化合物2制备式1的化合物。可以根据方案1从构建单元3和4制备化合物2。通常被称为Wittig反应的该转变可以以多种方式实现。在一种方法中，卤化物4通过与合适的膦比如三苯基膦反应被活化。形成的 盐随后与醛3和合适的碱比如正丁基锂，六甲基二硅烷基胺或DBU反应得到所要的产物2。
[0239] 方案1
[0240]
[0241] 可以根据方案2制备式3的化合物：3-甲基-丁-2-烯酰氯与异硫氰酸钠反应，形成3-甲基-丁-2-烯酰异硫氰酸酯8，其随后与合适的取代胺6反应形成硫脲9。化合物9以烷基化试剂比如甲基碘活化并随后与合适的取代肼7反应形成三唑11。三唑11随后由合适的试剂比如臭氧或高碘酸钾/四氧化锇氧化形成所要的醛3。如果在11形成的过程中形成异构体，这些可以通过本领域已知的方法分离。备选的，化合物10与肼反应形成化合物11c，其由合适的取代烷基化试剂12烷基化形成化合物11b，其随后以描述的方法转变为醛3b。
[0242] 方案2
[0243]
[0244] 另一种制备式1的化合物的方法描述于方案3中：3，5-二溴-1H-[1，2，4]三唑13通过本领域公知的方法由合适的取代的烷基化试剂12烷基化，形成14。例如，如果X是烷基磺酸酯，碘化物或溴化物，12可以以合适的碱比如氢化钠去质子化并随后与13反应。化合物14随后以合适的碱比如正丁基锂去质子化并与二甲基甲酰胺反应，产生醛15。醛15以与对化合物2所描述的(方案1)相同的方式，与合适的取代卤化物4反应，形成化合物16。化合物16可以使用合适的取代胺6和合适的配体，比如Xantphos用于钯-催化的交叉偶联反应，产生所要的化合物2。
[0245] 方案3
[0246]
[0247] 另一种制备式1化合物的方法描述于方案3中：式17的化合物用于使用合适的取代的芳基卤化物18和合适的配体(比如Xantphos)的钯-催化的交叉偶联反应，形成化合物19。化合物19随后通过本领域公知的方法转变为化合物1。例如，19可以通过以合适的催化剂比如钯氢化，产生化合物1。
[0248] 方案4
[0249]
[0250] 可以根据方案5制备式17的化合物：丁-2-炔酰氯20与异硫氰酸钠反应形成丁-2-炔酰异硫氰酸酯21，其随后与合适的取代胺6反应形成硫脲22。化合物22以烷基化试剂比如甲基碘活化并随后与合适的取代肼7反应形成三唑24。三唑11随后以合适的碱比如氢氧化钠去保护，形成化合物17。
[0251] 方案5
[0252]
[0253] 3-甲基-丁-2-烯酰氯5，异硫氰酸钠，3，5-二溴-1H-[1，2，4]三唑13和丁-2-炔酰氯20可市购。卤化物4和18，胺6，肼7和烷基化试剂12可市购，或可以通过本领域公知的方法制备。
[0254] 方案6
[0255]
[0256] 另一种制备式3的化合物的方法显示于方案6中：式6的化合物与包含式25的掩蔽的醛的酰氯反应以获得式26的中间体。合适的方法是保护醛为偕二卤化物比如X＝Cl。式26的分子在合适的碱的存在下，与式7的取代的肼衍生物反应，以产生式27a或式27b的中间体。通过本领域公知方法的醛脱保护产生式3a或式3b的化合物。
[0257] 方案7
[0258]
[0259] 方案7显示了制备式1b的化合物的方法：式3的化合物与式28的合适酯在通常被称为Wittig(使用膦)或Horner-Wadsworth-Emmons(使用膦酸酯)反应的转变下，产生式29的烯烃。式29的烯烃随后还原和水解为式30的酸。在合适的偶联剂比如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的存在下，式30的酸与式31的盐在合适碱存在下反应，产生式1b的化合物。
[0260] 方案8
[0261]
[0262] 方案8显示了制备式1c的化合物的方法：在存在合适的偶联剂比如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的情况下，式30的酸与式32的化合物在合适的碱存在下反应产生式33的化合物。式33的化合物随后在存在合适的脱水剂比如甲基N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸酯(Burgess试剂)的情况下环化为式34的化合物。式34的化合物随后在合适试剂，典型地在酸比如盐酸或碱的存在下，以通常称为Dimroth重排的反应重排为式1c的化合物。
[0263] 药物组合物和施用
[0264] 另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药剂的方法。在一个实施例中，可以通过在环境温度在适当的pH并且以所需的纯度，与生理用载体(即，在所采用的剂量和浓度对受者无毒性的载体)混合将式(Ia)和(Ib)的化合物配制成盖伦制剂施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8范围内。在一个实施例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式(Ia)和(Ib)的化合物。在另一个实施方案中，将式(Ia)和(Ib)的化合物灭菌。化合物可以被存储为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
[0265] 以符合良好医疗实践的方式配制、定剂量和施用组合物。在该语境中要考虑的因素包括治疗的具体疾病，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病因，递送试剂的位点，施用方法，施用的时间安排，及医学从业者已知的其他因素。待施用的化合物的“有效量”将取决于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信号传导通路所需的最小量。例如，所述量可以低于对正常细胞或对整个哺乳动物有毒的量。
[0266] 在一个实施例中，每剂经肠胃外施用的本发明的化合物的药物有效量为约0.01-100mg/kg，备选地为约0.1至20mg/kg患者体重/天，所用的化合物的典型的起始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，如片剂和胶囊剂，优选含有约25-
100mg的本发明的化合物。
100mg的本发明的化合物。
[0267] 本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，所述方式包括口服施用，局部施用(包括含服和舌下施用)，直肠施用，阴道施用，透皮施用，肠胃外施用，皮下施用，腹膜内施用，肺内施用，皮内施用，鞘内施用和硬脑膜施用和鼻内施用，并且如果局部治疗需要，病变内施用。肠胃外灌注包括肌肉内施用，静脉内施用，动脉内施用，腹膜内施用，或皮下施用。
[0268] 本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，所述形式例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液，分散体，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH改性剂，甜味剂，填充剂以及另外的活性剂。
[0269] 典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是已知的并且详述于例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的药物剂型和药物递送系统)Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice of Pharmacy.(Remington：药学科学和实践)Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包含一种以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，增香剂，调味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致递呈或有助于药物产品(即，药剂)的制备。
[0270] 合适的口服剂型的一个实例是含有与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁复合的约25mg，50mg，100mg，250mg或500mg本发明的化合物的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后将其与PVP的溶液混合。使用常规设备，将所得的组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形式。气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如5-400mg本发明的化合物溶解在合适的缓冲液、例如磷酸盐缓冲液中，加入增张剂(tonicifier)例如盐如氯化钠(必要时)。
可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
[0271] 因此，一个实施方案包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(Ia)和(Ib)的化合物或其立体异构体或药用盐。在另一个实施方案中包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(Ia)和(Ib)的化合物或其立体异构体或药用盐，以及药用载体或赋形剂。
[0272] 进行下列试验以便测定本发明的化合物的活性。使用与先前所述的方法(Fawcett，L.等，Proc Natl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)类似的基于闪烁近似测定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)的方法来测定本发明的化合物的PDE10活性。
[0273] 人PDE10A全长测定法在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH＝7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.#A-7906)，50nM cGMP(Sigma，cat.#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，cat.#TRK392S.A.13.2Ci/mmol)，3.75ng/孔PDE10A酶(Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat#SE-534)，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制50％的PDE10A活性的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。反应通过加入底物溶液(cGMP和[3H]-cGMP)开始并于室温下持续20分钟。通过加入在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的25μl YSi-SPA闪烁珠粒(GE Healthcare，cat.#RPNQ0150)来终止反应。在摇动下1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer Top-Count Scintillation板读取仪上测量放射量。
[0274] 根据式(Ia)和(Ib)的化合物具有低于10μM，更具体地低于5μM，仍更具体地低于1μM的IC50值。下表显示一些实施例的数据。
[0275]实施例 IC50[nM] 实施例 IC50[nM]
1 11.88 71 1.01
2 5.57 72 1.22
3 205.12 73 86.93
4 10.87 74 2.16
6 334.23 75 3.78
7 17.01 76 0.44
8 1.87 77 9.99
10 1.4 78 30.63
11 42.26 79 2.22
12 263.09 80 76.34
1 11.88 71 1.01
2 5.57 72 1.22
3 205.12 73 86.93
4 10.87 74 2.16
6 334.23 75 3.78
7 17.01 76 0.44
8 1.87 77 9.99
10 1.4 78 30.63
11 42.26 79 2.22
12 263.09 80 76.34
[0276]13 27.68 81 74.41
14 5.76 82 0.48
15 104.8 83 6.84
16 61.41 84 1.45
17 6.72 85 4.22
18 2.68 86 3.44
19 476.78 87 287.66
20 5.00 88 9.78
21 91.55 89 108.21
22 20.41 90 475.46
23 103.21 91 0.88
24 23.56 92 13.94
25 42.26 93 166.38
26 62.68 94 121.96
27 0.98 95 0.23
28 2.13 96 10.65
29 55.9 97 79.33
30 57.86 98 0.51
31 4.49 99 273.37
32 7.23 100 5.5
33 54.96 101 57.63
34 128.45 102 179.4
35 0.15 103 10.18
36 0.58 104 131.25
37 4.21 105 0.44
38 0.28 106 0.55
39 55.57 107 171.18
40 10.25 108 0.8
41 37.26 109 0.29
14 5.76 82 0.48
15 104.8 83 6.84
16 61.41 84 1.45
17 6.72 85 4.22
18 2.68 86 3.44
19 476.78 87 287.66
20 5.00 88 9.78
21 91.55 89 108.21
22 20.41 90 475.46
23 103.21 91 0.88
24 23.56 92 13.94
25 42.26 93 166.38
26 62.68 94 121.96
27 0.98 95 0.23
28 2.13 96 10.65
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32 7.23 100 5.5
33 54.96 101 57.63
34 128.45 102 179.4
35 0.15 103 10.18
36 0.58 104 131.25
37 4.21 105 0.44
38 0.28 106 0.55
39 55.57 107 171.18
40 10.25 108 0.8
41 37.26 109 0.29
[0277]42 13.63 110 3.25
43 84.3 111 18.44
44 9.41 112 9
45 58.83 113 131.01
46 4.98 114 34.21
47 4.48 115 5.46
48 28.49 116 8.94
49 31.65 117a 1.32
50 4.9 117b 6.69
51 28.43 118 27.38
52 0.63 119 0.23
53 380.76 120 0.36
54 104.77 121 1.37
55 94.65 122 0.35
56 29.2 123a 2.03
57 251.42 123b 8.2
58 8.21 124 14.1
59 50.57 125 2.07
60 185.98 126 321.27
61 0.72 127 2.71
62 3.23 128 0.72
63 32.35 129 48.1
64 56.59 130 0.89
65 36.51 131 1.58
66 330.99 132 0.72
67 317.27 133 17.79
68 0.22 134 33.05
69 0.5 135 10.74
70 3.47 136 5.17
实施例
43 84.3 111 18.44
44 9.41 112 9
45 58.83 113 131.01
46 4.98 114 34.21
47 4.48 115 5.46
48 28.49 116 8.94
49 31.65 117a 1.32
50 4.9 117b 6.69
51 28.43 118 27.38
52 0.63 119 0.23
53 380.76 120 0.36
54 104.77 121 1.37
55 94.65 122 0.35
56 29.2 123a 2.03
57 251.42 123b 8.2
58 8.21 124 14.1
59 50.57 125 2.07
60 185.98 126 321.27
61 0.72 127 2.71
62 3.23 128 0.72
63 32.35 129 48.1
64 56.59 130 0.89
65 36.51 131 1.58
66 330.99 132 0.72
67 317.27 133 17.79
68 0.22 134 33.05
69 0.5 135 10.74
70 3.47 136 5.17
实施例
[0278] 实施例1
[0279] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0280]
[0281] a)3-甲基-丁-2-烯酰异硫氰酸酯
[0282]
[0283] 在氩气氛下，向硫氰酸钾(10g，101mmol，Eq：1.00)和六乙二醇单甲醚(896mg，830μl，3.02mmol，Eq：0.03)的无水二氯甲烷(120ml)溶液在0℃逐滴添加3-甲基丁-2-烯酰氯(12.0g，11.2ml，101mmol，Eq：1.00)的无水二氯甲烷(20.0ml)溶液1小时。添加完成后，使混合物(现在为浅棕色和混浊的)温热至25℃并另外搅拌3小时。将混合物过滤，将滤出液蒸发，将残留物在减压下蒸馏，提供3-甲基-丁-2-烯酰异硫氰酸酯(9.989g/70.2％)，为黄色液体。GC-MS：m/ei＝141(M)/bp：86℃/2mbar
[0284] b)3-甲基-丁-2-烯酸(吡咯烷-1-硫代羰基)-酰胺
[0285]
[0286] 向3-甲基丁-2-烯酰异硫氰酸酯(500mg，3.54mmol，Eq：1.00)的苯(10.0ml)溶液添加吡咯烷(252mg，293μl，3.54mmol，Eq：1.00)的苯(5.00ml)溶液。将混合物搅拌30分钟。将溶剂蒸发，提供3-甲基-丁-2-烯酸(吡咯烷-1-硫代羰基)-酰胺(824mg/110％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝213.1(M+H+)
[0287] c)3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-吡咯烷-1-基-甲-(Z)-亚基酰胺
[0288]
[0289] 将3-甲基-N-(吡咯烷-1-硫代羰基)丁-2-烯酰胺(230mg，1.08mmol，Eq：1.00)，碳酸钠(121mg，1.14mmol，Eq：1.05)和碘甲烷(769mg，339μl，5.42mmol，Eq：5)在四氢呋喃(7ml)中的混合物在70℃搅拌18小时。将粗料应用于硅胶上并使用庚烷/乙酸乙酯50-100％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-吡咯烷-1-基-甲-(Z)-亚基酰胺(119mg/48.5％)，为浅黄色液体。MS：m/e＝227.1(M+H+)[0290] d)1-乙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[0291]
[0292] 将(Z)-甲基N-3-甲基丁-2-烯酰吡咯烷-1-亚胺基硫代甲酸酯(carbimidothioate)(1.19g，5.26mmol，Eq：1.00)，乙基肼草酸酯(2.37g，15.8mmol，Eq：3)和N，N-二异丙基乙胺(5.44g，7.15ml，42.1mmol，Eq：8)在二氧六环(20ml)中的混合物加热至100℃，将产生的悬浮液在100℃搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水清洗3次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。将粗料应用于硅胶上并使用庚烷/乙酸乙酯30-70％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供1-乙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(441mg/38.1％)，为浅黄色油。MS：m/e＝221.0(M+H+)[0293] e)2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0294]
[0295] 将1-乙基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(441mg，2.00mmol，Eq：1.00)，氧化锇(VIII)(382mg，382μl，60.1μmol，Eq：0.03)，高碘酸钠(1.71g，
8.01mmol，Eq：4)和苄基三乙基氯化铵(182mg，801μmol，Eq：0.4)在二氧六环(21ml)和水(6.3ml)中的混合物在120℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用2x水和盐水清洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(268mg/69.2％)为深绿色粘性油。MS：m/e＝195.4(M+H+)
8.01mmol，Eq：4)和苄基三乙基氯化铵(182mg，801μmol，Eq：0.4)在二氧六环(21ml)和水(6.3ml)中的混合物在120℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用2x水和盐水清洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(268mg/69.2％)为深绿色粘性油。MS：m/e＝195.4(M+H+)
[0296] f)(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基- 氯化物[0297]
[0298] 将2-(氯甲基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(如在WO2009/152825中描述的制备)(500mg，2.54mmol，Eq：1.00)和三苯基膦(667mg，2.54mmol，Eq：1.00)在乙腈(24.9ml)中的混合物在氩气氛下回流18小时。将溶剂蒸发，将浅粉色固体用醚粉碎，滤去固体，用醚清洗并在真空干燥，提供(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基- 氯化物(1.292g，72.5％)，为浅粉色固体。MS-Cl：m/e＝423(M+H+)
[0299] g)2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0300]
[0301] 将((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(125mg，272μmol，Eq：1.00)，1-乙基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(52.9mg，272μmol，Eq：1.00)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(104mg，103μl，681μmol，Eq：2.5)在四氢呋喃(6ml)中的混合物在25℃在氮气氛下搅拌18小时。将粗料应用于硅胶上并使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经50g硅胶柱的快速层析纯化，提供2-[2-(2-乙基-
5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(37mg/40.1％)，为亮黄色粘性油。MS：m/e＝339.5(M+H+)
5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(37mg/40.1％)，为亮黄色粘性油。MS：m/e＝339.5(M+H+)
[0302] 实施例2
[0303] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0304]
[0305] 将2-(2-(1-乙基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(33mg，97.5μmol，Eq：1.00)和10％钯碳(10.4mg，9.75μmol，Eq：0.1)在甲醇(30ml)中的混合物在25℃在氢气氛下搅拌5小时。滤去催化剂并将滤出液蒸发，提供2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(32mg/96.4％)，为黄色油。MS：m/e＝341.5(M+H+)
[0306] 实施例3
[0307] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0308]
[0309] a)(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基- 氯化物[0310]
[0311] 使用2-(氯甲基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如在WO2009/152825中描述的制备)(120mg，610μmol，Eq：1.00)以与一般工艺实施例1f)中描述的相同的方式制备，提供(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基- 氯化物(249mg，88.9％)，为米黄色固体。MS-Cl：m/e＝423.2(M+H+)，mp：220.5
[0312] b)2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0313]
[0314] 使用((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)三苯基 氯化物(85mg，185μmol，Eq：1.00)和1-乙基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(36.0mg，185μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例1g)中描述的相同的方式制备。层析提供2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪(28mg/44.7％)，为亮黄色粘性油。MS：m/e＝339.5(M+H+)[0315] 实施例4
4]三唑并[1，5-a]吡嗪(28mg/44.7％)，为亮黄色粘性油。MS：m/e＝339.5(M+H+)[0315] 实施例4
[0316] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0317]
[0318] 使用2-(2-(1-乙基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(24mg，70.9μmol，Eq：1.00)以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发溶剂提供2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(10mg/41.4％)，为白色固体。MS：m/e＝341.1(M+H+)
[0319] 实施例5
[0320] {5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二甲基-胺
[0321]
[0322] a)1，1-二甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯酰)-硫脲
[0323]
[0324] 使用3-甲基丁-2-烯酰异硫氰酸酯(2g，14.2mmol，Eq：1.00)和二甲胺在THF中的2M溶液(7.08ml，14.2mmol，Eq：1.00)以与一般工艺实施例1b)中描述的相同方式制备。蒸发溶剂提供1，1-二甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯酰)-硫脲(2.239g/84.9％)，为黄色油，其在下一步中无进一步纯化即使用。MS：m/e＝187.4(M+H+)
[0325] b)1，1，2-三甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯酰)-异硫脲
[0326]
[0327] 使用N-(二甲基氨甲硫酰基)-3-甲基丁-2-烯酰胺(2.24g，12.0mmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例1c)中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发溶剂提供1，1，2-三甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯酰)-异硫脲(3.17g/154％)，为红色油，其在下一步中无进一步纯化即使用。MS：m/e＝201.4(M+H+)
[0328] c)5-二甲基氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0329]
[0330] 将(Z)-甲基N，N-二甲基-N′-(3-甲基丁-2-烯酰)亚胺代硫代甲酸酯(carbamimidothioate)(2.41g，12.0mmol，Eq：1.00)和甲基肼(5.54g，6.34ml，120mmol，Eq：
10)的混合物加热至100℃30分钟。将混合物溶解于乙酸乙酯并用水清洗3次和用盐水清洗一次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供二甲基-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-
1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺(824mg/38.0％)，为黄色液体。将N，N，1-三甲基-5-(2-甲基丙-
1-烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(824mg，4.57mmol，Eq：1.00)，4％四氧化锇水溶液(872mg，
872μl，137μmol，Eq：0.03)，高碘酸钠(3.91g，18.3mmol，Eq：4)和苄基三乙基氯化铵(416mg，
1.83mmol，Eq：0.4)在二氧六环(42ml)和水(13ml)中的混合物在60℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水清洗2次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供1.0g深棕色油。将粗料应用于硅胶上并使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经50g硅胶柱的快速层析纯化，提供5-二甲基氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(127mg/60.0％)，为棕色油。MS：m/e＝155.3(M+H+)
