作为磷酸二酯酶10A抑制剂的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶衍生物
阅读：557发布：2020-11-10
专利汇可以提供作为磷酸二酯酶10A抑制剂的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的式(I)的咪唑并吡啶衍 生物 ，其中R1，R2，R3，R4，R5和A是如在 说明书 中和在 权利要求 中所定义的，及其生理上可接受的盐和酯。这些化合物抑制PDE10A并且可以用作药物。，下面是作为磷酸二酯酶10A抑制剂的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物，
其中
A是N或C(R6)；
R1是氢或低级烷基；
R2是卤素，C(O)NR7R8或C(O)OR9；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢或低级烷基；
R5是苯基或噻唑基，所述苯基或噻唑基可以任选地被独立地选自卤素的1到2个取代基取代；
R6是氢，卤素，CN，环烷基，低级烷基，或环烷基-低级烷基；
R7和R8彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基，N(H，低级烷基)-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷基-氧杂环丁烷基-低级烷基，四氢呋喃基-低级烷基，羟基-氟代-低级烷基，四氢呋喃基和吡啶基，或R7和R8，与它们所连接的氮原子一起，形成选自由下列组成的组的杂环基：吡咯烷基，氮杂环丁烷基，吗啉基，5，6-二氢-8-H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基，5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪基，哌嗪基和硫代吗啉基，所述杂环基可以任选地被1-3个取代基取代，所述1-3个取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，氧代，羟基，羟基-低级烷基，和N(低级烷基2)；
R9是氢或低级烷基；
其中“低级烷基”，单独或与其它基团组合时，指1到7个碳原子的支链或直链的单价烷基原子团，
“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，
“环烷基”指3到10个碳原子的单价碳环原子团，
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是N。
3.根据权利要求1的化合物，其中A是C(R6)并且R6是如权利要求1中所定义的。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1是氢或低级烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1是甲基。
6.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2是C(O)NR7R8并且R7和R8是如权利要求1中所定义的。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3是氢。
8.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4是氢。
5
9.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 是苯基。
6
10.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 是氢，卤素，CN或环烷基。
6
11.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 是氢，CN，溴，氯或环丙基。
7 8
12.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 和R 彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级-烷氧基-低级-烷基和羟基-低级-烷基，
7 8
或R 和R，与它们所连接的氮原子一起，形成选自由下列组成的组的杂环基：氮杂环丁烷基和吗啉基，所述杂环基可以任选地被独立地选自由卤素和羟基组成的组的1到2个取代基所取代。
7 8
13.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 和R 彼此独立地选自由下列组成的组：氢，甲基，3-甲氧基-丙基和3-羟基-丙基，
7 8
或R 和R，与它们所连接的氮原子一起，形成3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基，吗啉-4-基，氮杂环丁烷-1-基或3-羟基-氮杂环丁烷-1-基。
9
14.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 是低级-烷基。
15.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其选自由下列组成的组：
4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}，
4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-噻唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡
啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-噻唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡
啶-7-基)-酰胺，
5-(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-甲酸乙酯，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲基-丙基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰
胺]4-[(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡
啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-叔丁基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰
胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰
胺]4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰
胺]4-[(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰
胺]4-[(四氢-呋喃-3-基甲基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰
胺]4-[(四氢-呋喃-3-基)-酰胺]，
4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡
啶-7-基)-酰胺，
4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(3-羟甲基-吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-吡啶-4-基酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[双-(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(1-羟甲基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}4-二甲基酰胺，
2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]，
2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]，
4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧
啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，和
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧
啶-7-基)-酰胺
及其药用盐。
16.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其选自由下列组成的组：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡
啶-7-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，和
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧
啶-7-基)-酰胺
及其药用盐。
17.生产如权利要求1-16中任一项中所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物
与式(III)的化合物反应
1 2 3 4 5
其中R，R，R，R，R 和A是如权利要求1-16的任一项中所定义的。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任一项的化合物和药用载体。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任一项的化合物和辅剂。
20.根据权利要求1-16中任一项的化合物用于制备治疗性治疗和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病的药物的用途。
21.根据权利要求1-16中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗以下疾病：精神病性精神障碍，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，神经变性病症，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤和血液恶性肿瘤。
22.根据权利要求1-16中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗以下疾病：精神分裂症，帕金森病，阿尔茨海默病，2型糖尿病，肾细胞癌和乳腺癌。
作为磷酸二酯酶10A抑制剂的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶衍
[0001] 本发明涉及新的式(I)的咪唑并吡啶衍生物，
[0002]
[0003] 其中
[0004] A是N或C(R6)；
[0005] R1是氢，低级烷基或氟代-低级烷基；
[0006] R2是卤素，C(O)NR7R8或C(O)OR9；
[0008] R4是氢，低级烷基，氟代-低级烷基，低级烷氧基或氟代-低级烷氧基；
[0009] R5是芳基或杂芳基，其可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基和羟基；
[0010] R6是氢，卤素，CN，环烷基，低级烷基，环烷基-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基或氟代-低级烷氧基；
[0011] R7和R8彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，NH2-低级烷基，N(H，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基2)-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，NH2C(O)-低级烷基，N(H，低级烷基)C(O)-低级烷基，N(低级烷基2)C(O)-低级烷基，低级烷氧基，羟基-低级烷基-氧杂环丁烷基-低级烷基，氧代-四氢呋喃基，四氢呋喃基-低级烷基，氧代-四氢呋喃基-低级烷基，羟基-氟代-低级烷基，四氢呋喃基，芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列组成 的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基和羟基，或R7和R8，与它们所连接的氮原子一起，形成选自由下列组成的组的杂环基：吡咯烷基，氮杂环丁烷基，吗啉基，5，6-二氢-8-H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基，3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪基，
2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪基，[1，4]氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)，哌嗪基，硫代吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基，所述杂环基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷基-C(O)，低级烷氧基-低级烷基，氧代，羟基，羟基-低级烷基，N(低级烷基
2)，NH2，N(H，低级烷基)，氟代-低级烷基，氟代-低级烷基-C(O)，低级烷氧基和氟代-低级烷氧基；
2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪基，[1，4]氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)，哌嗪基，硫代吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基，所述杂环基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷基-C(O)，低级烷氧基-低级烷基，氧代，羟基，羟基-低级烷基，N(低级烷基
2)，NH2，N(H，低级烷基)，氟代-低级烷基，氟代-低级烷基-C(O)，低级烷氧基和氟代-低级烷氧基；
[0012] R9是氢，低级烷基，或氟代-低级烷基；
[0013] R10和R11彼此独立地是氢，低级烷基或氟代-低级烷基，或R10和R11，与它们所连接的氮原子一起，形成杂环基，所述杂环基选自由下列组成的组：哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基和哌嗪基，所述杂环基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基和氟代-低级烷氧基；
[0014] 及其药用盐和酯。
[0015] 另外，本发明涉及生产以上化合物的方法，包含这种化合物的药物制剂以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。
[0016] 精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在″多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S，等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理 学的不良作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
[0017] 总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
[0018] 环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAPM和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
[0019] 控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDEs)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.(核酸研究分子生物学进展)1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，
174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem(医药化学杂志).2005，48(10)，3449-3462)。
174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem(医药化学杂志).2005，48(10)，3449-3462)。
[0020] PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。
[0021] PDE10A是一种双底物PDE，由三个独立的研究小组在1999年报道的单一基因编码(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(欧洲生物化学杂志)(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(美国国家科学院院报)(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(基因)(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、 对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
[0022] PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录物表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.( 生 物 化 学 杂 志 )1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0023] 在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(γ-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
[0024] 使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，374-385)。
[0025] 此外PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换(extra-dimensional shift)缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机 能减退的动物范例(Rodefer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience(欧洲神经科学杂志)2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem(神经化学杂志).2008，105，546-556)。
[0026] 可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
[0027] 这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍(delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病(Parkinson’s disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0028] 通过调节cAMP信号传导系统，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
[0029] PDE10A抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
[0033] 术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
[0034] 术语“烷基”，单独或与其它基团组合时，指1到20个碳原子，优选1到16个碳原子，更优选1到10个碳原子的支链或直链的单价饱和脂族烃原子团。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。
[0035] 术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合时，指1到7个碳原子，优选1到4个碳原子的支链或直链的单价烷基原子团。本术语进一步例证为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等的原子团。
[0036] 术语“环烷基”指3到10个碳原子，优选3到6个碳原子的单价碳环原子团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
[0037] 术语“氟代-低级烷基”指被氟单或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2CH和CF2H-CF2。
[0038] 术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
