作为磷酸二酯酶10(PDE10A)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
阅读：289发布：2020-11-12
专利汇可以提供作为磷酸二酯酶10(PDE10A)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及下式化合物其中R'、Rl至R7和Ar如本文所定义。这些化合物可用作 磷酸 二酯酶10(PDE10A)的 抑制剂 ，其可用于 治疗 中枢神经系统 疾病 诸如 精神病 并且也可用于治疗例如， 肥胖症 、II型糖尿病、代谢综合征、 葡萄糖 耐受不良、 疼痛 和眼科疾病。，下面是作为磷酸二酯酶10(PDE10A)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)化合物
式(I)
或其药学上可接受的盐；其中
R1是(C1-C4)烷基基团，其可任选地被-(C1-C4)烷氧基或RaNH基团取代，Ra选自由以下组成的组：(C1-C4)烷基-C(=O)-和(C1-C4)烷基-S(＝O)2-；
R2是氢原子；
R3和R4独立地表示(C1-C3)烷基基团；
R5是氢原子；
R6和R7独立地表示氢原子、卤素原子，或R6和R7与它们所示连接的碳原子一起形成-C(=O)-基团；
R'是-NH2或-OR，其中R是氢原子、(C1-C3)烷基基团或(C1-C3)烷基-C(=O)-基团Ar是芳基或杂芳基基团，其可任选地被一至四个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、叠氮基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-O-(C1-C4)烷基-(C1-C6)环烷基、芳基、(C1-C4)烷基-芳基-、(C1-C4)烷氧基-芳基-、氨基-取代的芳基、N((C1-C4)烷基)2-取代的芳基、芳氧基、杂芳基、(C1-C4)烷基-杂芳基-和RbRcN，或其中在所述芳基或杂芳基的相邻位置的两个取代基与它们所连接的原子一起形成杂环；且
Rb和Rc独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、芳基(C1-C4)烷基-和乙酰基氨基(C1-C4)烷基-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4均表示甲基基团。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、CH3C(＝O)NHCH2-、CH3S(＝O)2NHCH2-和CH3OCH2-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R'选自由以下组成的组：-NH2、-OH、-OCH3和-OC(＝O)CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar表示
-吡啶基基团，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：芳基、(C1-C4)烷基芳基、杂芳基、(C1-C4)杂芳基和(C1-C4)烷氧基-芳基-；
-苯基基团，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基-芳基-和氨基芳基；
-萘基基团，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基-芳基和氨基芳基；
-喹啉基基团，其任选地被一个或多个、特别是一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氧基和RbRcN；
-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉基团，其任选地被RbKcN-取代基取代；
-异喹啉基基团；或
-二苯并呋喃基团。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是芳基或杂芳基基团，其可任选地被一至四个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、叠氮基、羟基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-环丙基、苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、苯氧基、吡啶基、甲基氨基、乙基氨基、N，N-二甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基氨基、苄基氨基和乙酰基-2-氨基乙基氨基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
4-苄基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐1、
4-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐2、
4-(3，4-二甲氧基苄基)-3，6，7-三甲氧基-1-甲基异喹啉盐酸盐3、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(3-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐4、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(4-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐5、
4-(二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐6、
4-(二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐7、
4-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐8、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲基)异喹
啉-3-醇盐酸盐9、
4-((3′-氨基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲基)-1-乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐10、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐11、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐12、
6，7-二甲氧基-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐13、
4-([2，4′-联吡啶]-6-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇三盐酸盐14、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐15、
6，7-二甲氧基-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐16、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐17、
3，6，7-三甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉盐酸盐18、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐19、
6，7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐20、
4-(异喹啉-6-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐21、
4-(异喹啉-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇22、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-2-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐23、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-6-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐24、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-4-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐25、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐26、
6，7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐27、
4-((5-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐28、
6，7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐29、
4-((7-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐30、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐
31、
6，7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐32、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐33、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐34、
4-((2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐35、
4-((2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹
啉-3-醇二盐酸盐36、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-甲基-异喹
啉-3-醇二盐酸盐37、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹
啉-3-醇二盐酸盐38、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹
啉-3-醇39、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹
啉-3-醇二盐酸盐40、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹
啉-3-醇二盐酸盐41、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹
啉-3-醇二盐酸盐42、
1-乙基-4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐43、
4-((2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6，7-二甲氧基异喹
啉-3-醇二盐酸盐44、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐45、
4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐46、
4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐47、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹
啉-3-醇二盐酸盐48、
4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹
啉-3-醇二盐酸盐49、
4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹
啉-3-醇二盐酸盐50、
1-异丙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐51、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹
啉-3-醇二盐酸盐52、
4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐53、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)喹啉-3-基)甲
基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐54、
N-(2-((3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹
啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐55、
乙酸1-(乙酰胺基甲基)-4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基异喹啉-3-基酯56、
N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)乙酰胺二盐酸盐57、
N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)甲磺酰胺二盐酸盐58、
3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-2-(甲基氨基)喹啉-6，
7-二醇二盐酸盐59、
6，7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-(甲基氨基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐60、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐61、
6，7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐62、
4-((6-(二甲基氨基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐63、
4-((6-(乙基氨基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐64、
4-(二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-胺盐酸盐65、
4-((2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐66、
4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐67、
4-((2-叠氮基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐68、
N-(2-((3-((1-乙基-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹
啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐69、
4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐70、
4-((2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐71、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹
啉-3-醇盐酸盐72、
N-(2-((3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹
啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐73、
6，7-二甲氧基-1-丙基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐74、
(2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)(3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹
啉-4-基)甲酮二盐酸盐75、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐76、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐77、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐78、
1-异丙基-6，7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐79、
6，7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐80、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐81、
1-乙基-4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐82、
N-(2-((6-(环丙基甲氧基)-3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐83、
6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐84、
1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐
85、
4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐86、
N-(2-((6-(环丙基甲氧基)-3-((1-乙基-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐87，和
N-(2-((6-乙氧基-3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹
啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐88；或其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
9.一种用于抑制哺乳动物的PDE10A的方法，所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种用于治疗哺乳动物的由PDE10A调节的疾病的方法，所述方法向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：I型或II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损、代谢综合征、代谢相关病症、精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、妄想症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、惊恐症、强迫症、急性应激障碍、广泛性焦虑症、药物成瘾、活动障碍、帕金森病、腿部多动综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、双相障碍、神经精神系统疾患、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病及相关病症、2型糖尿病、神经变性障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体肿瘤、血液恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌、疼痛、黄斑变性/视网膜变性、湿性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、干燥ARMD、色素性视网膜炎、脉络膜新血管形成、血管性疾病/渗出性疾病、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎、斯特格氏病、黄斑水肿、视网膜脱落、创伤、与视网膜营养不良相关的系统性病症、锥细胞营养不良、视网膜色素上皮细胞营养不良、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、视网膜肿瘤和与肿瘤相关的视网膜疾病。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：痴呆、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森病相关的痴呆或AIDS-相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后应急障碍；智力迟钝；学习障碍、例如阅读障碍、数学障碍、或书写表达障碍；注意力缺陷/多动症；
年龄相关的认知衰退、轻型、中型或重型重郁发作；躁狂性或混合性心境发作；轻度躁狂性心境发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张性特征的抑郁发作；具有产后发病的心境发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；
经前不悦症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与包括妄想症或精神分裂症的精神障碍并发的重度抑郁症；包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、帕金森病的双相障碍；
亨廷顿氏病；额颞叶痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关的神经变性；与脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作相关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；多系统萎缩症，偏执型、混乱型、紧张型、未分化型或残留型；类精神分裂症；妄想型或抑郁型的分裂情感性障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍、由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、肥胖症、吸入剂、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍。
13.一种治疗哺乳动物的病症的方法，所述病症选自由以下组成的组：痴呆、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森病相关的痴呆、或AIDS-相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后应急障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知衰退、轻型、中型或重型重郁发作；躁狂型或混合型心境发作；轻度躁狂性心境发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张性特征的抑郁发作；具有产后发病的心境发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；经前不悦症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与包括妄想症或精神分裂症的精神障碍并发的重度抑郁症；包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、帕金森病的双相障碍；亨廷顿氏病；额颞叶痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关的神经变性；与脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作相关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；多系统萎缩症，偏执型、混乱型、紧张型、未分化型或残留型；类精神分裂症；妄想型或抑郁型的分裂情感性障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍、由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、肥胖症、吸入剂、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍，所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种治疗哺乳动物的病症的方法，所述病症选自由以下组成的组：痴呆、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森病相关的痴呆、或AIDS-相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后应急障碍；
智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知衰退、轻型、中型或重型重郁发作；躁狂型或混合型心境发作；轻度躁狂性心境发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张性特征的抑郁发作；具有产后发病的心境发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；经前不悦症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与包括妄想症或精神分裂症的精神障碍并发的重度抑郁症；包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、帕金森病的双相障碍；亨廷顿氏病；额颞叶痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关的神经变性；与脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作相关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；多系统萎缩症，偏执型、混乱型、紧张型、未分化型或残留型；类精神分裂症；
妄想型或抑郁型的分裂情感性障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍、由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、肥胖症、吸入剂、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；
和精神分裂样型人格障碍，所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
作为磷酸二酯酶10(PDE10A)的抑制剂的取代的6,7-二烷
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2011年2月18日提交的美国临时申请序列No.61/444,566的利益，其通过引用以其整体并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 磷酸二酯酶(PDE)是一类涉及将核苷酸环腺苷一磷酸(cAMP)和环鸟苷一磷酸(cGMP)水解成其各自核苷酸一磷酸的细胞内酶。分别通过腺苷酰基和鸟苷酰基环化酶合成环核苷酸cAMP和cGMP。
[0005] cAMP和cGMP作为在细胞内第二信使起作用，调节各种系列的细胞内过程，特别是在中枢神经系统的神经元中。在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化，以及随后的在突触传递的急性调节以及神经元分化和存活所涉及的蛋白质的磷酸化。环核苷酸信号传导的复杂性通过涉及cAMP和cGMP的合成和降解的酶的分子多样性所指示。
[0006] 有至少十个腺苷酰基环化酶家族、两个鸟苷酰基环化酶家族和十一个磷酸二酯酶家族。此外，已知不同类型的神经元表达这些家族各种酶的多种同工酶，而且有充分证据表明指定神经元中不同同工酶的功能区室化和特异性。
[0007] 调节环核苷酸信号传导的主要机制是通过磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢。已知有由21个不同基因编码的11个PDE家族。一般每个基因产生多个剪接变体，这些进一步促进同工酶的多样性。PDE家族基于环核苷酸底物特异性、调节机制、和对抑制剂的敏感性进行功能区分。而且，PDE在整个生物体中(包括在中枢神经系统中)差异表达。作为这些不同的酶活性和定位的结果，不同PDE的同工酶可适合不同的生理功能。此外，可选择性抑制不同的PDE家族或同工酶的化合物可提供特定的治疗效应，较小的副作用或两者兼有。
[0008] 基于一级氨基酸序列和不同的酶活性，PDE10被鉴定为一个独特的家族。EST数据库的同源性筛选揭示了人类PDE10A为PDE的PDE10家族的第一个成员(Fujishige等人，J.Biol.Chem.,274,18438-18445,1999；Loughney,K.等人，Gene,234,109-117,1999)。还克隆了鼠同系物(Soderling,S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,7071-7076,1999)并且鉴定了大鼠和人类基因的N-末端剪接变体(Kotera,J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,261,551-557,1999；Fujishige,K. 等 人，Eur.J.Biochem.,266,1118-1127,1999)。
物种间存在高度同源性。小鼠PDE10A1是分别水解cAMP和cGMP为AMP和GMP的779个氨基酸的蛋白。PDE10对cAMP的亲和性(Km=0.05μM)高于其对cGMP的亲和性(Km=3μM)。但是，cGMP的Vmax比cAMP高大约5倍，提示PDE10是唯一的cAMP-抑制型cGMP酶(Fujishige等人，J.Biol.Chem.,274,18438-18445,1999)。
物种间存在高度同源性。小鼠PDE10A1是分别水解cAMP和cGMP为AMP和GMP的779个氨基酸的蛋白。PDE10对cAMP的亲和性(Km=0.05μM)高于其对cGMP的亲和性(Km=3μM)。但是，cGMP的Vmax比cAMP高大约5倍，提示PDE10是唯一的cAMP-抑制型cGMP酶(Fujishige等人，J.Biol.Chem.,274,18438-18445,1999)。
[0009] 相对于其它PDE家族，PDE10A也独特定位于哺乳动物中。PDE10的mRNA只在睾丸和脑中高度表达(Fujishige,K.等人，Eur J Biochem.,266,1118-1127,1999；Soderling,S. 等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.,96,7071-7076,1999；Loughney,K. 等 人，Gene,234,109-117,1999)。
[0010] 这些前期研究显示，在脑中，PDE10A的表达在纹状体(尾状核和豆状核)、伏隔核和嗅结节中最高。最近，已经对PDE10mRNA(Seeger,T.F.等人，Abst.Soc.Neurosci.,26,345.10,2000)和PDE10蛋白质(Menniti,F.S.,Stick,CA1Seeger,T.F.和Ryan,A.M.,Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain(PDE10在大鼠脑中的免疫组化定位),William Harvey Research Conference′Phosphodiesterase in Health and Disease′,Porto,Portugal,2001年12月5-7日)在啮齿类动物中的表达模式进行了详细分析。
[0011] 显示PDE10A在包括光感受器的视网膜神经元中高度表达。PDE10A转录物和蛋白的水平展示每日节律，其可在全视网膜的制备中观察到(Wolloscheck T.等人，Brain Res.,2011,1376,42-50.Epub2010年12月29日)。这些发现将PDE10A置于视觉系统的环境中并且表明PDE10A在使环核苷酸信号传导适应在包括光感受器的视网膜神经元中光强度的每日变化方面的重要作用。
[0012] PDE10A的组织分布指示PDE10A抑制剂可用于提升表达PDE10酶的细胞(尤其是包含基底神经节的神经元)内的cAMP和/或cGMP的水平，并且本发明的PDE10A抑制剂因此将可用于治疗多种相关的神经精神疾患(涉及基底神经节)诸如神经和精神障碍、精神分裂症、双相障碍、强迫症等，且可具有不拥有不想要副作用的利益，其与市场上现有疗法相关。
[0013] US 2003/0032579公开了用PDE10A抑制剂罂粟碱治疗某些神经和精神障碍的方法。特别地，该方法涉及精神障碍诸如精神分裂症、妄想症和药物诱导的精神病；涉及焦虑症诸如惊恐症和强迫症；以及涉及活动障碍(包括帕金森病和亨廷顿氏病)。WO20055120514中描述了可使用PDE10A抑制剂治疗的其它适应症。
[0014] 已报导PDE抑制剂的多种治疗用途，包括阻塞性肺病、过敏、高血压、心绞痛、充血性心衰、抑郁和勃起功能障碍(WO 2001041807，通过引用并入本文)。此外，公布(WO2005120514、WO 2005012485,Cantin等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.,17,2869-2873,2007)提示了PDE10A抑制剂可用于治疗肥胖症和非胰岛素依赖性糖尿病。
[0015] WO 2011110545、WO 2011051342(Janssen Pharmaceutica NV)分别公开了咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物、咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物PDE10A抑制剂，其可用于治疗或预防其中涉及PDE10酶的神经障碍、精神障碍和代谢障碍。
[0016] WO 2012007006、WO 2012000519、WO 2011072695、WO 2011072697、WO2011072694、WO 2011072696、WO 2010145668(H.Lundbeck A/S)分别公开了作为PDE10A抑制剂的三唑并-和吡唑并喹唑啉衍生物、芳基-和杂芳基酰胺衍生物、包含乙炔撑接头的苯基咪唑衍生物、杂芳族芳基三唑衍生物、杂芳族苯基咪唑衍生物、2-芳基咪唑衍生物、新型苯基咪唑衍生物，报道其可用于治疗精神和神经变性病症(包括精神分裂症以及双相障碍)、焦虑症、应激障碍和阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿氏病、痴呆和注意力缺陷/多动症。
[0017] WO 2011150156(Sunovion Pharmaceuticals Inc.)公开了作为PDE10A抑制剂的杂芳基化合物，其可用于治疗、预防和/或控制各种病症，诸如CNS病症和代谢病症，包括但不限于例如神经障碍、精神病、精神分裂症、肥胖症和糖尿病。
[0018] WO 2010138833(Biotie Therapies GmbH–Wyeth)公开了作为PDE10A抑制剂的取代的咪唑并[1,5-a]喹喔啉，其可用于治疗中枢神经系统疾病诸如精神病以及还用于治疗例如，肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐受不良和疼痛。
[0019] WO 2011053559 或 WO 2011022213 或 WO 2010138430 和 WO2010138585 或 WO2010138430(Merck&Co.,Inc.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的芳基或氨基或烷氧基四氢-吡啶并嘧啶衍生物或嘧啶酮，其可用于治疗神经和精神障碍(包括精神分裂症、妄想症、药物诱导的精神病、焦虑症、活动障碍、心境和神经变性障碍。
[0020] WO 2010138577(Merck&Co.,Inc.)公开了放射性标记的嘧啶酮化合物，其可用作哺乳动物中PDE10A的定量成像的放射性示踪剂。
[0021] WO 2011138657、WO 2011132051和WO 2011132048(Glenmark Pharmaceuticals SA)分别公开了作为PDE10A抑制剂的芳基取代的烯属化合物、三环化合物和杂芳基化合物，报道其可用于治疗精神分裂症。
[0022] WO 2011163355和WO 2010090737(Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的稠合杂环化合物和哒嗪酮化合物，其可用于治疗精神分裂症。
[0023] WO 2010128995(EnVivo Pharmaceuticals,Inc.)公开了作为PDE10A抑制剂的苯氧基甲基杂环化合物，其可用于治疗精神分裂症、双相障碍、亨廷顿氏病、肥胖症和代谢综合征、以及其它病症。
[0024] WO 2010117926(Schering Corp.)公开了作为PDE10A抑制剂的取代的三唑并吡啶及其类似物，报道其可用于治疗精神分裂症、精神病、阿尔茨海默病、双相障碍、抑郁、肥胖症、糖尿病和代谢综合征。
[0025] WO 2011051324和WO 2010097367(Janssen Pharmaceutica NV)公开了放射性标记的氟化唑PDE10A配体，报道其可用于正电子发射断层显像成像和定量PDE10A酶。
[0026] WO 2011117264、WO 2011089132 和 WO 2011154327、WO 2011036127 和 WO2010094762和WO 2010063610(F.Hoffmann-La Roche AG)分别公开了作为PDE10A抑制剂的N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物、含氮杂芳基衍生物、新型咪唑并吡啶和杂芳基取代的哒嗪酮衍生物，报道其可用于治疗精神分裂症、认知障碍、焦虑症、物质滥用和依赖症、帕金森病、心境障碍、神经变性障碍、中风、糖尿病和癌症以及其它病症。
[0027] WO 2011143366、WO 2011143365、WO 2011143495、WO 2010077992 和 WO2010057126(Amgen Inc.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的杂芳氧基碳环基化合物、氮杂环化合物、杂芳氧基杂环基化合物、氨基吡啶和羧基吡啶化合物以及吡啶和嘧啶衍生物，其被认为具有治疗精神障碍诸如精神分裂症、双相障碍、强迫症、肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病的潜力。
[0028] WO 2010062559(Schering Corp.)公开了作为PDE10A抑制剂的取代的吡唑并喹啉及其衍生物，其用于治疗PDE10-调节的病症。
[0029] WO 2010138833、WO 2010054253和WO 2010054260(Biotie Therapies GmbH–Wyeth)分别公开了作为磷酸二酯酶(特别是PDE10A和PDE2A)的抑制剂的取代的咪唑并[1,5-a]喹喔啉和三嗪衍生物，其被描述为可用于治疗疼痛、认知障碍、糖尿病、肥胖症、锥体外系病症、癫痫和精神障碍诸如抑郁、焦虑症、精神分裂症和注意力缺陷/多动症。
[0030] JP 2011201873、WO 2011105628和WO 2010027097(Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.)分别公开了三取代的嘧啶化合物、吡唑并嘧啶化合物和三取代的嘧啶化合物及其作为PDE10A抑制剂的用途，报道其可用于治疗精神分裂症、焦虑症、药物成瘾、认知障碍和心境障碍。
[0031] WO 2011112828和WO 2010017236(Omeros Corp.)公开了PDE10A抑制剂，其被描述为可用于治疗神经和精神障碍诸如精神分裂症和创伤后应激障碍以及帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、脑炎、恐怖症、癫痫、疼痛、睡眠障碍、双相障碍和多发性硬化。
[0032] US 2010016303和WO 2009152825(H.Lundbeck A/S)公开了作为PDE10A酶抑制剂的新型苯基咪唑衍生物，其可用于治疗精神和神经障碍诸如精神分裂症、认知缺陷、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病和物质滥用及其它。
[0033] WO 2010006130(EnVivo Pharmaceuticals,Inc.)公开了作为PDE10A抑制剂的邻位取代的环丙基化合物。
[0034] WO 2009158473、WO 2009158467 和 WO 2009158393(EnVivoPharmaceuticals,Inc.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的5元和6元杂环化合物、二取代的苯基化合物和1,2-二取代的杂环化合物，其被描述为可用于治疗精神分裂症、亨廷顿氏病、肥胖症和代谢综合征。
[0035] WO 2009070583(Wyeth)公开了作为PDE10A抑制剂的吡啶并(3,2-e)吡嗪，其被认为具有治疗精神病、心境疾病、焦虑症、神经变性障碍、肥胖症、糖尿病、代谢疾病、疼痛的潜力。
[0036] WO 2009068320和WO 2009070584(Biotie Therapies GmbH)公开了作为PDE10A抑制剂的芳基和杂芳基稠合的咪唑并(1,5-a)吡嗪，其是用于治疗哺乳动物(包括人类)的中枢神经系统疾病的活性化合物。
[0037] WO 2009152825和WO 2009036766(H.Lundbeck A/S)分别公开了作为PDE10A抑制剂的新型苯基咪唑衍生物和氰基异喹啉衍生物。
[0038] WO 2009143178、WO 2008064342和US 2008300240(Omeros Corp.)公开了作为PDE10A抑制剂的喹啉衍生物，其在精神病、焦虑症、活动障碍和/或神经障碍诸如帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语症、贝耳麻痹、大脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、杜尔雷斯综合征、精神分裂症、妄想症、药物诱导的精神病以及惊恐症和强迫症。
[0039] WO 2009025839和WO 2009025823(Amgen Inc.)公开了作为PDE10A抑制剂的噌啉衍生物，其被认为具有治疗精神障碍诸如精神分裂症、双相障碍和强迫症的潜力。
[0040] WO 2009029214(Amgen Inc.–Memory Pharmaceuticals Corp.)公开了作为PDE10A抑制剂的异喹啉衍生物，其被认为具有治疗精神分裂症、双相障碍、强迫症、肥胖症和糖尿病的潜力。
[0041] WO 2008032171(Matrix Laboratories Ltd.)公开了作为PDE4和PDE10A的抑制剂的二苯并呋喃，其具有治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎、特应性皮炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症和抑郁以及其它病症的潜在效用。
[0042] WO 2008020302(Pfizer Products Inc.)公开了作为选择性PDE10A抑制剂的基于杂芳族喹啉的化合物。
[0043] WO 2008006372(H.Lundbeck A/S)公开了作为PDE10A抑制剂的6,7-二烷氧基喹唑啉和6,7-二烷氧基异喹啉衍生物，其被认为具有治疗精神和神经障碍诸如精神分裂症、认知缺陷、帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、癫痫、多发性硬化和亨廷顿氏病的潜力。
[0044] WO 2008004117和WO 2006072828(Pfizer Products Inc.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的选择性唑化合物和杂芳族喹啉化合物，其被认为具有治疗精神病、焦虑症、活动障碍、心境障碍以及神经变性障碍和肥胖症的潜力。
[0045] WO 2007137819和WO 2007137820(Biotie Therapies GmbH)分别公开了作为PDE10A抑制剂的4-氨基-吡啶并(3,2-e)吡嗪和吡啶并(3,2-e)吡嗪。更特别地，本发明涉及治疗神经和精神障碍，例如精神病和包括认知缺陷作为症状的病症。
[0046] WO 2007103370、WO 2007103260、WO 2007100880和WO2007022280(Amgen Inc.–Memory Pharmaceuticals Corp.)公开了作为PDE10A抑制剂的喹唑啉衍生物，其被认为具有治疗精神分裂症、双相障碍和强迫症的潜力。进一步的应用包括包括肥胖症和非胰岛素糖尿病。
[0047] WO 2007103554、WO 2007098214 和 WO 2007098169(Amgen Inc.–Memory Pharmaceuticals Corp.)公开了作为PDE10A抑制剂的噌啉衍生物，其被认为具有治疗精神障碍诸如精神分裂症、双相障碍和强迫症的潜力。
[0048] WO 2007096743和WO 2007085954(Pfizer Products Inc.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的取代的喹唑啉和氨基酞嗪化合物，其被认为具有治疗精神障碍、焦虑症、活动障碍诸如帕金森病和亨廷顿氏病、心境障碍、肥胖症和药物成瘾的潜力。
[0049] WO 2006089815和WO 2006075012(Nycomed GmbH)公开了作为PDE10A抑制剂的新型吡咯并二氢异喹啉，其具有在治疗神经和精神障碍、糖尿病疗法和调节生育能力方面的潜在效用。
[0050] WO 2006071988和WO 2006028957(Memory Pharmaceuticals Corp.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物和4-取代的-4,6-二烷氧基-噌啉衍生物，其被认为具有治疗精神病(包括精神分裂症、双相障碍和强迫症)、阿尔茨海默病和活动障碍诸如帕金森病的潜力。其它疾患包括癫痫、多发性硬化、亨廷顿氏病、与基底神经节有关的病症、糖尿病和肥胖症。
[0051] WO 2006070284和WO 2006011040(Pfizer Products Inc.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的杂芳族化合物的吡咯烷基衍生物、以及喹唑啉-4-基-哌啶和噌啉-4-基衍生物，其被认为具有治疗CNS病症(包括精神分裂症、妄想症、药物诱导的精神病、焦虑症、心境障碍和活动障碍)、神经变性障碍和药物成瘾的潜力。
[0052] WO 2005082883(Pfizer Products Inc.)公开了作为PDE10A抑制剂的喹唑啉的四氢异喹啉基衍生物和异喹啉，其被要求保护用于治疗精神障碍、焦虑症和活动障碍(包括帕金森和亨廷顿氏病)以及其它疾患。
[0053] WO 2006034512 和 WO 2006034491(Bayer Pharmaceuticals Corp.) 公 开 了被描述成可用于治疗糖尿病和相关病症的PDE10A抑制剂。在WO2005003129和WO2005002579(Nycomed GmbH)中公开了作为PDE10A抑制剂的吡咯并二氢异喹啉及其变体。
[0054] WO 2004005291和WO 2004005290(Bayer Healthcare AG)公开了作为PDE10A抑制剂的杂环取代的咪唑并三嗪，其被描述成用于治疗神经变性疾患(特别是帕金森病和精神分裂症)以及癌症。
[0055] WO 2004002484(Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.)公开了作为PDE10A抑制剂的喹啉衍生物，其具有治疗下列疾病的潜力：帕金森病、运动障碍、焦虑症、应激、情绪和认知障碍、药物滥用、精神分裂症、脑血管病症、勃起功能障碍、糖尿病、缺血并心脏病、肾病症、外周血管性疾病、高血压、尿失禁、自身免疫性疾病、呼吸障碍、过敏、疼痛、骨质疏松症、癌症。
[0056] WO 2003014116(Bayer Healthcare AG)公开了具有治疗癌症的潜力的作为PDE10A抑制剂的吡咯并[2.1-a]异喹啉衍生物。WO 2003000693(Bayer Healthcare AG)公开了用作PDE10A抑制剂的咪唑并三嗪，其被认为具有治疗帕金森病的潜力。
[0057] 所有上文提及的公布公布通过引用并入本文。
[0058] 但是，这些公开不与本发明的化合物有关，本发明的化合物在结构上与任何已知PDE10A抑制剂无关(Kehler,J.等人，Expert Opin.Ther.Patents,17,147-158,2007及上文引用的专利文献)，并且目前发明人已发现其是高度活性和选择性的PDE10A酶抑制剂。
[0059] 本发明化合物为目前用于神经变性和/或精神障碍的销售治疗提供替代方法，其并不是在所有患者中有效。
[0060] 发明概述
[0061] 本发明提供为PDE10A酶抑制剂、特别是选择性PDE10A酶抑制剂的化合物。本发明进一步提供具有此类活性的化合物。本发明还提供人类患者的有效治疗、特别是长期治疗，不引起通常与神经和精神障碍的现有疗法相关的副作用。本发明的进一步方面将在阅读本说明书后变得明显。
[0062] 一方面，本发明涉及式(I)化合物：
[0063]
[0064] 其中
[0065] R1是(C1-C4)烷基基团，其可任选地被RaNH基团取代，Ra选自由以下组成的组：(C1-C4)烷基-CO和(C1-C4)烷基-SO2；
[0066] R2是氢原子；
[0067] R3和R4独立地表示(C1-C3)烷基基团；
[0068] R5是氢原子；
[0069] R6和R7独立地表示氢原子或卤素原子，特别是氟，或R6和R7一起形成=O基团；
[0070] Ar是芳基或杂芳基基团，其可任选地被一至四个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、(C1-C4)烷基-芳基、氨基-取代的芳基、芳氧基、杂芳基、(C1-C4)烷基-杂芳基和RbRcN，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置的两个取代基连在一起形成杂环；
[0071] Rb和Rc独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基和乙酰基氨基(C1-C4)烷基；且
[0072] R是氢原子、(C1-C3)烷基基团或(C1-C3)烷基-CO基团；
[0073] 及其药学上可接受的盐、互变异构体形式、溶剂合物和酯。
[0074] 另一方面，本发明涉及式(I)化合物：
[0075]
[0076] 或其药学上可接受的盐、互变异构体形式、溶剂合物或酯；其中：
[0077] R1是(C1-C4)烷基基团，其可任选地被-(C1-C4)烷氧基或RaNH基团取代，Ra选自由以下组成的组：(C1-C4)烷基-C(=O)-和(C1-C4)烷基-S(=O)2-；
[0078] R2是氢原子；
[0079] R3和R4独立地表示(C1-C3)烷基基团；
[0080] R5是氢原子；
[0081] R6和R7独立地表示氢原子、卤素原子、或R6和R7与它们所示连接的碳原子一起形成–C(=O)-基团；
[0082] R’是-NH2或-OR，其中R是氢原子、(C1-C3)烷基基团或(C1-C3)烷基-C(=O)-基团
[0083] Ar是芳基或杂芳基基团，其可任选地被一至四个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、叠氮基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-O-(C1-C4)烷基-(C1-C6)环烷基、芳基、(C1-C4)烷基-芳基-、(C1-C4)烷氧基-芳基-、氨基-取代的芳基、N((C1-C4)烷基)2-取代的芳基、芳氧基、杂芳基、(C1-C4)烷基-杂芳基-和RbRcN，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置的两个取代基与它们所连接的原子一起形成杂环；且
[0084] Rb和Rc独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、芳基(C1-C4)烷基-和乙酰基氨基(C1-C4)烷基-。
[0085] 发明详述
[0086] 在本申请的上下文中，除非另有指出，否则单独的或与其它基团组合的术语"烷基"表示含有优选1至10个碳原子、特别是1至6个碳原子、更特别是1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团。具有包含的1至6个碳原子烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基(例如，正丙基、异丙基)、丁基(例如，叔丁基、仲丁基、正丁基)、戊基(例如，新戊基)、己基(例如，正己基)、2-甲基丁基、2-甲基戊基及其其它异构形式。在本发明中，烷基基团可被卤化或未被卤化。术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素(至多为烷基基团的最高价)取代的此类烷基基团。代表性卤代烷基基团包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)和CF3CH2。
[0087] 术语“卤素”表示氯、溴、碘或氟原子。
[0088] 术语“乙酰基氨基烷基”表示CH3CONH-烷基基团。
[0089] 术语"烷氧基"表示烷基-O-基团，其中烷基如上所定义。烷氧基基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基和仲丁基氧基。
[0090] 术语"芳基"是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)芳族烃诸如，例如，苯基、萘基、蒽基(antracenyl)、菲基等。在一些实施方案中，芳基基团具有5至20个碳，特别是6至14个碳原子。最优选的芳基基团是单环或双环且包含6至14个碳原子，诸如苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基。
[0091] 术语“芳氧基”表示芳基-O-基团，其中芳基如上所定义。
[0092] 术语“杂芳基”表示被一个或数个选自N、O、S或P的杂原子中断的芳基基团。杂芳基基团包括单环或多环基团(例如具有2、3或4个稠环)。代表性杂芳基基团包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基和二苯并呋喃基团。
[0093] 应理解，作为根据本发明的化合物上的取代基的芳基和杂芳基基团可以是化合物通过所述芳基和杂芳基基团中所含的任何碳原子与化合物的其余部分的分支。
[0094] 在特定的实施方案中，本发明化合物具有以下特征中的一个或多个：
[0095] -R1是取代的或未取代的(C1-C4)烷基基团，其优选选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、CH3CONHCH2和CH3SO2NHCH2；和/或
[0096] -R2、R5、R6、R7是氢；和/或
[0097] -R3和R4均表示甲基基团；和/或
[0098] -R’选自由以下组成的组：-NH2、-OH、-OCH3和-OC(=O)CH3；和/或
[0099] -Ar表示吡啶基、苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉、或二苯并呋喃基团，所述Ar基团任选地被一个或多个(例如两个或三个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、芳基、(C1-C4)烷基芳基、杂芳基、(C1-C4)杂芳基、(C1-C4)烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基-芳基-、氨基芳基(即，H2N-芳基)和RbRcN。
[0100] 在特定的实施方案中，Ar表示：
[0101] -吡啶基基团，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：芳基、(C1-C4)烷基芳基、杂芳基、(C1-C4)杂芳基和(C1-C4)烷氧基-芳基-；
[0102] -苯基基团，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基-芳基-和氨基芳基；
[0103] -萘基基团，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基-芳基和氨基芳基；
[0104] -喹啉基基团，其任选地被一个或多个、特别是一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氧基和RbRcN；
[0105] -[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉基团，其任选地被RbRcN-取代基(即，具有以下结构的化合物：
[0106]
[0107] 其任选地被RbRcN-取代基取代)取代；
[0108] -异喹啉基基团；或
[0109] -二苯并呋喃基团。
[0110] Ar基团的具体的代表性且非限制性取代基包括氟、叠氮基、羟基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基甲氧基(即，-O-CH2-环丙基),苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、苯氧基、吡啶基、甲基氨基、乙基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基氨基、苄基氨基和乙酰基-2-氨基乙基氨基基团。
[0111] 在特定的实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中：
[0112] -R1是未取代的(C1-C3)烷基基团，其优选选自由以下组成的组：甲基、乙基和正丙基
[0113] -R2、R5、R6、R7是氢；
[0114] -R3和R4均表示甲基基团；
[0115] -R是氢；且
[0116] -Ar选自由以下组成的组：
[0117] 苯基基团，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基-芳基-和氨基芳基；
[0118] 未取代的萘基基团，特别是下列萘基基团
[0119]
[0120] 下式的二苯并呋喃基团
[0121]
[0122] 选自由以下组成的组的喹啉基基团：
[0123]
[0124]
[0125] 其中：
[0126] R8选自由以下组成的组：氢、卤代烷基、叠氮基、(C1-C4)烷基和RbRcN(诸如(C1-C4)烷基NH、(C1-C4)卤代烷基NH或苄基NH，更具体选自甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、2,2,2-三氟乙基氨基、苄基氨基、2-甲氧基乙基氨基和乙酰基-2-氨基乙基氨基基团；
[0127] R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基和-O-(C1-C4)烷基-(C1-C6)环烷基；
[0128] 或R9和R10与喹啉基基团上它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，例如如在下列结构中：
[0129]
[0130] 在一个实施方案中，R9是甲基基团或(C1-C3)烷氧基基团，特别是甲氧基或乙氧基，且R10是氢。
[0131] 在另一个实施方案中，R9和R10均是羟基基团。
[0132] 属于本发明范围内的具体的式(I)化合物包括下列“实施例”部分中所示的化合物1至88中的每一种。本发明因此涉及选自由化合物1至88或其药学上可接受的盐组成的组的式(I)化合物：
[0133] 4-苄基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐1、
[0134] 4-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐2、
[0135] 4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,6,7-三甲氧基-1-甲基异喹啉盐酸盐3、
[0136] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(3-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐4、
[0137] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(4-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐5、
[0138] 4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐6、
[0139] 4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐7、
[0140] 4-([1,1′-联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐8、
[0141] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((4′-甲氧基-[1,1′-联苯基]-3-基)甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐9、
[0142] 4-((3′-氨基-[1,1′-联苯基]-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐10、
[0143] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐11、
[0144] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐12、
[0145] 6,7-二甲氧基-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐13、
[0146] 4-([2,4′-联吡啶]-6-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇三盐酸盐14、
[0147] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐15、
[0148] 6,7-二甲氧基-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐16、
[0149] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐17、
[0150] 3,6,7-三甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉盐酸盐18、
[0151] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐19、
[0152] 6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐20、
[0153] 4-(异喹啉-6-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐21、[0154] 4-(异喹啉-5-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇22、
[0155] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-2-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐23、
[0156] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-6-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐24、
[0157] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-4-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐25、
[0158] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐26、
[0159] 6,7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐27、
[0160] 4-((5-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐28、
[0161] 6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐29、
[0162] 4-((7-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐30、
[0163] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐31、
[0164] 6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐32、
[0165] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐33、
[0166] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐34、
[0167] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐35、
[0168] 4-((2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐36、
[0169] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-甲基-异喹啉-3-醇二盐酸盐37、
[0170] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐38、
[0171] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇39、
[0172] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐40、
[0173] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐41、
[0174] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐42、
[0175] 1-乙基-4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐43、
[0176] 4-((2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐44、
[0177] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐45、
[0178] 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐46、
[0179] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐47、
[0180] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐48、
[0181] 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐49、
[0182] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐50、
[0183] 1-异丙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐51、
[0184] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐52、
[0185] 4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐53、
[0186] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐54、
[0187] N-(2-((3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐55、
[0188] 乙酸1-(乙酰胺基甲基)-4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯56、
[0189] N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)乙酰胺二盐酸盐57、
[0190] N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)甲磺酰胺二盐酸盐58、
[0191] 3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-2-(甲基氨基)喹啉-6,7-二醇二盐酸盐59、
[0192] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐60、
[0193] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐61、
[0194] 6,7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐62、
[0195] 4-((6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐63,
[0196] 4-((6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐64、
[0197] 4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-胺盐酸盐65、
[0198] 4-((2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐66、
[0199] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐67、
[0200] 4-((2-叠氮基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐68、
[0201] N-(2-((3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐69、
[0202] 4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐70、
[0203] 4-((2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐71、
[0204] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐72、
[0205] N-(2-((3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐73、
[0206] 6,7-二甲氧基-1-丙基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐74、
[0207] (2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)(3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲酮二盐酸盐75、
[0208] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐76、
[0209] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐77、
[0210] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐78、
[0211] 1-异丙基-6,7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐79、[0212] 6,7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐80、
[0213] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐81、
[0214] 1-乙基-4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐82、
