本发明涉及3-取代的哌啶衍生物、制备它们的方法、它们作为药物或它们在 药物和包含它们的药物组合物中的用途。

技术背景

许多具有sst1拮抗活性的化合物是已知的，例如从国际申请WO 03/40125得 知。

本发明所解决的问题是提供另外的具有这种活性和/或其它有价值的药物活 性和性质的化合物。

已经发现可以解决上述问题并具有如下面详述的药物有效性的一类新化合 物。

发明详述

本发明特别涉及式I化合物或其盐：

其中

R1为未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基；

R2为未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂环基；

且n和m，各自相互独立，为0、1或2。

另外，本发明涉及式I化合物或其盐的制备方法、式I化合物或其盐在治疗 和/或诊疗动物或人类中或在制备药物中的用途、包括将式I化合物或其盐给药至 动物或人的治疗方法以及包含它们的药物组合物，还涉及下面详述的本发明的其 它实施方案。

除非另外指明，本发明的说明书中所用的一般术语和名称优选有如下意义(其 中在每种单独或组合情况下，更加具体定义可以用来替换一般术语，用以定义本 发明的更加优选的实施方案)：

术语“低级”或“C1-C7-”定义具有最多至并包括7个、尤其是最多至并包 括4个碳原子的基团，所述基团为支链或直链的。低级或C1-C7-烷基，例如为正 戊基、正己基或正庚基或优选C1-C4-烷基，尤其为甲基、乙基、正丙基、仲丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

在未取代或取代的芳基中，芳基优选为含有6-14个环碳原子的单、二或三环 芳烃基团，尤其是苯基、萘基或芴基，它们各自为未取代的或被一个或多个(尤其 是1-3个)取代基取代的，所述取代基独立地优选选自烷基，优选C1-C7-烷基，例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己 基(尤其是正己基)；环烷基，尤其是C3-C8-环烷基；苯基或(1-或2-)萘基，它们各 自为未取代的或被一个或多个(尤其是最多至三个)取代基取代的，所述取代基选 自C1-C7-烷基、例如三氟甲基的卤代C1-C7-烷基、例如甲氧基的C1-C7-烷氧基、 例如三氟甲氧基的卤代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基和卤素；未取代的、C1-C7-烷 氧基取代的或卤素取代的苯基-C1-C7-烷基；羟基；羟基-C1-C7-烷基；烷氧基，优 选C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基；苯氧基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基； C1-C7-烷酰硫基；卤素；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷酰氨 基；C1-C7-烷酰基；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N- 二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基；C1-C7-烷磺酰基；氨磺酰基；和硝基。极优选的未 取代或取代的芳基为未取代的或被一个或多个(尤其最多至三个)取代基取代的苯 基，所述取代基如上面对芳基所述的取代基，尤其是氰基、C1-C7-烷氧基、硝基 和/或尤其为卤素。优选的未取代或取代的芳基基团的示例为3-氟-4-硝基苯基、 4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基-2，6-二氟苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基或(尤其 9-)芴基。

在未取代或取代的杂环基中，杂环基优选具有3-20优选5-14个环原子的不饱 和、部分饱和或饱和的环，该环含有1-4个优选1-3个独立选自O、N(或NH)和 S的杂原子，所述杂环为单环、双环或三环，例如捏合至一个或两个独立选自苯 并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并或哒嗪并的具有3-8个优选5-7个环原子的单环杂 环，所述杂环是未取代的或被一个或多个(尤其最多至三个)基团取代，所述基团 选自取代的芳基中所提到的取代基以及氧代；未取代或取代的杂环基优选选自(i) 吡啶基，尤其是2-吡啶基；(ii)取代的吡啶基，其中取代基独立地选自一个或多个 尤其是一个或两个羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷 氧基，尤其是烷氧基-吡啶基，尤其是C1-C7-烷氧基-吡啶-2-、-3-或-4-基或二烷氧 基吡啶基，尤其是-二-(C1-C7-烷氧基)吡啶-2-、-3-或-4-基；(iii)1-烷基-氧代-二氢吡 啶基，尤其1-(C1-C7-烷基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基；(iv)苯并[1，2，5]二唑基， 尤其苯并[1，2，5]二唑-5-或-6-基；(v)苯并[1，2，5]噻二唑基，尤其苯并[1，2，5] 噻二唑-5-或-6-基；(vi)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-、-7-或优选-6-基；(vii) 4-[1，2，5]-噻二唑并-[3，4-b]吡啶-7-、-6-或-5-基；(viii)呫吨基，尤其是呫吨-9-基； (ix)噻吨基，尤其是噻吨-9-基；(x)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-或优选-5- 基；和(xi)2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-或优选-6-基；其中对于R1而言， 在(ii)、(viii)、(ix)、(x)和(xi)下提到的基团是特别优选的，而对R2而言，在(i)和 (iii)至(vii)下的基团是特别优选的。在任何杂环基团中当提及“不饱和”时，这是 指最大数目的非累积双键存在于环系中。

如果不另外指出，卤素优选氟、氯或溴，

符号m和n各自优选代表1。

因为式I化合物和它们的盐中存在不对称碳原子，所以化合物可以以分离的 对映体的旋光活性形式或旋光异构体的混合物形式(例如外消旋混合物形式)存 在。所有单独的旋光异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物)是本发明的一部 分。优选地，式I化合物以纯的旋光异构体的形式存在。