[0039] 术语“氟代-低级烷氧基”指基团R”-O-，其中R”是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的实例是例如CFH2-O，CF2H-O，CF3-O，CF3CH2-O，CF3(CH2)2-O，(CF3)2CH-O，和CF2H-CF2-O。
[0040] 术语“羟基-低级烷基”指如上所定义的低级烷基，其被1到3个羟基所取代。羟基-低级烷基的实例为例如羟基-甲基，羟基-乙基，羟基丙基，3-羟基-丙基，2-羟基-丙基，3-羟基-丙-2-基，2，3-二羟基-丙基和1，3-二羟基-丙-2-基。
[0041] 术语“羟基-低级烷氧基”指如上所定义的低级烷氧基，其被1到3个羟基所取代。羟基-低级烷氧基的实例为例如羟基-甲氧基，羟基-乙氧基，羟基-丙氧基，3-羟基-丙氧基，2-羟基-丙氧基，3-羟基-丙-2-氧基，2，3-二羟基-丙氧基和1，3-二羟基-丙-2-氧基。
[0042] 术语“羟基-氟代-低级烷基”指如上所定义的氟代-低级烷氧基，其被1到3个羟基所取代。羟基-氟代-低级烷氧基的实例为例如2，2，2-三氟代-1-羟基-乙基，3，3，3-三氟代-2-羟基-丙基。
[0043] 术语“芳基”，单独或组合时，指苯基或萘基，优选苯基，除非另外指 定，其可以任选地被1到5个，优选1到3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，羟基，氨基，NO2，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，羧基，羧基-低级烷基，H2NC(O)，(H，低级烷基)NC(O)，(低级烷基)2NC(O)，氟代-低级烷基，低级烷基-SO2，低级烷基-SO2O，低级烷基-SO2-NH，低级烷基-SO2-N(低级烷基)，H2NSO2，(H，低级烷基)NSO2，(低级烷基)2NSO2，氰基，杂芳基，环烷基，苯基和苯基氧基。优选的取代基可以是卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基和氟代-低级烷氧基。另外，芳基可以如下面的说明书和权利要求书中所述优选被取代。
[0044] 术语“杂芳基”指芳香族5-6元单环或9-10元二环，其可以包含1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基和异喹啉基。优选的杂芳基是吡啶基或噻唑基。除非另外指定，杂芳基可以任选地具有如早前对于术语“芳基”所述的取代模式。而且，杂芳基可以优选如下面的说明书和权利要求书中所述被取代。
[0045] 式(I)的化合物可以形成药用酸加成盐。这类药用盐的实例为式(I)的化合物与生理上相容的无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；或与有机酸形成的盐，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″指这类盐。包含酸性基团，如例如COOH基团的式(I)的化合物，可以进一步与碱形成盐。这类盐的实例为碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这类盐。通过酸加成作用获得的盐是优选的。
[0046] 术语“药用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中羧基已被转变为酯。低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷-低级烷基，哌啶子基(piperidino)-低级烷基，哌嗪子基(piperazino)-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。术语“药用酯”另外包括式(I)的化合物，其中羟基已经 用无机酸或有机酸如，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等转变成相应的酯，所述酸对活体生物无毒。
[0047] 详细地，本发明涉及式(I)的化合物
[0048]
[0049] 其中
[0050] A是N或C(R6)；
[0051] R1是氢，低级烷基或氟代-低级烷基；
[0052] R2是卤素，C(O)NR7R8或C(O)OR9；
[0053] R3是氢，NR10R11，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基或氟代-低级烷氧基；
[0054] R4是氢，低级烷基，氟代-低级烷基，低级烷氧基或氟代-低级烷氧基；
[0055] R5是芳基或杂芳基，其可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基和羟基；
[0056] R6是氢，卤素，CN，环烷基，低级烷基，环烷基-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基或氟代-低级烷氧基；
[0057] R7和R8彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，NH2-低级烷基，N(H，低级烷基)-低级烷基，N(低级烷基2)-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，NH2C(O)-低级烷基，N(H，低级烷基)C(O)-低级烷基，N(低级烷基2)C(O)-低级烷基，低级烷氧基，羟基-低级烷基-氧杂环丁烷基-低级烷基，氧代-四氢呋喃基，四氢呋喃基-低级烷基，氧代-四氢呋喃基-低级烷基，羟基-氟代-低级烷基，四氢呋喃基，芳基和杂芳基，所述芳基或杂 芳基可以任选地被1到3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低7 8
级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基和羟基，或R 和R，与它们所连接的氮原子一起，形成杂环基，所述杂环基选自由下列组成的组：吡咯烷基，氮杂环丁烷基，吗啉基，5，6-二氢-8-H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基，3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪基，[1，4]氧氮杂环庚烷基，哌嗪基，硫代吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基，所述杂环基可以任选地被1到3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷基-C(O)，氧代，羟基，羟基-低级烷基，N(低级烷基2)，NH2，N(H，低级烷基)，氟代-低级烷基，氟代-低级烷基-C(O)，低级烷氧基和氟代-低级烷氧基；
级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基和羟基，或R 和R，与它们所连接的氮原子一起，形成杂环基，所述杂环基选自由下列组成的组：吡咯烷基，氮杂环丁烷基，吗啉基，5，6-二氢-8-H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基，3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪基，[1，4]氧氮杂环庚烷基，哌嗪基，硫代吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基，所述杂环基可以任选地被1到3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷基-C(O)，氧代，羟基，羟基-低级烷基，N(低级烷基2)，NH2，N(H，低级烷基)，氟代-低级烷基，氟代-低级烷基-C(O)，低级烷氧基和氟代-低级烷氧基；
[0058] R9是氢，低级烷基，或氟代-低级烷基；
[0059] R10和R11彼此独立地为氢，低级烷基或氟代-低级烷基，或R10和R11，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自由下列组成的组：哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基和哌嗪基，所述杂环基可以任选地被1到3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基和氟代-低级烷氧基；
[0060] 及其药用盐和酯。
[0061] 式(I)的化合物是单独优选的并且其药用盐是单独优选的并且其药用酯是单独优选的，式(I)的化合物是特别优选的。
[0062] 式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称的C原子并且因而可以作为对映异构体混合物、立体异构体的混合物或作为光学纯化合物而存在。
[0063] 本发明的优选的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中A是N。其它优选6 6 1
的化合物是那些，其中A是C(R)并且R 是如上所定义的。优选地，R 是氢或低级烷基，更优选甲基。
的化合物是那些，其中A是C(R)并且R 是如上所定义的。优选地，R 是氢或低级烷基，更优选甲基。
[0064] 本发明另一个优选的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R2是C(O)7 8 7 8 3 10 11 10 11
NRR，并且R 和R 是如上所定义的。另外更优选的是，R 为氢或NR R ，并且R 和R 是
3
如上所定义的。化合物，其中R 是氢，是特别优选的。
NRR，并且R 和R 是如上所定义的。另外更优选的是，R 为氢或NR R ，并且R 和R 是
3
如上所定义的。化合物，其中R 是氢，是特别优选的。
[0065] 在本发明的另一个优选的实施方案中，R4是氢或低级烷基，更优选 氢。而且，优选5
R 是苯基或噻唑基，其可以任选地被1到2个独立地选自卤素的取代基所取代。更优选地，
5
R 是苯基。
R 是苯基或噻唑基，其可以任选地被1到2个独立地选自卤素的取代基所取代。更优选地，
5
R 是苯基。
[0066] 本发明的其它优选的化合物是那些，其中R6是氢，卤素，CN或环烷基，特别是那些，6
其中R 是氢，CN，溴，氯或环丙基。
其中R 是氢，CN，溴，氯或环丙基。
[0067] 本发明的其它优选的化合物是那些，其中R7和R8彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基，N(H，低级烷基)-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，N(低级烷基2)C(O)-低级烷基，低级烷氧基，3-(羟基-低级烷基)-氧杂环丁烷-3-基-低级烷基，2-氧代-四氢呋喃基，四氢呋喃基-低级烷基，羟基-氟代-低级烷基，四氢呋喃基，苯基和吡啶基，
[0068] 或R7和R8，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自由下列组成的组：吡咯烷基，氮杂环丁烷基，吗啉基，5，6-二氢-8-H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基，3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪基，[1，4]氧氮杂环庚烷基，哌嗪基，硫代吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基，所述杂环基可以任选地被1到3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素，低级烷基，低级烷基-C(O)，低级烷氧基-低级烷基，氧代，羟基，羟
7 8
基-低级烷基，N(低级烷基2)。优选地，R 和R 彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级
7 8
烷基，低级烷氧基-低级烷基和羟基-低级烷基，或R 和R，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基所自由下列组成的组中：氮杂环丁烷基和吗啉基，所述杂环基可以任选地被1到2个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素和羟基。更优
7 8
选，R 和R 彼此独立地选自由下列组成的组：氢，甲基，3-甲氧基-丙基和3-羟基-丙基，[0069] 或R7和R8，与它们所连接的氮原子一起形成3，3-二氟代-氮杂环丁烷-1-基，吗啉-4-基，氮杂环丁烷-1-基或3-羟基-氮杂环丁烷-1-基。
7 8
基-低级烷基，N(低级烷基2)。优选地，R 和R 彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级
7 8
烷基，低级烷氧基-低级烷基和羟基-低级烷基，或R 和R，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基所自由下列组成的组中：氮杂环丁烷基和吗啉基，所述杂环基可以任选地被1到2个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：卤素和羟基。更优
7 8
选，R 和R 彼此独立地选自由下列组成的组：氢，甲基，3-甲氧基-丙基和3-羟基-丙基，[0069] 或R7和R8，与它们所连接的氮原子一起形成3，3-二氟代-氮杂环丁烷-1-基，吗啉-4-基，氮杂环丁烷-1-基或3-羟基-氮杂环丁烷-1-基。
[0070] 本发明的另一个优选的实施方案指如上所定义的化合物，其中R9是低级烷基。本10 11
发明的其它优选的化合物是那些，其中R 和R 与它们所连接的氮原子一起，形成哌啶基或吗啉基。
发明的其它优选的化合物是那些，其中R 和R 与它们所连接的氮原子一起，形成哌啶基或吗啉基。
[0071] 特别地，优选的化合物是在实施例中被描述为个别化合物的式(I)的化合物，及其药用盐及其药用酯。另外，在下述具体实例中所见的取代基， 分别地构成本发明的独立优选的实施方案。
[0072] 优选的式(I)的化合物是选自由下列组成的组的那些：
[0073] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0074] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0075] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0076] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(4-氟代-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}，
[0077] 4-氯-2-甲 基 -2H-吡 唑-3-甲 酸(2-噻 唑 -2-基-咪 唑 并[1，2-a] 吡啶-7-基)-酰胺，
[0078] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0079] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-氟代-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}，
[0080] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-噻唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0081] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0082] 1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
[0083] 5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，[0084] 1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
[0085] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0086] 5-(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
[0087] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲基-丙基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0088] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0089] 4-(3，3-二氟代-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0090] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(2，2，2-三氟代-乙基)-酰胺]，
[0091] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0092] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0093] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0094] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0095] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0096] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-叔丁基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0097] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0098] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0099] 4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0100] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0101] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0102] 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-{[2-(2-羟基 -乙氧基)-乙基 ]-酰胺}3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0103] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0104] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲氧基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0105] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0106] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0107] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0108] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0109] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺]，
[0110] 2-甲基-4-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0111] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(3，3，3-三氟代-2-羟基-丙基)-酰胺]，
[0112] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-3-基甲基)-酰胺]，
[0113] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-3-基)-酰胺]，
[0114] 2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0115] 4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0116] 2-甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0117] 4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0118] 2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0119] 4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0120] 4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0121] 2-甲基-4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0122] 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0123] 2-甲基-4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0124] 2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0125] 4-(3-羟甲基-吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0126] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-苯基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0127] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-吡啶-4-基酰胺，