[0215] N-(2-((6-(环丙基甲氧基)-3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐83、
[0216] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐84、
[0217] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐85、
[0218] 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐86、
[0219] N-(2-((6-(环丙基甲氧基)-3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐87和
[0220] N-(2-((6-乙氧基-3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐88。
[0221] 式(I)化合物的所有立体异构体、互变异构体形式、盐和溶剂合物均包括在本发明范围内。
[0222] 根据本发明的化合物可以呈盐、特别是酸式或碱式盐、优选与药学用途兼容的盐(即本发明化合物的药学上可接受的盐)。本领域技术人员应理解，式(I)化合物的非药学上可接受的盐也是本发明的部分，因为此类非药学上可接受的盐可用作制备药学上可接受的盐的中间体。
[0223] 本发明化合物的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无基酸以及有机酸的盐。适合无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天门冬酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、过氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的更多实例包括J.Pharm.Sci.,66,2,1977(其通过引用并入本文)中列出的药学上可接受的盐。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。碱式盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子诸如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的那些。铵和烷基化铵的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟基乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的其它实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。
[0224] 药学上可接受的盐特别是可通过使式(I)化合物与酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、毒芹酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶剂如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中反应来制备。也可使用溶剂的混合物。
[0225] 式(I)化合物可具有光学中心并且因此可以不同的对映异构体和非对映异构体构型出现。本发明包括此类式(I)化合物的所有对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体、以及其外消旋化合物和外消旋混合物和其立体异构体的其它混合物。
[0226] 当结构异构体经由低能量屏障可互换时，互变异构体的异构化可出现。具有对应于式(I)的结构的化合物也能够以相应的3-酮基互变异构形式存在。由此断定单个化合物可表现出多于一种类型的异构现象。
[0227]
[0228] 根据本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的各种方法来制备。在本文如下描述用于制备式(I)化合物的通用和具体方法。
[0229] 按照Kanojia,RM等人描述的方法由甲基酯SLA28134开始。以2-82%收率(反应方案1)制备中间体6,7-二甲氧基-1-烷基异喹啉-3-醇CCH18060、SLA28136、SIL32164、RBO35142和SMA44012(Kanojia,RM等人，J.Med.Chem.,1988,31,7,1363)。由6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060分三步制备邻苯二甲酰亚胺衍生物SIL32166：于RT在存在二异丙基乙胺和DMAP下用乙酸酐O-酰基化CCH 18060过夜，导致乙酸酯SIL 32158，收率为88%。在微波辐射下于130℃用N-溴琥珀酰亚胺在四氯化碳中溴化乙酸酯SIL 32158达15分钟，得到溴甲基衍生物ＳIL 32162，收率41%。最后，于室温用邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中处理SIL 32162过夜，得到邻苯二甲酰亚胺衍生物SIL 32162，收率为68%(反应方案1)。
[0230]
[0231] 反应方案1：用于制备中间体化合物CCH 18060、SLA 28136、SIL32164、RBO35142、SMA 44012和SIL 32166的合成路径
[0232] 通过在存在作为碱的KOH或LiOH的2N水溶液下用卤代甲基-芳基或卤代甲基-杂芳基衍生物优选在甲苯或THF中于110-160℃在微波辐射下C-烷基化6,7-二甲氧基-1-烷基异喹啉-3-醇CCH 18060、SLA 28136、SIL32164、RBO 35142或SMA 44012达15-120分钟，制备本发明的化合物1、2、4-7、11、17、19-26、28-55、60-64、66-70、73、76-88(反应方案2)。
[0233]
[0234] 反应方案2：用于制备最终化合物的合成路径
[0235] 通过在150℃使用THF作为溶剂和n-Buli在己烷中的1.6M溶液作为碱进行同一类型的微波辅助的C-烷基化90分钟来制备化合物52。氯或溴-烷基化试剂(卤代甲基-芳基或卤代甲基-杂芳基衍生物)是商业可得的或通过分别使用亚硫酰氯或三苯基膦和含溴的二氯甲烷、用氯或溴原子取代羟基官能由相应的伯醇制备。通过使用硼氢化钠还原相应的醛来制备伯醇(反应方案2)。
[0236] 在一些情况下，通过按照反应方案2获得的产物可进一步被修饰，例如，通过处理取代基。
[0237] 例如，通过在存在含碳酸铯的二甲基甲酰胺下使用甲基碘进行微波辅助的O-甲基化由化合物2游离碱获得化合物3(反应方案3)。
[0238]
[0239] 反应方案3：制备化合物3和18
[0241] 例如溴衍生物SLA 28138、CCH 34150和CCH 34166和不同的取代苯基硼酸之间的微波辅助的Suzuki交叉偶联反应直接提供化合物8-10和12-14，收率为30-91%(反应方案4)。
[0242]
[0243] 反应方案4：用于制备化合物8-10和12-14的合成路径
[0244] 由不同的合成路径获得化合物27(反应方案5)。通过LiHMDS使甲酯SLA 28134脱质子化，随后用氯衍生物CCH 34144B处理，以获得甲酯CCH34144-5，收率为35%。用乙酸酐在存在高氯酸下处理甲酯CCH 34144-5以得到相应的乙酰基衍生物CCH 34154，收率为59%。最后，CCH 34154在160℃用乙酸铵进行微波辅助的处理7分钟，之后在室温用在甲醇中的0.09M HCl溶液进行后续处理，提供化合物27，为二盐酸盐，收率为76%(方案5)。
[0245]
[0246] 反应方案5：用于制备化合物27的合成路径
[0247] 按照方案6中所述的合成路径来制备化合物56-58。首先用在甲醇中的7N NH3溶液在室温处理4小时将乙酸酯SIL 32166脱保护成其相应的羟基衍生物。
[0248] 在存在作为碱的2N LiOH水溶液下和在微波辐射下，于150℃用SLA28166游离碱在THF中将中间体羟基化合物C-烷基化1.5小时。然后通过在微波辐射下于130℃用含水合肼的乙醇处理10分钟，将所获得的邻苯二甲酰亚胺CCH 42006-1脱保护成其相应的氨基衍生物。在微波辐射下于100℃在存在二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯树脂和DMAP下用乙酸酐处理氨基衍生物20分钟以获得双-乙酰基化衍生物56，收率为72%。在室温用在甲醇中的7N NH3溶液处理过夜将化合物56脱保护成其相应的羟基衍生物，在RT用在MeOH中的0.4M HCl溶液处理后获得化合物57，为二盐酸盐，收率为79%。还在微波辐射下于100℃在存在二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯树脂和DMAP下用甲磺酰氯处理中间体氨基衍生物20分钟，在RT用在MeOH中的0.4M HCl溶液处理5分钟后获得化合物58，为盐酸盐，收率为31%(反应方案6)。
[0249]
[0250] 反应方案6：用于制备化合物56-58的合成路径
[0251] 按照方案7中所述的反应由化合物60制备化合物59。在0℃用1.0N BCl3的二氯甲烷溶液处理二氯甲烷中的化合物60游离碱且将反应混合物在RT搅拌过夜。在RT用在甲醇中的0.19N HCl溶液进行纯化和处理后，获得化合物59，为二盐酸盐，收率为31%。
[0252]
[0253] 反应方案7：用于制备化合物59的合成路径
[0254] 按照方案8中所述的反应由化合物7制备化合物65。在存在作为碱的三乙胺下用含N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)的二甲基甲酰胺将化合物7在室温处理5小时、然后在65℃处理1小时，以获得三氟甲磺酸酯CCH42040-1，收率为72%。使用作为催化剂的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、作为配体的xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)和作为碱的碳酸铯、优先在微波辐射下于140℃和在THF中进行三氟甲磺酸酯CCH 42040-1和氨基甲酸叔丁酯之间的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应45分钟，随后用三氟乙酸在室温处理过夜，之后在RT用在MeOH中的0.49M HCl溶液最终处理在甲醇中所获得的游离碱
5分钟，产生化合物59，为二盐酸盐，总收率为31%(反应方案8)。
5分钟，产生化合物59，为二盐酸盐，总收率为31%(反应方案8)。
[0255]
[0256] 反应方案8：制备化合物65的合成路径
[0257] 制备本发明化合物的另一方法是在方案9中所述的用于合成化合物71、72和74的路径。关键步骤是优先于-105℃在存在作为溶剂的无水THF下在碘衍生物CCH 42098-2与正丁基锂的1.6M己烷溶液之间进行的卤素-金属交换反应，之后用醛SMA 44044淬灭以获得中间体仲醇衍生物，后者可通过通过柱色谱法纯化。然后可优先通过在RT在存在含TFA的二氯甲烷下使用三乙基硅烷将仲醇衍生物还原过夜。用NaHCO3水溶液中和所获得的残余物后，在通过柱色谱法纯化后获得经还原的化合物的游离碱。随后在RT用在MeOH中的0.49M HCl溶液在二氯甲烷中处理所获得的游离碱5分钟，产生化合物71，为二盐酸盐，总收率为24%。通过该方法分别用6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛SLA 47010和3-喹啉甲醛代替2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44044而获得化合物72和74(反应方案9)。
[0258]
[0259] 反应方案9：用于制备化合物71、72和74的合成路径
[0260] 按照方案10中所述的反应由化合物CCH 18060制备化合物75。关键步骤是优先于-105℃在存在作为溶剂的无水THF下在溴衍生物SMA 44070与正丁基锂的1.6M己烷溶液之间进行的卤素-金属交换反应，之后用2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛淬灭以获得中间体仲醇衍生物，后者可通过柱色谱法纯化。然后可优先使用含戴斯-马丁过碘烷的二氯甲烷从0℃至RT在酮中氧化仲醇衍生物2小时。经氧化的氯代化合物通过柱色谱法纯化，然后优先通过在微波辐射下于160℃使用含2.0M乙胺的THF溶液30分钟，在四氢呋喃中用乙胺取代氯代芳族取代基。随后在RT用在MeOH中的0.49MHCl溶液在二氯甲烷中处理所获得的乙胺游离碱衍生物5分钟，产生化合物75，为二盐酸盐，总收率为2%(反应方案10)。
[0261]
[0262] 反应方案10：用于制备化合物75的合成路径
[0263] 应理解，生成这些化合物的其它方法可通过技术人员基于常见的一般知识和本申请中所含的下列指导来设计。
[0264] 本发明的另一目的是用于制备式(I)化合物的中间体化合物。特别是，本发明涉及本文下面在实施例中提及的中间体化合物。
[0265] 本发明化合物可单独施用，但一般根据标准药学实践(诸如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing中)与药用载体一起以单剂或多剂施用。本发明因此也包括在药学上可接受的载体中包含式(I)化合物的药物组合物。
[0266] 适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液和各种有机溶剂。由此形成的药物组合物然后可容易以多种剂型诸如片剂、粉末、锭剂、液体制剂、糖浆剂、可注射溶液等施用。这些药物组合物可任选地含有额外的成分诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，本发明化合物可被配制用于口服、眼睛、经颊、鼻内、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)、经皮(例如贴剂)或直肠施用，或以适合用于通过吸入或吹入施用的形式配制。本发明的药物组合物可作为固体或液体组合物被配制。
[0267] 对于口服施用，药物组合物可采用例如通过常规方式与药学上可接受的赋形剂一起制备的片剂或胶囊的形式，所述赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法进行包衣。用于口服施用的液体制剂可采用例如，溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或它们可以在使用前用水或其它合适媒介物重构的干品提供。此类液体制剂可通过常规方式与药学上可接受的添加剂一起制备，所述添加剂诸如助悬剂例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用油脂)；乳化剂(卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水相媒介物(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯或山梨酸)。
[0268] 对于经颊施用，组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂。
[0269] 本发明化合物可被配制用于通过注射胃肠外施用，包括使用常规导管插入技术或输注。用于注射的制剂可以单位剂量形式，例如在安瓿中或者在多剂量容器中提供，并加有防腐剂。它们可采用例如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并且可含有配制试剂(formulatory agent)，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分可呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)重构。当需要产品溶液时，其可通过将分离的包合配合物以足以产生具有用于向患者口服或胃肠外施用所需强度的溶液的量溶解于水(或其它水性介质)中来制备。化合物可被配制用于快速分散剂型，其被用来在口腔中释放活性成分。这些往往使用快速可溶的基于明胶的基质进行配制。这些剂型是熟知的且可用于递送范围广泛的药物。大多数快速分散剂型利用明胶作为载体或结构形成剂。通常，使用明胶得到足够强度以防止剂型在从包装去除期间破裂，但一旦置于口中，则明胶允许剂型的直接溶解。可选地，使用各种淀粉以达到相同效应。本发明化合物也可配制在例如含有常规栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯的直肠组合物(诸如栓剂或保留灌肠剂)中。
[0270] 施用式(I)化合物的剂量和给药方案会根据特定试剂的药效特征及其施用的模式和途径；受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；以及期望的效果而变化。因此，最佳治疗浓度将最好通过常规实验在该时间和地点确定。
[0271] 根据本发明的化合物可肠内或胃肠外使用。口服来说，根据本发明的化合物适宜地以每天约0.1mg至每天1,000mg的量施用。对于胃肠外，舌下、鼻内或硬膜内施用，根据本发明的化合物适宜地以约0.5至约100mg/天的量施用；对于贮库(depo)施用和植入物，约0.5mg/天至约50mg/天；对于局部施用，约0.5mg/天至约200mg/天；对于直肠施用，0.5mg至约500mg。在优选方面，用于口服施用的治疗有效量为约1mg/天至约100mg/天；
并且对于胃肠外施用为每天约5至约50mg。在更优选的方面，用于口服施用的治疗有效量为约5mg/天至约50mg/天。
并且对于胃肠外施用为每天约5至约50mg。在更优选的方面，用于口服施用的治疗有效量为约5mg/天至约50mg/天。
[0272] 日剂量可以单个剂量或以分次剂量施用并且此外，当发现上限待指示时其也可超过。
[0273] 本发明也涉及用作药物的式(I)化合物、或包含式(I)化合物的组合物。事实上，已发现根据本发明的化合物具有药理学上重要的性质，其可被用于治疗。本发明化合物可单独、彼此组合或与其它活性化合物组合使用。
[0274] 本发明化合物是对于PDE10A具有选择性的抑制剂。本发明因此还涉及式(I)化合物或包含它的药物组合物，用于治疗由选自下面描述的疾病或疾病群组成的组的疾病的方法中，其中对PDE10的抑制在治疗所述疾病中将是有效的。
[0275] 本发明还涉及包含有效抑制PDE10A的式(I)化合物的量的药物组合物，其用于治疗某些精神障碍和疾患诸如精神分裂症、妄想症和药物诱导的精神病；焦虑症诸如惊恐症和强迫症；以及活动障碍(包括帕金森病和亨廷顿氏病)。
[0276] 在另一个实施方案中，本发明涉及包含有效治疗所述病症或疾患的式(I)化合物的量的药物组合物，其用于治疗精神障碍和疾患诸如精神分裂症、妄想症和药物诱导的精神病；焦虑症诸如惊恐症和强迫症；以及活动障碍(包括帕金森病和亨廷顿氏病)。
[0277] 本发明还涉及用于治疗某些精神障碍和疾患诸如精神分裂症、妄想症和药物诱导的精神病；焦虑症诸如惊恐症和强迫症以及活动障碍(包括帕金森病和亨廷顿氏病)的式(I)化合物。
[0278] 可根据本发明治疗的精神障碍的实例包括但不限于精神分裂症、例如偏执型、混乱型、紧张型、未分化型或残留型的精神分裂症；类精神分裂症；妄想型或抑郁型的分裂情感性障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍、由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、肥胖症、吸入剂、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍。可根据本发明治疗的活动障碍的实例包括但不限于亨廷顿氏病和与多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍、帕金森病、腿部多动综合征和特发性震颤。
[0279] 可根据本发明治疗的其它病症是强迫症、图雷特综合征和其它抽动障碍。
[0280] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物的焦虑病症或疾患，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效抑制PDE10A的式(I)化合物的量。
[0281] 本发明还提供用于治疗哺乳动物的焦虑病症或疾患，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述病症或疾患的式(I)化合物的量。
[0282] 本发明还涉及用于治疗哺乳动物焦虑病症或疾患的式(I)化合物。
[0283] 可根据本发明治疗的焦虑症的实例包括但不限于惊恐症；广场恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；强迫症；创伤后应急障碍；急性应激障碍；和广泛性焦虑症。
[0284] 本发明进一步提供治疗哺乳动物(包括人)的药物成瘾、例如酒精、苯丙胺、可卡因或阿片成瘾的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗药物成瘾的量的式(I)化合物。本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)的药物成瘾、例如酒精、苯丙胺、可卡因或阿片成瘾的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效抑制PDE10A的量的式(I)化合物。
[0285] 本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人)的药物成瘾，例如酒精、苯丙胺、可卡因或阿片成瘾的式(I)化合物。
[0286] 本文所用的“药物成瘾”意指对药物的异常渴望并且通常其特征在于动机干扰这种服用所渴望药物和强烈药物渴求发作的强制。
[0287] 本发明进一步提供治疗哺乳动物(包括人)的包括注意力和/或认知缺陷作为症状的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述病症的量的式(I)化合物。本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)的包括注意力和/或认知缺陷作为症状的病症或疾患的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效抑制PDE10A的量的式(I)化合物。
[0288] 本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)的包括注意力和/或认知缺陷作为症状的病症或疾患的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述病症或疾患的量的式(I)化合物。
[0289] 本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人)的包括注意力和/或认知缺陷作为症状的病症或疾患的式(I)化合物。
[0290] 本文所用的“包括注意力和/或认知缺陷作为症状的病症”中的短语“注意力和/或认知缺陷”是指相对于相同一般年龄人口中的其它个体，特定个体中的一个或多个认知方面诸如记忆、智力或学习和逻辑能力的低于正常的功能。“注意力和/或认知缺陷”还指任何特定个体的一个或多个认知方面的功能的下降，例如如在年龄相关的认知衰退中发生的。可根据本发明治疗的包括注意力和/或认知缺陷作为症状的病症的实例是痴呆、例如阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森病相关的痴呆、或AIDS-相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后应急障碍；智力迟钝；学习障碍、例如阅读障碍、数学障碍、或书写表达障碍；注意力缺陷/多动症；和年龄相关的认知衰退。
[0291] 本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)的心境障碍或心境发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述病症或疾患的量的式(I)化合物。
[0292] 本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)的心境障碍或心境发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效抑制PDE10A的量的式(I)化合物。
[0293] 本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人)的心境障碍或心境发作的式(I)化合物。
[0294] 可根据本发明治疗的心境障碍和心境发作的实例包括但不限于轻型、中型或重型重郁发作；躁狂型或混合型心境发作,轻度躁狂性心境发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张性特征的抑郁发作；具有产后发病的心境发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；经前不悦症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与诸如妄想症或精神分裂症的精神障碍并发的重度抑郁症；双相障碍，诸如I型双相障碍、II型双相障碍和循环性情绪障碍。
[0295] 本发明进一步提供治疗哺乳动物(包括人)的神经变性病症或疾患的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述病症或疾患的量的式(I)化合物。本发明进一步提供治疗哺乳动物(包括人)的神经变性病症或疾患的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效抑制PDE10A的量的式(I)化合物。本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人)的神经变性病症或疾患的式(I)化合物。
[0296] 如本文所用的，且除非另有指出，否则“神经变性病症或疾患”是指由中枢神经系统中的神经元的机能障碍和/或死亡引起的病症或疾患。通过施用预防这些病症和疾患中处于风险的神经元的机能障碍或死亡和/或增强受损或健康的神经元的功能的剂来促进这些病症和疾患，以补偿处于风险的神经元的机能障碍或死亡引起的功能的缺失的方式。本文所用的术语“神经营养剂”是指具有这些性质中的某些或所有的物质或剂。
[0297] 可根据本发明治疗的神经变性障碍和疾患的实例包括但不限于帕金森病；亨廷顿氏病；痴呆、例如阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、AIDS-相关的痴呆和额颞叶痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关的神经变性、与脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作相关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；和多系统萎缩症。
[0298] 在本发明的一个实施方案中，神经变性病症是帕金森病或阿尔茨海默病。
[0299] 在本发明的一个实施方案中，神经变性病症或疾患包括哺乳动物(包括人)中的纹状体中棘神经元的神经变性。
[0300] 在本发明的另一实施方案中，神经变性病症或疾患是亨廷顿氏病。
[0301] 本发明还提供用于治疗精神障碍、妄想症和药物诱导的精神病；焦虑症、活动障碍、心境障碍、神经变性障碍、肥胖症和药物成瘾的药物组合物，所述方法包括施用有效治疗所述病症或疾患的量的式(I)化合物。
[0302] 本发明还提供治疗选自精神障碍、妄想症和药物诱导的精神病；焦虑症、活动障碍、肥胖症、心境障碍和神经变性障碍的病症的方法，所述方法包括施用有效治疗所述病症的量的式(I)化合物。
[0303] 本发明还提供用于治疗选自精神障碍、妄想症和药物诱导的精神病；焦虑症、活动障碍、肥胖症、心境障碍和神经变性障碍的病症的式(I)化合物。
[0304] 本发明还提供治疗选自由以下组成的组的病症的方法：痴呆、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森病相关的痴呆、或AIDS-相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后应急障碍；智力迟钝；学习障碍、例如阅读障碍、数学障碍、或书写表达障碍；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知衰退、轻型、中型或重型重郁发作；躁狂型或混合型心境发作；轻度躁狂性心境发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张性特征的抑郁发作；具有产后发病的心境发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；经前不悦症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与包括妄想症或精神分裂症的精神障碍并发的重度抑郁症；包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、帕金森病的双相障碍；亨廷顿氏病；额颞叶痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关的神经变性；与脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作相关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；多系统萎缩症，偏执型、混乱型、紧张型、未分化型或残留型；类精神分裂症；妄想型或抑郁型的分裂情感性障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍、由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、肥胖症、吸入剂、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍，所述方法包括施用有效治疗所述病症的量的式(I)化合物。本发明因此还提供用于治疗先前句子中提及的疾病的式(I)化合物。
[0305] 本发明还提供用于治疗精神障碍、妄想症和药物诱导的精神病；焦虑症、活动障碍、心境障碍、神经变性障碍、肥胖症和药物成瘾的方法，所述方法包括施用有效抑制PDE10A的量的式(I)化合物。
[0306] 本发明还提供用于治疗视网膜疾病的方法，所述方法包括施用有效抑制PDE10A的量的式(I)化合物。所谓的“视网膜疾病”，本申请人是指损害视网膜、其周围组织或眼睛的正常功能的视网膜的任何疾患。这些包括黄斑变性、近视性视网膜变性、糖尿病性视网膜病变、脉络膜新血管形成、黄斑水肿(也称为囊状黄斑水肿和黄斑肿胀)、视网膜前膜(黄斑皱褶)、黄斑裂孔、视网膜炎(诸如色素性视网膜炎)、黄斑营养不良(诸如斯特格氏少年型黄斑变性、Best氏卵黄状营养不良、锥细胞营养不良、和视网膜色素上皮细胞的模式营养不良)、视网膜脱落、视网膜创伤、视网膜肿瘤和与其相关的视网膜疾病、视网膜色素上皮细胞的先天性肥大、急性后极部多发性鳞状色素上皮病变、急性视网膜色素上皮炎和葡萄膜炎(包括虹膜炎、扁平部睫状体炎、脉络膜炎、视网膜炎和脉络膜视网膜炎)。
[0307] 根据特定方面，本发明涉及式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物，它们用于治疗以下疾病的方法：I型或II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损、代谢综合征、代谢相关病症(包括肥胖症患者中的体重过量或体脂肪过量)、精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、妄想症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、惊恐症、强迫症、急性应激障碍、广泛性焦虑症、药物成瘾、活动障碍、帕金森病、腿部多动综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、双相障碍、神经精神系统疾患、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病及相关病症、2型糖尿病、神经变性障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体肿瘤、血液恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌、疼痛、眼科疾病诸如黄斑变性/视网膜变性(包括湿性年龄相关性黄斑变性(ARMD))、干燥ARMD、色素性视网膜炎、脉络膜新血管形成、血管性疾病/渗出性疾病、视网膜病变(包括糖尿病性视网膜病变)、葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎、斯特格氏病、黄斑水肿、视网膜脱落、创伤、与视网膜营养不良相关的系统性病症、锥细胞营养不良、视网膜色素上皮细胞营养不良、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、视网膜肿瘤、与肿瘤相关的视网膜疾病。
[0308] 本发明进一步涉及用于治疗以下疾病的方法：I型或II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损、代谢综合征、代谢相关病症(包括肥胖症患者中的体重过量或体脂肪过量)、精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、妄想症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、惊恐症、强迫症、急性应激障碍、广泛性焦虑症、药物成瘾、活动障碍、帕金森病、腿部多动综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、双相障碍、神经精神系统疾患、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病及相关病症、2型糖尿病、神经变性障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体肿瘤、血液恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌、疼痛、眼科疾病诸如黄斑变性/视网膜变性(包括湿性年龄相关性黄斑变性)、干燥ARMD、色素性视网膜炎、脉络膜新血管形成、血管性疾病/渗出性疾病、视网膜病变,包括糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎、斯特格氏病、黄斑水肿、视网膜脱落、创伤、与视网膜营养不良相关的系统性病症、锥细胞营养不良、视网膜色素上皮细胞营养不良、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、视网膜肿瘤、与肿瘤相关的视网膜疾病，所述方法包括施用有效抑制PDE10A的量的式(I)化合物。
[0309] 本发明进一步涉及用于治疗以下疾病的方法：I型或II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损、代谢综合征、代谢相关病症(包括肥胖症患者中的体重过量或体脂肪过量)、精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、妄想症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、惊恐症、强迫症、急性应激障碍、广泛性焦虑症、药物成瘾、活动障碍、帕金森病、腿部多动综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、双相障碍、神经精神系统疾患、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病及相关病症、2型糖尿病、神经变性障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体肿瘤、血液恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌、疼痛、眼科疾病诸如黄斑变性/视网膜变性(包括湿性年龄相关性黄斑变性)、干燥ARMD、色素性视网膜炎、脉络膜新血管形成、血管性疾病/渗出性疾病、视网膜病变,包括糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎、斯特格氏病、黄斑水肿、视网膜脱落、创伤、与视网膜营养不良相关的系统性病症、锥细胞营养不良、视网膜色素上皮细胞营养不良、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、视网膜肿瘤、与肿瘤相关的视网膜疾病，所述方法包括施用有效治疗所述病症的量的式(I)化合物。
[0310] “治疗病症的方法”中的术语“治疗”是指逆转、减轻、或抑制此类术语适用的病症、或所述病症的一种或多种症状的进展。如本文所用，术语也包括(取决于患者的疾患)预防病症，包括预防病症或与其相关的任何症状的发作，以及降低在发作前病症或任何其症状的严重度。本文所用的“治疗”还指预防病症复发。
[0311] 下列实施例阐述本发明。然而，应理解，本发明并不限于这些实施例中提供的细节。实施例
[0312] 实施例1：根据本发明的化合物的制备
[0313] 通用
[0315] 通过反相高效液相色谱法(HPLC)使用配备有Waters 2525泵、Waters2696光电二TM极管阵列检测器的Waters自纯化系统分析化合物。用XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,TM
型号186000482)进行方法A(10分钟)且用XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号
186003113)进行方法B。溶剂A为含有0.05%TFA的H2O且溶剂B为含有0.05%TFA的CH3CN。
-1
使用1.0mL min 、用含5%B的A(0.0-1.0分钟)、含5%至100%B的A(1.0-7.0分钟)、含
100%至5%B的A(7.0-7.5分钟)、含5B的A(7.5-10.0分钟)实现10分钟梯度运行。使用-1
1.0mL min 、用含5%B的A(0.0-0.25分钟)、含5%至100%B的A(0.25-3.0分钟)、含100%至5%B的A(3.0-4.0分钟)、含5%B的A(4.0-5.0分钟)实现5分钟梯度运行。
型号186000482)进行方法A(10分钟)且用XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号
186003113)进行方法B。溶剂A为含有0.05%TFA的H2O且溶剂B为含有0.05%TFA的CH3CN。
-1
使用1.0mL min 、用含5%B的A(0.0-1.0分钟)、含5%至100%B的A(1.0-7.0分钟)、含
100%至5%B的A(7.0-7.5分钟)、含5B的A(7.5-10.0分钟)实现10分钟梯度运行。使用-1
1.0mL min 、用含5%B的A(0.0-0.25分钟)、含5%至100%B的A(0.25-3.0分钟)、含100%至5%B的A(3.0-4.0分钟)、含5%B的A(4.0-5.0分钟)实现5分钟梯度运行。
[0316] 熔点用Büchi B-545熔点仪测量且不作校正。在Biotage Initiator 60 EXP微波反应器中进行微波反应。
[0318] 4-苄基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐1的制备
[0319] 2-(34-二甲氧基苯基)乙酸甲酯SLA 28134
[0320] 向在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸(25.0g,127.4mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入催化量的硫酸(约10滴)且将混合物在回流下搅拌过夜。冷却至RT后，在真空下于40℃除去MeOH且将产物溶于CH2Cl2(250mL)中，用水(5×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯SLA 28134，为橙色油(25.77g,96%收率)。
[0321]
[0322] MW：210.23；收率：96%；橙色油。
[0323] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=3∶1)。
[0324] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.56(s,2H,CH2),3.70(s,3H,CH3),3.87(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),6.82-6.83(m,3H,3xArH)。
[0325] 13C-NMR(CDCl3,δ)：40.6,51.9,55.8(2xC),111.2,112.4,121.4,126.4,148.2,148.9,172.2。
[0326] MS-ESI m/z(相对强度%)：233.2([M+Na]+,3),151.1(100)。
[0327] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.78分钟。
[0328] 6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060
[0329] 在N2下于0℃、经30分钟时间向在1L装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯SLA 28134(23.82g,113.30mmol)在乙酸酐(57mL)中的溶液加入高氯酸(70%水溶液，11.3mL)。然后将反应混合物升温至RT，再搅拌45分钟且用Et2O(450mL)稀释。然后过滤固体，用Et2O洗涤数次(6x15mL)，真空干燥后得到暗黄色固体(27.97g,74%收率)。
[0330] 在冰浴中，向在装备有滴液漏斗和磁力搅拌器的500mL3颈圆底烧瓶中上述固体(11.09g,34.58mmol)在H2O(60mL)中的悬浮液滴加浓NH4OH(90mL)，将反应混合物在RT搅拌1h，之后过滤固体且用冷水洗涤(4x15mL)。在高真空下干燥后，分离出6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH18060，为黄色固体(7.53g,99%收率)。
[0331]
[0332] MW：219.24；收率：74%；黄色固体；Mp(℃)：283(分解)。
[0333] Rf：0.2(环己烷∶EtOAc=2∶1)。1
[0334] H-NMR(DMSO d6,δ)：2.68(s,3H,CH3),3.85(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),6.51(s,1H,ArH),6.97(s,1H,ArH),7.12(s,1H,ArH),10.69(宽s，1H,OH)。13
[0335] C-NMR(DMSO d6,δ)：20.3,55.6,55.7,99.5,103.6,103.8,116.2,138.0,147.1,152.0,153.3,159.0。
+
+
[0336] MS-ESI m/z(相对强度)：220([M+H],100)。TM
[0337] HPLC：方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=3.83分钟。
[0338] 4-苄基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐1
[0339] 在RT向在配备有磁力搅拌器的2mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(51mg,233μmol)在甲苯(1mL)中的溶液加入2NKOH水溶液
(0.12mL,0.24mmol)，之后加入苄基溴(30mg,251μmol)，且在微波辐射下将混合物于
110℃搅拌15分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(5mL)稀释，然后用CH2Cl2(20mL)萃取。
分离有机相且水相用AcOH(5滴)酸化，然后进一步用CH2Cl2萃取。将有机相合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，在蒸发和干燥后得到4-苄基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1mL)中的0.2M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-苄基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐1，为浅褐色固体(31mg,38%收率)。
(0.12mL,0.24mmol)，之后加入苄基溴(30mg,251μmol)，且在微波辐射下将混合物于
110℃搅拌15分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(5mL)稀释，然后用CH2Cl2(20mL)萃取。
分离有机相且水相用AcOH(5滴)酸化，然后进一步用CH2Cl2萃取。将有机相合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，在蒸发和干燥后得到4-苄基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1mL)中的0.2M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-苄基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐1，为浅褐色固体(31mg,38%收率)。
[0340]
[0341] MW：345.82；收率：38%；浅褐色固体；Mp(℃)：189.1(分解)。
[0342] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶5)。
[0343] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.02(s,3H,CH3),3.95(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.46(s,2H,CH2),7.13-7.30(m,6H,6xArH),7.42(s,1H,ArH)。
[0344] 13C-NMR(CD3OD,δ)：15.7,29.7,56.8,56.9,103.7,105.8,114.9,120.0,127.7,129.3(2xC),129.8(2xC),139.8,140.5,150.4,151.2,151.8,158.9。
[0345] MS-ESI m/z(相对强度)：310([MH]+,100)。
[0346] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=4.74分钟，峰面积98.9%。
[0347] 4-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐2的制备[0348] 在0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中三苯基膦(950mg,3.62mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液加入溴(150μL,2.93mmol)且将溶液在0℃搅拌15分钟，之后加入3,4-二甲氧基苄基醇(0.50mL,3.42mmol)。将反应混合物在RT搅拌2.5h，然后在真空下浓缩。
[0349] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中新鲜制备的溴在甲苯(8mL)中的溶液加入6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(495mg,2.26mmol)，之后加入2N KOH水溶液(1.70mL,3.40mmol)，且在微波辐射下将混合物于110℃搅拌15分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，随后用CH2Cl2(50mL)萃取。分离有机相且用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶4.5)得到4-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇，为黄色固体(286mg,34%收率)。将一部分游离碱(43mg)在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.15M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩。然后将固体用冷MeOH洗涤，干燥后提供4-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐2，为黄色固体(22mg,47%收率)。
[0350]
[0351] MW：405.87；收率：16%；黄色固体；Mp(℃)：211.9(分解)。
[0352] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶4.5)。1
[0353] H-NMR(CD3OD,δ)：3.01(s,3H,CH3),3.80(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.27(s,2H,CH2),6.74-6.81(m,3H,3xArH),7.08(s,1H,ArH),7.13(s,1H,ArH)。
13
13
[0354] C-NMR(CD3OD,δ)：17.2,30.6,56.2,56.3,56.6,56.8,102.9,104.6,112.1,112.3,114.8,119.1,120.7,131.4,140.1,148.4,149.8,150.8,150.9,157.9,(1xC未观察到)。
+
+
[0355] MS-ESI m/z(相对强度)：370([MH],100)。TM
[0356] HPLC方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=4.41分钟，峰面积97.0%。
[0357] 4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,6,7-三甲氧基-1-甲基喹啉盐酸盐3的制备
[0358] 在微波辐射下、在装备有磁力搅拌器的5mL微波小瓶中将4-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇(化合物2游离碱，60mg,162μmol)、碳酸铯(70mg,215μmol)和碘甲烷(13μL,208μmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在90℃搅拌22分钟。冷却至RT后，将混合物用Et2O(50mL)稀释，接着用水(10mL)、然后用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,6,7-三甲氧基-1-甲基异喹啉，为无色油(33mg)。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1.5mL)中的0.15M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩。然后将固体用Et2O洗涤，干燥后提供4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,6,7-三甲氧基-1-甲基异喹啉盐酸盐3，为浅褐色固体(23mg,34%收率)。
[0359]
[0360] MW：419.90；收率：34%；黄色固体；Mp(℃)：182.2(分解)。
[0361] Rf(游离碱)：0.2(环己烷∶EtOAc=75∶25)。
[0362] 1H-NMR(CD3OD,δ)：2.94(s,3H,CH3),3.73(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.10(s,3H,OCH3),4.32(s,2H,CH2),6.69(d,1H,J=8.0Hz,ArH),
6.80(d,1H,J=8.0Hz,ArH),6.87(s,1H,ArH),7.21(s,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH)。
6.80(d,1H,J=8.0Hz,ArH),6.87(s,1H,ArH),7.21(s,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH)。
[0363] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.6,30.9,56.5,56.6,57.0,57.2,63.8,104.6,106.4,113.2,113.5,120.9,121.6,121.7,132.7,140.0,149.4,150.8,151.9,152.5,152.8,159.1。
[0364] MS-ESI m/z(相对强度)：384([MH]+,100)。
[0365] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=5.23分钟，峰面积96.2%。
[0366] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(3-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐4的制备
[0367] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(152mg,693μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.38mL,0.76mmol)，之后加入1-(溴甲基)-3-苯氧基苯(191mg,726μmol)，且在微波辐射下将混合物于130℃搅拌45分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶3)得到28mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(3-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(3-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐4，为褐色固体(31mg,10%收率)。
[0368]
[0369] MW：437.92；收率：10%；褐色固体；Mp(℃)：95.1(分解)。
[0370] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶3)。
[0371] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.00(s,3H,CH3),3.85(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.44(s,2H,CH2),6.81-6.87(m,4H,4xArH),6.99-7.12(m,3H,3xArH),7.23-7.29(m,3H,3xArH),7.4
3(s,1H,ArH)。
3(s,1H,ArH)。
[0372] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.3,31.1,56.9,57.0,103.6,105.9,114.6,118.0,119.5,119.9(2xC),120.0,124.2,124.5,130.8(2xC),131.2,140.5,142.0,150.6,151.2,151.9,158.4,159.0,159.2。
[0373] MS-ESI m/z(相对强度)：402([MH]+,100)。
[0374] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=5.78分钟，峰面积97.7%。
[0375] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(4-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐5的制备
[0376] 在RT下向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(152mg,693μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.38mL,0.76mmol)，之后加入1-(溴甲基)-4-苯氧基苯(191mg,726μmol)，且在微波辐射下将混合物于140℃搅拌50分钟，然后在微波辐射下于160℃搅拌50分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶3)得到43mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(4-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(3mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(4-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐5，为褐色固体(47mg,15%收率)。
[0377]
[0378] MW：437.92；收率：15%；褐色固体；Mp(℃)：98.0(分解)。
[0379] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶3)。1
[0380] H-NMR(CD3OD,δ)：3.02(s,3H,CH3),3.90(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),4.44(s,2H,CH2),6.87-6.90(m,4H,4xArH),7.03-7.08(m,1H,ArH),7.18-7.28(m,5H,5xArH),7.43-
7.45(m,1H,ArH)。
13
7.45(m,1H,ArH)。
13
[0381] C-NMR(CD3OD,δ)：17.3,30.6,56.8,57.1,103.7,105.9,115.0,119.7(2xC ), 12 0.1 (2 xC ),1 20 .1 ,12 4. 4, 130 .7 (2 xC) ,1 30 .9( 2xC),134.7,140.5,150.5,151.1,151.9,157.5,158.6,159.0。
+
+
[0382] MS-ESI m/z(相对强度)：402([MH],100)。TM
[0383] HPLC：方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=5.89分钟，峰面积97.8%。
[0384] 4-(二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐6的制备
[0385] 二苯并[b,d]呋喃-2-基甲醇CCH 34116
[0386] 向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中二苯并[b,d]呋喃-2-甲醛(191mg,973μmol)在THF(10mL)中的溶液加入NaBH4(37mg,0.978mmol)，且将混合物在RT搅拌2h，通过添加10mL1N HCl水溶液来淬灭。将反应混合物在RT搅拌20分钟，用CH2Cl2萃取(2x50mL)。将有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩以提供二苯并[b,d]呋喃-2-基甲醇CCH34116，为灰白色固体(192mg,100%收率)。
[0387]
[0388] MW：198.22；收率：100%；灰白色固体。
[0389] Rf：0.45(环己烷∶EtOAc=1∶1)。
[0390] MS-ESI m/z(相对强度%)：181.1([M-OH]+,100)。
[0391] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=5.74分钟。
[0392] 2-(氯甲基)二苯并[b，d]呋喃CCH 34116-2
[0393] 将二苯并[b,d]呋喃-2-基甲醇CCH 34116(174mg,878μmol)在配备 有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中立即溶解于无水CH2Cl2(10mL)中，之后缓慢添加
SOCl2(1.0mL,13.78mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于80℃搅拌20分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到2-(氯甲基)二苯并[b,d]呋喃CCH 34116-2，为灰色固体(189mg,99%收率)。
SOCl2(1.0mL,13.78mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于80℃搅拌20分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到2-(氯甲基)二苯并[b,d]呋喃CCH 34116-2，为灰色固体(189mg,99%收率)。
[0394]
[0395] MW：216.66；收率：99%；灰色固体。
[0396] 1H-NMR(CDCl3,δ)：4.76(s,2H,CH2),7.32-7.37(m,1H,ArH),7.44-7.58(m,4H,4xArH),7.92-7.97(m,2H,2xArH)。
[0397] 13C-NMR(CDCl3,δ)：46.6,111.8,111.9,120.8,121.0,122.9,123.8,124.6,127.5,127.9,132.2,156.0,156.7。
[0398] MS-ESI m/z(相对强度%)：181.1([M-Cl]+,100)。
[0399] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=6.61分钟。
[0400] 1-乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136
[0401] 在0℃经30分钟时间向在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯SLA 28134(10.01g,47.6mmol)在丙酸酐(24.0mL,187.2mmol)中的溶液添加HClO4(约70%水溶液，4.89mL,56.6mmol)。然后将反应混合物升温至RT，搅拌45分钟，用Et2O(450 mL)稀释。过滤固体，用Et2O洗涤数次，得到10.5g褐色固体。向在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中的于冰浴中冷却的该固体(9.98g,29.8mmol)在H2O(54mL)中的悬浮液滴加浓NH4OH(81mL)。完成添加后，除去冰浴，将反应混合物在RT搅拌1h，之后过滤固体，用大量水洗涤直至达到滤液的中性pH。在存在P2O5下在真空下干燥固体以得到1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136，为黄色固体(5.30g,48%收率)。
[0402]
[0403] MW：233.26；收率：48%；黄色固体；Mp(℃)：219.7
[0404] 1H-NMR(CDCl3∶CD3OD=1∶1,δ)：1.42(t,3H,J=7.6Hz,CH3),3.11(q,2H,J=7.6Hz,CH2),3.97(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),6.56(s,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),6.92(s,1H,ArH)。
[0405] 13C-NMR(CDCl3∶CD3OD=1∶1,δ)：17.6,28.0,59.5,59.7,105.6,106.6,108.8,116.4,146.7,152.0,154.7,159.3,165.0。
[0406] MS-ESI m/z(相对强度%)：234.1([MH]+,100)。
[0407] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=3.47分钟。
[0408] 4-(二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐6
[0409] 在RT向在 配备 有磁力 搅拌 器的20mL微 波小瓶 中1-乙基-6,7- 二甲 氧 基 异 喹 啉 -3-醇SLA 28136(50mg,214μmol) 在 甲 苯(10mL)中 的 溶 液 加入2N KOH水溶液(0.11mL,0.22mmol)，之后加入2-(氯甲基)二苯并[b,d]呋喃
CCH34116-2(47mg,217μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1的混合物(50mL)稀释，用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至96∶4)得到4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇(10mg,11%)。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.25mL)中的0.2M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于
40℃浓缩以提供4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐6，为浅褐色固体(11mg,11%收率)。
CCH34116-2(47mg,217μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1的混合物(50mL)稀释，用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至96∶4)得到4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇(10mg,11%)。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.25mL)中的0.2M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于
40℃浓缩以提供4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐6，为浅褐色固体(11mg,11%收率)。
[0410]
[0411] MW：449.93；收率：11%；浅褐色固体；Mp(℃)：225.6(分解)。
[0412] Rf(游离碱)：0.3(CH2Cl2∶MeOH=95∶5)。1
[0413] H-NMR(CD3OD,δ)：1.49(t,3H,J=7.5Hz,CH2CH3),3.33-3.43(m,2H,CH2CH3),3.83(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.61(s,2H,CH2),7.23-7.53(m,7H,7xArH),7.90-7.92(m,2H,2xArH)。13
[0414] C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,25.3,31.3,56.8,56.9,103.8,105.3,112.6,112.7,115.2,119.0,121.2,121.7,124.0,125.0,125.8,128.5,128.6,134.6,141.3,151.7,152.0,155.2,156.3,157.9,159.0。
+
+
[0415] MS-ESI m/z(相对强度)：414.3([M+H],100)。TM
[0416] HPLC：方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=6.14分钟，峰面积95.0%。
[0417] 4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐7的制备
[0418] 6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142
[0419] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中3,4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯SLA28134(15.0g,71mmol)在丁酸酐(150mL)中的溶液滴加高氯酸(10mL)。将混合物在RT搅拌过夜以获得黑色的粘稠的混合物，将其稀释于Et2O(600mL)中。将形成的沉淀过滤，用Et2O洗涤(3x150mL)且在高真空下干燥以得到黄色固体(23.34g)。将固体悬浮于300mL水中且在0℃滴加氨(25%水溶液，90mL)。将混合物在RT搅拌2h，过滤且在高真空下干燥以获得
6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142，为黄色固体(14.12g,80%收率)。
6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142，为黄色固体(14.12g,80%收率)。
[0420]
[0421] MW：247.30；收率：80%；黄色固体；Mp(℃)：227.2℃。
[0422] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.01(t,3H J=9Hz,CH3),1.89(m,2H,CH2),3.13(t,2H J=6Hz,CH2),3.93(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),6.58(s,1H,ArH),6.62(s,1H,ArH),6.87(s,1H,ArH)，未见到OH。
[0423] 1H-NMR(CDCl3,δ)：13.8,22.9,32.7,55.8,56.2,102.3,102.7,104.7,112.7,141.9,148.3,150.5,154.7,162.0。
[0424] MS-ESI m/z(相对强度)：248([MH]+,100)。
[0425] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.56分钟，峰面积99.9%。
[0426] 4-(二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐7
[0427] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基 异 喹 啉-3- 醇RBO 35142(75mg,303μmol)在 甲 苯 (10mL)中 的 溶 液 加 入 2N KOH水溶 液(0.15mL,0.30mmol)，之 后 加入2-(氯 甲基) 二苯 并[b,d]呋喃 CCH
34116-2(70mg,323μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(50mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至96∶4)，在蒸发和干燥后得到4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇(11mg,8%收率)。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.25mL)中的0.20M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐7，为浅褐色固体(11mg,8%收率)。
34116-2(70mg,323μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(50mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至96∶4)，在蒸发和干燥后得到4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇(11mg,8%收率)。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.25mL)中的0.20M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐7，为浅褐色固体(11mg,8%收率)。
[0428]
[0429] MW：463.95；收率：8%；浅褐色固体；Mp(℃)：212.7(分解)
[0430] Rf(游离碱)：0.32(CH2Cl2∶MeOH=95.5∶4.5)。
[0431] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.11(t,3H,J=7.4Hz,CH2CH3),1.93(六重峰，2H,J=7.4Hz,CH2CH3),3.32-3.37(m,2H,CH2CH2),3.83(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),4.60(s,2H,CH2),7.21(s,1H,ArH),7.26-7.49(m,6H,6xArH),7.89-7.91(m,2H,2xArH)。
[0432] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,24.7,31.3,33.4,56.8,57.0,103.8,105.6,112.5,112.8,115.4,119.5,121.2,121.7,124.0,125.0,125.8,128.6(2xC),134.7,141.1,151.5,151.