式I化合物的盐尤其为酸加成盐(当碱性基团，例如哌嗪和哌啶环中的氮原子 存在时)，或当存在几种成盐基团时，还可为混合盐，还可与碱成盐，或形成内盐。 所述盐尤其为式I化合物的药学上可接受的盐。例如由式I化合物与无机酸或有 机酸或其它酸性有机化合物形成酸加成盐，所述的无机酸例如为如盐酸的氢卤 酸、硫酸或磷酸；所述的有机酸为有机羧酸、磺酸(sulfonic acids)、磺酸(sulfo acids) 或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如富马酸或乙酸、甲磺酸、N-环己基氨基磺酸(环 己氨磺酸)；所述其它酸性有机化合物例如为抗坏血酸。式I化合物中的酸性基团， 例如羧基，例如与适当碱形成其盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb 主族的金属的非毒性金属盐，例如钠或钾盐；或碱土金属盐，例如镁或钙盐；还 有锌盐或铵盐，以及与氨或有机胺或季铵化合物形成的盐。同时具有酸性和碱性 基团的式I化合物还可以形成内盐。为了生产、分离和/或纯化目的，还可以使用 药学上不可接受的盐，例如高氯酸盐或吡啶甲酸盐(picolinate)。

当文中提及化合物(尤其式I化合物)时，这总是(如果没有另外明确的指出)意 指游离化合物和/或其盐(当存在成盐基团时)，并且也还包括此化合物或盐的溶剂 合物，例如水合物。

当在使用SRIF受体表达的细胞培养物的体外实验中和在动物中进行测试时， 式I化合物和它们药学上可接受的酸加成盐，下文称为本发明物质，表现出有价 值的药理性质，因此它们可用作药物或用于制备药物。

具体来讲，本发明物质结合至促生长素抑制素受体。更具体来讲，它们是有 口服活性的非肽促生长素抑制素sst1受体(以前称为SSTR-1受体)拮抗剂。其优 选的适应征为：双相情感障碍、社交恐惧症和各种神经性病症中的记忆损伤，例 如阿尔茨海默氏病、年龄相关的记忆损伤和其它痴呆。此外，所述化合物目标用 于治疗注意缺陷和多动障碍(ADHD)。此外，所述化合物表明可用于治疗多种病 症的攻击性状态，包括精神分裂症。另外，所述化合物表明可用于治疗精神分裂 症的阴性症状。

此外，本发明物质可以用于治疗肿瘤、血管疾病和/或免疫性疾病。

适用于这些适应征的根据可以由下面所述的许多标准实验所确证：

本发明物质显示对大鼠大脑皮层中的促生长素抑制素sst1受体(参见，例如 Hoyer D，Bell GI，Berelowitz M，Epelbaum J，Feniuk W，Humphrey PPA， O′Carroll AM，Patel YC，Schonbrunn A，Taylor JE，Reisine T(1995)；促生长素 抑制素受体的分类和命名(classification and nomenclature of somatostatin receptors).TiPS，16：86-88)和如所述的人与小鼠重组的相应受体(pKd为约6-9， 优选为7.8-9.0)(参见，例如Siehler S.，K.Seuwen & D.Hoyer.人重组促生长素抑 制素受体的鉴定：1)放射性配体研究(Characterisation of human recombinant somatostatin receptors：1)radioligand binding studies)(1999)Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，360：488-499)具有高亲和力和选择性。

本发明物质另外显示可拮抗SRIF-14诱导的福司柯林刺激的腺苷酸环化酶活 性的抑制作用(pKb＝7.5-8.5)(参见，例如Siehler S.&D.Hoyer.人重组促生长素 抑制素受体的鉴定：3)调节腺苷酸环化酶活性(Characterisation of human recombinant somatostatin receptors：3)modulation adenylate cyclase activity)(1999)Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，360：510-521)和/或 SRIF-28诱导的萤光素酶活性的刺激，并使sst1受体没有内在活性(参见D.Hoyer， C.Nunn，J.Hannon，P.Schoeffter，D.Feuerbach，E.Schuepbach，D.Langenegger， R.Bouhelal，K.Hurth，P.Neumann，T.Troxler，P.Pfaeffli(2004)SRA880，一种非 肽促生长素抑制素sst1受体拮抗剂(SRA880，a non peptide somatostatin sst1 receptor antagonist)，神经科学快报(Neuroscience letters)，361(1-3)：132-5)。

它们显示出可以对许多神经递质受体和配体门控通道有显著较低的亲和力， 如在各种放射性配体结合实验中所测定的(参见，例如，Kalkman HO，N Subramanian，D Hoyer(2001)伊潘立酮：用于治疗神经病的一种广谱多巴胺/5- 羟色胺/去甲肾上腺素受体拮抗剂的广泛放射性配体结合模式(Comprehensive radioliand binding profile of iloperidone：a broad spectrum dopamine/serotonin /norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders). 神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)，25：9104-914)。

