含氮杂芳基衍生物
阅读：1006发布：2020-10-26
专利汇可以提供含氮杂芳基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的式(I)的含氮杂芳基衍 生物 ，其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2和Y如在 说明书 和 权利要求 中所限定，以及其生理学可接受的盐和酯。这些化合物抑制PDE10A并且可以被用作药物。，下面是含氮杂芳基衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物
其中，
1 2 1 2
A 和A 独立地选自由CH和N组成的组，前提是A 和A 不同时是N；
1
R 是C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基；
2 3
R 和R 独立地是氢或C1-C7-烷基；
4
R 是任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代的嘧啶基：
羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-羟基烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-烷氧基C1-C7-烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基C1-C7-烷基取代的氨基；
Y选自由以下基团组成的组：
6
其中R 选自由以下基团组成的组：C1-C7-烷基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：苯基、C3-C10-环烷基、吗啉基、四氢吡喃基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、任选地被一个或两个C1-C7-烷基取代的氨基、COO-C1-C7-烷基、氰基和任选地被C1-C7-烷基取代的咪唑基，
C3-C10-环烷基，及
哌啶基，其任选地被选自由C1-C7-烷基组成的组的1至3个取代基取代，并且
7
R 是C1-C7-烷基或被氨基取代的C1-C7-烷基，所述氨基任选地被一个或两个C1-C7-烷基取代；并且
5
R 是苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：卤素或C1-C7-烷氧基，或其药用盐。
2 3
2.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R 和R 是氢。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药用盐，其中Y选自由以下基团组成的组：
其中R6选自由以下基团组成的组：C1-C77-烷基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：苯基、C3-C10-环烷基、吗啉基、四氢吡喃基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、任选地被一个或两个C1-C7-烷基取代的氨基、COO-C1-C7-烷基、氰基和任选地被C1-C7-烷基取代的咪唑基，
C3-C10-环烷基，及
哌啶基，其任选地被选自由C1-C7-烷基组成的组的1至3个取代基取代，并且R7是C1-C7-烷基或被氨基取代的C1-C7-烷基，所述氨基任选地被一个或两个C1-C7-烷基取代。
4.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药用盐，其中Y选自由以下基团组成的组：
5.一种化合物，其选自由以下各项组成的组：
6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-甲氧基甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环己基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
(5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-叔丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-吡啶-2-基-2-(四氢-吡
喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-吡啶-2-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-丙基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-吡啶-2-基)-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-喹
啉-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-异丙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-异丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苄基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环内基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环戊基甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环己基甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氰基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-乙 基-3-(嘧啶-5- 基氨 基)-吡 啶-2-甲酸 [2-(2-羟基- 乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-甲基-3-( 嘧啶-5-基 氨 基)-吡嗪 -2-甲酸[2-(2- 羟基-乙 基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲
基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(5-氯-吡啶-2-基)-2-甲
基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-喹啉-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-吡啶-2-基)-2-甲
基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-苯基-异 唑-5-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-苯基-异 唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺，6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡嗪-2-基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-酰
胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-吡啶-2-基-异 唑-5-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺，2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-氯-苯基)-异 唑-5-基]-酰胺，6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-溴-苯基)-异 唑-5-基]-酰胺，6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-氟-苯基)-异 唑-5-基]-酰胺，6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰
胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-[1，3，4] 二
唑-2-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，和
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺，或其药用盐。
6.一种化合物，其选自由以下各项组成的组：
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯 基)-1H-吡
唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-吡啶-2-基-2-(四氢-吡
喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，
6-乙 基-3-(嘧啶-5- 基氨 基)-吡 啶-2-甲酸 [2-(2-羟基- 乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-甲基 -3-(嘧啶-5- 基氨 基)-吡 嗪-2-甲酸 [2-(2-羟基- 乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙基)-5-吡
啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(5-氯-吡啶-2-基)-2-甲
基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-酰
胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-吡啶-2-基-异 唑-5-基)-酰胺，6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺，2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡
唑-3-基)-酰胺，和
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰
胺，
或其药用盐。
7.用于制备如权利要求1-4中任一项定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
a)将式(IV)或式(IVa)的化合物
与式(XIV)的化合物反应，
1 2 3 4 5
其中R是C1-C7-烷基，且R、R、R、R 和R 如权利要求1-4中任一项所限定，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐；
b)将式(VII)的化合物或其游离酸
与式(XIV)的化合物反应，
1 2 3 4 5
其中R是C1-C7-烷基，且R、R、R、R 和R 如权利要求1-4中任一项所限定，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐；
c)将式(VIII)的化合物
与式(XV)的化合物反应，
1 2 3 4 5
其中R、R、R、R 和R 如权利要求1-4中任一项所限定，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐；或者
d)将式(XIII)或式(XIIIa)的化合物
与式(XIV)的化合物反应，
1 2 3 4 5
其中R是C1-C7-烷基，且R、R、R、R 和R 如权利要求1-4中任一项所限定，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐以及药用载体。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐以及辅剂。
10.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病。
11.根据权利要求10的用途，其中由PDE10A抑制剂调节的疾病为与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
12.根据权利要求10的用途，其中由PDE10A抑制剂调节的疾病为精神病性精神障碍，精神分裂症，和2型糖尿病。
含氮杂芳基衍生物
[0001] 本发明涉及式(I)的新的含氮杂芳基衍生物，
[0002]
[0003] 其中，
[0004] A1和A2独立地选自由CH和N组成的组，前提是A1和A2不同时是N；
[0005] R1是低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、低级烷基-C(O)-、氰基、卤素、任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基、环烷基或杂环基；
[0006] R2和R3独立地是氢或低级烷基；
[0007] R4是任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基；
[0008] Y是选自由以下基团组成的组的5元杂芳基：
[0009]
[0010] 其中所述杂芳基任选地被选自由以下基团组成的组的一个取代基取代：
[0011] 低级烷基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：芳基、环烷基、杂环基、低级烷氧基、羟基、卤素、任选地被一个或两个低级烷基取代的氨基、COOH、COO-低级烷基、氧代、氰基及任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基，[0012] 环烷基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基，及
[0013] 杂环基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基；并且
[0014] R5选自由芳基和杂芳基组成的组，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基，
[0015] 或其药用盐。
[0016] 此外，本发明涉及用于制备以上化合物的方法，包含这样的化合物的药物制剂以及这些化合物在制备药物制剂中的用途。
[0017] 精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病，以及持续性的阴性症状如情感低沉(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退隐(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在″多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S，等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变作为功能性成果的最佳预测物的阴性和认知症状(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的不良作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
[0018] 总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关药剂(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
[0019] 环核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP和cGMP依赖型激酶，cAPM和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白。
[0020] 控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.(核酸研究分子生物学进展)1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，
174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005，48(10)，3449-3462)。
174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005，48(10)，3449-3462)。
[0021] PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与到各种生理机能中。
[0022] PDE10A是一种单一基因编码的双底物PDE，如由三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(欧洲生物化学杂志)(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(美国国家科学院院报)(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(基因)(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
[0023] PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外，丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出涉及精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中的中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录物表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.( 生 物 化 学 杂 志 )1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0024] 在纹状体中mRNA和蛋白两者只在包含GABA(γ-氨基丁酸)的中型棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
[0025] 使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制的可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对精神运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，374-385)。
[0026] 此外，PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换学习(extra-dimensional shift learning)缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Rodefer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience(欧洲神经科学杂志)2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem(神经化学杂志).2008，105，546-556)。
[0027] 可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
[0028] 这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍或药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症如惊恐症，强迫症(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍或广泛性焦虑障碍，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，药瘾，运动障碍(movement disorder)如帕金森病或下肢不宁综合征，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0029] 通过调节cAMP信号传导系统，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
[0030] PDE10A抑制剂还可用于通过提高cAMP和cGMP水平防止神经元凋亡，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
[0034] 术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
[0035] 术语“烷基”，单独或与其它基团组合时，指1到20个碳原子，优选1到16个碳原子，更优选1到10个碳原子的支链或直链的单价饱和脂族烃原子团。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。