[0128] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[双-(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0129] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(1-羟甲基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0130] 4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0131] 4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0132] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0133] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0134] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0135] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0136] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}4-二甲基酰胺，
[0137] 2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0138] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0139] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0140] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0141] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0142] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0143] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-5-哌啶-1-基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0144] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0145] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0146] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0147] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0148] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0149] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]，
[0150] 2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶 -7-基)-酰胺，
[0151] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]，
[0152] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0153] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0154] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0155] 1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
[0156] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0157] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0158] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0159] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0160] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，和
[0161] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0162] 及其药用盐和酯。
[0163] 特别优选的式(I)的化合物是那些，其选自由下列组成的组：
[0164] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0165] 4-(3，3-二氟代-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0166] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0167] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶 -7-基)-酰胺，
[0168] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0169] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0170] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0171] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，
[0172] 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0173] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0174] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0175] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0176] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0177] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0178] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，
[0179] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0180] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0181] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺，和
[0182] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)- 酰胺
[0183] 及其药用盐和酯。
[0184] 应理解本发明中的通式(I)的化合物可以进行官能团的衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0185] 本发明进一步涉及生产如上所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)的化合物
[0186]
[0187] 与式(III)的化合物反应
[0188]
[0189] 其中R1，R2，R3，R4，R5和A是如上所定义的。
[0190] 式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应可以在实施例中所述的条件或本领域技术人员所熟知的条件下进行。例如，该反应可以在溶剂像二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等，在例如-10-120℃的温度范围，但典型地在0℃-室温，在大气压或提高的压力下进行。该反应可以在一个步骤或在若干个步骤中进行。如果该反应在一个步骤中进行，则转化通常用偶联剂实现，如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，丙基膦酸酐，等(在文献中描述了大量化学多样偶联剂)。如果反应在若干个步骤中进行，通常将酸(II)转变成反应性物质如酰基氯或酸酐，例如通过与亚硫酰氯，磺酰氯，三氯氧磷，草酰氯等反应，使用或不使用溶剂如二氯甲烷，使用或不使用添加剂如DMF。随后通过在另一步骤中 加入胺(III)将其转变成产物(I)。通常在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等中，在例如-10-120℃的温度范围，但典型地在0℃-室温，在大气压或升压下进行第二步骤。通常向反应混合物中加入碱，如三乙胺或二异丙基乙胺是有益的。
[0191] 式(II)和(III)的化合物可以通过本领域已知的或下述的方法或其类似方法来1 2 3 4 5
制备。除非另外指定，R，R，R，R，R 和A如上所述。
制备。除非另外指定，R，R，R，R，R 和A如上所述。
[0192] 本发明还涉及通过如上所述的方法制备的如上所定义的式(I)的化合物。
[0193] 式1的化合物可以由反应方案1的结构单元2和3来制备。该转变，一般称为酰胺偶联，可以通过几种方式实现。在一种方法中，用偶联剂如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)来激活酸2，并通过加入胺3转变为所需产物1。在另一种方法中，通过转化成酰基氯来激活酸2，例如通过与亚硫酰氯反应来激活酸2。随后通过加入胺3来转变酰基氯为所需产物1。通常加入碱，例如二异丙基乙胺(DIPEA)来结合释放出来的HCl。
[0194] 反应方案1
[0195]
[0196] 式3的化合物可以根据反应方案2制备：用合适的碱如NaHCO3，将通式4的化合物如(经取代的)2-氨基-异烟酸酯与化合物5如(经取代的)2-溴苯乙酮反应，以给出6(步骤a)。随后例如通过与KOH反应将酯6皂化(步骤b)。随后将获得的酸7进行重排降解反应以产生氨基甲酸酯8(步骤c)。这种重排降解反应的许多变体是已知的；例如，如
14
果步骤c通过用在叔丁醇中的叠氮磷酸二苯酯和碱处理来实现，则获得Boc-保护的胺8(R＝tBu)。这些后面的条件是称作库尔提斯反应的变体。随后可以将获得的氨基甲酸酯8通
14 14
过合适的反应条件转化成胺，反应条件取决于R 的性质(步骤d)；例如，如果R ＝tBu，通常通过用酸，例如三氟乙酸处理来实现转化。备选地，式3的化合物可以通过与5，和合适的碱，如NaHCO3反应制备自吡啶二胺或嘧啶二胺9(步骤e)。
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果步骤c通过用在叔丁醇中的叠氮磷酸二苯酯和碱处理来实现，则获得Boc-保护的胺8(R＝tBu)。这些后面的条件是称作库尔提斯反应的变体。随后可以将获得的氨基甲酸酯8通
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过合适的反应条件转化成胺，反应条件取决于R 的性质(步骤d)；例如，如果R ＝tBu，通常通过用酸，例如三氟乙酸处理来实现转化。备选地，式3的化合物可以通过与5，和合适的碱，如NaHCO3反应制备自吡啶二胺或嘧啶二胺9(步骤e)。
[0197] 反应方案2
[0198]
[0199] 其中R2＝COOEt的式2的化合物可以根据反应方案3，以已知方法的类似方法来制备：将化合物10与肼或其盐反应，以给出吡唑12(步骤f，类似于A.Hanzlowsky，B.Jelencic，S.Recnik，J.Svete，A.Golobic，B.Stanovnik J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-498的方法)。二酯12的选择性单皂化随后产生2-COOEt(步骤g，类似于Pérez等，西班牙专利申请ES 493459的方法)。
[0200] 反应方案3
[0201]
[0202] 其中R2＝CONR7R8的式2的化合物可以根据反应方案4来制备：二酯12可以通过合适的生物化学(酶学)转化选择性单皂化为13(步骤h)。随后例如用偶联剂如丙基膦酸酐来激活获得的酸，并与伯胺或仲胺反应以给出酰胺14(步骤i)。14可以通过与例如NaOH反应来进行皂化，以给出2-CONR2(步骤k)。
[0203] 反应方案4
[0204]
[0205] 式1的化合物可以根据方案5进一步转化。例如，1-COOEt可以通过例如与KOH反应进行皂化，以给出15(步骤1)。在用合适的试剂如TBTU激活后，酸15可以用伯胺或仲胺转变成1-CONR2(步骤m)。备选地，例如通过与胺如甲胺反应，1-COOEt可以直接转变成1-CONR2(步骤n)。
[0206] 反应方案5
[0207]
[0208] 通常所有的反应都在合适的溶剂和在氩或氮的气氛下进行。
[0209] 相应的酸盐可以通过本领域熟练技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶于合适的溶剂如例如二噁烷或THF中，并加入合适量的相应酸。产物通常可以通过过滤或通过层析来分离。将式(I)的化合物用碱转变成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物来进行。一种形成这种盐的可能的方法是通过向合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的该化合物溶液中加入1/n当量的碱性盐，如例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子和n＝氢氧化物阴离子的数目，并通过蒸发或冻干来去除溶剂。
[0210] 将式(I)的化合物转变成药用酯可以通过用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟代磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)处理存在于具有合适醇的分子中的合适羧基，或通过与合适的醇在酸性条件下直接反应，例如在强无机酸像盐酸，硫酸等存在的情况下直接反应来进行。通过类似的方法可以用合适酸将具有羟基基团的化合物转变成酯。
[0211] 在其制法没有在实施例中描述的情况下，式(I)的化合物以及所有的中间体产物可以根据类似的方法或根据以上给出的方法来制备。原料是可以商购的，本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或其类似方法制备的。
[0212] 如上所述，已发现本发明的新化合物抑制PDE10A活性。所以本发明的化合物可以单独或组合以其它药物使用，用于治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病。这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍或药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症如惊恐症，强迫症，急性应激障碍或广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍如帕金森病或下肢不宁综合征，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。其它的病症是糖尿病和相关病症，如2型糖 尿病，神经退行性病症如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤，实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
[0213] 所以本发明还涉及包含以上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
[0214] 同样地本发明包括如上所述的化合物，用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺/多动陷障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0215] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌，该方法包括向人类或动物施用如上所定义的化合物。
[0216] 本发明还包括如上所定义的化合物的用途，用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕 金森病，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0217] 本发明还涉及如上所定义的化合物用于制备治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病的药物的用途，所述药物特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。这类药物包含如上所述的化合物。
[0218] 预防和/或治疗精神分裂症是优选的适应证。另外，预防和/或治疗与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知性症状是优选的。
[0219] 进行下列试验以便测定本发明的化合物的活性。使用类似于先前所述的基于闪烁亲近测定法(scintillation proximity assay)(SPA)的方法来测定本发明的化合物的PDE10活性(Fawcett，L.等，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)。
[0220] PDE10A1和PDE10A2是PDE10A的两种剪接变体。已知有这两种剪接变体，其在蛋白质的N末端部分不同。PDE10A1和PDE10A2的催化结构域是相同的。所以下面所述的对PDE10A2的测试通常也代表PDE10A1和PDE10A。
[0221] PDE10A2测定法在两步法中于96孔微量滴定板中进行。80μl的反应混合物 包 含20mM HEPES/10mM MgCl2/0.05mg/ml缓 冲 液(pH 7.5)，50nM cGMP(Sigma) 和3
50nM[H]-cGMP(GE Healthcare)，0.25nMPDE10A2，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制PDE10A2 活性50％的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。通过加入
3
底物溶液(cGMP和[H]-cGMP)起始反应并于室温下持续30分钟。通过将50μl反应混合物向包含25μl YSi-SPA闪烁珠(GE Healthcare)(在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中)的OptiPlate(Perkin Elmer)中转移来终止反应。在摇动1h后，将板于1000rpm离心一分钟以便让珠沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation板读取仪上测量放射量。
50nM[H]-cGMP(GE Healthcare)，0.25nMPDE10A2，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制PDE10A2 活性50％的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。通过加入
3
底物溶液(cGMP和[H]-cGMP)起始反应并于室温下持续30分钟。通过将50μl反应混合物向包含25μl YSi-SPA闪烁珠(GE Healthcare)(在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中)的OptiPlate(Perkin Elmer)中转移来终止反应。在摇动1h后，将板于1000rpm离心一分钟以便让珠沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation板读取仪上测量放射量。
[0222] 通过PCR扩增 人PDE10A2的 催化结 构域，从残 基丝 氨酸449到天 冬氨 酸789，其 中 使 用 cDNA(Origene) 和 寡 核 苷 酸 5‘-GGGGAGCATTTGTACTTCAGAAG-3‘(Seq.