本发明物质显示可以在两种小鼠侵犯模型中降低攻击性行为，所述模型为配 对的攻击性雄性对和攻击性居住者相遇(1-10mg/kg皮下注射和3-30mg/kg/口服) (参见Dixon A.K，Huber C，Lowe DA(1994)：氯氮平在雄性小鼠中促进趋近导向 的行为(Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice).临床精 神病学杂志(J.Clin.Psychiatry).55：(9)Suppl.B.4-7)。它们还显示可以翻转受到攻 击性居住者的攻击的“入侵者”小鼠的回避社交特性。用所述化合物治疗后(1-10 mg/kg，皮下注射或3-30mg/kg/口服)，入侵者小鼠显示出可以增加对攻击性对手 的趋近行为并减少回避行为(参见Dixon A.K，Huber C，Lowe DA(1994)：氯氮平 在雄性小鼠中促进趋近导向的行为.临床精神病学杂志.55：(9)Suppl.B.4-7)。优 选以0.03-3mg/kg剂量口服给药时，类似于苯二氮类，本发明物质显示可以提 高面对“居住者”大鼠的“入侵者”大鼠的社交探索(参见Vassout A，Veenstra S， Hauser K，Ofner S，Brugger F，Schilling W，Gentsch C.(2000)NKP608：一种在大 鼠的社会关系和社交探索实验中具有抗焦虑样作用的选择性NK-1受体拮抗剂 (NKP608：a selective NK-1 receptor antagonist with anxiolytic-like effects in the social interaction and social exploration test in rats).调节肽(Pegulatory Peptides) 96，7-16)。本发明物质的显著抗攻击性和社会取向作用与抗躁狂药锂和卡马西平 或丙戊酸盐类似(参见Dixon AK(1990)Ethopharmacology：研究药物诱导的行为 变化的生物学方法(Ethopharmacology：A biological approach to the study of drug-induced changes in behaviour)：Adv.study.Behaviour 19：171-204.Dixon AK，Fisch HU，Huber C，Walser A(1989)动物和人的行为研究，它们在精神 病学中的用途(Ethological studies in animals and man，their use in psychiatry).药 理精神病学(Pharmacopsychiatry)22(suppl)：44-50)。

本发明物质，优选剂量为0.01-10mg/kg，显示可以改善小鼠的跳台(step-down) 被动回避行为(实验前或实验后给药都可)。它们显示可以提高避暗(step-through) 被动回避中的再现行为(retrieval-performance)(0.1-10mg/kg口服)，并且部分消 除E-休克(E-shock)诱导的健忘症(0.01-10mg/kg口服)。本发明物质显示特别可以 提高熟习的而不是不熟悉的幼年大鼠的社会认可，优选剂量为0.03-3mg/kg口 服。类似地，它们显示可以提高小鼠中的社会认可，例如剂量为0.03-3mg/kg口 服。(参见Mondadori C.，Jaekel J.和Preiswerk G.，(1993)CGP 36742：第一个有 口服活性的GABA B阻滞剂改善小鼠、大鼠和罗猴的认知行为(CGP 36742：the first orally active GABA B blocker improves the cognitive performance of mice， rats and rhesus monkeys).行为和神经生物学(Behavioral and Neural Biology)60， 62-68.Thor D.H.和Holloway W.R.，(1982)雄性实验大鼠中的社会记忆(Social memory in the male laboratory rat).比较和生理心理学杂志(Journal of Comparative and Physiological Psychology)，96，1000-1006)。因此，本发明物质显 示可以显著提高学习能力、记忆力和注意力。

在大鼠的初期观察实验中，当以一定剂量例如30mg/kg口服给药时，本发明 物质可以显示具有CNS激活作用。并且，在大鼠的睡眠-清醒周期中，本发明物 质(例如30mg/kg口服)显示可以在初始3小时期间引起觉醒时期的显著增加，同 时减少REM和典型睡眠时期。

本发明物质与社会取向性和抗攻击性成分联合，显示出对记忆获得/保留的阳 性作用，表明这些将证明其可用于治疗ADHD(注意缺陷和多动障碍)。

本发明物质还可有效治疗各种肿瘤，特别是带有sst1受体的肿瘤，如在使用 各种不同癌细胞系的增殖实验和患有激素依赖性肿瘤的裸鼠中的肿瘤生长实验 中所显示的[参见，例如：G.Weckbecker等人，癌症研究(Cancer Research)1994， 54：6334-6337]。因此表明这些化合物可以用于治疗例如乳腺癌、前列腺癌、结肠 癌、胰腺癌、脑癌和肺癌(小细胞肺癌)。

对于所有上面提到的适应征而言，适当的剂量当然将根据例如所用的化合物、 宿主、给药方式和所治疗病症的性质及严重程度而变化。然而，以约0.1-10mg/kg 动物体重的日剂量给药，通常在动物中可以获得令人满意的结果。在较大哺乳动 物中，例如人类，指定的日剂量为最多每日4次方便地分剂量给药的约5-200mg 优选约10-100mg化合物。