9,153.9,156.3,157.9,159.0。
9,153.9,156.3,157.9,159.0。
[0433] MS-ESI m/z(相对强度)：428.3([M+H]+,100)。
[0434] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=6.38分钟，峰面积96.9%。
[0435] 4-([1,1'-联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐8的制备
[0436] 4-(3-溴苄基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA28138
[0437] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(1.00g,4.29mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入1-溴-3-(溴甲基)苯(1.07g,4.29mmol)，之后添加2N LiOH水溶液(1.07mL,2.14mmol)，将混合物在150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)，在蒸发和干燥后得到4-(3-溴苄基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28138，为褐色固体(0.403mg,23%收率)。
[0438]
[0439] MW：402.28；收率：23%；褐色固体；Mp(℃)：251.4
[0440] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.41(t,3H,J=7.6Hz,CH3),3.12(q,2H,J=7.6Hz,CH2),3.90(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),4.28(s,2H,CH2),6.74(s,1H,ArH),6.89(s,1H,ArH),7.07-7.1
3(m,1H,ArH),7.26-7.29(m,2H,2xArH),7.53-7.54(m,1H,ArH)。
3(m,1H,ArH),7.26-7.29(m,2H,2xArH),7.53-7.54(m,1H,ArH)。
[0441] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.2,24.6,31.1,55.8,55.8,100.2,102.8,112.4,113.4,122.4,127.1,128.9,129.8,131.6,139.0,144.0,146.9,150.0,154.6,160.9。
[0442] 4-([1,1'-联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐8[0443] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的4-(3-溴苄基)-1-乙基-6,7-二 甲 氧 基 异 喹 啉 -3-醇 SLA 28138(79mg,0.196mmol)在EtOH(0.9mL) 中的溶 液加 入 苯基 硼 酸(48mg,0.393mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.0mg)、2NNa2CO3水 溶 液(0.30mL,0.60mmol)、H2O(2.7mL)、二甲氧基乙烷(3.5mL)，且将所得混合物在140℃搅拌
25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释，将有机溶液通过硅藻土塞，用盐水(10mL)洗涤。然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤且将有机层用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至98∶2)，在蒸发和干燥后得到4-([1,1′-联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇。将该游离碱在10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(3mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌
5分钟且在真空下于40℃浓缩以得到4-([1,1′-联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐8，为黄色固体(42mg,49%收率)。
25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释，将有机溶液通过硅藻土塞，用盐水(10mL)洗涤。然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤且将有机层用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至98∶2)，在蒸发和干燥后得到4-([1,1′-联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇。将该游离碱在10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(3mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌
5分钟且在真空下于40℃浓缩以得到4-([1,1′-联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐8，为黄色固体(42mg,49%收率)。
[0444]
[0445] MW：435.94；收率：49%；黄色固体；Mp(℃)：159.5
[0446] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.47(t,3H,J=7.6Hz,CH3),3.39(q,2H,J=7.6Hz,CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),4.53(s,2H,CH2),7.166(d,1H,J=7.5Hz,ArH),7.23(s,1H,ArH),7.30-7.54(m,9H,9xArH)。
[0447] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.1,23.8,29.9,55.3,55.4,102.4,103.9,113.5,117.5,124.9,126.4,126.5,126.6,126.6,127.0,128.4,128.4,128.8,138.9,139.7,140.6,141.6,150.0,150.5,153.8,157.5。
[0448] MS-ESI m/z(相对强度%)：400([MH]+,100)。
[0449] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=5.45分钟，峰面积98.2%。
[0450] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐9的制备
[0451] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的4-(3-溴苄基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28138(79mg,0.196mmol)在EtOH(0.9mL)中的溶液加入4-甲氧基苯基硼酸(60mg,0.393mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.0mg)、2N Na2CO3水溶液(0.3mL)、H2O(2.7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)，且将所得混合物在140℃搅拌25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释且将有机溶液通过硅藻土塞，然后用盐水(10mL)洗涤。然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤且将有机层用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至98∶2)得到1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((4′-甲氧基-[1,1′-联苯基]-3-基)甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(3mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐9，为黄色固体(55mg,60%收率)。
[0452]
[0453] MW：465.17；收率：60%；黄色固体；Mp(℃)：130.7
[0454] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.44-1.47(m,3H,CH3),3.34-3.39(m,2H,CH2),3.78(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.50(s,2H,CH2),6.90-6.94(m,2H2xArH),7.10-7.45(m,8H,8xArH)。
[0455] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.1,23.8,30.0,54.2,55.3,55.5,102.4,103.9,113.8(2xC),117.5,124.4,125.9,126.1,127.4,128.8,132.9,138.9,139.7,141.2,150.5,159.3(5xC未观察到)。
[0456] MS-ESI m/z(相对强度%)：430([MH]+,100)。
[0457] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=5.52分钟，峰面积95.2%。
[0458] 4-((3′-氨基-[1,1′-联苯基]-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐10的制备
[0459] 将在配备有磁力搅拌器的20 mL微波小瓶中搅拌的4-(3-溴苄基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28138(79mg,0.196 mmol)在EtOH(0.9mL)中的溶液加入3-氨基苯基硼酸二叔丁酯(49 mg,0.393mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.0mg)、2N Na2CO3水溶液(0.3mL)、H2O(2.7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)，且将所得混合物在140℃搅拌25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释且将有机溶液通过硅藻土塞，然后用盐水(10mL)洗涤。然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤且将有机层用盐水(20mL)洗涤。
将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至98∶2)得到4-((3'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(3mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-((3′-氨基-[1,1′-联苯基]-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐10，为黄色固体(43mg,69%收率)。
将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至98∶2)得到4-((3'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(3mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-((3′-氨基-[1,1′-联苯基]-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐10，为黄色固体(43mg,69%收率)。
[0460]
[0461] MW：450.96；收率：49%；黄色固体；Mp(℃)：225.1
[0462] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.46(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.40(q,2H,J=7.5Hz,CH2),3.81(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),4.57(s,2H,CH2),7.21-7.27(m,2H,2xArH),7.37-7.44(m,2H,2xArH),7.49-7.53(m,2H,2xArH),7.57-7.62(m,3H,3xArH),7.66(d,1H,J=7.0Hz,ArH)。
[0463] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.6,25.3,31.4,56.9,57.1,103.9,105.5,114.9,119.1,122.6,123.0,126.5,128.1,128.7,129.2,130.7,131.8,132.6,141.0,141.1,141.2,144.4,151.5,152.1,155.4,159.1。
[0464] MS-ESI m/z(相对强度%)：415([MH]+,100)。
[0465] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.97分钟，峰面积97.3%。
[0466] 6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐11的制备[0467] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(197mg,899μmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(1.20mL,2.40mmol)，之后加入4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(250mg,988μmol)，且在微波辐射下将混合物于110℃搅拌15分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(5mL)稀释，随后用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至90∶10)得到70mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)异喹啉-3-醇，为黄色固体。将该游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(5mL)中，之后添加在MeOH(7mL)中的0.15M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐11，为黄色固体(78mg,25%收率)。
[0468]
[0469] MW：346.81；收率：25%；黄色固体；Mp(℃)：158.2(分解)。
[0470] Rf(游离碱)：0.2(环己烷∶EtOAc=75∶25)。
[0471] 1H-NMR(DMSO d6,δ)：2.88(s,3H,CH3),3.89(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),4.75(s,2H,CH2),7.03(s,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.90(d,2H,J=6.4Hz,2xArH),8.77(d,2H,J=6.4Hz,2xArH)。
[0472] 13C-NMR(DMSO d6,δ)：17.8,30.5,55.8,56.2,100.9,105.0,109.0,116.2,126.6(2xC),137.5,140.9(2xC),148.0,149.7,154.1,155.8,161.2。
[0473] MS-ESI m/z(相对强度)：311([MH]+,100)。
[0474] HPLC方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=3.60分钟，峰面积99.3%。
[0475] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐12的制备
[0476] 4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 34150[0477] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中2-溴-6-(羟甲基)吡啶(0.54g,2.87mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加SOCl2(4.2mL,57.90mmol)且将混合物在RT搅拌2h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CHCl3(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行两次)以得到2-溴-6-(氯甲基)吡啶盐酸盐CCH34150-1，为褐色固体(0.65g,93%收率)。
[0478] 在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中将固体CCH 34150-1(300mg,1.23mmol)加至6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(318mg,1.45mmol)与2N KOH水溶液(0.72mL,1.44mmol)和甲苯(10mL)的混合物。在微波辐射下将该所得混合物在150℃搅拌20分钟。冷却至RT后，加入另一部分的2N KOH水溶液(0.30mL,0.60mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(90mL)稀释且将所得有机溶液用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)得到4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH34150，为黄色固体(234mg,42%收率)。
[0479]
[0480] MW：389.24；收率：42%；黄色固体。
[0481] Rf：0.25(CH2Cl2∶MeOH=94∶6)。
[0482] 1H-NMR(CDCl3,δ)：2.79(s,3H,CH3),3.93(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.47(s,2H,CH2),5.32(宽s，1H,OH),6.81(s,1H,ArH),7.17(s,1H,ArH),7.26-7.41(m,3H,3xArH)。
[0483] 13C-NMR(CDCl3,δ)：17.1,33.9,55.8,56.4,101.1,102.6,112.8,113.4,122.1,125.4,139.2,139.6,140.5,143.8,147.3,155.1,160.1,163.2。
[0484] MS-ESI m/z(相对强度)：389([MH]+,79Br,94),391([MH]+,81Br,100)。
[0485] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=4.34分钟。
[0486] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐12
[0487] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 34150(59mg,152μmol)在无水EtOH(0.9mL)中的溶液加入苯基硼酸(18mg,148μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg,14μmol)、2N Na2CO3水溶液(0.30mL,0.60mmol)、H2O(2.7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)，且将所得混合物在140℃搅拌25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释且将有机溶液滤过硅藻土塞，然后用盐水(10mL)洗涤。分离有机层，然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤，且将所得有机层用盐水(20mL)洗涤。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)提供32mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐12，为浅褐色固体(38mg,56%收率)。
[0488]
[0489] MW：459.36；收率：56%；浅褐色固体；Mp(℃)：208.4(分解)。
[0490] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶5)。
[0491] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.11(s,3H,CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.07(s,3H,OCH3),5.12(s,2H,CH2),7.33(s,1H,ArH),7.41(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.72-7.76(m,3H,3xArH),8.09-8.12(m,2H,2xArH),8.22(d,1H,J=8.0Hz,ArH),8.45(dd,1H,J=8.0Hz,ArH)。
[0492] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.7,30.1,57.0,57.8,102.7,106.4,109.3,120.0,125.2,125.6,129.9(2xC),130.8(2xC),132.6,133.5,140.7,148.3,152.1,152.2,152.3,155.0,155.8,160.2。
[0493] MS-ESI m/z(相对强度)：387([MH]+,100)。
[0494] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=3.97分钟，峰面积98.7%。
[0495] 6，7-二甲氧基-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐13的制备
[0496] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 34150(59mg,152μmol)在EtOH(0.9mL)中的溶液加入4-甲氧基苯基硼酸(23mg,151μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg,14μmol)、2N Na2CO3水溶液(0.30mL,0.60mmol)、H2O(2.7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)，且将所得混合物在140℃搅拌25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释且将溶液滤过硅藻土塞，然后用盐水(10mL)洗涤。分离有机相，然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤，且将所得有机层用盐水(20mL)洗涤。然后将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)提供39mg6,7-二甲氧基-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1.0mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供
6,7-二甲氧基-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐13，为褐色固体(45mg,61%收率)。
6,7-二甲氧基-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐13，为褐色固体(45mg,61%收率)。
[0497]
[0498] MW：489.39；收率：61%；褐色固体；Mp(℃)：190.3(分解)。
[0499] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=94∶6)。
[0500] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.07(s,3H,CH3),3.96(s,3H,OCH3),4.05(s,6H,2xOCH3),5.02(s,2H,CH2),7.23-7.36(m,4H,4xArH),7.52(s,1H,ArH),8.06-8.17(m,3H,3xArH),8.33-8.39(m,1H,ArH)。
[0501] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,30.1,56.3,56.9,57.6,102.4,106.2,109.5,116.3(2xC),119.5,124.0,124.4,124.7,131.5(2xC),140.7,147.8,151.6,151.9,154.8,155.5,160.0,164.9(1xC未观察到)。
[0502] MS-ESI m/z(相对强度)：417([MH]+,100)。
[0503] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.06分钟，峰面积98.7%。
[0504] 4-([2，4′-联吡啶]-6-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇三盐酸盐14的制备
[0505] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 34150(53mg,136μmol)在EtOH(0.9mL)中的溶液加入4-吡啶基硼酸(17mg,138μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg,14μmol)、2N Na2CO3水溶液(0.30mL,0.60mmol)、H2O(2.7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)，且将所得混合物在140℃搅拌25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释且将溶液滤过硅藻土塞，然后用盐水(10mL)洗涤。分离有机层，然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤且将有机层用盐水(20mL)洗涤。然后将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)提供16mg4-(2,4'-联吡啶-6-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-(2,4'-联吡啶-6-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇三盐酸盐14，为浅褐色固体(20mg,30%收率)。
[0506]
[0507] MW：496.81；收率：30%；浅褐色固体；Mp(℃)>250(分解)。
[0508] Rf(游离碱)：0.25(CH2Cl2∶MeOH=92∶8)。
[0509] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.05(s,3H,CH3),3.92(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),4.80(s,2H,CH2),7.38(s,1H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.71(d,1H,J=7.8Hz,ArH),8.05(dd,1H,J=7.8Hz,ArH),8.23(d,1H,J=7.8Hz,ArH),8.68(d,2H,J=5.4Hz,2xArH),8.94(d,2H,J=5.4Hz,2xArH)。
[0510] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.4,34.1,56.9,57.2,103.4,106.0,113.7,120.1,122.7,125.3(2xC),127.2,140.6,140.7,143.3(2xC),150.8,151.3,151.6,152.0,156.6,159.3,161.3。
[0511] MS-ESI m/z(相对强度)：388([MH]+,100)。
[0512] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=3.31分钟，峰面积98.1%。
[0513] 6，7-二甲氧基-1-甲基-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐15的制备
[0514] 4-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 34166[0515] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH18060(318mg,1.45mmol)和3-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(352mg,1.45mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加入2N KOH水溶液(1.42mL,2.84mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(90mL)稀释且将有机溶液用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3=100∶0至95∶5)，在蒸发和干燥后得到4-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH34166，为黄色固体(189mg,33%收率)。
[0516]
[0517] MW：389.24；收率：33%；黄色固体。
[0518] Rf：0.2(CH2Cl2∶含7N NH3的MeOH=95∶5)。
[0519] 1H-NMR(CDCl3,δ)：2.80(s,3H,CH3),3.94(s,6H,2xOCH3),4.27(s,2H,CH2),6.72(s,1H,ArH),6.86(s,1H,ArH),7.82(s,1H,ArH),8.46(s,1H,ArH),8.59(s,1H,ArH)，未见到OH。
[0520] 13C-NMR(CDCl3,δ)：17.2,28.3,55.9,55.9,99.4,103.3,112.0,113.4,120.8,138.6,138.7,138.8,144.9,147.0,148.0,148.4,155.2,160.8。
[0521] MS-ESI m/z(相对强度)：389([MH]+,79Br,94),391([MH]+,81Br,100)。
[0522] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.77分钟。
[0523] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐15
[0524] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的4-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH34166(66mg,170μmol)在无水EtOH(0.9mL)中的溶液加入苯基硼酸(20mg,164μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg,14μmol)、2N Na2CO3水溶液(0.30mL,0.60mmol)、H2O(2.7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)，且将所得混合物在140℃搅拌25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释且将溶液滤过硅藻土塞，然后用盐水(10mL)洗涤。分离有机层，然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤且将有机层用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)提供60mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1.0mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以得到6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐15，为浅褐色固体(71mg,91%收率)。
[0525]
[0526] MW：459.36；收率：91%；浅褐色固体；Mp(℃)：89.0
[0527] Rf(游离碱)：0.15(CH2Cl2∶MeOH=93∶7)。
[0528] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.08(s,3H,CH3),4.01(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.86(s,2H,CH2),7.24(s,1H,ArH),7.53-7.58(m,4H,4xArH),7.80-7.82(m,2H,2xArH),8.64(s,1H,ArH),8.87(s,1H,ArH),9.08(s,1H,ArH)。
[0529] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.6,28.6,56.9,57.4,102.4,106.2,111.6,119.3,128.5(2xC),130.7(2xC),131.4,134.6,139.0,139.9,140.1,141.4,141.5,145.0,151.1,151.4,152.7,159.3。
[0530] MS-ESI m/z(相对强度)：387([MH]+,100)。
[0531] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=3.68分钟，峰面积98.5%。
[0532] 6，7-二甲氧基-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐16的制备
[0533] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的4-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 34166(53mg,136μmol)在无水EtOH(0.9mL)中的溶液加入4-甲氧基苯基硼酸(41mg,270μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg,14μmol)、2N Na2CO3水溶液(0.30mL,0.60mmol)、H2O(2.7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)，且将所得混合物在140℃搅拌25分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释且将溶液滤过硅藻土塞，然后用盐水(10mL)洗涤。分离有机相，然后将硅藻土塞进一步用CH2Cl2(50mL)洗涤且将有机层用盐水(20mL)洗涤。然后将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)提供32mg6,7-二甲氧基-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以得到6,7-二甲氧基-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐16，为浅褐色固体(37mg,56%收率)。
[0534]
[0535] MW：489.39；收率：56%；浅褐色固体；Mp(℃)：195.0(分解)
[0536] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=94∶6)。
[0537] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.04(s,3H,CH3),3.87(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),4.03(s,3H,OCH3),4.79(s,2H,CH2),7.13-7.19(m,3H,3xArH),7.48(s,1H,ArH),7.75(d,2H,J=7.3Hz,2xArH),8.55(s,1H,ArH),8.80(s,1H,ArH),9.01(s,1H,ArH)。
[0538] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,28.5,56.0,56.8,57.4,102.2,106.0,111.8,116.1(2xC),119.3,126.4,129.7(2xC),138.2,138.8,140.2,141.3,141.5,144.0,150.8,151.5,152.8,159.4,162.9。
[0539] MS-ESI m/z(相对强度)：417([MH]+,100)。
[0540] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=3.73分钟，峰面积97.7%。
[0541] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐17的制备
[0542] 在RT向在装备有磁力搅拌器的10mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(232mg,1.06mmol)在甲苯(4.5mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.55mL,1.10mmol)，之后加入2-(溴甲基)萘(252mg,1.14mmol)，且在微波辐射下将混合物于110℃搅拌15分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(5mL)稀释，随后用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到210mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇，为黄色固体。将游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(10mL)中，之后添加在MeOH(8mL)中的0.15M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩，干燥后提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐17，为黄色固体(230mg,55%收率)。
[0543]
[0544] MW：395.88；收率：55%；黄色固体；Mp(℃)：171.6(分解)。
[0545] Rf(游离碱)：0.3(CH2Cl2∶MeOH=95∶5)。1
[0546] H-NMR(DMSO d6,用CD3OD替换,δ)：2.99(s,3H,CH3),3.86(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),4.66(s,2H,CH2),7.28(s,1H,ArH),7.41-7.47(m,4H,4xArH),7.76-7.83(m,4H,4xArH)。
13
13
[0547] C-NMR(DMSO d6,δ)：17.2,30.0,56.0,56.2,102.1,105.1,113.3,117.6,125.4,126.1,126.2,127.1,127.2,127.4,127.9,131.6,132.9,137.2,137.9,148.9,149.3,151.0,156.0。
+
+
[0548] MS-ESI m/z(相对强度)：360([MH],100)。TM
[0549] HPLC：方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=5.30分钟，峰面积99.6%。
[0550] 3,6,7-三甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉盐酸盐18的制备
[0551] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇CCH 29038游离碱(58mg,161μmol)在无水DMF(6mL)中的溶液加入LiHMDS(1.0N于TBME中，175μL,175μmol)且将混合物在RT搅拌20分钟。然后在0℃加入硫酸二甲酯(18μL,192μmol)且将混合物在RT搅拌过夜。然后将混合物在真空于40℃浓缩至干且将残余物溶解于CH2Cl2(40mL)。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至86∶14)提供23mg3,6,7-三甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.4mL)中的0.50M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于
40℃浓缩以提供3,6,7-三甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉盐酸盐18，为褐色固体(25mg,38%收率)。
40℃浓缩以提供3,6,7-三甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉盐酸盐18，为褐色固体(25mg,38%收率)。
[0552]
[0553] MW：409.91；收率：38%；褐色固体；Mp(℃)：129.7(分解)
[0554] Rf(游离碱)：0.2(环己烷∶EtOAc=86∶14)。
[0555] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.11(s,3H,CH3),3.83(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),4.23(s,3H,OCH3),4.62(s,2H,CH2),7.34-7.42(m,4H,4xArH),7.52(s,1H,ArH),7.64-7.78(m,4H,4xArH)。
[0556] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.8,31.6,56.9,57.1,63.4,104.4,106.3,120.2,121.7,126.8,127.4,127.7(2xC),128.4,128.6,129.6,133.7,135.0,137.6,139.9,152.2,152.6,152.7,159.1。
[0557] MS-ESI m/z(相对强度)：374([MH]+,100)。
[0558] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=6.25分钟，峰面积97.8%。
[0559] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐19的制备
[0560] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(125mg,536μmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.30mL,0.60mmol)，之后加入2-(溴甲基)萘(123mg,556μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，随后用CH2Cl2(80mL)萃取。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)得到41mg1-乙基-6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(4.0mL)中的0.42M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐19，为黄色固体(44mg,20%收率)。
[0561]
[0562] MW：409.91；收率：20%；褐色固体；Mp(℃)：166.0
[0563] Rf(游离碱)：0.2(环己烷∶EtOAc=97∶3)。
[0564] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.50(t,3H,J=7.6Hz,CH3),3.42(q,2H,J=7.6Hz,CH2),3.80(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),4.63(s,2H,CH2),7.23(s,1H,ArH),7.39-7.43(m,3H,3xArH),7.48(s,1H,ArH),7.63(s,1H,ArH),7.70-7.73(m,1H,ArH),7.78-7.81(m,2H,2xArH)。
[0565] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.6,25.3,31.6,56.8,56.9,103.9,105.4,114.8,119.1,126.8,127.4,127.5,127.6,128.5,128.6,129.6,133.8,135.0,137.2,141.4,151.5,152.1,155.3,159.1。
[0566] MS-ESI m/z(相对强度)：374([MH]+,100)。
[0567] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=5.64分钟，峰面积95.0%。
[0568] 6，7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐20的制备[0569] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(125mg,505μmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.30mL,0.60mmol)，之后加入2-(溴甲基)萘(123mg,556μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌45分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，随后用CH2Cl2(80mL)萃取。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)得到57mg6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(4.0mL)中的0.42M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐20，为黄色固体(62mg,29%收率)。
[0570]
[0571] MW：423.93；收率：29%；褐色固体；Mp(℃)：135.0
[0572] Rf(游离碱)：0.2(环己烷∶EtOAc=97∶3)。
[0573] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.12(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.89-1.97(m,2H,CH2),3.38(t,2H,J=7.6Hz,CH2),3.80(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.63(s,2H,CH2),7.28(s,1H,ArH),7.39-7.46(m,4H,4xArH),7.63(s,1H,ArH),7.69-7.81(m,3H,3xArH)。
[0574] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.1,24.6,31.6,33.4,56.8,56.9,103.8,105.6,114.9,119.5,126.8,127.4,127.5,127.6,128.5,128.6,129.6,133.7,135.0,137.3,141.3,151.5,152.0,154.0,159.1。
[0575] MS-ESI m/z(相对强度)：388([MH]+,100)。
[0576] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=5.80分钟，峰面积96.0%。
[0577] 4-(异喹啉-6-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐21的制备
[0578] 异喹啉-6-基甲醇MDE 32046
[0579] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中异喹啉-6-羧酸甲酯(0.50g,2.67 mmol)在无水EtOH(25 mL)中的溶液加入NaBH4(404 mg,10.68 mmol)且将混合物在回流下搅拌4h。然后将溶液冷却至0℃，之后用2.0mL 6N HCl水溶液来淬灭。将反应混合物在RT搅拌20分钟，然后用5.3mL2N NaOH水溶液碱化。在真空下于40℃除去EtOH且残余物用CH2Cl2萃取(2x50mL)。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)，在蒸发和干燥后得到异喹啉-6-基甲醇MDE 32046，为灰白色固体(263mg,62%收率)。
[0580]
[0581] MW：159.19；收率：62%；灰白色固体；Mp(℃)：78.2
[0582] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=75∶25)。
[0583] 1H-NMR(CDCl3,δ)：4.02( 宽s，1H,OH),4.93(s,2H,OCH2),7.61-7.65(m,1H,ArH),7.70-7.76(m,2H,2xArH),7.80(d,1H,J=8.2Hz,ArH),7.95(d,1H,J=8.2Hz,ArH),9.20(s,1H,ArH)。
[0584] 13C-NMR(CDCl3,δ)：65.0,116.8,126.5,127.0,127.6,127.9,130.7,136.4,152.0,153.1。
[0585] MS-ESI m/z(相对强度%)：160([MH]+,100)。
[0586] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=3.53分钟。
[0587] 6-(氯甲基)异喹啉盐酸盐MDE 32048
[0588] 在N2下于0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中喹啉-4-基甲醇MDE32046(0.24g,1.51mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加SOCl2(2.3mL,31.2mmol)且将混合物在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到6-(氯甲基)喹啉盐酸盐MDE
32048，为灰白色固体(301mg,93%收率)。
32048，为灰白色固体(301mg,93%收率)。
[0589]
[0590] MW：214.09；收率：93%；灰白色固体；Mp(℃)：202.4
[0591] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.55(s,2H,CH2),6.48(dd,1H,J=7.0Hz,ArH),6.65-6.73(m,2H,2xArH),6.95-6.97(m,2H,2xArH),8.28(s,1H,ArH)。
[0592] 13C-NMR(CD3OD,δ)：41.7,126.3,128.3,129.0,131.9,132.7,138.7,140.5,142.0,150.0。
[0593] MS-ESI m/z(相对强度%)：178([MH]+,35Cl,100),180([MH]+,37Cl,32)。
[0594] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=4.30分钟。
[0595] 4-(异喹啉-6-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐21[0596] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(158mg,721μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.70mL,1.40mmol)，之后加入MDE 32048(185mg,864μmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)得到56mg4-(异喹啉-6-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(3mL)中，之后添加在MeOH(5.0mL)中的0.09MHCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-(异喹啉-6-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐21，为褐色固体(67mg,21%收率)。
[0597]
[0598] MW：433.33；收率：21%；褐色固体；Mp(℃)>250(分解)。
[0599] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=94∶6)。
[0600] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.05(s,3H,CH3),3.94(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.96(s,2H,CH2),7.21(s,1H,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.97-8.13(m,4H,4xArH),8.48(d,1H,J=8.2Hz,ArH),9.79(s,1H,ArH)。
[0601] 13C-NMR(CD3OD,δ)：16.2,28.0,56.9,57.5,102.2,106.0,119.4,124.2,127.6,128.3,131.4,131.7,138.1,140.6,140.7,114.6,148.6,151.1,151.6,159.6(2xC未 观 察到)。
[0602] MS-ESI m/z(相对强度)：361([MH]+,100)。
[0603] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.38分钟，峰面积96.7%。
[0604] 4-(异喹啉-5-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇22的制备
[0605] 异喹啉-5-基甲醇MDE 32040
[0606] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中异喹啉-5-甲醛(0.65g,4.14 mmol)在无水EtOH(20mL)中溶液加入NaBH4(156mg,4.14mmol)且将混合物在RT搅拌过夜。然后将溶液冷却至0℃，之后用2.8mL6N HCl水溶液来淬灭。将反应混合物在RT搅拌15分钟，然后用2N NaOH水溶液(8.3mL)碱化。在真空下于40℃除去EtOH，且将残余物用CH2Cl2萃取(2x50mL)。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)，在蒸发和干燥后得到异喹啉-5-基甲醇MDE 32040，为灰白色固体(536mg,81%收率)。
[0607]
[0608] MW：159.19；收率：81%；灰白色固体；Mp(℃)：101.2
[0609] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=75∶25)。1
[0610] H-NMR(CDCl3,δ)：3.23( 宽s，1H,OH),5.13(s,2H,OCH2),7.55(dd,1H,J=7.7Hz,ArH),7.76(d,1H,J=7.0Hz,ArH),7.86-7.88(m,2H,2xArH),8.48(d,1H,J=6.0Hz,ArH),9.17(s,1H,ArH)。13
[0611] C-NMR(CDCl3,δ)：62.5,116.8,126.9,127.7,128.8,129.2,134.0,136.0,143.1,152.9。+
[0612] MS-ESI m/z(相对强度%)：160([MH],100)。TM
[0613] HPLC：方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.41分钟。
[0614] 5-(氯甲基)异喹啉盐酸盐MDE 32044
[0615] 在N2下于0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中异喹啉-5-基甲醇MDE32040(0.53g,3.33mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加SOCl2(4.9mL,67.4mmol)且将混合物在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到5-(氯甲基)喹啉盐酸盐MDE
32044，为灰白色固体(301mg,42%收率)。
32044，为灰白色固体(301mg,42%收率)。
[0616]
[0617] MW：214.09；收率：42%；灰白色固体；Mp(℃)：207.3
[0618] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.71(s,2H,CH2),6.45(dd,1H,J=7.7Hz,ArH),6.76(d,1H,J=7.1Hz,ArH),6.97(d,1H,J=8.3Hz,ArH),7.12-7.19(m,2H,2xArH),8.29(s,1H,ArH)。
[0619] 13C-NMR(CD3OD,δ)：42.9,123.6,129.7,132.2,132.8,132.9,136.3,138.7,139.1,149.1。
[0620] MS-ESI m/z(相对强度%)：178([MH]+,35Cl,100),180([MH]+,37Cl,32)。
[0621] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.96分钟，峰面积%。
[0622] 4-(异喹啉-5-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐22
[0623] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(158mg,721μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.86mL,1.72mmol)，之后加入MDE 32016(185mg,864μmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)得到48mg4-(异喹啉-5-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇。将游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(3mL)中，之后添加在MeOH(4.5mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物溶液在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-(异喹啉-5-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐22，为褐色固体(58mg,19%收率)。
[0624]
[0625] MW：433.33；收率：19%；褐色固体；Mp(℃)>250(分解)。
[0626] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=94∶6)。
[0627] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.09(s,3H,CH3),3.73(s,3H,OCH3),4.03(s,3H,OCH3),5.06(s,2H,CH2),7.02(s,1H,ArH),7.50-7.54(m,2H,2xArH),7.84(dd,1H,J=7.3Hz,ArH),8.42(d,1H,J=8.0Hz,ArH),8.78(d,1H,J=4.5Hz,ArH),9.00-9.02(m,1H,ArH),9.87(s,1H,ArH)。
[0628] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,28.2,56.9,57.1,103.0,106.3,112.0,120.0,123.6,129.7,130.7,132.2,132.7,136.2,136.7,139.5,141.0,148.8,151.4,152.1,159.6(1xC未观察到)。
[0629] MS-ESI m/z(相对强度)：361([MH]+,100)。
[0630] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.11分钟，峰面积99.5%。
[0631] 6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-2-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐23的制备[0632] 在RT向在装备有磁力搅拌器的10mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(147mg,0.67mmol)在甲苯(3mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.70mL,1.40mmol)，之后加入2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(158mg,0.74mmol)，且在微波辐射下将混合物于115℃搅拌25分钟。然后在RT加入另一部分的2N KOH水溶液(0.30mL,0.60mmol)，之后加入2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(70mg,0.33mmol)，且在微波辐射下将混合物于115℃搅拌10分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(5mL)稀释，且用10%柠檬酸水溶液中和，随后用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至
100∶7)得到49mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-2-基甲基)异喹啉-3-醇，为黄色固体。将游离碱(45mg)在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(10mL)中，之后添加在MeOH(5.5mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐
23，为黄色固体(54mg,19%收率)。
100∶7)得到49mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-2-基甲基)异喹啉-3-醇，为黄色固体。将游离碱(45mg)在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(10mL)中，之后添加在MeOH(5.5mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐
23，为黄色固体(54mg,19%收率)。
[0633]
[0634] MW：433.33；收率：19%；褐色固体；Mp(℃)：196.7(分解)。
[0635] Rf(游离碱)：0.25(CH2Cl2∶MeOH=100∶7)。1
[0636] H-NMR(CD3OD,δ)：3.07(s,3H,CH3),4.00(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),5.17(s,2H,CH2),7.29(s,1H,ArH),7.52(s,1H,ArH),),7.65(d,1H,J=8.6Hz,ArH),7.97(dd,1H,J=7.6Hz,ArH),8.18-8.23(m,1H,ArH),8.30(d,1H,J=8.3Hz,ArH),8.41(d,1H,J=8.6Hz,ArH),9.00(d,1H,J=8.6Hz,ArH)。
13
13
[0637] C-NMR(CD3OD,δ)：17.6,31.1,56.9,57.7,102.3,106.3,109.4,119.6,121.2,122.8,129.2,130.4,131.0,136.5,139.5,140.8,148.5,151.8,151.9,153.2,159.4,160.1。
+
+
[0638] MS-ESI m/z(相对强度)：361([MH],100)。TM
[0639] HPLC：方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.09分钟，峰面积99.6%。
[0640] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-6-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐24的制备[0641] 在RT向在装备有磁力搅拌器的10mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(200mg,0.912mmol)在DME(5mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.95mL,1.90mmol)，之后加入6-(氯甲基)喹啉盐酸盐(234mg,1.093mmol，通过在RT将喹啉-6-基甲醇(330mg)在SOCl2(1mL)中搅拌1h，然后在真空下浓缩且用CH2Cl2重复共蒸发来制备)，且在微波辐射下将混合物于115℃搅拌25分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(5mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。有机相用盐水(10mL)洗涤，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将二氯甲烷相用盐水(10mL)洗涤，与第一有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)得到37mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-6-基甲基)异喹啉-3-醇，为黄色固体。将该游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(10mL)中，之后添加在MeOH(4.0mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-6-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐24，为褐色固体(44mg,11%收率)。
[0642]
[0643] MW：433.33；收率：11%；褐色固体；Mp(℃)：269.9(分解)。
[0644] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=92∶8)。
[0645] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.10(s,3H,CH3),3.89(s,3H,OCH3),4.03(s,3H,OCH3),4.85(s,2H,CH2),7.20(s,1H,ArH),7.53(d,1H,J=1.6Hz,ArH),8.06-8.10(m,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),8.22(dd,1H,J=1.6和 8.9Hz,ArH),8.30(d,1H,J=8.9Hz,ArH),9.12(d,1H,J=8.4Hz,ArH),9.20(dd,1H,J=1.3和5.4Hz,ArH)。
[0646] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,31.2,56.9,57.2,103.1,106.2,113.1,120.2,121.9,123.4,128.6,130.8,137.6,138.1,140.5,143.1,145.4,148.4,151.4,151.6,152.0,159.5。
[0647] MS-ESI m/z(相对强度)：361([MH]+,100)。
[0648] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.18分钟，峰面积99.8%。
[0649] 6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-4-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐25的制备喹啉-3-基甲醇MDE 32014
[0650] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中4-喹啉甲醛(0.47g,3.00mmol)在EtOH∶THF=1∶1的混合物(40mL)中的溶液加入NaBH4(0.11g,3.01mmol)且将混合物在RT搅拌过夜。然后将溶液冷却至0℃，接着用6NHCl水溶液(2mL)来淬灭。将反应混合物在RT搅拌15分钟，然后用2NNaOH水溶液(6mL)碱化。在真空下于40℃除去EtOH，且将残余物用CH2Cl2萃取(2x50mL)。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)，在蒸发和干燥后得到喹啉-4-基甲醇MDE 32014，为灰白色固体(311mg,65%收率)。
[0651]
[0652] MW：159.19；收率：65%；灰白色固体；Mp(℃)：109.3
[0653] Rf：0.25(EtOAc=100%)。
[0654] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.86( 宽s，1H,OH),5.23(s,2H,OCH2),7.51-7.56(m,2H,2xArH),7.69(dd,1H,J=7.6Hz,ArH),7.94(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.09(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.67-8.77(m,1H,ArH)。
[0655] 13C-NMR(CDCl3,δ)：61.3,118.1,122.9,125.8,126.7,129.3,129.7,146.8,147.6,150.2。
[0656] MS-ESI m/z(相对强度%)：160([MH]+,100)。
[0657] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.20分钟。
[0658] 4-(氯甲基)喹啉盐酸盐MDE 32016
[0659] 在N2下于0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中喹啉-4-基甲醇MDE32014(0.28g,1.76mmol)在无水CH2Cl2(18mL)中的溶液滴加SOCl2(2.6mL,36.0mmol)且将混合物在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到4-(氯甲基)喹啉盐酸盐MDE
32016，为灰白色固体(246mg,65%收率)。
32016，为灰白色固体(246mg,65%收率)。
[0660]
[0661] MW：214.09；收率：65%；灰白色固体；Mp(℃)：40.1
[0662] 1H-NMR(CD3OD,δ)：4.91(s,2H,CH2),8.07(dd,1H,J=7.7Hz,ArH),8.21-8.35(m,3H,3xArH),8.59(d,1H,J=8.6Hz,ArH),9.26(d,1H,J=5.6Hz,ArH)。
[0663] 13C-NMR(CD3OD,δ)：42.0,122.3,122.9,126.4,128.3,131.7,136.3,139.1,146.0,156.9。
[0664] MS-ESI m/z(相对强度%)：178([MH]+,35Cl,100),180([MH]+,37Cl,32)。
[0665] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=4.43分钟。
[0666] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-4-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐25
[0667] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(120mg,547μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.58mL,1.16mmol)，之后加入MDE 32016(130mg,607μmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)得到37mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(4mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-4-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐25，为褐色固体(44mg,19%收率)。
[0668]
[0669] MW：433.33；收率：19%；褐色固体；Mp(℃)：236.6(分解)。
[0670] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶5)。
[0671] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.10(s,3H,CH3),3.79(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),5.31(s,2H,CH2),7.03(s,1H,ArH),7.38-7.40(m,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH),8.17-8.36(m,3H,3xArH),8.90-8.98(m,2H,2xArH)。
[0672] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,29.7,56.9,57.1,102.6,106.3,110.3,119.7,121.2,122.3,126.8,129.6,131.6,136.3,138.7,140.9,145.4,151.7,151.9,159.8,160.3(1xC未观察到)。
[0673] MS-ESI m/z(相对强度)：361([MH]+,100)。
[0674] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=4.13分钟，峰面积99.4%。
[0675] 6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐26的制备[0676] 喹啉-3-基甲醇MDE 32002
[0677] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中3-喹啉甲醛(0.39g,2.48mmol)在无水EtOH(25mL)中的溶液加入NaBH4(48mg,1.26mmol)且将混合物在RT搅拌过夜。然后在RT加入第二部分的NaBH4(48mg,1.26mmol)且在RT继续搅拌1h。然后将溶液冷却至0℃，之后用6N HCl水溶液(2mL)来淬灭。将反应混合物在RT搅拌15分钟，然后用2N NaOH水溶液(8mL)碱化。在真空下于40℃除去EtOH，且将残余物用CH2Cl2萃取(2x50mL)。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)，在蒸发和干燥后得到喹啉-3-基甲醇MDE 32002，为灰白色固体(280mg,71%收率)。
[0678]
[0679] MW：159.19；收率：71%；灰白色固体；Mp(℃)：87.6
[0680] Rf：0.25(EtOAc=100%)。
[0681] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.80( 宽s，1H,OH),4.90(s,2H,OCH2),7.49-7.54(m,1H,ArH),7.64-7.70(m,1H,ArH),7.76(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.50(d,1H,J=8.5Hz,ArH),8.15(s,1H,ArH),8.80(s,1H,ArH)。
[0682] 13C-NMR(CDCl3,δ)：62.6,126.9,127.7,127.9,128.9,129.4,133.8,147.3,150.1(1xC未观察到)。
[0683] MS-ESI m/z(相对强度%)：160([MH]+,100)。
[0684] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.62分钟。
[0685] 3-(氯甲基)喹啉盐酸盐MDE 32004
[0686] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中喹啉-3-基甲醇MDE32002(0.26g,1.63mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中滴加SOCl2(2.4mL,33.1mmol)且将混合物在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)喹啉盐酸盐MDE 32004，为灰白色固体(301mg,85%收率)。
[0687]
[0688] MW：214.09；收率：85%；灰白色固体；Mp(℃)：192.1
[0689] 1H-NMR(CD3OD,δ)：5.10(s,2H,CH2),8.01-8.06(m,1H,ArH),8.24-8.26(m,1H,ArH),8.31(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.39(d,1H,J=8.4Hz,ArH),9.32(s,1H,ArH),9.41-9.42(m,1H,ArH)。
[0690] 13C-NMR(CD3OD,δ)：42.3,121.5,130.3,130.7,131.9,134.5,136.8,138.6,146.5,147.8。
[0691] MS-ESI m/z(相对强度%)：178([MH]+,35Cl,100),180([MH]+,37Cl,32)。
[0692] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.55分钟。
[0693] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐26
[0694] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(120mg,547μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.58mL,1.16mmol)，之后加入MDE 32004(130mg,607μmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，随后用CH2Cl2(50mL)萃取。
将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)得到67mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇。将游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(6mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐26，为褐色固体(80mg,31%收率)。
将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)得到67mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇。将游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(6mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐26，为褐色固体(80mg,31%收率)。
[0695]
[0696] MW：433.33；收率：31%；褐色固体；Mp(℃)：229.7(分解)。
[0697] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶5)。
[0698] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.06(s,3H,CH3),3.95(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.88(s,2H,CH2),7.22(s,1H,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.93(dd,1H,J=7.6Hz,ArH),8.11-8.26(m,3H,
3xArH),8.88(s,1H,ArH),9.25(s,1H,ArH)。
3xArH),8.88(s,1H,ArH),9.25(s,1H,ArH)。
[0699] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.6,28.6,56.9,57.5,102.8,106.4,111.7,120.2,121.3,130.2,130.4,131.6,135.1,136.0,137.9,140.5,146.5,146.5,151.8,152.1,159.9(1xC未观察到)。
[0700] MS-ESI m/z(相对强度)：361([MH]+,100)。
[0701] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.24分钟，峰面积98.9%。
[0702] 6,7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐27的制备
[0703] 5-甲氧基喹啉-3-甲醛RBO 35110
[0704] 两个20mL微波小瓶装备有磁力搅拌器且装有3-甲氧基苯胺(0.625mL,5.6mmol)在无水EtOH(10 mL)中的溶液，之后添加双-四氟硼酸vinamidinium盐RW/EXH001-AB(6.0g,16.8mmol)，且在微波辐射下将每个小瓶在搅拌下于150℃加热15分钟。冷却至RT后，然后在每个小瓶中加入AcOH(10mL)，之后在微波辐射下于150℃搅拌15分钟。然后将混合物冷却至RT且合并到250mL圆底烧瓶中，之后添加THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(40mL)且在RT继续搅拌2h。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。然后在真空下于40℃除去THF和EtOH，且将残余物用CH2Cl2萃取(100mL)。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=75∶25)，在蒸发和干燥后得到5-甲氧基喹啉-3-甲醛RBO 35110A，为黄色固体(90mg,4%收率)。
[0705]
[0706] MW：187.20；收率：4%；黄色固体。
[0707] Rf：0.18(环己烷∶EtOAc=75∶25)。1
[0708] H-NMR(CDCl3,δ)：4.02(s,3H,OCH3),6.92-6.98(m,1H,ArH),7.75-7.83(m,2H,2xArH),9.00(s,1H,ArH),9.32(s,1H,ArH),10.21(s,1H,HC=O)。13
[0709] C-NMR(CDCl3,δ)：56.0,105.5,119.7,121.6,127.8,133.1,135.7,149.3,151.2,156.3,190.9。
[0710] (5-甲氧基喹啉-3-基)甲醇CCH 34144-3
[0711] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的5-甲氧基喹啉-3-甲醛RBO 35110A(98mg,524μmol)在THF(20mL)中的溶液加入NaBH4(20mg,529μmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，随后通过添加1N HCl水溶液(10mL)来淬灭。在该温度搅拌20分钟后，混合物用2N NaOH水溶液(8mL)碱化。然后在真空下于40℃除去THF且溶液用CH2Cl2(60mL)萃取，且将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)，在蒸发和干燥后提供(5-甲氧基喹啉-3-基)甲醇CCH34144-3，为浅褐色固体(80mg,81%收率)。
[0712]
[0713] MW：189.21；收率：81%；浅褐色固体。
[0714] Rf：0.20(EtOAc100%)。
[0715] 1H-NMR(CDCl3,δ)：2.25(宽s，1H,OH),4.01(s,3H,OCH3),4.90(s,2H,OCH2),6.86(dd,1H,J=0.7&7.6Hz,ArH),7.57-7.70(m,2H,2xArH),8.54-8.55(m,1H,ArH),8.88(d,1H,J=2.2Hz,ArH)。
[0716] 13C-NMR(CDCl3,δ)：55.8,63.2,104.5,120.3,121.2,128.8,129.4,132.6,148.4,150.4,155.2。
[0717] MS-ESI m/z(相对强度%)：190(MH]+,100)。
[0718] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=3.57分钟。
[0719] 3-(氯甲基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐CCH 34144B
[0720] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中(5-甲氧基喹啉-3-基)甲醇CCH 34144-3(80mg,423μmol)在无水CH2Cl2(12mL)中的溶液滴加
SOCl2(0.60mL,8.27mmol)且将混合物在RT搅拌2h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到
3-(氯甲基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐CCH 34144B，为灰白色固体(87mg,84%收率)。
SOCl2(0.60mL,8.27mmol)且将混合物在RT搅拌2h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到
3-(氯甲基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐CCH 34144B，为灰白色固体(87mg,84%收率)。
[0721]
[0722] MW：244.12；收率：84%。；灰白色固体；Mp(℃)：50.31
[0723] H-NMR(CDCl3,δ)：4.19(s,3H,OCH3),4.80(宽s，1H,NH),5.04(s,2H,CH2),7.36(d,1H,J=8.0Hz,ArH),7.87(d,1H,J=8.6Hz,ArH),8.13(dd,1H,J=8.3Hz,ArH),9.31(s,1H,ArH),9.44(s,1H,ArH)。13
[0724] C-NMR(CDCl3,δ)：42.8,58.2,110.1,113.3,123.5,133.4,138.7,139.7,143.2,146.3,157.8。
+ 35 + 37
+ 35 + 37
[0725] MS-ESI m/z(相对强度%)：208([MH], Cl,100),210([MH], Cl,35)。TM
[0726] HPLC：：方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.61分钟。
[0727] 2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-甲氧基喹啉-3-基)丙酸甲酯CCH 34144-5[0728] 在-66℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯SLA 28134(73mg,347μmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入LiHMDS(1.0N于TBME中，0.70mL,700μmol)且将混合物在该温度下搅拌20分钟。然后加入3-(氯甲基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐CCH 34144B(84mg,344 μmol)且将混合物搅拌2h，允许温度达到RT。然后通过小心添加H2O(4mL)来淬灭混合物且用EtOAc(30mL)稀释。分离有机相，水相进一步用CH2Cl2(40mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，然后合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)提供2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-甲氧基喹啉-3-基)丙酸甲酯34144-5，为浅黄色油(46mg,35%收率)。
[0729]
[0730] MW：381.42；收率：35%；浅黄色油。
[0731] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.20(dd,1H,J=7.1&13.9Hz,CHH),3.56(dd,1H,J=8.5&13.9Hz,CHH),3.62(s,3H,OCH3),3.85(s,6H,2xOCH3),3.85-3.91(m,1H,CH),3.99(s,3H,OCH3),6.81-6.87(m,4H,4xArH),7.52-7.65(m,2H,2xArH),8.33(s,1H,ArH),8.66(d,1H,J=2.2Hz,ArH)。
[0732] 13C-NMR(CDCl3,δ)：37.3,52.2,52.8,55.7,55.9,55.9,104.3,110.9,111.3,120.2,120.4,121.3,128.8,130.1,130.4,130.9,147.8,148.5,149.1,152.1,154.9,173.6。
[0733] MS-ESI m/z(相对强度%)：382([MH]+,100)。
[0734] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.99分钟。
[0735] 2-(2-乙酰基-4,5-二甲氧基苯基)-3-(5-甲氧基喹啉-3-基)丙酸甲酯CCH34154
[0736] 在0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-甲氧基喹啉-3-基)丙酸甲酯CCH 34144-5(46mg,121μmol)在乙酸酐
(2.0mL,21.2mmol)中的溶液加入HClO4(约70%水溶液，0.1mL,1.2mmol)。然后将反应混合物升温至RT，搅拌45分钟且用Et2O(40mL)稀释。过滤固体且用Et2O洗涤数次，得到褐色残余物。然后将残余物悬浮于CH2Cl2(40mL)中，之后用饱和NaHCO3水溶液中和。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)得到2-(2-乙酰基-4,5-二甲氧基苯基)-3-(5-甲氧基喹啉-3-基)丙酸甲酯CCH 34154，为黄色固体(30mg,59%收率)。
(2.0mL,21.2mmol)中的溶液加入HClO4(约70%水溶液，0.1mL,1.2mmol)。然后将反应混合物升温至RT，搅拌45分钟且用Et2O(40mL)稀释。过滤固体且用Et2O洗涤数次，得到褐色残余物。然后将残余物悬浮于CH2Cl2(40mL)中，之后用饱和NaHCO3水溶液中和。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)得到2-(2-乙酰基-4,5-二甲氧基苯基)-3-(5-甲氧基喹啉-3-基)丙酸甲酯CCH 34154，为黄色固体(30mg,59%收率)。
[0737]
[0738] MW：423.46；收率：59%；黄色固体。
[0739] 1H-NMR(CDCl3,δ)：2.46(s,3H,CH3),3.23(d,1H,J=13.8Hz,CHH),3.52(d,1H,J=13.8Hz,CHH),3.61(s,3H,OCH3),3.85-3.89(m,1H,CH),3.86(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),6.82(d,1H,J=7.5Hz,ArH),6.89-6.91(m,1H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.5113
-7.64(m,2H,2xArH),8.41(s,1H,ArH),8.70(d,1H,J=2.0Hz,ArH)。C-NMR(CDCl3,δ)：29.3,
37.1,48.3,52.1,55.7,56.0,56.1,104.2,111.7,113.0,120.4,121.2,128.7,129.6,130.4,131.2,132.3,147.3,147.7,151.8,152.4,154.9,173.8,199.9。
-7.64(m,2H,2xArH),8.41(s,1H,ArH),8.70(d,1H,J=2.0Hz,ArH)。C-NMR(CDCl3,δ)：29.3,
37.1,48.3,52.1,55.7,56.0,56.1,104.2,111.7,113.0,120.4,121.2,128.7,129.6,130.4,131.2,132.3,147.3,147.7,151.8,152.4,154.9,173.8,199.9。
[0740] MS-ESI m/z(相对强度%)：424([MH]+,100)。
[0741] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 214nm，RT=3.90分钟。
[0742] 6，7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐27
[0743] 在配备有磁力搅拌器的2mL微波小瓶中将2-(2-乙酰基-4,5-二甲氧基 苯 基)-3-(5- 甲 氧 基 喹 啉 -3-基 )丙 酸 甲 酯CCH 34154(30mg,71μmol) 和NH4OAc(0.50g,6.49mmol)的混合物在微波辐射下于160℃搅拌7分钟。冷却至RT后，将混合物溶于CH2Cl2∶MeOH=9∶1(50mL)和H2O(10mL)中。分离有机层，且水层进一步用CH2Cl2(25mL)萃取。将有机物合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至93∶7)得到
21mg6,7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐27，为褐色固体(25mg,76%收率)。
21mg6,7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐27，为褐色固体(25mg,76%收率)。
[0744]
[0745] MW：463.35； 收 率：76%； 褐 色 固 体；Mp( ℃ )>250( 分 解 )。Rf：0.20(CH2Cl2∶MeOH=93∶7)。