[0036] 术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合时，指1到7个碳原子，优选1到4个碳原子的支链或直链的单价烷基原子团。本术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等的原子团。
[0037] 术语“环烷基”指3到10个碳原子，优选3到6个碳原子的单价碳环原子团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
[0038] 术语“低级卤代烷基”指被卤素单或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例为例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2CH和CF2H-CF2。
[0039] 术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
[0040] 术语“低级烷氧基低级烷基”指被低级烷氧基单或多取代的低级烷基。低级烷氧基低级烷基的实例例如有-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3和-CH2-O-CH2-CH3。
[0041] 术语“低级羟基烷基”指如上所定义的低级烷基，其被1到3个羟基所取代。低级羟基烷基的实例为例如羟基-甲基，2-羟基-乙基，羟基丙基，3-羟基-丙基，2-羟基-丙基，3-羟基-丙-2-基，2，3-二羟基-丙基和1，3-二羟基-丙-2-基。
[0042] 术语“氨基”指具有带有两个氢原子的氮原子的单价基团(表示为-NH2)。
[0043] 术语“杂环基”指包含选自N、O或S的一、二或三个环杂原子的单价饱和5至6元单环，剩余的环原子是碳原子，其中连接点可以通过碳原子或杂原子。杂环烷基的实例例如有吗啉基、四氢吡喃基和哌啶基。
[0044] 术语“芳基”指单价芳烃环。芳基优选包括C6-10芳基。芳基的实例例如有苯基、1-萘基和2-萘基。
[0045] 术语“杂芳基”指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其包含1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异 唑基， 唑基， 二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并 唑基，苯并异 唑基，喹啉基和异喹啉基。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或咪唑基。
[0046] 式(I)的化合物可以形成药用盐。这类药用盐的实例为式(I)的化合物与生理上相容的无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；或与有机酸形成的盐，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″指这类盐。包含酸性基团，如例如COOH基团的式(I)的化合物，可以进一步与碱形成盐。这类盐的实例为碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这类盐。通过酸加成获得的盐是优选的。
[0047] 术语“药用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中羧基已被转变为酯。低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷基-低级烷基，哌啶子基(piperidino)-低级烷基，哌嗪子基(piperazino)-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。术语“药用酯”另外包括式(I)的化合物，其中羟基已经用无机酸或有机酸如，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等转变成相应的酯，所述酸对活体生物无毒。
[0048] 具体地，本发明涉及式(I)的化合物
[0049]
[0050] 其中
[0051] A1和A2独立地选自由CH和N组成的组，前提是A1和A2不同时是N：
[0052] R1是低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、低级烷基-C(O)-、氰基、卤素、任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基、环烷基或杂环基；
[0053] R2和R3独立地是氢或低级烷基；
[0054] R4是任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基；
[0055] Y是选自由以下基团组成的组的5元杂芳基：
[0056]
[0057] 其中所述杂芳基任选地被选自由以下基团组成的组的一个取代基取代：
[0058] 低级烷基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：芳基、环烷基、杂环基、低级烷氧基、羟基、卤素、任选地被一个或两个低级烷基取代的氨基、COOH、COO-低级烷基、氧代、氰基及任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基，[0059] 环烷基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基，及
[0060] 杂环基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基；并且
[0061] R5选自由芳基和杂芳基组成的组，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基，
[0062] 或其药用盐。
[0063] 上述Y的化学结构在其左侧与式(1)中的酰胺氮相连而在其右侧与R5相连。
[0064] 式(I)的化合物是单独优选的并且其生理学可接受的盐是单独优选的并且其药用酯是单独优选的，并且式(I)的化合物是尤其优选的。
[0065] 式(I)的化合物可以具有一个或多个非对称C原子并且因此可以作为对映体混合物、立体异构体的混合物或作为光学纯的化合物存在。
[0066] 本发明的优选实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R1是低级烷基、环烷基或低级烷氧基低级烷基，并且更优选甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环己基或甲氧基甲基。
[0067] 本发明另一优选实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R2和R3是氢。
[0068] 在本发明另一优选的实施方案中，R4是任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代的嘧啶基：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基。更优选的是其中R4是嘧啶-5-基的化合物。
[0069] 根据本发明的其他优选化合物是那些，其中R5是苯基或包含一个或两个氮的6或10元杂芳基，其中所述苯基和所述杂芳基任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、乙酰基、氰基和任选被1个或2个低级烷基或低级烷氧基低级烷基取代的氨基。更
5
优选的是其中R 是任选地被上述取代基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基的化合物。在
5
上述取代基中，卤素和低级烷氧基是更优选的。更进一步优选地，R 是苯基、2-氟-苯基、
4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲氧基-苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、吡嗪-2-基或喹啉-2-基。
5
优选的是其中R 是任选地被上述取代基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基的化合物。在
5
上述取代基中，卤素和低级烷氧基是更优选的。更进一步优选地，R 是苯基、2-氟-苯基、
4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲氧基-苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、吡嗪-2-基或喹啉-2-基。
[0070] 根据本发明的其他优选的化合物是那些，其中Y选自由以下基团组成的组：
[0071]
[0072] 其中R6选自由以下基团组成的组：低级烷基，其任选地被选自由以下基团组成的组的1至3个取代基取代：芳基、环烷基、杂环基、低级烷氧基、羟基、卤素、任选地被一个或两个低级烷基取代的氨基、COO-低级烷基、氰基和任选地被低级烷基取代的杂芳基，[0073] 环烷基，和
[0074] 任选地被选自由低级烷基组成的组的1至3个取代基取代的杂环基，并且[0075] R7是低级烷基或被氨基取代的低级烷基，所述氨基任选地被一个或两个低级烷基取代。
[0076] 更优选地，R6是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2，2，2-三氟-乙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、-CH2COOC2H5、2-二甲基氨基-乙基、2-氰基-乙基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、四氢-吡喃-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、2-吗啉-4-基-乙
7
基、苄基、2-苯基乙基或3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基，并且R 是甲基或2-二甲基氨基-乙基。
7
基、苄基、2-苯基乙基或3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基，并且R 是甲基或2-二甲基氨基-乙基。
[0077] 根据本发明的其他优选的化合物是那些，其中Y选自由以下基团组成的组：
[0078]
[0079] 尤其地，优选的化合物是在实施例中作为个体化合物描述的式(I)的化合物以及其药用盐和药用酯。此外，如在下述具体实施例中发现的取代基单独地构成本发明的单个优选实施方案。
[0080] 优选的式(I)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
[0081] 6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0082] 6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0083] 6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0084] 6-甲基-3-(嘧 啶-5-基 氨基)-吡 啶-2-甲酸 (1-吡啶-2-基-1H- 吡唑-3-基)-酰胺，
[0085] 6-甲基-3-(嘧 啶-5-基 氨基)-吡 啶-2-甲酸 (1-吡啶-4-基-1H- 吡唑-3-基)-酰胺，
[0086] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0087] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0088] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0089] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0090] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0091] 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0092] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0093] 2-甲氧基甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸 (2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0094] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环己基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0095] (5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯，
[0096] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0097] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0098] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-叔丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0099] 6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0100] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-吡啶-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0101] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0102] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-吡啶-2-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0103] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-丙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0104] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-吡啶-2-基)-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0105] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-喹啉-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0106] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0107] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-异丙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0108] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-异丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0109] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苄基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0110] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0111] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环戊基甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0112] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环己基甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0113] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氰基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0114] 6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0115] 6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0116] 6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0117] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0118] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0119] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(5-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0120] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-喹啉-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0121] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0122] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0123] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0124] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-酰胺，
[0125] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-酰胺，
[0126] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-苯基-异 唑-5-基)-酰胺，
[0127] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-苯基-异 唑-3-基)-酰胺，
[0128] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺，
[0129] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡嗪-2-基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺，
[0130] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-酰胺，
[0131] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-吡啶-2-基-异唑-5-基)-酰胺，
[0132] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺，
[0133] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0134] 2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0135] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0136] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-氯-苯基)-异唑-5-基]-酰胺，
[0137] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-溴-苯基)-异唑-5-基]-酰胺，
[0138] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-氟-苯基)-异唑-5-基]-酰胺，