本发明物质可以以游离形式或药学上可接受的盐形式给药。这些化合物可以 用常规方法制备并具有与游离化合物相同级别的活性。

相应地，另一方面，本发明提供本发明物质，所述本发明物质用于诊断性和 治疗性(包括预防性)治疗动物或人类，尤其是作为药物，更特别是用于治疗上面 所提到的病症，例如双相情感障碍、社交恐惧症、记忆损伤、注意缺陷和多动障 碍、精神分裂症的攻击性状态和/或阴性症状。

本发明另外提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明物质与至少一种药 学上可接受的稀释剂或载体。这些组合物可以用常规方法制成制剂。单位剂型包 含例如约0.25-50mg的本发明物质。

本发明物质可以以任何常规途径给药，例如胃肠外给药，例如以可注射溶液 或混悬液形式；或肠内给药，优选口服，例如以片剂或胶囊形式。

或者本发明物质可以例如以乳膏、凝胶等局部给药或例如以干粉形式通过吸 入给药。

包含本发明物质的组合物的示例包括例如本发明物质的固体分散剂、含水溶 液(例如含有增溶剂)、微乳剂和混悬剂。可以用适当的缓冲剂将组合物缓冲至pH 为例如3.5-9.5。

本发明物质可以单独给药或与其它对治疗上述病症有效的药物组合给药。

因此，本发明物质可以与三环类、MAO抑制剂、SSRI’s、SNRI’s、NK受体 拮抗剂、CRF-受体拮抗剂、5HT7受体拮抗剂、mGlu受体激动剂/拮抗剂/调节 剂、GABA-A或GABA-A/B受体激动剂/拮抗剂或调节剂、加压素受体拮抗剂、 电击休克、剥夺睡眠或例如圣约翰草(St.John’s Wort)的草药组合用于治疗抑郁症 状。

本发明物质还可以与下列药物组合用于治疗焦虑症状，所述药物为：包括线 粒体苯二氮配体的苯二氮类、5-HT1A受体激动剂、SSRI’s、SNRI’s、NK 受体拮抗剂、CRF受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、mGlu受体激动剂/拮抗剂/ 调节剂、GABA-A或GABA-A/B受体激动剂/拮抗剂或调节剂。

本发明物质另外可以与以下药物组合用于治疗任何形式的痴呆，包括阿尔茨 海默氏病(SDAT)，所述药物为：乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如利斯的明和多奈哌齐； 乙酰胆碱/丁酰胆碱酯酶混合抑制剂和烟碱-α7-受体激动剂。

此外，本发明物质可与任何典型或非典型抗精神病药物(例如氯氮平和氟哌啶 醇)和烟碱-α7-受体激动剂组合用于治疗精神病症状，包括精神分裂症和分裂型综 合征(chizoid type syndromes)中的阳性和阴性症状。

此外，本发明物质可与任何抗躁狂药(例如锂、卡马西平、丙戊酸盐)或任何典 型或非典型抗精神病药组合，用于治疗双相情障碍。

根据本发明，以组合搭档分别给药和以固定组合产品(即包含至少两个组合搭 档的单独盖仑组合物)给药的药物组合物，可以用本身为公知的方法制备，并且所 述药物组合物适于肠内(如口服或直肠)以及胃肠外给药至哺乳动物(包括人类)，该 药物组合物包含治疗有效量的至少一种具有药理学活性组合搭档本身或其与一 种或多种药学上可接受的载体(尤其是适于肠内或胃肠外使用的)组合。

具体来讲，治疗有效量的每一组合搭档可以同时或以任何顺序依次给药，并 且所述成分可以分别给药或作为固定组合产品给药。

因此，本发明还提供组合产品，该组合产品包含治疗有效量的本发明物质和 另一种药物或其药学上可接受的盐(当存在成盐基团时)，所述另一种药物例如为 上文中提到的任何特定适应征中所使用的药物。

优选的适应征为抑郁症、焦虑症和情感障碍，尤其是双相情感障碍，例如躁 狂、社交恐惧症、记忆损伤、注意缺陷、多动障碍、精神分裂症的攻击性状态和 /或阴性症状。

因此，本发明还提供了本发明物质作为药物在例如治疗任何一种或多种上面 提到的病症中的用途，所述病症尤其例如为双相情感障碍、社交恐惧症、记忆损 伤、注意缺陷、多动障碍、精神分裂症的攻击性状态和/或阴性症状。

此外，本发明提供了本发明物质在制备治疗上面提到的任何一种或多种疾病 或病症的药物中的用途，所述疾病或病症例如为双相情感障碍、社交恐惧症、记 忆损伤、注意缺陷、多动障碍、精神分裂症的攻击性状态和/或阴性症状。

另一方面，本发明提供了治疗(在上下文中所用的这一术语还包括预防)需要此 种治疗的患者中的上面提到的任何一种或多种疾病或病症的方法，该方法包括将 治疗有效量的本发明物质给予所述患者，所述疾病或病症例如为双相情感障碍、 社交恐惧症、记忆损伤、注意缺陷、多动障碍、精神分裂症的攻击性状态和/或阴 性症状。