10)的混合物加热至100℃30分钟。将混合物溶解于乙酸乙酯并用水清洗3次和用盐水清洗一次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供二甲基-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-
1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺(824mg/38.0％)，为黄色液体。将N，N，1-三甲基-5-(2-甲基丙-
1-烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(824mg，4.57mmol，Eq：1.00)，4％四氧化锇水溶液(872mg，
872μl，137μmol，Eq：0.03)，高碘酸钠(3.91g，18.3mmol，Eq：4)和苄基三乙基氯化铵(416mg，
1.83mmol，Eq：0.4)在二氧六环(42ml)和水(13ml)中的混合物在60℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水清洗2次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供1.0g深棕色油。将粗料应用于硅胶上并使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经50g硅胶柱的快速层析纯化，提供5-二甲基氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(127mg/60.0％)，为棕色油。MS：m/e＝155.3(M+H+)
[0331] d){5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二甲基-胺
[0332]
[0333] 使用((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(100mg，218μmol，Eq：1.00)，3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(33.6mg，218μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例1g)中描述的相同的方式制备。层析提供{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二甲基-胺(16mg/24.6％)，为亮黄色粘性油。MS：m/e＝299.4(M+H+)
[0334] 实施例6
[0335] {5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二甲基-胺
[0336]
[0337] 使用5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N，N，1-三甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(16mg，53.6μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发溶剂提供{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二甲基-胺(12mg/74.5％)为无色粘性油。MS：m/e＝301.9(M+H+)
[0338] 实施例7
[0339] 5，8-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0340]
[0341] a)5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-[1，2，4]三唑[0342]
[0343] 将(Z)-N-3-甲基丁-2-烯酰吡咯烷-1-亚胺基硫代甲酸甲酯(2.515g，11.1mmol，Eq：1.00)和(2，2，2-三氟乙基)肼(5g，30.7mmol，Eq：2.76)的混合物在100℃搅拌1小时。将混合物溶解于乙酸乙酯并用水清洗3次和用盐水清洗一次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-[1，2，4]三唑(1.599g/52.5％)，为米黄色蜡状固体。MS：m/e＝275.4(M+H+)
[0344] b)5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0345]
[0346] 使用5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(1.599g，5.83mmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例1e)中描述的相同的方式制备。萃取和蒸发溶剂提供5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(1.134g/78.4％)，为深棕色蜡状固体。MS：m/e＝249.4(M+H+)
[0347] c)5，8-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0348]
[0349] 使用((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(85mg，185μmol，Eq：1.00)，3-(吡咯烷-1-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(50.6mg，204μmol，Eq：1.1)作为起始材料以与一般工艺实施例1g)中描述的相同的方式制备。层析提供5，8-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(20mg/27.5％)，为白色粘性油。MS：m/e＝393.5(M+H+)
[0350] d)5，8-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0351]
[0352] 使用5，8-二甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(20mg，51.0μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。将粗料应用于5g硅胶柱，使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂，提供5，8-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(11mg/52.4％)，为白色固体。MS：m/e＝395.8(M+H+)
[0353] 实施例8
[0354] 5，8-二甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0355]
[0356] 将2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(13.6mg，31.4μmol，Eq：1.00)与二氯甲烷(400μl)中的三氟乙酸(143mg，96.3μl，1.26mmol，Eq：40)和苯甲醚(61.2mg，61.8μl，566μmol，Eq：18)在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和硼氢化钠水溶液和二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，产生5，8-二甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(6.6mg，67.2％)，为米黄色固体。
[0357] 实施例9
[0358] 2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0359]
[0360] a)2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0361]
[0362] 使用3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(218mg，1.15mmol，Eq：1.00)和((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(527mg，1.15mmol，Eq：1.00)作为起始材料以与实施例1g)中描述的相同的方式制备。层析提供2-[(E)-2-(5-溴-
2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(258mg/67.3％)，为白色固体。MS：m/e＝336.0/334.1(M+H+)，mp：199.4℃
2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(258mg/67.3％)，为白色固体。MS：m/e＝336.0/334.1(M+H+)，mp：199.4℃
[0363] b)2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0364]
[0365] 将2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(28mg，83.8μmol，Eq：1.00)的二氧六环(1ml)溶液用氩吹扫，随后添加苯酚钠(14.6mg，126μmol，Eq：1.5)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨(xant-phos)(3.88mg，6.7μmol，Eq：0.08)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯氯仿复合物/Pd2(dba)3CHCl3(3.47mg，3.35μmol，Eq：0.04)和氮杂环丁烷(9.57mg，11.3μl，168μmol，Eq：2)。给小瓶加盖并在微波炉中在140℃辐射30分钟。将粗料应用于硅胶上并使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经5g硅胶柱层析纯化，提供2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(4mg/15.4％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝311.4(M+H+)
[0366] 实施例10
[0367] 2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0368]
[0369] 使用2-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(10mg，32.2μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发提供2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(15mg/149％)，为白色固体。MS：m/e＝313.4(M+H+)，mp：103-107℃
[0370] 实施例11
[0371] 环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0372]
[0373] a)环丙基-甲基-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺[0374]
[0375] 向3-甲基丁-2-烯酰异硫氰酸酯(500mg，3.54mmol，Eq：1.00)的四氢呋喃(3.5ml)溶液添加N-甲基环丙酰胺(264mg，3.72mmol，Eq：1.05)的四氢呋喃(3.5ml)溶液。将混合物搅拌30分钟。添加碳酸钠(394mg，3.72mmol，Eq：1.05)和碘甲烷(1.01g，443μl，7.08mmol，Eq：2)并在70℃搅拌过夜。蒸发溶剂。添加甲基肼(1.63g，1.86ml，35.4mmol，Eq：10)并将混合物在100℃搅拌2小时。MS仅显示产物峰。将粗料应用于硅胶并使用庚烷/乙酸乙酯(0-40％乙酸乙酯)作为洗脱剂通过柱层析纯化，提供环丙基-甲基-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺(305mg，41.8％)，为浅黄色油。MS：m/z＝207.0(M+H+)[0376] b)5-(环丙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0377]
[0378] 使用N-环丙基-N，1-二甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(150mg，727μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例1e)中描述的相同方式制备。萃取和蒸发溶剂提供5-(环丙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(105mg/80.1％)为黑色半固体。
[0379] c)环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0380]
[0381] 使用((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(127mg，277μmol，Eq：1.00)和3-(环丙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(50mg，277μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例1g)中描述的相同方式制备。层析提供环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(30mg，33.3％)，为浅黄色蜡状固体。MS：m/z＝325.5(M+H+)
[0382] 实施例12
[0383] 环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0384]
[0385] 使用N-环丙基-5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(23mg，70.9μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发溶剂提供环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(15mg/
64.8％)为白色蜡状固体。MS：m/z＝327.5(M+H+)
64.8％)为白色蜡状固体。MS：m/z＝327.5(M+H+)
[0386] 实施例13
[0387] 5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0388]
[0389] a)1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[0390]
[0391] 使用3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-吡咯烷-1-基-甲-(Z)-亚基酰胺和甲基肼作为起始材料，以与一般工艺1d中描述的相同方式制备。萃取和蒸发溶剂提供1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(261mg/106％)为黄色油。MS：m/z＝207.1(M+H+)
[0392] b)2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0393]
[0394] 使用1-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(1.346g，6.52mmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺1e中描述的相同方式制备。萃取和蒸发溶剂提供2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(599mg/50.9％)为黄色固体。MS：
m/z＝181.4(M+H+)，mp：64.7℃。
m/z＝181.4(M+H+)，mp：64.7℃。
[0395] c)5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0396]
[0397] 使用1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(75mg，416μmol，Eq：1.00)和((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(191mg，416μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例1g)中描述的相同方式制备。层析提供环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(71mg，52.6％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝325.4(M+H+)，mp：196.4℃[0398] 实施例14
[0399] 5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0400]
[0401] 使用5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(65mg，200μmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发溶剂提供环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(45mg/
68.6％)为白色固体。MS：m/z＝327.3(M+H+)，mp：126.5℃
68.6％)为白色固体。MS：m/z＝327.3(M+H+)，mp：126.5℃
[0402] 实施例15
[0403] 2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喔啉[0404]
[0405] a)(3-甲基-喹喔啉-2-基甲基)-三苯基- 氯化物
[0406]
[0407] 使用2-(氯甲基)-3-甲基喹喔啉(350mg，1.82mmol，Eq：1.00)作为起始材料以与一般工艺实施例1f)中描述的相同的方式制备，提供(3-甲基-喹喔啉-2-基甲基)-三苯基-氯化物(724mg，87.6％)为浅棕色固体。MS：m/z＝419.5(M-Cl+H+)，mp：155.4
[0408] b)2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喔啉
[0409]
[0410] 使用1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(50mg，277μmol，Eq：1.00)和((3-甲基喹喔啉-2-基)甲基)三苯基 氯化物(126mg，277μmol，Eq：1.00)作为起始材料，以与一般工艺实施例1g)中描述的相同的方式制备。层析提供2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喔啉(50mg，56.2％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝321.4(M+H+)
[0411] 实施例16
[0412] 2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-喹喔啉[0413]
[0414] 使用2-甲基-3-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)喹喔啉(45mg，140μmol，Eq：1.00)作为起始材料，以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发溶剂提供2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-喹喔啉(15mg/33.1％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝323.4(M+H+)
[0415] 实施例17
[0416] 5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0417]
[0418] a)5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[0419]
[0420] 使用(Z)-甲基N-3-甲基丁-2-烯酰吡咯烷-1-碳酰亚胺硫醇酯(3.69g，16.3mmol，Eq：1.00)和肼的1M THF溶液(16.3ml，16.3mmol，Eq：1.00)，以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。层析提供5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(695mg，22.2％)，为白色蜡状固体。MS：m/z＝193.1(M+H+)
[0421] b)1-甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[0422]
[0423] 将5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(220mg，1.14mmol，Eq：1.00)溶解于DMF(4.5ml)并在冰浴冷却至0℃。添加氢化钠(54.9mg，1.37mmol，Eq：1.2)并持续搅拌30min。在冰冷却下加入碘甲烷(325mg，143μl，2.29mmol，Eq：2)。15min后去除冷浴并持续搅拌过夜。添加水并以乙酸乙酯萃取两次，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。分离异构体提供：
[0424] 1-甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(51mg，21.6％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝193.1(M+H+)
[0425] c)1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0426]
[0427] 使用1-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(48mg，233μmol，Eq：1.00)作为起始材料，以与一般工艺1e中描述的相同方式制备。萃取和蒸发溶剂提供1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(47mg/112％)，为浅棕色油。
[0428] d)5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0429]
[0430] 使用1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲醛(45mg，250μmol，Eq：1.00)和((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(115mg，250μmol，Eq：1.00)作为起始材料，以与一般工艺实施例1g)中描述的相同的方式制备。层析提供5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(32mg，39.5％)，为白色固体。MS：m/z＝325.5(M+H+)
[0431] 实施例18
[0432] 5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0433]
[0434] 使用5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(25mg，77.1μmol，Eq：1.00)作为起始材料，以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发溶剂提供5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(20.1mg/79.9％)，为白色蜡状固体。MS：m/z＝326.4(M+H+)
[0435] 实施例19
[0436] 7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0437]
[0438] a)3，5-二溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑
[0439]
[0440] 将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(1.5g，6.61mmol，Eq：1.00)，碘化钾(110mg，661μmol，Eq：0.10)，4-甲氧基苄基氯化物(1.14g，990μl，7.27mmol，Eq：1.1)和N，N-二异丙基乙胺(1.71g，2.31ml，13.2mmol，Eq：2.0)在乙腈(23.0ml)中在室温搅拌过夜。将粗料应用于硅胶并使用庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂通过柱层析纯化，提供3，5-二溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑(1.79g/78.0％)为白色固体。MS：m/e＝345/6/8/50/51(M+H+)，mp：75.7℃
[0441] b)3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[0442]
[0443] 将3，5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑(1.268g，3.65mmol，Eq：1.00)和吡咯烷(273mg，317μl，3.84mmol，Eq：1.05)在二甲基甲酰胺(12ml)中的混合物在氩气氛下加热18小时至110℃。将粗料应用于硅胶上并使用庚烷/乙酸乙酯30-50％作为洗脱剂通过经50g硅胶柱的快速层析纯化，提供3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(608mg/49.3％)为无色油。MS：m/e＝338/339(M+H+)
[0444] c)1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-3-三甲基硅烷基乙炔基-1H-[1，2，4]三唑[0445]
[0446] 将3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(197mg，584μmol，Eq：1.00)，乙炔基三甲基硅烷(115mg，164μl，1.17mmol，Eq：2)和三乙胺(88.7mg，122μl，876μmol，Eq：1.5)在四氢呋喃(3ml)中的混合物用氮吹扫5分钟。随后添加碘化铜(I)(1.11mg，5.84μmol，Eq：0.01)，双(三苯基膦)钯(II)氯化物(4.1mg，5.84μmol，Eq：0.01)和三苯基膦(1.53mg，5.84μmol，Eq：0.01)，给瓶加盖并加热至75℃18小时。将粗料应用于硅胶上并使用庚烷/乙酸乙酯10-30％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱快速层析纯化，提供1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-3-三甲基硅烷基乙炔基-1H-[1，2，4]三唑(95mg/45.9％)，为桔色油。
MS：m/e＝355.4(M+H+)
MS：m/e＝355.4(M+H+)
[0447] d)3-乙炔基-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[0448]
[0449] 将1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-1，2，4-三唑(95mg，268μmol，Eq：1.00)和1N氢氧化钠溶液(0.1ml)在甲醇(3ml)中的混合物在25℃搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水清洗，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供3-乙炔基-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(83mg/110％)为黄色油。MS：m/e＝283.4(M+H+)
[0450] e)1-乙氧基羰基-3-(4-氯-吡啶-2-基)-硫脲
[0451]
[0452] 在25℃向4-氯吡啶-2-胺(2.16g，16.8mmol，Eq：1.00)的二氧六环(70ml)溶液添加O-乙基异硫氰基乙氧羰酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(2.2g，1.9ml，16.8mmol，Eq：1.00)。将产生的混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水清洗，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供1-乙氧基羰基-3-(4-氯-吡啶-2-基)-硫脲(4.02g/92.1％)，为绿色蜡状固体。MS：m/e＝257.9(M-H+)
[0453] f)7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
[0454]
[0455] 将盐酸羟胺(5.35g，77.0mmol，Eq：5)和N-乙基二异丙胺(5.97g，8.07ml，46.2mmol，Eq：3)在乙醇(80ml)中的混合物在25℃搅拌几分钟，随后将混合物添加至1-乙氧基羰基-3-(4-氯-吡啶-2-基)-硫脲(4.0g，15.4mmol，Eq：1.00)中并且将产生的混合物回流
2.5天(过周末)。将粗料应用于SiO2并使用乙酸乙酯100％作为洗脱剂通过经20g SiO2柱的快速层析纯化，提供7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(2.03g/78.2％)，为白色固体。MS：m/e＝169.1(M+H+)，mp：189-190℃
2.5天(过周末)。将粗料应用于SiO2并使用乙酸乙酯100％作为洗脱剂通过经20g SiO2柱的快速层析纯化，提供7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(2.03g/78.2％)，为白色固体。MS：m/e＝169.1(M+H+)，mp：189-190℃
[0456] g)2-溴-7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0457]