[0139] 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸 (2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0140] 2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0141] 2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0142] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺，
[0143] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0144] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-[1，3，4] 二唑-2-基)-酰胺，
[0145] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，和
[0146] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺，或其药用盐。
[0147] 尤其优选的式(I)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
[0148] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0149] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0150] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0151] 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0152] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0153] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0154] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-吡啶-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0155] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0156] 6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0157] 6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0158] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0159] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(5-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
[0160] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-酰胺，
[0161] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-吡啶-2-基-异唑-5-基)-酰胺，
[0162] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺，
[0163] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0164] 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸 (2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，
[0165] 2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺，和
[0166] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺，或其药用盐。
[0167] 可以理解的是，本发明中通式(I)的化合物可以在官能团处被衍生化从而产生能够在体内转化回为母体化合物的衍生物。
[0168] 本发明还涉及用于制备如上所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
[0169] a)将式(IV)或式(IVa)的化合物
[0170]
[0171] 与式(XIV)的化合物反应，
[0172]
[0173] 其中R是低级烷基，且R1、R2、R3、R4和R5如上所述，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐；
[0174] b)将式(VII)的化合物或其游离酸
[0175]
[0176] 与式(XIV)的化合物反应，
[0177]1 2 3 4 5
[0178] 其中R是低级烷基，且R、R、R、R 和R 如上所述，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐；
[0179] c)将式(VIII)的化合物
[0180]
[0181] 与式(XV)的化合物反应，
[0182]
[0183] 其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐；或者
[0184] d)将式(XIII)或式(XIIIa)的化合物
[0185]
[0186] 与式(XIV)的化合物反应，
[0187]
[0188] 其中R是低级烷基，且R1、R2、R3、R4和R5如上所述，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐。
[0189] 可以在如在说明书和实施例中所述的条件下或在本领域技术人员周知的条件下进行上述反应。
[0190] 可以通过本领域中已知的或如下所述的或与其类似的方法来制备式(IV)、(IVa)、(VII)、(VIII)、(XIII)、(XIIIa)、(XIV)和(XV)的化合物。除非另外说明，R是低级烷基，1 2 3 4 5
且R、R、R、R 和R 如上所述。
且R、R、R、R 和R 如上所述。
[0191] 本发明还涉及通过上述方法制备的如上所定义的式(I)化合物。
[0192] 可以根据在US 2006/0199960中所述的及如在方案1和2以及在一般过程1、2a1 2
和2b中所述的一般方法来制备其中A 和A 是CH的通式(I)的化合物。
和2b中所述的一般方法来制备其中A 和A 是CH的通式(I)的化合物。
[0193]
[0194] 方案1
[0195] 一般过程1：
[0196] 步骤1：
[0197] 其中R是低级烷基的式(II)的化合物是市售的或者可以根据US2006/0199960由吡啶-2，3-二甲酸开始制备。可以在有机溶剂(例二 烷)中通过Pd催化的与有机金属1
试剂R-M(例如有机硼酸或有机硼酸酯)的偶联反应使用Pd催化剂(例如Pd2(dba)2)和碱(例如磷酸钾)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物。可以通过常规方法来分离并纯化式(III)的化合物。
试剂R-M(例如有机硼酸或有机硼酸酯)的偶联反应使用Pd催化剂(例如Pd2(dba)2)和碱(例如磷酸钾)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物。可以通过常规方法来分离并纯化式(III)的化合物。
[0198] 其中R是H的式(II)的化合物是市售的或者可以根据WO 2008/106692中来制备，并且可以通过本领域技术人员已知的酯形成的标准方法将其转变为其中R是低级烷基的式(II)的化合物。
[0199] 步骤1a：
[0200] 根据在US 2006/0199960中所述的方法，通过以下也可以将其中R是低级烷基的式(II)的化合物转变为式(III)的化合物：i)以合适的保护基(例如Boc)使用例如二碳酸二叔丁酯在有机或无机碱(例如DMAP或三乙胺)的存在下在有机溶剂中保护氨基，ii)使用Pd催化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如二 烷)中与有1
机金属试剂R-M(例如有机锌试剂或有机锡试剂)的Pd催化的偶联反应，以及iii)使用例如有机或无机酸(例如HCl或三氟乙酸)在有机溶剂中对氨基进行去保护。式(III)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
机金属试剂R-M(例如有机锌试剂或有机锡试剂)的Pd催化的偶联反应，以及iii)使用例如有机或无机酸(例如HCl或三氟乙酸)在有机溶剂中对氨基进行去保护。式(III)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0201] 步骤2：
[0202] 可以通过例如使用芳基卤或杂芳基卤(例如5-溴嘧啶)R4-X、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对式(III)的化合物的氨基进行Pd催化的芳基化来获得式(IV)的化合物。式(IV)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0203] 步骤2a：
[0204] 可以根据US 2006/0199960来制备其中R是低级烷基的式(IIIa)的化合物。备选地，可以通过重氮化(diazotation)使用例如亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯以及随后使用合适的卤化铜的取代将式(III)的化合物转变为其中X是卤素的式(IIIa)的化合物。然后可以4 3
通过例如使用芳基胺或杂芳基胺(例如5-氨基嘧啶)R-NH-R、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对化合物(IIIa)进行Pd催化的胺化来获得式(IV)的化合物。式(IV)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
通过例如使用芳基胺或杂芳基胺(例如5-氨基嘧啶)R-NH-R、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对化合物(IIIa)进行Pd催化的胺化来获得式(IV)的化合物。式(IV)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0205] 步骤3：
[0206] 可以通过使用杂芳基胺R5-Y-NH-R2和路易斯酸(例如三甲基铝或二甲基氯化铝)在有机溶剂(例如甲苯或二 烷)中直接氨解酯基将式(IV)的化合物转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0207] 杂芳基胺R5-y-NH-R2是市售的或者可以通过本领域技术人员已知的标准方法及如在相应的实施例中所述的来制备。
[0208] 步骤3a：
[0209] 备选地，可以使用无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠)在有机溶剂(例如乙醇、二烷、THF)或其混合物中将式(IV)化合物的酯基皂化为其游离酸(IVa)。然后可以使用杂5 2
芳基胺R-Y-NH-R、偶联剂(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)及有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中通过酰胺键形成将式(IVa)的化合物转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
芳基胺R-Y-NH-R、偶联剂(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)及有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中通过酰胺键形成将式(IVa)的化合物转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0210] 可以由通式(IIIb)或(IIIc)的中间体如在方案2和一般过程2a和2b中所述的1 2
那样来制备不能如在方案1和一般过程1中所述的那样合成的其中A 和A 是CH的通式(I)的化合物。
那样来制备不能如在方案1和一般过程1中所述的那样合成的其中A 和A 是CH的通式(I)的化合物。
[0211]
[0212] 方案2
[0213] 一般过程2a：
[0214] 由市售5-溴吡啶-2-甲酸、5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸酯开始，可以通过以下方式来制备式(IIIb)的中间体：
[0215] i)使用还原剂(例如硼氢化钠、硼烷合二甲硫醚)在有机溶剂(例如THF)中对羧酸酯进行还原
[0217] iii)使用烷基化试剂(例如甲基碘)和合适的无机碱(例如氢化钠)在有机溶剂(例如THF或二 烷)中对羟基进行烷基化
[0219] v)使用强的无机碱(例如氢氧化钾)在有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中水解腈以产生游离酸
[0220] vi)使用例如醇(在强酸的存在下)、烷基卤(在碱的存在下)或特别的烷基化试剂(例如三甲基甲硅烷基-重氮甲烷)进行酸基的酯形成。
[0221] 可以通过上述一般方法将式(IIIb)的中间体进一步转变为通式(I)的化合物。
[0222] 一般过程2b：
[0223] 可以由其中R是低级烷基的式(II)的化合物、3-氨基-6-氰基-吡啶-2-甲酸酯开始，通过在有机溶剂如例如DMF中使用例如氰化铜(I)用腈基取代溴来制备式(IIIc)的中间体。可以通过上述一般方法将此中间体转变为通式(I)的化合物。或者可以将腈基进一步转变为例如羧酸(经由水解)、羧酸烷基酯(经由水解和酯形成)、醇(经由水解和还原)、酮(经由水解、活化如例如Weinreb酰胺及利用例如Grignard试剂烷基化)或氨基(经由水解和Curtius反应)，其在不同的中间体或终产物的阶段可以进一步被例如烷基取代。可以通过上述一般方法将这些中间体进一步转变为通式(I)的化合物。
[0224] 可以如在方案3和4及一般过程3中4所述的那样来制备其中A1是CH而A2是N的通式(I)的化合物。
[0225]
[0226] 方案3
[0227] 一般过程3：
[0228] 步骤1：
[0229] 式(V)的化合物是市售的或者可以根据在例如WO 2000/066566或WO2005/021500中所述的一般方法通过在有机碱(例如乙醇钠)的存在下在有机溶剂(例如乙醇)中在环1
境温度或提高的温度将例如粘溴酸与合适的包含残基R 的脒进行缩合来制备。
境温度或提高的温度将例如粘溴酸与合适的包含残基R 的脒进行缩合来制备。
[0230] 步骤2：
[0231] 可以使用例如醇(在强酸的存在下)、醇(在酰基氯形成试剂(例如亚硫酰氯)的存在下)、烷基卤(在碱的存在下)或特别的烷基化试剂(例如三甲基甲硅烷基-重氮甲烷)通过形成酯将式(V)的化合物转变为其中R是低级烷基的式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0232] 步骤3：4 3
[0233] 可以使用芳基胺或杂芳基胺(例如5-氨基嘧啶)R-NH-R、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中通过例如(VI)的氨基的Pd催化芳基化来获得式(VII)的化合物。式(VII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0234] 步骤4：
[0235] 可以使用杂芳基胺R5-y-NH-R2和路易斯酸(例如三甲基铝或二甲基氯化铝)在有机溶剂(例如甲苯或二 烷)中通过酯基的直接氨解将式(VII)的化合物转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0236] 备选地，可以使用无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠)在有机溶剂(例如乙醇、二烷、THF)或其混合物中将式(VII)的化合物皂化为其游离酸。然后可以使用杂芳基胺5 2
R-y-NH-R、偶联剂(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)和有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中通过酰胺键形成将式(VII)的化合物的游离酸转变为式(I)的化合物。
R-y-NH-R、偶联剂(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)和有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中通过酰胺键形成将式(VII)的化合物的游离酸转变为式(I)的化合物。
[0237] 步骤5：
[0238] 可以根据在步骤4中所述的用于式(VII)的酸的转变的方法将式(V)的化合物转变为式(VIII)的化合物。
[0239] 步骤6：
[0240] 可以根据在步骤3中所述的用于形成式(VII)的化合物的方法将式(VIII)的化合物转变为式(I)的化合物。
[0241] 步骤7：
[0242] 可以使用氨源(例如氢氧化铵)在过渡金属(例如硫酸铜(II))的存在下在溶剂如水中通过溴化物的胺化将式(V)的化合物转变为式(IX)的化合物。
[0243] 步骤8：
[0244] 可以根据在步骤2中所述的用于形成式(VI)的化合物的方法将式(IX)的化合物转变为式(X)的化合物。
[0245] 步骤9：
[0246] 可以根据在步骤3中所述的用于使用芳基卤或杂芳基卤(例如5-溴嘧啶)R4-X形成式(VII)的化合物的方法将式(X)的化合物转变为式(VII)的化合物。
[0247] 步骤10：
[0248] 可以根据在步骤4中所述的用于转变式(VII)的化合物的方法将式(XI)的化合物转变为式(I)的化合物。
[0249] 可以例如由市售的通式(VIa)的中间体如在方案4和一般过程4中所述的那样制1 2
备不能如在方案3和一般过程3中所述的那样合成的其中A 是CH且A 是N且R是H或低级烷基的通式(VI)的化合物。
备不能如在方案3和一般过程3中所述的那样合成的其中A 是CH且A 是N且R是H或低级烷基的通式(VI)的化合物。
[0250]
[0251] 方案4
[0252] 一般过程4：
[0253] 由市售的通式(VIa)的5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-甲酸酯开始，可以通过以下方1
式来制备其中R 是烷氧基或任选地取代的胺的式VI的中间体：
式来制备其中R 是烷氧基或任选地取代的胺的式VI的中间体：
[0254] i)使用氧化剂(例如3-氯过苯甲酸)在有机溶剂(例如二氯甲烷)中对甲硫基进行氧化以形成甲砜基
[0255] ii)通过氧或氮亲核试剂(例如烷基胺或烷基醇)在有机溶剂(例如二氯甲烷)中对甲砜基进行亲核取代从而产生中间体(VI)。
[0256] 可以通过上述一般方法将这些中间体进一步转变为通式(I)的化合物。
[0257] 可以根据在US 2006/0199828中所述的一般方法及如在方案5和一般过程5中所1 2
述来制备其中A 是N而A 是CH的通式(I)的化合物。
述来制备其中A 是N而A 是CH的通式(I)的化合物。
[0258]
[0259] 方案5
[0260] 一般过程5：
[0261] 步骤1：
[0262] 式(XII)的化合物是市售的或者可以根据在US 2006/199828中所述的方法由氨基-氰基-乙酸酯和适当的α-酮醛肟开始来制备。
[0263] 也可以根据例如J.Am.Chem.Soc.(美国化学学会杂志)1949，71，2798或WO2004/092177由式(XI)的化合物(其是市售的或者可以由3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯或
3-氨基-吡嗪-2-甲酸开始来制备)开始，制备其中R是低级烷基的式(XII)的化合物。
可以使用Pd催化剂(例如Pd2(dba)3)和碱(例如磷酸钾)在有机溶剂(例如二 烷)中
1
通过与有机金属试剂R-M(例如有机硼酸或有机硼酸酯)的Pd催化的偶联反应将式(XI)的化合物转变为式(XII)的化合物。式(XII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
3-氨基-吡嗪-2-甲酸开始来制备)开始，制备其中R是低级烷基的式(XII)的化合物。
可以使用Pd催化剂(例如Pd2(dba)3)和碱(例如磷酸钾)在有机溶剂(例如二 烷)中
1
通过与有机金属试剂R-M(例如有机硼酸或有机硼酸酯)的Pd催化的偶联反应将式(XI)的化合物转变为式(XII)的化合物。式(XII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0264] 步骤1a：