另一方面，本发明涉及制备治疗上面提到的任何一种或多种疾病或病症的药 物制剂的方法，该方法包括将本发明物质与一种或多种载体和/或稀释剂混合。

优选的本发明化合物对促生长素抑制素受体具有高亲和性，这不依赖于物种、 表达系统和所用的放射配体，并且具有sst1选择性。

它们显示可以显著增加入侵者大鼠对居住者大鼠的社交接触时间。在小鼠的 社会认可实验中，化合物显示出可以对学习/记忆行为的有特殊的提高作用。

本发明的优选实施方案

优选式I化合物或它们的(尤其是药学上可接受的)盐以及包含该化合物或盐 的上面提到的任何一种或多种组合产品、用途和方法，在式I中

R1选自：

和

R2选自：

其中

X为CH或N，

Y为O或S，

R3和R4相互独立，为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基 或C1-C4-烷氧基，且

R5为氢或C1-C4-烷基，

且n和m，各自相互独立，为1或2，优选为1。

最优选实施例中提到的化合物或其(尤其药学上可接受的)盐以及包含该化合 物或盐的上面提到的任何一种或多种组合产品、用途和方法。

制备方法

本发明的化合物可以用类似于本身为本领域公知的方法(尽管不是用于式I化 合物的)制备。

对于式I化合物而言，在优选的制备方法的以下描述中，R1、R2、m和n如 对式I化合物所定义或为其优选的定义，如上下文中所给出的。

文中所述的所有工艺步骤可以在已知的反应条件下进行，优选在那些特别提 到的条件下进行，在无溶剂或稀释剂条件下或者通常在有溶剂或稀释剂存在条件 下，优选对所用试剂惰性并能够将其溶解的溶剂或稀释剂，在没有或存在催化剂、 缩合剂或中和剂的条件下，所述中和剂例如为离子交换剂，通常为阳离子交换剂， 例如H+型，根据反应类型和/或反应试剂在降低或正常或升高的温度，例如约-100 ℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃、例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃ 或所用溶剂的沸点；在大气压下或密闭容器中(其中适当或适宜压力下)和/或惰 性气氛下，例如在氩气或氮气气氛下。

除了在方法的描述中另外特别指出外，适于任何具体反应的溶剂可以选自以 下溶剂，所述溶剂包括例如水；酯，例如低级烷基低级烷酸酯，例如，乙酸乙酯； 醚，例如脂肪族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃；液体芳香烃，例如苯或 甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；或酚类，例如苯酚；腈类，例如乙 腈；卤代烃，例如二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺；碱，例如杂环含氮碱， 例如吡啶；酸酐，例如低级烷酸酐，例如乙酸酐；环状、线性或支链烃，例如环 己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如含水溶液。这些溶剂混合物还 可以例如通过色谱法或分配用于后处理。

在制备式I化合物或其盐以及起始原料的一些优选方法的下面描述中以及上 下文中提到的其它方法中，在需要时，不参与各个反应且会干扰所需反应或导致 副反应的官能团以保护形式存在。官能团的保护和各个保护基团例如描述在文献 中，例如在标准教科书中，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基 (Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，New York 1999；“多肽(he Peptides)”，第 3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London und New York 1981；″Methoden der organischen Chemie″，Houben Weyl，4.Ausgabe，Band 15/I， Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit， ″Aminosuren，Peptide，Proteine″，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach， 和Basel 1982；和/或Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate： Monosaccharide und Derivate″，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。可以在常 规条件下脱除保护基，优选如上面文献中提到的常规条件，脱除可以在适当反应 阶段或步骤中进行。必须进行保护的基团对本领域技术人而言是公知的，因此只 有引入、存在和/或脱除保护基对下面所述的方法步骤非常重要时，才提及它们。 尽管没有特别提到，但是，很清楚，当存在成盐基团且盐的生成不导致不需要的 反应时，起始原料也可以以盐形式使用。

优选通过下法制备式I化合物：

a)将式IIN-丙烯酰-哌嗪化合物

其中R2如对式I化合物所定义，

与式III的氨基化合物反应，

其中R1、m和n如上下文中对式I化合物所定义，或

b)将式IV羧酸化合物或其活性衍生物

其中R1、m和n如上下文中对式I化合物所定义的，

与式V哌嗪化合物反应，

其中R2如上下文中对式I化合物所定义；

并且，如果需要的话，将式I化合物转变为另一式I化合物，将可获得的式I 化合物的盐转变为游离化合物或另一种盐，将可获得的游离式I化合物转变为盐 和/或将可获得的式I化合物的异构体混合物分离成单独的异构体。

反应a)优选在适当的溶剂存在下进行，所述溶剂本身在反应条件下是无反应 活性的，例如醚，尤其是环状醚，例如四氢呋喃，优选在0-50℃的温度下反应， 例如室温，优选有碱存在，特别是三级含氮碱，例如三低级烷基胺，例如三乙胺。

在反应b)中，式IV羧酸或者在原位转化为活性衍生物，例如通过将式IV和 V化合物溶解在适当的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或两种或多种上述溶剂的混合物，并加入适当的碱 和能够原位形成如式IV羧酸的优选活性衍生物的适当偶联剂，所述碱例如为三 乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉；所述偶联剂例如为二环己基碳二亚 胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲 基脲四氟硼酸酯(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)；或1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。关于其它可用 的偶联剂的综述，参见，例如Klauser；Bodansky，合成(Synthesis)1972，453-463。 反应混合物优选在大约-20-50℃温度下搅拌，尤其0℃至室温，以制备式I化合物。 或者，式IV的羧酸以活性衍生物或碱金属盐的形式使用，所述活性衍生物例如 为羧酰卤(如酰氯)、与羧酸(如C1-C7-烷酸)所成的酸酐、活性酯；所述碱金属盐例 如为钠盐、锂盐或钾盐。在上述两种情况下，反应可以优选在例如氮气或氩气的 惰性气体气氛下进行。