[0458] 将溴化铜(II)(1.43g，6.39mmol，Eq：1.1)和亚硝酸叔丁酯(733mg，845μl，6.39mmol，Eq：1.1)的乙腈(29.4ml)溶液(深绿色)加热至75℃，随后以小部分添加7-氯-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(980mg，5.81mmol，Eq：1.00)。将产生的混合物在75℃搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水清洗3次，合并有机层，经硫酸镁干燥过滤和蒸发。将粗料应用于SiO2并使用庚烷/乙酸乙酯10-40％作为洗脱剂通过经20g SiO2柱的快速层析纯化，提供2-溴-7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(434mg/32.1％)为白色固体。MS：m/e＝
230(M+H+)
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(980mg，5.81mmol，Eq：1.00)。将产生的混合物在75℃搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水清洗3次，合并有机层，经硫酸镁干燥过滤和蒸发。将粗料应用于SiO2并使用庚烷/乙酸乙酯10-40％作为洗脱剂通过经20g SiO2柱的快速层析纯化，提供2-溴-7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(434mg/32.1％)为白色固体。MS：m/e＝
230(M+H+)
[0459] h)7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0460]
[0461] 将3-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(75mg，266μmol，Eq：1.00)，2-溴-7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(67.9mg，292μmol，Eq：1.1)和三乙胺(40.3mg，55.5μl，398μmol，Eq：1.5)在四氢呋喃(2ml)中的混合物用氩吹扫，随后加入碘化铜(I)(1.01mg，5.31μmol，Eq：0.02)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.73mg，5.31μmol，Eq：0.02)和三苯基-膦(1.39mg，5.31μmol，Eq：0.02)，给小瓶加盖并加热18小时至75℃。仍然起始材料。将混合物冷却，用氩吹扫并且添加另一部分的碘化铜(I)(1.01mg，5.31μmol，Eq：
0.02)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.73mg，5.31μmol，Eq：0.02)和三苯基膦(1.39mg，5.31μmol，Eq：0.02)并将混合物再次在75℃搅拌过夜。将粗料应用于硅胶上并使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(33mg/
26.8％)，为橙色油。MS：m/e＝434.4(M+H+)
0.02)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.73mg，5.31μmol，Eq：0.02)和三苯基膦(1.39mg，5.31μmol，Eq：0.02)并将混合物再次在75℃搅拌过夜。将粗料应用于硅胶上并使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(33mg/
26.8％)，为橙色油。MS：m/e＝434.4(M+H+)
[0462] 实施例20
[0463] 2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0464]
[0465] a)5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0466]
[0467] 使用3，5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑(150mg，432μmol，Eq：1.00)作为起始材料，以与一般工艺实施例8a)中描述的相同的方式制备。萃取和蒸发溶剂提供1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(150mg/117％)，为深绿色油。
[0468] b)2-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0469]
[0470] 使用3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(50mg，169μmol，Eq：1.00)和((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(77.5mg，169μmol，Eq：1.00)作为起始材料，以与一般工艺实施例1g)中描述的相同的方式制备。层析提供2-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(50mg，35.4％)，为白色固体。MS：m/z＝442.3(M+H+)
[0471] c)2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0472]
[0473] 使用2-(2-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(55mg，125μmol，Eq：1.00)和吡咯烷(17.8mg，20.7μl，250μmol，Eq：2)作为起始材料，以与一般工艺实施例9中描述的相同的方式制备。层析提供2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(23mg，42.8％)为浅黄色固体。MS：m/z＝431.5(M+H+)[0474] d)2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，
8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0475]
[0476] 使用2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(21mg，48.8μmol，Eq：1.00)作为起始材料，以与一般工艺实施例2中描述的相同的方式制备。过滤和蒸发溶剂提供2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(17mg/80.6％)，为无色油。MS：m/z＝433.5(M+H+)
[0477] 实施例21
[0478] 2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0479]
[0480] a)5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0481]
[0482] 在氩气氛下，向3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(500mg，2.08mmol，Eq：1.00)的四氢呋喃(5ml)溶液在-45℃逐滴加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.56ml，2.49mmol，Eq：1.2)。将产生的混合物在-45℃搅拌30分钟并随后冷却至-70℃。随后将二甲基甲酰胺(197mg，209μl，2.7mmol，Eq：1.3)逐滴加入。15分钟后，去除冷浴并让混合物达到25℃。将混合物在25℃另外搅拌2小时。将混合物倒在水上并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用水和盐水清洗，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(218mg/55.3％)，为橙色半固体。MS：m/e＝189(M+H+)
[0483] b)2-[2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0484]
[0485] 在氩气氛下，将3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(193mg，1.02mmol，Eq：1.00)，((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)三苯基 氯化物(466mg，
1.02mmol，Eq：1.00)和DBU(387mg，383μl，2.54mmol，Eq：2.5)在四氢呋喃(12ml)中的混合物在25℃搅拌18小时。层析提供)2-[2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(161mg/47.4％)，为白色固体。MS：m/z＝334/336(M+H+)，mp：277.4℃。
1.02mmol，Eq：1.00)和DBU(387mg，383μl，2.54mmol，Eq：2.5)在四氢呋喃(12ml)中的混合物在25℃搅拌18小时。层析提供)2-[2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(161mg/47.4％)，为白色固体。MS：m/z＝334/336(M+H+)，mp：277.4℃。
[0486] c)2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0487]
[0488] 将2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(59mg，177μmol，Eq：1.00)的二氧六环(2.11ml)溶液用氩吹扫，然后加入氮杂环丁烷(15.1mg，17.8μl，265μmol，Eq：1.5)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(8.17mg，14.1μmol，Eq：0.08)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯氯仿复合物(7.31mg，7.06μmol，Eq：0.04)和苯酚钠(20.5mg，177μmol，Eq：1.00)。给小瓶加盖并在微波炉中在140℃辐射60分钟。层析提供2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15mg/27.4％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝311.4(M+H+)。
[0489] d)2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0490]
[0491] 在氢气氛下，将2-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15mg，48.3μmol，Eq：1.00)和碳载钯10％(5.14mg，4.83μmol，Eq：0.1)在甲醇(15ml)中的混合物在25℃搅拌6小时。将催化剂滤去，蒸发溶剂提供2-[2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(14.3mg/94.7％)为浅黄色固体。MS：m/z＝313.4(M+H+)。
[0492] 实施例22
[0493] 5，7-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0494]
[0495] a)5，7-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0496]
[0497] 在氩气氛下，将3-(吡咯烷-1-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(54mg，218μmol，Eq：1.00)，((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化物(99.8mg，218μmol，Eq：1.00)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂(82.8mg，544μmol，Eq：2.5)在四氢呋喃(3.36ml)中的混合物在25℃搅拌18小时。层析提供5，7-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(20mg/23.4％)，为浅黄色粘性油。MS：m/z＝393.4(M+H+)。
[0498] b)5，7-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0499]
[0500] 在氢气氛下，将5，7-二甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(19mg，48.4μmol，Eq：1.00)和钯碳
10％(5.15mg，4.84μmol，Eq：0.1)在甲醇(15ml)中的混合物在25℃搅拌6小时。蒸发溶剂提供5，7-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(19mg/99.5％)为白色固体。MS：m/z＝395.5(M+H+)，mp：
180.2℃。
10％(5.15mg，4.84μmol，Eq：0.1)在甲醇(15ml)中的混合物在25℃搅拌6小时。蒸发溶剂提供5，7-二甲基-2-{2-[5-吡咯烷-1-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(19mg/99.5％)为白色固体。MS：m/z＝395.5(M+H+)，mp：
180.2℃。
[0501] 实施例23
[0502] {5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-甲基-胺
[0503]
[0504] 在氢气氛下，将5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N-乙基-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(7mg，22.4μmol，Eq：1.00)和钯碳10％(4.77mg，4.48μmol，Eq：0.2)在甲醇(1ml)中的混合物在25℃搅拌14小时。TLC(CH2Cl2/MeOH 19∶1/UV
254nm)显示完全反应(点对点)。滤去钯并将滤出液蒸发并应用于硅胶上。使用乙酸乙酯/甲醇(0-10％MeOH)作为洗脱剂通过经10g SiO2的柱层析纯化产生{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-甲基-胺(3.5mg，49.7％)，为米黄色固体
254nm)显示完全反应(点对点)。滤去钯并将滤出液蒸发并应用于硅胶上。使用乙酸乙酯/甲醇(0-10％MeOH)作为洗脱剂通过经10g SiO2的柱层析纯化产生{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-甲基-胺(3.5mg，49.7％)，为米黄色固体
[0505] 实施例24
[0506] 5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
[0507]
[0508] 在氢气氛下，将5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(65mg，200μmol，Eq：1.00)和钯碳10％(42.6mg，40.1μmol，Eq：0.2)在甲醇(10.0ml)中的混合物在25℃搅拌14小时。TLC(CH2Cl2/MeOH 19∶
1/UV 254nm)显示完全反应(点对点)。滤去钯并将滤出液蒸发和在高度真空下干燥以产生
5，7-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(34mg，52％)，为粘性油
1/UV 254nm)显示完全反应(点对点)。滤去钯并将滤出液蒸发和在高度真空下干燥以产生
5，7-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(34mg，52％)，为粘性油
[0509] 实施例25
[0510] N-环丙基-5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
[0511]
[0512] 在氢气氛下，将N-环丙基-5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(23mg，70.9μmol，Eq：1.00)和钯碳10％(7.55mg，7.09μmol，Eq：0.1)在甲醇(3.5ml)中的混合物在25℃搅拌14小时。滤去钯，将粗料应用于硅胶并使用乙酸乙酯/甲醇(0-10％甲醇)作为洗脱剂通过柱层析纯化，产生N-环丙基-5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(15mg，64.8％)，为白色蜡状固体
[0513] 实施例26
[0514] 6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0515]
[0516] a)O-( 基磺酰基)羟胺
[0517]
[0518] 在0℃将70％高氯酸水溶液(4.34g，2.6ml，43.2mmol，Eq：4.12)加入N- 基磺酰氧基乙酰亚胺酸乙酯(2.99g，10.5mmol，Eq：1.00)的THF(4ml)溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h。将混合物倒入水(60ml)中并用CH2Cl2(20ml+2x 10ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。溶液在下一步中无进一步纯化即使用。
[0519] b)1-氨基-5-氯吡啶-2(1H)-亚氨 2，4，6-三甲基苯磺酸盐
[0520]
[0521] 将之前步骤制备的O-( 基磺酰基)羟胺(2.14g，9.96mmol，Eq：1.00)的CH2Cl2新鲜溶液在0℃逐滴加入5-氯吡啶-2-胺(1.28g，9.96mmol，Eq：1.00)的CH2Cl2(20ml)溶液。将悬浮液搅拌20min并随后过滤。用DCM清洗残留物并在高真空下干燥，产生所要的产物，为白色粉末(2.5g，73％).MS m/z＝144.03(M-MsO+H+)
[0522] c)6-氯-2-(氯甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0523]
[0524] 将1-氨基-5-氯吡啶-2(1H)-亚氨 2，4，6-三甲基苯磺酸盐(500mg，1.45mmol，Eq：1.00)，2-氯乙酰氯(172mg，122μl，1.53mmol，Eq：1.05)和吡啶(242mg，247μl，3.05mmol，Eq：
2.1)在DMF(5.00ml)中的混合物在90℃搅拌2h。将混合物倒在20ml半饱和的NaHCO3水溶液上并用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和浓缩至油。通过柱层析(SiO2，0至
80％EtOAc的正庚烷溶液)纯化，产生所要的产物(68mg，23％)，为白色固体。MS m/z＝202.1(M+H+)
2.1)在DMF(5.00ml)中的混合物在90℃搅拌2h。将混合物倒在20ml半饱和的NaHCO3水溶液上并用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和浓缩至油。通过柱层析(SiO2，0至
80％EtOAc的正庚烷溶液)纯化，产生所要的产物(68mg，23％)，为白色固体。MS m/z＝202.1(M+H+)
[0525] d)((6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基)三苯基 氯化物
[0526]
[0527] 从6-氯-2-(氯甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(98mg，485μmol，Eq：1.00)与实施例1f)相似地获得所要的产物(225mg，75％)，为白色固体。MSm/z＝428.3(M-Cl+H+)[0528] e)6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0529]
[0530] 与实施例1g)相似从((6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基)三苯基 氯化物(170mg，366μmol，Eq：1.00)和1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(66.0mg，366μmol，Eq：1.00)制备所要的产物。获得110mg(91％)的所要的产物，为浅黄色固体。MS：m/z＝330.4(M+H+)
[0531] f)6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0532]
[0533] 将6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg，152μmol，Eq：1.00)和5％Ba2SO4上Pd(150mg)在EtOAc(5ml)中的悬浮液在氢(1atm)下搅拌2h。将混合物经C盐过滤并且将残留物通过制备型HPLC纯化，产生所要的产物(7.7mg，15％)，为白色固体。MS：m/z＝331.9(M+H+)
[0534] 实施例27
[0535] 6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0536]
[0537] 与实施例26相似从5-氯-6-甲基吡啶-2-胺获得产物(6.9mg)为浅黄色固体。MS：m/z＝346.5(M+H+)
[0538] 实施例28
[0539] 6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0540]
[0541] 与实施例26相似使用5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(步骤b)和1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(步骤e)作为起始材料获得产物(7mg)，为浅黄色粉末。MS：m/z＝
346.5(M+H+)
346.5(M+H+)
[0542] 实施例29
[0543] 5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0544]
[0545] a)6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0546]
[0547] 与实施例26步骤b-e相似从5-氯-6-甲基吡啶-2-胺获得产物(36mg)，为浅黄色固体。MS：m/z＝344.3(M+H+)
[0548] b)5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0549]
[0550] 将6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(5mg，14.5μmol，Eq：1.00)，钯碳(10.0mg，94.0μmol，Eq：6.46)和三乙胺(0.02ml)在乙醇(3ml)中的混合物在氢(1atm)下搅拌1h。将混合物经C盐过滤并随后浓缩为油。将残留物溶解在DCM(15ml)中并添加Na2CO3(50mg)。将混合物搅拌5min并随后经C盐过滤并浓缩，产生所要的产物(5mg)，为无色油。MS：m/z＝312.3(M+H+)[0551] 实施例30
[0552] 环丙基-{5-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0553]
[0554] 向3-(环丙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(45mg，250μmol，Eq：1.00)的四氢呋喃(2.3ml)溶液添加((5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基)三苯基 氯化物(115mg，250μmol，Eq：1.00)和DBU(95.0mg，94.1μl，624μmol，Eq：2.5)。
将产生的混合物在25℃搅拌18小时。TLC(Hep/EtOAC 1∶1/UV 254nm)显示无起始材料残留和新产物点。MS也显示产物峰。将粗料应用于硅胶上并使用庚烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，产生环丙基-{5-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(30mg，37％)，为浅黄色蜡状固体
将产生的混合物在25℃搅拌18小时。TLC(Hep/EtOAC 1∶1/UV 254nm)显示无起始材料残留和新产物点。MS也显示产物峰。将粗料应用于硅胶上并使用庚烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，产生环丙基-{5-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(30mg，37％)，为浅黄色蜡状固体
[0555] 实施例31
[0556] 7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0557]
[0558] 与实施例29相似从5-溴-3，4-二甲基吡啶-2-胺获得所要的产物(12.2mg)，为浅黄色固体。MS：m/z＝328.5(M+H+)
[0559] 实施例32
[0560] 7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0561]
[0562] a)6-溴-7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0563]
[0564] 与实施例26步骤a-e相似使用5-溴-3，4-二甲基吡啶-2-胺(步骤b)和1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(步骤e)作为起始材料获得所要的产物(26mg)，为浅黄色固体。MS：m/z＝404.4(M+H+)
[0565] b)7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0566]
[0567] 与实施例29b相似从6-溴-7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶获得所要的产物(10.1mg)，为浅黄色固体。MS：m/z＝326.5(M+H+)
[0568] 实施例33
[0569] 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-3-甲基-喹喔啉[0570]
[0571] 在氢气氛中，使用5％Ba2SO4上的Pd(3mg，30.8μmol，Eq：1.00)作为催化剂，将2-(2-(1-乙基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-3-甲基喹喔啉(10mg，29.9μmol，Eq：1.00)在乙酸乙酯(6ml)中搅拌。将混合物在室温总共搅拌12h。TLC显示几乎完全转变。将粗料应用于硅胶并使用乙酸乙酯/甲醇(0-5％甲醇)作为洗脱剂通过柱层析纯化，产生2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-3-甲基-喹喔啉(3.2mg，31.8％)，为米黄色半固体
[0572] 实施例34
[0573] 环丙基-{5-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[0574]
[0575] 在氢气氛中，使用5％Ba2SO4上Pd(3mg，30.8μmol，Eq：1.00)作为催化剂，将N-环丙基-5-(2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)乙烯基)-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(10mg，30.8μmol，Eq：1.00)在乙酸乙酯(6ml)中搅拌。将混合物在室温搅拌4h。
无反应。添加活性炭上钯10％(5mg，30.8μmol，Eq：1.00)并持续搅拌4h。TLC显示新的产物但仍有起始材料残留。添加活性炭上钯10％(4mg，30.8μmol，Eq：1.00)并再次持续搅拌4h。TLC显示几乎完全转变。将粗料应用于硅胶，并使用乙酸乙酯/甲醇(0-5％甲醇)作为洗脱剂通过柱层析纯化以产生环丙基-{5-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(8.4mg，83.5％)，为米黄色半固体。
无反应。添加活性炭上钯10％(5mg，30.8μmol，Eq：1.00)并持续搅拌4h。TLC显示新的产物但仍有起始材料残留。添加活性炭上钯10％(4mg，30.8μmol，Eq：1.00)并再次持续搅拌4h。TLC显示几乎完全转变。将粗料应用于硅胶，并使用乙酸乙酯/甲醇(0-5％甲醇)作为洗脱剂通过柱层析纯化以产生环丙基-{5-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(8.4mg，83.5％)，为米黄色半固体。
[0576] 实施例35
[0577] 6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0578]
[0579] a)5-氯-3，6-二甲基吡啶-2-胺
[0580]
[0581] 在15℃将NCS(3.28g，24.6mmol，Eq：1.00)一次性加入3，6-二甲基吡啶-2-胺(3g，24.6mmol，Eq：1.00)的乙酸乙酯(130mL)溶液。将温度保持在20-24℃之间1h。将红色混合物搅拌过夜。过滤混合物。将滤出液用40％亚硫酸氢钠水溶液(100ml)和盐水清洗。
[0582] 将水相用EtOAc(2x100ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并随后浓缩为油。将残留物通过柱层析(70g SiO2，0至50％EtOAc/正庚烷)纯化，提供5-氯-3，6-二甲基吡啶-
2-胺(1.16g，30.2％)，为浅黄褐色产物。MS：m/z＝157.1(M+H+)
2-胺(1.16g，30.2％)，为浅黄褐色产物。MS：m/z＝157.1(M+H+)
[0583] b)6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0584]
[0585] 使用5-氯-3，6-二甲基吡啶-2-胺作为起始材料，与实施例26，步骤b-e相似获得产物(87mg)，为浅黄色固体。MS：m/z＝358.5(M+H+)
[0586] 实施例36