ID no.1)(AttB1重组位点用黑体表示和凝血酶蛋白酶切割位点用斜体表示)和5‘-GGGG CAATCTTCAGATGCAGCTG-3 ′ (Seq.ID
no.2)(AttB2重组位点用黑体表示)，其赋予Gateway重组位点。将PCR产物与pDONR221一起用在BP重组反应中以生成pENTR Thm-PDE10A2(S449-D789)，其进行DNA序列验证，然后用于LR重组反应中，所述重组反应使用pET11a的Gateway修饰形式。将得到的表达载体，placT7.2H6-(gwl)-Thm-PDE10A2(S449-D789)进行DNA序列确认并转化入大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)pLysS中，并且在TB培养基中于20℃在600nm 1.0的光学密度下通过0.5mM的最终IPTG浓度诱导产生重组蛋白，持续20小时。大约30％的蛋白质在细胞匀浆的可溶级分中。使用Ni-NTA和HiTrapQ/HiTrapS上的连续层析纯化该蛋白质。在室温凝血酶消化后HiTrapChelating/HiTrap Benzamindin层析除去杂质，未切割的蛋白和凝血酶。在用25mM HEPES pH 8.4，0.15MNaCl平衡的Superdex 75大小排阻层析上进行PDE10A2(S449-D789)的最后纯化。纯蛋白的产率为相对低的2mg/升培养物体积。蛋白质的纯度为＞95％，其为单体和单分散性的，如通过SDS-PAGE，HPLC和分析型超速离心所显示。
ID no.1)(AttB1重组位点用黑体表示和凝血酶蛋白酶切割位点用斜体表示)和5‘-GGGG CAATCTTCAGATGCAGCTG-3 ′ (Seq.ID
no.2)(AttB2重组位点用黑体表示)，其赋予Gateway重组位点。将PCR产物与pDONR221一起用在BP重组反应中以生成pENTR Thm-PDE10A2(S449-D789)，其进行DNA序列验证，然后用于LR重组反应中，所述重组反应使用pET11a的Gateway修饰形式。将得到的表达载体，placT7.2H6-(gwl)-Thm-PDE10A2(S449-D789)进行DNA序列确认并转化入大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)pLysS中，并且在TB培养基中于20℃在600nm 1.0的光学密度下通过0.5mM的最终IPTG浓度诱导产生重组蛋白，持续20小时。大约30％的蛋白质在细胞匀浆的可溶级分中。使用Ni-NTA和HiTrapQ/HiTrapS上的连续层析纯化该蛋白质。在室温凝血酶消化后HiTrapChelating/HiTrap Benzamindin层析除去杂质，未切割的蛋白和凝血酶。在用25mM HEPES pH 8.4，0.15MNaCl平衡的Superdex 75大小排阻层析上进行PDE10A2(S449-D789)的最后纯化。纯蛋白的产率为相对低的2mg/升培养物体积。蛋白质的纯度为＞95％，其为单体和单分散性的，如通过SDS-PAGE，HPLC和分析型超速离心所显示。
[0223] 根据式(I)的化合物优选具有低于10μM，优选低于5μM，更优选低于1μM的IC50值。优选地IC50值在0.01nM以上。下表显示关于一些实施例的数据。
[0224]
[0225]
[0226] 式I的化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如以经肠、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以例如经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式；直肠给药，例如以栓剂的形式；肠胃外给药，例如以注射液或混悬剂或输注液的形式；或局部给药，例如以药膏、乳膏或油剂的形式。口服给药是优选的。
[0227] 药物制剂的生产可以本领域任何熟练技术人员所熟悉的方式进行，即通过将所述式I的化合物和/或其药用盐，任选地组合以其它具有治疗价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容性的固体或液体载体材料，和，如果需要的话，通常的药物辅剂一起制成盖仑制剂给药形式。
[0228] 合适的载体材料不仅是无机载体材料，还可以是有机载体材料。因而，例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适的载体材料是，例如，植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而根据活性组分的性质，对于软明胶胶囊有可能不需要载体)。用于生产溶液和糖浆的合适的载体材料是，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖等。用于注射液的合适的载体材料是，例如，水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓剂的合适载体材料是，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适载体材料是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，固醇，聚乙二醇和纤维素衍生物。
[0230] 根据待控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药模式，式I的化合物的剂量可以在宽限度范围内变化，并且当然要符合每个特定病例中的个体需要。对于成年患者可考虑日剂量为大约0.1到2000mg，特别是大约1到500mg。根据疾病的严重性和化合物的精确药物动力学曲线，化合物可以给药一个或几个日剂量单位，例如1到3个剂量单位。
[0231] 所述药物制剂方便地包含大约0.1-500mg，优选1-200mg式I的化合物。
[0232] 下列实施例是为了更详细地阐明本发明。然而，它们并非意在以任何 方式限制其范围。实施例
[0233] 实施例1
[0234] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺[0235]
[0236] 步骤1：2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
[0237] 在氩气气氛下将2-氨基-异烟酸甲酯(5g，32mmol)，ω-溴苯乙酮(6.47g，32mmol)，NaHCO3(2.95g，35mmol)和甲醇(30ml)的混合物加热至回流(3h)。冷却后，加入水(20ml)，将混合物于室温搅拌(15min)，并过滤。洗涤得到的固体(水，甲醇，二乙醚)并在真空下干燥。产物(6.8g，85％)用在下一步骤而不用进一步纯化。MS(m/e)＝253.2[M+H+].[0238] 步骤2：2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸
[0239] 将水中的NaOH溶液(1N，54ml，54mmol)加入到乙醇(50ml)和水(25ml)的混合物中的2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(6.8g，27mmol)的混悬液中。将混合物加热至回流(2h)。将获得的清亮溶液冷却，倒入碎冰上(50g)；加入HCl(25％，10ml)。随后过滤混合物，洗涤沉淀物(乙醇)并在真空下干燥。将获得的固体(6.36g，99％)用在下一个步骤中而不用进一步纯化。MS(m/e)＝239.1[M+H+].
[0240] 步骤3：(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0241] 在氩气气氛下，将叠氮磷酸二苯酯(8.16g，27mmol)加入至叔丁醇(100ml)中的2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(6.36g，27mmol)和三乙胺(5.40g，53mmol)的溶液中。将混合物加热至回流过夜，随后冷却和用乙酸乙酯(100ml)稀释。过滤混合物，并洗涤滤液(饱和的NH4Cl，水，盐水)， 并干燥(Na2SO4)。通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0-60∶40)将标题化合物(4.81g，55％)从残余物中分离出来。MS(m/e)＝+
254.2[M-Boc+H].
254.2[M-Boc+H].
[0242] 步骤4：2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺
[0243] 将三氟乙酸(30ml)加入到CH2Cl2(30ml)中的(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.81g，15mmol)的溶液中，并于室温将混合物搅拌过夜。随后洗涤混合物(水，2×50ml)，进行干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0-60∶40)从残余物中获得标题化合物(2.25g，73％)。MS(m/e)+＝210.1[M+H].
[0244] 步骤5：4-氯-2-甲 基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0245] 在氮气气氛下，将N-N-二异丙基乙胺(749mg，6mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU，744mg，1.94mmol)加入到DMF(5ml)中的4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(310mg，1.94mmol，Art-Chem B000148)的溶液中。在
30min后，加入2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(404mg，1.94mmol)，并将褐色溶液搅拌过周末(室温)。将反应混合物置入乙酸乙酯中并用水洗涤。在干燥后(Na2SO4)，蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)分离标题化合物(170mg，+
25％)。MS(m/e)＝352.2[M+H].
30min后，加入2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(404mg，1.94mmol)，并将褐色溶液搅拌过周末(室温)。将反应混合物置入乙酸乙酯中并用水洗涤。在干燥后(Na2SO4)，蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)分离标题化合物(170mg，+
25％)。MS(m/e)＝352.2[M+H].
[0246] 实施例2
[0247] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0248]
[0249] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤5中使用4-氨基甲酰基-2- 甲+基-2H-吡唑-3-甲酸(Art-Chem，B025769)。MS(m/e)＝361.2[M+H].