[0746] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.08(s,3H,CH3),4.01(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.10(s,3H,OCH3),CH2被H2O峰隐藏，7.29(s,1H,ArH),7.38(d,1H,J=7.7Hz,ArH),7.53(s,1H,ArH),
7.77(d,1H,J=8.2Hz,ArH),8.06-8.11(m,1H,ArH),9.16-9.19(m,2H,2xArH)。
7.77(d,1H,J=8.2Hz,ArH),8.06-8.11(m,1H,ArH),9.16-9.19(m,2H,2xArH)。
[0747] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,28.6,56.9,57.4,57.4,102.6,106.3,109.4,112.5,119.9,123.1,134.1,137.1,138.8,140.3,141.4,146.1,151.6,152.0,152.2,157.0,159.8,(1xC未观察到)。
[0748] MS-ESI m/z(相对强度)：391([MH]+,100),413([M+Na]+,8)。
[0749] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 214nm，RT=3.49分钟，峰面积98.4%。
[0750] 4-((5-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐28的制备
[0751] 7-乙氧基喹啉-3-甲醛CCH 29158A和5-乙氧基喹啉-3-甲醛CCH29158B
[0752] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中3-氨基苯酚(0.78g,7.15mmol)在无水EtOH(60mL)中的溶液加入双-四氟硼酸vinamidinium盐(根据Tom,N.；Ruel,E.,Synthesis,2001,9,135的方法制备)(18.00g,21.45mmol)且将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后在真空下于40℃浓缩。将残余物溶解于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(80mL)中且在50℃搅拌1h，之后用饱和NaHCO3水溶液中和。然后在真空下于40℃除去THF，且将残余物用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至
96∶4)以得到两种区域异构体的混合物MDE32056-2(300mg,24%收率)。
96∶4)以得到两种区域异构体的混合物MDE32056-2(300mg,24%收率)。
[0753] 向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中MDE 32056-2(300mg,1.73mmol)在DMF(10mL) 中 的 悬 浮 液 加 入Cs2CO3(1.13g,3.47mmol)，之 后 加 入 溴 乙 烷(0.273mL,3.66mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后在真空下于60℃除去DMF。将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中且将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)，在蒸发和干燥后提供为浅黄色固体的7-乙氧基喹啉-3-甲醛CCH 29158A(195mg,56%收率，2步收率为14%)和为浅黄色固体的5-乙氧基喹啉-3-甲醛CCH29158B(106mg,30%收率，2步收率为7%收率)。
[0754] 7-乙氧基喹啉-3-甲醛CCH 29158A：
[0755]
[0756] MW：201.22；收率：2步收率为14%；浅黄色固体；Mp(℃)：152.6
[0757] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=75∶25)。
[0758] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52(t,3H,J=7.5Hz,CH3),4.23(q,2H,J=7.5Hz,CH2),7.26-7.30(m,1H,ArH),7.44-7.47(m,1H,ArH),7.84(dd,1H,J=1.6&9.0Hz,ArH),8.51(s,1H,ArH),9.26(s,1H,ArH),10.17(s,1H,HC=O)。
[0759] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.5,64.1,108.3,121.5,122.1,127.0,130.5,139.0,150.0,152.8,162.7,190.5。
[0760] MS-ESI m/z(相对强度%)：202([MH]+,100)。
[0761] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=5.04分钟。
[0762] 5-乙氧基喹啉-3-甲醛CCH29158B：
[0763]
[0764] MW：201.22；收率：2步收率为7%；浅黄色固体；Mp(℃)：78.9
[0765] Rf：0.18(环己烷∶EtOAc=75∶25)。
[0766] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.59(t,3H,J=8.4Hz,CH3),4.25(q,2H,J=8.4Hz,CH2),6.91(d,1H,J=7.0Hz,ArH),7.70-7.79(m,2H,2xArH),9.02-9.07(m,1H,ArH),9.32(d,1H,J=2.0Hz,ArH),10.22(s,1H,HC=O)。
[0767] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.7,64.4,106.1,119.7,121.3,127.7,133.2,135.7,149.3,151.2,155.7,190.9。
[0768] MS-ESI m/z(相对强度%)：202([MH]+,100)。
[0769] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=5.04分钟。
[0770] (5-乙氧基喹啉-3-基)甲醇MDE 32076
[0771] 在0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中搅拌的5-乙氧基喹啉-3-甲醛CCH 29158B(98mg,487μmol)在THF(10mL)中的溶液加入NaBH4(18mg,476μmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加6N HCl水溶液(0.33mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，混合物通过2N NaOH水溶液(1.0mL)来碱化。然后在真空下于
40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)提供
41mg(5-乙氧基喹啉-3-基)甲醇MDE 32076，为无色油(41mg,41%收率)。
40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)提供
41mg(5-乙氧基喹啉-3-基)甲醇MDE 32076，为无色油(41mg,41%收率)。
[0772]
[0773] MW：203.24；收率：41%；无色油。
[0774] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50(t,3H,J=8.3Hz,CH3),3.82-4.52(宽 s，1H,OH),4.14(q,2H,J=8.3Hz,CH2),4.84(s,2H,OCH2),6.75-6.79(m,1H,ArH),7.47-7.60(m,2H,2xArH),8.52(s,1H,ArH),8.74(s,1H,ArH)。
[0775] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.7,62.8,64.0,105.2,120.5,120.7,129.0,129.3,132.9,148.1,150.2,154.4。
[0776] MS-ESI m/z(相对强度%)：204([MH]+,100)。
[0777] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.65分钟。
[0778] 3-(氯甲基)-5-乙氧基喹啉盐酸盐CCH 29192
[0779] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中(5-乙氧基喹啉-3-基)甲 醇MDE 32076(40mg,197μmol) 在无 水CH2Cl2(10mL) 中的 溶 液 滴 加SOCl2(0.30mL,4.13mmol)且将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在RT搅拌2h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-5-乙氧基喹啉盐酸盐CCH 29192，为黄色固体(51mg,100%收率)。
[0780]
[0781]
[0782] MW：258.14；收率：100%；黄色固体；Mp(℃)：218.5
[0783] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.62(t,3H,J=6.8Hz,CH3),4.41(q,2H,J=6.8Hz,CH2),5.09(s,2H,CH2),7.41(d,1H,J=8.1Hz,ArH),7.78(d,1H,J=8.6Hz,ArH),8.09-8.15(m,1H,ArH),9.3
4(d,1H,J=1.5Hz,ArH),9.47(s,1H,ArH)。
4(d,1H,J=1.5Hz,ArH),9.47(s,1H,ArH)。
[0784] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.8,42.4,66.8,110.3,112.4,123.2,133.2,138.3,139.4,142.7,146.3,156.8。
[0785] MS-ESI m/z(相对强度%)：222([MH]+,35Cl,100),224([MH]+,37Cl,35)。
[0786] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=4.52分钟。
[0787] 4-((5-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐28
[0788] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(51mg,233μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.22mL,0.44mmol)，之后加入CCH 29192(50mg,194μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机层且水层进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机层用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)得到4-((5-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.09MHCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供4-((5-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐28，为黄色固体(11mg,12%收率)。
[0789]
[0790] MW：477.38；收率：12%；黄色固体；Mp(℃)：220.2(分解)。
[0791] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=94∶6)。
[0792] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.52(t,3H,J=7.0Hz,CH3),3.05(s,3H,CH3),4.02(s,6H,2xOCH3),4.36(q,2H,J=7.06Hz,CH2),4.87(s,2H,CH2),7.32-7.36(m,2H,2xArH),7.50(s,1H,ArH),7.73(d,1H,J=8.6Hz,ArH),8.01-8.07(m,1H,ArH),9.05(s,1H,ArH),9.31(s,1H,ArH)。
[0793] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,17.5,28.6,56.9,57.4,66.6,102.6,106.3,110.0,112.3,112.6,119.8,123.2,134.0,137.5,138.9,140.3,141.8,145.8,151.4,151.9,152.3,156.3,159.8。
[0794] MS-ESI m/z(相对强度)：405[M+H]+(100)。
[0795] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)、RT=3.80分钟，峰面积98.4%。
[0796] 6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐29的制备
[0797] 7-甲氧基喹啉-3-甲醛MDE 32006
[0798] 在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中向3-甲氧基苯胺(0.40mL,3.56mmol)在无水EtOH(10mL)中的溶液加入双-四氟硼酸vinamidinium盐(根据Tom,N.；Ruel,E.,Synthesis,2001,9,135的方法制备)(4.12g,11.05mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于150℃搅拌8分钟。冷却至RT后，加入AcOH(5mL)，且在微波辐射下将反应混合物于150℃搅拌8分钟。然后将混合物冷却至RT且转移到250mL圆底烧瓶中，之后添加THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(40mL)且在RT继续搅拌2h。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。然后在真空下于40℃除去THF和EtOH，且将残余物用CH2Cl2萃取(100mL)。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=70∶30)，在蒸发和干燥后得到7-甲氧基喹啉-3-甲醛MDE 32006，为黄色固体(352mg,53%收率)。
[0799]
[0800] MW：187.20；收率：53%；黄色固体；Mp(℃)：126.5
[0801] Rf：0.20(环己烷∶EtOAc=70∶30)。
[0802] 1H-NMR(CDCl3,δ)：4.00(s,3H,OCH3),7.29(dd,1H,J=2.5&9.0Hz,ArH),7.49(d,1H,J=2.5Hz,ArH),7.85(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.53(d,1H,J=1.9Hz,ArH),9.27(d,1H,J=1.9Hz,ArH),10.18(s,1H,HC=O)。
[0803] 13C-NMR(CDCl3,δ)：55.8,107.7,121.2,122.2,127.1,130.5,139.1,150.0,152.8,163.4,190.5。
[0804] MS-ESI m/z(相对强度%)：188([MH]+,100)。
[0805] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.42分钟。
[0806] (7-甲氧基喹啉-3-基)甲醇MDE 32010
[0807] 在0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中搅拌的7-甲氧基喹啉-3-甲醛MDE 32006(0.328g,1.75mmol)在EtOH∶THF=18∶6mL的混合物中的溶液加入硼氢化钠NaBH4(66mg,1.75mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加6N HCl水溶液(1.20mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，混合物用2N NaOH水溶液(3.60mL)碱化。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)，在蒸发和干燥后提供(7-甲氧基喹啉-3-基)甲醇MDE32010，为灰白色固体(246mg,74%收率)。
[0808]
[0809] MW：189.21；收率：74%；灰白色固体；Mp(℃)：223.0
[0810] Rf：0.20(EtOAc100%)。1
[0811] H-NMR(CDCl3,δ)：3.63(宽s，1H,OH),3.89(s,3H,OCH3),4.83(s,2H,OCH2),7.17(dd,1H,J=2.5&9.0Hz,ArH),7.35(d,1H,J=2.5Hz,ArH),7.63(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.02(s,1H,ArH),8.74(s,1H,ArH)。13
[0812] C-NMR(CDCl3,δ)：55.5,62.7,106.9,120.1,123.1,128.7,131.6,133.9,149.1,150.2,160.7。
+
+
[0813] MS-ESI m/z(相对强度%)：190([MH],100)。TM
[0814] HPLC：方法A(10min),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.32分钟。
[0815] 3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE 32012
[0816] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中(7-甲氧基喹啉-3-基)甲醇MDE 32006(219mg,1.16mmol)在无水 CH2Cl2(12mL)中的溶液滴 加SOCl2(1.68mL,23.16mmol)且将混合物在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到
3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE 32012，为灰白色固体(246mg,87%收率)。
3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE 32012，为灰白色固体(246mg,87%收率)。
[0817]
[0818] MW：244.12；收率：87%。；灰白色固体；Mp(℃)：50.3
[0819] 1H-NMR(CD3OD,δ)：4.12(s,3H,OCH3),5.04(s,2H,CH2),7.60-7.65(m,2H,2xArH),8.28(d,1H,J=8.9Hz,ArH),9.18(s,1H,ArH),9.23(s,1H,ArH)。
[0820] 13C-NMR(CD3OD,δ)：42.7,57.7,100.1,125.3,126.5,132.0,132.5,141.8,145.2,147.6,167.5。
[0821] MS-ESI m/z(相对强度%)：208([MH]+,35Cl,100),210([MH]+,37Cl,35)。
[0822] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.50分钟。
[0823] 6，7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐29
[0824] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(200mg,912μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入 2N KOH
水溶液(0.95mL,1.90mmol)，之后加入3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE
32012(245mg,1.00mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌20分钟。冷却至RT后，加入另一部分的2N KOH水溶液(0.30mL,0.60mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌
20分钟。冷却至RT后，混合物用EtOAc(50mL)稀释且通过10%柠檬酸水溶液(5mL)酸化，之后用饱和NaHCO3溶液中和。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7NNH3=100∶0至94∶6)得到23mg6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(4mL)中的0.09M HCl溶液。
将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐29，为褐色固体(27mg,6%收率)。
水溶液(0.95mL,1.90mmol)，之后加入3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE
32012(245mg,1.00mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌20分钟。冷却至RT后，加入另一部分的2N KOH水溶液(0.30mL,0.60mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌
20分钟。冷却至RT后，混合物用EtOAc(50mL)稀释且通过10%柠檬酸水溶液(5mL)酸化，之后用饱和NaHCO3溶液中和。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7NNH3=100∶0至94∶6)得到23mg6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(4mL)中的0.09M HCl溶液。
将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐29，为褐色固体(27mg,6%收率)。
[0825]
[0826] MW：463.35；收率：6%；褐色固体；Mp(℃)>250(分解)。
[0827] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.06(s,3H,CH3),3.96(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),7.21(s,1H,ArH),7.50-7.53(m,3H,3xArH),8.09-8.12(m,1H,ArH),8.80(s,1H,ArH),9.04(s,1H,ArH)。
[0828] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,28.2,56.9,57.2,57.4,99.5,102.6,106.3,112.1,119.9,124.8,126.3,131.7,132.4,140.4,140.7,144.5,146.2,151.4,151.9,152.4,159.7,166.5。
[0829] MS-ESI m/z(相对强度)：391([MH]+,100),413([M+Na]+,8)。
[0830] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.41分钟，峰面积98.2%。
[0831] 4-((7-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐30的制备
[0832] (7-乙氧基喹啉-3-基)甲醇MDE 32072
[0833] 在0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中搅拌的7-乙氧基喹啉-3-甲醛CCH 29158A(184mg,0.91mmol)在THF(10mL)中 的溶液加 入硼氢化 钠NaBH4(34mg,0.90mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加
6N HCl水溶液(0.60mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，混合物用2N NaOH水溶液(1.80mL)碱化。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至25∶75)，在蒸发和干燥后提供(7-乙氧基喹啉-3-基)甲醇MDE
32072，为灰白色固体(94mg,51%收率)。
6N HCl水溶液(0.60mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，混合物用2N NaOH水溶液(1.80mL)碱化。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至25∶75)，在蒸发和干燥后提供(7-乙氧基喹啉-3-基)甲醇MDE
32072，为灰白色固体(94mg,51%收率)。
[0834]
[0835] MW：203.24；收率：51%；灰白色固体；Mp(℃)：99.51
[0836] H-NMR(CDCl3,δ)：1.43(t,3H,J=7.0Hz,CH3),4.04(q,2H,J=7.0Hz,CH2),4.25( 宽s，1H,OH),4.79(s,2H,OCH2),7.12(dd,1H,J=2.5和9.0Hz,ArH),7.26(d,1H,J=2.5Hz,ArH),7.57(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.97(s,1H,ArH),8.67(s,1H,ArH)。
13
13
[0837] C-NMR(CDCl3,δ)：14.6,62.4,63.7,107.2,119.9,123.0,128.6,131.8,133.9,148.9,150.0,160.0。
+
+
[0838] MS-ESI m/z(相对强度%)：204([MH],100)。TM
[0839] HPLC：方法A(10分钟),XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.62分钟。
[0840] 3-(氯甲基)-7-乙氧基喹啉盐酸盐CCH 29190
[0841] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中(7-乙氧基喹啉-3-基)甲 醇MDE 32072(88mg,433μmol) 在无 水CH2Cl2(10mL) 中的 溶 液 滴 加SOCl2(0.64mL,8.82mmol)且将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在RT搅拌2h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-7-乙氧基喹啉盐酸盐CCH 29190，为褐色固体(113mg,>100%收率)。
[0842]
[0843] MW：258.14；收率：定量；褐色固体；Mp(℃)：235.6
[0844] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.53(t,3H,J=7.0Hz,CH3),4.35(q,2H,J=7.0Hz,CH2),5.03(s,2H,CH2),7.55-7.61(m,2H,2xArH),8.25(d,1H,J=9.1Hz,ArH),9.15(s,1H,ArH),9.20(s,1H,ArH)。
[0845] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,42.4,66.7,100.3,125.3,126.1,131.6,132.2,141.4,144.7,147.3,166.4。
[0846] MS-ESI m/z(相对强度%)：222([MH]+,35Cl,100),224([MH]+,37Cl,35)。
[0847] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.15分钟。
[0848] 4-((7-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐30
[0849] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(112mg,511μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.48mL,0.96mmol)，之后加入CCH 29190(110mg,426μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)得到47mg4-((7-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇。将游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(4mL)中的0.09M HCl且将溶液在RT搅拌5分钟，且在真空下于40℃浓缩以提供4-((7-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐30，为黄色固体(56mg,28%收率)。
[0850]
[0851] MW：477.38；收率：28%；黄色固体；Mp(℃)：242.6(分解)。
[0852] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.51(t,3H,J=6.6Hz,CH3),3.01(s,3H,CH3),3.95(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),4.30(q,2H,J=6.6Hz,CH2),4.76(s,2H,CH2),7.17(s,1H,ArH),7.46-7.53(m,3H,3xArH),8.09(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.78(s,1H,ArH),9.00(s,1H,ArH)。
[0853] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.6,17.4,28.2,56.8,57.3,66.5,99.9,102.4,106.2,112.2,119.5,125.0,126.3,131.7,132.4,140.4,140.8,144.5,146.1,151.1,151.7,159.6,165.7。
[0854] MS-ESI m/z(相对强度)：405([MH]+,100)。
[0855] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.81分钟，峰面积98.0%。
[0856] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐31的制备
[0857] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(121mg,519μmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入 2N KOH
水溶液(0.57mL,1.14mmol)，之后加入3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE
32012(136mg,557μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌2h。冷却至RT后，混合物用CH2Cl2(50mL)和H2O(10mL)稀释。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到34mg1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(3.0mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐31，为褐色固体(40mg,16%收率)。
水溶液(0.57mL,1.14mmol)，之后加入3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE
32012(136mg,557μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌2h。冷却至RT后，混合物用CH2Cl2(50mL)和H2O(10mL)稀释。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到34mg1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(3.0mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐31，为褐色固体(40mg,16%收率)。
[0858]
[0859] MW：477.38；收率：16%；褐色固体；Mp(℃)：247.9(分解)。
[0860] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.49(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.40(q,2H,J=7.5Hz,CH2),3.95(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.76(s,2H,CH2),7.20(s,1H,ArH),7.50-7.5
5(m,3H,3xArH),8.11(d,1H,J=9.1Hz,ArH),8.81(s,1H,ArH),9.04(s,1H,ArH)。
5(m,3H,3xArH),8.11(d,1H,J=9.1Hz,ArH),8.81(s,1H,ArH),9.04(s,1H,ArH)。
[0861] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.6,25.3,28.1,56.9,57.1,57.4,99.4,102.5,105.5,112.3,118.6,124.8,126.2,131.5,132.2,140.6,140.8,144.2,146.1,151.9,155.6,159.5,166.4,(1xC未观察到)。
[0862] MS-ESI m/z(相对强度)：405([MH]+,100)。
[0863] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.47分钟，峰面积95.2%。
[0864] 6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐32的制备
[0865] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇RBO 35142(117mg,473μmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入 2N KOH
水溶液(0.52mL,1.04mmol)，之后加入3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE
32012(124mg,508μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌2h。冷却至RT后，混合物用CH2Cl2(50mL)和H2O(10mL)稀释。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到26mg6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐32，为褐色固体(30mg,13%收率)。
水溶液(0.52mL,1.04mmol)，之后加入3-(氯甲基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐MDE
32012(124mg,508μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌2h。冷却至RT后，混合物用CH2Cl2(50mL)和H2O(10mL)稀释。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到26mg6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐32，为褐色固体(30mg,13%收率)。
[0866]
[0867] MW：491.41；收率：13%；褐色固体；Mp(℃)：253.5(分解)。
[0868] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.13(t,3H,J=6.7Hz,CH3),1.90-1.96(m,2H,CH2),3.36-3.40(m,2H,CH2),3.96(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.07(s,3H,OCH3),4.80(s,2H,CH2),7.22(s,1H,ArH),7.52-7.54(m,3H,3xArH),8.12(d,1H,J=8.8Hz,ArH),8.81(s,1H,ArH),9.05(s,1H,ArH)。
[0869] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,24.5,28.1,33.5,56.9,57.1,57.4,99.3,102.6,105.8,112.3,119.3,124.8,126.2,131.5,132.0,140.6,140.8,144.3,146.1,151.9,152.0,154.6,159.6,166.4。
[0870] MS-ESI m/z(相对强度)：419([MH]+,100)。
[0871] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.82分钟，峰面积95.1%。
[0872] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐33的制备
[0873] 6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛MDE 32036
[0874] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛(400mg,1.95mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液加入甲胺(40重量%于H2O中，
1.68mL,19.5mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于120℃搅拌10分钟，然后在微波辐射下于160℃再搅拌45分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)，在RT搅拌1h。在真空下于40℃除去挥发物且残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至91∶9)，在蒸发和干燥后得到6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛MDE 32036，为黄色固体(330mg,85%收率)。
1.68mL,19.5mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于120℃搅拌10分钟，然后在微波辐射下于160℃再搅拌45分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)，在RT搅拌1h。在真空下于40℃除去挥发物且残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至91∶9)，在蒸发和干燥后得到6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛MDE 32036，为黄色固体(330mg,85%收率)。
[0875]
[0876] MW：200.24；收率：85%；黄色固体；Mp(℃)：96.9
[0877] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=91∶9)。1
[0878] H-NMR(CDCl3,δ)：2.43(s,3H,CH3),3.16(d,3H,J=4.9Hz,NCH3),7.40-7.43(m,1H,ArH),7.48(dd,1H,J=4.9&8.6Hz,ArH),7.61(d,1H,J=8.6Hz,ArH),7.95-7.99(宽m，1H,NH),8.12(s,1H,ArH),9.95(s,1H,HC=O)。
[0879] 13C-NMR(CDCl3,δ)：21.0,27.6,117.4,121.7,126.3,128.0,131.9,135.8,147.9,149.7,155.1,193.1。
[0880] MS-ESI m/z(相对强度%)：201([MH]+,100)。
[0881] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV254nm，RT=4.09分钟。
[0882] (6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲醇MDE 32060
[0883] 在0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中搅拌的6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛MDE 32036(134mg,0.67mmol)在THF(10mL)中的溶液加入
NaBH4(25mg,0.66mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加
6N HCl水溶液(0.45mL)来淬灭。在+4℃搅拌15分钟后，混合物用2N NaOH水溶液(1.35mL)碱化。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)，在蒸发和干燥后提供6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲醇MDE32060，为白色固体(73mg,55%收率)。
NaBH4(25mg,0.66mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加
6N HCl水溶液(0.45mL)来淬灭。在+4℃搅拌15分钟后，混合物用2N NaOH水溶液(1.35mL)碱化。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)，在蒸发和干燥后提供6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲醇MDE32060，为白色固体(73mg,55%收率)。
[0884]
[0885] MW：202.25；收率：55%；白色固体；Mp(℃)：169.8
[0886] 1H-NMR(DMSO d6,δ)：2.38(s,3H,CH3),2.94(d,3H,J=4.7Hz,NCH3),4.47-4.49(m,2H,CH2OH),5.37(t,1H,J=5.4Hz,CH2OH),6.22-6.24(宽m，1H,NHCH3),7.28(dd,1H,J=2.0和
8.4Hz,ArH),7.40-7.42(m,1H,ArH),7.46(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.74(s,1H,ArH)。
8.4Hz,ArH),7.40-7.42(m,1H,ArH),7.46(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.74(s,1H,ArH)。
[0887] 13C-NMR(DMSO d6,δ)：20.7,28.0,59.9,122.6,124.4,125.2,126.3,129.9,130.2,131.9,145.2,155.0。
[0888] MS-ESI m/z(相对强度%)：203([MH]+,100)。
[0889] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.21分钟。
[0890] 3-(氯甲基)-N,6-二甲基喹啉-2-胺盐酸盐MDE 32062
[0891] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲醇MDE32060(56mg,0.28mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加SOCl2(0.40mL,5.51mmol)且将混合物在RT搅拌2天。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-N,6-二甲基喹啉-2-胺盐酸盐MDE 32062，为灰白色固体(56mg,78%收率)。
[0892]
[0893] MW：257.16；收率：78%；灰白色固体；Mp(℃)：92.4
[0894] 1H-NMR(DMSO d6,δ)：2.44(s,3H,CH3),3.23(d,3H,J=4.7Hz,NCH3),3.45-3.56(宽m，NH),4.98(s,2H,CH2),7.63(dd,1H,J=1.5&8.5Hz,ArH),7.67-7.71(m,1H,ArH),8.11(d,1H,J=8.5Hz,ArH),8.45(s,1H,ArH),9.09-9.32(宽s，1H,NH)。
[0895] 13C-NMR(DMSO d6,δ)：20.5,30.1,41.3,117.9,120.5,122.1,127.8,134.1,134.7,141.8,151.0,(1xC未观察到)。
[0896] MS-ESI m/z(相对强度%)：221([MH]+,35Cl,100),223([MH]+,37Cl,32)。
[0897] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=5.51分钟。
[0898] 6，7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐33
[0899] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(40mg,182μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.17mL,0.34mmol)，之后加入3-(氯甲基)-N,6-二甲基喹啉-2-胺盐酸盐MDE
32062(39mg,152μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，之后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6至90∶10)得到12mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹
啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1.0mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于
40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐33，为褐色固体(14mg,19%收率)。
32062(39mg,152μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，之后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6至90∶10)得到12mg6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹
啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1.0mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于
40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐33，为褐色固体(14mg,19%收率)。
[0900]
[0901] MW：476.40；收率：19%；褐色固体；Mp(℃)>250(分解)。
[0902] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=90∶10)。
[0903] 1H-NMR(CD3OD,δ)：2.39(s,3H,CH3),3.06(s,3H,CH3),3.39(s,3H,CH3),3.94(s,3H,OCH3),4.03(s,3H,OCH3),4.33(s,2H,CH2),7.08(s,1H,ArH),7.43-7.58(m,4H,4xArH),7.87(d,1H,J=8.5Hz,ArH)。
[0904] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,20.9,27.0,30.0,56.9,57.3,102.3,106.2,118.1,119.4,122.6,124.1,128.8,134.7,134.8,137.1,139.3,141.1,151.1,151.7,154.2,159.7(2xC未观察到)。
[0905] MS-ESI m/z(相对强度)：404([MH]+,100)。
[0906] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=4.01分钟，峰面积96.6%。
[0907] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐34的制备
[0908] 向 在20mL 微 波 小 瓶 中 6,7-二 甲 氧 基-1- 丙 基 异 喹 啉 -3-醇 RBO35142(250mg,1mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH溶液(1mL,2mmol)，之后加入3-(氯甲基)-N,6-二甲基喹啉-2-胺盐酸盐MDE 32062(352mg,1.2mmol)。在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌1.5h，然后冷却至RT。在真空下除去挥发物且将残余物复溶于CH2Cl2∶MeOH=9∶1的混合物(50mL)中。有机层用水(3x20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到黄色固体，其通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至90∶10)，在蒸发和干燥后得到6,7-二甲氧基-4-(6-甲基-2-甲基氨基-喹啉-3-基甲基)-1-丙基-异喹啉-3-醇(26mg)。将该游离碱溶解于MeOH(5mL)中且缓慢加入在MeOH(600μL,0.11mmol)中的0.19N HCl溶液。将反应混合物在4℃搅拌
15分钟。蒸发溶剂和在真空泵下经P2O5干燥后，获得6,7-二甲氧基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐34，为黄色固体(28.7mg,5%收率)。
15分钟。蒸发溶剂和在真空泵下经P2O5干燥后，获得6,7-二甲氧基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐34，为黄色固体(28.7mg,5%收率)。
[0909]
[0910] MW：504.45；收率：5%；黄色固体；Mp(℃)：264.2℃
[0911] Rf：0.20(CH2Cl2∶MeOH=9∶1，游离碱)。1
[0912] H-NMR(CD3OD,δ)：1.15(t,3H,J=6Hz,CH3),2.00(m,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3),3.30(s,2H,CH2),3.40(s,3H,NCH3),3.93(s,6H,O-CH3),4.04(s,3H,O-CH3),4.36(s,2H,CH2),7.
10(s,1H,ArH),7.33-7.78(m,2H,ArH),7.53-7.59(m,2H,ArH),7.92(d,1H,J=9Hz,ArH),8.0
4(s,1H,ArH)。
13
10(s,1H,ArH),7.33-7.78(m,2H,ArH),7.53-7.59(m,2H,ArH),7.92(d,1H,J=9Hz,ArH),8.0
4(s,1H,ArH)。
13
[0913] H-NMR(CD3OD,δ)：14.3,21.0,24.7,27.1,30.2,33.7,57.0,57.5,102.7,106.0,109.9,118.1,119.3,122.6,123.8,128.8,134.7,134.8,137.1,139.1,141.6,152.1,152.6,154.2,155.0,159.9。
[0914] MS-ESI m/z(相对强度%)：432([MH]+,100)。
[0915] HPLC：方 法A,XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型 号186000482)，检测 UV254nm，RT=4.14分钟，峰面积99.0%。
[0916] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐35的制备
[0917] 2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-甲醛RBO 35156
[0918] 向在20mL微波小瓶中2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛(1.0g,4.86mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入乙胺(4mL,70%于水中)，且在微波辐射下将所得混合物于160℃加热45分钟。冷却至RT后，将混合物倒入THF∶1N HCl=1∶1的溶液(25mL)且在RT搅拌25分钟。用饱和NaHCO3溶液中和混合物直至pH=7且用CH2Cl2(50mL)萃取。有机层用H2O(3x30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-甲醛RBO 35156，为黄色固体(566mg,54%收率)。
[0919]
[0920] MW：214.27；收率：54%；黄色固体。
[0921] 1H-NMR(CDCl3，δ)：1.33(t,3H,J=7.5Hz,CH3),2.45(s,3H,CH3),3.67(m,2H,CH2CH3),6.93(s,1H,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.48(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.58(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.13(s,1H,ArH),9.95(s,1H,HC=O)。
[0922] (2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲醇RBO 35160
[0923] 在0℃向2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-甲醛RBO 35156(500mg,2.33mmol)在混合物EtOH∶THF=7∶3(35mL)中的溶液分批加入NaBH4(88mg,2.33mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，在0℃冷却且用6N HCl溶液(6mL)处理。然后用2N NaOH溶液中和该溶液直至pH=7且在真空下于45℃浓缩。将粗残余物稀释于CH2Cl2(50mL)中，用盐水洗涤(3×50mL)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发后得到(2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲醇RBO35160，为黄色固体(460mg,91%收率)。
[0924]
[0925] MW：216.29；收率：91%；黄色固体。1
[0926] H-NMR(CDCl3,δ：1.29(t,3H,J=7.5Hz,CH3),2.45(s,3H,CH3),3.57(m,2H,CH2CH3),4.46(s,2H,CH2OH),6.86(s,1H,ArH),7.13(s,1H,ArH),7.35(d,1H,J=6.0Hz,ArH),7.57(d,1H,J=6.0Hz,ArH)。+
[0927] MS-ESI m/z(相对强度)：217([MH],100)。TM
[0928] HPLC：方 法A,XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型 号186000482)，检测 UV254nm、RT=3.28分钟，峰面积99.9%。
[0929] 3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺盐酸盐RBO 35162
[0930] 向在装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中(2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲醇RBO 35160(460mg,2.13mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液加入亚硫酰氯(1.55mL,21.3mmol)。将混合物在RT搅拌2h，在真空下于45℃蒸发，用CH2Cl2共蒸发两次以除去SOCl2，从而提供3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺盐酸盐RBO 35162，为黄色固体(520mg,90%收率)。
[0931]
[0932] MW：301.17；收率：90%；Mp(℃)：253.51
[0933] H-NMR(CD3OD,δ：1.43(t,3H,J=7.5Hz,CH3CH2),2.50(s,3H,CH3),3.73(q,2H,J=7.5Hz,CH2CH3),4.89(s,2H,CH2),7.67(m,2H,2xArH),7.86(d,1H
J=6Hz,ArH),8.39(s,1H,ArH)。
J=6Hz,ArH),8.39(s,1H,ArH)。
[0934] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐35
[0935] 向在具有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 34142(250mg,1.0mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N LiOH溶液(1mL,2.0mmol)，之后加入3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺盐酸盐RBO 35162(271.2mg,1.0mmol)。在微波辐射下将混合物于150℃加热1.5h。将小瓶冷却至RT，且溶液用CH2Cl2(30mL)萃取。
将有机层用H2O(3x30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤，在减压下蒸发后得到黄色固体。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3溶液=95∶5)，蒸发后得到4-(6-乙基氨基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基-异喹啉-3-醇。在RT该游离碱用在MeOH(5mL)中的0.49N HCl溶液处理
5分钟，蒸发和干燥后得到4-((2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐，为黄色固体35(21.5mg,4%收率)。
将有机层用H2O(3x30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤，在减压下蒸发后得到黄色固体。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3溶液=95∶5)，蒸发后得到4-(6-乙基氨基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基-异喹啉-3-醇。在RT该游离碱用在MeOH(5mL)中的0.49N HCl溶液处理
5分钟，蒸发和干燥后得到4-((2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐，为黄色固体35(21.5mg,4%收率)。
[0936]
[0937] MW：518.48；收率：4%；黄色固体；Mp(℃)：252.6℃
[0938] 1H-NMR(CD3OD.,δ)：1.13(t,3H,J=9Hz,CH3),1.53(t,3H J=7.5Hz,CH3),1.93(m,2H,CH2),2.41(s,3H,CH3),3.33(在MeOD后的肩部，CH2N),3.78(q,2H,J=9Hz,CH2),3.96(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.35(s,2H,OCH2O),7.10(s,1H,ArH),7.47(s,2H,2xArH),7.57(d,1H,J=9Hz,ArH),7.70(宽s，1H,ArH),7.85(d,1H,J=9Hz,ArH)。
[0939] 1 3 C - N M R ( C D 3 O D , δ ) ：13.8,14.1,20.9,24.6,27.5,33.5,39.1,56.7,57.2,102.0,105.7,110.0,118.0(2xC),122.5,124.6,128.7,134.7(2xC),137.1,140.0,141.7,151.3,153.2,159.4,(2xC未观察到)。
[0940] MS-ESI m/z(相对强度)：446([MH]+,100)。
[0941] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.58分钟，峰面积95.0%。
[0942] 4-((2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐36的制备
[0943] 2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-甲醛RBO 35148
[0944] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.0g,4.86mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入二甲胺(40%于水中，6.1mL,48.6mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌45分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油复溶于CH2Cl2(30mL)中。将有机层用水(3x20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩以得到2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-甲醛RBO35148，为黄色油(988mg,95%收率)。
[0945]
[0946] MW：214.26；收率：95%；黄色油。
[0947] 1H-NMR(CDCl3,δ)：2.5(s,3H,CH3),3.20(s,6H,2xNCH3),7.50(m,1H,2xArH),7.69(d,1H,J=10Hz,ArH),8.35(s,1H,ArH),10.15(s,1H,HC=O)。
[0948] MS-ESI m/z(相对强度%)：215([MH]+,100)。
[0949] HPLC：方 法A,XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型 号186000482)，检测 UV254nm，RT=3.33分钟，峰面积98%。
[0950] (2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲醇RBO 40152
[0951] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-甲醛RBO 35148(988mg,4.61mmol)在EtOH∶THF=50mL∶20mL的混合物中的溶液加入NaBH4(174mg,4.61mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，在冰浴中冷却且用6N HCl水溶液(2mL)处理。在4℃搅拌1h后，用2N NaOH水溶液(6mL)将混合物调至pH=9。在真空下于40℃除去挥发物且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机层用水(3x20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到(2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲醇RBO 40152，为黄色油(900mg,90%收率)。
[0952]
[0953] MW：216.29；收率：90%；黄色油。
[0954] 1H-NMR(CDCl3,δ)：2.48(s,3H,CH3),2.94(s,6H,2xNCH3),4.85(s,2H,CH2),7.44(m,2H,2xArH),7.76(d,1H,J=9Hz,ArH),7.88(s,1H,ArH),OH未观察到。
[0955] MS-ESI m/z(相对强度%)：217.0([MH]+,100)。
[0956] HPLC：方 法A,XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型 号186000482)，检测 UV254nm，RT=3.18分钟，峰面积98%。
[0957] 3-(氯甲基)-N,N,6-三甲基喹啉-2-胺盐酸盐RBO 35154
[0958] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲醇RBO 40152(900mg,4.16mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液滴加SOCl2(3mL,42mmol)。将混合物在RT搅拌3h，然后在真空下于40℃浓缩至干燥。在真空下于40℃将残余物与CH2Cl2(20mL)共蒸发两次以得到3-(氯甲基)-N,N,6-三甲基喹啉-2-胺盐酸盐RBO 35154，为黄色固体(558mg,50%收率)。
[0959]
[0960] MW：271.19；收率：50%；黄色固体。1
[0961] H-NMR(MeOD,δ)：2.52(s,3H,CH3),3.53(s,6H,2xOCH3),5.00(s,2H,CH2),7.73(m,2H,2xArH),7.90(d,1H,J=9Hz,ArH),8.58(s,1H,ArH)。+
[0962] MS-ESI m/z(相对强度%)：231.1([MH],100)。TM
[0963] HPLC：方 法A,XTerra 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型 号186000482)，检测 UV254nm，RT=3.43分钟，峰面积65%。[RT=3.11分钟，峰面积35%(m/z=217.1)]
[0964] 4-((2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐36
[0965] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(173mg,0.638mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-N,N,6-三甲基喹啉-2-胺盐酸盐RBO 35154(158mg,0.638mmol)，将混合物在150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，除去挥发物且将残余物复溶于CH2Cl2(20mL)中。将该溶液用水(3x10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3溶液=100∶0至95∶5)，蒸发后得到
20.2mg4-((2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为黄色固体。将游离碱溶解于MeOH(2mL)中且通过添加在MeOH(0.525mL)中的
0.19M HCl溶液转化成盐。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-(2-二甲基氨基-6-甲基-喹啉-3-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基-异喹啉-3-醇二盐酸盐36，为黄色固体(22.2mg,6.7%收率)。
20.2mg4-((2-(二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为黄色固体。将游离碱溶解于MeOH(2mL)中且通过添加在MeOH(0.525mL)中的
0.19M HCl溶液转化成盐。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-(2-二甲基氨基-6-甲基-喹啉-3-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基-异喹啉-3-醇二盐酸盐36，为黄色固体(22.2mg,6.7%收率)。
[0966]
[0967] MW：504.45；收率：6.7%；黄色固体；Mp(℃)：68.5
[0968] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.10(t,3H,J=9Hz,CH3),1.91(q,2H J=9Hz,CH2),2.35(s,3H,CH3),3.35(m,2H,CH2),3.59(s,6H,2xNCH3),3.89(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),4.60(s,2H,CH2),6.99(s,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.61(m,2H,2xArH),7.90(d,1H,J=9Hz,ArH)。
[0969] 13C-NMR(CD3OD,δ) ：14.2,21.0,24.7,29.5,33.6,43.4(2xC ) , 5 6 . 9 , 5 7 . 2 , 1 0 2 . 7 , 1 0 6 . 0 , 1 1 2 . 3 , 1 1 8 . 5 ( 2 xC),119.6,123.8,126.9,128.5,131.5,135.8,138.2,141.2,143.8,152.2,155.2,157.4-,159.9,(2xC未观察到)。
[0970] MS-ESI m/z(相对强度%)：446.3([MH]+,100)。
[0971] HPLC：方 法A,XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型 号186000482)，检测 UV254nm，检测UV 254nm，RT=4.27分钟，峰面积97%。
[0972] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-甲基-异喹啉-3-醇二盐酸盐37的制备
[0973] 6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 28150
[0974] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.50g,6.77mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液加入甲胺(40重量%水溶液，2.10mL,24.3mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌6h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)中，在RT搅拌1h。在真空下于40℃除去THF，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 28150，为橙色油(1.44g,98%收率)。
[0975]
[0976] MW：216.24；收率：98%；橙色油。
[0977] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.15(d,3H,J=4.9Hz,NCH3),3.85(s,3H,OCH3),6.97(d,1H,J=2.9Hz,ArH),7.33(dd,1H,J=2.9&9.2Hz,ArH),7.64(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.84(宽s，1H,NH),8.14(s,1H,ArH),9.97(s,1H,HC=O)。
[0978] 13C-NMR(CDCl3,δ)：27.6,55.5,106.8,117.4,121.9,125.9,127.9,147.1,147.2,154.5,154.8,193.1。
[0979] MS-ESI m/z(相对强度%)：217.1([MH]+,100)。
[0980] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.99分钟。
[0981] ((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 28152
[0982] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 28150(1.006g,4.65mmol)在THF(80mL)中的溶液加入硼氢化钠NaBH4(0.176g,4.65mmol)且将混合物在RT搅拌4h，然后于冰浴中冷却，之后通过添加1N HCl水溶液(40mL)来淬灭。在RT搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到(6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 28152，为橙色油(0.907g,89%收率)。
[0983]
[0984] MW：218.25；收率：89%；橙色油。
[0985] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.09(s,3H,NCH3),3.87(s,3H,OCH3),4.64(s,2H,CH2),6.97(d,1H,J=2.9Hz,ArH),7.19(dd,1H,J=2.9Hz&9.1Hz,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.69(d,1H,J=9.1Hz,ArH),未见到OH和NH。
[0986] 13C-NMR(DMSO,δ)：28.1,55.2,59.9,106.8,119.2,123.1,124.7,126.7,131.7,142.2,153.8,154.2。
[0987] MS-ESI m/z(相对强度%)：219.1([MH]+,100)。
[0988] HPLC：方法A(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=5.01分钟。
[0989] 3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-甲基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28154
[0990] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的(6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 28152(0.906g,4.15mmol)在无水CH2Cl2(100mL)中的溶液滴加SOCl2(6.03mL,83.1mmol)。将混合物在RT搅拌1h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-甲基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28154(1.20g,>100%)，为黄色固体。
[0991]
[0992] MW：273.16；收率：定量；黄色固体。1
[0993] H-NMR(CDCl3,用CD3OD替换，δ)：3.37(s,3H,NCH3),3.90(s,3H,OCH3),4.80(s,2H,CH2),7.09(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.35(dd,1H,J=2.7&9.2Hz,ArH),8.10(s,1H,ArH),8.32(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。13
[0994] C-NMR(CDCl3,用CD3OD替换，δ)：30.3,40.9,55.7,108.4,119.6,121.6,122.0,123.2,131.1,141.3,150.5,157.2。
+ 35 + 37
+ 35 + 37
[0995] MS-ESI m/z(相对强度%)：237.3([MH], Cl,100),239.3([MH], Cl,33)。TM
[0996] HPLC：方法A(10分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=4.65分钟。
[0997] 6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-甲基-异喹啉-3-醇二盐酸盐37
[0998] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(77mg,351μmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.35mL,0.70mmol)，之后加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-甲基喹啉-2-胺盐酸盐SLA28154(90mg,350μmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，将水相进一步用CH2Cl2(50mL)萃取。将两份有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6至90∶10)得到19mg6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.09M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐37，为褐色固体(22mg,13%收率)。
[0999]
[1000] MW：492.39；收率：13%；褐色固体；Mp(℃)>250(dec.)。1
[1001] H-NMR(CD3OD,δ)：3.09(s,3H,CH3),3.39(s,3H,CH3),3.82(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.07(s,3H,OCH3),4.39(s,2H,CH2),7.03(s,2H,2xArH),7.32(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.40-7.44(m,2H,2xArH),7.98(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。13
[1002] C-NMR(CD3OD,δ)：17.5,26.6,30.0,56.1,56.8,57.3,101.7,105.3,109.0,109.6,118.7,119.3,122.8,123.0,123.7,130.7,138.7,140.4,149.8,151.0,152.6,158.0,159.0,(1xC未观察到)。
+
+
[1003] MS-ESI m/z(相对强度)：420([MH],100)。TM
[1004] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.30分钟，峰面积96.4%。
[1005] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐38的制备
[1006] 6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 28172
[1007] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.50g,6.77mmol)在THF(10mL)中的溶液加入丙-1-胺(5.6mL,67.7mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的的混合物(50mL)中且在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 28172，为橙色固体(1.68g,99%收率)。
[1008]
[1009] MW：244.29；收率：99%；橙色固体；Mp(℃)：110.0
[1010] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.04(t,3H,J=7.4Hz,CH3),1.66-1.77(m,2H,CH2),3.56-3.62(m,2H,NHCH2),3.87(s,3H,OCH3),6.97(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.33(dd,1H,J=2.8&9.2Hz,ArH),7.60(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.89(宽s，1H,NH),8.12(s,1H,ArH),9.97(s,1H,HC=O)。
[1011] 13C-NMR(CDCl3,δ)：11.7,22.6,42.5,55.5,106.7,117.2,121.9,125.9,128.0,147.2,147.3,154.0,154.8,193.2。
[1012] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.68分钟。
[1013] (6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 28174
[1014] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 28172(1.565g,6.41mmol)在THF(120mL)中的溶液加入硼氢化钠NaBH4(0.242g,6.41mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加1N HCl水溶液(40mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到(6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 28174，为橙色固体(1.55g,98%收率)。
[1015]
[1016] MW：246.30；收率：98%；橙色固体；Mp(℃)：113.51
[1017] H-NMR(CDCl3,δ)：1.02(t,3H,J=7.4Hz,CH3),1.21(s,1H,OH),1.62-1.75(m,2H,CH2),3.45-3.55(m,2H,NCH2),3.87(s,3H,OCH3),4.44(s,2H,OCH2),5.74(宽s，1H,NH),6.74(d,1H,J=2.9Hz,ArH),6.80(s,1H,ArH),7.19(dd,1H,J=2.9Hz&9.1Hz,ArH),7.59(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。13
[1018] C-NMR(CDCl3,δ)：11.8,22.8,42.9,55.5,63.9,106.7,120.3,122.1,123.3,126.7,134.1,142.9,154.5,155.3。+
[1019] MS-ESI m/z(相对强度%)：245([MH],100),TM
[1020] HPLC：方法B(5分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=2.22分钟。
[1021] 3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-丙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28178
[1022] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的(6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 28174(1.45g,5.88mmol)在无水CH2Cl2(115mL)中的溶液滴加SOCl2(8.53mL,118mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)，以得到3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-丙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28178(1.28g,82%收率)，为黄色固体。
[1023]
[1024] MW：301.21；收率：82%；黄色固体；Mp(℃)：118.8
[1025] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.02(t,3H,J=6.5Hz,CH3),1.82-1.90(m,2H,CH2),3.86(s,3H,OCH3),4.04-4.08(m,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),6.98(s,1H,ArH),7.24-7.28(m,1H,ArH),8.02(s,1H,ArH),8.17(宽s，1H,NH),8.82(d,1H,J=9.0Hz,ArH),13.6(宽s，1H,NH)。
[1026] 13C-NMR(CDCl3,δ)：11.2,21.9,42.2,45.7,55.8,108.0,120.7,121.6,122.0,123.1,131.6,141.4,149.7,157.1。
[1027] MS-ESI m/z(相对强度%)：265.0([MH]+,35Cl,100),267.0([MH]+,37Cl,34)。
[1028] HPLC：HPLC：方 法 B(10 分 钟 ),XBridgeTM 柱 (5μm,C18,4.5×50mm, 型 号186003113)，检测UV 214nm，RT=4.10分钟。
[1029] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐38
[1030] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-丙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28178(308mg,1.16mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(255mg,1.16mmol)，之后加入2.0N LiOH水溶液(1.17mL,2.34mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至92∶8)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)提供37.6mg褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.70mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐38，为黄色固体(36.7mg,6%收率)。
[1031]
[1032] MW：520.45；收率：6%；黄色固体；Mp(℃)：148.3
[1033] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.14(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.90-1.95(m,2H,CH2),2.97(s,3H,CH3),3.62-3.71(m,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),4.00(s,6H,2xOCH3),4.36(s,2H,CH2),7.08(s,1H,ArH),7.21(s,1H,ArH),7.34-7.38(m,2H,2xArH),7.87(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.91(s,1H,ArH)。
[1034] MS-ESI m/z(相对强度%)：448([MH]+,100)。
[1035] HPLC：方法B(10分钟),X BridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.26分钟，峰面积96.2%。
[1036] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇39的制备
[1037] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(200mg,0.86mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-甲基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28154(234mg,0.86mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.86mL,1.72mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1的混合物(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)提供21mg1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.40mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐39，为黄色固体(20.0mg,5%收率)。
[1038]
[1039] MW：506.42；收率：5%；黄色固体；Mp(℃)：198.0
[1040] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.54(t,3H,J=7.4Hz,CH3),3.38(s,3H,NCH3),3.43(q,2H,J=7.4Hz,CH2CH3),3.76(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),4.05(s,3H,OCH3),4.34(s,2H,CH2),7.08(s,1H,ArH),7.13(s,1H,ArH),7.32(dd,1H,J=1.6&9.2Hz,ArH),7.53(s,1H,ArH),7.56(s,1
13
H,ArH),7.92(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,25.5,27.0,30.0,56.3,56.9,5
7.4,102.6,105.8,109.5,109.8,118.7,119.6,123.3,123.7,124.3,131.2,138.9,141.7,1
52.1,152.9,153.5,156.1,158.7,159.9。
13
H,ArH),7.92(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,25.5,27.0,30.0,56.3,56.9,5
7.4,102.6,105.8,109.5,109.8,118.7,119.6,123.3,123.7,124.3,131.2,138.9,141.7,1
52.1,152.9,153.5,156.1,158.7,159.9。
[1041] MS-ESI m/z(相对强度%)：434([MH]+,100)。
[1042] HPLC：方法B(10分钟),X BridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.11分钟，峰面积95.8%。
[1043] 1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-yl)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐40的制备
[1044] 2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 28162
[1045] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.51g,6.80mmol)在THF(10mL)中的溶液加入乙胺(2M于THF中，33.8mL,67.6mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌6h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)中，在RT搅拌15分钟。在真空下于40℃除去THF，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩以得到2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 28162，为橙色油(1.19g,76%收率)。
[1046]
[1047] MW：230.26；收率：76%；橙色油。
[1048] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH2CH3),3.60-3.70(m,2H,CH2),3.95(s,3H,OCH3),6.96(d,1H,J=2.9Hz,ArH),7.33(dd,1H,J=2.9&9.2Hz,ArH),7.60(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.82(宽s，1H,NH),8.13(s,1H,ArH),9.97(s,1H,HC=O)。
[1049] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.8,35.4,55.5,106.4,117.2,121.9,125.8,128.0,147.1,147.3,153.8,154.8,193.1。
[1050] MS-ESI m/z(相对强度%)：231([MH]+,100)
[1051] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.47分钟。
[1052] (2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 28164
[1053] 向 在 装 备 有 磁 力 搅 拌 器 的 250mL 圆 底 烧 瓶 中 搅 拌 的 SLA28162(1.495g,6.49mmol)在THF(120mL)中的溶液加入硼氢化钠NaBH4(0.246g,6.50mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，接着通过添加1NHCl水溶液(40mL)来淬灭。在RT搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩以得到(2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 28164，为橙色油(1.17g,78%收率)。
[1054]
[1055] MW：232.28；收率：78%；橙色油。
[1056] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29(t,3H,J=7.3Hz,CH2CH3),3.30( 宽 s，1H,OH),3.52-3.61(m,2H,CH2CH3),3.92(s,3H,OCH3),4.46(s,2H,CH2OH),5.64( 宽 s，1H,NH),6.74(d,1H,J=2.8Hz,ArH),6.86(s,1H,ArH),7.19(dd,1H,J=2.8&9.1Hz,ArH),7.60(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
13
C-NMR(CDCl3,δ)：14.9,35.9,55.5,63.9,106.7,120.4,122.1,123.0,126.8,134.2,143.