[0265] 也可以通过如下将其中R是低级烷基的式(XI)的化合物转变为式(XII)的化合物：i)以合适的保护基(例如Boc)使用例如二碳酸二叔丁酯在有机或无机碱(例如DMAP或三乙胺)的存在下在有机溶剂中保护氨基，ii)使用Pd催化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱1
(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如二 烷)中与有机金属试剂R-M(例如有机锌试剂或有机锡试剂)的Pd催化的偶联反应，以及iii)使用例如有机或无机酸(例如HCl或三氟乙酸)在有机溶剂中将氨基去保护。式(XII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如二 烷)中与有机金属试剂R-M(例如有机锌试剂或有机锡试剂)的Pd催化的偶联反应，以及iii)使用例如有机或无机酸(例如HCl或三氟乙酸)在有机溶剂中将氨基去保护。式(XII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0266] 步骤2：
[0267] 可以通过例如使用芳基卤或杂芳基卤(例如5-溴嘧啶)R4-X、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对(XII)的氨基进行Pd催化的芳基化来获得式(XIII)的化合物。式(XIII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0268] 步骤2a：
[0269] 备选地，可以通过重氮化使用例如亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯以及随后使用合适的卤化铜的取代将式(XII)的化合物转变为其中X是卤素的式(XIIa)的化合物。然后可以4 3
通过例如使用芳基胺或杂芳基胺(例如5-氨基嘧啶)R-NH-R、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对化合物(XIIa)进行Pd催化的胺化来获得式(XIII)的化合物。式(XIII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
通过例如使用芳基胺或杂芳基胺(例如5-氨基嘧啶)R-NH-R、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对化合物(XIIa)进行Pd催化的胺化来获得式(XIII)的化合物。式(XIII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0270] 步骤3：
[0271] 可以通过使用杂芳基胺R5-Y-NH-R2和路易斯酸(例如三甲基铝或二甲基氯化铝)在有机溶剂(例如甲苯或二 烷)中直接氨解酯基将式(XIII)的化合物转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0272] 步骤3a：
[0273] 备选地，可以使用无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠)在有机溶剂(例如乙醇、二烷、THF)中将式(XIII)的化合物的酯基皂化为其游离酸(XIIIa)。然后可以使用杂芳5 2
基胺R-Y-NH-R、偶联剂(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)及有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中通过酰胺键形成将式(XIIIa)的化合物转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
1 2 3 4 5
基胺R-Y-NH-R、偶联剂(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)及有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中通过酰胺键形成将式(XIIIa)的化合物转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
1 2 3 4 5
[0274] 在基团R、R、R、R 和R 上的某些取代基对上述合成顺序的条件可能不是惰性的并且可能需要用本领域已知的标准保护基保护。例如，可以将氨基或羟基保护成乙酰基或叔丁氧基羰基衍生物。备选地，一些取代基可能在反应顺序的最后衍生自其他。例如，可以1 2 3 4 5
合成在基团R、R、R、R 和R 上带有硝基、乙氧基羰基、醚、磺酸取代基的式I的化合物，所述取代基最终被转变为氨基-(例如通过还原硝基或断裂合适的氨基保护基(例如用TFA除去Boc基团))、烷基氨基-(例如通过氨基的还原胺化)、二烷基氨基-(例如通过氨基的烷基化、用氢化铝锂还原适当的酰氨基或与适当的氨基或烷基氨基的Eschweiler-Clarke反应)、酰氨基-(通过由氨基例如与适当的卤化酰基或与适当的羧酸在用CDI、EDC等使它们活化后形成酰胺)、烷基磺酰氨基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、芳基磺酰氨基取代基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、羟基-(通过断裂合适的羟基保护基(例如氢解去除苄醚或氧化断裂对甲氧基苄醚)、醚-(例如由羟基通过Williamson醚合成)或转变为甲酰胺取代基(例如通过由羧酸基团与适当的胺在用CDI、EDC等将羧酸基团活化或转变为酰基氯后形成酰胺)，或通过标准方法转变为磺酰胺取代基。
合成在基团R、R、R、R 和R 上带有硝基、乙氧基羰基、醚、磺酸取代基的式I的化合物，所述取代基最终被转变为氨基-(例如通过还原硝基或断裂合适的氨基保护基(例如用TFA除去Boc基团))、烷基氨基-(例如通过氨基的还原胺化)、二烷基氨基-(例如通过氨基的烷基化、用氢化铝锂还原适当的酰氨基或与适当的氨基或烷基氨基的Eschweiler-Clarke反应)、酰氨基-(通过由氨基例如与适当的卤化酰基或与适当的羧酸在用CDI、EDC等使它们活化后形成酰胺)、烷基磺酰氨基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、芳基磺酰氨基取代基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、羟基-(通过断裂合适的羟基保护基(例如氢解去除苄醚或氧化断裂对甲氧基苄醚)、醚-(例如由羟基通过Williamson醚合成)或转变为甲酰胺取代基(例如通过由羧酸基团与适当的胺在用CDI、EDC等将羧酸基团活化或转变为酰基氯后形成酰胺)，或通过标准方法转变为磺酰胺取代基。
[0275] 通常所有的反应都在合适的溶剂中和在氩或氮的气氛下进行。
[0276] 相应的与酸的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶于合适的溶剂如例如二 烷或THF中，并加入合适量的相应酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱来分离。将式(I)的化合物用碱转变成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物来进行。一种形成这种盐的可能的方法是通过向在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的该化合物溶液中加入1/n当量的碱式盐，如例如M(OH)n，其中M是金属或铵阳离子并且n是氢氧根阴离子的数目，并通过蒸发或冻干来去除溶剂。
[0277] 将式(I)的化合物转变成药用酯可以通过用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷 六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲 四氟硼酸盐(TPTU)用合适的醇处理存在于分子中的合适羧基，或通过与合适的醇在酸性条件下例如在强无机酸像盐酸、硫酸等存在下直接反应来进行。通过类似的方法可以用合适的酸将具有羟基基团的化合物转变成酯。
[0278] 在其制法没有在实施例中描述的情况下，式(I)的化合物以及所有的中间产物可以根据类似的方法或根据以上给出的方法来制备。原料是可商购的，本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或其类似方法制备的。
[0279] 如上所述，已发现本发明的新化合物抑制PDE10A活性。所以本发明的化合物可以单独或与其它药物组合使用，用于治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病。这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍或药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症如惊恐症，强迫症，急性应激障碍或广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍如帕金森病或下肢不宁综合征，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。其它的病症是糖尿病和相关病症，如2型糖尿病，神经变性病症如阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤，实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
[0280] 所以本发明还涉及包含以上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
[0281] 本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0282] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌，该方法包括向人类或动物施用如上所定义的化合物。
[0283] 本发明还包括如上所定义的化合物用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病的用途，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的用途：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0284] 本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。所述药物包含如上所述的化合物。
[0285] 本发明还涉及如上所定义的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0286] 预防和/或治疗精神分裂症是优选的适应证。另外，预防和/或治疗与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状是优选的。
[0287] 进行下列试验以便测定本发明的化合物的活性。使用类似于先前所述的方法(Fawcett，L.等，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)基于闪烁亲近测定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)的方法来测定本发明化合物的PDE10活性。
[0288] 人PDE10A全长测定在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH＝7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma货号A-7906)、50nM cGMP(Sigma，货3
号G6129)和50nM[H]-cGMP(GEHealthcare，货号TRK392S.A.13.2Ci/mmol)、3.75ng/ 孔PDE10A酶(Enzo Life Science，Lausen，Switzerland货号SE-534)，有或没有特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来产生数据用于计算导致50％效力的抑制剂浓度(例如IC50，将PDE10A活性抑制50％的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异
3
性活性。通过加入底物溶液(cGMP和[H]-cGMP)起始反应并使其于室温下持续20分钟。
通过加入25μl在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的YSi-SPA闪烁珠(GE Healthcare，货号RPNQ0150)来终止反应。在摇动1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation读板器上测量放射性计数。
号G6129)和50nM[H]-cGMP(GEHealthcare，货号TRK392S.A.13.2Ci/mmol)、3.75ng/ 孔PDE10A酶(Enzo Life Science，Lausen，Switzerland货号SE-534)，有或没有特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来产生数据用于计算导致50％效力的抑制剂浓度(例如IC50，将PDE10A活性抑制50％的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异
3
性活性。通过加入底物溶液(cGMP和[H]-cGMP)起始反应并使其于室温下持续20分钟。
通过加入25μl在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的YSi-SPA闪烁珠(GE Healthcare，货号RPNQ0150)来终止反应。在摇动1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation读板器上测量放射性计数。
[0289] 根据式(I)的化合物优选具有低于10μM，优选低于5μM，更优选低于1μM的IC50值。优选地，IC50值高于0.01nM。下表显示一些实施例的数据。
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294] 式(I)的化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如以经肠、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以例如经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式；直肠给药，例如以栓剂的形式；肠胃外给药，例如以注射液或混悬剂或输注液的形式；或局部给药，例如以药膏、乳膏或油剂的形式。口服给药是优选的。
[0295] 药物制剂的生产可以本领域任何技术人员所熟悉的方式进行，即通过将所述式(I)的化合物和/或其药用盐，任选地组合有其它具有治疗价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容性的固体或液体载体材料，和，如果需要的话，通常的药物辅剂一起制成盖仑制剂给药形式。
[0296] 合适的载体材料不仅是无机载体材料，还是有机载体材料。因而，例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适的载体材料是，例如，植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而根据活性组分的性质，对于软明胶胶囊有可能不需要载体)。用于生产溶液和糖浆的合适的载体材料是，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖等。用于注射液的合适的载体材料是，例如，水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓剂的合适载体材料是，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适载体材料是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，固醇，聚乙二醇和纤维素衍生物。
[0298] 根据待控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药模式，式(I)化合物的剂量可以在宽限度内变化，并且当然要符合每个特定病例中的个体需要。对于成年患者考虑日剂量为大约0.1到2000mg，特别是大约1到500mg。根据疾病的严重性和精确药物动力学曲线，化合物可以以一个或几个日剂量单位，例如以1到3个剂量单位给药。
[0299] 药物制剂方便地包含大约0.1-500mg，优选1-200mg的式(I)化合物。
[0300] 下列实施例是为了更详细地阐明本发明。然而，它们并非意在以任何方式限制其范围。实施例
[0301] A.中间体：
[0302] A-1：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯
[0303]
[0304] 根据在US 2006/199960中所述的方法来制备此化合物。
[0305] MS：M＝259.3(M+H)+
[0306] A-2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯
[0307]
[0308] 步骤1：3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸乙酯
[0309] 向3-氨基-6-溴-吡啶-2-甲酸乙酯(根据US 2006/199960制备；1.0g，4.08mmol)、磷酸钾(3.03g，14.3mmol)、三环己基膦(0.228g，0.82mmol)和水(1.25ml)在甲苯(25ml)中的溶液加入环丙基硼酸(0.91g，10.6mmol)和乙酸钯(II)(90mg，0.4mmol)。
将所得的悬浮液在100℃搅拌24小时。在溶剂蒸发后，在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得黄色固体状的标题化合物(0.374g，44％)。
将所得的悬浮液在100℃搅拌24小时。在溶剂蒸发后，在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得黄色固体状的标题化合物(0.374g，44％)。
[0310] MS：M＝207.0(M+H)+
[0311] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯
[0312] 将3-氨基-6-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯(763mg，3.7mmol)、5-溴嘧啶(823mg，5.2mmol)、水(140μl，7.8mmol)和碳酸钾(920mg，6.7mmol)在邻二甲苯(10ml)中的悬浮液抽空并通以氩气。在惰性气体气氛下连续加入乙酸钯(II)(33mg，0.15mmol，)和4，
5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；107mg，0.18μmol)并将反应混合物加热至
140℃并搅拌过夜。在冷却至环境温度后，用二氯甲烷(15ml)稀释反应混合物并过滤。真空中浓缩滤液并通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱纯化产物从而产生浅黄色固体状标题化合物(796mg，75.7％)。
5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；107mg，0.18μmol)并将反应混合物加热至
140℃并搅拌过夜。在冷却至环境温度后，用二氯甲烷(15ml)稀释反应混合物并过滤。真空中浓缩滤液并通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱纯化产物从而产生浅黄色固体状标题化合物(796mg，75.7％)。
[0313] MS：M＝285.3(M+H)+
[0314] A-3：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯
[0315]
[0316] 步骤1：5-溴-吡啶-2-基-甲醇
[0317] 在0℃，向THF(100ml)中的5-溴吡啶-2-甲酸(8g，42.1mmol)的溶液中逐滴加入硼烷合二甲硫醚(16ml，168.30mmol)。在升温至环境温度后继续搅拌24小时。将该溶液再次冷却至0℃，用MeOH猝灭并回流1h。除去溶剂并用水处理残余物。用乙酸乙酯萃取水相并用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并在减压下浓缩从而产生4.76g(64％)标题化合物。
[0318] MS：M＝188.0&190.0(M+H)+
[0319] 步骤2：5-溴-2-羟基甲基-吡啶-1-氧化物