[0250] 实施例3
[0251] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0252]
[0253] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤5中使用4-二甲基氨基甲酰基-2-甲+基-2H-吡唑-3-甲酸(Art-Chem，B026646)。MS(m/e)＝389.3[M+H].
[0254] 实施例4
[0255] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(4-氟代-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}
[0256]
[0257] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤1中使用4-氟代苯甲酰甲基溴，并在步骤5中使用4-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(Art-Chem，B026646)。MS(m/e)＝407.2[M+H+].
[0258] 实施例5
[0259] 4-氯-2-甲 基 -2H-吡 唑-3-甲 酸(2-噻 唑 -2-基-咪 唑 并[1，2-a] 吡啶-7-基)-酰胺
[0260]
[0261] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤1中使用2-溴-1-噻唑-2- 基-乙酮。MS(m/e)＝359.0[M+H+].
[0262] 实施例6
[0263] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0264]
[0265] 将甲胺(2N，在甲醇中，2ml)加入到THF(2ml)中的1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例10，100mg，0.26mmol)的溶液中。将浅褐色混悬液室温静置3天。随后蒸发溶剂并通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝+95∶5-5∶95)从残余物分离标题化合物(46mg，49％)。MS(m/e)＝375.2[M+H].
[0266] 实施例7
[0267] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-氟代-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}
[0268]
[0269] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤1中使用3-氟代苯甲酰甲基溴并在步骤5中使用4-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(Art-Chem，B026646)。MS(m/e)＝407.2[M+H+].
[0270] 实施例8
[0271] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-噻唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0272]
[0273] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤1中使用2-溴-1-噻唑-2-基-乙酮，并在步骤5中使用4-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(Art-Chem，B026646)。+
MS(m/e)＝396.1[M+H].
MS(m/e)＝396.1[M+H].
[0274] 实施例9
[0275] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0276]
[0277] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤1中使用α-溴苯丙酮。MS(m/e)＝+366.1[M+H].
[0278] 实施例10
[0279] 1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0280]
[0281] 步骤1：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯
[0282] 在氩气气氛下，将甲基肼(1.15g，25mmol)和HCl(36，5％，在水中，2.5ml)加入到乙醇(200ml)中的2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-琥珀酸二乙酯(6.07g，25mmol，通过Hanzlowsky等，J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-498的方法获得)的溶液中。将混合物加热到60℃直到HPLC分析指示原料消失(2h)。蒸发溶剂，并在二氯甲烷中吸收残余物并洗涤(水)。将有机层进行干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙 酸乙酯＝100∶0-60∶40)从混合物中分离标题化合物(2.06mg，36％)。(也可以分离区1
域异构体(regioisomeric)1-甲基-1H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯，其可以通过NOE-H-NMR+
与所需产物区分出来)。MS(m/e)＝227.2[M+H].
域异构体(regioisomeric)1-甲基-1H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯，其可以通过NOE-H-NMR+
与所需产物区分出来)。MS(m/e)＝227.2[M+H].
[0283] 步骤2：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯
[0284] (以近似于Pérez等，西班牙专利申请ES 493459的方法制备这种化合物)。将2-甲基-2H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯(2.06g，9.1mmol)混悬于NaOH溶液中(0.5M，在水中，20ml，10mmol)并加热至回流(30min)。如果在此时后转变不完全(如通过HPLC对照所指示的)，以30min的间隔添加少量的NaOH。冷却反应混合物，并加入HCl，并再搅拌
30min(室温)。过滤沉淀物，洗涤(水，少量)并在真空下干燥。获得标题化合物为白色固+
体(1.27g，70％)，并用在下一个步骤中而不用进一步纯化。MS(m/e)＝198[M+H].[0285] 步骤3：1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
30min(室温)。过滤沉淀物，洗涤(水，少量)并在真空下干燥。获得标题化合物为白色固+
体(1.27g，70％)，并用在下一个步骤中而不用进一步纯化。MS(m/e)＝198[M+H].[0285] 步骤3：1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0286] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤5中使用2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲+酸4-乙酯。MS(m/e)＝390.3[M+H].
[0287] 实施例11
[0288] 5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[0289]
[0290] 类似于实施例10制备标题化合物，在步骤1中使用肼一水合物盐酸盐。MS(m/e)＝376.4[M+H+].
[0291] 实施例12
[0292] 1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0293]
[0294] 步骤1：2H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯
[0295] 在氩气气氛下，将肼一水合物盐酸盐(1.91g，28mmol)和HCl(36，5％，在水中，2.8ml)加入到乙醇(100ml)中的2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-琥珀酸二乙酯(6.8g，
28mmol，通过Hanzlowsky等，J.HeterocyclicChem.2003，40(3)，487-498的方法获得)的溶液中。将混合物加热到60℃(3h)。蒸发溶剂，并将残余物在二氯甲烷中吸收并洗涤(水)。将有机层进行干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝+
100∶0-60∶40)从混合物中分离标题化合物(1.81mg，31％)。MS(m/e)＝383.3[M+H].[0296] 步骤2：2-乙基-2H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯
28mmol，通过Hanzlowsky等，J.HeterocyclicChem.2003，40(3)，487-498的方法获得)的溶液中。将混合物加热到60℃(3h)。蒸发溶剂，并将残余物在二氯甲烷中吸收并洗涤(水)。将有机层进行干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝+
100∶0-60∶40)从混合物中分离标题化合物(1.81mg，31％)。MS(m/e)＝383.3[M+H].[0296] 步骤2：2-乙基-2H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯
[0297] 通过将钠(240mg)溶于乙醇(30ml)中新鲜制备乙醇钠溶液。在逐滴加入乙基碘(1.4g，9mmol)之前，将2H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯(800mg，3.77mmol)溶于此乙醇钠溶液(11ml)中并搅拌10min(室温)。完成加入后，将混合物加热至回流直到所有原料被消耗(1h)。随后蒸发溶剂，在乙酸乙酯中吸收残余物并洗涤(水)。将有机层进行干燥(Na2SO4)，蒸发，并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)从混合物中分离标题化合物(280mg，31％)。(还可以分离区域异构1-乙基-1H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯，并1 +
可以通过NOE-H-NMR与所需产物区分出来)。MS(m/e)＝241.1[M+H].
可以通过NOE-H-NMR与所需产物区分出来)。MS(m/e)＝241.1[M+H].
[0298] 步骤3：2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯
[0299] 将2-乙基-2H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯(280mg，1.2mmol)混悬于NaOH溶液(0.5M，在水中，2.8ml)中并于室温搅拌直到HPLC分析指示原料被消耗(4h)。加入HCl(1N，1ml)，并用乙酸乙酯抽提混合物。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，蒸发，并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)从混合物中分离标题化合物(200mg，81％)。
+
MS(m/e) ＝211.1[M-H].
+
MS(m/e) ＝211.1[M-H].
[0300] 步骤4：1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0301] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤5中使用2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲+酸4-乙酯。MS(m/e)＝404.4[M+H].
[0302] 实施例13
[0303] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0304]
[0305] 步骤1：1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0306] 将KOH(1.67g，26mmol)加入到乙醇(150ml)中的1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例10，6.65g，17mmol)的溶液中并将混合物加热至回流(4h)。蒸发溶剂和水并加入乙醇(根据需要尽量少以避免粘性沉淀物)。加入HCl(浓，12ml)，搅拌白色混悬液30min(室温)并过滤。分离沉淀的标题化合+
物(7.19g，99％)并在真空下干燥。MS(m/e)＝362.2[M+H].
物(7.19g，99％)并在真空下干燥。MS(m/e)＝362.2[M+H].
[0307] 步骤2：2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0308] 将TBTU(75mg)和二异丙基乙胺(75mg)加入到DMF(2ml)中的1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(70mg)溶液中，并于室温搅拌混合物(30min)。将吡咯烷(14mg)加入褐色溶液中，将反应混合物于室温过夜搅拌。加入水并用乙酸乙酯提取混合物几次。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶 剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)从残余物中分离标题化合物(43mg，54％)。MS(m/+
e)＝415.3[M+H].
e)＝415.3[M+H].
[0309] 实施例14
[0310] 5-(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0311]
[0312] 步骤1：7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈
[0313] 将2-溴苯乙酮(1.11g，5.6mmol)和NaHCO3(470mg)加入到甲醇(7.5ml)中的3-氰基-4，6-二氨基吡啶(500mg，3.7mmol)的溶液中，并将混合物加热至回流过夜。冷却混合物，加入水(4ml)，并过滤沉淀物以给出第一批所需产物。蒸发滤液，在乙酸乙酯中吸收并洗涤(水，盐水)。将有机层进行干燥(Na2SO4)，蒸发，并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)纯化残余物以产生第二批产物。将合并的分离物干燥以给出标题+化合物(350mg，40％)。MS(m/e)＝235.1[M+H].
[0314] 步骤2：5-氯羰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0315] 将2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯(实施例10，步骤1-3，3g，15mmol)和亚硫酰基氯(40ml)的混合物加热至回流(4h)。将亚硫酰氯蒸发，并将残余物(3.38g，64％)用在下一个步骤中而不用进一步纯化。
[0316] 步骤3：5-(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0317] 将5-氯羰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(940mg，4.33mmol)缓慢加入到二氯甲烷(8ml)中的7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(410mg，1.8mmol)和三乙胺(363mg)的溶液中，并将混合物于室温过夜搅拌。用二氯甲烷提取混合物，将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过 柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-60∶40)+获得标题化合物(310mg，42％)。MS(m/e)＝413.3[M-H].
[0318] 实施例15
[0319] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲基-丙基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0320]
[0321] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用N-甲基-N-丙基胺。MS(m/e)+＝417.3[M+H].
[0322] 实施例16
[0323] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0324]
[0325] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。+
MS(m/e)＝433.3[M+H].
MS(m/e)＝433.3[M+H].