0,154.6,155.2。
13
C-NMR(CDCl3,δ)：14.9,35.9,55.5,63.9,106.7,120.4,122.1,123.0,126.8,134.2,143.
0,154.6,155.2。
[1057] MS-ESI m/z(相对强度%)：233.2([MH]+,100)。
[1058] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.33分钟。
[1059] 3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺SLA 28166
[1060] 向在配备有磁力搅拌器的250mL微波小瓶中搅拌的(2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 28164(1.150g,4.95mmol)在无水CH2Cl2(127mL)中的溶液滴加SOCl2(7.18mL,99.0mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28166，为黄色固体(1.43g,100%收率)，其立即用于下一步骤。
[1061]
[1062] MW：287.18；收率：100%；黄色固体；Mp(℃)：168.7
[1063] 1H NMR(CDCl3,δ)：1.44(t,3H,J=7.1Hz,CH2CH3),3.86(s,3H,OCH3),4.10-4.17(m,2H,CH2CH3),5.05(s,2H,CH2Cl),7.00(d,1H,J=2.2Hz,ArH),7.25-7.29(m,1H,ArH),8.05(s,
1H,ArH),8.42-8.50(宽m，1H,NH),8.83(d,1H,J=9.2Hz,ArH),13.51(宽s，1H,NH)。
1H,ArH),8.42-8.50(宽m，1H,NH),8.83(d,1H,J=9.2Hz,ArH),13.51(宽s，1H,NH)。
[1064] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.0,39.2,42.0,55.8,108.1,120.3,121.6,122.4,122.9,131.5,141.3,149.5,157.0。
[1065] MS-ESI m/z(相对强度)：251([MH]+,35Cl,100),253([MH]+,37Cl,35)。
[1066] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.92分钟。
[1067] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐40
[1068] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(250mg,1.07mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28166(308mg,1.07mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.07ml,2.14mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)提供29mg 1-乙基-4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该产物在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.55mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐40，为黄色固体(20mg,4%收率)。
[1069]
[1070] MW：520.45；收率：4%；黄色固体；Mp(℃)：218.4(分解)
[1071] 1H NMR(CD3OD,δ)：1.40-1.44(m,6H,2xCH3),3.30(q,2H,J=6.9Hz,CH2CH3),3.67(q,2H,J=7.0Hz,CH2CH3),3.70(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),4.26(s,2H,CH2),6.99(s,1H,ArH),7.08(s,1H,ArH),7.25(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.63(s,1H,ArH),7.80(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1072] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.8,14.7,25.4,27.4,39.0,56.3,56.8,57.3,102.2,105.5,109.5,110.0,117.8,119.6,123.3,123.6,124.9,131.2,139.8,141.7,151.6,152.5,155.3,158.8,159.5。
[1073] MS-ESI m/z(相对强度%)：462([MH]+,100)。
[1074] HPLC：方法B(10分钟),X BridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.46分钟，峰面积99.4%。
[1075] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐41的制备
[1076] 2-氯-6-羟基喹啉-3-甲醛SLA 41026
[1077] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.01g,4.54mmol)在无水CH2Cl2(36mL)中的溶液滴加BBr3(在CH2Cl2中的1.0N溶液，13.60mL,13.60mmol)。完成添加后，除去浴且在RT持续搅拌过夜。然后在搅拌下将反应混合物滴加至水与冰的混合物(50mL)中。完成添加后，将混合物在RT搅拌30分钟，然后过滤，干燥后得到2-氯-6-羟基喹啉-3-甲醛，为黄色固体(0.77g,82%收率)。
[1078]
[1079] MW：207.61；收率：82%；黄色固体；Mp(℃)：205.0
[1080] 1H-NMR(DMSO,δ)：7.43(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.52(dd,1H,J=2.7&9.1Hz,ArH),7.90(d,1H,J=9.1Hz,ArH),8.77(s,1H,ArH),10.35(s,1H,HC=O),10.46(宽s，1H,OH)。
[1081] 13C-NMR(DMSO,δ)：110.2,126.1,126.2,127.8,129.3,139.5,143.7,145.4,156.7,189.6。
[1082] MS-ESI m/z(相对强度%)：208([MH]+,35Cl,100),210([MH]+,37Cl,36)。
[1083] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.55分钟。
[1084] 2-氯-6-乙氧基喹啉-3-甲醛SLA 41028
[1085] 向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中2-氯-6-羟基喹啉-3-甲醛SLA41026(0.70g,3.37mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液加入Cs2CO3(1.21g,3.71mmol)且将反应混合物在RT搅拌10分钟，随后加入溴乙烷(0.30mL,4.05mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后用Et2O(100mL)和H2O(10mL)稀释。分离有机相，进一步用H2O(2x10mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc：=100∶0至75∶25)，在蒸发和干燥后提供2-氯-6-乙氧基喹啉-3-甲醛SLA 41028，为黄色固体(544mg,68%收率)。
[1086]
[1087] MW：235.67；收率：68%；黄色固体；Mp(℃)：165.7
[1088] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53(t,3H,J=7.0Hz,CH3),4.17(q,2H,J=7.0Hz,CH2),7.17(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.51(dd,1H,J=2.7&9.2Hz,ArH),7.95(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.62(s,1H,ArH),10.55(s,1H,HC=O)。
[1089] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.6,64.2,107.1,126.4,126.8,127.8,129.9,138.6,145.8,147.6,158.2,189.5。
[1090] MS-ESI m/z(相对强度%)：236([MH]+,100)。
[1091] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.32分钟。
[1092] 6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 41034
[1093] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-乙氧基喹啉-3-甲醛(298mg,1.26mmol)溶液加入乙胺(2.0N于THF中，13.0mL,26.0mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于140℃搅拌10h，然后仍在微波辐射下于130℃搅拌13h。冷却至RT后，在真空下将反应混合物于40℃浓缩至干且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)中，在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩，得到6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 41034，为橙色固体(313mg,>100%收率)。
[1094]
[1095] MW：244.29；收率：定量；橙色固体。
[1096] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.47(t,3H,J=7.0Hz,CH3),3.61-3.70(m,2H,NCH2),4.09(q,2H,J=7.0Hz,OCH2),6.95(d,1H,J=2.6Hz,ArH),7.33(dd,1H,J=2.6&
9.1Hz,ArH),7.60(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.81(宽 s，1H,NH),8.12(s,1H,ArH),9.96(s,1H,HC=O)。
9.1Hz,ArH),7.60(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.81(宽 s，1H,NH),8.12(s,1H,ArH),9.96(s,1H,HC=O)。
[1097] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.8,14.8,35.4,63.8,107.5,117.2,121.9,126.2,127.9,147.2,153.8,154.1,193.1,(1xC未观察到)。
[1098] MS-ESI m/z(相对强度%)：245([MH]+,100)。
[1099] HPLC：方法B(5分钟),X BridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.13分钟。
[1100] (6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 41040
[1101] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的6-乙氧基-2-(乙基氨 基)喹 啉-3-甲 醛SLA 41034(0.605g,2.48mmol) 在THF(50mL)中 的 溶 液 加 入NaBH4(0.094g,2.48mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，接着通过添加1N HCl水溶液(40mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到(6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 41040，为橙色固体(481mg,79%收率)。
[1102]
[1103] MW：246.30；收率：79%；橙色固体，Mp(℃)：133.8
[1104] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32(t,3H,J=9.0Hz,CH3),1.43-1.51(m,3H,CH3),3.52-3.58(m,2H,CH2),4.07(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.48(s,2H,CH2),5.64(宽s，1H,NH),6.75(d,1H,J=2.6Hz,ArH),6.92(s,1H,ArH),7.17-7.23(m,1H,ArH),7.61(d,1H,J=9.0Hz,ArH)。
[1105] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.9,14.9,36.0,63.8,63.9,107.7,120.8,122.1,123.3,126.8,134.2,142.9,153.9,155.1。
[1106] MS-ESI m/z(相对强度%)：247([MH]+,100)。
[1107] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.17分钟。
[1108] 3-(氯甲基)-6-乙氧基-N-乙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41042
[1109] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的(6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 41040(0.457g,1.86mmol)在无水CH2Cl2(40mL)中的溶液滴加SOCl2(2.63mL,37.1mmol)。将混合物在RT搅拌4h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-6-乙氧基-N-乙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41042，为黄色固体(552mg,99%收率)。
[1110]
[1111] MW：301.21；收率：99%；黄色固体；Mp(℃)：118.7
[1112] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.38-1.50(m,6H,2xCH3),3.73(q,2H,J=8.4Hz,CH2),4.16(q,2H,J=7.0Hz,CH2),4.91(s,2H,CH2),7.36(s,1H,ArH),7.43-7.47(m,1H,ArH),7.92(d,1H,J=9.3Hz,ArH),8.41(s,1H,ArH)。
[1113] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.7,15.0,38.8,42.0,65.4,110.7,119.8,123.5,123.8,124.9,132.0,143.7,151.2,158.2。
[1114] MS-ESI m/z(相对强度%)：265([MH]+,35Cl,100),267([MH]+,37Cl,38)。
[1115] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.44分钟。
[1116] 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐41
[1117] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(140mg,0.60mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-乙氧基-N-乙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41042(181mg,0.60mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.60mL,1.20mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)，蒸发后提供33mg4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(1.05mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌
5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐41，为黄色固体(31.4mg,10%收率)。
5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐41，为黄色固体(31.4mg,10%收率)。
[1118]
[1119] MW：534.47；收率：10%；黄色固体；Mp(℃)：242.21
[1120] H-NMR(CD3OD,δ)：1.28(t,3H,J=6.7Hz,CH3),1.35-1.45(s,6H,2xCH3),3.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.65(q,2H,J=7.1Hz,CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.88-3.99(m,2H,CH2),4.25(s,2H,CH2),6.99(s,1H,ArH),7.07(s,1H,ArH),7.26(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.68(s,1H,ArH),7.77(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
[1121] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.0,14.7,15.0,25.6,27.2,39.2,57.1,57.5,65.3,102.7,105.8,110.2,118.7,119.6,123.7,124.4,131.1,139.5,141.7,152.0,152.5,153.1,156.0,
158.0,159.8,(2xC未观察到)。
158.0,159.8,(2xC未观察到)。
[1122] MS-ESI m/z(相对强度%)：462([MH]+,100)。
[1123] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.57分钟，峰面积96.2%
[1124] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐42的制备
[1125] 在RT向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(250mg,1.07mmol)在对异丙基甲苯(11mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-丙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28178(323mg,1.07mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.07mL,2.14mmol)，且将混合物在150℃搅拌1h，之后添加新部分的SLA
28178(323mg,1.07mmol，进行3次)。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至92∶8)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，蒸发后提供14.8mg1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.26mL)中的
0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩，以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐42，为黄色固体(6mg,10%收率)。
28178(323mg,1.07mmol，进行3次)。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至92∶8)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，蒸发后提供14.8mg1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.26mL)中的
0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩，以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐42，为黄色固体(6mg,10%收率)。
[1126]
[1127] MW：534.47；收率：10%；黄色固体；Mp(℃)：160.0
[1128] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.05(t,3H,J=9.0Hz,CH3),1.42(t,3H,J=9.0Hz,CH3),1.80-1.89(m,2H,CH2),3.30-3.33(m,2H,CH2),3.58-3.63(m,2H,CH2),3.69(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),4.27(s,2H,CH2),6.98(s,1H,ArH),7.07(s,1H,ArH),7.23(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.41(s,1H,ArH),7.60(s,1H,ArH),7.80(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
[1129] 13C-NMR(CD3OD,δ)：11.7,14.7,22.6,25.4,27.3,45.7,56.3,56.9,57.3,102.3,105.6,109.5,109.9,118.1,119.6,123.4,123.6,124.7,131.2,139.7,141.7,151.7,152.6,
155.7,158.8,159.6,(1xC未观察到)。
155.7,158.8,159.6,(1xC未观察到)。
[1130] MS-ESI m/z(相对强度%)：462([MH]+,100)。
[1131] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=4.51分钟。
[1132] 1-乙基-4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐43的制备
[1133] 2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 28186
[1134] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.50g,6.77mmol)在THF(10mL)中的溶液加入丙-2-胺(5.76mL,67.7mmol)，且将反应混合物在160℃搅拌12.5h，最后在微波辐射下于180℃搅拌45分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)中，在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 28186，为橙色固体(1.64g,99%收率)。
[1135]
[1136] MW：244.29；收率：99%；橙色固体；Mp(℃)：160.0
[1137] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32(d,6H,J=6.0Hz,2xCH3),3.77(s,3H,OCH3),4.44-4.57(m,1H,CH),6.96(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.32(dd,1H,J=2.8&9.2Hz,ArH),7.58(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.75(宽d，1H,J=9.0Hz,CHNH),8.12(s,1H,ArH),9.96(s,1H,HC=O)。
[1138] 13C-NMR(CDCl3,δ)：22.9,41.8,55.5,106.6,117.1,121.8,125.8,128.1,147.2,147.4,153.2,154.7,193.2,(1xC未观察到)。
[1139] MS-ESI m/z(相对强度%)：245([MH]+,100)。
[1140] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.76分钟。
[1141] (2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 28188
[1142] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 28186(1.55g,6.35mmol)在THF(100mL)中的溶液加入硼氢化钠NaBH4(0.24g,6.35mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，接着通过添加1N HCl水溶液(40mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩以得到(2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 28188，为橙色固体(1.45g,93%收率)。
[1143]
[1144] MW：246.30；收率：93%；橙色固体；Mp(℃)：150.0
[1145] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28(d,6H,J=6.0Hz,2xCH3),2.46(宽 s，1H,OH),3.87(s,3H,OCH3),4.36-4.45(m,1H,CH),4.56(s,2H,OCH2),5.37(宽d，1H,J=6.0Hz,CHNH),6.82(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.18(dd,1H,J=2.8&9.1Hz,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.60(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1146] 13C-NMR(CDCl3,δ)：23.0(2xC),42.2,55.4,63.8,106.6,120.3,122.2,122.9,127.1,134.3143.1,154.2,154.5。
[1147] MS-ESI m/z(相对强度%)：247([MH]+,100)。
[1148] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.13分钟。
[1149] 3-(氯甲基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28190
[1150] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的(2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 28188(1.41g,5.72mmol)在无水CH2Cl2(115mL)中的溶液滴加SOCl2(8.30mL,114mmol)。将混合物在RT搅拌1h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28190，为黄色固体(1.79g,>100%收率)。
[1151]
[1152] MW：301.21；收率：定量；黄色固体；Mp(℃)：145.0
[1153] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.49(d,6H,J=6.3Hz,2xCH3),3.87(s,3H,OCH3),5.01(s,2H,CH2),5.28-5.38(m,1H,CH),7.02(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.20(宽d，1H,J=8.6Hz,NH),7.29(dd,1H,J=2.7&9.2Hz,ArH),8.07(s,1H,ArH),9.00(d,1H,J=9.2Hz,ArH),14.11(s,1H,NH)。
[1154] 13C-NMR(CD3OD,δ)：22.0,42.2,46.7,56.4,109.9,120.0,123.4,123.9,124.5,132.2,143.9,150.3,158.9,(1xC未观察到)。
[1155] MS-ESI m/z(相对强度%)：265([MH]+,35Cl,100),267([MH]+,37Cl,38)[1156] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.40分钟。
[1157] 1-乙基-4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐43
[1158] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的3-(氯甲基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28190(323mg,1.07mmol)在THF(10mL)中的溶液加入1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(250mg,1.07mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.07mL,2.14mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至94∶6)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至93∶7)，蒸发后提供60mg1-乙基-4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(1.04mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐43，为黄色固体(69mg,12%收率)。
[1159]
[1160] MW：534.47；收率：12%；黄色固体；Mp(℃)：257.6
[1161] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.52-1.59(m,9H,3xCH3),3.48(q,2H,J=9.0Hz,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.44(s,2H,CH2),4.50-4.59(m,1H,CH),7.15-7.16(m,2H,2xArH),7.33(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.58(s,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),8.00(d,
1H,J=9.0Hz,ArH)。
1H,J=9.0Hz,ArH)。
[1162] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,22.3,25.5,27.3,46.6,56.3,57.0,57.4,102.6,105.8,109.4,110.0,118.7,119.7,123.4,123.6,124.4,131.2,139.6,141.7,151.6,152.0,152.9,156.1,158.7,159.9,(1xC未观察到)。
[1163] MS-ESI m/z(相对强度%)：462([MH]+,100)。
[1164] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.50分钟，峰面积97.2%。
[1165] 4-((2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐44的制备
[1166] 2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 41002
[1167] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(2.00g,9.02mmol)在THF(10mL)中的溶液加入苄胺(4.88mL,90.20mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌1.5h，然后在180℃搅拌45分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)中，在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下于
40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)提供所需产物及其苄基亚胺衍生物的混合物。将该混合物溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(20mL)且在RT搅拌2h。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至
75∶25)，在蒸发和干燥后得到2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 41002，为黄色固体(0.431g,16%收率)。
40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)提供所需产物及其苄基亚胺衍生物的混合物。将该混合物溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(20mL)且在RT搅拌2h。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至
75∶25)，在蒸发和干燥后得到2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 41002，为黄色固体(0.431g,16%收率)。
[1168]
[1169] MW：292.33；收率：16%；黄色固体；Mp(℃)：131.7
[1170] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.88(s,3H,OCH3),4.86(d,2H,J=6.0Hz,CH2),6.99-7.00(m,1H,ArH),7.23-7.44(m,6H,6xArH),7.62(d,1H,J=7.9Hz,ArH),8.17(s,1H,ArH),8.20(宽 s，1H,NH),9.99(s,1H,HC=O)。
[1171] 13C-NMR(CDCl3,δ)：44.5,55.6,106.7,117.3,122.2,125.9,127.1,127.8(2xC),128.1,128.4,128.5(2xC),139.5,147.1,153.6,155.0,193.0.
[1172] MS-ESI m/z(相对强度%)：293([MH]+,100)。
[1173] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.51分钟。
[1174] (2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 41006
[1175] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 41002(0.40g,1.37mmol)在THF(50mL)中的溶液加入硼氢化钠NaBH4(0.24g,6.35mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加1N HCl水溶液(15mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到(2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 41006，为黄色固体(0.395g,98%收率)。
[1176]
[1177] MW：294.35；收率：98%；黄色固体；Mp(℃)：132.21
[1178] H-NMR(CDCl3,δ)：3.88(s,3H,OCH3),4.61(s,2H,OCH2),4.76(d,2H,J=5.3Hz,NCH2),5.90-5.92(宽m，NH或OH),6.86(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.20(dd,1H,J=2.8Hz&9.0Hz,ArH),7.26-7.36(m,5H,4xArH和NH或OH),7.39-7.42(m,2H,2xArH),7.62(d,1H,J=9.0Hz,ArH)。
[1179] 13C-NMR(CDCl3,δ)：45.4,55.6,63.9,106.6,120.6,122.1,123.5,127.1,127.4,128.0(2xC),128.5(2xC),134.5,139.9,143.1,154.7,154.9。
[1180] MS-ESI m/z(相对强度%)：295([MH]+,100)。
[1181] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.34分钟。
[1182] N-苄基-3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41008
[1183] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的(2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 41006(0.101g,0.343mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的溶液滴加SOCl2(0.50mL,6.86mmol)。将混合物在RT搅拌1h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到N-苄基-3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41008(120mg,100%收率)，为黄色固体。
[1184]
[1185] MW：349.25；收率：100%；黄色固体；Mp(℃)：233.2
[1186] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.93(s,3H,OCH3),4.97-4.98(m,4H,2xCH2),7.33-7.46(m,7H,7xArH),7.83(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.49(s,1H,ArH)。
[1187] 13C-NMR(CD3OD,δ)：42.1,46.9,56.4,110.0,119.8,123.7,123.9,124.9,128.2(2xC),129.2,130.1(2xC),132.0,136.3,144.2,151.6,159.1。
[1188] MS-ESI m/z(相对强度%)：313([MH]+,35Cl,100),315([MH]+,37Cl,38),[1189] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.59分钟。
[1190] 4-((2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐44
[1191] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(70mg,0.30mmol)在THF(10mL)中的溶液加入N-苄基-3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41008(105mg,0.30mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.30mL,0.60mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)，蒸发后提供17.3mg4-((2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.28mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐44，为黄色固体(16mg,9%收率)。
[1192]
[1193] MW：582.52；收率：9%；黄色固体；Mp(℃)：250.0
[1194] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.46(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.23-3.30(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.41(s,2H,CH2),4.98(s,2H,CH2),7.08(s,1H,ArH),7.27(d,1H,J=2.6Hz,ArH),7.34-7.41(m,7H,7xArH),7.79(d,1H,J=9.1Hz,ArH),8.08(s,1H,ArH)。
[1195] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,25.4,27.4,47.1,56.3,56.8,57.2,102.1,105.6,109.4,109.9,119.6,123.6,123.9,128.4(2xC),129.2,130.1(2xC),131.1,136.6,140.4,141.7,152.7,155.6,158.9,159.5,(4xC未观察到)。
[1196] MS-ESI m/z(相对强度%)：510([MH]+,100)。
[1197] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.62分钟，峰面积95.3%。
[1198] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐45的制备
[1199] 6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 41066
[1200] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.50g,6.77mmol)在THF(10mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙胺(10.06mL,102.0mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌10h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1NHCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)中，在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下浓缩以得到6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA41066，为橙色固体(2.22g,>100%收率)。
[1201]
[1202] MW：284.23；收率：>100%；橙色固体；Mp(℃)：129.2
[1203] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.92(s,3H,CH3),4.37-4.48(m,2H,CH2),7.02(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.38(dd,1H,J=2.8Hz&9.1Hz,ArH),7.65(d,1H,J=9.1Hz,ArH),8.24(s,1H,ArH),10.01(s,1H,HC=O)。
[1204] 13C-NMR(CDCl3,δ)：41.0(q,J=34.2Hz),55.2,106.1,116.8,122.5,125.8,127.9,145.9,146.6,152.3,155.2,192.7,(未见到CF3)。
[1205] MS-ESI m/z(相对强度%)：285([MH]+,100)。
[1206] HPLC：方法B(5分钟),X BridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.11分钟。
[1207] (6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 41068
[1208] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 41066(1.98g,6.97mmol)在THF(150mL)中的溶液加入硼氢化钠NaBH4(0.264g,6.98mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，接着通过添加1N HCl水溶液(40mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(500mL)萃取，用盐水洗涤(50mL)，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，在蒸发和干燥后提供(6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 41068，为橙色固体(1.47g,74%收率)。
[1209]
[1210] MW：286.25；收率：74%；橙色固体；Mp(℃)：171.91
[1211] H-NMR(CD3OD,δ)：3.85(s,3H,OCH3),4.34(q,2H,J=9.4Hz,CH2),4.70(s,2H,CH2),7.02(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.21(dd,1H,J=2.7&9.1Hz,ArH),7.65(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.7
2(s,1H,ArH)。
13
2(s,1H,ArH)。
13
[1212] C-NMR(CD3OD,δ)：43.2(q,J=33.5Hz),56.7,63.8,107.8,122.1,124.3,125.5,128.5,136.2,143.6,155.2,156.7,(未看到CF3)。
+
+
[1213] MS-ESI m/z(相对强度%)：287([MH],100)。TM
[1214] HPLC：方法B(5分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.15分钟。
[1215] 3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41070[1216] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的(6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 41068(1.45g,5.07mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加SOCl2(7.35mL,101.3mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41070，为黄色固体(1.74g,>100%收率)。
[1217]
[1218] MW：341.16；收率：>100%；黄色固体；Mp(℃)：231.2
[1219] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.94(s,3H,OCH3),4.65(q,J=8.7Hz,2H,CH2),4.95(s,2H,CH2),7.45(d,1H,J=2.4Hz,ArH),7.52(dd,1H,J=2.4Hz&9.2Hz,ArH),8.01(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.60(s,1H,ArH)。
[1220] 13C-NMR(CD3OD,δ)：41.8,44.1(q,J=34.7Hz),56.5,109.7,120.1,123.8,124.3,125.6(q,J=279.4Hz),125.6,131.9,145.3,151.9,159.5。
[1221] MS-ESI m/z(相对强度%)：305([MH]+,35Cl,100),307([MH]+,37Cl,38)。
[1222] HPLC：方法B,XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.50分钟。
[1223] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐45
[1224] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(342mg,1.47mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA41070(500mg,1.47mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.47mL,2.94mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至97∶3)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，在蒸发和干燥后提供233mg1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的
10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(3.05mL)中的0.49M HCl溶液。
将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐45，为黄色固体(200mg,24%收率)。
10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(3.05mL)中的0.49M HCl溶液。
将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐45，为黄色固体(200mg,24%收率)。
[1225]
[1226] MW：574.42；收率：24%；黄色固体；Mp(℃)：118.6
[1227] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.46-1.58(m,3H,CH3),3.45-3.54(m,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.95(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.47(s,2H,CH2),4.81(q,2H,J=8.0Hz,CH2),7.11(s,1H,ArH),7.24(s,1H,ArH),7.40(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.59(s,1H,ArH),7.77(s,1H,ArH),8.05(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1228] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,25.5,27.3,44.5(q,J=34.9Hz),56.4,57.0,57.4,102.6,105.9,109.2,109.6,118.9,119.9,124.2,124.5,124.5,125.8(q,J=279.3Hz),131.0,141.0,141.6,152.1,152.7,153.0,156.4,159.3,160.0。
[1229] MS-ESI m/z(相对强度%)：502([MH]+,100)。
[1230] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.41分钟，峰面积99.0%。
[1231] 制备4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐46
[1232] 1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SIL 32164
[1233] 在0℃、经10分钟时间向在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯SLA 28134(10.09g,48.0mmol)在异丁酸酐(60.5mL,364.8mmol)中的溶液加入HClO4(约70%水溶液，4.91mL,56.8mmol)。然后将反应混合物升温至RT，搅拌2h且用Et2O(400mL)稀释。过滤固体且用Et2O洗涤数次，以得到16.88g褐色固体。然后将固体在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中悬浮于H2O(70mL)中且在冰浴中冷却，然后滴加浓NH4OH(180mL)。完成添加后，除去冰浴且将反应混合物在RT搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2(100mL)萃取，分离有机层且水层进一步用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩以得到1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SIL 32164，为黄色固体(9.69g,82%收率)。
[1234]
[1235] MW：247.29；收率：82%；黄色固体；Mp(℃)：175.0
[1236] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52(d,6H,J=6.9Hz,2xCH3),3.63-3.70(m,1H,CH),3.93(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),6.57(s,1H,ArH),6.60(s,1H,ArH),6.94(s,1H,ArH)，未见到OH。
[1237] 13C-NMR(CDCl3,δ)：21.1(2xC),29.4,55.8,56.0,101.8,102.8,104.8,111.8,142.0,147.5,154.5,154.8,161.2。
[1238] MS-ESI m/z(相对强度%)：248([MH]+,100)。
[1239] HPLC：方法B(5分钟),X BridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.13分钟。
[1240] 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐46
[1241] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SIL 32164(149mg,0.60mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-乙氧基-N-乙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41042(181 mg,0.68mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.60mL,1.20mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)提供16mg4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(1.05mL)中的0.49M HCl溶液将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐46，为黄色固体(12mg,4%收率)。
[1242]
[1243] MW：548.50；收率：4%；黄色固体；Mp(℃)：222.2
[1244] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.42(t,3H,J=6.8Hz,CH3),1.46-1.55(m,9H,3xCH3),3.69(q,2H,J=6.8Hz,CH2),3.97-4.05(m,1H,CH),3.93(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.10(q,2H,J=6.8Hz,CH2),4.35(s,2H,CH2),7.07(s,1H,ArH),7.24(s,1H,ArH),7.33(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.83(d,1H,J=9.1Hz,ArH),8.11(s,1H,ArH)。
[1245] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.7,15.0,21.3,28.0,30.3,39.0,56.6,57.1,65.3,103.3,104.8,110.2,114.7,115.2,119.5,123.4,123.6,125.9,131.1,140.7,141.9,150.3,152.5,
156.7,158.0,158.5,(1xC未观察到)。
156.7,158.0,158.5,(1xC未观察到)。
[1246] MS-ESI m/z(相对强度%)：476([MH]+,100)。
[1247] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.78分钟，峰面积98.3%。
[1248] 制备4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐47
[1249] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐(250mg,0.87mmol)在THF(10mL)中的溶液 加入1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SIL 32164(215mg,0.87mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.87mL,1.74mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，在蒸发和干燥后提供38mg4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.70mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌
5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐47，为黄色固体(24mg,5%收率)。
5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐47，为黄色固体(24mg,5%收率)。
[1250]
[1251] MW：534.47；收率：5%；黄色固体。
[1252] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.51-1.65(m,9H,3xCH3),3.72-3.88(m,2H,CH2),3.80(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.12-4.30(m,1H,CH),4.38(s,2H,CH2),6.98(s,1H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.34(d,1H,J=8.6Hz,ArH),7.61(s,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.91(d,1H,J=8.6Hz,ArH)。
[1253] MS-ESI m/z(相对强度%)：462([MH]+,100)。
[1254] HPLC：方法B(10分钟),X BridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.50分钟，峰面积98.4%。
[1255] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐48的制备
[1256] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(250mg,1.01mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-甲基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28154(276mg,1.01mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.01mL,2.02mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1混合物(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)，在蒸发和干燥后提供39mg6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.40mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐48，为黄色固体(31mg,6%收率)。
[1257]
[1258] MW：520.45；收率：6%；黄色固体,Mp(℃)：216.9(分解)
[1259] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.13(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.93(t,2H,J=7.2Hz,CH2),3.28(s,3H,CH3),3.35(s,2H,CH2),3.76(s,3H,CH3),3.91(s,3H,CH3),4.01(s,3H,CH3),4.30(s,2H,CH2),7.06(s,1H,ArH),7.11(s,1H,ArH),7.31(dd,1H,J=9.1Hz,J=2.2Hz,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.88(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
[1260] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,24.7,27.1,29.9,33.6,56.3,56.9,57.3,102.4,105.9,109.5,109.9,119.0,119.6,123.3,123.7,124.3,131.2,139.0,141.7,152.0,153.2,153.5,154.7,158.8,159.9。
[1261] MS-ESI m/z(相对强度%)：448.3([MH]+,100)。
[1262] HPLC：方法B(10分钟),X BridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.34分钟，峰面积99.6%。
[1263] 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐49的制备
[1264] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(149mg,0.60mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-乙氧基-N-乙基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41042(181mg,0.68mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.60mL,1.20mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)提供35mg4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(1.0mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐49，为黄色固体(14mg,4%收率)。
[1265]
[1266]
[1267] MW：548.50；收率：4%；黄色固体；Mp(℃)：132.21
[1268] H-NMR(CD3OD,δ)：1.17(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.49(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.57(t,3H,J=6.8Hz,CH3),1.91-2.00(m,2H,CH2),3.30-3.38(m,2H,CH2),3.72-3.78(m,2H,CH2),4.0
4(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.09-4.20(m,2H,CH2),4.40(s,2H,CH2),7.13-7.20(m,1H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.39-7.43(m,2H,2xArH),7.90(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.06(s,1H,ArH)。
+
4(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.09-4.20(m,2H,CH2),4.40(s,2H,CH2),7.13-7.20(m,1H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.39-7.43(m,2H,2xArH),7.90(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.06(s,1H,ArH)。
+
[1269] MS-ESI m/z(相对强度%)：476([MH],100)。TM
[1270] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.77分钟，峰面积97.8%。
[1271] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐50的制备
[1272] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(250mg,1.01mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28166(290mg,1.01mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.01mL,2.02mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至92∶8)，在蒸发和干燥后提供25mg4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.45mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，在真空下于40℃浓缩，以提供4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐50，为黄色固体(30mg,6%收率)。
[1273]
[1274] MW：534.47；收率：6%；黄色固体；Mp(℃)：218.4(分解)
[1275] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.02(t,3H,J=6.8Hz,CH3),1.42(t,3H,J=6.6Hz,CH3),1.79-1.90(m,2H,CH2),3.18-3.28(m,2H,CH2),3.65(q,2H,J=6.8Hz,CH2),3.70(s,3H,OCH3),3.87(s,
3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3),4.26(s,2H,CH2),6.98(s,1H,ArH),7.08(s,1H,ArH),7.23(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.68(s,1H,ArH),7.79(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3),4.26(s,2H,CH2),6.98(s,1H,ArH),7.08(s,1H,ArH),7.23(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.68(s,1H,ArH),7.79(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1276] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.8,14.2,24.6,30.8,33.5,39.1,56.3,56.8,57.3,102.1,105.7,109.5,119.6,123.3,123.6,123.6,131.2,139.9,141.7,151.3,152.5,153.9,158.8,
159.4,(3xC未观察到)。
159.4,(3xC未观察到)。
[1277] MS-ESI m/z(相对强度%)：462.3([MH]+,100)。
[1278] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.50分钟，峰面积99.4%。
[1279] 1-异丙基-6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐51的制备
[1280] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SIL 32164(362mg,1.46mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41070(500mg,1.47mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.47mL,2.94mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)，蒸发后提供161mg1-异丙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(1.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供1-异丙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐51，为黄色固体(130mg,15%收率)。
[1281]
[1282] MW：588.45；收率：15%；黄色固体；Mp(℃)：210.01
[1283] H-NMR(CD3OD,δ)：1.62(d,6H,J=6.9Hz,2xCH3),3.83(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.18-4.25(m,1H,CH),4.44(s,2H,CH2),4.73(q,2H,J=8.7Hz,CH2),7.10(s,1H,ArH),7.27(d,1H,J=2.6Hz,ArH),7.43(dd,1H,J=2.6Hz&J=9.2Hz,ArH),7.63(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.99(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
13
13
[1284] C-NMR(CD3OD,δ)：21.3(2xC),27.4,30.6,44.3(q,J=35.2Hz),56.4,56.9,57.3,102.1,105.5,109.2,109.6,117.6,119.8,124.5,124.5,125.6(q,J=281.9Hz),131.0,141.4,141.9,151.7,153.0,154.5,158.6,159.3,159.8,(1xC未观察到)。+
[1285] MS-ESI m/z(相对强度%)：516([MH],100)。TM
[1286] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.64分钟，峰面积99.1%
[1287] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐52的制备
[1288] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的6,7-二甲氧基-1-丙基-异喹啉-3-醇RBO 35134(250mg,1.01mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-丙基喹啉-2-胺游离碱SLA 28178(269mg,1.01mmol)，之后滴加n-Buli(1.6M于己烷中，0.65mL,1.04mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至92∶8)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，蒸发后提供70mg6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.40mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌
5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐52，为黄色固体(26.6mg,5%收率)。
5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐52，为黄色固体(26.6mg,5%收率)。
[1289]
[1290]
[1291] MW：548.50；收率：5%；黄色固体；Mp(℃)：148.3
[1292] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.02-1.18(m,6H,2xCH3),1.80-1.85(m,4H,2xCH2),3.20-3.25(m,2H,CH2),3.57-3.87(m,2H,CH2),3.70(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),4.27(s,2H,CH2),6.98(s,1H,ArH),7.08(s,1H,ArH),7.23(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.66(s,1H,ArH),7.80(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
[1293] 13C-NMR(CD3OD,δ)：11.8,14.2,22.6,24.6,27.5,33.5,45.7,56.3,56.8,57.3,102.4,105.7,109.5,109.5,119.6,119.6,123.3,123.3,123.6,124.8,131.2,139.9,141.7,1
51.4,152.6,154.1,158.8,159.9。
51.4,152.6,154.1,158.8,159.9。
[1294] MS-ESI m/z(相对强度%)：476([MH]+,100)。
[1295] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=4.72分钟，峰面积95.1%。
[1296] 4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐53的制备
[1297] 2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 28186
[1298] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.50g,6.77mmol)在THF(10mL)中的溶液加入丙-2-胺(5.76mL,67.7mmol)，且将反应混合物在160℃搅拌12.5h，最后在微波辐射下于180℃搅拌45分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)中，在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SLA 28186，为橙色固体(1.64g,99%收率)。
[1299]
[1300] MW：244.29；收率：99%；橙色固体；Mp(℃)：160.0
[1301] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32(d,6H,J=6.0Hz,2xCH3),3.77(s,3H,OCH3),4.44-4.57(m,1H,CH),6.96(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.32(dd,1H,J=2.8&9.2Hz,ArH),7.58(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.75(宽d，1H,J=9.0Hz,CHNH),8.12(s,1H,ArH),9.96(s,1H,HC=O)。
[1302] 13C-NMR(CDCl3,δ)：22.9,41.8,55.5,106.6,117.1,121.8,125.8,128.1,147.2,147.4,153.2,154.7,193.2,(1xC未观察到)。
[1303] MS-ESI m/z(相对强度%)：245([M+H]+,100)。
[1304] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.76分钟。
[1305] (2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 28188
[1306] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的2-(异丙基氨基)-6-甲氧 基 喹 啉 -3-甲 醛SLA 28186(1.55g,6.35mmol) 在THF(100mL) 中 的 溶 液 加 入NaBH4(0.24g,6.35mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，接着通过添加1N HCl水溶液(40mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到(2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 28188，为橙色固体(1.45g,93%收率)。
[1307]
[1308] MW：246.30；收率：93%；橙色固体；Mp(℃)：150.0
[1309] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28(d,6H,J=6.0Hz,2xCH3),2.46(宽 s，1H,OH),3.87(s,3H,OCH3),4.36-4.45(m,1H,CH),4.56(s,2H,OCH2),5.37(宽d，1H,J=6.0Hz,NH),6.82(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.18(dd,1H,J=2.8&9.1Hz,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.60(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1310] 13C-NMR(CDCl3,δ)：23.0,42.2,55.4,63.8,106.6,120.3,122.2,122.9,127.1,134.3143.1,154.2,154.5,(1xC未观察到)。
[1311] MS-ESI m/z(相对强度%)：247([M+H]+,100)。
[1312] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.13分钟。
[1313] 3-(氯甲基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28190
[1314] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的(6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 28188(1.41g,5.72mmol)在无水CH2Cl2(115mL)中的溶液滴加SOCl2(8.30mL,114mmol)。将混合物在RT搅拌1h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28190，为黄色固体(1.79g,>100%收率)。
[1315]
[1316] MW：301.21；收率：定量；黄色固体；Mp(℃)：145.01
[1317] H-NMR(CDCl3,δ)：1.49(d,6H,J=6.3Hz,2xCH3),3.87(s,3H,OCH3),5.01(s,2H,CH2),5.28-5.38(m,1H,CH),7.02(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.20(宽d，1H,J=8.6Hz,NH),7.29(dd,1H,J=2.7&9.2Hz,ArH),8.07(s,1H,ArH),9.00(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。13
[1318] C-NMR(CD3OD,δ)：22.0,42.2,46.7,56.4,109.9,120.0,123.4,123.9,124.5,132.2,143.9,150.3,158.9,(1xC未观察到)。
+ 35 + 37
+ 35 + 37
[1319] MS-ESI m/z(相对强度%)：265([MH], Cl,100),267([MH], Cl,38)TM
[1320] HPLC：方法B(5分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.40分钟。
[1321] 4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐53
[1322] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的3-(氯甲基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28190(305mg,1.01mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(250mg,1.01mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.01mL,2.02mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至94∶6)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)提供61mg4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(1.05mL)中的0.49MHCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐53，为黄色固体(68mg,12%收率)。
[1323]
[1324] MW：548.50；收率：12%；黄色固体；Mp(℃)：148.3
[1325] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.10(t,3H,J=6.5Hz,CH3),1.47(d,6H,J=5.4Hz,2xCH3),1.85-1.90(m,2H,CH2),3.22-3.31(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.29-4.40(m,3H,CH&CH2),7.06(s,1H,1xArH),7.24(s,1H,1xArH),7.32-7.36(m,2H,2xArH),7.84(d,1H,J=9.1Hz,1xArH),8.08(s,1H,1xArH)。
[1326] MS-ESI m/z(相对强度%)：476([MH]+,100)。
[1327] HPLC：方法B(10分钟)XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.57分钟，峰面积95.2%。
[1328] 6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐54的制备
[1329] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(116mg,0.47mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA 41062(160mg,0.47mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.47mL,0.94mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至97∶3)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，蒸发后提供30mg6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(1.05mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐SLA
41064，为黄色固体(31mg,11%收率)。
41064，为黄色固体(31mg,11%收率)。
[1330]
[1331] MW：588.45；收率：11%；黄色固体；Mp(℃)：245.5
[1332] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.13(t,3H,J=7.0Hz,CH3),1.90-1.97(m,2H,CH2),3.31-3.35(m,2H,CH2),3.86(s,3H,OCH3),4.00(s,6H,2xOCH3),4.43(s,2H,CH2),4.65(q,2H,J=8.7Hz,CH2),7.08(s,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.42-7.45(m,2H,2xArH),7.95(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.09(s,1H,ArH)。
[1333] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.1,24.6,27.8,33.5,44.3(q,J=34.4Hz),56.4,56.8,57.3,101.8,105.6,109.2,117.7,119.8,124.3,124.4,125.2,127.5,131.0,141.6,141.8,151.1,153.1,153.7,155.8,159.3,159.3,未见到CF3。
[1334] MS-ESI m/z(相对强度%)：516([MH]+,100)。
[1335] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.70分钟，峰面积95.1%。
[1336] N-(2-((3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐55的制备
[1337] N-(2-((3-甲酰基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺SLA 41086
[1338] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.00g,4.51mmol)在THF(10mL)中的溶液加入乙二胺(2.71g,45.09mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌2h，然后在微波辐射下于180℃搅拌45分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)中且在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去THF且将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2(200mL)萃取。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下浓缩以得到1.22g褐色固体。然后将该固体(600mg,2.45mmol)在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中溶解于无水CH2Cl2(100mL)中，之后添加三乙胺(0.481mL,3.46mmol)和乙酸酐(0.28mL,2.96mmol)且将反应混合物在RT搅拌过夜。然后将有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)得到N-(2-((3-甲酰基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)
乙基)乙酰胺SLA 41086，为褐色固体(150mg,21%收率)。
乙基)乙酰胺SLA 41086，为褐色固体(150mg,21%收率)。
[1339]
[1340] MW：287.31；收率：21%；褐色固体；Mp(℃)：147.21
[1341] H-NMR(CDCl3,δ)：1.93(s,3H,CH3CO),3.51-3.56(m,2H,CH2N),3.77-3.83(m,2H,CH2N),3.90(s,3H,OCH3),7.02(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.38(dd,1H,J=2.8Hz 和9.2Hz,ArH),7.46(宽s，1H,NH),7.58(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.17-8.22(宽m，1H,NH),8.21(s,1H,ArH),9.99(s,1H,HC=O)。
13
13
[1342] C-NMR(CDCl3,δ)：23.3,40.1,42.2,55.6,106.9,117.4,122.4,126.3,127.3,146.2,147.4,154.5,155.3,170.3,192.9。
+
+
[1343] MS-ESI m/z(相对强度%)：288([MH],100)。TM
[1344] HPLC：方法B(5分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=1.98分钟。
[1345] N-(2-(3-(羟甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 41088
[1346] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的N-(2-((3-甲酰基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺SLA 41086(147mg,512μmol)在THF(20mL)中的溶液加入硼氢化钠NaBH4(19mg,502μmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，接着通过添加1N HCl水溶液(40mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且溶液用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩以得到N-(2-((3-(羟甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺SLA 41088，为橙色固体(113mg,76%收率)。
[1347]
[1348] MW：289.33；收率：76%；橙色固体；Mp(℃)：168.5
[1349] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.84(s,3H,CH3CO),3.39-3.44(m,2H,CH2),3.64-3.68(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),4.62(s,2H,CH2),6.88(d,1H,J=2.6Hz,ArH),7.18(dd,1H,J=2.6&9.1Hz,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.55(d,1H,J=9.1Hz,ArH)，未见到OH。
[1350] 13C-NMR(CDCl3,δ)：23.1,40.7,42.4,55.5,63.2,106.7,120.8,122.8,123.5,126.6,134.8,142.4,154.9,155.5,171.1。
[1351] MS-ESI m/z(相对强度%)：290([MH]+,100)。
[1352] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.03分钟。
[1353] N-(2-((3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SLA41090[1354] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的N-(2-((3-(羟甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺SLA 41088(113mg,391μmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加SOCl2(0.28mL,3.86mmol)。将混合物在RT搅拌1.5h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到N-(2-((3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SLA41090，为黄色固体(135mg,100%收率)。
[1355]
[1356] MW：344.24；收率：100%；黄色固体；Mp(℃)：197.5
[1357] 1H-NMR(CD3OD,δ)：2.10(s,3H,CH3CO),3.50-3.60(m,2H,CH2),3.72-3.83(m,2H,CH2),3.96(s,3H,OCH3),4.90-4.91(m,2H,CH2),7.42(s,1H,ArH),7.48(d,1H,J=8.8Hz,ArH),8.05(d,1H,J=8.8Hz,ArH),8.47(s,1H,ArH)。
[1358] 13C-NMR(CD3OD,δ)：22.4,38.7,41.9,42.9,56.5,109.8,120.3,123.7,123.8,124.8,132.3,143.8,151.7,159.1,175.8。
[1359] MS-ESI m/z(相对强度%)：308([MH]+,35Cl,100),310([MH]+,37Cl,38)。
[1360] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.18分钟。
[1361] N-(2-((3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺55
[1362] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的N-(2-((3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SLA 41090(128mg,0.372mmol)在THF(10mL)中的溶液加入6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO35134(103mg,0.417mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.21mL,0.42mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至92∶8)提供19.4mg N-(2-(3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(1.0mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供N-(2-((3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐55，为黄色固体(20mg,9%收率)。
[1363]
[1364] MW：591.53；收率：9%；黄色固体；Mp(℃)：165.8
[1365] 1H NMR(CD3OD,δ)：1.21-1.29(m,3H,CH3),1.92-1.98(m,2H,CH2),2.06(s,3H,CH3CO),3.34-3.55(m,4H,2xCH2),3.70-3.98(m,8H,2xOCH3和CH2),4.03(s,3H,OCH3),4.34(s,2H,CH2),7.07-7.18(m,2H,2xArH),7.33(d,1H,J=8.3Hz,ArH),7.45-7.61(m,2H,2xArH),8.01(d,1H,J=8.3Hz,ArH)。
[1366] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.3,22.5,24.8,27.2,33.7,37.9,39.0,43.5,56.5,57.1,57.6,102.9,106.0,109.4,119.3,120.0,123.6,123.9,124.4,131.3,139.5,141.7,152.2,152.9,154.9,158.8,160.0,175.7,(1xC未观察到)。
[1367] MS-ESI m/z(相对强度%)：519([MH]+,100)。
[1368] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.28分钟，峰面积98.2%。
[1369] 乙酸4-((2-((2-乙酰胺基乙基)氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-基酯56的制备
[1370] 乙酸6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-基酯SIL 32158
[1371] 向在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹 啉 -3-醇 CCH 18060(3.11g,14.19mmol)在 无 水 CH2Cl2(230mL)中 的 溶 液 加 入DIEA(2.46mL,14.88mmol)、DMAP(173mg,1.42mmol)和乙酸酐(1.39mL,14.80mmol)且将反应混合物在RT搅拌过夜。然后将有机溶液用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。最后残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至
50∶50)以得到乙酸6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-基酯SIL 32158，为灰白色固体(3.26g,88%收率)。
50∶50)以得到乙酸6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-基酯SIL 32158，为灰白色固体(3.26g,88%收率)。
[1372]
[1373] MW：261.27；收率：88%；灰白色固体；Mp(℃)：139.4
[1374] Rf(游离碱)：0.2(环己烷∶EtOAc=50∶50)。
[1375] 1H-NMR(CDCl3,δ)：2.38(s,3H,CH3),2.86(s,3H,CH3CO),4.01(s,3H,OCH3),4.03(s,3H,OCH3),7.03(s,1H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.23(s,1H,ArH)。
[1376] 13C-NMR(CDCl3,δ)：21.4,22.1,56.0(2xC),103.7,105.2,108.2,122.2,135.4,149.7,151.9,153.2,155.9,169.7。
[1377] MS-ESI m/z(相对强度%)：262([MH]+,100)。
[1378] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.04分钟。
[1379] 乙酸1-(溴甲基)-6，7-二甲氧基异喹啉-3-基酯SIL 32162
[1380] 向在装备有磁力搅拌器的10mL微波小瓶中乙酸6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-基酯SIL 32158(261mg,1.00mmol)在无水CCl4(5mL)中的溶液加入过氧化苯甲酰(12mg,0.05mmol)，之后加入NBS(178mg,1.00mmol)，且在微波辐射下将混合物于130℃搅拌15分钟。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用盐水洗涤(5mL)，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到乙酸1-(溴甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯SIL 32162，为黄色固体(140mg,41%收率)。
[1381]
[1382] MW：340.17；收率：41%；黄色固体；Mp(℃)：164.9
[1383] Rf：0.2(环己烷∶EtOAc=75∶25)。
[1384] 1H-NMR(CDCl3,δ)：2.39(s,3H,CH3),4.03(s,3H,CH3O),4.07(s,3H,CH3O),4.92(s,2H,CH2Br),7.07(s,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.38(s,1H,ArH)。
[1385] 13C-NMR(CDCl3,δ)：21.4,31.2,56.2(2xC),103.2,105.2,111.0,121.5,136.6,150.3,151.6,152.4,153.7,169.5。
[1386] MS-ESI m/z(相对强度)：340([MH]+,79Br,63),342([MH]+,81Br,68)。
[1387] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.77分钟。
[1388] 乙酸1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯SIL 32166
[1389] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的乙酸1-(溴甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯SIL 32162(2.57g,7.56mmol)在无水DMF(60mL)中的溶液加入邻苯二甲酰亚胺钾(2.43g,13.12mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后用Et2O(150mL)和H2O(40mL)稀释。出现固体且通过过滤分离。分离水相且用Et2O(100mL)稀释，之后剧烈搅拌15分钟，得到另外量的固体，其通过过滤分离(进行3次)。然后将固体合并，进一步用Et2O(100mL)洗涤且在存在P2O5下在真空下干燥过夜，得到2.10g乙酸1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯SIL 32166，为灰白色固体(68%)。
[1390]
[1391] MW：406.39；收率：68%；灰白色固体；Mp(℃)：247.0(分解)。
[1392] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=50∶50)。1
[1393] H-NMR(CDCl3,δ)：2.26(s,3H,CH3),4.00(s,3H,CH3O),4.05(s,3H,CH3O),5.39(s,2H,CH2),7.04(s,1H,ArH),7.25(s,1H,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.69-7.75(m,2H,2xArH),7.