[0320] 将5-溴-吡啶-2-基-甲醇(6.0g，31.9mmol)溶解在二氯甲烷(80ml)中并冷却至0℃。缓慢加入二氯甲烷(20ml)中的3-氯过苯甲酸(8.26g，47.9mmol)的溶液，完成添加后移走冰浴，并将反应混合物在环境温度搅拌1h。除去溶剂并通过使用乙酸乙酯的硅胶色谱对粗产物进行纯化从而产生3.68g(56％)标题化合物。
[0321] MS：M＝204.0&206.2(M+H)+
[0322] 步骤3：5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶-1-氧化物
[0323] 在0℃，向THF(200ml)中的5-溴-2-羟基甲基-吡啶-1-氧化物(6.43g，31.5mmol)的溶液中加入氢化钠(1.51g，63.1mmol)，然后将反应混合物在环境温度搅拌
1h。在冷却至0℃后，加入MeI(2.90ml，46.6mmol)。将温度升至环境温度并将反应混合物加热至70℃达1h。在冷却至0℃后用MeOH将反应混合物猝灭。除去溶剂，并且通过使用乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物从而产生4.8g(70％)标题化合物。
1h。在冷却至0℃后，加入MeI(2.90ml，46.6mmol)。将温度升至环境温度并将反应混合物加热至70℃达1h。在冷却至0℃后用MeOH将反应混合物猝灭。除去溶剂，并且通过使用乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物从而产生4.8g(70％)标题化合物。
[0324] MS：M＝218.2&220.2(M+H)+
[0325] 步骤4：3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈
[0326] 在密封管中将乙腈(10ml)中的5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶-1-氧化物(5.0g，22.7mmol)、三乙胺(12.7ml，91mmol)和氰化三甲基甲硅烷(9.1ml，68.2mmol)的溶液加热至120℃达18小时。在反应完成后，将水加入到反应混合物中并除去乙腈。用乙酸乙酯萃取粗制物，用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤，并蒸发。通过使用乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶色谱对粗产物进行纯化从而产生3.0g(58％)标题化合物。
[0327] MS：M＝229.2(M+H)+
[0328] 步骤5：3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
[0329] 向3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈(300mg，1.32mmol)在MeOH(6ml)中的溶液加入氢氧化钾(1.48g，26.43mmol)在水(4ml)中的溶液。将混合物回流3小时。于真空中除去MeOH，在冷却下用浓HCl中和水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并蒸发。将获得的产物(276mg，85％)用于下一步而不进行任何进一步的纯化。
[0330] MS：M＝246.2&248.2(M+H)+
[0331] 步骤6：3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
[0332] 在环境温度向苯(4ml)和MeOH(1ml)中的3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸(200mg，0.81mmol)的溶液缓慢加入三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(0.41ml，0.81mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。除去溶剂并用乙酸乙酯萃取残余物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤，并蒸发。通过使用乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶色谱对粗产物进行纯化从而产生158mg(75％)浅黄色油状标题化合物。
[0333] MS：M＝260.0&262.0(M+H)+
[0334] 步骤7：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯
[0335] 根据实施例A-2的步骤2中所述的方法，以75％的产率获得灰白色固体状标题化合物。
[0336] MS：M＝275.2(M+H)+
[0337] A-4：2-甲氧基甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0338]
[0339] 步骤1：2-甲氧基-乙脒
[0340] 向MeOH(60ml)中的甲氧基-乙腈(6g，84.4mmol)的溶液加入甲醇钠(0.86g，16.0mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌48小时。将氯化铵(4.52g，84.5mmol)加入到反应混合物中并再继续搅拌12h。在减压下除去溶剂产生标题化合物，其被用于下一步而不进行任何进一步的纯化。产率：6.5g(88％)
+
+
[0341] MS：M＝89.1(M+H)
[0342] 步骤2：5-溴-2-甲氧基甲基-嘧啶-4-甲酸
[0343] 向EtOH(50ml)中的2-甲氧基-乙脒(7.21g，89.19mmol)的溶液加入乙醇钠(26ml，在EtOH中的22％溶液)并将反应混合物加热至50℃达30min。加入粘溴酸(6.5g，38.77mmol)在EtOH(50ml)中的溶液，之后加入乙醇钠(14ml，在EtOH中的22％溶液)，并将反应混合物在50℃继续搅拌1h。在过滤及溶剂蒸发后，加入水(5ml)，将反应混合物冷却至0℃并用2N HCl溶液酸化至pH～6。在蒸发水后，将残余物溶解在MeOH中，过滤，并将滤液蒸发。通过硅胶色谱对粗制物进行纯化，使用甲醇/二氯甲烷洗脱液作为溶剂，从而产生3.73g(60％)标题化合物。
+
+
[0344] MS：M＝246.9&248.9(M+H)
[0345] 步骤3：5-溴-2-甲氧基甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0346] 向丙酮(100ml)中的5-溴-2-甲氧基甲基-嘧啶-4-甲酸(2.5g，10.1mmol)的溶液加入Cs2CO3(19.8g，60.7mmol)，之后加入甲基碘(3.8ml，60.7mmol)。将混合物加热至回流达8h。然后过滤反应混合物，并且将滤液蒸发。通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷洗脱液对粗制物进行纯化，从而产生700mg(27％)黄色油状标题化合物。
[0347] MS：M＝260.9&262.7(M+H)+
[0348] 步骤4：2-甲氧基甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0349] 根据实施例A-2的步骤2中所述的方法，以17％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0350] MS：M＝276.2(M+H)+
[0351] A-5：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸
[0352]
[0353] 用1N NaOH(13ml)处理来自实施例A-2的6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯(1.85g，6.5mmol)在EtOH(15ml)中的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入1N HCl将浓缩悬浮液变为pH 6。通过过滤收集固体，用EtOH洗涤并干燥从而产生灰白色固体状产物(1.29g，77％)。
[0354] MS：M＝255.0(M-H)
[0355] A-6：6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯
[0356]
[0357] 根据在US 2006/199960中所述的方法来制备此化合物。
[0358] MS：M＝273.3(M+H)+
[0359] A-7：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0360]
[0361] 步骤1：3-氨基-6-环丙基吡嗪-2-甲酸甲酯
[0362] 向甲苯(445ml)和水(22ml)中的3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(17.8g，76.7mmol)、环丙基硼酸(8.57g，99.7mmol)、磷酸钾(57.0g，268mmol)和三环己基膦(2.15g，7.67mmol)的悬浮液加入乙酸钯(II)(0.86g，3.84mmol)。将反应混合物加热至
100℃并搅拌20h。加入水(200ml)，用水和盐水洗涤有机层并用乙酸乙酯反萃取水层。干燥合并的有机相并将溶剂蒸发。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得黄色固体状产物(1.69g，11.4％)。
100℃并搅拌20h。加入水(200ml)，用水和盐水洗涤有机层并用乙酸乙酯反萃取水层。干燥合并的有机相并将溶剂蒸发。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得黄色固体状产物(1.69g，11.4％)。
[0363] MS：M＝194.1(M+H)+
[0364] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0365] 对3-氨基-6-环丙基吡嗪-2-甲酸甲酯(2.17g，11.2mmol)、5-溴嘧啶(2.5g，15.7mmol)、水(425μl，23.6mmol)和碳酸钾(2.79g，20.2mmol)在邻二甲苯(43.4ml)中的悬浮液通以氩气并用超声处理2min。在惰性气体气氛下连续加入乙酸钯(II)(101mg，
0.45mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；325mg，0.56μmol)并将反应混合物加热至140℃并搅拌2h。在冷却至环境温度后，将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层干燥并在真空中浓缩。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得黄色固体状产物(2.49g，81.7％)。
0.45mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；325mg，0.56μmol)并将反应混合物加热至140℃并搅拌2h。在冷却至环境温度后，将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层干燥并在真空中浓缩。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得黄色固体状产物(2.49g，81.7％)。
[0366] MS：M＝272.2(M+H)+
[0367] A-8：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸
[0368]
[0369] 步骤1：3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯
[0370] 根据在US 2006/199828中所述的方法来制备此化合物。
[0371] MS：M＝182.1(M+H)+
[0372] 步骤2：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸乙酯
[0373] 给二甲苯(7ml)中的3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(500mg，2.8mmol)、5-溴嘧啶(614mg，3.9mmol)、水(104μl，5.8mmol)和碳酸钾(686mg，5.0mmol)的悬浮液通以氩气。在惰性气体气氛下连续加入乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol，)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；80mg，0.14μmol)并将反应混合物加热至140℃并搅拌5h。在冷却至环境温度后，用水(5ml)稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥并在真空中浓缩。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得浅黄色固体状产物(585mg，81.8％)。
[0374] MS：M＝260.1(M+H)+
[0375] 步骤3：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸
[0376] 将6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸乙酯(300mg，1.15mmol)溶解在THF/乙醇(5ml/1ml)混合物中，冷却至0℃并用氢氧化锂(4.7ml，1N水溶液)处理。使反应混合物升温至环境温度并在该温度搅拌1小时。随后将pH值调节至酸性并过滤所得的悬浮液。用水和乙酸乙酯洗涤沉淀物并干燥从而产生浅黄色固体状产物(185mg，69％)。
[0377] MS：M＝230.2(M+H)+
[0378] A-9：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0379]
[0380] 步骤1：5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸
[0381] 在氩气氛下在5min内，向EtOH(30ml)中的异丁脒盐酸盐(6.47g，47.5mmol)在室温的搅拌的悬浮液加入乙醇钠溶液(21ml，21％在EtOH中)。将悬浮液加热至50℃并在50℃在5min内逐滴加入粘溴酸(5.7g，22.1mmol)在EtOH(24ml)中的溶液。在5min内逐滴加入额外部分的乙醇钠溶液(12ml，21％在EtOH中)。然后将混合物冷却至室温。滤去固体，并用足够的乙醇洗涤滤饼。将滤液浓缩从而得到浅褐色固体状粗产物。在2NHCl(100ml)中研磨粗制物。通过过滤收集产物，用足够的H2O和足够的正庚烷洗涤并干燥从而产生米色固体状产物(2.09g，73％)。
[0382] MS：M＝244.9(M-H)+
[0383] 步骤2：5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0384] 在氩气氛下向5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(3g，12.2mmol)在甲醇(50ml)中的搅拌、冷却的(0℃)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(4.37g，2.68ml，36.7mmol)。当添加完时，使混合物升温至室温并在室温继续搅拌17h。浓缩橙色混合物从而得到浆料，将其放入EtOAc(50ml)/饱和Na2CO3水溶液(50ml)中。用EtOAc萃取水相。用H2O和盐水洗涤合并的有机物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩从而得到浅褐色油状产物(2.98g，94％)，该产物被用于下个反应步骤而不进行进一步的纯化。
[0385] MS：M＝260.9(M+H)+
[0386] 步骤3：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0387] 根据实施例A-2的步骤2中所述的方法，以76％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0388] MS：M＝272.1(M-H)-
[0389] A-10：2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0390]
[0391] 根据在实施例A-9中所述的方法，由环丙烷甲脒盐酸盐开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0392] MS：M＝270.1(M-H)-
[0393] A-11：2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0394]
[0395] 根据在实施例A-9中所述的方法，由2，2-二甲基-丙脒盐酸盐开始，获得蜡样固体状标题化合物。
[0396] MS：M＝288.1(M+H)+
[0397] A-12：2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0398]
[0399] 根据在实施例A-9中所述的方法，由环己烷甲脒开始，获得蜡样固体状标题化合物。
[0400] MS：M＝314.1(M+H)+
[0401] A-13：2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0402]
[0403] 根据在实施例A-9中所述的方法，从3-甲基-丁脒盐酸盐开始，获得粘性油状标题化合物。
[0404] MS：M＝288.1(M+H)+
[0405] A-14：6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸
[0406]
[0407] 将6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯(根据US 2006/199960制备；200mg，0.73mmol)溶解在THF/乙醇(12ml/3ml)混合物中，冷却至0℃并用氢氧化锂(2.2ml，1N水溶液)处理。使反应混合物升温至环境温度并在该温度继续搅拌2小时。随后将pH值调至酸性并用二氯甲烷(3×40ml)萃取反应混合物。将合并的有机相干燥并蒸发从而产生浅黄色固体状产物(175mg，97％)。
[0408] MS：M＝243.1(M+H)+
[0409] A-15：3-氨基-6-氰基-吡啶-2-甲酸乙酯
[0410]
[0411] 将DMF(800μL)中的3-氨基-6-溴-吡啶-2-甲酸乙酯(40mg，163μmol)和氰化铜(I)(29.2mg，326μmol)的溶液在微波中在220℃加热8min。通过硅藻土助滤剂过滤反应混合物并通过制备型HPLC对粗产物进行纯化从而产生灰白色固体状标题化合物(8.3mg，26.6％)。
[0412] MS：M＝192.2(M+H)+
[0413] A-16：5-溴-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
[0414]
[0415] 步骤1：5-溴-2-甲磺酰基-嘧啶-4-甲酸乙酯
[0416] 在0-5℃将3-氯过苯甲酸(1.78g，7.2mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液缓慢加入到5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3.6mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。30min后，除去冷却浴并将反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液和水对反应混合物进行萃取。用二氯甲烷反萃取水相并将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/庚烷洗脱液对粗产物进行纯化，从而产生无色蜡样固体状标题化合物(0.83g，74％)。
[0417] MS：M＝311.1(M+H)+
[0418] 步骤2：5-溴-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
[0419] 在室温将2-甲氧基乙胺(0.278ml，3.2mmol)加入到5-溴-2-甲磺酰基-嘧啶-4-甲酸乙酯(0.2g，0.65mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。在45℃继续搅拌2小时。将溶剂蒸发并通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/庚烷洗脱液对粗产物进行纯化从而产生无色油状标题化合物(0.175g，89％)。
[0420] MS：M＝304.2(M+H)+
[0421] B.终产物：
[0422] 实施例1：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[0423]