[0326] 实施例17
[0327] 4-(3，3-二氟代-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0328]
[0329] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用3，3-二氟代-氮杂环丁烷。+
MS(m/e)＝437.1[M+H].
MS(m/e)＝437.1[M+H].
[0330] 实施例18
[0331] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(2，2，2-三氟代-乙基)-酰胺]
[0332]
[0333] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2，2，2-三氟代-乙胺。MS(m/+e)＝443.3[M+H].
[0334] 实施例19
[0335] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0336]
[0337] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用环丙基胺。MS(m/e)＝+401.3[M+H].
[0338] 实施例20
[0339] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0340]
[0341] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用吗啉。MS(m/e)＝431.3[M+H+].[0342] 实施例21
[0343] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0344]
[0345] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二+胺。MS(m/e)＝432.3[M+H].
[0346] 实施例22
[0347] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0348]
[0349] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用二乙基-胺。MS(m/e)＝+417.3[M+H].
[0350] 实施例23
[0351] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0352]
[0353] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-氨基-乙醇。MS(m/e)＝+405.3[M+H].
[0354] 实施例24
[0355] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-叔丁基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0356]
[0357] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用叔丁基胺。MS(m/e)＝+417.3[M+H].
[0358] 实施例25
[0359] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0360]
[0361] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用异丙基胺。MS(m/e)＝+403.4[M+H].
[0362] 实施例26
[0363] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0364]
[0365] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用氮杂环丁烷。MS(m/e)＝+401.3[M+H].
[0366] 实施例27
[0367] 4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0368]
[0369] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑+并[4，3-a]吡嗪。MS(m/e)＝468.3[M+H].
[0370] 实施例28
[0371] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0372]
[0373] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用3-甲氧基-丙基胺。MS(m/e)+＝433.2[M+H].
[0374] 实施例29
[0375] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0376]
[0377] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用3-氨基-丙-1-醇。MS(m/e)+＝419.1[M+H].
[0378] 实施例30
[0379] 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-{[2-(2-羟基 -乙氧基)-乙 基]-酰胺}3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0380]
[0381] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇。+
MS(m/e)＝449.2[M+H].
MS(m/e)＝449.2[M+H].
[0382] 实施例31
[0383] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0384]
[0385] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-氨基-N，N-二甲基-乙酰+胺。MS(m/e)＝446.2[M+H].
[0386] 实施例32
[0387] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲氧基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0388]
[0389] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用O，N-二甲基-羟基胺。MS(m/+e)＝405.3[M+H].
[0390] 实施例33
[0391] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0392]
[0393] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用(3-氨基甲基-氧杂环丁+烷-3-基)-甲醇。MS(m/e)＝461.3[M+H].
[0394] 实施例34
[0395] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0396]
[0397] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用3-氨基-二氢-呋喃-2-酮。MS(m/e)＝445.2[M+H+].
[0398] 实施例35
[0399] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0400]
[0401] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用1-氨基-丙-2-醇。MS(m/e)+＝419.2[M+H].
[0402] 实施例36
[0403] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基- 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0404]
[0405] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-氨基-丙-1-醇。MS(m/e)+＝419.2[M+H].
[0406] 实施例37
[0407] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺]
[0408]
[0409] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用C-(四氢-呋喃-2-基)-甲+胺。MS(m/e)＝445.3[M+H].
[0410] 实施例38
[0411] 2-甲基-4-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0412]
[0413] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡+咯并[1，2-a]吡嗪。MS(m/e)＝480.2[M+H].
[0414] 实施例39
[0415] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺] 4-[(3，3，3-三氟代-2-羟基-丙基)-酰胺]
[0416]
[0417] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用3-氨基-1，1，1-三氟+代-丙-2-醇。MS(m/e)＝473.1[M+H].
[0418] 实施例40
[0419] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-3-基甲基)-酰胺]
[0420]
[0421] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用C-(四氢-呋喃-3-基)-甲+胺。MS(m/e)＝445.3[M+H].
[0422] 实施例41
[0423] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-3-基)-酰胺]
[0424]
[0425] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用四氢-呋喃-3-基胺。MS(m/+e)＝431.3[M+H].
[0426] 实施例42
[0427] 2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯 基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0428]
[0429] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]+庚烷。MS(m/e)＝443.3[M+H].
[0430] 实施例43
[0431] 4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0432]
[0433] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，+2-a]吡嗪。MS(m/e)＝467.2[M+H].
[0434] 实施例44
[0435] 2-甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0436]
[0437] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用[1，4]氧氮杂环庚烷。MS(m/+e)＝445.2[M+H].
[0438] 实施例45
[0439] 4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0440]
[0441] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用1-哌嗪-1-基-乙酮。MS(m/+e)＝472.2[M+H].
[0442] 实施例46
[0443] 2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0444]
[0445] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用哌嗪。MS(m/e)＝430.4[M+H+].[0446] 实施例47
[0447] 4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0448]
[0449] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷。+
MS(m/e)＝459.3[M+H].
MS(m/e)＝459.3[M+H].
[0450] 实施例48
[0451] 4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0452]
[0453] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用硫代吗啉1，1-二氧化物。+
MS(m/e)＝479.2[M+H].
MS(m/e)＝479.2[M+H].
[0454] 实施例49
[0455] 2-甲基-4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0456]
[0457] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用哌嗪-2-酮。MS(m/e)＝+444.3[M+H].
[0458] 实施例50
[0459] 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0460]
[0461] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用氮杂环丁烷-3-醇。MS(m/e)＝417.3[M+H+].
[0462] 实施例51
[0463] 2-甲基-4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0464]
[0465] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双+环[2.2.1]庚烷。MS(m/e)＝443.3[M+H].
[0466] 实施例52
[0467] 2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0468]
[0469] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用1-甲基-哌嗪。MS(m/e)＝+444.3[M+H].
[0470] 实施例53
[0471] 4-(3-羟甲基-吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0472]
[0473] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用吗啉-3-基-甲醇。MS(m/e)＝461.2[M+H+].
[0474] 实施例54
[0475] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-苯基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0476]
[0477] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用苯胺。MS(m/e)＝437.2[M+H+].[0478] 实施例55
[0479] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-吡啶-4-基酰胺
[0480]
[0481] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用吡啶-4-基胺。MS(m/e)＝438.2[M+H+].
[0482] 实施例56
[0483] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[双-(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0484]
[0485] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-(2-羟基-乙基氨基)-乙+醇。MS(m/e)＝449.2[M+H].
[0486] 实施例57
[0487] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(1-羟甲基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0488]
[0489] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-氨基-丁-1-醇。MS(m/e)+＝433.2[M+H].
[0490] 实施例58
[0491] 4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0492]
[0493] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用吡咯烷-3-醇。MS(m/e)＝+431.2[M+H].
[0494] 实施例59
[0495] 4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0496]
[0497] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用二甲基-吡咯烷-3-基-胺。MS(m/e)＝458.3[M+H+].
[0498] 实施例60
[0499] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0500]
[0501] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用3-甲基氨基-丙烷-1，2-二+醇。MS(m/e)＝449.2[M+H].
[0502] 实施例61
[0503] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0504]
[0505] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-甲氧基-乙胺。MS(m/e)＝+419.2[M+H].
[0506] 实施例62
[0507] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0508]
[0509] 步骤1：1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0510] 将KOH(70mg)加入到在乙醇(6ml)中的1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例12，215mg，0.53mmol)的溶液中，并将混合物加热至回流直到HPLC对照指示原料消 耗完(2h)。冷却后，逐滴加入HCl(浓)，直到pH达到～2(少许几滴)。将混悬液于室温搅拌(30min.)并随后过滤。用少许乙醇洗涤沉淀物并在真空下干燥。将由此获得的标题化合物(160mg，80％)用在下一个步骤中而+不用进一步纯化。MS(m/e)＝376.4[M+H].
[0511] 步骤2：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0512] 将TBTU(82mg)和二异丙胺(83mg)加入到在DMF(1ml)中的1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.21mmol)溶液中。在搅拌此混合物30min(室温)后，向浅褐色溶液中加入氮杂环丁烷(37mg，0.65mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，并通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)从混合物中分离标+
题化合物(21mg，24％)。MS(m/e)＝415.3[M+H].
题化合物(21mg，24％)。MS(m/e)＝415.3[M+H].
[0513] 实施例63
[0514] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0515]
[0516] 步骤1：5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺
[0517] 将2-吗啉-4-基-嘧啶-4，6-二胺(1.0g，5.1mmol)，ω-溴苯乙酮(1.02g，5.1mmol)，NaHCO3(473mg，6mmol)和甲醇(15ml)的混合物在氩气气氛下加热至回流(3h)。
冷却后，加入水(10ml)(粘性沉淀物不能被分离)。蒸发甲醇，在乙酸乙酯中吸收残余物，洗涤(水)，并进行干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝+
80∶20-60∶40)从混合物中分离标题化合物(900mg，50％)。MS(m/e)＝296.3[M+H].[0518] 步骤2：4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，
2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
冷却后，加入水(10ml)(粘性沉淀物不能被分离)。蒸发甲醇，在乙酸乙酯中吸收残余物，洗涤(水)，并进行干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝+
80∶20-60∶40)从混合物中分离标题化合物(900mg，50％)。MS(m/e)＝296.3[M+H].[0518] 步骤2：4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，
2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0519] 在氮气气氛下，将N-N-二异丙基乙胺(121mg)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU，120mg)加入4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(50mg，
0.31mmol，Art-Chem B000148)在DMF(3ml)中的溶液中。30min后，加入5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺(110mg，0.37mmol)，并于室温过夜搅拌黑色溶液。将反应混合物置入乙酸乙酯中并用水洗涤。干燥后(Na2SO4)，蒸发溶剂并通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/+
CH3CN＝95∶5-5∶95)分离标题化合物(2mg，1.1％)。MS(m/e)＝438.2[M+H].