85-7.91(m,2H,2xArH)。
13
85-7.91(m,2H,2xArH)。
13
[1394] C-NMR(CDCl3,δ)：21.4,41.2,56.1,56.2,102.4,105.1,109.8,120.9,123.4(2xC),132.3,134.0(2xC),136.1,150.2,150.8,151.9,153.3,168.2(2xC),169.3,(1xC未观察到)。+
[1395] MS-ESI m/z(相对强度%)：407([MH],100)。TM
[1396] HPLC：方法B(5分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.92分钟。
[1397] 2-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮CCH 42006-1和2-((3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-13-二酮盐酸盐CCH 42006B
[1398] 向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中乙酸1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯SIL 32166(297mg,0.73mmol)在无水CH2Cl2(9mL)中的溶液加入在MeOH(1mL)中的7N NH3溶液，且将反应混合物在RT搅拌4h，然后在真空下于40℃浓缩至干。将固体溶解于THF(7mL)中且转移至配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中，之后添加2N LiOH水溶液(0.37mL,0.74mmol)和3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺SLA 28166游离碱(240mg,0.96mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(80mL)稀释且将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至97∶3)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)得到2-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮CCH 42006-1，为黄色油(75mg,32%)。
[1399] 在纯化期间，还分离出2-((3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。将游离碱(23mg)在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供2-((3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐CCH42006B，为黄色固体(25mg,9%收率)。
[1400] 2-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮CCH 42006-1：
[1401]
[1402] MW：578.61；收率：32%；黄色油。
[1403] Rf(游离碱)：0.2(CH2Cl2∶MeOH=97∶3)。1
[1404] H-NMR(CDCl3,δ)：1.23(t,3H,J=7.0Hz,CH2CH3),3.51(q,2H,J=7.0Hz,CH2CH3),3.79(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),4.08(s,2H,CH2),5.26(s,2H,CH2),6.7
6(d,1H,J=2.5Hz,ArH),6.88(s,1H,ArH),7.07(dd,1H,J=2.5和 9.0Hz,ArH),7.24-7.28(m,
1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.55-7.63(m,3H,3xArH),7.72-7.76(m,2H,2xArH)。
13
6(d,1H,J=2.5Hz,ArH),6.88(s,1H,ArH),7.07(dd,1H,J=2.5和 9.0Hz,ArH),7.24-7.28(m,
1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.55-7.63(m,3H,3xArH),7.72-7.76(m,2H,2xArH)。
13
[1405] C-NMR(CDCl3,δ)：14.6,28.2,36.6,38.4,55.5,56.0,56.1,62.1,100.6,102.3,106.3,112.4,115.2,119.5,122.5,123.2,123.5(2xC),127.0,131.8(2xC),134.2(2xC),13
4.8,138.9,141.5,148.0,154.4,158.6,168.0(2xC),(3xC未观察到)。
+
4.8,138.9,141.5,148.0,154.4,158.6,168.0(2xC),(3xC未观察到)。
+
[1406] MS-ESI m/z(相对强度%)：579([MH],100)。TM
[1407] HPLC：方法B(5分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.53分钟。
[1408] 2-((3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐CCH 42006B：
[1409]
[1410] MW：400.81；收率：9%；黄色固体；Mp(℃)：274.1
[1411] 1H-NMR(CDCl3∶CD3OD=1∶1,δ)：4.01(s,3H,OCH3),4.03(s,3H,OCH3),5.41(s,2H,CH2),7.16-7.20(m,2H,2xArH),7.58(s,1H,ArH),7.81-7.91(m,4H,4xArH)。
[1412] 1 3 C - N M R ( C D C l 3 ∶ C D 3 O D = 1 ∶ 1 , δ ) ：38.6,57.2,57.4,103.7,105.2,105.4,118.7,124.9(2xC),133.0(2xC),136.1(2xC),143.4,145.7,152.3,155.5,158.8,169.3(2xC)。
[1413] MS-ESI m/z(相对强度%)：365([MH]+,100)。
[1414] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.02分钟，峰面积98.9%。
[1415] 乙酸1-(乙酰胺基甲基)-4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯56
[1416] 向在装备有磁力搅拌器的10mL微波小瓶中2-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮CCH42006-1(75mg,130μmol)在EtOH(5mL)中的溶液加入肼一水合物(26μL,536μmol)，且在微波辐射下将混合物于130℃搅拌10分钟。冷却至RT后，在真空下将反应混合物于40℃浓缩至干。将残余物CCH42006-2溶解于无水CH2Cl2(4mL)中并将一半溶液(约65μmol)转移至装备有磁力搅拌器的5mL微波小瓶中，之后添加二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯树脂(3mmol/g,86mg,258μmol)、DMAP(2mg,16μmol)和乙酸酐(34.5μL,365μmol)，且在微波辐射下将反应混合物于100℃搅拌20分钟。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，通过棉绒过滤，然后用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)得到乙酸1-(乙酰胺基甲基)-4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯
56，为灰白色固体(25mg,72%收率)。
56，为灰白色固体(25mg,72%收率)。
[1417]
[1418]
[1419] MW：532.59；收率：72%；灰白色固体；Mp(℃)：262.5
[1420] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36(t,3H,J=7.1Hz,CH2CH3),2.15(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),3.67-3.76(m,2H,CH2CH3),3.74(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),4.03-4.04(m,5H,OCH3&CH2),4.58-4.62(宽m，1H,NH),5.01-5.02(m,2H,CH2),6.67(d,1H,J=2.6Hz,ArH),6.94(s,1H,ArH),7.08-7.16(m,3H,2xArH&NH),7.38(s,1H,ArH),7.64(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1421] 13C-NMR(CDCl3,δ)：15.1,21.1,23.3,27.1,36.7,42.1,55.4,56.0,56.4,102.6,102.9,106.0,115.7,120.2,120.5,121.3,123.6,127.4,134.2,134.9,142.3,150.2,150.6,
151.4,153.6,153.7,154.8,169.6,170.1。
151.4,153.6,153.7,154.8,169.6,170.1。
[1422] MS-ESI m/z(相对强度%)：533([MH]+,100),555([M+Na]+,16)。
[1423] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.85分钟，峰面积96.2%。
[1424] N-(2-((3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐57的制备
[1425] 向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中乙酸1-(乙酰胺基甲基)-4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-基酯56(20mg,38μmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液加入在MeOH(1mL)中的7NNH3溶液且将反应混合物在RT搅拌过夜，然后用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(50mL)稀释且将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至90∶10)得到N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)乙酰胺。将游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(3mL)中，之后添加在MeOH(1mL)中的0.4M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)乙酰胺二盐酸盐57，为浅黄色固体(17mg,79%收率)。
[1426]
[1427] MW：563.47；收率：79%；浅黄色固体；Mp(℃)：210.31
[1428] H-NMR(CD3OD,δ)：1.51-1.56(m,3H,CH2CH3),2.13(s,3H,CH3),3.75(s,3H,OCH3),3.83-3.88(m,2H,CH2CH3),3.95(s,3H,OCH3),4.03(s,3H,OCH3),4.41-4.43(m,2H,CH2),5.12(s,2H,CH2),7.12-7.19(m,2H,2xArH),7.28-7.38(m,1H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.66-7.72(m,1H,ArH),7.93-8.01(m,1H,ArH)。
13
13
[1429] C-NMR(CD3OD,δ)：14.0,22.7,27.0,39.2,40.2,56.3,57.2,57.5,102.5,105.5,109.5,111.6,119.0,119.7,123.4,123.7,124.1,131.2,139.2,142.0,149.1,152.3,152.4,158.7,160.1,174.3,(1xC未观察到)。
+ +
+ +
[1430] MS-ESI m/z(相对强度%)：533([MH],100),555([M+Na],16)。TM
[1431] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.85分钟，峰面积96.2%。
[1432] N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)甲磺酰胺二盐酸盐58的制备
[1433] 将另一部分的残余物CCH 42006-2(参见化合物56的制备)转移至装备有磁力搅拌器的5mL微波小瓶中，之后添加二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯树脂(3mmol/g,86mg,258μmol)、DMAP(2mg,16μmol)和甲磺酰氯(25μL,323μmol)，且在微波辐射下将反应混合物于100℃搅拌20分钟。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，通过棉绒过滤，然后用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)得到甲磺酸4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-(甲基磺酰胺基甲基)异喹啉-3-基酯，为浅黄色固体。
[1434] 然后将该固体(21mg,35μmol)在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中溶解于干燥THF(10mL)中，之后添加苯基溴化镁(1.0N于THF中，0.25mL,0.25mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于140℃搅拌20分钟。冷却至RT后，加入另一部分的苯基溴化镁(1.0N于THF中，0.10mL,0.10mmol)且在微波辐射下将反应混合物于150℃搅拌20分钟。冷却至RT后，将混合物用H2O(5mL)小心淬灭，然后在真空下于40℃除去THF且将残余物用1mL1N HCl水溶液酸化，然后用饱和NaHCO3水溶液中和，之后通过混合物CH2Cl2∶MeOH=9∶1(30mL)来萃取。将有机层分离，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至90∶10)得到N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)甲磺酰胺。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(3mL)中，之后添加在MeOH(1mL)中的0.4M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，且在真空下于40℃浓缩以提供N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)甲磺酰胺二盐酸盐58，为浅黄色固体(12mg,2步收率为31%)。
[1435]
[1436]
[1437] MW：599.53；收率：31%；浅黄色固体；Mp(℃)：205.7(分解)
[1438] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.55(t,3H,J=6.5Hz,CH2CH3),3.22(s,3H,CH3),3.78(s,3H,OCH3),3.83-3.88(m,2H,CH2CH3),3.98(s,3H,OCH3),4.05(s,3H,OCH3),4.42(s,2H,CH2),5.07(s,2H,CH2),7.08-7.22(m,2H,2xArH),7.34(d,1H,J=8.9Hz,ArH),7.52-7.65(m,1H,ArH),7.7
2(s,1H,ArH),7.94(d,1H,J=8.9Hz,ArH)。
2(s,1H,ArH),7.94(d,1H,J=8.9Hz,ArH)。
[1439] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.9,27.1,39.1,40.0,43.3,56.4,57.2,57.5,102.3,105.4,109.5,111.8,118.7,119.6,123.4,123.6,124.3,131.2,139.6,142.0,148.1,152.1,152.5,158.7,159.9,(1xC未观察到)。
[1440] MS-ESI m/z(相对强度%)：527([MH]+,100)。
[1441] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.00分钟，峰面积99.4%。
[1442] 3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-2-(甲基氨基)喹啉-6,7-二醇二盐酸盐59的制备
[1443] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇60游离碱(28mg,65μmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液滴加BCl3(1.0N于CH2Cl2中的溶液，0.30mL,0.30mmol)。完成添加后，立即除去浴，且在RT持续搅拌过夜。然后将反应混合物用MeOH(3mL)小心淬灭，且在真空下将混合物于40℃浓缩至干，之后通过制备型HPLC纯化(洗脱剂H2O∶CH3CN∶TFA=100∶0∶0.05至60∶40∶0.05，10分钟)且冻干。
然后将残余物溶解于在MeOH(5mL)中的0.19N HCl溶液中，之后在真空下于40℃浓缩。
在Amberlite IRA-400(氯仿，50eq.)上的离子交换最终提供3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-2-(甲基氨基)喹啉-6,7-二醇二盐酸盐59，为褐色固体(10mg,31%收率)。
然后将残余物溶解于在MeOH(5mL)中的0.19N HCl溶液中，之后在真空下于40℃浓缩。
在Amberlite IRA-400(氯仿，50eq.)上的离子交换最终提供3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-2-(甲基氨基)喹啉-6,7-二醇二盐酸盐59，为褐色固体(10mg,31%收率)。
[1444]
[1445] MW：494.37；收率：31%；褐色固体；Mp(℃)>295.0(分解)1
[1446] H-NMR(CD3OD,δ)：3.04(s,3H,CH3),3.35(s,3H,CH3),3.93(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.25(s,2H,CH2),6.90(s,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH),7.37-7.38(m,2H,2xArH),7.48(s,1H,ArH)。
13
13
[1447] C-NMR(CD3OD,δ)：17.4,26.6,29.7,56.8,57.2,102.2,102.8,106.1,110.0,111.9,116.7,119.4,119.5,132.2,138.8,141.0,146.4,151.0,151.6,153.0,153.1,159.6,(1xC未观察到)。+
[1448] MS-ESI m/z(相对强度)：422([MH],100)。TM
[1449] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.38分钟，峰面积98.7%。
[1450] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-(甲基氨基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐60的制备
[1451] 6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛CCH 34158-1[1452] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的6-氯[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛(1.14g,4.84mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液加入甲胺(40wt.%,4.0mL,46.2mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌25分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶2N HCl水溶液=1∶1的混合物(10mL)中且在RT搅拌20分钟。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用10N NaOH水溶液中和，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛CCH 34158-1，为黄色固体(1.10g,99%收率)。
[1453]
[1454] MW：230.22；收率：99%；橙色固体；Mp(℃)：177.6
[1455] Rf(游离碱)=0.2(环己烷∶EtOAc=84∶16)。
[1456] 1H-NMR(CDCl3,δ)：3.14(d,3H,J=4.8Hz,NHCH3),6.09(s,2H,OCH2O),6.94(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),7.92-8.00(宽m，1H,NH),8.01(s,1H,ArH),9.90(s,1H,HC=O)。
[1457] MS-ESI m/z(相对强度%)：231([MH]+,100)。
[1458] HPLC：方法A(10分钟),XTerraTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186000482)，检测UV 254nm，RT=3.10分钟。
[1459] (6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇CCH34158-2[1460] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛CCH 34158-1(1.10g,4.78mmol)在THF(50mL)中的溶液加入NaBH4(184mg,4.86mmol)，且将混合物在RT搅拌2h，然后通过添加2N HCl水溶液(10mL)来淬灭。在RT搅拌10分钟后，在真空下于40℃除去THF，然后将混合物用2N NaOH水溶液中和，用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至33∶67)，蒸发后得到(6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇CCH 34158-2，为灰白色固体(1.03g,93%收率)。
[1461]
[1462] MW：232.24；收率：93%；灰白色固体；Mp(℃)：191.6(分解)。
[1463] Rf(游离碱)=0.2(环己烷∶EtOAc=33∶67)。
[1464] 1H-NMR(CDCl3用CD3OD替换，δ)：3.05(s,3H,CH3),4.59(s,2H,CH2O),6.01(s,2H,OCH2O),6.87(s,1H,ArH),7.15(s,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH)。
[1465] 13C-NMR(CDCl3用CD3OD替换，δ)：29.8,64.5,102.9,105.0,105.3,119.8,122.0,136.4,146.0,146.8,152.1,158.0。
[1466] MS-ESI m/z(相对强度%)：233([MH]+,100)。
[1467] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.08分钟。
[1468] 7-(氯甲基)-N-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐CCH34158B
[1469] 向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中搅拌的(6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇CCH 34158-2(1.00g,4.31mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加SOCl2(5.0mL,68.9mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(15mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到7-(氯甲基)-N-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐CCH34158B，为黄色固体(1.24g,100%收率)。
[1470]
[1471]
[1472] MW：287.14；收率：100%；黄色固体。
[1473] 1H-NMR(CD3OD,δ)：3.26(s,3H,CH3),4.81(s,2H,CH2),6.19(s,2H,OCH2O),7.23(s,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),8.27(s,1H,ArH)。
[1474] 13C-NMR(CD3OD,δ)：29.8,42.0,97.9,104.6,106.2,118.0,120.5,135.5,143.4,148.4,152.4,154.8。
[1475] 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐60
[1476] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(147mg,670μmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入2N KOH水溶液(0.70mL,1.40mmol)，之后加入7-(氯甲基)-N-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐CCH 34158B(200mg,697μmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(80mL)稀释且将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3溶液=100∶0至95∶5)得到6,7-二甲氧基-1-甲
基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇。
将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1mL)中的0.19M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐60，为褐色固体(30mg,6%收率)。
基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇。
将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(1mL)中的0.19M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐60，为褐色固体(30mg,6%收率)。
[1477]
[1478]
[1479] MW：506.38；收率：6%；褐色固体；Mp(℃)>295(分解)
[1480] Rf(游离碱)=0.3(CH2Cl2∶MeOH=95∶5)。1
[1481] H-NMR(CDCl3,δ)：3.09(s,3H,CH3),3.37(s,3H,NCH3),3.93(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.29(s,2H,CH2),6.11(s,2H,OCH2O),6.99(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),7.38(s,
1H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH)。
13
1H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH)。
13
[1482] C-NMR(CDCl3,δ)：17.6,26.6,30.0,57.0,57.4,97.7,102.5,104.3,105.9,106.3,109.8,118.3,120.0,120.9,134.1,139.0,141.0,148.1,151.6,152.0,153.5,153.8,159.9,(1xC未观察到)。.
+
+
[1483] MS-ESI m/z(相对强度%)：434([MH],100)。TM
[1484] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.83分钟，峰面积97.9%。
[1485] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐61的制备
[1486] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(284mg,1.22mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入2N LiOH水溶液(1.20mL,2.40mmol)，之后加入7-(氯甲基)-N-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐CCH 34158B(350mg,1.22mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(80mL)稀释且将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3溶液=100∶0至95∶5)得到1-乙基-6,7-二甲氧
基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇。
将该游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(6mL)中，之后添加在MeOH(5mL)中的0.19M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩。
从MeOH∶Et2O的混合物重结晶，提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐61，为浅褐色固体(104mg,16%收率)。
基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇。
将该游离碱在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(6mL)中，之后添加在MeOH(5mL)中的0.19M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩。
从MeOH∶Et2O的混合物重结晶，提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐61，为浅褐色固体(104mg,16%收率)。
[1487]
[1488] MW：520.40；收率：16%；浅褐色固体；Mp(℃)：263.4
[1489] Rf(游离碱)：0.25(CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3=95∶5)。
[1490] 1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=1∶1,δ)：1.41(t,3H,J=7.6Hz,CH3),3.14(q,2H,J=7.6Hz,CH2),3.20(s,3H,NCH3),3.93(s,3H,OCH3),4.09(s,3H,OCH3),4.26(s,2H,CH2),6.16(s,2H,OCH2O),7.00(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),7.17(s,1H,ArH),7.38(s,1H,ArH),8.30(s,1H,ArH)。
[1491] 13C-NMR(CD3OD∶CDCl3=1∶1,δ)：17.5,27.9,31.2,32.5,59.4,59.8,100.5,103.4,106.7,107.1,108.4,113.3,116.9,120.5,126.1,136.6,144.1,144.5,150.7,151.8,156.2,156.3,160.2(2xC未观察到)。
[1492] MS-ESI m/z(相对强度%)：448([MH]+,100)。
[1493] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.99分钟，峰面积98.7%。
[1494] 6，7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐62的制备
[1495] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(245mg,0.99mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入2N LiOH水溶液(1.00mL,2.00mmol)，之后加入7-(氯甲基)-N-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐CCH 34158B(284mg,0.99mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(80mL)稀释且将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3溶液=100∶0至95∶5)，蒸发后得到6,7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(3mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.19M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于
40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐62，为米色固体(46mg,9%收率)。
40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐62，为米色固体(46mg,9%收率)。
[1496]
[1497] MW：534.43；收率：9%；米色固体；Mp(℃)>295(分解)
[1498] Rf(游离碱)=0.3(CH2Cl2∶在中7N NH3的MeOH=95∶5)。
[1499] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.13(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.90-1.97(m,2H,CH2),3.25-3.38(m,5H,NCH3&CH2),3.94(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.27(s,2H,CH2),6.12(s,2H,OCH2O),7.03-7.05(m,2H,2xArH),7.42-7.52(m,3H,3xArH)。
[1500] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,24.7,26.8,29.9,33.5,56.8,57.3,97.6,102.3,104.3,105.8,110.1,118.2,118.8,121.2,134.1,139.2,141.6,148.1,151.8,153.5,153.8,154.5,159.7(2xC未观察到)。
[1501] MS-ESI m/z(相对强度%)：462([MH]+,100)。
[1502] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.21分钟，峰面积97.6%。
[1503] 4-((6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐63的制备
[1504] 6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛RBO 35166[1505] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的6-氯-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛(1.0g,4.07mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入二甲胺(40%于水中，5.1mL,40.7mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌45分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油复溶于水(30mL)。将形成的沉淀通过烧结玻璃滤器(孔隙率3)过滤，蒸发后得到6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛RBO 35166(960mg,97%)。
[1506]
[1507] MW：244.25；收率：97%；绿色固体。1
[1508] H-NMR(CDCl3,δ)：3.12(s,6H,2xNCH3),6.10(s,2H,CH2),7.00(s,1H,ArH),7.15(s,1H,ArH),8.26(s,1H,ArH),10.10(s,1H,HC=O)。+
[1509] MS-ESI m/z(相对强度%)：245.2([MH],100)。TM
[1510] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.30分钟，峰面积98.0%。
[1511] (6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇RBO35168[1512] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中搅拌的6-二甲基氨基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛RBO 35166(960mg,3.93mmol)在
EtOH∶THF=50mL∶20mL的混合物中的溶液加入NaBH4(149mg,3.93mmol)且将混合物在RT搅拌过夜。用冰浴冷却后，加入6N HCl水溶液(2mL)。在0℃搅拌1h后，用2N NaOH水溶液(6mL)将混合物调至pH=9。在真空下于40℃除去挥发物直至固体沉淀。过滤该固体，用水(315mL)洗涤，干燥后得到(6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇RBO 35168，为绿色固体(775mg,80%收率)。
EtOH∶THF=50mL∶20mL的混合物中的溶液加入NaBH4(149mg,3.93mmol)且将混合物在RT搅拌过夜。用冰浴冷却后，加入6N HCl水溶液(2mL)。在0℃搅拌1h后，用2N NaOH水溶液(6mL)将混合物调至pH=9。在真空下于40℃除去挥发物直至固体沉淀。过滤该固体，用水(315mL)洗涤，干燥后得到(6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇RBO 35168，为绿色固体(775mg,80%收率)。
[1513]
[1514] MW：246.27；收率：80%；绿色固体。
[1515] 1H-NMR(MeOD,δ)：2.85(s,6H,2xNCH3),4.62(s,2H,CH2),5.93(s,2H,CH2),6.95(s,1H,ArH),7.05(s,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH)。
[1516] MS-ESI m/z(相对强度%)：247.0([MH]+,100)。
[1517] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.17分钟，峰面积90%。
[1518] 7-(氯甲基)-N,N-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐RBO35172
[1519] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的(6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇RBO 35168(775mg,3.15mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液滴加SOCl2(2.3mL,31.5mmol)。将混合物在RT搅拌1.5h，然后在真空下于40℃浓缩至干。在真空下将残余物用CH2Cl2(20mL)于40℃共蒸发两次，在进一步干燥后得到7-(氯甲基)-N,N-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐RBO 35172，为绿色固体(850mg,90%收率)。
[1520]
[1521] MW：301.19；收率：90%；绿色固体；Mp(℃)>360.0
[1522] 1H-NMR(MeOD,δ)：3.29(s,6H,2xNCH3),4.80(s,2H,CH2),6.05(s,2H,CH2),7.10(s,1H,ArH),7.22(s,1H,ArH),8.30(s,1H,ArH)。
[1523] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.22分钟，峰面积92%。
[1524] 4-((6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐63
[1525] 向 在20mL 微 波 小 瓶 中 6,7-二 甲 氧 基-1- 丙 基 异 喹 啉 -3-醇 RBO35142(250mg,1.0mmol) 在 甲 苯 中 的 溶 液 加 入 LiOH.H2O(84mg,2.0mmol) 和
7-(氯甲基)-N,N-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐
RBO35172(301mg,1.0mmol)。在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h，然后冷却至RT。在真空下除去挥发物且将残余物复溶于二氯甲烷(30mL)中，用水(3x10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到橙色固体。该固体通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7NNH3溶液=100∶0至95∶5)，蒸发和干燥后得到4-((6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇(142mg)。将该游离碱溶解于MeOH(5mL)中且缓慢加入在MeOH(1.35mL,0.26mmol)中的0.19N HCl溶液。将反应混合物在4℃搅拌15分钟。蒸发且在P2O5和真空泵下干燥后，获得4-((6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐63，为黄色固体(148mg,55%收率)。
7-(氯甲基)-N,N-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐
RBO35172(301mg,1.0mmol)。在微波辐射下将混合物于150℃搅拌1.5h，然后冷却至RT。在真空下除去挥发物且将残余物复溶于二氯甲烷(30mL)中，用水(3x10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到橙色固体。该固体通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7NNH3溶液=100∶0至95∶5)，蒸发和干燥后得到4-((6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇(142mg)。将该游离碱溶解于MeOH(5mL)中且缓慢加入在MeOH(1.35mL,0.26mmol)中的0.19N HCl溶液。将反应混合物在4℃搅拌15分钟。蒸发且在P2O5和真空泵下干燥后，获得4-((6-(二甲基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐63，为黄色固体(148mg,55%收率)。
[1526]
[1527] MW：548.46；收率：13%；黄色固体；Mp(℃)：169.6
[1528] Rf(游离碱)=0.10(CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3溶液=95∶5)。
[1529] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.15(t,3H,J=9Hz,CH3),1.95(q,2H,J=9Hz,CH2),3.39(2H,CH2,峰在溶剂信号之下),3.55(s,6H,2xCH3N),3.95(s,3H,CH3O),4.03(s,3H,CH3O),4.55(s,2H,CH2),6.13(s,2H,CH2),6.96(s,1H,ArH),7.04(s,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.72(s,1H,ArH)。
[1530] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,24.7,28.8,33.6,43.4,56.9,57.3,98.0,102.6,104.6(2xC),105.1,106.0,112.8,119.2,121.0,124.6,135.6,141.1,143.5,149.3,152.0,152.7,
154.7,156.4,159.7。
154.7,156.4,159.7。
[1531] MS-ESI m/z(相对强度%)：476([MH]+,100)。
[1532] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.23分钟，峰面积99.0%。
[1533] 4-((6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐64的制备
[1534] 6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛RBO35180
[1535] 向6-氯-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛(1.0g,4.24mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入乙胺(3.58mL,70%于水中)，且在微波辐射下将混合物于160℃加热45分钟。冷却至RT后，将混合物倒入THF∶1N HCl水溶液=1∶1(25mL)的混合物且在RT搅拌25分钟。用饱和NaHCO3水溶液将混合物调至pH=7且用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机层用H2O(3x30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛RBO 35180，为黄色固体(941mg,91%收率)。
[1536]
[1537] MW：244.25；收率：91%；黄色固体。
[1538] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.59-3.69(m,2H,CH2CH3),6.06(s,2H,OCH2O),6.93(s,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH),7.95(宽s，1H,NH),8.00(s,1H,ArH),9.89(s,1H,HC=O)。
[1539] MS-ESI m/z(相对强度)：245([M+H]+,100)。
[1540] HPLC：方法(5分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.08分钟，峰面积98%。
[1541] (6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇RBO 40002[1542] 在0℃向6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-甲醛RBO35180(941mg,3.85mmol)在混合物EtOH∶THF=5∶2(70mL)中的溶液分批加入
NaBH4(146mg,3.85mmol)。将混合物在RT搅拌2h，在0℃冷却且用1N HCl溶液(6mL)处理。将溶液用浓NaHCO3水溶液中和且在真空下于45℃蒸发。将粗残余物用CH2Cl2(50mL)稀释，用盐水洗涤(3x50mL)且将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发和干燥后得到(6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇RBO 40002，为褐色固体(901mg,95%收率)。
NaBH4(146mg,3.85mmol)。将混合物在RT搅拌2h，在0℃冷却且用1N HCl溶液(6mL)处理。将溶液用浓NaHCO3水溶液中和且在真空下于45℃蒸发。将粗残余物用CH2Cl2(50mL)稀释，用盐水洗涤(3x50mL)且将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发和干燥后得到(6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇RBO 40002，为褐色固体(901mg,95%收率)。
[1543]
[1544] MW：246.26；收率：95%；褐色固体。+
[1545] MS-ESI m/z(相对强度)：247([M+H],(100)。TM
[1546] HPLC：方法B(5分钟),XBridge 柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.03分钟，峰面积98%。
[1547] 7-(氯甲基)-N-乙基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐RBO40004
[1548] 向在装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中(6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲醇RBO 40002(901mg,3.66mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液加入亚硫酰氯(2.65mL,36.6mmol)。将混合物在RT搅拌3h，在真空下于45℃蒸发且用CH2Cl2共蒸发两次(以除去SOCl2)，从而提供7-(氯甲基)-N-乙基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐RBO 40004，为黄色固体(1.01g,92%收率)。
[1549]
[1550] MW：301.17；收率：92%；黄色固体；Mp(℃)：71.41
[1551] H-NMR(CD3OD,δ)：1.43(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.71(q,2H,J=6.9Hz,CH2CH3),4.85(s,2H,OCH2O),6.20(2H,s,CH2Cl),7.25(s,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),8.30(s,1H,ArH)。+ 35 + 37
[1552] MS-ESI m/z(相对强度)：265([MH], Cl,100),267([MH], Cl,36)。TM
[1553] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.77分钟，峰面积%。
[1554] 4-((6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐64
[1555] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(305mg,1.0mmol)在甲苯(12mL)中的溶液加入LiOH.H2O(56%LiOH溶液)(84mg,2.0mmol)，之后加入7-(氯甲基)-N-乙基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-胺盐酸盐RBO 40004(250mg,1.0mmol)。在微波辐射下将混合物于150℃加热1.5h。将小瓶冷却至RT且反应混合物用CH2Cl2(30mL)萃取。有机层用H2O(3x30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤，蒸发后得到黄色固体。将粗固体通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶在MeOH中的7N NH3溶液=100∶0至95∶5)，蒸发后得到4-((6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱用在MeOH(5mL)中的0.49N HCl溶液处理5分钟。蒸发反应混合物，进一步干燥后得到4-((6-(乙基氨基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐，为黄色固体64(20mg,3.6%收率)。
[1556]
[1557] MW：548.46；收率：3.6%；黄色固体。
[1558] 1H-NMR(CD3OD,δ) ：1.11(t,3H,J=7.5Hz,CH3),1.50(t,3HJ=6Hz,CH3),1.90(m,2H,CH2),3.28(在CD3OD之后的肩部，2H,CH2N),3.70(q,2H,J=6Hz,CH2),4.00(s,6H,2OCH3),4.30(s,2H,OCH2O),6.13(s,2H,CH2),7.04(s,1H,ArH),7.09(s,1H,ArH),7.39(s,2H,2xArH),7.81(s,1H,ArH)。
[1559] MS-ESI m/z(相对强度)：476([M+H]+,100)。
[1560] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5μm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.47分钟，峰面积94.0%。
[1561] 4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-胺盐酸盐65的制备
[1562] 三氟甲磺酸4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-基酯CCH42040-1
[1563] 向在具有磁力搅拌器的5mL圆底烧瓶中4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐7(15mg,32μmol)在DMF(2mL)中的溶液加入三乙胺(16μl,114μmol)和N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(30mg,84μmol)。将混合物在RT搅拌5h，然后在65℃搅拌1h。冷却至RT后，将混合物用Et2O(30mL)稀释且用盐水(10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到三氟甲磺酸4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-基酯CCH 42040-1，为浅黄色油(13mg,72%收率)。
[1564]
[1565] MW：559.55；收率：72%；浅黄色油。
[1566] Rf：0.2(环己烷∶EtOAc=75∶25)。
[1567] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,3H,J=7.4Hz,CH3),1.94-2.05(m,2H,CH2),3.17(t,2H,J=7.5Hz,CH2),3.80(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,OCH3),4.55(s,2H,CH2),7.18(s,1H,ArH),7.28-7.34(m,2H,2xArH),7.39-7.54(m,4H,4xArH),7.71-7.73(m,1H,ArH),7.80-7.86(m,1H,ArH)。
[1568] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.1,21.0,31.7,36.3,55.9,56.0,103.5,104.0,111.7(2xC),116.3,120.0,120.7,122.7,123.4,123.9,124.7,127.2,127.3,133.2,134.8,149.9,150.1,153.2,155.0,156.5,158.2,未见到CF3。
[1569] 4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-胺盐酸盐65
[1570] 装备有磁力搅拌器的2mL微波小瓶在N2下装有三氟甲磺酸4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-基酯CCH 42040-1(13mg,23μmol)、氨基甲酸叔丁酯(5mg,43μmol)、粉状碳酸铯(15mg,46μmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(4mg,7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4mg,4μmol)。然后加入干燥THF(1.5mL)，且在微波辐射下将混合物于140℃搅拌45分钟。冷却至RT后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释，然后滤过硅藻土。将溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。将残余物在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(10mL)中，之后添加TFA(1mL)且将混合物在RT搅拌过夜，然后在真空下浓缩至干。将残余物用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化，之后用CH2Cl2(40mL)萃取。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)得到4mg4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-胺。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液且将溶液在RT搅拌5分钟，且在真空下于40℃浓缩以提供4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-胺盐酸盐65，为浅褐色固体(4mg,38%收率)。
[1571]
[1572] MW：462.97；收率：38%；浅褐色固体。
[1573] Rf：0.2(环己烷∶EtOAc=50∶50，游离碱)。
[1574] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.13(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.94(六重峰，2H,J=7.3Hz,CH2),3.25-3.35(m,2H,CH2),3.86(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.52(s,2H,CH2),7.15(s,1H,ArH),7.30-7.36(m,3H,3xArH),7.44-7.56(m,3H,3xArH),7.88-7.94(m,2H,2xArH)。
[1575] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,24.3,31.6,33.7,56.6,56.8,102.3,104.9,112.2,112.6,112.8,117.7,121.0,121.6,124.0,125.1,125.9,128.4,128.6,134.2,140.9,147.1,151.2,151.5,156.4,158.0,159.1。
[1576] MS-ESI m/z(相对强度)：427([MH]+,100)。
[1577] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=5.57分钟，峰面积95.8%。
[1578] 4-((2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐66的制备
[1579] 2-氯-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-甲氧基喹啉SMA 44002
[1580] 在N2下向在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(4.01g,18.10mmol)在甲苯(200mL)中的溶液加入乙二醇(1.20mL,21.52mmol)，之后加入对甲苯磺酸一水合物(348mg,1.83mmol)。使用Dean-Stark装置将混合物在回流下搅拌过夜。冷却至RT后，在真空下于40℃浓缩混合物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机相分离，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至92∶8至75∶25)得到2-氯-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-甲氧基喹啉SMA 44002，为白色固体(4.39g,91%收率)。
[1581]
[1582] MW：265.69；收率：91%；白色固体；Mp(℃)：93.6
[1583] Rf：0.2(环己烷∶EtOAc=75∶25)。1
[1584] H NMR(CDCl3,δ)：3.93(s,3H,OCH3),4.11-4.23(m,4H,2xCH2),6.22(s,1H,CH),7.11(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.40(dd,1H,J=2.7&9.2Hz,ArH),7.92(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.31(s,1H,ArH)。
+ 37 + 35
+ 37 + 35
[1585] MS-ESI m/z(相对强度%)：268([MH], Cl,38),266([MH], Cl,100)。
[1586] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.01分钟。
[1587] 2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44004
[1588] 向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中3-[1,3]二氧戊环-2-基-2-乙基-6-甲氧基喹啉SMA 44002(400mg,1.54mmol)在THF(10mL)中的溶液加入1N HCl水溶液(5mL)且将混合物在RT搅拌过夜，然后在70℃搅拌1h。然后加入6N HCl水溶液(2.5mL)且将混合物在70℃搅拌26h。在真空下于40℃除去THF，之后添加浓NH4OH溶液(5mL)。将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取且分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩以得到2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44004，为褐色油(269mg,81%收率)。
[1589]
[1590] MW：215.25；收率：81%；褐色油。
[1591] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=75∶25，游离碱)。1
[1592] H NMR(CDCl3,δ)：1.38(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.35(q,2H,J=7.5Hz,CH2),3.95(s,3H,OCH3),7.16(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.48(dd,1H,J=2.7&9.2Hz,ArH),7.99(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.50(s,1H,ArH),10.38(s,1H,CHO)。13
[1593] C-NMR(CDCl3,δ)：14.3,29.3,55.6,106.0,125.4,127.1,127.4,130.1,140.6,145.7,157.9,160.8,191.4。
+
+
[1594] MS-ESI m/z(相对强度%)：216([MH],100)。
[1595] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=2.05分钟。
[1596] (2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)-甲醇SMA 44008
[1597] 向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA44004(256mg,1.19mmol)在THF(12mL)中的溶液加入NaBH4(48mg,1.25mmol)且将混合物在RT搅拌2h，然后通过小心添加2N HCl水溶液(2.6mL)来淬灭。在RT搅拌30分钟后，将混合物用2N NaOH水溶液(2.6mL)碱化且在真空下于40℃除去THF。将残余物用CH2Cl2(50mL)稀释且分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)得到(2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)-甲醇SMA 44008，为白色固体(173mg,67%收率)。
[1598]
[1599] MW：217.26；收率：67%；白色固体。
[1600] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=50∶50，游离碱)。
[1601] 1H NMR(CDCl3,δ)：1.31(t,3H,J=7.5Hz,CH3),2.90(q,2H,J=7.5Hz,CH2),3.46(br,s,1H,OH),3.88(s,3H,OCH3),4.86(s,2H,CH2),6.96(d,1H,J=2.5Hz,ArH),7.28(dd,1H,J=2.5&9.1Hz,ArH),7.90(d,1H,J=9.1Hz,ArH),8.00(s,1H,ArH)。
[1602] 13C-NMR(CDCl3,δ)：13.5,28.3,55.5,61.9,105.2,121.6,127.8,129.6,132.5,133.1,143.0,157.3,159.3。
[1603] MS-ESI m/z(相对强度%)：218([MH]+,100)。
[1604] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=1.93分钟。
[1605] 3-氯甲基-2-乙基-6-甲氧基喹啉盐酸盐SMA 44014
[1606] 在N2下于0℃向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中(2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)-甲醇SMA 44008(150mg,0.69mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加SOCl2(1.0mL,13.8mmol)且将混合物在RT搅拌2h。然后在真空下于40℃除去挥发物且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-氯甲基-2-乙基-6-甲氧基喹啉盐酸盐SMA 44014，为褐色固体(197mg,>100%收率)。
[1607]
[1608] MW：272.17；收率：>100%；褐色固体。
[1609] 1H NMR(CD3OD,δ)：1.44(t,3H,J=7.6Hz,CH3),3.27(q,2H,J=7.6Hz,CH2),3.94(s,3H,OCH3),4.99(s,2H,CH2),7.58(d,1H,J=1.7Hz,1xArH),7.67(dd,1H,J=1.7和9.3Hz,1xArH),8.10(d,1H,J=9.3Hz,1xArH),8.99(s,1H,1xArH)。
[1610] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.3,26.1,42.0,56.9,107.6,122.3,129.4,130.9,133.2,134.9,147.0,159.5,161.7。
[1611] MS-ESI m/z(相对强度%)：238([MH]+,37Cl,38),236([MH]+,35Cl,100)。
[1612] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.26分钟。
[1613] 4-((2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐SLA 41122
[1614] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的3-(氯甲基)-2-乙基-6-甲氧基喹啉盐酸盐SMA 44014(183mg,0.67mmol)在THF(10mL)中的溶液加入6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(166mg,0.67mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.67mL,1.34mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，蒸发后提供4-((2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.32mL)中的0.49M HCl溶液且将混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐66，为黄色固体(17mg,5%收率)。
[1615]
[1616] MW：519.46；收率：5%；黄色固体；Mp(℃)：200.9。1
[1617] H NMR(CD3OD,δ)：1.14(t,3H,J=9.0Hz,CH3),1.61(t,3H,J=9.0Hz,CH3),1.94-1.97(m,2H,CH2),3.39-3.44(m,2H,CH2),3.48-3.55(m,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.75(s,2H,CH2),7.04(s,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.64(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.13-8.17(m,2H,2xArH)。
13
13
[1618] C-NMR(CD3OD,δ)：13.3,14.2,24.7,26.7,27.7,33.6,56.7,56.9,57.3,102.8,106.1,107.2,111.2,119.6,122.1,128.3,130.9,133.5,133.9,141.4,143.3,152.2,152.4,
155.2,159.6,159.9,161.5。
+
155.2,159.6,159.9,161.5。
+
[1619] MS-ESI m/z(相对强度%)：447([MH],100)。TM
[1620] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.07min，峰面积99.1%。
[1621] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐67的制备
[1622] 6,7-二甲氧基-1-甲氧基甲基-异喹啉-3-醇SMA 44012
[1623] 于100℃在装备有磁力搅拌器和蒸馏组件的250mL圆底烧瓶中将甲氧基乙酸(21.9g,242.67mmol)和乙酸酐(24.80g,242.67mmol)的混合物在搅拌下加热2h，然后在减压下蒸馏。在约20mb下于108℃收集甲氧基乙酸酐(13.5g,34%收率)。
[1624] 在0℃向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙酸甲酯SLA 28134(3.36g,15.98mmol)在甲氧基乙酸酐SMA 44010(10.19g,62.85mmol)中的溶液滴加HClO4(约70%水溶液，1.64mL,18.98mmol)。然后将混合物在RT搅拌45分钟，接着用Et2O(151mL)稀释。除去有机溶液以得到粘稠残余物，在5℃将其悬浮于H2O(30mL)中，之后滴加浓NH4OH溶液(38mL)。完成添加后，将混合物在RT搅拌过夜且用CH2Cl2(50mL)、然后用CH2Cl2∶MeOH=95∶5(100mL)萃取。将有机相合并，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至93∶7)得到6,7-二甲氧基-1-甲氧基甲基-异喹啉-3-醇SMA 44012，为黄色固体(96mg,2%收率)。
[1625]
[1626] MW：249.27；收率：2%；黄色固体。Mp(℃)：214.1(分解)
[1627] Rf(游离碱)=0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶5)。
[1628] 1H NMR(CDCl3∶CD3OD=2∶1,δ)：3.57(s,3H,OCH3),3.95(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),4.88(s,2H,CH2),6.65(s,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),6.87(s,1H,ArH)。
[1629] 13C-NMR(CDCl3∶CD3OD=2∶1,δ)：57.4,57.6,60.5,70.3,102.3,104.2,107.9,114.5,143.9,145.2,150.0,156.9,161.8。
[1630] MS-ESI m/z(相对强度%)：250([MH]+,100)。
[1631] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=2.00分钟。
[1632] 4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐67
[1633] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的3-(氯甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SLA 28166(84mg,0.29mmol)在THF(10mL)中的溶液加入6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)异喹啉-3-醇SMA 44012(73mg,0.29mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.29mL,0.58mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)提供4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.28mL)中的0.49M HCl溶液且将混合物在室温搅拌5分钟，在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐67，为黄色固体(9mg,6%收率)。
[1634]
[1635] MW：536.45；收率：6%；黄色固体；Mp(℃)：199.9。
[1636] 1H NMR(CD3OD,δ)：1.51(t,3H,J=7.0Hz,CH3),3.63(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,OCH3),3.68-3.76(m,2H,NCH2),3.95(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),4.37(s,2H,CH2),5.24(s,2H,CH2),7.11(s,2H,2xArH),7.32(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.89(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1637] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.9,27.0,39.1,56.3,56.9,57.4,60.0,69.0,102.2,104.6,109.5,111.4,117.8,119.6,123.4,123.7,124.4,131.2,,139.5,141.7,148.6,152.0,152.