[0424] 在惰性气体气氛下将1-苯基-1H-吡唑-3-基胺(277mg，1.74mmol)溶解在二烷(8ml)中并加入三甲基铝(1.02ml，2M庚烷溶液)。在环境温度搅拌30min后，加入6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯(A-1；150mg，0.58mmol)并将反应混合物在回流加热1.5小时。冷却至室温后加入水(0.7ml)并继续剧烈搅拌5min。在继续搅拌的同时加入足够的用于吸水的硫酸钠和二氯甲烷。然后将所得的溶液经硅藻土(decalite)过滤并用二氯甲烷洗涤。将溶剂蒸发并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得浅黄色晶体物质状的终产物(176mg，81％)。
[0425] MS：M＝372.2(M+H)+
[0426] 实施例2：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
[0427]
[0428] 步骤1：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺
[0429] 向叔丁醇(30ml)中的叔丁醇钾(2.54g，23mmol)的热溶液中加入4-氟苯肼盐酸盐(1.67g，10mmol)。在冷却至环境温度后，加入3-乙氧基丙烯腈(1.0g，10mmol)在叔丁醇(5ml)中的溶液并将混合物回流3h。在冷却至环境温度后，使溶剂蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水萃取。合并有机相，干燥并蒸发。使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱产生橙色固体状的胺(0.78g，42％)。+
[0430] MS：M＝178.3(M+H)
[0431] 步骤2：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
[0432] 在惰性气体气氛下将1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺(55mg，0.31mmol)溶解在二 烷(2ml)中并加入三甲基铝(0.154ml，2M甲苯溶液)。在环境温度搅拌30min后，加入6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯(A-1；20mg，0.08mmol)并将反应混合物在回流加热18小时。冷却至室温后加入水(0.5ml)并继续剧烈搅拌5min。在继续搅拌的同时加入足够的用于吸水的硫酸钠和二氯甲烷。然后将所得的溶液经硅藻土(decalite)过滤并用二氯甲烷洗涤。将溶剂蒸发并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得灰白色固体状的终产物(5mg，16％)。
[0433] MS：M＝390.2(M+H)+
[0434] 实施例3：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
[0435]
[0436] 步骤1：1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺
[0437] 根据在实施例2的步骤1中所述的方法，由2-氟苯肼x HCl开始，以24％的产率获得褐色固体状的胺。
[0438] MS：M＝178.3(M+H)+
[0439] 步骤2：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
[0440] 根据在实施例2的步骤2中所述的方法，由A-1和1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺开始，以16％的产率获得灰白色固体状标题化合物。
[0441] MS：M＝390.2(M+H)+
[0442] 实施例4：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[0443]
[0444] 步骤1：1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基胺
[0445] 根据在实施例2的步骤1中所述的方法，由吡啶-2-基肼开始，以34％的产率获得黄色固体状的胺。+
[0446] MS：M＝161.5(M+H)
[0447] 步骤2：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[0448] 根据在实施例2的步骤2中所述的方法，由A-1和1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基胺开始，以48％的产率获得灰白色固体状标题化合物。+
[0449] MS：M＝373.1(M+H)
[0450] 实施例5：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[0451]
[0452] 步骤1：1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺
[0453] 向碳酸钾(4.46g，32mmol)在水(20ml)中的溶液中加入吡啶-4-基-肼x2HCl(1.47g，8mmol)并将该混合物冷却至10℃。在该温度逐滴加入2，3-二氯丙腈(1.0g，8mmol)。随后，将混合物在45℃搅拌3h并在环境温度搅拌过夜。用二氯甲烷对反应混合物进行萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥并使溶剂蒸发。使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱产生黄色固体状的胺(80mg，6％)。
[0454] MS：M＝161.3(M+H)+
[0455] 步骤2：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[0456] 根据实施例2的步骤2中所述的方法，由A-1和1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺开始，以25％的产率获得灰白色固体状标题化合物。
[0457] MS：M＝373.2(M+H)+
[0458] 实施例6：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
[0459]
[0460] 根据实施例2的步骤2中所述的方法，由A-2和1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺开始，以86％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0461] MS：M＝416.2(M+H)+
[0462] 实施例7：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[0463]
[0464] 根据实施例2的步骤2中所述的方法，由中间体A-2和1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺开始，以62％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0465] MS：M＝399.2(M+H)+
[0466] 实施例8：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0467]
[0468] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-2和1-甲基-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺开始，以63％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0469] MS：M＝413.2(M+H)+
[0470] 实施例9：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0471]
[0472] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-2和2-(5-氨基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙醇(CAS 14085-42-8)开始，以12％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0473] MS：M＝442.2(M+H)+
[0474] 实施例10：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0475]
[0476] 步骤1：2-(5-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙醇
[0477] 用2-羟基乙基肼(0.7ml，10.3mmol)处理3-氧代-3-吡啶-2-基-丙腈(0.5g，3.4mmol；CAS 54123-21-6)在EtOH(20ml)中的溶液。将反应混合物回流过夜，然后浓缩。
在使用CH2Cl2/MeOH梯度的硅胶色谱后，获得粘的黄色油状产物(0.56g，80％)。
在使用CH2Cl2/MeOH梯度的硅胶色谱后，获得粘的黄色油状产物(0.56g，80％)。
[0478] MS：M＝205.1(M+H)+
[0479] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0480] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-2和2-(5-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙醇开始，以16％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0481] MS：M＝443.2(M+H)+
[0482] 实施例11：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0483]
[0484] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-3和2-(5-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙醇开始，以18％的产率获得黄色固体状标题化合物。+
[0485] MS：M＝447.3(M+H)
[0486] 实施例12：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0487]
[0488] 根据实施例10中所述的方法，在两个步骤中由二甲基氨基乙基肼二盐酸盐(第一步；25％产率)和中间体A-2(第二步；29％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0489] 实施例13：2-甲氧基甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0490]
[0491] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-4和1-甲基-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺开始，以18％的产率获得黄色固体状标题化合物。+
[0492] MS：M＝418.4(M+H)
[0493] 实施例14：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环己基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0494]
[0495] 步骤1：2-环己基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺
[0496] 根据实施例10的步骤1中所述的方法，由环己基肼盐酸盐，以53％的产率获得灰白色固体状标题化合物。
[0497] MS：M＝243.2(M+H)+
[0498] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环己基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0499] 在室温在氩气氛下向6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(50mg，0.2mmol；中间体A-5)的悬浮液中加入2-环己基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(47mg，
0.2mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.1ml，0.6mmol)。将黄色悬浮液冷却至0°，并加入丙基膦酸酐(0.31ml，1mmol；50％在AcOEt中)。将悬浮液在0°搅拌30min并在室温搅拌过夜。
使溶剂蒸发。在使用CH2Cl2/MeOH梯度的硅胶色谱后，以29％的产率获得黄色固体状产物。
0.2mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.1ml，0.6mmol)。将黄色悬浮液冷却至0°，并加入丙基膦酸酐(0.31ml，1mmol；50％在AcOEt中)。将悬浮液在0°搅拌30min并在室温搅拌过夜。
使溶剂蒸发。在使用CH2Cl2/MeOH梯度的硅胶色谱后，以29％的产率获得黄色固体状产物。
[0500] MS：M＝481.3(M+H)+
[0501] 实施例15：(5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯
[0502]
[0503] 根据实施例14中所述的方法，在两个步骤中由肼基乙酸乙酯盐酸盐(第一步；22％产率)和中间体A-5(第二步；29％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。
+
+
[0504] MS：M＝485.3(M+H)
[0505] 实施例16：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0506]
[0507] 根据实施例14中所述的方法，在两个步骤中由(2-吗啉-4-基-乙基)-肼(第一步；23％产率)和中间体A-5(第二步；14％产率)开始，获得米色固体状标题化合物。
[0508] MS：M＝512.4(M+H)+
[0509] 实施例17：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0510]
[0511] 步骤1：2-苯乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺
[0512] 在氩气氛下向3-氧代-3-吡啶-2-基-丙腈(0.46g，3.1mmol；CAS54123-21-6)在室温在EtOH(10ml)中的搅拌溶液加入三乙胺(2.6ml，18.9mmol)和苯乙肼硫酸盐(2.2g，9.4mmol)。将混合物加热至回流并继续搅拌2小时。将橙色溶液冷却至室温。将固体滤去。浓缩滤液得到橙色粘性油，将其放入EtOAc中并用水洗涤。用EtOAc并用CH2Cl2/MeOH
9∶1萃取水层。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在使用CH2Cl2/MeOH作梯度的硅胶色谱后获得灰白色固体状产物(0.722g，87％)。
9∶1萃取水层。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在使用CH2Cl2/MeOH作梯度的硅胶色谱后获得灰白色固体状产物(0.722g，87％)。
[0513] MS：M＝265.1(M+H)+
[0514] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0515] 根据实施例14的步骤2中所述的方法，由中间体A-5和2-苯乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺，以21％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0516] MS：M＝503.3(M+H)+
[0517] 实施例18：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-叔丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0518]
[0519] 步骤1：2-叔丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺
[0520] 在氩气氛下向3-氧代-3-吡啶-2-基-丙腈(0.40g，2.7mmol；CAS54123-21-6)在室温在EtOH(10ml)中的搅拌溶液加入三乙胺(1.1ml，8.2mmol)和叔丁基肼盐酸盐(1.02g，8.2mmol)。将混合物加热至回流并继续搅拌2小时。将橙色溶液冷却至室温。将固体滤去。
浓缩滤液得到橙色粘性油，将其放入EtOAc中并用水洗涤。用EtOAc和CH2Cl2/MeOH 9∶1来萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤并浓缩。在使用CH2Cl2/MeOH作为梯度的硅胶色谱后，获得灰白色固体状产物(0.366g，62％)。
+
浓缩滤液得到橙色粘性油，将其放入EtOAc中并用水洗涤。用EtOAc和CH2Cl2/MeOH 9∶1来萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤并浓缩。在使用CH2Cl2/MeOH作为梯度的硅胶色谱后，获得灰白色固体状产物(0.366g，62％)。
+
[0521] MS：M＝265.1(M+H)
[0522] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-叔丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0523] 根据实施例1中所述的方法，由2-叔丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺和中间体A-2，以39％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。+
[0524] MS：M＝455.3(M+H)
[0525] 实施例19：6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0526]
[0527] 用三甲基铝(0.275ml，2M庚烷溶液)处理在惰性气体气氛下被冷却至0℃的2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(0.1g，0.55mmol)在二 烷(5ml)中的溶液，并在环境温度搅拌2h。一次性加入中间体A-6(0.05g，0.18mmol)并将所得的反应混合物在回流加热24小时。在冷却至环境温度后，使溶剂蒸发。在通过制备型HPLC使用水/乙腈梯度的纯化以及用乙酸乙酯研磨后获得浅黄色固体状终产物(7mg，10％)。
[0528] MS：M＝401.4(M+H)+
[0529] 实施例20：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-吡啶-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0530]
[0531] 根据实施例14中所述的方法，在两个步骤中由(四氢-吡喃-4-基)-肼盐酸盐(第一步；10％产率)和中间体A-5(第二步；11％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0532] MS：M＝483.2(M+H)+
[0533] 实施例21：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0534]
[0535] 根据实施例19中所述的方法，由A-7和2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺开始，在硅胶色谱和制备型HPLC纯化后以21％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0536] MS：M＝414.3(M+H)+
[0537] 实施例22：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-吡啶-2-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0538]
[0539] 根据实施例10中所述的方法，在两个步骤中由2，2，2-三氟乙基肼(70％水溶液；第一步，29％产率)和中间体A-2(第二步；59％产率)开始，获得灰白色固体状标题化合物。
+
+
[0540] MS：M＝481.2(M+H)