[0587] 6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0588]
[0589] 实施例37
[0590] 5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0591]
[0592] 与实施例29b相似从(E)-6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶获得产物(35mg，91.1％)，为白色固体。MS：m/z＝326.5(M+H+)
[0593] 实施例38
[0594] 6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0595]
[0596] 将乙酸乙酯加入(E)-6-氯-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(15mg)。加入硫酸钡上钯(5重量％)(20mg)。将混合物在氢气氛下搅拌5h并随后经C盐过滤。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，产生所要的产物(10.2mg，67.8％)，为浅黄色粉末。MS：m/z＝360.5(M+H+)
[0597] 实施例39
[0598] 2-{2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0599]
[0600] a)2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0601]
[0602] 使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(26.7mg，239μmol，Eq：2)代替吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(12.3mg，
31.3％)，为米黄色固体。MS：m/z＝329.4(M+H+)
31.3％)，为米黄色固体。MS：m/z＝329.4(M+H+)
[0603] b)2-{2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0604]
[0605] 以与实施例87b)中描述的相同的方式从(E)-2-(2-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(10mg，
30.5μmol，Eq：1.00)制备，提供2-{2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(10.1mg，100％)，为米黄色蜡状固体。MS：m/z＝331.4(M+H+)
30.5μmol，Eq：1.00)制备，提供2-{2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(10.1mg，100％)，为米黄色蜡状固体。MS：m/z＝331.4(M+H+)
[0606] 实施例40
[0607] 5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0608]
[0609] a)(E)-5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0610]
[0611] 与实施例26(步骤a-e)相似从5，6-二甲基吡啶-2-胺获得产物(55mg)，为黄色固体。MS：m/z＝324.19(M+H+)
[0612] b)5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0613]
[0614] 在氢条件下，将(E)-5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(45mg)和Pd/C(5mg)在乙酸(0.7ml)中搅拌1h。将混合物过滤和浓缩，产生产物(45mg，99.4％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝326.2(M+H+)[0615] 实施例41
[0616] 5，6，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0617]
[0618] a)(E)-5，6，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0619]
[0620] 与实施例26(步骤a-e)相似从3，5，6-三甲基吡嗪-2-胺获得产物(55mg)，为黄色固体。MS：m/z＝339.20(M+H+)
[0621] b)5，6，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0622]
[0623] 在氢条件下，将(E)-5，6，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(45mg，99.4％)和Pd/C(5mg)在乙酸(0.7ml)中搅拌1h。将混合物过滤和浓缩，产生产物(25mg)，为浅棕色固体。MS：m/z＝341.2(M+H+)
[0624] 实施例42
[0625] 5，7，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0626]
[0627] a)(E)-5，7，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0628]
[0629] 与实施例26(步骤a-e)相似从2，5，6-三甲基嘧啶-4-胺获得产物(35mg)，为黄色固体。MS：m/z＝339.5(M+H+)
[0630] b)5，7，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0631]
[0632] 在氢条件下，将(E)-5，7，8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(32mg)和Pd/C(10mg)在乙醇(0.4ml)中搅拌1h。将混合物过滤和浓缩，产生产物(20mg，62.5％)，为白色蜡状固体。MS：m/z＝341.4(M+H+)
[0633] 实施例43
[0634] 2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0635]
[0636] a)2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0637]
[0638] 使用3-甲氧基吡咯烷(24.2mg，239μmol，Eq：2)代替吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(15.4mg，36.3％)，为黄色油。MS：m/z＝355.4(M+H+)
[0639] b)2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0640]
[0641] 以与实施例87b)中描述的相同的方式从(E)-2-(2-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(13.5mg，
38.1μmol，Eq：1.00)制备，提供2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(4.7mg，34.6％)，为米黄色半固体。MS：m/z＝357.5(M+H+)
38.1μmol，Eq：1.00)制备，提供2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(4.7mg，34.6％)，为米黄色半固体。MS：m/z＝357.5(M+H+)
[0642] 实施例44
[0643] 8-氯-5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0644]
[0645] 与实施例26相似从5-氯-2，6-二甲基嘧啶-4-胺获得产物(6.6mg)，为浅黄色固体。MS：m/z＝361.5(M+H+)
[0646] 实施例45
[0647] 5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0648]
[0649] 与实施例29b相似从8-氯-5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶获得产物(7.1mg，31.2％)，为白色固体。
MS：m/z＝327.2(M+H+)
MS：m/z＝327.2(M+H+)
[0650] 实施例46
[0651] 6-氯-5，8-二甲基-2-[(1S，2S)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0652]
[0653] a)1-氨基-5-氯-3，6-二甲基吡啶-2(1H)-氨基 2，4，6-三甲基苯磺酸盐
[0654]
[0655] 与实施例26b相似从5-氯-3，6-二甲基吡啶-2-胺获得产物(1.5g，54.5％)，为白色固体。MS：m/z＝169.2(M+)，m/z＝199.3(M-)
[0656] b)2-(6-氯-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酸[0657]
[0658] 将1-氨基-5-氯-3，6-二甲基吡啶-2(1H)-氨基 2，4，6-三甲基苯磺酸盐(100mg，269μmol，Eq：1.00)加入2-甲酰环丙烷甲酸乙酯(38.2mg，269μmol，Eq：1.00)的甲醇(2ml)溶液。加入2N KOH水溶液(200μl，400μmol，Eq：1.49)并在空气条件下将黄色混合物在室温搅拌1h。加入1NLiOH水溶液(4mL，4mmol，Eq：14.9)和四氢呋喃(8ml)并将混合物在室温搅拌
30min。蒸发易挥发的有机溶剂，加入水(10ml)并用二乙醚(10ml)清洗混合物。将水相用2N HCl水溶液酸化并随后以乙酸乙酯(3x 10ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并随后浓缩，产生所要的产物(70mg，98％)，为白色固体。MS：m/z＝266.1(M+H+)
30min。蒸发易挥发的有机溶剂，加入水(10ml)并用二乙醚(10ml)清洗混合物。将水相用2N HCl水溶液酸化并随后以乙酸乙酯(3x 10ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并随后浓缩，产生所要的产物(70mg，98％)，为白色固体。MS：m/z＝266.1(M+H+)
[0659] c)6-氯-5，8-二甲基-2-[(1S，2S)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0660]
[0661] 将草酰氯(290mg，200μL，2.28mmol，Eq：8.67)加入2-(6-氯-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酸(70mg，263μmol，Eq：1.00)的二氯甲烷(2ml)溶液，加入0.002ml二甲基甲酰胺并将混合物搅拌30min。将混合物浓缩为油。将残留物溶解于丙酮(2mL)并加入硫氰酸钾(30.7mg，316μmol，Eq：1.2)。将白色悬浮液搅拌30min并随后过滤。将滤出液浓缩为油。将残留物溶解于甲苯(2mL)。加入吡咯烷(22.5mg，316μmol，Eq：1.2)并将混合物搅拌1h。将混合物浓缩为油。将残留物溶解于四氢呋喃，加入碳酸铯(172mg，527μmol，Eq：2)和碘甲烷(187mg，1.32mmol，Eq：5)，将混合物在室温搅拌5h。将混合物过滤和浓缩为油。将残留物溶解于甲基肼(2mL)并加热至100℃1h。加入水(10ml)并将混合物用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并随后通过柱层析纯化，产生所要的产物(9.8mg，10％)，为无色油。MS：m/z＝372.5(M+H+)
[0662] 实施例47
[0663] 2-((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0664]
[0665] a)3，5-二溴-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑
[0666]
[0667] 将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(2.5g，11.0mmol，Eq：1.00)溶解于二甲基甲酰胺(31.8ml)并缓慢加入氢化钠(529mg，60％矿物油分散液，13.2mmol，Eq：1.2)。将甲磺酸乙酯(2.74g，2.27ml，22.0mmol，Eq：2)加入反应并在微波炉中将混合物在100℃加热60分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3x。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，产生3，5-二溴-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑(2.54g，90.4％)，为白色粉末。MS：m/z＝255.9(M+H+)[0668] b)3-溴-1-乙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[0669]
[0670] 在微波炉中，将3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(462mg，1.81mmol，Eq：1.00)和吡咯烷(135mg，157μl，1.9mmol，Eq：1.05)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在110℃加热40分钟。蒸发溶剂提供578mg的橙色油。将粗料应用于硅胶并使用二氯甲烷/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析，产生3-溴-1-乙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(240mg，54％)，为橙色油。MS：m/z＝245/247(M+H+)
[0671] c)1-乙基-5-吡咯烷-1-基-3-三甲基硅烷基乙炔基-1H-[1，2，4]三唑
[0672]
[0673] 将3-溴-1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(240mg，979μmol，Eq：1.00)，乙炔基三甲基硅烷(192mg，275μl，1.96mmol，Eq：2)和三乙胺(149mg，205μl，1.47mmol，Eq：1.5)在四氢呋喃(3.65ml)中的混合物用氮吹扫5分钟。随后加入碘化铜(I)(1.86mg，9.79μmol，Eq：0.01)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(6.87mg，9.79μmol，Eq：0.01)和三苯基膦(2.57mg，9.79μmol，Eq：0.01)，给小瓶加盖并加热至120℃1天。再次加入碘化铜(I)(1.86mg，9.79μmol，Eq：0.01)，三苯基膦(2.57mg，9.79μmol，Eq：0.01)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(6.87mg，9.79μmol，Eq：0.01)和乙炔基三甲基硅烷(192mg，275μl，1.96mmol，Eq：2)，将小瓶用氩吹扫，再次加盖并再在120℃搅拌一天。将粗料应用于硅胶并使用庚烷/乙酸乙酯10-30％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析，提供1-乙基-5-吡咯烷-1-基-3-三甲基硅烷基乙炔基-1H-[1，2，4]三唑(122mg，47.5％)，为橙色油。MS：m/z＝263.4(M+H+)[0674] d)1-乙基-3-乙炔基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[0675]
[0676] 在氩气氛下，将1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-1，2，4-三唑(122mg，465μmol，Eq：1.00)的甲醇(3ml)溶液和1NNaOH水溶液(0.1ml)的混合物在
25℃搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水清洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，提供1-乙基-3-乙炔基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(79mg，89.3％)，为橙色油。MS：m/z＝191.2(M+H+)
25℃搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水清洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，提供1-乙基-3-乙炔基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(79mg，89.3％)，为橙色油。MS：m/z＝191.2(M+H+)
[0677] e)乙基-N-[(3，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基硫代甲酰基]氨基甲酸酯
[0678]
[0679] 在25℃，向3，6-二甲基-吡嗪-2-基胺(5g，40.65mmol)的二氧六环(150ml)溶液加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(4.75ml，40.65mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌18小时。在真空去除易挥发物。将产生的残留物溶解于乙酸乙酯，用水清洗两次并用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，提供乙基-N-[(3，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基硫代甲酰基]氨基甲酸酯(10g，96.73％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝255(M+H+)
[0680] f)5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺
[0681]
[0682] 将盐酸羟胺(13.68g，196.85mmol)和N，N-二异丙基乙胺(20.6ml，118.11mmol)在乙醇(200ml)中的混合物在25℃搅拌10分钟。随后向该混合物加入乙基-N-[(3，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基硫代甲酰基]氨基甲酸酯(10g，39.37mmol)，并将产生的混合物在回流条件下加热16小时。将产生的混合物用水(100ml)稀释，搅拌10min，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。将由此获得的粗料用己烷粉碎，提供5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺(2.4g，71.87％)，为白色固体。MS：m/z＝164(M+H+)
[0683] g)2-溴-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0684]
[0685] 将5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺(2.4g，14.71mmol)，亚硝酸钠(10.15g，147.08mmol)和苄基三乙基铵溴化物(8g，29.42mmol)在溴仿(76.2ml，872.17mmol)中的混合物在25℃搅拌30分钟。随后向该混合物加入二氯乙酸(2.43ml，
29.42mmol)并将反应混合物在25℃进一步搅拌20小时。(将反应烧瓶用铝箔包裹以将混合物避光)。将水(100ml)加入反应混合物，随后将其在25℃搅拌30分钟，并最后用二氯甲烷萃取4次。将合并的有机层用水和盐水清洗两次，经无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。使用己烷/乙酸乙酯20％作为洗脱剂，将由此获得的粗料通过硅胶柱层析纯化，提供2-溴-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(4.8g，74.72％)，为米黄色固体。MS：m/z＝227(M+H+)[0686] h)2-((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
29.42mmol)并将反应混合物在25℃进一步搅拌20小时。(将反应烧瓶用铝箔包裹以将混合物避光)。将水(100ml)加入反应混合物，随后将其在25℃搅拌30分钟，并最后用二氯甲烷萃取4次。将合并的有机层用水和盐水清洗两次，经无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。使用己烷/乙酸乙酯20％作为洗脱剂，将由此获得的粗料通过硅胶柱层析纯化，提供2-溴-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(4.8g，74.72％)，为米黄色固体。MS：m/z＝227(M+H+)[0686] h)2-((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0687]
[0688] 将1-乙基-3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(79mg，415μmol，Eq：1.00)，2-溴-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(104mg，457μmol，Eq：1.1)和三乙胺(63.0mg，86.8μl，623μmol，Eq：1.5)在二氧六环(2.11ml)中的混合物用氩吹扫，随后加入碘化铜(I)(1.58mg，8.31μmol，Eq：0.02)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(5.83mg，8.31μmol，Eq：
0.02)和三苯基膦(2.18mg，8.31μmol，Eq：0.02)，给小瓶加盖和加热18小时至110℃。将粗料应用于硅胶并使用乙酸乙酯100％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供2-((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(52mg，37.2％)，为橙色油。MS：m/z＝337.4(M+H+)
0.02)和三苯基膦(2.18mg，8.31μmol，Eq：0.02)，给小瓶加盖和加热18小时至110℃。将粗料应用于硅胶并使用乙酸乙酯100％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供2-((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(52mg，37.2％)，为橙色油。MS：m/z＝337.4(M+H+)
[0689] 实施例48
[0690] 2-(2-(1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0691]
[0692] 在氢气氛下，将2-((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(43mg，128μmol，Eq：1.00)和钯碳10％(13.6mg，12.8μmol，Eq：0.1)在甲醇(10ml)中的混合物在25℃搅拌20小时。滤去催化剂，蒸发滤出液，提供
2-(2-(1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(42mg，96.5％)，为浅黄色油。MS：m/z＝341.5(M+H+)
2-(2-(1-乙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(42mg，96.5％)，为浅黄色油。MS：m/z＝341.5(M+H+)
[0693] 实施例49
[0694] 5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0695]
[0696] a)3-甲基-丁-2-烯酸(哌啶-1-硫代羰基)-酰胺
[0697]
[0698] 向3-甲基丁-2-烯酰异硫氰酸酯(2g，14.2mmol，Eq：1.00)的苯(40.0ml)溶液加入哌啶(1.21g，1.4ml，14.2mmol，Eq：1.00)的苯(20.0ml)溶液。将混合物搅拌2小时。蒸发混合物，提供3-甲基-丁-2-烯酸(哌啶-1-硫代羰基)-酰胺(3.32g，104％)，为黄色油。MS：m/z＝227.2(M+H+)
[0699] b)3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-哌啶-1-基-(Z)-亚甲基酰胺
[0700]
[0701] 在回流条件下，将3-甲基-N-(哌啶-1-硫代羰基)丁-2-烯酰胺(3.21g，14.2mmol，Eq：1.00)，碳酸钠(1.58g，14.9mmol，Eq：1.05)和碘甲烷(10.1g，4.43ml，70.9mmol，Eq：5)在四氢呋喃(100ml)中的混合物搅拌2.5天。将混合物蒸发，加入30ml乙酸乙酯并将混合物过滤，蒸发滤出液，提供3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-哌啶-1-基-甲-(Z)-亚基酰胺(5.137g，151％)，为橙棕色半固体。MS：m/z＝241.2(M+H+)
[0702] c)1-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶
[0703]
[0704] 将(Z)-N-3-甲基丁-2-烯酰哌啶-1-亚胺硫代甲酸甲酯(3.2g，9.32mmol，Eq：1.00)和甲基肼(4.9g，5.6ml，106mmol，Eq：11.4)的混合物在100℃加热1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释和用水清洗3次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，产生1.135g的黄色油。将粗料应用于硅胶并使用庚烷/乙酸乙酯10-50％作为洗脱剂通过经50g硅胶柱的快速层析纯化，提供1-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶(376mg，18.3％)，为浅黄色油。MS：m/z＝221.2(M+H+)
[0705] d)2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0706]
[0707] 将1-(1-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶(376mg，1.71mmol，Eq：1.00)，高碘酸钠(1.46g，6.83mmol，Eq：4)，4％四氧化锇水溶液(325mg，325μl，51.2μmol，Eq：0.03)和苄基三乙基氯化铵(155mg，683μmol，Eq：0.4)在二氧六环(17.9ml)和水(4.12ml)中的混合物在70℃搅拌1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水清洗2x。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(331mg，99.9％)，为棕色蜡状固体。MS：m/z＝195.4(M+H+)
[0708] e)5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0709]
[0710] 在氩条件下，将1-甲基-3-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(60mg，309μmol，Eq：1.00)，((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基 氯化物(142mg，309μmol，Eq：1.00)和DBU(51.7mg，51.2μl，340μmol，Eq：1.1)在四氢呋喃(15ml)中的混合物在25℃搅拌18小时。将粗料应用于硅胶并使用乙酸乙酯/甲醇0-7％作为洗脱剂，通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(56mg，53.6％)，为黄色固体。MS：m/z＝339.5(M+H+)，MP：186-188℃
[0711] f)5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0712]
[0713] 在氢气氛下，将(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(52mg，154μmol，Eq：1.00)和钯碳10％(16.4mg，
15.4μmol，Eq：0.1)在甲醇(20ml)中的混合物在25℃搅拌24小时。滤去催化剂，蒸发滤出液，提供5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(30mg，57.4％)，为黄色油。MS：m/z＝341.5(M+H+)
15.4μmol，Eq：0.1)在甲醇(20ml)中的混合物在25℃搅拌24小时。滤去催化剂，蒸发滤出液，提供5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(30mg，57.4％)，为黄色油。MS：m/z＝341.5(M+H+)
[0714] 实施例50
[0715] 5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0716]
[0717] a)(E)-3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙烯酸苄酯
[0718]
[0719] 将DBU(3.79g，3.75ml，24.9mmol，Eq：1.2)加入2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(3.74g，20.8mmol，Eq：1.00)，2-(二甲氧基磷酰基)醋酸苄酯(6.43g，
24.9mmol，Eq：1.2)和氯化锂(2.64g，62.3mmol，Eq：3)的乙腈(100ml)溶液。将混合物在室温搅拌1h。加入半饱和氯化钠溶液(20ml)并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥。柱层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)后获得产物(3.8g，58.8％)，为黄色固体。MS：m/z＝313.3(M+H+).