处理根据上述方法的混合物和纯化如此得到的化合物可以按照公知的方法进 行。

任选的反应/转化

式I化合物可以转化为不同的式I化合物。例如，通过皂化反应可以将低级 烷氧基羰基取代基转化为羧基，通过氢化可以将硝基取代基转化为氨基。

具有成盐基团的式I化合物的盐可以根据本身为公知的方法由游离化合物制 备。例如，式I化合物的酸加成盐可以通过用适当的酸或适当的阴离子交换试剂 处理游离化合物获得。式I化合物的盐通常可以转化为游离化合物，例如通过用 适当的碱试剂处理，适当的碱试剂例如为碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物， 优选碳酸钾或氢氧化钠。通过用适当的盐处理(例如使用对于式I化合物的盐而言 摩尔过量的盐)，式I化合物的盐还可以转化为不同的盐。

用适当的分离方法以本身为公知的方式，可以将式I化合物和起始原料的立 体异构混合物(例如对映异构体混合物)分离为它们相应的对映异构体。对映异构 体混合物例如可以分离为它们的单独的对映体，这是通过形成非对映异构的盐， 例如通过与一种对映体纯的手性酸成盐；或者通过例如HPLC的色谱法(使用手 性配体为色谱固定相)来实现的。

起始原料

考虑到游离形式和其盐形式的起始原料(起始原料和中间体)之间的密切关系， 上下文中的对游离化合物或其盐的称谓应当理解为，在适当和适宜时，分别指相 应的盐或游离化合物或盐/游离化合物混合物。

起始原料在本领域是公知的或可以根据或类似于本领域公知的或实施例中的 方法制备。

式II起始原料或其盐可以通过将式VI的哌嗪化合物

其中R2如对式I化合物所定义，

与丙烯酸或其活性衍生物反应，优选丙烯酰卤，例如酰氯，反应在下列条件 中进行：在适当的溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷；优选在低温，例如-20-15 ℃，例如约5℃；优选在碱存在下，例如三级含氮碱，例如三C1-C7-烷基胺，例 如三乙胺。

式VI起始原料可以通过或类似于本领域中公知的方法制备，例如类似于实施 例1中所述的方法，通过将式VII化合物

                    R2-Hal            (VII)

其中R2如对式I化合物所定义，尤其为取代的芳基，并且Hal为卤素，尤 其为氟，与哌嗪反应，反应条件例如为：在适当的非质子溶剂，例如腈，例如乙 腈；在碱存在下，碱金属碳酸盐，例如碳酸钾；优选在0-50℃温度下，例如约在 室温。

式III化合物或其盐可以通过还原式VIII的内酰胺化合物制备，

其中R1、m和n如对式I化合物所定义，且Pr为氨基保护基，例如苄基， 所述还原反应使用适当的氢化物复合物，例如氢化铝锂，反应条件例如为：在适 当的溶剂中，例如醚，例如四氢呋喃；优选在10℃至回流温度，例如从室温至混 合物的回流温度；并且随后脱除保护基，例如苄基，脱除优选通过例如钯炭(Pd/C) 的贵金属催化剂存在下的氢化反应实现，氢化在适当的溶剂中进行，例如醇混合 物，例如甲醇和羧酸，例如乙酸，反应温度优选例如0-50℃，例如约室温。

式VIII化合物可以例如通过将式IX化合物

其中Pr和n如上所定义，在适当的溶剂中，例如醚，例如，四氢呋喃；在有 或无其它溶剂存在下，所述溶剂例如低级烷或低级环烷，例如己烷或环己烷；在 低温下，例如在-80至-50℃，例如约-70℃；优选在惰性气体气氛下，例如氩气； 优选在金属化试剂的存在下，例如丁基锂(litium butanide)，例如仲丁基锂；与下 式化合物反应，

其中R1和m如对式I化合物所定义(其中m优选为1或2)且A为卤素，尤 其为溴。

式IV起始原料可以例如由下述方法制备：将由上述制得的式III化合物与丙 烯酸或3-卤代-丙酸(例如3-溴-丙酸)的羧基保护形式在类似于上面方法a)中所提 到的反应条件下反应，然后脱除保护基。

式V起始原料与上面描述的式VI起始原料相同。

其它起始原料可以根据或类似于公知方法获得，或者可以商业购得。

本发明还涉及所述方法的以下形式，其中在所述方法的任何阶段可作为中间 体获得的化合物可用作起始原料并且进行该方法的其余步骤；或其中起始原料在 所述反应条件下形成或以衍生物形式使用，例如保护形式或盐形式；或者根据本 发明的方法可获得的化合物在所述方法条件下制备并且进一步原位处理。在本发 明的方法中，优选使用导致生成在开始时所描述的式I化合物的起始原料，其为 特别有价值的。特别优选类似于实施例中所提到的那些反应条件和制备方法。本 发明还涉及上下文中所描述的用于合成式I化合物的新起始原料。