[0541] 实施例23：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-丙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0542]
[0543] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由丙基肼草酸盐(第一步；70％产率)和中间体A-5(第二步；33％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0544] MS：M＝439.3(M-H)-
[0545] 实施例24：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-吡啶-2-基)-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0546]
[0547] 步骤1：3-(6-氯-吡啶-2-基)-3-氧代-丙腈
[0548] 在氩气氛下将NaH(1.03g，26mmol；60％在矿物油中)在甲苯(30ml)中的悬浮液加热至65°。然后逐滴加入6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(4.4g，26mmol)和乙腈(1.33ml，26mmol)在甲苯(20ml；需要加热以溶解酯)中的溶液(放热)，并将混合物在65°搅拌
24h(浓浆)。冷却至室温后，在搅拌的同时加入冰水。收集水相，用Et2O洗涤，用HCl中和，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。在使用CH2Cl2/MeOH梯度的硅胶色谱后获得褐色固体状产物(2.04g，40％)。
24h(浓浆)。冷却至室温后，在搅拌的同时加入冰水。收集水相，用Et2O洗涤，用HCl中和，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。在使用CH2Cl2/MeOH梯度的硅胶色谱后获得褐色固体状产物(2.04g，40％)。
[0549] MS：M＝181.2(M+H)+
[0550] 步骤2：2-[5-氨基-3-(6-氯-吡啶-2-基)-吡唑-1-基]-乙醇
[0551] 根据实施例10的步骤1中所述的方法，由3-(6-氯-吡啶-2-基)-3-氧代-丙腈和2-羟基乙基-肼，以64％的产率获得浅褐色固体状标题化合物。
[0552] MS：M＝239.0(M+H)+
[0553] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-吡啶-2-基)-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0554] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-2和2-[5-氨基-3-(6-氯-吡啶-2-基)-吡唑-1-基]-乙醇，以8％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0555] MS：M＝477.15(M+H)+
[0556] 实施例25：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-喹啉-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0557]
[0558] 步骤1：2-(5-氨基-3-喹啉-2-基-吡唑-1-基)-乙醇
[0559] 根据实施例24的步骤1和2中所述的方法，由喹啉-2-甲酸甲酯(第一步；43％产率)和2-羟基乙基-肼(第二步；42％产率)获得灰白色固体状标题化合物。
[0560] MS：M＝255.2(M+H)+
[0561] 步骤2：2-[5-氨基-3-(6-氯-吡啶-2-基)-吡啶-1-基]-乙醇
[0562] 根据实施例14的步骤2中所述的方法，由中间体A-5和2-(5-氨基-3-喹啉-2-基-吡唑-1-基)-乙醇，以5％产率获得黄色固体状标题化合物。
[0563] MS：M＝493.2(M+H)+
[0564] 实施例26：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0565]
[0566] 根据实施例24中所述的方法，由5-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(第一步；13％产率)、2-羟基乙基-肼(第二步；64％产率)和中间体A-5(第三步；23％产率)获得灰白色固体状标题化合物。
+
+
[0567] MS：M＝477.15(M+H)
[0568] 实施例27：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-异丙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0569]
[0570] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由异丙基肼盐酸盐(第一步；76％产率)和中间体A-5(第二步；22％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。+
[0571] MS：M＝441.3(M+H)
[0572] 实施例28：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-异丁基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0573]
[0574] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由2-甲基丙基肼盐酸盐(第一步；61％产率)和中间体A-5(第二步；26％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0575] MS：M＝455.3(M+H)+
[0576] 实施例29：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苄基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0577]
[0578] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由苄基肼二盐酸盐(第一步；74％产率)和中间体A-5(第二步；6％产率)开始，获得灰白色固体状标题化合物。+
[0579] MS：M＝489.4(M+H)
[0580] 实施例30：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0581]
[0582] 根据实施例18中所述的方法，在两个步骤中由乙肼草酸盐(第一步)和中间体A-2(第二步)开始，获得浅黄色固体状标题化合物。
[0583] MS：M＝427.2(M+H)+
[0584] 实施例31：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环戊基甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0585]
[0586] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由1-(环戊基甲基)肼二盐酸盐(第一步；33％产率)和中间体A-5(第二步；8％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0587] MS：M＝481.3(M+H)+
[0588] 实施例32：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-环己基甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0589]
[0590] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由1-(环己基甲基)肼二盐酸盐(第一步；53％产率)和中间体A-5(第二步；28％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0591] MS：M＝495.3(M+H)+
[0592] 实施例33：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氰基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0593]
[0594] 根据实施例14中所述的方法，在两个步骤中由2-氰基乙基肼(第一步；55％产率)和中间体A-5(第二步；26％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0595] MS：M＝452.3(M+H)+
[0596] 实施例34：6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0597]
[0598] 向中间体A-14(50mg，0.2mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加 入TBTU(75mg，0.23mmol)、N，N-二异丙基乙胺(174μl，1.0mmol)和2-(5-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙醇(46mg，0.23mmol；见实施例10，步骤1)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配并萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥并蒸发。将所得的残余物溶解在乙酸乙酯中，用10％硫酸氢钾水溶液、水和盐水洗涤并将合并的有机相干燥并蒸发。在通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱进行纯化后获得浅黄色固体状终产物(8mg，9％)。
[0599] MS：M＝431.3(M+H)+
[0600] 实施例35：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0601]
[0602] 根据实施例34中所述的方法，由A-8和2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺开始，在水性处理后，作为沉淀的黄色物质不经色谱纯化以15％的产率获得标题化合物。+
[0603] MS：M＝388.3(M+H)
[0604] 实施例36：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0605]
[0606] 根据实施例34中所述的方法，由A-8和2-(5-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙醇(见实施例10，步骤1)开始，在制备型HPLC纯化后以9％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0607] MS：M＝418.4(M+H)+
[0608] 实施例37：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0609]
[0610] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-肼二盐酸盐(第一步；67％产率)和中间体A-5(第二步；15％产率)开始，获得浅黄色固体状标题化合物。
[0611] MS：M＝493.4(M+H)+
[0612] 实施例38：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0613]
[0614] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由2-(甲氧基乙基)肼二盐酸盐(第一步；73％产率)和中间体A-5(第二步；28％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。+
[0615] MS：M＝457.3(M+H)
[0616] 实施例39：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(5-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0617]
[0618] 根据实施例24中所述的方法，由5-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(第一步；13％产率)、甲基肼(第二步；75％产率)和中间体A-2(第三步；15％产率)获得黄色固体状标题化合物。
[0619] MS：M＝447.3(M+H)+
[0620] 实施例40：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-喹啉-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0621]
[0622] 根据实施例25中所述的方法，由喹啉-2-甲酸甲酯(第一步；43％产率)、甲基肼(第二步；83％产率)和中间体A-5(第三步；47％产率)获得黄色固体状标题化合物。+
[0623] MS：M＝463.3(M+H)
[0624] 实施例41：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0625]
[0626] 根据实施例24中所述的方法，由6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(第一步；40％产率)、甲基肼(第二步；68％产率)和中间体A-2(第三步；25％产率)获得黄色固体状标题化合物。
[0627] MS：M＝447.3(M+H)+
[0628] 实施例42：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-酰胺
[0629]
[0630] 在制备6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-二甲基-氨基-乙基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺(实施例12)的最后一步中，通过硅胶色谱，将标题化合物作为次要的副产物分离。
[0631] MS：M＝470.3(M+H)+
[0632] 实施例43：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
[0633]
[0634] 根据实施例17中所述的方法，在两个步骤中由(1-甲基-哌啶-4-基)-肼二盐酸盐(第一步；68％产率)和中间体A-5(第二步；6％产率)开始，获得黄色固体状标题化合物。+
[0635] MS：M＝496.3(M+H)
[0636] 实施例44：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-酰胺
[0637]
[0638] 在惰性气体气氛下向中间体A-2(50mg，0.2mmol)和5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(73mg，0.4mmol)在二 烷(1.5ml)中的溶液中加入三甲基铝(0.176ml，
2M庚烷溶液)。将所得的反应混合物在回流加热过夜。在通过制备型HPLC使用水/乙腈梯度进行纯化后，获得黄色固体状终产物(4mg，5％)。
2M庚烷溶液)。将所得的反应混合物在回流加热过夜。在通过制备型HPLC使用水/乙腈梯度进行纯化后，获得黄色固体状终产物(4mg，5％)。
[0639] MS：M＝446.1(M+H)+
[0640] 实施例45：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-酰胺
[0641]
[0642] 根据实施例44中所述的方法，由A-2和5-(4-氟苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺开始，在制备型HPLC纯化后以17％的产率获得黄色固体状标题化合物。+
[0643] MS：M＝434.3(M+H)
[0644] 实施例46：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-苯基-异唑-5-基)-酰胺
[0645]
[0646] 根据实施例44中所述的方法，由A-2和3-苯基-异 唑-5-基胺开始，在制备型HPLC纯化后以22％的产率获得黄色固体状标题化合物。+
[0647] MS：M＝399.2(M+H)
[0648] 实施例47：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-苯基-异唑-3-基)-酰胺
[0649]
[0650] 步骤1：5-苯基-异 唑-3-基胺
[0651] 根据已知的文献方法(Heterocycles 1991，32(6)，1153；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1984(5)，1079；Chem.Pharm.Bull.1966，14(11)，1277)，由作为市售的原材料的苯甲酰乙腈或苯基丙炔腈获得固体物质状的此胺。
[0652] MS：M＝161.3(M+H)+
[0653] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-苯基-异唑-3-基)-酰胺
[0654] 根据实施例44中所述的方法，由A-2和5-苯基-异 唑-3-基胺开始，在制备型HPLC纯化后以9％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0655] MS：M＝399.2(M+H)+
[0656] 实施例48：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺
[0657]
[0658] 向中间体A-5(42mg，0.16mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加 入TBTU(60mg，0.18mmol)、N，N-二异丙基乙胺(139μl，0.8mmol)和5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(32mg，0.18mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在通过制备型HPLC使用水/乙腈梯度纯化后，获得黄色固体状终产物(12mg，17％)。
[0659] MS：M＝416.3(M+H)+
[0660] 实施例49：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡嗪-2-基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺
[0661]
[0662] 根据实施例48中所述的方法，由A-5和5-吡嗪-2-基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺开始，在制备型HPLC纯化后以18％的产率获得黄色固体状标题化合物。+
[0663] MS：M＝418.3(M+H)
[0664] 实施例50：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-酰胺
[0665]
[0666] 步骤1：5-吡啶-2-基-噻吩-2-基胺
[0667] 根据WO 2007/058942，由市售的5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸开始，以两个步骤程序27％的产率获得固体物质状的此胺。
[0668] MS：M＝177.2(M+H)+
[0669] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-酰胺
[0670] 根据实施例44中所述的方法，由A-2和5-吡啶-2-基-噻吩-2-基胺开始，在制备型HPLC纯化后以38％的产率获得固体物质状标题化合物。
[0671] MS：M＝415.3(M+H)+
[0672] 实施例51：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-吡啶-2-基-异唑-5-基)-酰胺
[0673]
[0674] 根据实施例44中所述的方法，由A-2和3-吡啶-2-基-异 唑-5-基胺开始，在制备型HPLC纯化后以24％的产率获得固体物质状标题化合物。+
[0675] MS：M＝400.2(M+H)
[0676] 实施例52：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺
[0677]
[0678] 步骤1：2-(4-硝基-咪唑-1-基)-吡啶