24.9mmol，Eq：1.2)和氯化锂(2.64g，62.3mmol，Eq：3)的乙腈(100ml)溶液。将混合物在室温搅拌1h。加入半饱和氯化钠溶液(20ml)并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥。柱层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)后获得产物(3.8g，58.8％)，为黄色固体。MS：m/z＝313.3(M+H+).
[0720] b)3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙酸
[0721]
[0722] 在氢条件下，将(E)-3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙烯酸苄酯与二氧六环(60ml)中的钯碳(10重量％，140mg)搅拌2h。加入额外的钯碳(10重量％，250mg)并在氢条件下将混合物搅拌过夜。将混合物经C盐过滤和浓缩，产生产物(1.95g，
96.7％)，为白色固体。MS：m/z＝225.2(M+H+).
96.7％)，为白色固体。MS：m/z＝225.2(M+H+).
[0723] c)3-氨基-2-乙基-5-甲基嘧啶-4(3H)-氨基 2，4，6-三甲基苯磺酸盐
[0724]
[0725] 与实施例26b相似从2-乙基-5-甲基嘧啶-4-胺获得产物(410mg，72.5％)，为白色固体。MS：m/z＝153.2(M+)，m/z＝199.3(M-).
[0726] d)5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0727]
[0728] 将HATU(40.5mg，106μmol，Eq：1.5)和N，N-二异丙基乙胺(27.5mg，37.2μL，213μmol，Eq：3)加入3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙酸的二甲基甲酰胺(1ml)溶液。将混合物在室温搅拌10min。加入3-氨基-2-乙基-5-甲基嘧啶-4(3H)-氨基 2，4，6-三甲基苯磺酸盐，并将混合物在100℃搅拌1h。通过制备型HPLC纯化后获得产物(2.7mg，100％)，为白色固体。
[0729] 实施例51
[0730] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0731]
[0732] a)2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0733]
[0734] 使用2-甲基吡咯烷而不是哌啶，以与实施例49a-d)中描述的相同的方式制备，提供2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(449mg，74.9％)，为深绿色蜡状固体。MS：m/z＝195.4(M+H+)
[0735] b)5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0736]
[0737] 使用2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(60mg，309μmol，Eq：1.00)作为醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(58mg，55.5％)为黄色粘性油。MS：m/z＝339.5(M+H+)
[0738] c)5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0739] 在氢气氛下，将(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(50mg，148μmol，Eq：1.00)和钯碳
10％(31.4mg，29.5μmol，Eq：0.2)在甲醇(20ml)中的混合物在25℃搅拌5小时。滤去催化剂，蒸发滤出液，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-
3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(49mg，97.4％)，为无色粘性油。MS：m/z＝341.5[0740] 实施例52
10％(31.4mg，29.5μmol，Eq：0.2)在甲醇(20ml)中的混合物在25℃搅拌5小时。滤去催化剂，蒸发滤出液，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-
3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(49mg，97.4％)，为无色粘性油。MS：m/z＝341.5[0740] 实施例52
[0741] 6，8-二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0742]
[0743] a)1，2-二氨基-3，5-二氯-6-甲基吡啶 2，4，6-三甲基苯磺酸盐
[0744]
[0745] 与实施例26b相似从3，5-二氯-6-甲基吡啶-2-胺获得产物(2.2g，99.3％)，为白色固体。MS：m/z＝192.1(M+)，m/z＝199.2(M-).
[0746] b)6，8-二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0747]
[0748] 与实施例50d相似从1，2-二氨基-3，5-二氯-6-甲基吡啶 2，4，6-三甲基苯磺酸盐获得产物(22mg，95％)，为浅黄色油。MS：m/z＝380.5(M+H+)
[0749] 实施例53
[0750] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0751]
[0752] 与实施例52相似从6-氨基烟腈获得所要的产物(6.1mg，18.9％)。MS：m/z＝323.1(M+H+)
[0753] 实施例54
[0754] 8-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0755]
[0756] 与实施例52相似从3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺获得所要的产物(4mg，10％)。MS：m/z＝400.1(M+H+)
[0757] 实施例55
[0758] 7-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-硝基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0759]
[0760] 与实施例52相似从4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺获得所要的产物(1.8mg，5％)。MS：m/z＝357.2(M+H+)
[0761] 实施例56
[0762] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉
[0763]
[0764] 与实施例52相似从喹啉-2-胺获得所要的产物(2.2mg，6％)。MS：m/z＝348.2(M+H+)
[0765] 实施例57
[0766] 5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0767]
[0768] 与实施例52相似从6-甲基吡嗪-2-胺获得所要的产物(1.9mg，3.5％)。MS：m/z＝313.2(M+H+)
[0769] 实施例58
[0770] 5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0771]
[0772] a)5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0773]
[0774] 使用1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(30mg，166μmol，Eq：1.00)和((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)甲基)三苯基 氯化物(76.4mg，166μmol，Eq：1.00)(如在WO2011150156，pp123-125，Expl.24g中描述的制备)，以与实施例81a)中描述的相同的方式制备，提供浅黄色无定形的5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(27mg，50.0％)。MS：m/z＝325.6(M+H+)
[0775] b)5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0776]
[0777] 从(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(23mg，70.9μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(16mg，69.1％)，为浅黄色蜡状固体。MS：m/z＝327.5(M+H+)
[0778] 实施例59
[0779] {5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二乙基-胺
[0780]
[0781] a)5-二乙基氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0782]
[0783] 使用二乙胺而不是哌啶，以与实施例49a-d)中描述的相同的方式制备，提供5-二乙基氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(792mg，79.3％)，为棕色液体。MS：m/z＝183.2(M+H+)
[0784] b){5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二乙基-胺
[0785]
[0786] 使用3-(二乙基氨基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(60mg，329μmol，Eq：1.00)作为醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二乙基-胺(73mg，67.9％)为黄色固体。MS：m/z＝327.5(M+H+)，MP：162.5℃
[0787] c){5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二乙基-胺
[0788]
[0789] 在氢气氛下，将(E)-5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N，N-二乙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(62mg，190μmol，Eq：1.00)和钯碳10％(10.1mg，9.5μmol，Eq：0.05)在甲醇(15ml)中的混合物在25℃搅拌5小时。滤去催化剂，蒸发滤出液，提供{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-二乙基-胺(62mg，99.4％)，为浅黄色粘性油。MS：m/z＝329.5(M+H+)[0790] 实施例60
[0791] 环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-胺
[0792]
[0793] a)5-(环丙基-乙基-氨基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[0794]
[0795] 使用N-乙基环丙胺盐酸盐(861mg，7.08mmol，Eq：1.00)而不是哌啶和N，N-二异丙基乙胺(915mg，1.2ml，7.08mmol，Eq：1.00)作为碱，以与实施例49a-d)中描述的相同的方式制备，提供5-(环丙基-乙基-氨基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(222mg，66.4％)，为黑色蜡状固体。MS：m/z＝195.2(M+H+)
[0796] b)环丙基-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-胺
[0797]
[0798] 使用3-(环丙基(乙基)氨基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(60mg，309μmol，Eq：1.00)作为醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供环丙基-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-胺(80mg，76.5％)，为黄色粘性油。MS：m/z＝339.5(M+H+)
[0799] c)环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-胺
[0800]
[0801] 在氢气氛下，将(E)-N-环丙基-5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N-乙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(75mg，222μmol，Eq：1.00)和钯碳10％(11.8mg，11.1μmol，Eq：0.05)在甲醇(15ml)中的混合物在25℃搅拌5小时。滤去催化剂，蒸发滤出液，提供环丙基-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基-胺(65mg，86.2％)，为浅黄色粘性油。MS：m/z＝341.5(M+H+)
[0802] 实施例61
[0803] 6，8-二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0804]
[0805] a)5-(二氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑和3-(二氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑
[0806]
[0807] 在0℃以下将2，2-二氯乙酰氯(662mg，433μL，4.49mmol，Eq：0.9)逐滴加入吡咯烷-1-甲腈(0.48g，505μL，4.99mmol，Eq：1.00)。将混合物在室温搅拌15min。在0℃加入二氯甲烷(7.5mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.87g，2.53mL，14.5mmol，Eq：2.9)和(4-甲氧基苄基)肼二氢氯化物(1.01g，4.49mmol，Eq：0.9)。将混合物在室温搅拌1h并随后在回流条件下加热2h。将反应混合物浓缩并随后在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并随后浓缩为油。经二氧化硅过滤后(以乙酸乙酯洗脱)获得产物(1.6g，
93％，异构体的混合物)，为浅黄色固体。MS：m/z＝341.4(M+H+)
93％，异构体的混合物)，为浅黄色固体。MS：m/z＝341.4(M+H+)
[0808] b)1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛
[0809]
[0810] 将来自之前步骤的5-(二氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑和3-(二氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑的混合物(299mg，0.876mmol，Eq：1)悬浮于乙醇(5ml)和水(5ml)。加入醋酸钠(180mg，2.2mmol，Eq：
5)。将反应混合物在60℃加热16h。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥。通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)获得产物(74mg，29％)，为黄色固体。MS：m/z＝
287.3(M+H+)
5)。将反应混合物在60℃加热16h。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥。通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)获得产物(74mg，29％)，为黄色固体。MS：m/z＝
287.3(M+H+)
[0811] c)6，8-二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0812]
[0813] 与实施例50相似使用1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛和1，2-二氨基-3，5-二氯-6-甲基吡啶 2，4，6-三甲基苯磺酸盐作为起始材料获得产物(40mg，22％)，为浅黄色油。MS：m/z＝486.2(M+H+)
[0814] 实施例62
[0815] 6，8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0816]
[0817] a)1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲醛
[0818]
[0819] 以层析分离从实施例61b获得产物(117mg，46％)，为浅黄色油。MS：m/z＝287.15(M+H+)
[0820] b)6，8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0821]
[0822] 与实施例61相似从1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲醛获得产物(65mg，39％)。MS：m/z＝486.2(M+H+)
[0823] 实施例63
[0824] 6-氟-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-胺
[0825]
[0826] 与实施例52相似从3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2，6-二胺获得所要的产物(9mg，12％)。MS：m/z＝399.4(M+H+)
[0827] 实施例64
[0828] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0829]
[0830] 与实施例52相似从6-(三氟甲基)吡啶-2-胺获得所要的产物(4mg，8％)。MS：m/z＝366.3(M+H+)
[0831] 实施例65
[0832] 8-溴-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0833]
[0834] 与实施例52相似从3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺获得所要的产物(31mg，38％)。MS：m/z＝445.3(M+H+)
[0835] 实施例66
[0836] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0837]
[0838] 与实施例52相似从4-(三氟甲基)吡啶-2-胺获得所要的产物(13mg，19％)。MS：m/z＝366.3(M+H+)
[0839] 实施例67
[0840] 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲腈
[0841]
[0842] 与实施例52相似从2-氨基异烟腈获得所要的产物(9mg，15％)。MS：m/z＝323.3(M+H+)
[0843] 实施例68
[0844] 6，8-二氯-5-甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0845]
[0846] 在回流条件下，将在三氟乙酸(539μl)中的6，8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(17mg，35.0μmol，Eq：1.00)加热3h。通过制备型HPLC获得产物(12.8mg，100％)，为白色固体。MS：m/z＝366.2(M+H+)
[0847] 实施例69
[0848] 6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0849]
[0850] a)N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0851]
[0852] 将2-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(200mg，1.02mmol，Eq：1.00)，(4-甲氧基苯基)甲基胺(168mg，159μL，1.23mmol，Eq：1.2)和碳酸钾(212mg，1.53mmol，Eq：1.5)合并于二甲基甲酰胺(1.2mL)，产生浅黄色悬浮液。将混合物在120℃搅拌2h。加入额外的碳酸钾(141mg，1.02mmol，Eq：1)和(4-甲氧基苯基)甲胺(140mg，133μL，1.02mmol，Eq：1)并将混合物在120℃搅拌7h。加入饱和氯化钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥和浓缩为油。通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)获得产物(100mg，33％)，为无色油。MS：m/z＝297.3(M+H+)
[0853] b)6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0854]
[0855] 在回流条件下，将在三氟乙酸(2ml)中的N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，338μmol，Eq：1.00)加热30min。将混合物浓缩。粗产物(120mg，粉色固体)不经进一步纯化用于下一步。MS：m/z＝218.2(M+H+)
[0856] c)5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0857]
[0858] 将6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(59mg，335μmol，Eq：1.00)悬浮于37％HCl水溶液(4.13ml)并逐滴加入35％过氧化氢水溶液(488mg，440μl，5.02mmol，Eq：15)。将混合物搅拌20min。加入水(50ml)。通过加入碳酸氢钠碱化混合物并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩为油。通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)获得产物(70mg，99.2％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝211.2(M+H+)
[0859] d)6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0860]
[0861] 与实施例52相似从5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺获得所要的产物(52mg)，为白色固体。MS：m/z＝414.3(M+H+)
[0862] 实施例70
[0863] 5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0864]
[0865] 与实施例52相似从6-氨基-2-甲基烟腈获得所要的产物(25mg)，为白色粉末。MS：m/z＝349.7(M+H+)
[0866] 实施例71
[0867] 8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0868]
[0869] 与实施例52相似从3-溴-5-氯-6-甲基吡啶-2-胺获得所要的产物(92mg)，为白色固体。MS：m/z＝426.3(M+H+)
[0870] 实施例72
[0871] 6-溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0872]
[0873] a)5-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2-胺
[0874]
[0875] 与实施例69c相似从5-溴-6-甲基吡啶-2-胺获得产物(947mg，80％)，为橙色固体。MS：m/z＝221.2(M+H+)
[0876] b)6-溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0877]
[0878] 与实施例52相似从5-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2-胺获得所要的产物(123mg)，为白色固体。MS：m/z＝426.1(M+H+)
[0879] 实施例73
[0880] 6-氯-8-甲磺酰基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0881]
[0882] a)5-氯-6-甲基-3-甲硫基-吡啶-2-基胺
[0883]
[0884] 将3-溴-5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(300mg，1.35mmol，Eq：1.00)溶解于四氢呋喃(5ml)。在-78℃加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(3.39ml，5.42mmol，Eq：4)。将混合物搅拌10min。加入1，2-二甲基二硫烷(510mg，481μl，5.42mmol，Eq：4)并使混合物温热至室温。将混合物搅拌30min。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩为油。通过层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)获得产物(158mg，61.8％)，为浅黄色固体。MS：
m/z＝230.1(M+乙腈+H+)
m/z＝230.1(M+乙腈+H+)
[0885] b)5-氯-6-甲基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺
[0886]
[0887] 将5-氯-6-甲基-3-甲硫基-吡啶-2-基胺(160mg，848μmol，Eq：1.00)和过硫酸氢钾制剂(1.56g，2.54mmol，Eq：3)在甲醇(15ml)中合并，以产生米黄色悬浮液。将混合物冷却至0℃，并逐滴加入水(30ml)，之后加入39％亚硫酸氢(1.5m1)和饱和碳酸氢钠溶液(6ml)。将混合物搅拌10min并随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥和浓缩为油。通过层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)获得产物(88mg，47％)，为白色固体。MS：m/z＝221.2(M+H+)[0888] c)6-氯-8-甲磺酰基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0889]
[0890] 与实施例52相似从5-氯-6-甲基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺获得所要的产物(24mg)，为米黄色固体。MS：m/z＝424.4(M+H+)
[0891] 实施例74
[0892] 8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0893]
[0894] a)6-氨基-5-氯-2-甲基烟腈
[0895]
[0896] 与实施例69c相似从6-氨基-2-甲基烟腈获得产物(53mg，31％)，为白色粉末。MS：m/z＝209.2(M+乙腈+H+)
[0897] b)8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0898] 与实施例52相似从6-氨基-5-氯-2-甲基烟腈获得所要的产物(27mg)，为白色粉末。MS：m/z＝370.7(M+H+)
[0899] 实施例75
[0900] 8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0901]
[0902] a)5-乙基-4-肼基-2-甲基嘧啶
[0903]
[0904] 将肼一水合物(0.398mL，5.24mmol)加入4-氯-5-乙基-2-甲基嘧啶(216mg，1.31mmol)。将反应混合物在室温在密封管中搅拌过夜。蒸发剩余的肼。通过柱层析(SiO2，甲醇/氨/二氯甲烷)纯化，提供所要的产物(136mg，68.2％)，为无定形米黄色固体。MS：m/z＝153.11(M+H+)
[0905] b)N′-(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙烷酰肼
[0906]
[0907] 将3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙酸(140mg，0.624mmol)，HATU(712mg，1.87mmol)和N，N-二异丙基乙胺(600μl，3.53mmol)溶解于二甲基甲酰胺(18mL)。将混合物搅拌20分钟。加入5-乙基-4-肼基-2-甲基嘧啶(99mg，0.655mmol)并使反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩为油。制备型HPLC提供所要的产物(71mg，31％)，为黄色胶质。MS：m/z＝359.23(M+H+)
[0908] c)8-乙基-5-甲基-3-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶
[0909]
[0910] 将在四氢呋喃(4ml)中的N′-(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙烷酰肼(56.6mg，158μmol)加入Burgess试剂(155mg，632μmol)。将混合物在密封管中在80℃加热1h。加入饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩为油，提供所要的产物(69mg)，为黄色固体，其在下一步中无进一步纯化即使用。MS：m/z＝341.2(M+H+)
[0911] d)8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0912]
[0913] 将1.25N HCl的甲醇溶液(57.3μl，71.7μmol)加入8-乙基-5-甲基-3-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶(24.4mg，71.7μmol)的甲醇(2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。加入额外的1.25N HCl的甲醇溶液(57.3μl，71.7μmol)并将混合物搅拌15min。蒸发溶剂。将粗产物用制备型HPLC纯化以提供所要的产物(20mg，82％)，为白色固体。MS：m/z＝341.2(M+H+)
[0914] 实施例76
[0915] 6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0916]
[0917] 与实施例72相似从3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺获得所要的产物(13mg)，为白色固体。MS：m/z＝376.4(M+H+)
[0918] 实施例77
[0919] 6-氯-8-环丙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0920]
[0921] 将8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，70.6μmol，Eq：1)，环丙基硼酸(9.1mg，106μmol，Eq：1.5)和碳酸铯(46.0mg，141μmol，Eq：2)在二氧六环(0.75mL)和水(0.075ml)中的混合物搅拌4min。加入二氯1，1′-双(二苯基膦)二茂铁钯(II)(11.6mg，14.2μmol，0.2Eq)，并在微波炉中将混合物在100℃加热30min。通过制备型HPLC分离混合物，产生所要的产物(6.2mg，
22％)，为白色固体。MS：m/z＝386.4(M+H+)