实施例

用下面的实施例阐明本发明，而不限制其范围。

缩写

abs.         绝对

AcOH         乙酸

AcOEt        乙酸乙酯

aq.          含水的

sec.-BuLi    仲丁基锂(锂-2-butanide)

Celite     基于硅藻土的助滤剂(Celite Corporation，Lompoc，USA)

d            天

DMSO         二甲基亚砜

ESI-MS       电喷雾离子化质谱

ether        乙醚

EtOH         乙醇

h            小时

HPLC         高效液相色谱

MeOH         甲醇

min          分钟

MPLC         中压液相色谱

1H-NMR       质子核磁共振

Pd/C        钯炭

rt          室温

sat.        饱和的

THF         四氢呋喃

例如在洗脱剂或溶剂混合物中的溶剂关系以v/v(体比体积)的方式给出，温 度单位为℃(未校正)。

实施例1：(+)-4-{4-[3-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-1-基)-丙酰]- 哌嗪-1-基}-2-氟-苄腈

将4-(4-丙烯酰-哌嗪-1-基)-2-氟-苄腈(0.125g，0.48mmol)、(+)-3-苯并[1，3]间二 氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶(0.106g，0.48mmol)和三乙胺(0.088ml，0.629ml)的 THF(1.6ml)溶液在室温下搅拌25h。将混合物用CH2Cl2稀释并用饱和Na2CO3 水溶液洗涤。分离出有机层，经Na2SO4干燥并蒸干。通过MPLC(60g硅胶， 洗脱剂CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化残留物，得到标题化合物，(+)-4-{4-[3-(3-苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-1-基)-丙酰]-哌嗪-1-基}-2-氟-苄腈，为无色泡沫状 物：

1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝7.68-7.61(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)， 6.89-6.84(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，5.97(s， 2H)，3.62-3.54(m，4H)，3.50-3.37(m，4H)，2.77-2.64(m，2H)，2.51-2.33(m，6H)， 1.96-1.87(m，1H)，1.74-1.52(m，4H)，1.43-1.34(m，1H)，0.94-0.84(m，1H)；[α]Drt＝ +14.7°(c＝0.5，EtOH)，ESI-MS M+H+＝479.3；光学纯度＞99.9％，由使用 Chiralce]OD-RH 150×4.6mm柱(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton USA； 手性固定相)的HPLC与外消旋物对照测定，洗脱剂CH3CN+0.1％二乙胺，流 速0.8ml/min，UV检测器(226nM)，保留时间4.8min。

起始原料如下制备：

a)(-)-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶-2-酮

将1-苄基-哌啶-2-酮(4.8g，25.4mmol)的abs.THF(200ml)溶液冷却至-70℃； 在Ar气氛下滴加加入sec.-BuLi(23.4ml的1.3M环己烷溶液；30.4mmol)，并 将混合物在-70℃搅拌30min。滴加加入5-溴甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(参见 Harrowven等人，四面体(Tetrahedron)(2001)，57(29)，4447)(8.0g，37.2mmol)的 abs.THF(80ml)溶液，在-70℃下持续搅拌30分钟，然后rt搅拌15h。加入饱和 NH4Cl水溶液，分离有机层，经Na2SO4干燥并蒸干。油状残留物经MPLC(140g 硅胶，洗脱剂为环己烷，然后为环己烷∶AcOEt 7∶3)纯化，得到3-苯并[1，3]间二氧 杂环戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶-2-酮，为黄色油状物。用Chiralpak AD 5×50 cm/20μm柱(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton USA；手性固定相)进行制备 型分离；洗脱剂己烷∶异丙醇90∶10；流速80ml/min；UV检测器(210nM)，得到 (-)-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶-2-酮([α]Drt＝-61.1°(c＝0.5， EtOH))。

b)(+)-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶

在rt，向(-)-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶-2-酮(1.73g，5.3 mmol)的THF(21ml)溶液中，滴加加入LiAlH4(6.5ml的1M THF溶液，6.5 mmol)。将混合物回流2.5h，冷却至rt，用水淬灭并经Celite过滤。将滤液蒸 干，残留物溶解在AcOEt中，用水和盐水洗涤，然后将水层用AcOEt再萃取， 将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸干，得到(+)-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基-1-苄基-哌啶[α]Drt＝28.2°(c＝0.5，EtOH))。

c)(+)-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶

将1.40g(4.5mmol)(+)-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶溶 解在35ml MeOH和1ml AcOH中，并在Pd/C 10％(0.3g)上氢化2d，直到氢 气完全吸收。将混合物经Celite过滤，蒸干滤液，用CH2Cl2稀释，用饱和Na2CO3 水溶液洗涤并蒸干，得到(+)-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶([α]Drt＝ 5.9°(c＝0.5，DMSO))，不再纯化直接使用。