0.31mmol，Art-Chem B000148)在DMF(3ml)中的溶液中。30min后，加入5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺(110mg，0.37mmol)，并于室温过夜搅拌黑色溶液。将反应混合物置入乙酸乙酯中并用水洗涤。干燥后(Na2SO4)，蒸发溶剂并通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/+
CH3CN＝95∶5-5∶95)分离标题化合物(2mg，1.1％)。MS(m/e)＝438.2[M+H].
[0520] 实施例64
[0521] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺}4-二甲基酰胺
[0522]
[0523] 标题化合物的制备类似于实施例1，在步骤1中使用3-氯苯酰基溴，并在步骤5中使用4-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(Art-Chem，B026646)。MS(m/e)＝+423.1[M+H].
[0524] 实施例65
[0525] 2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0526]
[0527] 将甲胺(2N，在甲醇中，2ml)加入到5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例11，65mg，0.17mmol)在 THF(2ml)中的溶液中，并将混合物于室温搅拌(48h)。加入额外量的甲胺(2N，在甲醇中，2ml)，并于室温过夜搅拌混合物。蒸发溶剂并通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)从残余物中分离出标题化合物(20mg，32％)。MS(m/e)＝361.2[M+H+].
[0528] 实施例66
[0529] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
[0530]
[0531] 类似于实施例13制备标题化合物，在步骤2中使用2-氨基-丙烷-1，3-二醇。+
MS(m/e)＝435.2[M+H].
MS(m/e)＝435.2[M+H].
[0532] 实施例67
[0533] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0534]
[0535] 步骤1：6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
[0536] 将2-溴苯乙酮(17.29g，87mmol)和NaHCO3(8.03g，96mmol)加入2-氨基-5-溴异烟酸甲酯(20.07g，87mmol)在甲醇(240ml)中的溶液中，并将混合物加热至回流(5h)。冷却至室温后，加入水(75ml)，并搅拌褐色混悬液(15min)并过滤。用少量甲醇洗涤沉淀物。在真空下干燥标题化合物(10.11g，35％)并用在下一个步骤中而不用进一步纯化。
[0537] 步骤2：6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸
[0538] 将NaOH(1N，61ml)添加到6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(10.11g，31mmol)在水(30ml)和乙醇(60ml)的混合物中的混悬液中，并将混合物加热至回流(2h)。将混合物冷却(0℃)并缓慢加入HCl(浓，～10ml)。过滤暗褐色混悬液，用少量乙醇洗涤，并在真空下干燥。将获得的标题化合物(9.47g，98％)用在下一个步骤中而不用进一步纯化。MS(m/e)＝318.9[M+H+].
[0539] 步骤3：(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0540] 在氩气气氛下，将叠氮磷酸二苯酯(8.20g，29mmol)加入到6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(9.16g，29mmol)和三乙胺(5.8g，58mmol)在叔丁醇(86ml)中的溶液中。将混合物加热至回流过夜，随后冷却并用乙酸乙酯稀释。洗涤混合物(饱和的NH4Cl)，并进行干燥(Na2SO4)。通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)从残余物中分离出标题化合物(2.75g，25％)。MS(m/e)＝388.1[M+H+].
[0541] 步骤4：6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺
[0542] 将三氟乙酸(15ml)加入(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.75g，7.1mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液中，并将混合物于室温搅拌过夜。随后洗涤混合物(水，2×50ml)，进行干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂以给出第一批的所需产物。通过加入NaOH(浓，14ml)碱化水层，并用二氯甲烷提取。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)并蒸发以给出第二批的所需产品。将合并的产物(2.02g，99％)用在下一步骤中而不用进一步纯化。MS(m/e)＝288.0[M+H+].
[0543] 步骤5：5-(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0544] 将5-氯羰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(如在实施例14，步骤2中制备的，2.35g，10.8mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在20分钟内逐滴加入6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(1.56g，5.4mmol)和三乙胺(877 mg)在二氯甲烷(20ml)中的冷却(0℃)溶液中；随后将混合物于室温搅拌(30min)。洗涤混合物(水)，将有机层进行进行干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过在用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱上过滤来分离标题化合物(460mg，23％)，并在下一步骤中使用而无需进一步纯化。MS(m/e)＝470.1[M+H+].[0545] 步骤6：5-(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
[0546] 将NaOH(3N，0.65ml)加入5-(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(460mg，0.98mmol)在THF(5ml)和甲醇(5ml)的混合物中的溶液中，并于室温过夜搅拌反应混合物。加入额外量的NaOH(3N，0.65ml)并加入水(2ml)并将混合物加热至回流(1h)。冷却至室温后，向冷却混合物中加入HCl(浓，～0.7ml)，并将褐色混悬液于室温搅拌(15min)。随后过滤混悬液，并用少量的水洗涤沉淀的标题化合物(150mg，35％)，在真空下干燥，并在下一步骤中使用而无需进一步纯化。MS(m/+
e)＝440.3[M+H].
e)＝440.3[M+H].
[0547] 步骤7：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0548] 将TBTU(159mg)和二异丙基乙胺(128mg)加入5-(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(145mg，0.33mmol)在DMF(3ml)中的溶液中，并将浅褐色溶液于室温搅拌(30min)。加入氮杂环丁烷(56mg，0.98mmol)并于室温过夜搅拌混合物。将反应混合物置入乙酸乙酯中并洗涤(水)。将有机层进行干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-0∶100)，随后通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)，从残余物中分离标题化合物(32mg，20％)。MS(m/e)+
＝479.1[M+H].
＝479.1[M+H].
[0549] 实施例68
[0550] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0551]
[0552] 步骤1：7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈
[0553] 将2-溴苯乙酮(1.11g，5.6mmol)和NaHCO3(470mg)加入3-氰基-4，6-二氨基吡啶(500mg，3.7mmol)在甲醇(7.5ml)中的溶液中，并将混合物加热至回流过夜。冷却后，加入水(4ml)，过滤沉淀物并在真空下干燥以给出第一批所需的产物。将滤液蒸发，在乙酸乙酯(20ml)中吸收残余物并洗涤(水，盐水)。将有机层进行干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)纯化残余物以给出第二批所需产物。+
合并的批次给出标题化合物(350mg，40％)。MS(m/e)＝235.1[M+H].
合并的批次给出标题化合物(350mg，40％)。MS(m/e)＝235.1[M+H].
[0554] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0555] 类似于实施例67的步骤5-7来制备标题化合物，在步骤5中使用7-氨基-2-苯+基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈。MS(m/e)＝426.1[M+H].
[0556] 实施例69
[0557] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0558]
[0559] 类似于实施例67的步骤5-7来制备标题化合物，在步骤5中使用7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(如实施例68，步骤1中所制备)，在步骤7中使用吗啉。+
MS(m/e)＝456.2[M+H].
MS(m/e)＝456.2[M+H].
[0560] 实施例70
[0561] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0562]
[0563] 步骤1：6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺
[0564] 将(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(如在实施例67，步骤3中所制备，1.00g，2.6mmol)，NiCl2(668mg，5.1mmol)和NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮，8ml)的混合物在可封闭的试管中于微波炉中加热至230℃(5min)。将反应混合物在乙酸乙酯中吸收并用Na2CO3水溶液(2N)进行提取。将有机层进行干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-0∶100)从残余物中分离标题化合物+
(240mg，38％)。MS(m/e)＝244.1[M+H].
(240mg，38％)。MS(m/e)＝244.1[M+H].
[0565] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0566] 类似于实施例67的步骤5-7来制备标题化合物，在步骤5中使用6-氯-2-苯+基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺。MS(m/e)＝435.3[M+H].
[0567] 实施例71
[0568] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-5-哌啶-1-基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0569]
[0570] 步骤1：2-苯基-5-哌啶-1-基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺
[0571] 以类似于5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺(实施例63，步骤+1)的方式从2-哌啶-1-基-嘧啶-4，6-二胺来制备标题化合物。MS(m/e)＝294.2[M+H].[0572] 4-(氯杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-5-哌啶-1-基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0573] 类似于实施例67的步骤5-7来制备标题化合物，在步骤5中使用2-苯基-5-哌+啶-1-基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺。MS(m/e)＝485.2[M+H].
[0574] 实施例72
[0575] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0576]
[0577] 类似于实施例70来制备标题化合物，在最后步骤中使用吗啉。MS(m/e)＝+465.3[M+H].
[0578] 实施例73
[0579] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0580]
[0581] 步骤1：1-甲基-5-(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0582] 类似于5-(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(实施例67，步骤4-6)来制备标题化合物，在步骤4中使用5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺(如实施例63，步骤1中所制备)。MS(m/+
e)＝448.3[M+H].
e)＝448.3[M+H].
[0583] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0584] 类似于实施例13，步骤2，制备标题化合物，使用吗啉和1-甲基-5-(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸。MS(m/+e)＝517.2[M+H].