22％)，为白色固体。MS：m/z＝386.4(M+H+)
[0922] 实施例78
[0923] 5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6，8-二腈
[0924]
[0925] 在微波炉中将8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(40mg，94.2μmol，Eq：1.00)，二氰基锌(11.1mg，94.2μmol，Eq：1)和四(三苯基膦)钯(10.9mg，9.42μmol，Eq：0.1)在二甲基甲酰胺(0.9mL)中的混合物在170℃加热15min。通过制备型HPLC分离混合物，提供产物(9.9mg，29％)，为黄色固体。MS：m/z＝362.4(M+H+)
[0926] 实施例79
[0927] 6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈
[0928]
[0929] 在实施例78的制备型HPLC分离中获得产物(2.3mg，6.6％)。MS：m/z＝371.3(M+H+)[0930] 实施例80
[0931] 2-{6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-丙-2-醇
[0932]
[0933] 将1.6M正丁基锂的己烷溶液(38.3μL，61.2μmol，Eq：1.3)在-68℃加入8-溴-6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶(20mg，47.1μmol，Eq：1.00)的四氢呋喃(1mL)溶液。将该溶液在-68℃搅拌5min，然后加入丙-2-酮(2.73mg，1mL，47.1μmol，Eq：1.00)并去除冷浴。将混合物在室温搅拌10min。
通过制备型HPLC分离混合物，提供所要的产物(1.7mg，8.9％)，为无色油。MS：m/z＝404.2(M+H+)
5-a]吡啶(20mg，47.1μmol，Eq：1.00)的四氢呋喃(1mL)溶液。将该溶液在-68℃搅拌5min，然后加入丙-2-酮(2.73mg，1mL，47.1μmol，Eq：1.00)并去除冷浴。将混合物在室温搅拌10min。
通过制备型HPLC分离混合物，提供所要的产物(1.7mg，8.9％)，为无色油。MS：m/z＝404.2(M+H+)
[0934] 实施例81
[0935] 2-[(E)-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0936]
[0937] a)2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0938]
[0939] 向3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(120mg，632μmol，Eq：1.00)的四氢呋喃(25ml)溶液加入((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)甲基)三苯基 氯化物(290mg，632μmol，Eq：1.00)(如在WO2011150156，pp123-125，Expl.24g中描述的制备)和DBU(106mg，105μl，695μmol，Eq：1.1)。将产生的溶液在25℃搅拌18小时。将粗料应用于硅胶并使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(154mg，73％)，为白色固体。MS：m/z＝336.6/35/37(M+H+)
[0940] b)2-[(E)-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[0941]
[0942] 将(E)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(150mg，449μmol，Eq：1.00)的二氧六环(210.4ml)溶液用氩吹扫，随后加入苯酚钠(78.2mg，673μmol，Eq：1.5)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨(xant-phos)(20.8mg，35.9μmol，Eq：0.08)，三(二苯亚甲基丙酮)-二钯氯仿复合物/Pd2(dba)3CHCl3(18.6mg，18.0μmol，Eq：0.04)和氮杂环丁烷(76.9mg，90.5μl，1.35mmol，Eq：3)。给小瓶加盖并在微波炉中在140℃辐射40分钟。将粗料应用于硅胶并使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供2-[(E)-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(89mg，
63.9％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝311.5(M+H+)，MP：210.4℃
63.9％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝311.5(M+H+)，MP：210.4℃
[0943] 实施例82
[0944] 6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0945]
[0946] a)5-溴-6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
[0947]
[0948] 将溴(1.7g，548μl，10.6mmol，Eq：5)加入6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(375mg，2.13mmol，Eq：1)的三氟乙酸(7ml)溶液中。将混合物搅拌30min并随后浓缩为油。加入水(30ml)和二氯甲烷(10ml)。通过加入碳酸氢钠将混合物碱化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩为油。将粗产物通过层析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)纯化，产生所要的产物(450mg，82.9％)，为黄色固体。MS：m/z＝255.1(M+H+)
[0949] b)6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0950]
[0951] 与实施例52相似从5-溴-6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺获得产物(190mg)，为白色固体。MS：m/z＝458.4(M+H+)
[0952] 实施例83
[0953] 5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
[0954]
[0955] 与实施例78相似从6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶获得产物(6mg，18％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝405.4(M+H+)
[0956] 实施例84
[0957] 5，6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0958]
[0959] 将1M二甲基锌的庚烷溶液(70μL，70μmol，Eq：1.00)加入6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，65.5μmol，Eq：1.00)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷-镍(II)氯化物(13mg，24.0μmol，Eq：0.366)的二氧六环(1ml)溶液。在微波炉中将混合物加热至100℃1h。通过制备型HPLC纯化产生所要的产物(16mg，61.7％)，为白色固体。MS：m/z＝394.4(M+H+)
[0960] 实施例85
[0961] 6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇
[0962]
[0963] 与实施例72相似从2-氨基-6-甲基吡啶-3-醇获得产物(6.3mg)，为白色固体。MS：m/z＝362.3(M+H+)
[0964] 实施例86
[0965] 6-乙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0966]
[0967] 与实施例84相似使用二乙基锌而不是二甲基锌作为起始材料获得产物(18mg，40％)，为白色粉末。MS：m/z＝408.2(M+H+)
[0968] 实施例87
[0969] 1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-2-酮
[0970]
[0971] a)1-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-2-酮
[0972]
[0973] 在氩气氛下，将氩-吹扫的(E)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(案号30922，Expl.9a)p31)(56mg，168μmol，Eq：1.00)，吡咯烷-2-酮(28.6mg，25.7μl，336μmol，Eq：2)，碳酸铯(76.4mg，235μmol，Eq：1.4)，三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)/Pd2(dba)3(3.07mg，3.35μmol，Eq：0.02)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xant-phos)(3.88mg，6.7μmol，Eq：0.04)在二氧六环(3ml)中的混合物在闭式容器中在140℃加热1.5小时。加入多达4个额外部分的Pd2(dba)3和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xant-phos)并持续加热另外1.5小时，直到HPLC显示芳基溴化物的完全转变。将粗料应用于硅胶并使用乙酸乙酯/甲醇5-10％作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供1-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-2-酮(27mg，47，6％)，为米黄色固体。MS：m/z＝339.6(M+H+)，MP：242.5℃
[0974] b)1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-2-酮
[0975]
[0976] 将(E)-1-(5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-2-酮(24mg，70.9μmol，Eq：1.00)和钯碳10％(7.5mg，7.1μmol，Eq：0.1)在甲醇(15ml)中的混合物在氢气氛下在25℃搅拌5小时。加入额外的催化剂(0.1eq)并持续氢化另外6小时，直到HPLC显示完全转变。滤去催化剂，蒸发滤出液，提供1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-2-酮(24mg，99.4％)，为无色油。MS：m/z＝341.6(M+H+)
[0977] 实施例88
[0978] 6-氯-2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0979]
[0980] a)3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛
[0981]
[0982] 将N，N-二异丙基乙胺(900mg，1.22ml，6.97mmol，Eq：2.00)加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(500mg，3.5mmol，Eq：1.00)的二乙醚(10ml)溶液。在0℃加入溴化氰(369mg，3.5mmol，Eq：1.00)的二乙醚(2mL)溶液。在室温将混合物搅拌过夜，过滤和在40℃在旋转蒸发器上浓缩，保持压力大于100mbar(产物易挥发)。将2，2-二氯乙酰氯(510mg，0.336ml，3.5mmol，Eq：1.00)在0℃加入粗制中间体。将混合物搅拌15min。加入二氯甲烷(6ml)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(452mg，0.61ml，3.5mmol，Eq：1.00)。在0℃逐滴加入1-甲基肼羧酸叔丁酯(555mg，
0.62ml，3.8mmol，Eq：1.09)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入三氟乙酸(4g，2.7ml，
35mmol，Eq：10)。将反应混合物在回流条件下加热1.5h并随后浓缩为油。将混合物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层用饱和氯化铵溶液清洗并随后经硫酸钠干燥和浓缩为油。加入乙醇(12ml)和水(24ml)，然后加入醋酸钠(717mg，8.75mmol，Eq：
2.5)。将反应混合物加热至60℃1h。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空过滤和浓缩，产生所要的产物(699mg，92％)，为白色粉末。MS：m/z＝217.3(M+H+)[0983] b)6-氯-2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
0.62ml，3.8mmol，Eq：1.09)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入三氟乙酸(4g，2.7ml，
35mmol，Eq：10)。将反应混合物在回流条件下加热1.5h并随后浓缩为油。将混合物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层用饱和氯化铵溶液清洗并随后经硫酸钠干燥和浓缩为油。加入乙醇(12ml)和水(24ml)，然后加入醋酸钠(717mg，8.75mmol，Eq：
2.5)。将反应混合物加热至60℃1h。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空过滤和浓缩，产生所要的产物(699mg，92％)，为白色粉末。MS：m/z＝217.3(M+H+)[0983] b)6-氯-2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0984]
[0985] 与实施例50相似从3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛和5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺获得产物(16mg)，为浅黄色固体。MS：m/z＝450.4(M+H+)
[0986] 实施例89
[0987] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0988]
[0989] a)5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0990]
[0991] 使用3-甲基氮杂环丁烷苯磺酸酯(206mg，898μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(51mg，35.0％)，为亮黄色粘性油。MS：m/z＝325.6(M+H+)
[0992] b)5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0993]
[0994] 以与实施例87b)中描述的相同的方式从(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(50mg，154μmol，Eq：1.00)制备，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-
2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(45mg，89.4％)，为无色油。MS：
m/z＝327.5(M+H+)
2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(45mg，89.4％)，为无色油。MS：
m/z＝327.5(M+H+)
[0995] 实施例90
[0996] 2-{2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0997]
[0998] a)2-{(E)-2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0999]
[1000] 使用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(87.2mg，673μmol，Eq：1.5)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(57mg，36.7％)，为浅黄色油。MS：m/z＝347.5(M+H+)
[1001] b)2-{2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1002]
[1003] 以与实施例87b)中描述的相同的方式从(E)-2-(2-(3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(54mg，156μmol，Eq：1.00)制备，提供2-{2-[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(51mg，93.9％)，为米黄色固体。MS：m/z＝349.5(M+H+)，MP：141.3℃
[1004] 实施例91
[1005] 6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1006]
[1007] a)6-氯-2-碘-5-甲基-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1008]
[1009] 将乙氧基羰基异硫氰酸酯(111mg，0.1ml，0.852mmol，Eq：1.50)加入6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.568mmol，Eq：1.00)的二氧六环(10ml)溶液中。将混合物加热至60℃1h。将混合物过滤。将残留物悬浮于乙醇(10ml)，加入盐酸羟胺(197mg，2.84mmol，Eq：5)和N，N-二异丙基乙胺(220mg，0.3ml，1.7mmol，Eq：3)。将混合物在回流条件下加热过夜并随后浓缩为油。加入水(15ml)并将混合物过滤。用水和醚清洗残留物，并随后溶解于乙腈(10ml。加入亚硝酸异戊酯(111mg，127μl，628μmol，Eq：1.1)和碘化铜(I)(160mg，838μmol，Eq：1.5)。将混合物在80℃搅拌1h。将混合物经SiO2过滤，浓缩，悬浮于乙酸乙酯并再次经SiO2过滤和浓缩，产生产物(120mg，58％)，为浅黄色粉末。MS：m/z＝362.2(M+H+)[1010] b)5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑
[1011]
[1012] 在氩气氛下，向搅拌的1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(2.06g，11.4mmol)和碳酸钾(3.16g，22.9mmol)在室温于甲醇(75ml)中的混合物逐滴加入1-重氮-
2-氧代丙基膦酸二甲酯(2.64g，2.1ml，13.7mmol)的甲醇(15ml)溶液。之后在室温持续搅拌
3h。将混合物用二乙醚稀释并用10％NaHCO3溶液清洗。将水相用二乙醚萃取。将合并的有机层用H2O和盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂将粗产物通过硅胶层析纯化，提供标题化合物(725mg，36％)，为米黄色固体。MS：m/z＝177.2(M+H+)[1013] c)6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
2-氧代丙基膦酸二甲酯(2.64g，2.1ml，13.7mmol)的甲醇(15ml)溶液。之后在室温持续搅拌
3h。将混合物用二乙醚稀释并用10％NaHCO3溶液清洗。将水相用二乙醚萃取。将合并的有机层用H2O和盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂将粗产物通过硅胶层析纯化，提供标题化合物(725mg，36％)，为米黄色固体。MS：m/z＝177.2(M+H+)[1013] c)6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1014]
[1015] 将6-氯-2-碘-5-甲基-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(13mg，36.0μmol，Eq：1.00)，5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(8mg，45.4μmol，Eq：1.26)，三乙胺(7.26mg，10μl，71.7μmol，Eq：2.00)，和双(三苯基膦)氯化钯(II)(5mg，7.12μmol，Eq：0.198)加入二甲基甲酰胺(1ml)。加入碘化铜(I)(1mg，5.25μmol，Eq：0.146)并将混合物在80℃搅拌2h。通过制备型TLC(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷)纯化粗料，产生产物(6.8mg，46％)，为白色粉末。MS：m/z＝410.4(M+H+)
[1016] 实施例92
[1017] 2-{2-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1018]
[1019] a)2-{(E)-2-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1020]
[1021] 使用5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(120mg，898μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(33mg，21％)，为黄色无定形固体。MS：m/z＝351.6(M+H+)
[1022] b)2-{2-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1023]
[1024] 从(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(31mg，88.5μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-{2-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(32mg，103％)，为无色油。MS：m/z＝353.6(M+H+)
[1025] 实施例93
[1026] 2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1027]
[1028] a)2-{(E)-2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1029]
[1030] 使用3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(94.2mg，436μmol，Eq：1.00)作为醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(80mg，50.9％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝361.5(M+H+)，MP：207.5℃[1031] b)2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1032]
[1033] 使用(E)-2-(2-(3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(71mg，197μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-{2-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(39mg，54.6％)，为白色固体。MS：m/z＝363.6(M+H+)
[1034] 实施例94
[1035] 2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1036]
[1037] a)2-{(E)-2-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1038]
[1039] 使用(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(113mg，898μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡嗪(54mg，
35.1％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝343.5(M+H+)
35.1％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝343.5(M+H+)
[1040] b)2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1041]
[1042] 使用(S，E)-2-(2-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(48mg，140μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(56mg，116％)，为无色油。MS：m/z＝345.6(M+H+)
[1043] 实施例95
[1044] 6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1045]
[1046] 与实施例72相似从3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-胺获得产物(37mg)，为浅棕色固体。MS：m/z＝412.4(M+H+)
[1047] 实施例96
[1048] 2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1049]
[1050] a)2-{(E)-2-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1051]
[1052] 使用(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(113mg，898μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(36mg，
23.4％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝343.5(M+H+)
23.4％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝343.5(M+H+)
[1053] b)2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1054]
[1055] 使用(R，E)-2-(2-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(37mg，108μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(16mg，43％)，为白色固体。MS：m/z＝345.5(M+H+)
[1056] 实施例97
[1057] 环丙基甲基-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺
[1058]
[1059] 使用1-环丙基-N-甲基甲胺盐酸盐(109mg，898μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供环丙基甲基-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲基-胺(5mg，
3.29％)，为黄色粘性油。MS：m/z＝339.5(M+H+)
3.29％)，为黄色粘性油。MS：m/z＝339.5(M+H+)
[1060] 实施例98
[1061] 6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-(2，2，2-三氟-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1062]
[1063] 与实施例72相似从6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶胺获得产物(27mg)，为浅黄色泡沫。MS：m/z＝444.1(M+H+)
[1064] 实施例99
[1065] 2-{2-[5-(3-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1066]
[1067] a)2-{(E)-2-[5-(3-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1068]
[1069] 使用3-氮杂-二环[3.2.0]-庚烷盐酸盐(158mg，898μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-(3-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡嗪(29mg，18.4％)，为黄色油。MS：m/z＝351.5(M+H+)
[1070] b)2-{2-[5-(3-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1071]
[1072] 使用(E)-2-(2-(3-(3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(20mg，57.1μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-{2-[5-(3-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(21mg，104％)，为无色油。MS：m/z＝353.6(M+H+)
[1073] 实施例100
[1074] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1075]
[1076] 外消旋5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(169mg，496μmol，Eq：1.00)(实施例83c)的手性HPLC分离：第一峰A+，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(67mg，39.6％)，为浅黄色油。MS：m/z＝
341.5(M+H+)
341.5(M+H+)
[1077] 实施例101
[1078] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1079]
[1080] 外消旋5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(169mg，496μmol，Eq：1.00)(实施例83c)的手性HPLC分离：第二峰B-，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(66mg，39.1％)，为浅黄色油。MS：m/z＝
341.5(M+H+)
341.5(M+H+)
[1081] 实施例102
[1082] 2-[(E)-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1083]