5,153.4,158.7,160.0。
5,153.4,158.7,160.0。
[1638] MS-ESI m/z(相对强度%)：464([MH]+,100)。
[1639] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.08分钟,峰面积99.5%。
[1640] 4-((2-叠氮基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐68的制备
[1641] 2-叠氮基-3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐SLA 41152
[1642] 向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(0.94g,4.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入叠氮化钠(303mg,4.66mmol)且将混合物在80℃搅拌过夜。冷却至RT后，将混合物用Et2O(50mL)稀释且过滤固体，用另外的Et2O(50mL)、然后用H2O(10mL)洗涤并且在真空下干燥以得到0.88g米色固体(91%)。然后将该固体(446mg,1.95mmol)在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(30mL)中，之后添加NaBH4(150mg,3.97mmol)，且将反应混合物在RT搅拌1.5h。然后在真空下于40℃除去MeOH且将残余物溶解于CH2Cl2∶MeOH=7∶1(40mL)中，将溶液用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩以得到435mg灰白色固体(97%收率)。然后将该固体(200mg,0.87mmol)在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中溶解于无水CH2Cl2(20mL)中，之后滴加SOCl2(1.26mL,17.37mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到2-叠氮基-3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐SLA 41152，为黄色固体(200mg,92%收率)。
[1643]
[1644] MW：285.13；收率：81%(3步)；黄色固体；Mp(℃)：145.1。
[1645] 1H NMR((CD3)2SO,δ)：3.95(s,3H,CH3),5.22(s,2H,CH2),7.59(dd,1H,J=2.7&9.2Hz,ArH),7.76(d,1H,J=2.7Hz,ArH),8.33(s,1H,ArH),8.53(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
[1646] 13C-NMR((CD3)2SO,δ)：41.0,55.9,110.7,117.7,120.9,122.8,124.3,125.1,132.6,145.7,158.6。
[1647] MS-ESI m/z(相对强度%)：251([MH]+,37Cl,14),249([MH]+,35Cl,45),221(100)。
[1648] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.89分钟。
[1649] 4-((2-叠氮基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐68
[1650] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(161mg,0.69mmol)在THF(13mL)中的溶液加入2-叠氮基-3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐SLA 41152(197mg,0.69mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.69mL,1.38mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到4-((2-叠氮基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇(10mg)。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供
4-((2-叠氮基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐68，为黄色固体(11mg,3%收率)。
4-((2-叠氮基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐68，为黄色固体(11mg,3%收率)。
[1651]
[1652] MW：518.39；收率：3%；黄色固体；Mp(℃)：168.4。
[1653] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.55(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.28-3.44(m,2H,CH2),3.96(s,3H,OCH3),4.04(s,6H,2xOCH3),4.89(s,2H,CH2),7.38-7.51(m,4H,4xArH),7.95(s,1H,ArH),8.52(d,1H,J=9.0Hz,ArH)。
[1654] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.8,24.3,25.9,55.6,56.0,56.6,102.1,104.1,109.7,112.0,117.7,120.7,123.4,124.2,125.9,131.8,139.9,147.0,150.7,150.9,154.2,158.3,159.6,1xC未观察到。
[1655] MS-ESI m/z(相对强度)：446([MH]+,100)。
[1656] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.68分钟，峰面积96.6%。
[1657] N-(2-(3-((1-乙基-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐69的制备
[1658] N-(2-(3-甲酰基-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 41168
[1659] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(2.00g,9.0mmol)在THF(10mL)中的溶液加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(2.76g,27.1mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌1h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于CH2Cl2(100mL)中。将该有机溶液用盐水(2x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。最后残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)以得到N-(2-(3-甲酰基-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 41168，为橙色固体(601mg,23%收率)。
[1660]
[1661] MW：287.31；收率：23%；褐色固体；Mp(℃)：150.0。
[1662] 1H NMR(CDCl3,δ)：1.93(s,3H,CH3C=O),3.53(q,2H,J=5.7Hz,CH2N),3.80(q,2H,J=5.7Hz,CH2N),3.90(s,3H,OCH3),7.02(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.38(dd,1H,J=2.8&9.2Hz,ArH),
7.46(宽s，1H,NH),7.58(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.18(宽s，1H,NH),8.21(s,1H,ArH)。
7.46(宽s，1H,NH),7.58(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.18(宽s，1H,NH),8.21(s,1H,ArH)。
[1663] 13C-NMR(CDCl3,δ)：23.3,40.1,42.2,55.6,106.9,117.4,122.4,126.3,127.3,146.2,147.4,154.5,155.3,170.3,192.9。
[1664] MS-ESI m/z(相对强度%)：288([MH]+,100)。
[1665] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=1.98分钟。
[1666] N-(2-(3-(羟甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 41174
[1667] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的N-(2-(3-甲酰基-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 41168(0.70g,2.43mmol)在THF(30mL)中的溶液加入NaBH4(0.09g,2.43mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，接着通过添加1N HCl水溶液(40mL)来淬灭。搅拌15分钟后，使用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到N-(2-(3-(羟甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA41174，为橙色固体(0.65g,93%收率)。
[1668]
[1669] MW：289.33；收率：93%；橙色固体；Mp(℃)：168.5。
[1670] 1H NMR(CDCl3,δ)：1.84(s,3H,CH3C=O),3.39-3.44(m,2H,CH2),3.64-3.68(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),4.62(s,2H,CH2),6.88(d,1H,J=2.6Hz,ArH),7.18(dd,1H,J=2.6&9.1Hz,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.55(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1671] 13C-NMR(CDCl3,δ)：23.1,40.7,42.4,55.5,63.2,106.7,120.8,122.8,123.5,126.6,134.8,142.4,154.9,155.5,171.1。
[1672] MS-ESI m/z(相对强度%)：290([MH]+,100)。
[1673] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.03分钟。
[1674] N-(2-(3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐69
[1675] 向在THF(10mL)在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的N-(2-(3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SLA 41174(350mg,1.02mmol)中的溶液加入1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA28136(237mg,1.02mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(1.02mL,2.0mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至90∶10)提供N-(2-(3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺。将产物在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.49M HCl溶液且将混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以得到N-(2-(3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐69，为黄色固体(83.5mg,17%收率)。
[1676]
[1677] MW：577.50；收率：17%；黄色固体；Mp(℃)：244.8。
[1678] 1H NMR(CD3OD,δ)：1.50-1.65(m,3H,CH3),2.10(s,3H,CH3O),3.40-3.50(m,2H,CH2),3.52-3.65(m,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.82-3.90(m,2H,CH2),3.96(s,3H,OCH3),4.07(s,3H,OCH3),4.35(s,2H,CH2),7.15(s,2H,2xArH),7.39(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.54(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH),8.02(d,1H,J=9.0Hz,ArH)。
[1679] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.7,22.5,25.6,27.1,39.0,43.6,56.4,57.1,57.6,102.2,103.0,105.8,109.4,112.3,119.9,123.7,123.9,126.8,131.3,139.5,141.8,144.7,145.7,
152.2,152.9,158.1,158.9,175.8。
152.2,152.9,158.1,158.9,175.8。
[1680] MS-ESI m/z(相对强度%)：505([MH]+,100)。
[1681] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.77分钟，峰面积96.2%。
[1682] 4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐70的制备
[1683] N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰胺SMA44032
[1684] 向在装备有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中3-氟-4-甲氧基苯胺(1.15g,8.15mmol)在 无 水 CH2Cl2(81mL) 中 的 溶 液 加 入 DIEA(5.4mL,32.7mmol)、DMAP(221mg,1.81mmol)和乙酸酐(4.4mL,46.5mmol)且将混合物在RT搅拌过夜。将溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)得到N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰胺SMA
44032，为褐色固体(1.08g,72%收率)。
44032，为褐色固体(1.08g,72%收率)。
[1685]
[1686] MW：183.18；收率：72%；褐色固体；Mp(℃)：112.4。
[1687] Rf：0.25(环己烷∶EtOAc=50∶50)。
[1688] 1H NMR(CDCl3,δ)：2.15(s,3H,CH3),3.86(s,3H,OCH3),6.88(dd,1H,J=9.0Hz&9.0Hz,ArH),7.08-7.16(m,1H,ArH),7.40(dd,J=2.4Hz&12.8Hz,1H,ArH),7.51(宽s，1H,NH)。
[1689] 13C-NMR(CDCl3,δ)：24.3,56.6,109.4(d,J=22.6Hz),113.7(d,J=2.4Hz),115.7(d,J=3.5Hz),131.4(d,J=9.3Hz),144.4(d,J=10.9Hz),152.1(d,J=245.3Hz),168.3。
[1690] MS-ESI m/z(相对强度%)：184([MH]+,100)。
[1691] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=2.32分钟。
[1692] 2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44034
[1693] 在0℃、在N2下在配备有磁力搅拌器的2mL微波小瓶中将POCl3(3.6mL,39.3mmol)滴加至DMF(0.7mL,9.04mmol)。然后将混合物在0℃搅拌15分钟，之后添加N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰胺SMA 44032(1.00g,5.46mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后在微波辐射下于160℃搅拌30分钟。冷却至RT后，将混合物倒入冰-水(20mL)的混合物，然后用10N NaOH水溶液中和(至pH=7)，随后用CH2Cl2(80mL)萃取。将分离的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至83∶17)得到2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44034，为黄色固体(233mg,18%收率)。
[1694]
[1695] MW：239.64；收率：18%；黄色固体；Mp(℃)：290.0。
[1696] Rf：0.30(环己烷∶EtOAc=83∶17)。
[1697] 1H NMR(DMSO d6,δ)：4.01(s,3H,OCH3),7.89-7.95(m,2H,2xArH),8.86(s,1H,ArH),10.36(s,1H,CHO)。
[1698] 13C-NMR(DMSO d6,δ)：56.4,110.0(d,J=3.0Hz),112.8(d,J=18.9Hz),124.5,125.9(d,J=3.0Hz),139.3,144.8(d,J=12.8Hz),147.6,148.4(d,J=13.6Hz),156.3(d,J=258.0Hz),189.2。
[1699] MS-ESI m/z(相对强度%)：242([MH]+,37Cl,38),240([MH]+,35Cl,100)。
[1700] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=5.43分钟。
[1701] 2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲醛CCH 42068
[1702] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44034(219mg,0.91mmol)在THF(10mL)中的溶液加入乙胺(2M于THF中，4.50mL,9.00mmol)，且在微波辐射下将混合物于150℃搅拌2h。冷却至RT后，在真空下于
40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于2N HCl水溶液(15mL)中且在RT搅拌15分钟，然后用2N NaOH水溶液(15mL)中和。将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(50mL)萃取且将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲醛CCH 42068，为黄色油(105mg,46%收率)。
40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于2N HCl水溶液(15mL)中且在RT搅拌15分钟，然后用2N NaOH水溶液(15mL)中和。将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(50mL)萃取且将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲醛CCH 42068，为黄色油(105mg,46%收率)。
[1703]
[1704] MW：248.25；收率：46%；黄色油。
[1705] Rf：0.45(环己烷∶EtOAc=75∶25)。1
[1706] H NMR(CDCl3,δ)：1.29(t,3H,J=7.2Hz,CH3),3.59-3.68(m,2H,CH2),3.96(s,3H,OCH3),7.04(d,J=9.2Hz,1H,ArH),7.34(d,J=12.8Hz,1H,ArH),7.93(宽s，1H,NH),8.10(s,1H,ArH),9.94(s,1H,CHO)。13
[1707] C-NMR(CDCl3,δ)：14.7,35.5,56.2,108.9(d,J=3.8Hz),111.9(d,J=18.2Hz),116.5(d,J=2.3Hz),118.4,145.2(d,J=3.8Hz),146.5,147.9(d,J=13.1Hz),154.3,157.8(d,J=257.6Hz),192.7。
+
+
[1708] MS-ESI m/z(相对强度%)：249([MH],100)。
[1709] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.17分钟。
[1710] (2-乙基氨基-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SMA 44090
[1711] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧 基 喹 啉 -3-甲 醛CCH 42068(500mg,2.01mmol) 在THF(50mL) 中 的 溶 液 加 入NaBH4(80mg,2.11mmol)且将反应混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却且通过添加
6N HCl水溶液(10mL)来淬灭。然后将混合物用10NNaOH水溶液碱化(至pH=12)。然后在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)且分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶EtOAc=100∶0至90∶10)得到(2-乙基氨基-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SMA 44090，为白色固体(290mg,58%收率)。
6N HCl水溶液(10mL)来淬灭。然后将混合物用10NNaOH水溶液碱化(至pH=12)。然后在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)且分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶EtOAc=100∶0至90∶10)得到(2-乙基氨基-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SMA 44090，为白色固体(290mg,58%收率)。
[1712]
[1713]
[1714] MW：250.27；收率：58%；白色固体；Mp(℃)：154.6。
[1715] 1H NMR(CDCl3,δ)：1.29(t,3H,J=7.2Hz,CH3),2.78(br,1H,OH),3.51-3.60(m,2H,CH2),3.93(s,3H,OCH3),4.55(s,2H,CH2),5.61-5.65(br,m,1H,NH),6.83(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.09(s,1H,ArH),7.30(d,1H,J=12.9Hz,ArH)。
[1716] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.8,35.9,56.3,63.8,108.4,111.3(d,J=18.1Hz),119.3(d,J=1.5Hz),121.1(d,J=2.2Hz),133.7,143.3(d,J=12.1Hz),144.3(d,J=12.8Hz),154.7(d,J=249.8Hz),155.5。
[1717] MS-ESI m/z(相对强度%)：251[MH]+,100)。
[1718] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.25分钟。
[1719] 3-(氯甲基)-N-乙基-7-氟-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SMA 44096
[1720] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中(2-乙基氨基-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SMA 44090(278mg,1.11mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液滴加SOCl2(1.60mL,22.1mmol)且将混合物在RT搅拌3h，然后在真空下于40℃浓缩至干。然后将残余物用CH2Cl2(30mL)稀释且在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-N-乙基-7-氟-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SMA 44096，为黄色固体(348mg，定量收率)。
[1721]
[1722] MW：305.22；收率：定量；黄色固体；Mp(℃)：226.6(分解)。
[1723] 1H NMR(CD3OD,δ)：1.45(t,3H,J=7.2Hz,CH3),3.75(q,2H,J=7.2Hz,CH3),4.01(s,3H,OCH3),4.91(s,2H,CH2),7.58(d,1H,J=8.7Hz,ArH),7.82(d,1H,J=11.6Hz,ArH),8.43(s,1H,ArH)。
[1724] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.7,39.0,41.9,57.2,105.9(d,J=24.9Hz),112.1(d,J=3.0Hz),119.5(d,J=2.2Hz),123.0(d,J=3.0Hz),132.4(d,J=11.3Hz),143.3,148.3(d,J=12.0Hz),151.67,157.2(d,J=257.3Hz)。
[1725] MS-ESI m/z(相对强度%)：271([MH]+,37Cl,38),269([MH]+,35Cl,100)。
[1726] HPLC：XBridgeTM 柱 (5mm,C18,4.5×50mm, 型 号 186003113)，检 测 UV214nm，RT=2.19分钟。
[1727] 4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐70
[1728] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(184mg,0.744mmol)在THF(15mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-N-乙基-7-氟-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SMA 44096(227mg,0.744mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.75mL,1.50mmol)，且在微波辐射下将混合物于155℃搅拌1.5h。然后将微波小瓶于冰浴中冷却且过滤固体，用冷THF(20mL)洗涤且溶于CH2Cl2∶MeOH=9∶1(50mL)中。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过第二柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)得到83mg4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(5mL)中，之后添加在MeOH(1.0mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐70，为黄色固体(96mg,23%收率)。
[1729]
[1730] MW：552.47；收率：23%；黄色固体；Mp(℃)：215.8(分解)。
[1731] Rf：0.25(CH2Cl2∶MeOH=95∶5，游离碱)。
[1732] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.15(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.54(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.91-1.98(m,2H,CH2),3.30-3.36(m,2H,CH2),3.78(q,2H,J=6.9Hz,CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.99(s,
3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.37(s,2H,CH2),7.09(s,1H,ArH),7.40(d,1H,J=8.1Hz,ArH),
7.47(s,1H,ArH),7.75-7.80(m,2H,2xArH)。
3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.37(s,2H,CH2),7.09(s,1H,ArH),7.40(d,1H,J=8.1Hz,ArH),
7.47(s,1H,ArH),7.75-7.80(m,2H,2xArH)。
[1733] 1 3 C - N M R ( C D 3 O D , δ ) ：13.9,14.2,24.7,27.0,33.6,39.2,56.9,57.0,57.4,102.6,105.6(d,J=24.2Hz),106.0,10
9.9,111.6(d,J=3.1Hz),119.3,119.7,123.4,131.3(d,J=11.3Hz),138.8,141.6,148.0(d,J=12.0Hz),152.18,152.5,152.9,155.0,156.4(d,J=255.5Hz),160.04。
9.9,111.6(d,J=3.1Hz),119.3,119.7,123.4,131.3(d,J=11.3Hz),138.8,141.6,148.0(d,J=12.0Hz),152.18,152.5,152.9,155.0,156.4(d,J=255.5Hz),160.04。
[1734] MS-ESI m/z(相对强度)：480([MH]+,100)。
[1735] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.47分钟，峰面积99.6%。
[1736] 4-((2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐71的制备
[1737] 4-碘-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇CCH 42098-1
[1738] 在RT在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中将6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(2.00g,8.09mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.50g,7.89mmol)在无水CH3CN(20mL)中的混合物搅拌10分钟，之后在剧烈搅拌下分批加入N-碘琥珀酰亚胺(1.82g,8.09mmol)。2.5h后，将混合物缓慢倒入冷的NaHCO3(2.0g)在50mL水中的溶液且过滤固体，用水(50mL)洗涤且在真空下干燥过夜以收获4-碘-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇CCH 42098-1，为褐色固体(2.35g,78%收率)。
[1739]
[1740] MW：373.19；收率：78%；褐色固体。1
[1741] H-NMR(CDCl3,δ)：1.10(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.84-1.92(m,2H,CH2),3.14(t,2H,J=7.6Hz,CH2),3.99(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),6.90(s,1H,ArH),7.07(s,1H,ArH)， 未见到OH。13
[1742] C-NMR(CDCl3,δ)：14.0,23.2,32.7,56.0,56.2,103.0,108.4,112.5,143.1,147.6,150.5,156.6,159.4,1xC未观察到。+
[1743] MS-ESI m/z(相对强度)：374([MH],100)。TM
[1744] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm,、RT=4.29分钟。
[1745] 3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-碘-6,7-二甲氧基-1-丙基喹啉CCH42098-2[1746] 向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中4-碘-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇CCH 42098-1(0.60g,1.61mmol)和二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯树脂(3mmol/g,0.80g,2.40mmol)在无水CH2Cl2(16mL)中的混合物加入叔丁基氯二甲基甲硅烷(267mg,1.77mmol)，将反应混合物在RT搅拌15分钟，然后在回流下搅拌1h。冷却至RT后，过滤反应混合物且将滤液用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至95∶5)得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-碘-6,7-二甲氧基-1-丙基喹啉CCH 42098-2，为灰白色固体(0.65g,83%收率)。
[1747]
[1748] MW：487.45；收率：83%；灰白色固体；Mp(℃)：193.1(分解)。
[1749] Rf：0.3(环己烷∶EtOAc=95∶5)。
[1750] 1H-NMR(CDCl3,δ)：0.38(s,6H,2xCH3),1.08(s,9H,3xCH3),1.02-1.09(m,3H,CH3),1.89-1.91(m,2H,CH2),3.02-3.09(m,2H,CH2),4.00(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),7.20(s,
1H,ArH),7.30(s,1H,ArH)。
1H,ArH),7.30(s,1H,ArH)。
[1751] 13C-NMR(CDCl3,δ)：-4.1(2xC),14.2,18.2,21.5,25.9(3xC),36.1,56.0(2xC),103.7,109.7,119.1,138.0,148.1,153.8,157.0,157.7,1xC未观察到。
[1752] 2-丁基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-甲氧基喹啉SMA 44042
[1753] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中2-氯-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-甲氧基喹啉SMA 44002(1.41g,5.31mmol)在干燥THF(27mL)中的溶液加入Fe(acac)3(197mg,0.547mmol)，之后滴加正丁基氯化镁(2.0M于THF中，
12.4mL,24.8mmol)。完成添加后，将混合物在70℃搅拌5h，然后冷却至RT且用水(10mL)淬灭。然后在真空下于40℃除去THF且将所得混合物用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶EtOAc=100∶0至95∶5)得到2-丁基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-甲氧基喹啉SMA 44042，为橙色油(867mg,57%收率)。
12.4mL,24.8mmol)。完成添加后，将混合物在70℃搅拌5h，然后冷却至RT且用水(10mL)淬灭。然后在真空下于40℃除去THF且将所得混合物用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶EtOAc=100∶0至95∶5)得到2-丁基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-甲氧基喹啉SMA 44042，为橙色油(867mg,57%收率)。
[1754]
[1755] MW：287.35；收率：57%；橙色油。
[1756] Rf=0.3(CH2Cl2∶EtOAc=95∶5)。
[1757] 1H NMR(CDCl3,δ)：0.94-0.96(m,3H,CH3),1.45-1.52(m,2H,CH2),1.78-1.81(m,2H,CH2),3.00-3.06(m,2H,CH2),3.91(s,3H,OCH3),4.11-4.19(m,4H,2xOCH2),6.13(s,1H,CH),7.07(s,1H,ArH),7.33-7.36(m,1H,ArH),7.91-7.95(m,1H,ArH),8.21-8.22(m,1H,ArH)。
[1758] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.0,23.0,31.9,35.3,55.4,65.3(2xC),101.2,105.5,122.3,127.2,129.4,130.0,132.7,144.0,157.3,158.7。
[1759] MS-ESI m/z(相对强度%)：288[MH]+(100)。
[1760] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=4.11分钟。
[1761] 2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44044
[1762] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中2-丁基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-甲氧基喹啉SMA 44042(847mg,2.95mmol)在THF(20mL)中的溶液加入12N HCl水溶液(5.0mL,60.0mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于70℃搅拌3h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF，之后添加10N NaOH水溶液直至中性pH。然后将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中且将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于
40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶EtOAc=100∶0至98∶2)得到2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44044，为橙色固体(583mg,81%收率)。
40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶EtOAc=100∶0至98∶2)得到2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA 44044，为橙色固体(583mg,81%收率)。
[1763]
[1764] MW：243.30；收率：81%；橙色固体；Mp(℃)：86.5。
[1765] Rf：0.35(CH2Cl2∶EtOAc=98∶2)。
[1766] 1H NMR(CDCl3,δ)：0.96-1.01(m,3H,CH3),1.45-1.51(m,2H,CH2),1.72-1.80(m,2H,CH2),3.30-3.34(m,2H,CH2),3.95(s,3H,OCH3),7.16-7.17(m,1H,ArH),7.46(d,1H,J=9.3Hz,ArH),7.98(d,1H,J=9.3Hz,ArH),8.51(s,1H,ArH),10.39(s,1H,CHO)。
[1767] 13C-NMR(CDCl3,δ)：13.9,22.8,32.6,35.7,55.6,106.0,125.3,127.0,127.7,130.3,140.1,145.7,157.9,160.0,191.2。
[1768] MS-ESI m/z(相对强度%)：244[MH]+(100)。
[1769] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.49分钟。
[1770] 4-((2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐71
[1771] 在-105℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中搅拌的3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-碘-6,7-二甲氧基-1-丙基喹啉CCH 42098-2(200mg,0.41mmol)在新鲜滴加的干燥THF(4mL)中的溶液滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，0.40mL,0.64mmol)，且将反应混合物在-105℃搅拌15分钟，之后快速添加2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛SMA44044(100mg,0.41mmol)在干燥THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-105℃搅拌1h，然后通过添加5%NH4Cl水溶液(5mL)来淬灭，允许介质升温至RT。然后在真空下于40℃除去THF，且将残余物用CH2Cl2萃取(50mL)。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至
66∶34)得到120mg黄色固体。将该固体(120mg,245μmol)在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(3mL)中，之后添加TFA(0.6mL)和三乙基硅烷(60μl,372μmol)。
将混合物在RT搅拌过夜，在真空下于40℃浓缩至干。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中和，之后用CH2Cl2(30mL)萃取。将有机相分离，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)得到4-((2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为黄色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐71，为浅褐色固体(54mg,24%收率)。
66∶34)得到120mg黄色固体。将该固体(120mg,245μmol)在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(3mL)中，之后添加TFA(0.6mL)和三乙基硅烷(60μl,372μmol)。
将混合物在RT搅拌过夜，在真空下于40℃浓缩至干。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中和，之后用CH2Cl2(30mL)萃取。将有机相分离，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)得到4-((2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为黄色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((2-丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐71，为浅褐色固体(54mg,24%收率)。
[1772]
[1773] MW：547.51；收率：24%；浅褐色固体；Mp(℃)：227.4(分解)
[1774] Rf：0.2(EtOAc∶MeOH=95∶5，游离碱)。1
[1775] H-NMR(CD3OD,δ)：1.08(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.19(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.69( 六重峰，2H,J=7.3Hz,CH2),1.95-2.05(m,4H,2xCH2),3.32-3.33(m,2H,CH2),3.46-3.58(m,2H,CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.83(s,2H,CH2),7.13(s,1H,ArH),7.47(d,1H,J=1.8Hz,ArH),7.62-7.67(m,2H,2xArH),7.75(d,1H,J=9.6Hz,ArH),8.26(s,1H,ArH)。13
[1776] C-NMR(CD3OD,δ)：14.1,14.3,24.0,24.7,27.9,32.2,33.0,33.6,56.8,57.0,57.4,103.0,106.2,107.2,111.6,119.8,122.0,128.2,130.9,133.6,133.8,141.3,143.5,151.9,152.3,155.3,158.6,159.9,161.4。
+
+
[1777] MS-ESI m/z(相对强度)：475([MH],100)。TM
[1778] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.68分钟，峰面积99.5%。
[1779] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐72的制备
[1780] 6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛SLA 47010
[1781] 向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.50g,6.77mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(13.6mL)中的溶液加入二溴二氟甲烷
(1.30mL,14.23mmol)和Cu(2.58g,40.60mmol)且将混合物在100℃搅拌1h，然后在150℃搅拌过夜。冷却至RT后，将混合物通过硅藻土搅拌且硅藻土塞用EtOAc(50mL)洗涤。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛SLA47010，为褐色固体(536mg,31%收率)。
(1.30mL,14.23mmol)和Cu(2.58g,40.60mmol)且将混合物在100℃搅拌1h，然后在150℃搅拌过夜。冷却至RT后，将混合物通过硅藻土搅拌且硅藻土塞用EtOAc(50mL)洗涤。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛SLA47010，为褐色固体(536mg,31%收率)。
[1782]
[1783] MW：255.19；收率：31%；褐色固体；Mp(℃)：114.9
[1784] Rf：0.2(环己烷∶EtOAc=75∶25)。1
[1785] H NMR(CDCl3,δ)：3.99(s,3H,OCH3),7.25(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.59(dd,J=9.3&2.7Hz,ArH),8.16(d,1H,J=9.3Hz,ArH),8.82(s,1H,ArH),10.50-10.52(m,1H,CHO)。
13
13
[1786] C-NMR(CDCl3,δ)：53.8,106.0,121.8(q,J=273.3Hz),126.4,126.7,129.5,131.5,137.8,143.8(q,J=273.3Hz),144.0,160.16,187.9-188.0(m)。
+
+
[1787] MS-ESI m/z(相对强度%)：256([MH],100)。
[1788] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=5.76分钟。
[1789] 6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐72
[1790] 在-105℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中搅拌的3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-碘-6,7-二甲氧基-1-丙基喹啉CCH 42098-2(200mg,0.41mmol)在新鲜滴加的干燥THF(4mL)中的溶液滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，0.30mL,0.48mmol)，且将反应混合物在-105℃搅拌15分钟，之后快速添加6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛SLA47010(105mg,0.41mmol)在干燥THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-105℃搅拌1h，然后通过添加5%NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，允许介质升温至RT。然后在真空下于40℃除去THF，且将残余物用CH2Cl2萃取(50mL)。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至66∶34)得到187mg黄色固体。然后将该固体(120mg,约200μmol)在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(3mL)中，之后添加TFA(0.6mL)和三乙基硅烷(60μL,372μmol)。
将混合物在RT搅拌过夜，然后在真空下于40℃浓缩至干。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中和，之后用CH2Cl2(30mL)萃取。将有机相分离，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至
95∶5)得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙
基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供浅褐色固体。将该固体通过柱色谱法纯化(RP18，洗脱剂H2O∶CH3CN=100∶0至40∶60)，然后在真空下于40℃浓缩至干。将残余物溶解于在MeOH(2mL)中的0.5MHCl中且浓缩回至干燥。最后，从MeOH/Et2O重结晶，得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐72，为浅褐色固体(9mg,4%收率)。
将混合物在RT搅拌过夜，然后在真空下于40℃浓缩至干。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中和，之后用CH2Cl2(30mL)萃取。将有机相分离，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至
95∶5)得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙
基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供浅褐色固体。将该固体通过柱色谱法纯化(RP18，洗脱剂H2O∶CH3CN=100∶0至40∶60)，然后在真空下于40℃浓缩至干。将残余物溶解于在MeOH(2mL)中的0.5MHCl中且浓缩回至干燥。最后，从MeOH/Et2O重结晶，得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐72，为浅褐色固体(9mg,4%收率)。
[1791]
[1792] MW：522.94；收率：4%；浅褐色固体；Mp(℃)：258.7(分解)。
[1793] Rf：0.2(EtOAc∶MeOH=95∶5，游离碱)。1
[1794] H-NMR(CD3OD∶CDCl3=1∶1,δ)：1.17(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.96-2.04(m,2H,CH2),3.43(t,2H,J=7.4Hz,CH2),3.78(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.70(s,2H,CH2),6.84(s,1H,ArH),7.02(s,1H,ArH),7.40-7.44(m,2H,2xArH),7.60(s,1H,ArH),
8.05(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
13
8.05(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
13
[1795] C-NMR(CD3OD∶CDCl3=1∶1,δ)：13.8,22.6,25.8,33.0,55.5,55.7,55.8,100.4,104.7,105.1,108.2,122.5(q,J=251.1Hz),123.3,130.2,130.5,135.2,137.7,140.2,14
2.0,142.4,147.8,153.1,155.1,155.4,159.1,未见到1xC。
+
2.0,142.4,147.8,153.1,155.1,155.4,159.1,未见到1xC。
+
[1796] MS-ESI m/z(相对强度)：475([MH],100)。TM
[1797] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=5.60分钟，峰面积95.1%。
[1798] N-(2-(3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐73的制备
[1799] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的N-(2-(3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SLA 41176(115mg,0.33mmol)在THF(10mL)中的溶液加入6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH18060(73mg,0.33mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.33mL,0.66mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至90∶10)提供N-(2-(3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.49M HCl且将混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供N-(2-(3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐73，为黄色固体(19.5mg,10%收率)。
[1800]
[1801] MW：563.47；收率：10%；黄色固体；Mp(℃)：160.4。
[1802] 1H NMR(CD3OD,δ)：2.09(s,3H,CH3),3.08(s,3H,CH3),3.59-3.64(m,2H,CH2),3.80(s,3H,OCH3),3.83-3.88(m,2H,CH2),3.97(s,3H,OCH3),4.05(s,3H,OCH3),4.33(s,2H,CH2),7.14(s,1H,ArH),7.15(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.39(dd,1H,J=2.7&9.2Hz,ArH),7.53(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH),8.00(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
[1803] 13C-NMR(CD3OD,δ)：17.4,22.4,27.0,39.0,43.5,56.3,56.9,57.4,102.4,106.2,109.4,109.4,119.9,123.6,123.9,124.4,131.3,139.4,141.2,152.0,152.9,158.9,159.9,175.8,3xC未观察到。
[1804] MS-ESI m/z(相对强度%)：491([MH]+,100)。
[1805] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.63分钟，峰面积98.6%。
[1806] 6,7-二甲氧基-1-丙基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐74的制备[1807] 在-105℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中搅拌的3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-碘-6,7-二甲氧基-1-丙基喹啉CCH 42098-2(497mg,1.02mmol)在新鲜滴加的干燥THF(4mL)中的溶液滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，0.79mL,1.26mmol)，且将反应混合物在-105℃搅拌10分钟，然后滴加另一部分的n-BuLi(1.6M于己烷中，0.79mL,1.26mmol)且在-105℃持续搅拌5分钟，之后快速添加3-喹啉甲醛(165mg,1.05mmol)在干燥THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-105℃搅拌1h，然后通过添加5%NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，允许介质升温至RT。然后在真空下于40℃除去THF，且将残余物用CH2Cl2萃取(50mL)。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到45mg黄色固体。将该固体(45mg,111μmol)在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加TFA(0.29mL)和三乙基硅烷(21μL,130μmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后加入另一部分的三乙基硅烷(160μL,0.99mmol)且在RT持续搅拌
1h，然后在回流下搅拌1.5h。在真空下于40℃浓缩至干后，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中和，之后用CH2Cl2(30mL)萃取。将有机相分离，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至
95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到
6,7-二甲氧基-1-丙基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.4M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以得到6,7-二甲氧基-1-丙基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐74，为浅黄色固体(10mg,21%收率)。
1h，然后在回流下搅拌1.5h。在真空下于40℃浓缩至干后，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中和，之后用CH2Cl2(30mL)萃取。将有机相分离，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至
95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到
6,7-二甲氧基-1-丙基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.4M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以得到6,7-二甲氧基-1-丙基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐74，为浅黄色固体(10mg,21%收率)。
[1808]
[1809] MW：461.38；收率：21%；浅黄色固体；Mp(℃)：239.8(分解)。
[1810] 1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=1∶1,δ)：1.14(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.92-2.00(m,2H,CH2),3.38(t,2H,J=7.7Hz,CH2),4.03(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.90(s,2H,CH2),7.27(s,1H,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.92-7.97(m,1H,ArH),8.10-8.15(m,1H,ArH),8.24(d,1H,J=8.2Hz,ArH),8.32(d,1H,J=8.5Hz,ArH),8.95(s,1H,ArH),9.27(s,1H,ArH)。
[1811] 13C-NMR(CD3OD∶CDCl3=1∶1,δ)：14.6,24.7,28.9,33.8,57.3,58.0,102.7,105.9,119.1,121.6,130.3,130.4,131.8,135.3,136.2,138.0,141.0,146.2,146.7,152.0,154.3,159.9,2xC未观察到。
[1812] MS-ESI m/z(相对强度)：389([MH]+,100)。
[1813] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.85分钟，峰面积96.8%。
[1814] (2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)(3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲酮二盐酸盐75的制备
[1815] 4-溴-3,6,7-三甲氧基-1-甲基喹啉SMA 44070
[1816] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇CCH 18060(603mg,2.75mmol)在乙酸(27mL)中的溶液滴加溴(0.15mL,2.92mmol)且将混合物在RT搅拌2h。然后过滤固体且用乙酸(20mL)、EtOAc(30mL)、Et2O(4x7mL)、CH2Cl2(55mL)、饱和NaHCO3(15mL)及最后用H2O(10mL)洗涤。在真空下干燥后，获得黄色固体(718mg)。将该固体(500mg,1.68mmol)在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中溶解于丙酮(20mL)中，之后添加Cs2CO3(550mg,1.69mmol)。将混合物在RT搅拌20分钟，加入MeI(1.0mL,16.06mmol)且将混合物在RT搅拌4.5h。添加SiO2(3.0g)后，过滤残余物且用环己烷∶EtOAc=90∶10的混合物洗涤数分钟(直至所有所需产物被洗脱)。然后在真空下将滤液于40℃浓缩至干以得到4-溴-3,6,7-三甲氧基-1-甲基喹啉SMA 44070，为黄色固体(139mg,23%收率)。
[1817]
[1818]
[1819] MW：312.16；收率：23%；黄色固体；Mp(℃)：202.3。
[1820] 1H NMR(CDCl3,δ)：2.79(s,3H,CH3),4.01(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.09(s,3H,OCH3),7.13(s,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH)。
[1821] 13C-NMR(CDCl3,δ)：21.9,54.4,56.0,56.1,98.0,103.8,104.0,120.1,134.8,148.2,152.7,153.8,155.0。
[1822] MS-ESI m/z(相对强度%)：314([MH]+,81Br,50),312([MH]+,79Br,50)。
[1823] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=3.54分钟。
[1824] (2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)(3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲酮75
[1825] 在-105℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中搅拌的4-溴-3,6,7-三甲氧基-1-甲基喹啉SMA 44070(242mg,775μmol)在新鲜滴加的干燥THF(10mL)中的溶液滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，0.56mL,0.90mmol)，且将反应混合物在-105℃搅拌15分钟，然后滴加另一部分的n-BuLi(1.6M于己烷中，0.60mL,0.96mmol)且在-105℃持续搅拌10分钟，然后快速添加2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(172mg,776μmol)。将反应混合物在-105℃搅拌1h，然后通过添加5%NH4Cl水溶液(5mL)来淬灭，允许介质升温至RT。在真空下于40℃除去THF，且将残余物用CH2Cl2萃取(50mL)。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)得到51mg黄色固体(14%)。
[1826] 然后于0℃在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中将该固体(51mg,112μmol)溶解于无水CH2Cl2(5mL)中，之后添加戴斯马丁过碘烷(57mg,134μmol)。添加后，将反应混合物搅拌2h，允许介质达到RT。然后将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，滤过硅藻土且将有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至75∶25)得到32mg淡黄色固体(63%)。
[1827] 然后将该固体(32mg,71μmol)在装备有磁力搅拌器的10mL微波小瓶中溶解于THF(3mL)中，之后加入乙胺(2.0M于THF中，1.0mL,2.0mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌30分钟。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物溶于6N HCl水溶液中且将溶液在110℃搅拌1h，然后冷却至RT且用饱和NaHCO3水溶液中和，之后用CH2Cl2∶MeOH=95∶5(30mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到(2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)(3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲酮。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.4M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以得到(2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)(3-羟基-6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲酮二盐酸盐75，为淡橙色固体(10mg,总收率为2%)。
[1828]
[1829] MW：520.40；收率：2%；淡橙色固体；Mp(℃)：240.9(分解)。1
[1830] H-NMR(CD3OD,δ)：1.51(t,3H,J=7.2Hz,CH3),2.96(s,3H,CH3),3.80(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.86(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),7.22(s,1H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.43(d,1H,J=2.5Hz,ArH),7.55(dd,1H,J=2.5&9.2Hz,ArH),7.99(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.80(s,1H,ArH)。13
[1831] C-NMR(CD3OD,δ)：13.9,17.8,38.8,56.5,56.7,56.9,102.3,105.9,111.4,112.3,116.4,119.9,122.3,123.1,127.5,133.9,141.0,149.5,150.2,152.1,155.0,158.9,159.8,195.8,1xC未观察到。
+
+
[1832] MS-ESI m/z(相对强度)：448([MH],100)。TM
[1833] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=3.86分钟，峰面积98.1%。
[1834] 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐76的制备
[1835] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(312mg,1.3mmol)在THF(13mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA 47064B(400mg,1.3mmol)和2N LiOH水溶液(1.26mL,2.52mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至室温后，在真空下于40℃除去THF，然后将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH3CN∶H2O∶TFA=100∶0∶0.05至50∶50∶0.05)得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹
啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在室温搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐76，为褐色固体(39.5mg,5%收率)。
啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在室温搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐76，为褐色固体(39.5mg,5%收率)。
[1836]
[1837] MW：564.50；收率：5%；褐色固体；Mp(℃)：204.1。
[1838] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.17(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.95-2.03(m,2H,CH2),3.41-3.46(m,2H,CH2),3.50(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,OCH3),3.86-3.90(m,2H,CH2),3.96(s,3H,OCH3),4.02-4.04(m,2H,CH2),4.06(s,3H,OCH3),4.36(s,2H,CH2),7.03(s,1H,ArH),7.20(s,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.36(d,1H,J=9.3Hz,ArH),7.75(d,1H,J=9.3Hz,ArH),8.34(s,1H,ArH)。
[1839] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,24.7,27.4,33.6,44.2,56.4,56.9,57.3,59.5,72.3,102.3,105.8,109.5,119.7,123.6,123.8,124.6,130.9,140.0,141.6,151.7,153.2,154.5,1
58.9,159.6,3xC未观察到。
58.9,159.6,3xC未观察到。
[1840] MS-ESI m/z(相对强度)：492([MH]+,100)。
[1841] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.47分钟，峰面积99.9%。
[1842] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐77的制备
[1843] 6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 47060
[1844] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.5g,6.8mmol)在THF(8mL)中的溶液加入2-甲氧基乙胺(11.82mL,135.0mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至室温后，在真空下于40℃除去THF且将残余物溶于THF(8mL)中，之后添加6N HCl水溶液直至pH=2。在RT搅拌3h后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9且进一步在RT搅拌1h。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)，在蒸发和干燥后得到6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 47060，为黄色固体(1.30g,73%收率)。
[1845]
[1846] MW：260.29；收率：73%；黄色固体；Mp(℃)：88.0。
[1847] 1H NMR(CD3OD,δ)：3.43(s,3H,OCH3),3.64-3.69(m,2H,CH2),3.75-3.79(m,2H,CH2),3.89(s,3H,OCH3),7.16(d,1H,J=3.0Hz,ArH),7.33(dd,1H,J=3.0&9.3Hz,ArH),7.55(d,1H,J=9.3Hz,ArH),8.40(s,1H,ArH),9.97(s,1H,CHO)。
[1848] 13C-NMR(CD3OD,δ)：41.3,56.1,59.0,72.2,108.2,119.0,123.8,126.8,128.2,147.7,149.1,155.0,156.6,194.9。
[1849] MS-ESI m/z(相对强度%)：261([MH]+,100)。
[1850] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.43分钟。
[1851] (6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 47064A
[1852] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-甲醛SLA 47060(0.895g,3.4mmol)在THF(34mL)中的溶液加入NaBH4(0.13g,3.4mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，随后通过添加1N HCl水溶液(10mL)来淬灭。在该温度搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到(6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 47064A，为黄色油(0.90g,100%收率)。
[1853]
[1854] MW：262.30；收率：100%；黄色油。1
[1855] H NMR(CDCl3,δ)：2.05(宽s，1H,NH或OH),3.41(s,3H,OCH3),3.65-3.69(m,2H,CH2),3.76-3.82(m,2H,CH2),3.87(s,3H,OCH3),4.69(s,2H,CH2),5.82(宽s，1H,NH或OH),6.90(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.20(dd,1H,J=2.7&9.1Hz,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.63(d,1H,J=9.