[0585] 实施例74
[0586] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0587]
[0588] 步骤1：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-乙酯
[0589] 将X-Zyme 6134(20％，90mg)加入2-甲基-2H-吡唑-3，4-二羧酸二乙酯(如实施例10，步骤1中所制备，4.5g，19.5mmol)在KPI(100mM，pH 7.2，450ml)中的混悬液中。根据需要缓慢加入氢氧化钠溶液(1M，总量23.2ml)以保持反应过程中pH恒定于7.2。18.5h后，用叔丁基甲基醚(TBME)提取反应混合物以去除不需要的副产物。随后通过加入H2SO4酸化水层(pH 3.9)，并用TBME提取几次。在这些提取过程中，通过加入H2SO4将水层的pH调节至4.2到3.8的pH范围。干燥(Na2SO4)并蒸发合并的有机层后，获得第一批标题化合物(2.90g，74％)，其为浅灰色固体。通过向水层中加入盐水，用TBME重复提取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，和蒸发来获得另一批次的标题化合物(0.21g，5.3％)。
[0590] 步骤2：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0591] 将丙基膦酸酐溶液(50％，在乙酸乙酯中，8.0ml)加入2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-乙酯(1.00g，5.0mmol)，氮杂环丁烷(576mg，10.1mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(2.0g)在乙酸乙酯(40ml)中的冷却(0℃)溶液中。将混合物于0℃搅拌30min并于室温过夜。将反应混合物置入乙酸乙酯中，用水洗涤，进行干燥(Na2SO4)和蒸发。将获得的标题+化合物(1.32g，99％)用在下一个步骤中而不用进一步纯化。MS(m/e)＝238.3[M+H].[0592] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0593] 将NaOH(1N，10ml)加入4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.32g，5.0mmol)在THF(50ml)中的溶液中，并将混合物于室温搅拌(3.5h)。通过加入HCl(1N，10ml)来中和混合物。在真空下蒸发混合物，并在步骤6中使用理论上包含2当量+的NaCl的标题化合物(1.72g，99％)，而无需进一步纯化。MS(m/e)＝210.2[M+H].[0594] 步骤4：(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁基酯[0595] 将(6-溴-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例67，步骤1-3,600mg，1.54mmol)，环丙基硼酸(265mg，3.12mmol)，磷酸钾(1.64g)，三环己基膦(95mg)，和乙酸钯(II)(38mg)置于圆底烧瓶中，并将烧瓶充满氩气。加入甲苯(15ml)和水(1ml)并将混合物加热至100℃过夜。冷却后，将反应混合物置入乙酸乙酯中并洗涤。将有机层进行干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)+
从残余物中分离标题化合物(470mg，87％)。MS(m/e)＝350.4[M+H].
从残余物中分离标题化合物(470mg，87％)。MS(m/e)＝350.4[M+H].
[0596] 步骤5：6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺
[0597] 将三氟乙酸(1.5ml)加入(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(470mg，1.35mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，并将混合物于室温搅拌(1h)。将混合物于二氯甲烷中吸收并洗涤。将有机层进行干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-90∶10)从残余物中分离标题化合物(204mg，+61％)。MS(m/e)＝250.1 [M+H].
[0598] 步骤6：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0599] 将丙基膦酸酐溶液(50％，在乙酸乙酯中，0.59ml)加入6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(100mg，0.40mmol)，4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(步骤3，167mg，0.51mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(311mg)在乙酸乙酯(3ml)中的冷却(0℃)溶液中。将混合物于0℃搅拌30min并于室温过夜。将反应混合物置入乙酸乙酯中，用水洗涤，进行干燥(Na2SO4)和蒸发。通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)+从残余物中分离标题化合物(31mg，18％)。MS(m/e)＝441.3[M+H].
[0600] 实施例75
[0601] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-环丙基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0602]
[0603] 类似于实施例74来制备标题化合物，在步骤2中使用吗啉。MS(m/e)＝471.4[M+H+].
[0604] 实施例76
[0605] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0606]
[0607] 类似于实施例13，步骤2制备标题化合物，使用氮杂环丁烷和1-甲基-5-(5-吗啉-4-基-2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例+73，步骤1)。MS(m/e)＝487.2[M+H].
[0608] 实施例77
[0609] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]
[0610]
[0611] 类似于实施例67，步骤5-7来制备标题化合物，在步骤5中使用7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(如实施例68，步骤1中所制备)，并在步骤7中使用3-氨+基-丙-1-醇。MS(m/e)＝444.4[M+H].
[0612] 实施例78
[0613] 2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
[0614]
[0615] 类似于实施例67，步骤5-7来制备标题化合物，在步骤5中使用7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(如在实施例68，步骤1中所制备)，并在步骤7中使用哌嗪。MS(m/e)＝455.3[M+H+].
[0616] 实施例79
[0617] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(6-氰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]
[0618]
[0619] 类似于实施例67，步骤5-7来制备标题化合物，在步骤5中使用7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(如在实施例68，步骤1中所制备)，并在步骤7中使用+1-氨基-丙-2-醇。MS(m/e)＝444.4[M+H].
[0620] 实施例80
[0621] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺[0622]
[0623] 步骤1：2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺
[0624] 将ω-溴苯乙酮(9.04g，45mmol)和NaHCO3(4.30g，50mmol)加入4，6-二氨基嘧啶(5.00g，0.45mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中，并将混合物加热至回流(3h)。冷却后，加入水(40ml)，并于室温搅拌混悬液(15min)。通过过滤分离沉淀的标题化合物(5.62g，59％)，+用少量的水和甲醇洗涤，并在真空下干燥。MS(m/e)＝211.1[M+H].
[0625] 步骤2：4-氯-2-甲 基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并 [1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0626] 将DMF(8ml)和二异丙基乙胺(738mg)加入到4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(916mg，5.7mmol)和TBTU(1.83g)中，将混合物于室温搅拌(10min)。加入2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基胺(400mg，1.9mmol)并于室温搅拌所述混合物过夜。随后将反应混合物倒在水(35ml)上，并用乙酸乙酯提取混合物。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法 (硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)，然后通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)从残余物中分离标题化合物(45mg，6.7％)。MS(m/e)＝+353.1[M+H].
[0627] 实施例81
[0628] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0629]
[0630] 类似于实施例80制备标题化合物，在步骤2中使用4-氨基甲酰基-2-甲+
基-2H-吡唑-3-甲酸。MS(m/e)＝362.2[M+H].
基-2H-吡唑-3-甲酸。MS(m/e)＝362.2[M+H].
[0631] 实施例82
[0632] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0633]
[0634] 类似于实施例80制备标题化合物，在步骤2中使用4-二甲基氨基甲酰基-2-甲+基-2H-吡唑-3-甲酸。MS(m/e)＝390.3[M+H].
[0635] 实施例83
[0636] 1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0637]
[0638] 类似于实施例80制备标题化合物，在步骤2中使用2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲+酸4-乙酯(实施例10，步骤1-2)。MS(m/e)＝391.2[M+H].
[0639] 实施例84
[0640] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0641]
[0642] 将甲胺(2N，在甲醇中，4ml)加入1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.46mmol)在THF(4ml)中的溶液中。并将浅褐色混悬液搅拌过周末，蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝60∶40-0∶100)，然后通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)从残余物中分离标题+
化合物(15mg，8.7％)。MS(m/e)＝376.2[M+H].
化合物(15mg，8.7％)。MS(m/e)＝376.2[M+H].
[0643] 实施例85
[0644] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0645]
[0646] 步骤1：1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0647] 将KOH(0.26g，在25ml乙醇中的溶液15ml)加入至1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例83)，并将混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温并用HCl(25％，0.7 ml)酸化。过滤沉淀物，用少量的乙醇洗涤，并在真空下干燥。在下一步骤中使用获得的标题化合物而无需进一步纯化。MS(m/e)+＝363.2[M+H].
[0648] 步骤2：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0649] 在可封闭的试管中，将3-甲氧基-丙基胺(21mg，0.236mmol)加入1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(70mg，
0.193mmol)，TBTU(74mg，0.231mmol)，二异丙基胺(75mg，0.581mmol)和DMF(2ml)的混合物中，并将混合物于室温过夜摇动。通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)由反应混合+
物获得标题化合物。MS(m/e)＝434.2[M+H].
0.193mmol)，TBTU(74mg，0.231mmol)，二异丙基胺(75mg，0.581mmol)和DMF(2ml)的混合物中，并将混合物于室温过夜摇动。通过制备性的反相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，每次运行时间～7min，流速30ml/分钟，溶剂梯度H2O/CH3CN＝95∶5-5∶95)由反应混合+
物获得标题化合物。MS(m/e)＝434.2[M+H].
[0650] 实施例86
[0651] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0652]
[0653] 类似于实施例85制备标题化合物，在步骤2中使用氮杂环丁烷。MS(m/e)＝+402.3[M+H].
[0654] 实施例87
[0655] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0656]
[0657] 类似于实施例85制备标题化合物，在步骤2中使用异丙基胺。MS (m/e)＝+404.3[M+H].
[0658] 实施例88
[0659] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0660]
[0661] 类似于实施例85制备标题化合物，在步骤2中使用2-氨基-乙醇。MS(m/e)＝+406.3[M+H].
[0662] 实施例89
[0663] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-酰胺
[0664]
[0665] 类似于实施例85制备标题化合物，在步骤2中使用吗啉。MS(m/e)＝432.3[M+H+].[0666] 实施例A
[0667] 可以用常规方式生产包含下列成分的薄膜包衣片剂：
[0668]
[0669] 筛分活性组分并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒物与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压片以生成分别为120或350mg的核心。用上面提到的薄膜包衣的水性溶液/混悬液涂布核心。
[0670] 实施例B
[0671] 可以常规方式生产包含下列成分的胶囊：
[0672]
[0673] 筛分所述组分并混合和填充入2号胶囊中。
[0674] 实施例C
[0675] 注射液可以具有下列组成：
[0676]
[0677] 将活性组分溶于聚乙二醇400和注射液用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调节至1.0mL。过滤溶液，并以适当过量填充入小瓶和灭菌。
[0678] 实施例D
[0679] 可以常规方式生产包含下列成分的软明胶胶囊：
[0680] 胶囊成分
[0681]
[0682] 明胶胶囊
[0683]
[0684] 将活性组分溶于其它成分的温热熔融物中并将混合物填充入合适大小的软明胶胶囊中。根据通常的方法来处理经填充的软明胶胶囊。
[0685] 实施例E
[0686] 可以常规方式生产包含下列成分的囊剂(sachet)：
[0687]
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