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含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂

阅读：912发布：2020-10-30

专利汇可以提供含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂，具体涉及具有LHRH受体拮抗活性、抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾类激素作用的以下式(I)所示十肽衍生物：R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B 式(I)，其中各符号如说明书中的定义。本发明还涉及所述式(I)化合物的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制备药物中的用途。，下面是含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(I)化合物：
3 5 6 7 8
R-Xaa-Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Pro-D-Ala-B
式(I)
或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
其中，
Z选自H、R1R2N-(CR3R4)t-C(O)-、R1C(O)-、R2O-NR1-C(O)-、R1-、R1OS(O2)-；其中，R1、R2、R3和R4相互独立地可分别为H，含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基等的取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷胺基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基胺基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，例如C3-C8环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C8杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-或Y；其中，
羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基可以是一个或p个分别独立地连接在R1、R2、R3和R4的任何一个碳原子上，t、n和p可分别独立为0-6的整数例如为0，1，2，3，4，或5；
杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环
状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有
1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；
Y选自以下结构(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
每个m独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，或4；
X选自氢或者1～4个独立地选自以下的取代基：卤素(例如氯、氟、溴、碘)、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、Ac-、NH2CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-、庚酰基、月桂基、棕榈基、丁酰基、烟酰基、壬酰基、哌啶基、吗啉基；
B选自NH2、-OH、-NR19R20、-NHNR19R20；其中R19和R20相互独立地选自：H-，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷胺基，环烷基或环链烯基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，杂环基(CH2)q-，或Y，例如C3-C8环烷基或环链烯基(CH2)q-，C3-C8杂环烷基或环链烯基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，杂环基(CH2)q-，或Y，每个q独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，或4；其中，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；
芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的
4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；
3
Xaa 为D-Phe或D-Pal；
5 6 8
Xaa、Xaa 和Xaa 各自独立地选自L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit、Aph(Hor)、Mph、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Pal、Aph(月桂基)、Aph(棕榈基)、Aph(丁酰基)、Aph(烟酰基)、Aph(壬酰基)、Uph(二乙基)、Uph(二正丙基)、Aph(哌啶基-CO)、Aph(吗啉基-CO)、Uph(二异丙基)、Aph(Hor)、ILys；
或者
5 6 8
Xaa、Xaa 或Xaa 为以下结构：
其中，
Q 选自 H、-NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-C(O)NR21R22、-NH-C(O)R23、R43O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；
W选自-COOH、-CONH2、-N(iPr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、-NHC(O)NR40R41、-NH-C(O)R42、或Q；
r为0-6的整数，如0，1，2，3，4，5或6；
R21-R43相互独立地选自：H、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，其中，R1和R2分别为H，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷硫基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y，例如C3-C30环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C30杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-；其中杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的4、5、
6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0，1，2，3，或4；
7 5 6
Xaa 为Leu、Acc 或Acc。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中所述的基团部分R具有以下构型：
其中，Z和X的定义同权利要求1所述。
3.权利要求1的式(I)化合物：
3 5 6 7 8
R-Xaa-Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Pro-D-Ala-B
式(I)
或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
其中，
Z为H；
X选自氢或者1～4个独立地选自以下的取代基：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基；
B选自NH2、-OH；
3
Xaa 为D-Phe或D-Pal；
5 6 8
Xaa、Xaa 和Xaa 各自独立地选自L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit、Aph(Hor)、Mph、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Pal、Aph(月桂基)、Aph(棕榈基)、Aph(丁酰基)、Aph(烟酰基)、Aph(壬酰基)、Uph(二乙基)、Uph(二正丙基)、Aph(哌啶基-CO)、Aph(吗啉基-CO)、Uph(二异丙基)、Aph(Hor)、ILys；
或者
5 6 8
Xaa、Xaa 或Xaa 为以下结构：
其中，
Q 选自 H、-NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-C(O)NR21R22、-NH-C(O)R23、R43O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；
W选自-COOH、-CONH2、-N(iPr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、-NHC(O)NR40R41、-NH-C(O)R42、或Q；
r为0-6的整数，如0，1，2，3，4，5或6；
R21-R43相互独立地选自：H、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，其中，R1和R2分别为H，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷硫基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y，例如C3-C30环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C30杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-；其中杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的4、5、
6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0，1，2，3，或4；
7 5 6
Xaa 为Leu、Acc 或Acc。
4.权利要求3的式(I)化合物：
3 5 6 7 8
R-Xaa-Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Pro-D-Ala-B
式(I)
或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
其中，
Z为H；
X选自氢或者1～4个独立地选自以下的取代基：氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基；
B为NH2；
3
Xaa 为D-Phe或D-Pal；
5 6 8
Xaa、Xaa 和Xaa 各自独立地选自D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Ash、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit、Aph(Hor)、Mph、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Pal、Aph(月桂基)、Aph(棕榈基)、Aph(丁酰基)、Aph(烟酰基)、Aph(壬酰基)、Uph(二乙基)、Uph(二正丙基)、Aph(哌啶基-CO)、Aph(吗啉基-CO)、Uph(二异丙基)、Aph(Hor)、ILys；
7 5 6
Xaa 为Leu、Acc 或Acc。
5.权利要求3的式(I)化合物：
3 5 6 7 8
R-Xaa-Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Pro-D-Ala-B
式(I)
或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
其中，
Z为H；
X选自氢或者1～2个独立地选自以下的取代基：氯、氟、甲基、乙基；
B为NH2；
3
Xaa 为D-Phe或D-Pal；
5
Xaa 选自Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Aph(Hor)；
6
Xaa 选自D-Aph(二乙基-Cbm)、D-Aph(哌啶基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(二异丙基-Cbm)、D-Aph(二丙基-Cbm)、D-Aph(二丁基-Cbm)、D-Aph(Ac)、D-Aph(正丁酰基)、D-Aph(壬酰基)、D-Uph、D-Aph、D-Gln、D-Asn、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Mop、D-Pal、D-Pro、D-Amp、D-Phe、D-Arg、D-Glu、D-Asp、D-Phe(COOH)、D-Phe(CAM)、D-Aph(月桂基)、D-Aph(棕榈基)、D-Aph(烟酰基)、D-Aph(壬酰基)、D-Uph(二乙基)、D-Uph(二正丙基)、D-Uph(二异丙基)、D-Aph(Hor)；
7 5 6
Xaa 为Leu、Acc 或Acc ；
8
Xaa 为Arg、ILys、IOrn、Asn、Gln。
6.权利要求3的式(I)化合物：
3 5 6 7 8
R-Xaa-Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Pro-D-Ala-B
式(I)
或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
B为NH2；
3
Xaa 为D-Phe或D-Pal；
5
Xaa 选自Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Mop、Aph、Uph、Gln、Asn、Aph(Hor)；