[1084] 使用氮杂环庚烷(89.0mg，101μl，898μmol，Eq：2.00)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-[(E)-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(10.8mg，6.83％)，为黄色蜡状固体。MS：m/z＝353.5(M+H+)
[1085] 实施例103
[1086] 7，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1087]
[1088] 与实施例75相似从4-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-1，3-嘧啶获得产物(12mg)，为白色粉末。MS：m/z＝395.6(M+H+)
[1089] 实施例104
[1090] 1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-醇
[1091]
[1092] a)5，8-二甲基-2-((E)-2-{2-甲基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1093]
[1094] 使用3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(154mg，898μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-((E)-2-{2-甲基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(37mg，19.4％)，为黄色油。MS：m/z＝425.6(M+H+)
[1095] b)5，8-二甲基-2-(2-{2-甲基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1096]
[1097] 使用(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(37mg，87.2μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-(2-{2-甲基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙基)-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡嗪(30mg，80.7％)，为浅黄色粘性油。MS：m/z＝427.6(M+H+)
5-a]吡嗪(30mg，80.7％)，为浅黄色粘性油。MS：m/z＝427.6(M+H+)
[1098] c)1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-醇
[1099]
[1100] 向5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(30mg，70.3μmol，Eq：1.00)的甲醇(3ml)溶液加入对甲苯磺酸一水合物(669μg，3.52μmol，Eq：0.05)，将产生的混合物在25℃在氮气氛下搅拌2小时--＞几乎无反应，加入另一部分对甲苯磺酸一水合物(13.4mg，
70.3μmol，Eq：1.00)，在25℃持续搅拌过夜。蒸发溶剂。将残留物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠清洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。通过HPLC分离纯化，提供1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-醇(2.05mg，8.51％)，为浅黄色粘性油。MS：m/z＝323.5(M+H+)
70.3μmol，Eq：1.00)，在25℃持续搅拌过夜。蒸发溶剂。将残留物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠清洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。通过HPLC分离纯化，提供1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-醇(2.05mg，8.51％)，为浅黄色粘性油。MS：m/z＝323.5(M+H+)
[1101] 实施例105
[1102] 6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1103]
[1104] 与实施例69相似使用1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛为起始材料获得产物(5mg)，为白色固体。MS：m/z＝414.3(M+H+)
[1105] 实施例106
[1106] 6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1107]
[1108] 与实施例95相似使用1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛作为起始材料获得产物(20mg)，为浅黄色固体。MS：m/z＝412.3(M+H+)
[1109] 实施例107
[1110] ((R)-1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1111]
[1112] a)((R)-1-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1113]
[1114] 使用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(125mg，673μmol，Eq：1.50)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供((R)-1-{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(43.7mg，20.6％)，为黄色固体。MS：m/z＝440.6(M+H+)
[1115] b)((R)-1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1116]
[1117] 使用(R，E)-1-(5-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(38.68mg，88.0μmol，Eq：
1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供((R)-1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(31mg，79.8％)，为橙色固体。MS：m/z＝442.5(M+H+)
1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供((R)-1-{5-[2-(5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(31mg，79.8％)，为橙色固体。MS：m/z＝442.5(M+H+)
[1118] 实施例108
[1119] 5，8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1120]
[1121] a)2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[1122]
[1123] 使用吡咯烷而不是哌啶，以与实施例49a)-d)中描述的相同的方式制备，提供2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(599mg，50.9％)，为黄色固体。MS：m/z＝181.4(M+H+)，MP：64.7℃
[1124] b)5-乙炔基-1-甲基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[1125]
[1126] 在氩气氛下，向在25℃搅拌的1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(1.57g，8.71mmol，Eq：1.00)和碳酸钾(2.41g，17.4mmol，Eq：2)于甲醇(60ml)中的混合物逐滴加入1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(2.01g，1.57ml，10.5mmol，Eq：1.2)的甲醇(12ml)溶液。将混合物在25℃搅拌3h。将粗料应用于硅胶并使用二氯甲烷/甲醇0-10％作为洗脱剂通过经50g硅胶柱的快速层析纯化，提供5-乙炔基-1-甲基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(785mg，51.1％)，为橙色固体。MS：m/z＝149.2(M+H+)
[1127] c)5，8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1128]
[1129] 使用5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(62.1mg，352μmol，Eq：1.00)而不是1-乙基-3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑，以与实施例75e)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(33mg，29.1％)，为浅棕色固体。MS：m/z＝323.5(M+H+)[1130] 实施例109
[1131] 5，8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1132]
[1133] a)3-甲基-丁-2-烯酸(吡咯烷-1-硫代羰基)-酰胺
[1134]
[1135] 使用吡咯烷而不是哌啶，以与实施例49a)中描述的相同的方式制备，提供3-甲基-丁-2-烯酸(吡咯烷-1-硫代羰基)-酰胺(11.55g，110％)，为黄色油。MS：m/z＝213.1(M+H+)[1136] b)3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-吡咯烷-1-基-甲-(Z)-亚基酰胺
[1137]
[1138] 使用3-甲基-N-(吡咯烷-1-硫代羰基)丁-2-烯酰胺(10.5g，49.5mmol，Eq：1.00)，以与实施例49b)中描述的相同的方式制备，提供3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-吡咯烷-1-基-甲-(Z)-亚基酰胺(10.94g，97.8％)，为黄色油。MS：m/z＝227.4(M+H+)
[1139] c)5-(2-甲基-丙烯基)-1-苯基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[1140]
[1141] 将3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-吡咯烷-1-基-甲-(Z)-亚基酰胺(130mg，0.575mmol)和苯基肼(0.6ml，5.75mmol)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用水清洗两次。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。使用50％乙酸乙酯的己烷溶液将粗料通过硅胶柱层析纯化，提供5-(2-甲基-丙烯基)-1-苯基-3-吡咯烷-1-基-
1H-[1，2，4]三唑(60mg，38.87％)，为无色液体.MS：m/z＝268.8(M+H+)
1H-[1，2，4]三唑(60mg，38.87％)，为无色液体.MS：m/z＝268.8(M+H+)
[1142] d)2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[1143]
[1144] 使用5-(2-甲基-丙烯基)-1-苯基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(200mg，0.746mmol)，以与实施例49d)中描述的相同的方式制备，提供2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(220mg，粗制)，为黄色液体，其无进一步纯化即使用。
[1145] e)5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1146]
[1147] 使用2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(220mg，0.909mmol)作为醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(150mg，42％具有TPPO)，为白色固体。MS：m/z＝387(M+H+)
[1148] f)5，8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1149]
[1150] 使用(5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(150mg，0.389mmol)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(85mg，56.31％)，为白色固体。MS：m/z＝388.8(M+H+)[1151] 实施例110
[1152] 2-{2-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1153]
[1154] a)1-(2，2-二氟-乙基)-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑[1155]
[1156] 使用(2，2-二氟乙基)肼，盐酸盐(673mg，3.98mmol)和二异丙基乙胺(1.84ml，10.619mmol)作为碱，以与实施例109c)中描述的相同的方式制备，提供1-(2，2-二氟-乙基)-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(150mg，44％)，为无色液体。MS：
m/z＝256.8(M+H+)
m/z＝256.8(M+H+)
[1157] b)2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
[1158]
[1159] 使用1-(2，2-二氟-乙基)-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(300mg，1.17mmol)，以与实施例49d)中描述的相同的方式制备，提供2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(350mg，粗制)，为黄色固体，其无需进一步纯化即使用。
[1160] c)2-{(E)-2-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1161]
[1162] 使用2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(350mg，1.52mmol)作为醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(130mg，23％)，为黄色固体。MS：m/z＝375(M+H+)
[1163] d)2-{2-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1164]
[1165] 使用2-{(E)-2-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(130mg，0.348mmol)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-{2-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(35mg，27％)，为白色固体。MS：m/z＝349(M+H+)
[1166] 实施例111
[1167] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1168]
[1169] a)5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1170]
[1171] 使用((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)甲基)三苯基 氯化物(350mg，763μmol，Eq：1.00)和1-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(148mg，763μmol，Eq：1.00)，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(190mg，73.6％)，为亮黄色固体。MS：m/z＝339.5(M+H+)
[1172] b)5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1173]
[1174] 使用(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(190mg，561μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(197mg，103％)，为浅黄色油。MS：
m/z＝341.5(M+H+)
m/z＝341.5(M+H+)
[1175] 实施例112
[1176] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1177]
[1178] 手性HPLC分离外消旋5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(190mg，558μmol，Eq：1.00)(实施例
181b)：第一峰A+，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，
2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(76.8mg，40.4％)，为无色粘性油。MS：
m/z＝341.5(M+H+)
181b)：第一峰A+，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，
2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(76.8mg，40.4％)，为无色粘性油。MS：
m/z＝341.5(M+H+)
[1179] 实施例113
[1180] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1181]
[1182] 手性HPLC分离外消旋5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(190mg，558μmol，Eq：1.00)(实施例
181b)：第二峰B-，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，
2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(32.9mg，38.4％)，为无色粘性油。MS：
m/z＝341.5(M+H+)
181b)：第二峰B-，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，
2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(32.9mg，38.4％)，为无色粘性油。MS：
m/z＝341.5(M+H+)
[1183] 实施例114
[1184] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1185]
[1186] a){5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
[1187]
[1188] 使用(R)-2-(三氟甲基)-吡咯烷(83.3mg，598μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供{5-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(20mg，
17.0％)，为米黄色固体。MS：m/z＝393.5(M+H+)
17.0％)，为米黄色固体。MS：m/z＝393.5(M+H+)
[1189] b)5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1190]
[1191] 使用(R，E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(20mg，51.0μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(18mg，89.5％)，为浅黄色粘性油。MS：m/z＝395.5(M+H+)
[1192] 实施例115
[1193] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1194]
[1195] a)5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1196]
[1197] 使用3-甲基吡咯烷盐酸盐(83mg，683μmol，Eq：2.28)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(65mg，64.2％)，为橙色固体。MS：m/z＝339.2(M+H+)
[1198] b)5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1199]
[1200] 以与实施例87b)中描述的相同的方式从(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(3-甲基吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(60mg，177μmol，Eq：1.00)制备，在手性制备型HPLC分离后，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(5mg，8.28％)，为米黄色固体。MS：m/z＝341.5(M+H+)
[1201] 实施例116
[1202] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1203]
[1204] 以与实施例115b)中描述的相同的方式制备，在手性制备型HPLC分离后，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(7.5mg，12.4％)，为米黄色固体。MS：m/z＝341.5(M+H+)[1205] 实施例117
[1206] 2-[2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和2-[2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
[1207]
[1208] a)5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[1209]
[1210] 将3-甲基-丁-2-烯酸1-甲硫基-1-吡咯烷-1-基-甲-(Z)-亚基酰胺(1.2g，5.3mmol)和肼溶液的混合物在密封管中于100℃搅拌2小时。将混合物冷却和浓缩。使用
50％乙酸乙酯的己烷溶液将粗料通过联合快速柱层析产生5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-
1-基-1H-[1，2，4]三唑(300mg，29.39％)，为白色固体。MS：m/z＝193(M+H+)
50％乙酸乙酯的己烷溶液将粗料通过联合快速柱层析产生5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-
1-基-1H-[1，2，4]三唑(300mg，29.39％)，为白色固体。MS：m/z＝193(M+H+)
[1211] b)1-环丙基甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(a)与1-环丙基甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(b)
[1212]
[1213] 将5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(300mg，1.56mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液冷却至0℃。在0℃缓慢加入氢化钠(60％于油中，0.112g，4.68mmol)。之后在0℃逐滴加入溴甲基-环丙烷(0.3ml，3.12mmol)。使混合物温热至25℃并在25℃搅拌4小时。将反应团块用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水清洗3次，用盐水清洗和经硫酸钠干燥，过滤和蒸发。使用20％乙酸乙酯的己烷溶液将粗料通过硅胶柱层析纯化，产生1-环丙基甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(a)和1-环丙基甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(b)(200mg，
52％)的混合物为白色固体。MS：m/z＝247.6(M+H+)
52％)的混合物为白色固体。MS：m/z＝247.6(M+H+)
[1214] c)2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(a)与1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(b)
[1215]
[1216] 使用1-环丙基甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑和1-环丙基甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑的混合物(200mg，0.813mmol)，以与实施例49d)中描述的相同的方式制备，提供2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(a)与1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(b)的混合物(200mg，粗制)，其无需进一步纯化即使用。
[1217] d)2-[(E)-2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)与2-[(E)-2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-
1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)[1218]
1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)[1218]
[1219] 使用2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛与1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛的混合物(220mg，1.0mmol)作为醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供2-[(E)-2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)与2-[(E)-2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)的混合物(110mg，30％)，为黄色固体。MS：m/z＝365(M+H+)
[1220] e)2-[2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)与2-[2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
[1221]
[1222] 使用2-[(E)-2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和2-[(E)-2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的混合物(110mg，0.302mmol)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-[2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)和2-[2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)的混合物。通过制备型HPLC分离两种异构体提供2-[2-(2-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)(20mg，18％)，为白色固体。MS：m/z＝367(M+H+)和2-[2-(1-环丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)(18mg，16％)，为白色固体。MS：m/z＝367(M+H+)
[1223] 实施例118
[1224] 5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1225]
[1226] a)5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1227]
[1228] 使用(E)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(100mg，299μmol，Eq：1.00)而不是2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，和使用(R)-2-(三氟甲基)-吡咯烷(83.3mg，598μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(17mg，14.5％)，为浅黄色固体。
MS：m/z＝393.4(M+H+)
2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，和使用(R)-2-(三氟甲基)-吡咯烷(83.3mg，598μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(17mg，14.5％)，为浅黄色固体。
MS：m/z＝393.4(M+H+)
[1229] b)5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
[1230]
[1231] 使用(R，E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并-[1，5-c]嘧啶(14mg，35.7μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(14mg，98.6％)，为无色粘性油。MS：m/z＝395.5(M+H+)
[1232] 实施例119
[1233] 6-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1234]
[1235] 将1-溴-2-甲氧基乙烷(10.7mg，7.26μl，77.3μmol，Eq：1.2)加入6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(23.3mg，64.4μmol，Eq：1.00)和K2CO3(26.7mg，193μmol，Eq：3)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。将混合物在50℃搅拌2h。将粗料通过制备型HPLC纯化，产生所要的产物(7mg，25％)，为白色粉末。MS：m/z＝420.6(M+H+)
[1236] 实施例120
[1237] 6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1238]
[1239] 与实施例119相似从4-溴四氢-2H-吡喃获得产物(3mg，10％)，为白色粉末。MS：m/z＝446.6(M+H+)
[1240] 实施例121