[0679] 将4-硝基-1H-咪唑(0.5g，4.4mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液冷却至0℃并用氢化钠(0.23g，5.3mmol)处理。在0℃继续搅拌1h并在随后冷却至-30℃。在5min内加入N-氟吡啶 三氟甲磺酸盐(0.55g，2.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液。升温至环境温度后，将反应混合物在该温度搅拌过夜。在以下步骤后获得粗产物：用乙酸乙酯(2x100ml)萃取，用10％硫酸氢钾水溶液、水和盐水洗涤合并的有机相，以及最终的干燥和溶剂蒸发。此灰白色固体状物质(0.33g，39％)被用于下一步而不进行任何进一步的纯化。
[0680] MS：M＝191.3(M+H)+
[0681] 步骤2：1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基胺
[0682] 在惰性气体气氛下向2-(4-硝基-咪唑-1-基)-吡啶(150mg，0.79mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入10％Pd/C(28mg，0.026mmol)。抽空后，将反应容器装入氢气并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将催化剂滤去，减小溶剂体积并且将该胺以～0.2M THF溶液形式用于下一步而不进行任何进一步的纯化。
[0683] MS：M＝161.0(M+H)+
[0684] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺
[0685] 根据实施例48中所述的方法，由A-5和1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基胺(～0.2M THF溶液)开始，在制备型HPLC纯化后以27％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0686] MS：M＝399.1(M+H)+
[0687] 实施例53：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0688]
[0689] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-9和1-甲基-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺开始，以38％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0690] MS：M＝416.2(M+H)+
[0691] 实施例54：2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0692]
[0693] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-10和1-甲基-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺开始，以50％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0694] MS：M＝414.2(M+H)+
[0695] 实施例55：2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0696]
[0697] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-11和1-甲基-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺开始，以31％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0698] MS：M＝430.3(M+H)+
[0699] 实施例56：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-氯-苯基)-异唑-5-基]-酰胺
[0700]
[0701] 向中间体A-5(30mg，0.12mmol)、HATU(49mg，0.13mmol)和3-(4-氯-苯基)-异唑-5-基胺(25mg，0.13mmol)在THF(1ml)中的溶液中加入N-甲基吗啉(65μl，0.6mmol)。将反应混合物在回流搅拌过夜。在通过制备型HPLC使用水/乙腈梯度纯化后，获得浅黄色固体状终产物(11mg，23％)。
[0702] MS：M＝433.3(M+H)+
[0703] 实施例57：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-溴-苯基)-异唑-5-基]-酰胺
[0704]
[0705] 根据实施例56中所述的方法，由A-5和3-(4-溴-苯基)-异 唑-5-基胺开始，在制备型HPLC纯化后以52％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0706] MS：M＝477.1(M+H)+
[0707] 实施例58：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(4-氟-苯基)-异唑-5-基]-酰胺
[0708]
[0709] 根据实施例56中所述的方法，由A-5和3-(4-氟-苯基)-异 唑-5-基胺开始，在制备型HPLC纯化后以14％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0710] MS：M＝417.3(M+H)+
[0711] 实施例59：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0712]
[0713] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-3和1-甲基-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺开始，以18％的产率获得浅黄色固体状标题化合物。
[0714] MS：M＝417.2(M+H)+
[0715] 实施例60：2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0716]
[0717] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-12和1-甲基-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺开始，以7％的产率获得黄色固体状标题化合物。+
[0718] MS：M＝456.3(M+H)
[0719] 实施例61：2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
[0720]
[0721] 根据实施例1中所述的方法，由中间体A-13和1-甲基-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺开始，以19％的产率获得黄色固体状标题化合物。
[0722] MS：M＝430.3(M+H)+
[0723] 实施例62：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺
[0724]
[0725] 步骤1：2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸甲酯
[0726] 在惰性气体气氛下向2-溴-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(0.5g，2.25mmol)和Pd(PPh3)4(0.13g，0.11mmol)在THF(12.5ml)中的悬浮液中加入溴-(吡啶-2-基)-锌(6.75ml，0.5M THF溶液)。在微波条件下在120℃将反应混合物辐照10min。除去溶剂并在通过硅胶色谱使用庚烷/乙酸乙酯梯度进行纯化后获得黄色晶体状产物(0.34g，68％)+
[0727] MS：M＝221.2(M+H)
[0728] 步骤2：2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸
[0729] 将2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸甲酯(0.34g，1.55mmol)溶解在THF/甲醇(5ml/1ml)混合物中，冷却至0℃并用氢氧化锂(4.7ml，1N水溶液)处理。使反应混合物升温至环境温度，在该温度搅拌30min随后将pH值调至～5。用二氯甲烷(50ml)处理所得的悬浮液并过滤。用水和二氯甲烷洗涤沉淀，用二氯甲烷对滤液进行萃取。将合并的有机相干燥、蒸发并与沉淀合并从而产生浅褐色固体状产物(0.3g，92％)。-
[0730] MS：M＝161.1(M-CO2-H)
[0731] 步骤3：(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0732] 用叠氮化磷酸二苯酯(0.4ml，1.85mmol)和三乙胺(0.34ml，2.4mmol)处理2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸(250mg，1.2mmol)在叔丁醇(4.5ml)中的溶液并在90℃搅拌5h。用乙酸乙酯萃取反应混合物并用饱和乙酸铵溶液、水和盐水洗涤合并的有机相。在通过硅胶色谱使用庚烷/乙酸乙酯梯度进行纯化后获得黄色油状终产物(180mg，54％)。
+
+
[0733] MS：M＝278.2(M+H)
[0734] 步骤4：2-吡啶-2-基-噻唑-5-基胺
[0735] 用二 烷中的4M HCl(3ml)处理(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)在二 烷(3ml)中的溶液并将所得的悬浮液在环境温度搅拌过夜。过滤反应混合物并将沉淀溶解在氢氧化钠(20ml，0.5M水溶液)中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥并使溶剂蒸发从而产生橙色固体状产物(78mg，60％)，其不经任何进一步纯化地使用。
[0736] MS：M＝178.1(M+H)+
[0737] 步骤5：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺
[0738] 向中间体A-5(40mg，0.16mmol)、HATU(66mg，0.17mmol)和2-吡啶-2-基-噻唑-5-基胺(39mg，0.22mmol)在THF(1.5ml)中的溶液加入N-甲基吗啉(86μl，0.78mmol)。将反应混合物在回流搅拌过夜。过滤所得的悬浮液并用THF充分洗涤收集的固体物质。沉淀干燥后获得黄色固体状终产物(40mg，61％)。
[0739] MS：M＝416.2(M+H)+
[0740] 实施例63：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[0741]
[0742] 步骤1：(Z)-4-羟基-2-氧代-4-吡啶-2-基-丁-3-烯酸乙酯
[0743] 将2-乙酰基吡啶(5.0g，40mmol)和草酸二乙酯(5.9g，40mmol)在二乙醚(75ml)中的溶液冷却至0℃并用乙醇钠(16.6ml，乙醇中的21％溶液)处理。在搅拌过夜的同时，使反应混合物缓慢升温至环境温度。用乙酸酸化反应混合物，用水稀释并用二乙醚萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥并蒸发。用庚烷(30ml)和二乙醚(5ml)研磨分离的残余物2h并将所得的悬浮液过滤以收集产物。重复此过程，获得浅褐色固体状产物(3.96g，
44％)。
44％)。
[0744] MS：M＝220.1(M-H)-
[0745] 步骤2：1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0746] 在氩气氛下向(Z)-4-羟基-2-氧代-4-吡啶-2-基-丁-3-烯酸乙酯(2.32g，10mmol)在室温在EtOH(15ml)中的搅拌溶液加入甲基肼(0.55ml，10mmol)。将混合物加热至回流并继续搅拌90min。将混合物冷却至室温并浓缩以得到褐色浆料。在使用CH2Cl2/MeOH梯度的硅胶色谱后，获得黄色蜡样固体状产物(1.43g，59％)。
[0747] MS：M＝232.1(M+H)+
[0748] 步骤3：1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸
[0749] 在氩气氛下向1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(655mg，2.8mmol)在室温在乙醇(6ml)中的搅拌溶液一次性加入1N NaOH(5.7ml)。将混合物在室温搅拌5小时，通过加入1N HCl中和并浓缩从而得到浅褐色固体。将其在Et2O(10ml)和EtOH(1ml)的混合物中研磨。将悬浮液在室温搅拌2h。通过过滤收集固体，用Et2O洗涤并干燥，从而产生浅褐色固体状标题化合物(0.79g，100％具有73％纯度；杂质：NaCl)。
[0750] MS：M＝204.2(M+H)+
[0751] 步骤4：(1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0752] 用叠氮化磷酸二苯酯(225μl，1.0mmol)和三乙胺(280μl，2.0mmol)处理1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸(205mg，1.0mmol)在叔丁醇(3.8ml)中的溶液并在90℃搅拌24小时。由于反应未完成，加入另一当量的叠氮化磷酸二苯酯(225μl)和两当量的三乙胺(280μl)并且在90℃再继续搅拌24小时。通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱对粗产物进行纯化并且获得灰白色固体状终产物(66mg，24％)。
[0753] MS：M＝219.3(M-C4H8+H)+
[0754] 步骤5：1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基胺
[0755] 用 二 烷 中 的 4M HCl(0.85ml)处 理(1- 甲 基-5-吡 啶 -2-基-1H- 吡唑-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(82mg，0.30mmol)在二 烷(0.85ml)中的溶液并将所得的悬浮液在环境温度搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应混合物并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相。干燥乙酸乙酯相并使溶剂蒸发从而产生浅褐色粘性油状产物(51mg，97％)，其不经任何进一步纯化地使用。
+
+
[0756] MS：M＝175.2(M+H)
[0757] 步骤6：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[0758] 根据实施例62中所述的方法，由A-5和1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基胺开始，以87％的产率获得沉淀的浅黄色固体状标题化合物。+
[0759] MS：M＝413.3(M+H)
[0760] 实施例64：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基-[1，3，4] 二唑-2-基)-酰胺
[0761]
[0762] 根据实施例62中所述的方法，由A-5和5-吡啶-2-基-[1，3，4] 二唑-2-基胺开始，在制备型HPLC纯化以及用乙酸乙酯研磨后以17％的产率获得浅褐色固体状标题化合物。
[0763] MS：M＝401.3(M+H)+
[0764] 实施例65：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[0765]
[0766] 步骤1：1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0767] 在微波条件下在180℃对1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.25g，8.9mmol)、2-氯吡啶(2.02g，17.8mmol)和碳酸铯(8.7g，26.75mmol)在DMF(26.8ml)中的溶液进行辐照10min。用二乙醚萃取反应混合物，并用水和盐水洗涤合并的有机相。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得白色固体状产物(0.81mg，42％)。
+
+
[0768] MS：M＝218.2(M+H)
[0769] 步骤2：1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸
[0770] 将1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.81g，3.73mmol)溶解在THF/乙醇(50ml/10ml)混合物中，冷却至0℃并用氢氧化锂(11.2ml，1N水溶液)处理。使反应混合物升温至环境温度，随后在该温度搅拌7h。用二氯甲烷(4×100ml)萃取反应混合物，并将合并的有机相干燥并蒸发，从而产生白色固体状产物(0.68g，96％)，其不经任何进一步纯化地使用。-
[0771] MS：M＝188.2(M-H)
[0772] 步骤3：(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0773] 用叠氮化磷酸二苯酯(240μl，1.06mmol)和三乙胺(300μl，2.12mmol)处理1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，1.06mmol)在叔丁醇(4.0ml)中的溶液并在90℃搅拌3小时。除去溶剂并通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱对粗产物进行纯化，从而产生浅黄色固体状产物(190mg，69％)。
+
+
[0774] MS：M＝261.1(M+H)
[0775] 步骤4：1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基胺
[0776] 用二 烷中的4M HCl(1.85ml)处理(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.72mmol)在二 烷(1.85ml)中的溶液并将所得的悬浮液在环境温度搅拌2小时。用氢氧化钠(20ml，0.5M水溶液)将反应混合物调至碱性pH并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥并使溶剂蒸发从而产生浅褐色固体状产物(110mg，96％)，其不经任何进一步纯化地使用。
[0777] MS：M＝161.3(M+H)+
[0778] 步骤5：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[0779] 根据实施例62中所述的方法，由A-5和1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基胺开始，以24％的产率获得沉淀的浅黄色固体状标题化合物。
[0780] MS：M＝399.2(M+H)+
[0781] 实施例66：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺
[0782]
[0783] 根据实施例62中所述的方法，由A-7和1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基胺(～0.2M THF溶液；实施例52，步骤2)开始，在制备型HPLC纯化后以2％的产率获得褐色固体状标题化合物。
+
+
[0784] MS：M＝400.1(M+H)
[0785] 实施例A
[0786] 可以常规方式生产包含以下成分的薄膜包衣片剂：
[0787]
[0788] 对活性成分进行筛分并将其与微晶纤维素混合，并将该混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将该颗粒与淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁混合并压制从而分别产生120或350mg的内核。用上述薄膜衣的水溶液/悬浮液涂敷内核。
[0789] 实施例B
[0790] 可以常规方式生产包含以下成分的胶囊：
[0791]
[0792] 将组分筛分并混合并填充到2号大小的胶囊中。
[0793] 实施例C
[0794] 注射液可以具有以下组成：
[0795]
[0796] 将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调至5.0。通过加入剩余量的水将体积调至1.0mL。过滤溶液，适当过量地装入小瓶中并灭菌。
[0797] 实施例D
[0798] 可以常规方式生产包含以下成分的软明胶胶囊：
[0799] 胶囊内含物
[0800]
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