d)2-氟-4-(哌嗪-1-基)-苄腈

将哌嗪(20.0g，232.3mmol)和K2CO3(16.0g，118.5mmol)溶于CH3CN(85ml) 中。加入2，4-二氟-苄腈(8.5g，61.1mmol)，将混合物在rt搅拌2h，然后用AcOEt 稀释并用水洗涤。分离出有机层，经Na2SO4干燥并蒸干。用MPLC(100g硅胶， 洗脱剂CH2Cl2∶MeOH 85∶15)除去过量哌嗪。再一次色谱(300g硅胶，洗脱剂甲 苯∶EtOH∶AcOH 4∶4∶1)纯化，得到2-氟-4-(哌嗪-1-基)-苄腈的乙酸盐，从AcOEt 中结晶，过滤，并用乙醚洗涤。用饱和Na2CO3水溶液/AcOEt萃取分离得到游离 碱。

e)4-(4-丙烯酰-哌嗪-1-基)-2-氟-苄腈

将2-氟-4-(哌嗪-1-基)-苄腈(0.53g，2.56mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的 CH2Cl2(13ml)溶液中滴加加入冷(0-5℃)的丙烯酰氯(0.25ml，3.15mmol)的 CH2Cl2(3ml)溶液。加完后，将混合物在rt搅拌1h，加入饱和Na2CO3水溶液， 搅拌20min。将有机层分离出，经Na2SO4干燥并蒸干。经加入AcOEt，结晶得 到4-(4-丙烯酰-哌嗪-1-基)-2-氟-苄腈，将其过滤用AcOEt洗涤并晾干。

用类似于实施例和/或上面提到的方法，制备下面的实施例：

  实施例   编号   R1 *   R2 *   αD   (c＝0.5)   盐形式   mp.(℃)   2   苯并[1，3]间二氧杂环戊   烯-5-基   苯并[1，2，5]二唑-5-基*   正   (EtOH)   游离碱   n.d.(无定形)   3   苯并[1，3]间二氧杂环戊   烯-5-基   4-氰基-苯基   (rac.)   磷酸盐   115-117   4   苯并[1，3]间二氧杂环戊   烯-5-基   4-[1，2，5]-噻二唑并-[3，4-b]吡   啶-5-基**   正   (DMSO)   游离碱   96-101   5   苯并[1，3]间二氧杂环戊   烯-5-基   3，4-二氟-苯基   (rac.)   游离碱   188-192   6   苯并[1，3]间二氧杂环戊   烯-5-基   4-氰基-2，6-二氟-苯基   (rac.)   磷酸盐   115-125   7   苯并[1，3]间二氧杂环戊   烯-5-基   4-硝基-苯基   (rac.)   游离碱   n.d.(无定形)   8   苯并[1，3]间二氧杂环戊   2-吡啶基   (rac.)   磷酸盐   101-108

  烯-5-基   9   苯并[1，3]间二氧杂环戊   烯-5-基   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡   啶-2-基   (rac.)   磷酸盐   118-125   10   苯并[1，3]间二氧杂环戊   烯-5-基   咪唑并[1，2-b]吡啶-6-基***   (rac.)   游离碱   107-118   11   6-甲氧基-吡啶-3-基   苯并[1，2，5]二唑-5-基   (rac.)   盐酸盐   n.d.(无定形)   12   4-氟-苯基   苯并[1，2，5]二唑-5-基   (rac.)   盐酸盐   n.d.(无定形)   13   2，3-二氢-苯并[1，4]二   英-6-基   苯并[1，2，5]二唑-5-基   正   (MeOH)   盐酸盐   96(分解)   14   2-甲氧基-吡啶-3-基   苯并[1，2，5]二唑-5-基   (rac.)   磷酸盐   143-150   15   2，6-二甲氧基-吡啶-3-基   苯并[1，2，5]二唑-5-基   正   (MeOH)   游离碱   n.d.(无定形)   16   9H-噻吨-9-基   4-硝基-苯基   (rac.)   延胡索   酸盐   215-219   17   吡啶-3-基   苯并[1，2，5]二唑-5-基   (rac.)   盐酸盐   n.d(油状物)

(rac)：这些化合物以外消旋物存在

n.d.＝没有测定到

*该基团具有下式结构

**该基团具有下式结构

***该基团具有下式结构

实施例17：软胶囊

5000个软明胶胶囊，每个包含0.05g作为活性成分的在前述任一实施例中提 到的一种式I化合物，如下制备：

组合物

活性成分    250g

Lauroglycol    2升

制备方法：将粉状的活性成分混悬在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯， GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，并在湿磨机中研磨，以制备大小约为1-3μm 的颗粒。然后将为0.419 g的部分混合物用装胶囊机加入到软明胶胶囊中。

实施例18：包含式I化合物的片剂

用如下的组合物和下面的标准方法制备片剂，所述片剂包含作为活性成分的 100mg任何一种实施例1-16的式I化合物：

组合物

活性成分    100mg

结晶乳糖    240mg

Avicel      80mg

PVPPXL      20mg

Aerosil     2mg

硬脂酸镁    5mg

            447mg

制备：将活性成分与载体材料混合，然后用压片机(Korsch EKO， Stempeldurchmesser 10mm)压片。

Avicel为微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。

PVPPXL为聚乙烯吡咯烷酮，交联型(BASF，德国)。

Aerosil为二氧化硅(Degussa，德国)。

发明内容