1Hz,ArH)。
13
1Hz,ArH)。
13
[1856] C-NMR(CDCl3,δ)：40.9,55.5,58.8,63.8,71.6,106.6,120.6,122.3,123.3,127.5,134.4,143.0,154.7,154.8。+
[1857] MS-ESI m/z(相对强度%)：263([MH],100)。TM
[1858] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.33分钟。
[1859] 3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA 47064B[1860] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的(6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲醇SLA 47064A(0.90g,3.43mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液滴加SOCl2(4.98mL,68.6mmol)。将混合物在RT搅拌1.5h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA 47064，为黄色固体(1.13g,100%)。
[1861] MW：317.21；收率：100%；黄色固体；Mp(℃)：170.6。
[1862] 1H NMR(CD3OD,δ)：3.42(s,3H,OCH3),3.66-3.76(m,4H,2XCH2),3.87(s,3H,OCH3),4.65(s,2H,CH2),7.09(d,1H,J=3.0Hz,ArH),7.17(dd,1H,J=3.0&9.0Hz,ArH),7.60(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.77(s,1H,ArH)。
[1863] 13C-NMR(CD3OD,δ)：41.9,56.0,59.0,63.1,72.4,107.9,121.4,125.0,125.1,127.4,135.4,143.8,156.3,156.4。
[1864] MS-ESI m/z(相对强度%)：283([MH]+,37Cl,38),281([MH]+,35Cl,100)。
[1865] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.38分钟。
[1866] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐77
[1867] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 47022(215mg,0.92mmol)在THF(13mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-胺盐酸盐SLA 47064B(292mg,0.92mmol)和2N
LiOH水溶液(0.92mL,1.84mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至室温后，然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(RP18，洗脱剂CH3CN∶H2O∶TFA=100∶0∶0.05至50∶50∶0.05)，之后通过新柱色谱法纯化(RP18，洗脱剂CH3CN∶H2O∶TFA=100∶0∶0.05至66∶34∶0.05)得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇(mg)。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供
6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐77，为褐色固体(61mg,12%收率)。
LiOH水溶液(0.92mL,1.84mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至室温后，然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(RP18，洗脱剂CH3CN∶H2O∶TFA=100∶0∶0.05至50∶50∶0.05)，之后通过新柱色谱法纯化(RP18，洗脱剂CH3CN∶H2O∶TFA=100∶0∶0.05至66∶34∶0.05)得到6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇(mg)。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供
6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐77，为褐色固体(61mg,12%收率)。
[1868]
[1869] MW：550.47；收率：12%；褐色固体；Mp(℃)：212.3。
[1870] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.53(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.39-3.45(m,2H,CH2),3.46(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.83-3.88(m,2H,CH2),3.92(s,3H,OCH3),3.93-3.98(m,2H,CH2),4.03(s,3H,OCH3),4.40(s,2H,CH2),7.10(s,1H,ArH),7.20-7.22(m,1H,ArH),7.37(dd,1H,J=2.5&9.2Hz,ArH),7.51(s,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.85(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
[1871] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.6,25.4,27.4,44.3,56.4,56.9,57.3,59.5,72.0,102.3,105.7,109.5,117.9,119.7,123.6,123.8,124.8,130.9,140.0,141.7,151.6,153.2,154.4,
155.5,158.9,159.6,1xC未观察到。
155.5,158.9,159.6,1xC未观察到。
[1872] MS-ESI m/z(相对强度)：478([MH]+,100)。
[1873] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.16分钟，峰面积99.0%。
[1874] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐78的制备[1875] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 47022(436mg,1.9mmol)在THF(13mL)中的溶液加入3-(氯甲基)喹啉盐酸盐SLA47064B(400mg,1.9mmol)和2N LiOH水溶液(1.90mL,3.80mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐78，为黄色固体(87.5mg,10%收率)。
[1876] MW：447.35；收率：10%；黄色固体；Mp(℃)：268.2。
[1877] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.52(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.31-3.34(m,2H,CH2),3.40-3.48(m,2H,CH2),3.97(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.88(s,2H,CH2),7.23(s,1H,ArH),7.54(s,1H,ArH),7.95(dd,1H,J=7.5&7.5Hz,ArH),8.16(dd,1H,J=8.2&8.2Hz,ArH),8.23-8.27(m,2H,2xArH),8.93(s,1H,ArH),9.28(s,1H,ArH)。
[1878] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.6,25.5,28.5,56.9,57.3,102.8,105.7,118.1,121.4,130.2,130.5,131.5,133.2,135.9,138.1,140.9,146.4,146.6,152.0,159.9,(3xC未 观 察到)。
[1879] MS-ESI m/z(相对强度)：375([MH]+,100)。
[1880] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.53分钟，峰面积99.9%。
[1881] 1-异丙基-6,7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐79的制备
[1882] 3-(氯甲基)喹啉盐酸盐SLA 47074B
[1883] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的喹啉-3-甲醛(1.00g,6.36mmol)在THF(60mL)中的溶液加入NaBH4(0.24g,6.36mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加1N HCl水溶液来淬灭。在RT搅拌15分钟后，用
2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到喹啉-3-基甲醇SLA47074A，为黄色油(1.06g,>100%)。将该油(1.056g,6.6mmol)在装备有磁力搅拌器的
100mL圆底烧瓶中溶解于无水CH2Cl2(40mL)中，之后滴加SOCl2(9.62mL,133.3mmol)。将混合物在RT搅拌2h且在真空下于40℃浓缩至干。然后将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)喹啉盐酸盐SLA 47074B，为黄色固体(1.20g,85%收率)。
2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到喹啉-3-基甲醇SLA47074A，为黄色油(1.06g,>100%)。将该油(1.056g,6.6mmol)在装备有磁力搅拌器的
100mL圆底烧瓶中溶解于无水CH2Cl2(40mL)中，之后滴加SOCl2(9.62mL,133.3mmol)。将混合物在RT搅拌2h且在真空下于40℃浓缩至干。然后将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)喹啉盐酸盐SLA 47074B，为黄色固体(1.20g,85%收率)。
[1884]
[1885] MW：214.09；收率：85%；黄色固体；Mp(℃)：155.2。
[1886] 1H NMR(CD3OD,δ)：5.08(s,2H,CH2),7.99-8.05(m,1H,ArH),8.18-8.24(m,1H,ArH),8.28(d,1H,J=8.3Hz,ArH),8.37(d,1H,J=8.3Hz,ArH),9.30(d,1H,J=1.5Hz,ArH),9.39(d,1H,J=1.5Hz,ArH)。
[1887] MS-ESI m/z(相对强度%)：180([MH]+,37Cl,32),178([MH]+,35Cl,100)。
[1888] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.38分钟。
[1889] 1-异丙基-6，7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐79[1890] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-异丙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SIL 32164(462mg,1.87mmol)在THF(13mL)中的溶液加入3-(氯甲基)喹啉盐酸盐SLA 47064B(400mg,1.87mmol)和2N LiOH水溶液(1.87mL,3.74mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)提供1-异丙基-6,7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供1-异丙基-6,7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐79，为黄色固体(76mg,9%收率)。
[1891]
[1892] MW：461.38；收率：9%；黄色固体；Mp(℃)：200.2。
[1893] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.63(d,6H,J=6.9Hz,2xCH3),4.00(s,3H,OCH3),4.05(s,3H,OCH3),4.24-4.29(m,1H,CH),4.92-4.99(m,2H,CH2),7.32(s,1H,ArH),7.68(s,1H,ArH),7.95(dd,1H,J=7.5&7.0Hz,ArH),8.15(dd,1H,J=7.5&8.1Hz,ArH),8.28(dd,2H,J=7.0&8.1Hz,2xArH),9.00(s,1H,ArH),9.30(s,1H,ArH)。
[1894] 13C-NMR(CD3OD,δ)：21.4(2xC),28.6,30.8,57.0,57.6,102.9,105.6,105.8,111.9,118.6,121.3,130.3,130.5,131.6,135.1,136.0,137.9,141.4,146.5,146.7,152.3,158.9,160.1。
[1895] MS-ESI m/z(相对强度)：389([MH]+,100)。
[1896] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.70分钟，峰面积99.9%。
[1897] 6，7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐80的制备
[1898] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(434mg,1.75mmol)在THF(13mL)中的溶液加入6-(氯甲基)-2-甲基喹啉盐酸盐SLA 47080B(400mg,1.75mmol)和2N LiOH水溶液(1.75mL,3.50mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)提供6,7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐80，为黄色固体(28mg,3%收率)。
[1899]
[1900] MW：475.41；收率：3%；黄色固体；Mp(℃)：201.0。1
[1901] H-NMR(CD3OD,δ)：1.14(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.92-2.00(m,2H,CH2),3.01(s,3H,CH3),3.39(t,2H,J=7.3Hz,CH2),3.89(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.80(s,2H,CH2),7.18(s,1H,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.90(d,1H,J=8.8Hz,ArH),8.07(s,1H,ArH),8.12(d,1H,J=8.8Hz,ArH),8.20(d,1H,J=8.7Hz,ArH),8.92(d,1H,J=8.7Hz,ArH)。13
[1902] C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,20.8,24.6,31.3,33.5,56.9,57.2,103.3,105.9,113.9,119.4,121.4,125.1,128.5,128.9,136.9,138.0,141.1,142.3,,147.3,152.0,,152.2,154.5,158.9,159.5。
+
+
[1903] MS-ESI m/z(相对强度)：403([MH],82),202(100)。TM
[1904] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.78分钟，峰面积97.2%。
[1905] 1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐81的制备
[1906] (2-甲基喹啉-6-基)甲醇SLA 47080A
[1907] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的2-甲基喹啉-6-甲醛(1.00g,5.8mmol)在THF(60mL)中的溶液加入NaBH4(0.221g,5.8mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，随后通过添加1N HCl水溶液(10mL)来淬灭。在RT搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩以得到(2-甲基喹啉-6-基)甲醇SLA 47080A，为黄色油(1.056g，定量)。
[1908]
[1909] MW：173.21；收率：100%；黄色油。
[1910] 1H NMR(CDCl3,δ)：2.60(宽s，1H,OH),2.70(s,3H,CH3),4.87(s,2H,CH2),7.27(d,1H,J=8.5Hz,ArH),7.63(dd,1H,J=2.1&8.7Hz,ArH),7.72-7.74(m,1H,ArH),7.96-8.02(m,2H,2xArH)。
[1911] 13C-NMR(CDCl3,δ)：25.2,64.9,122.2,124.8,126.3,128.7,128.8,136.1,138.4,147.4,158.9。
[1912] MS-ESI m/z(相对强度%)：174([MH]+,100)。
[1913] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.39分钟。
[1914] 6-(氯甲基)-2-甲基喹啉盐酸盐SLA 47080B
[1915] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的(2-甲基喹啉-6-基)甲醇SLA47080A(0.973g,5.62mmol)在无水CH2Cl2(40mL)中的溶液滴加SOCl2(8.15mL,112mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到6-(氯甲基)-2-甲基喹啉盐酸盐SLA 47080B，为黄色固体(1.30g，定量)。
[1916] MW：228.12；收率：100%；黄色固体；Mp(℃)：134.0。
[1917] MS-ESI m/z(相对强度%)：194([MH]+,37Cl,34),192([MH]+,35Cl,100)。
[1918] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.30分钟。
[1919] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐81
[1920] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 47022(409mg,1.7mmol)在THF(13mL)中的溶液加入6-(氯甲基)-2-甲基喹啉盐酸盐SLA 47080B(400mg,1.7mmol)和2N LiOH水溶液(1.75mL,3.5mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至93∶7)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至93∶7)提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐81，为黄色固体(66mg,8%收率)。
[1921]
[1922] MW：461.38；收率：8%；黄色固体；Mp(℃)：198.1。1
[1923] H-NMR(CD3OD,δ)：1.53(t,3H,J=7.6Hz,CH3),3.01(s,3H,CH3),3.46(q,2H,J=7.6Hz,CH2),3.88(s,3H,OCH3),4.03(s,3H,OCH3),4.81(s,2H,CH2),7.19(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.90(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.05(s,1H,ArH),8.13(s,1H,J=8.4Hz,ArH),8.19(d,1H,J=8.7Hz,ArH),8.92(d,1H,J=8.7Hz,ArH)。13
[1924] C-NMR(CD3OD,δ)：14.6,20.8,25.4,31.2,56.9,57.2,103.4,105.8,113.6,119.2,121.4,125.1,128.5,128.9,136.9,138.0,141.2,142.2,147.3,151.9,152.2,155.9,159.0,159.6。
+
+
[1925] MS-ESI m/z(相对强度)：389([MH],56),195(100)。TM
[1926] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.43分钟，峰面积97.3%。
[1927] 1-乙基-4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐82
[1928] 在RT向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(114mg,0.49mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-N-乙基-7-氟-6-甲氧基喹啉-2-胺盐酸盐SMA 44096(149mg,0.49mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.49mL,0.98mmol)，且在微波辐射下将混合物于155℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)得到16mg1-乙基-4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐82，为黄色固体(19mg,7%收率)。
[1929]
[1930] MW：538.44；收率：7%；黄色固体；Mp(℃)：178.1(分解)
[1931] Rf：0.2(CH2Cl2∶MeOH=95∶5，游离碱)。
[1932] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.51-1.56(m,6H,2xCH3),3.33-3.40(m,2H,CH2),3.76(q,2H,J=6.8Hz,CH2),3.89(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.36(s,2H,CH2),7.08(s,1H,ArH),7.40(d,1H,J=7.2Hz,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.75(d,1H,J=11.6Hz,ArH),7.73-
7.84(m,1H,ArH)。
7.84(m,1H,ArH)。
[1933] 1 3 C - N M R ( C D 3 O D , δ ) ：13.9,14.7,25.5,27.1,39.3,57.0,57.1,57.5,102.7,105.5,105.8,110.1,111.7,118.7,
119.7,123.6,131.3(d,J=11.4Hz),139.2,141.7,148.0(d,J=12.0Hz),152.0,152.9,156.
0,156.4(d,J=255.3Hz),159.9，未见到1xC。
119.7,123.6,131.3(d,J=11.4Hz),139.2,141.7,148.0(d,J=12.0Hz),152.0,152.9,156.
0,156.4(d,J=255.3Hz),159.9，未见到1xC。
[1934] MS-ESI m/z(相对强度)：466([MH]+,100)。
[1935] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.26分钟，峰面积96.1%。
[1936] N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐83的制备
[1937] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(151mg,0.6mmol)在THF(13mL)中的溶液加入N-(2-(3-(氯甲基)-6-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基氨基)乙基)-乙酰胺盐酸盐SLA47096B(235mg,0.6mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.612mL,1.2mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中。将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)提供N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺。将游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐83，为褐色固体(41mg,11%收率)。
[1938]
[1939] MW：631.59；收率：11%；褐色固体；Mp(℃)：210.6。
[1940] 1H-NMR(CD3OD,δ)：0.29-0.34(m,2H,CH2),0.56-0.63(m,2H,CH2),1.18(t,3H,J=6.7Hz,CH3),1.28-1.35(m,1H,CH),1.96-2.03(m,2H,CH2),2.09(s,3H,CH3),3.41-3.46(m,2H,CH2),3.60-3.66(m,2H,CH2),3.81(t,2H,J=6.7Hz,CH2),3.86-3.91(m,2H,CH2),3.96(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.26(s,2H,CH2),7.11-7.15(m,2H,2xArH),7.38(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.58(s,1H,ArH),8.02(d,1H,J=9.1Hz,ArH)。
[1941] 13C-NMR(CD3OD,δ)：3.5,3.5,10.9,14.2,22.5,24.7,27.1,33.6,39.0,43.5,56.9,57.5,74.4,102.7,106.0,109.9,110.2,119.2,119.9,123.9,124.0,124.3,124.5,131.2,139.4,141.7,152.1,152.9,154.9,158.3,160.0,175.7。
[1942] MS-ESI m/z(相对强度)：559([MH]+,100)。
[1943] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.68分钟，峰面积95.5%。
[1944] 6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐84
[1945] (6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 47088A的制备
[1946] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的6-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.00g,5.3mmol)在THF(50mL)中的溶液加入NaBH4(0.20g,5.3mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加1NHCl水溶液(12mL)来淬灭。在RT搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至0∶100)得到(6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 47088A，为黄色固体(0.49g,49%收率)。
[1947]
[1948] MW：189.21；收率：49%；黄色固体；Mp(℃)：169.1。1
[1949] H NMR(CDCl3,δ)：3.48(宽s，1H,OH),3.90(s,3H,OCH3),4.85(s,2H,CH2),6.99(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.30(dd,1H,J=2.7&9.0Hz,ArH),7.93(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.98(d,1H,J=1.5Hz,ArH),8.64(d,1H,J=1.5Hz,ArH)。
[1950] 13C-NMR(CDCl3,δ)：55.5,62.8,105.2,122.1,129.0,130.3,132.6,134.1,143.6,147.5,158.0。
[1951] MS-ESI m/z(相对强度%)：190([MH]+,100)。
[1952] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.83分钟。
[1953] 3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐SLA 47088B
[1954] 向在装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中搅拌的(6-甲氧基喹啉-3-基)甲醇SLA 47088A(0.476g,2.5mmol)在无水CH2Cl2(25mL)中的溶液滴加
SOCl2(3.65mL,50.4mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到
3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐SLA47088B，为黄色固体(0.60g,98%收率)。
SOCl2(3.65mL,50.4mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到
3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐SLA47088B，为黄色固体(0.60g,98%收率)。
[1955]
[1956] MW：244.12；收率：98%；黄色固体；Mp(℃)：178.5。
[1957] 1H NMR(CD3OD,δ)：4.07(s,3H,OCH3),5.08(s,2H,CH2),7.75(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.83(dd,1H,J=2.7&9.3Hz,ArH),8.22(d,1H,J=9.3Hz,ArH),9.17(s,1H,ArH),9.19(s,1H,ArH)。
[1958] 13C-NMR(CD3OD,δ)：42.4,57.0,107.7,122.9,130.0,132.5,134.5,134.7,142.9,145.8,162.3。
[1959] MS-ESI m/z(相对强度%)：210([MH]+,37Cl,34),208([MH]+,35Cl,100)。
[1960] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.55分钟。
[1961] 6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐84
[1962] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(316mg,1.3mmol)在THF(13mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐SLA 47088B(265mg,1.1mmol)和2N LiOH水溶液(1.3mL,2.6mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，然后在真空下于40℃除去THF，然后将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)得到89mg6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(3.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐84，为褐色固体(93mg,17%收率)。
[1963]
[1964]
[1965] MW：491.41；收率：17%；褐色固体；Mp(℃)：220.0。1
[1966] H-NMR(CD3OD,δ)：1.13(t,3H,J=6.7Hz,CH3),1.90-1.96(m,2H,CH2),3.36-3.40(m,2H,CH2),3.97(s,6H,2xOCH3),4.04(s,3H,OCH3),4.89(s,2H,CH2),7.23(s,1H,ArH),7.54(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH),7.75(d,1H,J=9.7Hz,ArH),8.15(d,1H,J=9.7Hz,ArH),8.75(s,1H,ArH),9.07(s,1H,ArH)。13
[1967] C-NMR(CD3OD,δ)：14.0,24.6,28.8,33.3,56.9,56.9,57.3,102.4,105.9,107.2,112.4,118.8,122.7,129.1,132.6,133.9,135.8,141.1,142.9,144.5,149.9,151.6,154.2,159.2,162.1。
+
+
[1968] MS-ESI m/z(相对强度)：419([MH],100)。TM
[1969] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.85分钟，峰面积96.2%。
[1970] 1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐85的制备
[1971] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 28136(288mg,1.18mmol)在THF(13mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐SLA 47088B(275mg,1.18mmol)和2N LiOH水溶液(1.20mL,2.40mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，然后在真空下于40℃除去THF且将溶液用CH2Cl2(50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至94∶6)，之后通过新柱色谱法纯化(RP18，洗脱剂CH3CN∶H2O=100∶0至34∶66)得到1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(3.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以提供1-乙基-6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐85，为褐色固体(46.5mg,8%收率)。
[1972]
[1973] MW：477.38；收率：8%；褐色固体；Mp(℃)：220.2(分解)。
[1974] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.53(t,3H,J=7.5Hz,CH3),3.46(q,2H,J=7.5Hz,CH2),3.98(s,6H,2xOCH3),4.05(s,3H,OCH3),4.76(s,2H,CH2),7.24(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH),7.77(d,1H,J=9.4Hz,ArH),8.16(d,1H,J=9.4Hz,ArH),8.75(s,1H,ArH),9.08(s,
1H,ArH)。
1H,ArH)。
[1975] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.6,25.5,28.6,56.9,56.9,57.4,102.8,105.8,107.2,118.9,122.7,129.2,132.1,132.6,133.9,135.5,140.2,141.1,143.0,152.2,152.7,156.1,159.9,162.1。
[1976] MS-ESI m/z(相对强度)：405([MH]+,100)。
[1977] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.58分钟，峰面积99.6%。
[1978] 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐86的制备
[1979] 4-乙氧基-3-氟苯胺SMA 44094
[1980] 向在 装 备有 磁 力 搅拌 器 的100mL圆 底烧 瓶 中4-氨 基-2-氟 苯 酚(2.15g,16.9mmol)在无水DMF(60mL)中的溶液加入Cs2CO3(10.6g,25.4mmol)且将混合物在RT搅拌10分钟，之后添加溴乙烷(1.5mL,20.3mmol)。然后将反应混合物在RT搅拌7h，浓缩至干，且将残余物在CH2Cl2(100mL)与水(20mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至88∶12)得到4-乙氧基-3-氟苯胺SMA 44094，为褐色油(480mg,18%收率)。
[1981]
[1982] MW：155.17；收率：18%；褐色油。
[1983] 1H-NMR(CDCl3,δ)：1.38(t,3H,J=7.0Hz,CH3),3.45(宽s，2H,NH2),4.01(q,2H,J=7.0Hz,CH2),6.33-6.37(m,1H,ArH),6.46(dd,1H,J=2.7&12.7Hz,ArH),6.79(dd,1H,J=8.9&8.9Hz,ArH)。
[1984] 13C-NMR(CDCl3,δ)：15.0,66.5,104.1(d,J=21.8Hz),110.4(d,J=3.0Hz),118.0(d,J=3.8Hz),139.2(d,J=11.3Hz),141.3(d,J=9.8Hz),153.9(d,J=244.5Hz)。
[1985] MS-ESI m/z(相对强度%)：156([MH]+,100)。
[1986] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=1.83分钟。
[1987] N-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙酰胺SMA 44098
[1988] 向在配备有磁 力搅拌器的50mL圆底 烧瓶中4-乙氧基-3-氟苯 胺SMA44094(464mg,2.99mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液加入DIEA(2.0mL,12mmol)、DMAP(87mg,0.7mmol)和乙酸酐(1.7mL,18mmol)且将混合物在RT搅拌5h。然后将溶液用更多的CH2Cl2(30mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至50∶50)得到N-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙酰胺SMA 44098，为米色固体(242mg,41%收率)。
[1989]
[1990] MW：197.21；收率：41%；米色固体；Mp(℃)：127.4。
[1991] 1H NMR(CDCl3,δ)：1.42(t,3H,J=7.0Hz,CH3),2.15(s,3H,CH3),4.08(q,2H,J=7.0Hz,CH2),6.88(dd,1H,J=8.9&8.9Hz,ArH),7.07-7.10(m,1H,ArH),7.29(宽s，1H,NH),7.40(dd,1H,J=2.5&12.8Hz,ArH)。
[1992] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.0,23.5,64.6,108.5(d,J=22.6Hz),114.6,114.8(d,J=3.8Hz),130.6(d,J=9.1Hz),142.8(d,J=10.6Hz),151.7(d,J=245.3Hz),167.3。
[1993] MS-ESI m/z(相对强度%)：198([MH]+,100)。
[1994] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.37分钟。
[1995] 2-氯-6-乙氧基-7-氟喹啉-3-甲醛SMA 44100
[1996] 于0 ℃ 在N2 下、在 配 备 有 磁 力 搅 拌 器 的2mL 微 波 小 瓶 中 将POCl3(0.77mL,8.32mmol)滴加至DMF(0.23mL,2.95mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，之后添加N-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙酰胺SMA 44098(232mg,1.18mmol)，且在微波辐射下将混合物于120℃搅拌45分钟。冷却至RT后，将混合物倒入冰-水(10mL)的混合物且用10N NaOH水溶液(pH=12)碱化，随后用CH2Cl2(80mL)萃取。将分离的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至90∶10)得到2-氯-6-乙氧基-7-氟-喹啉-3-甲醛SMA44100，为黄色固体(119mg,40%收率)。
[1997]
[1998] MW：253.66；收率：40%；黄色固体。
[1999] 1H NMR(CDCl3,δ)：1.56(t,3H,J=7.0Hz,CH3),4.25(q,2H,J=7.0Hz,CH2),7.28(d,1H,J=8.7Hz,ArH),7.70(d,1H,J=11.4Hz,ArH),8.61(s,1H,ArH),10.53(s,1H,CHO)。
[2000] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.4,65.2,109.1(d,J=3.8Hz),113.6(d,J=18.9Hz),124.5,125.9(d,J=2.2Hz),138.1,145.9(d,J=12.8Hz),148.9(d,J=13.6Hz),157.4(d,J=261.9Hz),
189.1,1xC未观察到。
189.1,1xC未观察到。
[2001] MS-ESI m/z(相对强度%)：256([MH]+,37Cl,38),254([MH]+,35Cl,100)。
[2002] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV214nm，RT=3.22分钟。
[2003] 6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-甲醛SMA 44102
[2004] 在微波辐射下将在装备有磁力搅拌器的10mL微波小瓶中2-氯-6-乙氧基-7-氟喹啉-3-甲醛SMA 44100(110mg,0.43mmol)在乙胺(2.0M于THF中，2.20mL,4.40mmol)中的溶液于150℃搅拌3.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=50∶50的混合物(10mL)中且将混合物在RT搅拌30分钟。然后在真空下于40℃除去THF且将残余物用10N NaOH水溶液(pH=8)碱化，之后用CH2Cl2(40mL)萃取。将分离的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至90∶10)得到
6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-甲醛SMA44102，为黄色固体(63mg,56%收率)。
6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-甲醛SMA44102，为黄色固体(63mg,56%收率)。
[2005] MW：262.28；收率：56%；黄色固体。
[2006] 1H NMR(CDCl3,δ)：1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.53(t,3H,J=7.0Hz,CH3),3.58-3.67(m,2H,CH2),4.14(q,2H,J=7.0Hz,CH2),7.01(d,1H,J=9.1Hz,ArH),7.32(d,1H,J=12.7Hz,ArH),7.91(br,s,1H,NH),8.05(s,1H,ArH),9.92(s,1H,CHO)。
[2007] 13C-NMR(CDCl3,δ)：14.6,14.7,35.4,64.9,110.2(d,J=4.5Hz),111.8(d,J=18.9Hz),116.4(d,J=2.2Hz),118.4,144.4(d,J=13.6Hz),146.5,147.8(d,J=12.8Hz),154.3,158.0(d,J=258.1Hz),192.7。
[2008] MS-ESI m/z(相对强度%)：263([MH]+,100)。
[2009] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.22分钟。
[2010] ((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲醇SMA 44104
[2011] 向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3- 甲醛SMA 44102(63mg,0.24mmol)在THF(10mL)中的 溶液加 入NaBH4(11mg,0.29mmol)，且将反应混合物在RT搅拌3h，然后冷却至0℃且用6N HCl水溶液(5mL)淬灭。将混合物在RT搅拌10分钟，之后用10NNaOH水溶液碱化至pH=12。然后在40℃除去THF，且将残余物用CH2Cl2萃取(30mL)。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下于40℃浓缩以得到(6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲醇SMA44104，为粉红色固体(61mg,96%收率)。
[2012]
[2013] MW：264.30；收率：96%；粉红色固体。1
[2014] H NMR(CDCl3,δ)：1.27(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.49(t,3H,J=7.0Hz,CH3),3.49-3.53(m,3H,OH&CH2),4.08(q,2H,J=7.0Hz,CH2),4.42(s,2H,CH2),5.71(宽s，1H,NH),6.69(d,1H,J=9.1Hz,ArH),6.77(s,1H,ArH),7.31(d,1H,J=12.8Hz,ArH)。
13
13
[2015] C-NMR(CDCl3,δ)：14.7,14.8,35.9,63.7,65.1,109.8(d,J=2.2Hz),111.1(d,J=18.9Hz),119.3(d,J=1.5Hz),121.2(d,J=3.0Hz),133.7,143.1(d,J=12.1Hz),143.4(d,J=1
2.8Hz),154.9(d,J=250.5Hz),155.6。
+
2.8Hz),154.9(d,J=250.5Hz),155.6。
+
[2016] MS-ESI m/z(相对强度%)：265[MH](100)。
[2017] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.09分钟。
[2018] 3-(氯甲基)-6-乙氧基-N-乙基-7-氟喹啉-2-胺盐酸盐SMA 44106
[2019] 在N2下于0℃向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中(6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲醇SMA 44104(61mg,0.23mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加SOCl2(0.33mL,4.56mmol)且将混合物在RT搅拌3h。然后将混合物在真空于40℃浓缩至干且将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，之后浓缩回至干燥(进行3次)以得到3-(氯甲基)-6-乙氧基-N-乙基-7-氟喹啉-2-胺盐酸盐SMA 44106，为褐色固体(88mg,>100%收率)。
[2020]
[2021] MW：319.20；收率：>100%；褐色固体。1
[2022] H NMR(CD3OD,δ)：1.45(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.50(t,3H,J=7.0Hz,CH3),3.74(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.25(q,2H,J=7.0Hz,CH2),4.90(s,2H,CH2),7.57(d,1H,J=8.6Hz,ArH),7.77(d,1H,J=11.6Hz,ArH),8.40(s,1H,ArH)。
[2023] 13C-NMR(CD3OD,δ)：13.7,14.8,38.9,41.9,66.5,105.9(d,J=24.9Hz),112.9(d,J=3.8Hz),119.5(d,J=2.2Hz),123.0(d,J=3.0Hz),132.4(d,J=12.1Hz),143.3,147.6(d,J=12.8Hz),151.7,157.4(d,J=256.6Hz)。
[2024] MS-ESI m/z(相对强度%)：285([MH]+,37Cl,38),283([MH]+,35Cl,100)。
[2025] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=2.35分钟。
[2026] 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇86
[2027] 在RT向在装备有磁力搅拌器的10mL微波小瓶中搅拌的6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35142(55mg,222μmol)在THF(5mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-6-乙氧基-N-乙基-7-氟喹啉-2-胺盐酸盐SMA 44106(76mg,238μmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液，之后加入2N LiOH水溶液(240μL,480μmol)，且在微波辐射下将混合物于155℃搅拌1.5h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去THF和MeOH且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中。
将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至96∶4)得到4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇86，为褐色固体(15mg,12%收率)。
将有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc∶MeOH=100∶0至95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至96∶4)得到4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇，为褐色固体。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(0.5mL)中的0.49M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇86，为褐色固体(15mg,12%收率)。
[2028]
[2029] MW：566.49；收率：12%；褐色固体；Mp(℃)：180.3(分解)
[2030] Rf：0.35(CH2Cl2∶MeOH=95∶5，游离碱)。
[2031] 1H-NMR(CD3OD,δ)：1.15(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.41(t,3H,J=6.3Hz,CH3),1.54(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.91-2.00(m,2H,CH2),3.36(t,2H,J=7.1Hz,CH2),3.79(q,2H,J=7.1Hz,CH2),3.99(s,3H,OCH3),4.02(s,3H,OCH3),4.05-4.11(m,2H,CH2),4.38(s,2H,CH2),7.09(s,1H,ArH),7.38(d,1H,J=8.0Hz,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.74(s,1H,ArH),7.79(d,1H,J=11.6Hz,ArH)。
[2032] 1 3 C - N M R ( C D 3 O D , δ ) ：13.8,14.2,14.8,24.6,27.4,33.5,39.2,56.8,57.3,66.4,102.1,105.6(d,J=24.3Hz),105.8,110.1,112.5,118.1,119.7(d,J=12.2Hz),124.0,131.2(d,J=11.2Hz),139.4-,141.7,147.2(d,J=12.2Hz),151.4,152.9,154.0,154.7,156.6(d,J=254.7Hz),159.5。
[2033] MS-ESI m/z(相对强度)：494([MH]+,100)。
[2034] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV254nm，RT=4.75分钟，峰面积97.6%。
[2035] N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐87的制备
[2036] 2-氯-6-羟基喹啉-3-甲醛SLA 47016
[2037] 在0℃向在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中搅拌的2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(5.27g,23.8mmol)在无水CH2Cl2(180mL)中的溶液滴加BBr3(71.3mL,71.3mmol)且将混合物在RT搅拌过夜。然后将混合物滴加至水/冰混合物，过滤固体且在真空下干燥以得到2-氯-6-羟基喹啉-3-甲醛SLA 47016，为黄色固体(3.14g,64%收率)。
[2038]
[2039] MW：207.61；收率：64%；黄色固体；Mp(℃)：170.0。1
[2040] H NMR((CD3)2SO,δ)：4.50(br s,1H,OH),7.43(s,1H,ArH),7.51(d,1H,J=8.2Hz,ArH),7.89(d,1H,J=8.2Hz,ArH),8.77(s,1H,ArH),10.34(s,1H,CHO)。13
[2041] C-NMR((CD3)2SO,δ)：110.3,126.2,128.0,128.6,139.5,143.7,145.4,156.8,189.6,1xC未观察到。
+
+
[2042] MS-ESI m/z(相对强度%)：208([MH],100)。TM
[2043] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.28分钟。
[2044] 2-氯-6-(环丙基甲氧基)喹啉-3-甲醛SLA 47086
[2045] 在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中将2-氯-6-羟基喹啉-3-甲醛SLA47016(1.00g,4.8mmol)、碳酸铯(3.14g,9.6mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.94mL,9.6mmol)在无水DMF(30mL)中的混合物在RT搅拌过夜。在真空下于40℃除去DMF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂环己烷∶EtOAc=100∶0至95∶5)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到2-氯-6-(环丙基甲氧基)喹啉-3-甲醛SLA 47086，为浅褐色固体(513mg,41%收率)。
[2046]
[2047] MW：261.70；收率：41%；褐色固体；Mp(℃)：182.1。
[2048] MS-ESI m/z(相对强度)：262([MH]+,100)。
[2049] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=3.39分钟，峰面积99.9%。
[2050] N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA47092[2051] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的2-氯-6-(环丙基甲氧基)喹啉-3-甲醛SLA 47086(770mg,2.94mmol)在THF(15mL)中的溶液加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(1.202g,11.8mmol)，且在微波辐射下将反应混合物于160℃搅拌6h。冷却至RT后，在真空下于40℃除去挥发物且将所得黄色油溶于THF∶1N HCl水溶液=1∶1的混合物(50mL)且在RT搅拌20分钟。然后在真空下于40℃除去挥发物，然后将残余物用10N NaOH水溶液中和。然后蒸发THF，之后用CH2Cl2(100mL)萃取。将分离的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩以得到N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 47092，为黄色固体(365mg,38%收率)。
[2052]
[2053] MW：327.38；收率：38%；黄色固体；Mp(℃)：185.4。
[2054] 1H NMR(CDCl3,δ)：0.39-0.43(m,2H,CH2),0.66-0.73(m,2H,CH2),1.25-1.36(m,1H,CH),1.92(s,3H,CH3),3.50-3.56(m,2H,CH2),3.76-3.82(m,2H,CH2),3.88(d,2H,J=6.9Hz,OCH2),7.00(d,1H,J=2.8Hz,ArH),7.41(dd,1H,J=2.8&9.2Hz,ArH),7.45(s,1H,NH),7.57(d,1H,J=9.2Hz,ArH),8.15(s,1H,NH),8.17(s,1H,ArH),9.97(s,1H,CHO)。
[2055] MS-ESI m/z(相对强度%)：328([MH]+,100)。
[2056] HPLC：方法B(5分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=2.18分钟。
[2057] N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-(羟甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA47096A
[2058] 向在配备有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中搅拌的N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 47092(0.35g,1.1mmol)在THF(10mL)中的溶液加入NaBH4(0.04g,1.1mmol)且将混合物在RT搅拌过夜，然后于冰浴中冷却，之后通过添加1N HCl水溶液来淬灭。在RT搅拌15分钟后，用2N NaOH水溶液将混合物碱化至pH=9。在真空下于40℃除去THF，且将残余物用CH2Cl2萃取(200mL)，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩，以得到N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-(羟甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 47096A，为黄色油(0.39g，定量收率)。
[2059]
[2060] MW：329.39；收率：100%；黄色油。
[2061] 1H NMR(CDCl3,δ)：0.34-0.40(m,2H,CH2),0.63-0.69(m,2H,CH2),1.25-1.43(m,1H,CH),1.84(s,3H,CH3),3.41-3.44(m,2H,CH2),3.65-3.67(m,2H,CH2),3.83(d,2H,J=6.9Hz,OCH2),4.63(s,2H,CH2),6.87(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.21(dd,1H,J=2.7&9.1Hz,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.55(d,1H,J=9.1Hz,ArH)(未见到NH&OH)。
[2062] 13C-NMR(CDCl3,δ)：3.2,3.2,10.1,23.1,40.8,42.4,63.3,73.2,107.9,121.3,122.6,123.6,126.6,134.8,142.5,154.4,155.5,170.9。
[2063] MS-ESI m/z(相对强度%)：330([MH]+,100)。
[2064] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=3.79分钟。
[2065] N-(2-(3-(氯甲基)-6-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SLA 47096B
[2066] 向在装备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中搅拌的N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-(羟甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺SLA 47096A(0.374g,1.1mmol)在无水CH2Cl2(11mL)中的溶液滴加SOCl2(1.65mL,22.7mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后在真空下于40℃浓缩至干。接着将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在真空下于40℃浓缩回至干燥(进行3次)以得到N-(2-(3-(氯甲基)-6-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SLA47096B，为黄色固体(0.475g,100%收率)。
[2067]
[2068] MW：384.30；收率：100%；黄色固体；Mp(℃)：162.5。1
[2069] H NMR(CD3OD,δ)：0.40-0.44(m,2H,CH2),0.64-0.71(m,2H,CH2),1.30-1.33(m,1H,CH),2.08(s,3H,CH3),3.53(t,2H,J=6.8Hz,CH2),3.77(t,2H,J=6.8Hz,CH2),3.96(d,2H,J=6.7Hz,OCH2),4.86(s,2H,CH2),7.37(d,1H,J=2.7Hz,ArH),7.47(dd,1H,J=2.7&9.0Hz,ArH),
8.04(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.43(s,1H,ArH)。
13
8.04(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.43(s,1H,ArH)。
13
[2070] C-NMR(CD3OD,δ)：3.6,3.6,11.0,22.4,38.7,41.8,43.0,74.5,110.7,120.3,123.7,123.7,125.2,132.2,143.8,151.7,158.5,175.8。
[2071] MS-ESI m/z(相对强度%)：350([MH]+,37Cl,36),348([MH]+,35Cl,100)。
[2072] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 214nm，RT=4.25分钟。
[2073] N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((1-乙基-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐87
[2074] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中1-乙基-6,7-二甲氧基异喹啉-3-醇SLA 47022(128mg,0.55mmol)在THF(13mL)中的溶液加入N-(2-(3-(氯甲基)-6-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SLA47096B(211mg,0.55mmol)和2N LiOH水溶液(0.55mL,1.10mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，然后在真空下于40℃除去THF且将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至93∶7)，之后通过新柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至95∶5)得到
27mg N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以得到N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐87，为褐色固体(28.9mg,8%收率)。
27mg N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于MeOH(2mL)中，之后添加在MeOH(2.0mL)中的0.149M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌5分钟且在真空下于40℃浓缩以得到N-(2-(6-(环丙基甲氧基)-3-((1-乙基-3-羟基-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐87，为褐色固体(28.9mg,8%收率)。
[2075]
[2076] MW：617.56；收率：8%；褐色固体；Mp(℃)：201.2。1
[2077] H-NMR(CD3OD,δ)：0.29-0.34(m,2H,CH2),0.56-0.63(m,2H,CH2),1.20-1.25(m,1H,CH),1.56(t,3H,J=6.9Hz,CH3),2.09(s,3H,CH3),3.44-3.49(m,2H,CH2),3.60-3.66(m,2H,CH2),3.80(d,2H,J=7.0Hz,OCH2),3.86-3.91(m,2H,CH2),3.96(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.35(s,2H,CH2),7.12(s,1H,ArH),7.15(s,1H,ArH),7.38(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.53(s,
1H,ArH),7.60(s,1H,ArH),8.03(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
13
1H,ArH),7.60(s,1H,ArH),8.03(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
13
[2078] C-NMR(CD3OD,δ)：3.5,3.5,10.9,14.6,22.5,25.5,27.1,39.0,43.5,57.0,57.5,74.4,102.7,105.8,110.0,110.6,117.5,119.9,123.9,124.0,124.3,131.2,139.4,141.8,152.2,152.9,156.1,158.3,160.0,175.7,1xC未观察到。+
[2079] MS-ESI m/z(相对强度)：545([MH],100)。TM
[2080] HPLC：方法B(10分钟),XBridge 柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.61分钟，峰面积97.4%。
[2081] N-(2-(6-乙氧基-3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐88的制备
[2082] 向在配备有磁力搅拌器的20mL微波小瓶中搅拌的N-(2-(3-(氯甲基)-6-乙氧基喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐SMA 44092(231mg,0.65mmol)在THF(10mL)中的溶液加入6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇RBO 35134(159mg,0.65mmol)，之后加入2N LiOH水溶液(0.65mL,1.29mmol)，且在微波辐射下将混合物于160℃搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(150mL)稀释且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下于40℃浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2∶MeOH=100∶0至93∶7)提供N-(2-(6-乙氧基-3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺。将该游离碱在配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中溶解于CH2Cl2(2mL)中，之后添加在MeOH(2mL)中的0.49M HCl且将混合物在RT搅拌5分钟，然后在真空下于40℃浓缩以提供N-(2-(6-乙氧基-3-((3-羟基-6,7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐88，为黄色固体(25mg,6%收率)。
[2083]
[2084] MW：605.55；收率：6%；黄色固体；Mp(℃)：164.7。
[2085] 1H NMR(CD3OD,δ)：1.18(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.36(t,3H,J=6.5Hz,CH3),1.96-2.04(m,2H,CH2),2.10(s,3H,CH3),3.43-3.49(m,2H,CH2),3.61-3.67(m,2H,CH2),3.89-3.92(m,2H,CH2),3.94(s,3H,OCH3),3.94-3.97(m,2H,CH2),4.00(s,3H,OCH3),4.38(s,2H,CH2),7.1
3(s,1H,ArH),7.17(s,1H,ArH),7.35(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH),8.05(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
3(s,1H,ArH),7.17(s,1H,ArH),7.35(d,1H,J=9.2Hz,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH),8.05(d,1H,J=9.2Hz,ArH)。
[2086] 13C-NMR(CD3OD,δ)：14.2,14.9,22.5,24.7,27.10,33.7,39.1,43.5,57.0,57.6,65.2,102.9,106.1,109.9,110.1,119.5,119.9,123.9,123.9,124.1,131.2,139.2,141.7,1
52.2,152.3,152.8,155.2,158.14,160.2,175.8。
52.2,152.3,152.8,155.2,158.14,160.2,175.8。
[2087] MS-ESI m/z(相对强度%)：533([MH]+,100)。
[2088] HPLC：方法B(10分钟),XBridgeTM柱(5mm,C18,4.5×50mm,型号186003113)，检测UV 254nm，RT=4.43分钟，峰面积95.8%。
[2089] 实施例2：根据本发明的化合物的PDE10A抑制活性
[2090] 磷酸二酯酶测定
[2091] PDE测定是基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)技术(来自Perkin Elmer的 )。这种基于竞争的测定使用用染料Alexa 647的cAMP特异性抗体、生物素-cAMP和用铕标记的链霉亲和素(Eu-SA)进行设计。当形成Eu-SA/生物素-cAMP/Alexa Fluor647标记的抗体的复合物时，产生信号的增加。当存在的PDE活性导致环核苷酸的降解时，未形成复合物且观察到信号的下降。
[2092] 使用 cAMP试剂盒(PerkinElmer)开发磷酸二酯酶测定。该测定缓冲液含有具有5mM HEPES、0.1%BSA和1.5mM MgCl2的HBSS(pH7.4)。以200pg/孔使用PDE10A(BPS Bioscience)(在以下测定条件下具有3200皮摩尔/min/μg的比活性：10mM Tris-HCl,pH7.4、10mM MgCl2、1mM MnCl2、200μM cAMP、2.5kU5′核苷酸酶，37℃,20分钟)。以具有1mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)、0.1%牛血清白蛋白(BSA)和0.05%叠氮化钠的10mmol/L Tris-HCl缓冲的(pH8.0)盐溶液供应的生物素-cAMP示踪剂以1/375的稀释度使用。测定检测混合物含有LANCE Eu-W8044标记的链霉亲和素1/2250(以具有0.9%氯化钠(NaCl)、0.1%BSA和0.05%叠氮化钠的50mmol/L Tris-HCl缓冲的(pH7.8)盐溶液供应)和Alexa 647-抗cAMP抗体1/200(以具有0.9%NaCl、0.1%BSA和0.05%叠氮
化钠的50mmol/L Tris-HCl缓冲的(pH7.8)盐溶液供应)。将化学化合物溶解于DMSO中(最终浓度2%(v/v))。
化钠的50mmol/L Tris-HCl缓冲的(pH7.8)盐溶液供应)。将化学化合物溶解于DMSO中(最终浓度2%(v/v))。
[2093] 在384孔板中，将2μL抑制剂和3μL PDE加至孔中，之后加入5μl底物生物素化的cAMP(1∶5)。在室温孵育60分钟后，将10μL测定检测混合物加至测定板。在室温TM1h后，在EnVision (PerkinElmer)上测量信号。
[2094] 结果总结于表1中。
[2095]
[2096]
[2097]
[2098]
[2099]
[2100]
[2101]
[2102]
[2103]
[2104]
[2105]
[2106] 还已经测试了化合物对PDE1-9和PDE11的活性。与PDE1-3、PDE5-9和PDE11相比，具有最高活性的PDE10A抑制剂均具有选择性(至少100至10000倍)。与对于PDE4D3
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