[1241] 4-[2-[[6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]氧基]乙基]吗啉
[1242]
[1243] 与实施例119相似从4-(2-溴乙基)吗啉氢溴化物获得产物(5mg，16％)，为白色粉末。MS：m/z＝475.7(M+H+)
[1244] 实施例122
[1245] 6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1246]
[1247] a)5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-1- -1，2-二胺；2，4，6-三甲基苯磺酸盐[1248]
[1249] 与实施例26b相似从6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备该盐(2g，68％)，为白色固体。MS：m/z＝226.2(M+)和199.2(M-)
[1250] b)6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1251]
[1252] 与实施例61相似使用(四氢-2H-吡喃-4-基)肼盐酸盐和5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-1- -1，2-二胺；2，4，6-三甲基苯磺酸盐作为起始材料制备产物(14mg)，为白色固体。MS：m/z＝484.2(M+H+)
[1253] 实施例123
[1254] 2-[2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)和2-[2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
[1255]
[1256] a)1-环丙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(a)与1-环丙基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(b)
[1257]
[1258] 将2，2′-联吡啶(203mg，1.30mmol)，醋酸铜(236mg，1.30mmol)和碳酸钠(276mg，2.60mmol)加入5-(2-乙基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(250mg，1.30mmol)和环丙基硼酸(203mg，1.30mmol)的DCE(10ml)溶液。将反应混合物在70℃加热16小时。冷却后，将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵水溶液清洗。将分离的有机萃取物用盐水清洗并经Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。使用20％乙酸乙酯的己烷溶液将粗料通过硅胶柱层析纯化，提供1-环丙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(a)与1-环丙基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(b)(200mg，66％)，为白色固体。MS：m/z＝232.8(M+H+)
[1259] b)2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(a)与1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(b)
[1260]
[1261] 使用1-环丙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑与1-环丙基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(200mg，0.862mmol)的混合物，以与实施例49d)中描述的相同的方式制备，提供2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(a)与1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(b)的混合物(220mg，粗制)，为黄色固体，其无需进一步纯化即使用。
[1262] c)2-[(E)-2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)与2-[(E)-2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
[1263]
[1264] 使用2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛与1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛的混合物(220mg，1.068mmol)作为醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供2-[(E)-2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)与2-[(E)-2-(1-环丙基-5-吡咯烷-
1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)的混合物(60mg，16％)，为黄色固体。MS：m/z＝351(M+H+)
1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)的混合物(60mg，16％)，为黄色固体。MS：m/z＝351(M+H+)
[1265] d)2-[2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)和2-[2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)
[1266]
[1267] 使用2-[(E)-2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪与2-[(E)-2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，
4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的混合物(110mg，
0.314mmol)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-[2-(2-环丙基-5-吡咯烷-
1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)和2-[2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)的混合物。通过制备型HPLC分离两种异构体提供2-[2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)(15mg，13.5％)，为白色固体。MS：m/z＝353(M+H+)，和2-[2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)(18mg，16.2％)，为白色固体。MS：m/z＝353(M+H+)
4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的混合物(110mg，
0.314mmol)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-[2-(2-环丙基-5-吡咯烷-
1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)和2-[2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)的混合物。通过制备型HPLC分离两种异构体提供2-[2-(2-环丙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(a)(15mg，13.5％)，为白色固体。MS：m/z＝353(M+H+)，和2-[2-(1-环丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(b)(18mg，16.2％)，为白色固体。MS：m/z＝353(M+H+)
[1268] 实施例124
[1269] 2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1270]
[1271] a)2-{(E)-2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1272]
[1273] 使用(R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷(68.9mg，598μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-((R)-2-甲氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(21mg，19％)，为黄色固体。MS：m/z＝369.5(M+H+)
[1274] b)2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1275]
[1276] 使用(R，E)-2-(2-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(20mg，54.3μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(15.9mg，79％)，为无色油。MS：m/z＝371.5(M+H+)
[1277] 实施例125
[1278] 2-(6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-1-吗啉基乙酮
[1279]
[1280] 与实施例119相似从2-氯-1-吗啉代乙酮获得产物(12.6mg，51.8％)，为米黄色固体。MS：m/z＝489.6(M+H+)
[1281] 实施例126
[1282] (-)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1283]
[1284] a)1-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇
[1285]
[1286] 在氩气氛下在-78℃向3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(2.634g，10.9mmol，Eq：1.00)的四氢呋喃(184ml)溶液逐滴加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(6.83ml，10.9mmol，Eq：
1.00)。将产生的混合物在-75℃搅拌20分钟，之后缓慢加入乙醛(1.2g，1.54ml，27.3mmol，Eq：2.5)的四氢呋喃(36.9ml)溶液并在-75℃进一步持续搅拌1.5小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并温至25℃。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水清洗2次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供1-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇(1.639g，
72.7％)，为浅黄色油。MS：m/z＝206/209(M+H+)
1.00)。将产生的混合物在-75℃搅拌20分钟，之后缓慢加入乙醛(1.2g，1.54ml，27.3mmol，Eq：2.5)的四氢呋喃(36.9ml)溶液并在-75℃进一步持续搅拌1.5小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并温至25℃。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水清洗2次。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，提供1-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇(1.639g，
72.7％)，为浅黄色油。MS：m/z＝206/209(M+H+)
[1287] b)1-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮
[1288]
[1289] 将1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇(1.639g，7.95mmol，Eq：1.00)和吡啶(944mg，965μl，11.9mmol，Eq：1.5)的二氯甲烷(237ml)溶液冷却至0℃，然后加入Dess-Martin高碘烷(15％溶于二氯甲烷，24.7g，8.75mmol，Eq：1.1)。将产生的混合物在氮气氛下在0℃搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠清洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。将粗料应用于硅胶并使用二氯甲烷/甲醇0-3％&5％NH3作为洗脱剂通过经20g硅胶柱的快速层析纯化，提供1-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮(948mg，58.4％)，为白色固体。MS：m/z＝203(EI)
[1290] c)2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1291]
[1292] 使用1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙酮(667mg，3.27mmol，Eq：1)而不是醛，以与实施例49e)中描述的相同的方式制备，提供2-[2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(488mg，39.4％)，为白色固体。MS：
m/z＝350.3(M+H+)
m/z＝350.3(M+H+)
[1293] d)5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1294]
[1295] 使用(E)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-1-烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(448mg，1.29mmol，Eq：1.00)而不是2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，和吡咯烷(183mg，213μl，2.57mmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(109mg，41.1％)，为白色固体。MS：m/z＝339.5(M+H+)[1296] e)5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1297]
[1298] 使用(E)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-1-烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(173mg，511μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供5，8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(170mg，97.7％)，为浅棕色固体。MS：m/z＝341.5(M+H+)
[1299] f)(-)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1300]
[1301] 手性HPLC分离外消旋5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(170mg，499μmol，Eq：1.00)提供(-)-5，8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(63mg，37.1％)，同时第二洗脱物是为白色固体的具有负旋光的对映异构体。MS：m/z＝341.5(M+H+).
[1302] 实施例127
[1303] (R)-6-氯-2-(2-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1304]
[1305] 与实施例88相似从(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐获得产物(28mg)，为白色固体。MS：m/z＝432.2(M+H+).
[1306] 实施例128
[1307] 6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1308]
[1309] a)6-氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1310]
[1311] 与实施例61相似从5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-1- -1，2-二胺；2，4，6-三甲基苯磺酸盐获得产物(450mg)，为浅棕色油。MS：m/z＝520.3(M+H+)
[1312] b)6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1313]
[1314] 将三氟乙酸(9.87g，6.67ml，86.5mmol，Eq：100)加入6-氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(450mg，865μmol，Eq：1.00)。将混合物在回流条件下加热4h并随后浓缩为油。加入水(15ml)并通过加入碳酸氢钠将混合物碱化。将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩为油。通过层析(SiO2，甲醇/乙酸乙酯)纯化粗产物，提供产物(140mg，40.5％)，为米黄色固体。MS：m/z＝400.2(M+H+)
[1315] 实施例129
[1316] 2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1317]
[1318] a)2-{(E)-2-[5-(3-二氟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1319]
[1320] 使用3-(二氟甲基)-吡咯烷盐酸盐(94.3mg，598μmol，Eq：2)而不是吡咯烷-2-酮，以与实施例87a)中描述的相同的方式制备，提供2-{(E)-2-[5-(3-二氟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(74mg，66.1％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝375.5(M+H+)
[1321] b)2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1322]
[1323] 使用(E)-2-(2-(3-(3-(二氟-甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(74mg，198μmol，Eq：1.00)，以与实施例87b)中描述的相同的方式制备，提供2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(66mg，88.7％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝349.5(M+H+)
2，4]三唑-3-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(66mg，88.7％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝349.5(M+H+)
[1324] 实施例130
[1325] 6-氯-8-(二氟甲基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1326]
[1327] a)5-氯-3-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-胺
[1328]
[1329] 在0℃将二乙基氨基三氟化硫(DAST，355mg，291μl，2.2mmol，Eq：3)加入2-氨基-6-甲基烟碱醛(100mg，734μmol，Eq：1.00)的二氯甲烷(5ml)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，经硫酸钠干燥并随后浓缩为油。加入乙腈(5ml)，之后加入N-氯代琥珀酰亚胺(196mg，1.47mmol，Eq：2)。将混合物在室温搅拌过夜并随后浓缩为油。通过柱层析(SiO2，MeOH/25％NH4OH水溶液/二氯甲烷)纯化混合物，产生所要的产物(30mg，21％)，为白色固体。MS：m/z＝193.3(M+H+)
[1330] b)6-氯-8-(二氟甲基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1331]
[1332] 与实施例52相似从5-氯-3-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-胺获得产物(4mg)，为浅黄色油。MS：m/z＝396.6(M+H+)
[1333] 实施例131
[1334] 6-氯-2-(2-(1-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1335]
[1336] 将6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，75.0μmol，Eq：1.00)，环丙基硼酸(19.3mg，225μmol，Eq：3)，醋酸铜(II)(27.3mg，150μmol，Eq：2)，分子筛，吡啶(47.5mg，48.6μl，600μmol，Eq：8)，三乙胺(38.0mg，52.3μl，375μmol，Eq：5)在四氢呋喃(4ml)中的混合物在密封管中在空气条件下在100℃加热2h。将混合物过滤并浓缩为油。加入水并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并随后浓缩。通过制备型HPLC分离混合物，产生产物(4.8mg，14.5％)，为无色油。MS：m/z＝440.2(M+H+)
[1337] 实施例132
[1338] 6-氯-2-(2-(1-环丙基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[1339]
[1340] 以实施例131的层析分离获得所要的产物(5.1mg，15.5％)，为白色固体。MS：m/z＝440.2(M+H+)
[1341] 实施例133
[1342] 7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)喹喔啉
[1343]
[1344] a)2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙烯基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
[1345]
[1346] 在室温将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(1.5g，6.61mmol，Eq：1.00)，碘化钾(110mg，661μmol，Eq：0.10)，4-甲氧基苄基氯化物(1.14g，990μl，7.27mmol，Eq：1.1)和N，N-二异丙基乙胺(1.71g，2.31ml，13.2mmol，Eq：2.0)在乙腈(23.0ml)中搅拌过夜。将粗料应用于硅胶并通过柱纯化，产生3，5-二溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑(1.79g，78％)，为白色固体。MS：m/z＝348.1(M+H+)
[1347] b)3-乙炔基-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
[1348]
[1349] 从1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-1，2，4-三唑(153mg，432μmol，Eq：1.00)，以与实施例47(b-d)中描述的相同的方式制备，提供3-乙炔基-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(118mg，96.8％)，为浅棕色固体。MS：m/z＝283.4(M+H+)
[1350] c)7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)喹喔啉
[1351]
[1352] 将3-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(115mg，407μmol，Eq：1.00)，2，7-二氯喹喔啉(89.2mg，448μmol，Eq：1.1)和三乙胺(61.8mg，85.2μl，611μmol，Eq：1.5)在四氢呋喃(3ml)中的混合物用氩吹扫，然后加入碘化铜(I)(3.1mg，16.3μmol，Eq：0.04)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(11.4mg，16.3μmol，Eq：0.04)和三苯基膦(4.27mg，16.3μmol，Eq：0.04)，给小瓶加盖并加热18小时至75℃。将粗料应用于硅胶并通过快速层析纯化，产生7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基]-喹喔啉(89mg，49.1％)，为黄色固体。MS：m/z＝445.4(M+H+)
[1353] 实施例134
[1354] 7-氯-2-(2-(5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)喹喔啉
[1355]
[1356] a)7-氯-2-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-喹喔啉
[1357]
[1358] 将7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)喹喔啉(33mg，74.2μmol，Eq：1.00)在乙酸乙酯(12ml)中与硫酸钡上5重量％钯搅拌，在氢气氛下还原(33.0mg，310μmol，Eq：4.18)2.5h。之后加入3滴乙酸并持续搅拌1.5h。将粗料应用于硅胶并通过柱层析纯化，产生7-氯-2-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-喹喔啉(17mg，51.1％)，为浅红色油。MS：m/z＝449.4(M+H+)[1359] b)7-氯-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-喹喔啉
[1360]
[1361] 将7-氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)喹喔啉(17mg，37.9μmol，Eq：1.00)在三氟乙酸(173mg，117μl，1.51mmol，Eq：40)中与苯甲醚(81.9mg，82.7μl，757μmol，Eq：20)在120℃搅拌过夜。通过加入2N氢氧化钠水溶液将混合物碱化，并用1，2-二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。将粗料应用于硅胶并通过柱层析纯化，产生7-氯-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-喹喔啉(2.2mg，17.7％)，为米黄色固体。MS：m/z＝329.12(M+H+)
[1362] 实施例135
[1363] 6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉[1364]
[1365] a)6-氯-3-甲基-1H-喹喔啉-2-酮与7-氯-3-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
[1366]
[1367] 将4-氯苯-1，2-二胺(5g，35.1mmol，Eq：1.00)在水(50ml)中于室温搅拌。逐滴加入2-氧代丙酸(3.09g，2.44ml，35.1mmol，Eq：1.00)的水(20ml)溶液。将深色混合物在室温搅拌30min。滤去沉淀并用水清洗并在高真空下干燥，产生6-氯-3-甲基-1H-喹喔啉-2-酮与7-氯-3-甲基-1H-喹喔啉-2-酮(5.06g，37.1％)，为棕色固体。MS：m/z＝195.03(M+H+)[1368] b)3-溴-6-氯-2-甲基-喹喔啉与2-溴-6-氯-3-甲基-喹喔啉
[1369]
[1370] 将6-氯-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮化合物与7-氯-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(300mg，771μmol，Eq：1.00)在磷酰基三溴化物(1.6g，5.58mmol，Eq：7.24)中无水搅拌。加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)(771μmol，Eq：1.00)并将混合物在105℃搅拌1.5h。将混合物加入冰水并用25％氢氧化铵水溶液中和。将沉淀的固体过滤并在高真空下干燥，然后通过制备型HPLC，产生3-溴-6-氯-2-甲基-喹喔啉与2-溴-6-氯-3-甲基-喹喔啉(40mg，10.1％)，为浅棕色固体。MS：m/z＝195.03(M+H+)
[1371] c)6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉
[1372]
[1373] 在氩气氛下，向搅拌的2-溴-6-氯-3-甲基喹喔啉与3-溴-6-氯-2-甲基喹喔啉(250mg，485μmol，Eq：1.00)和5-乙炔基-1-甲基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(94.1mg，534μmol，Eq：1.1)在室温的N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)溶液加入三乙胺(98.2mg，135μl，971μmol，Eq：2)，碘化铜(I)(4.62mg，24.3μmol，Eq：0.05)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(17.0mg，
24.3μmol，Eq：0.05)。将混合物用氩吹扫，之后将其在室温搅拌过周末(深色溶液)。将混合物在80℃搅拌另一夜。将粗料应用于硅胶和通过柱层析纯化。制备型HPLC分离异构体之后，产生6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉(9.3mg，5.4％)，为黄色固体。MS：m/z＝353.5(M+H+)
24.3μmol，Eq：0.05)。将混合物用氩吹扫，之后将其在室温搅拌过周末(深色溶液)。将混合物在80℃搅拌另一夜。将粗料应用于硅胶和通过柱层析纯化。制备型HPLC分离异构体之后，产生6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉(9.3mg，5.4％)，为黄色固体。MS：m/z＝353.5(M+H+)
[1374] 实施例136
[1375] 6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉[1376]
[1377] 以与实施例135c)中描述的相同的方式制备，在手性制备型HPLC分离后提供6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹喔啉(5.3mg，
3.1％)，为黄色固体。MS：m/z＝353.5(M+H+)。
3.1％)，为黄色固体。MS：m/z＝353.5(M+H+)。
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