6
Xaa 选自D-Aph(二乙基-Cbm)、D-Aph(哌啶基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(二异丙基-Cbm)、D-Aph(二丙基-Cbm)、D-Aph(二丁基-Cbm)、D-Aph(Ac)、D-Aph(正丁酰基)、D-Aph( 壬酰基 )、D-Uph、D-Aph、D-Gln、D-Asn、D-Ph e(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Mop；
7
Xaa 为Leu；
8
Xaa 为Arg。
7.权利要求3的式(I)化合物，其选自：
3 4 5 6 7 8 9 10
1、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(二乙基-Cbm)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
2、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(哌啶基-CO)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
3、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(吗啉基-CO)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
4、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(二异丙基-Cbm)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
5、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(二丙基-Cbm)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
6、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(二丁基-Cbm)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
7、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(Ac)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
8、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(正丁酰基)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
9、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(壬酰基)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
10、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Uph-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
11、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
12、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Gln-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
13、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Asn-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
14、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Phe(NAM)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
15、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Phe(NNM)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
16、NHC-D-Phe-Ser-Mop-D-Phe(NOM)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
17、NHC-D-Phe-Ser-Aph-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
18、NHC-D-Phe-Ser-Uph-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
19、NHC-D-Phe-Ser-Phe(NAM)-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
20、NHC-D-Phe-Ser-Phe(NNM)-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
21、ＮHC-D-Phe-Ser-Phe(NOM)-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
22、NHC-D-Phe-Ser-Gln-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
23、NHC-D-Phe-Ser-Asn-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
24、NHC-D-Phe-Ser-Aph(Hor)-D-Uph-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
25、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(二乙基-Cbm)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
26、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(哌啶基-CO)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
27、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(吗啉基-CO)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
28、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(二异丙基-Cbm)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
29、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(二丙基-Cbm)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
30、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(二丁基-Cbm)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
31、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(Ac)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
32、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(正丁酰基)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
33、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Aph(壬酰基)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
34、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Uph-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
35、NHC-D-Pals-Ser-Mop-D-Aph-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
36、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Gln-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
37、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Asn-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
38、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Phe(NAM)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
39、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Phe(NNM)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
40、NHC-D-Pal-Ser-Mop-D-Phe(NOM)-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
41、NHC-D-Pal-Ser-Aph-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
42、NHC-D-Pal-Ser-Uph-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
43、NHC-D-Pal-Ser-Phe(NAM)-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
44、NHC-D-Pal-Ser-Phe(NNM)-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
45、NHC-D-Pal-Ser-Phe(NOM)-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
46、NHC-D-Pal-Ser-Gln-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
47、NHC-D-Pal-Ser-Asn-D-Mop-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2
3 4 5 6 7 8 9 10
48、NHC-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Uph-Leu-Arg-Pro-D-Ala -NH2，其中，NHC为：
8.制备权利要求1至7任一项式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
a)以MBHA树脂为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据第一方面任一项所述式(I)化合
3 5 6 7 8
物的氨基酸序列，按Boc固相多肽合成操作法，制得R’-Xaa-Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Pro-D-Ala-B-MBHA树脂，其中R，为
b)用HCl在二氧六环中的溶液(例如4M HCl/二氧六环的溶液)脱除Boc，中和反应
物；
c)然后使步骤b)的反应物与过量的羰基二咪唑(简称为CDI)反应，直到茚三酮检测呈阴性；
d)加入DIEA/DCM，在10～50℃下(例如在室温下)反应，用甲醇和/或DCM清洗树
脂；
e)使步骤d)所得树脂置于HF切割仪的反应器中，加入苯甲醚，将HF切割仪抽真空，用液氮冷却反应器，加入液态HF，在-10至10℃下(例如约0℃下)反应，用油泵抽走HF，加入冷冻无水乙醚使固体沉淀，再将混悬液转移至砂芯漏斗中，用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用用乙酸水溶液(例如10％)冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，干燥，即得，其中，X、Z、B、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、和Xaa8的定义同权利要求1～7任一项所述式(I)化合物的定义。
9.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～7任一项所述式(I)化合物以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1～7任一项所述式(I)化合物在制备用于拮抗促黄体生成素释放激素
(LHRH)的药物中的用途。
11.权利要求1～7任一项所述式(I)化合物在制备用于拮抗促黄体生成素释放激素
(LHRH)受体的药物中的用途。
12.权利要求1～7任一项所述式(I)化合物在制备用于抑制垂体分泌促性腺激素(例如黄体生成素(LH)和/或卵泡刺激素(FSH))的药物中的用途。
13.权利要求1～7任一项所述式(I)化合物在制备用于抑制性腺分泌甾类激素(例
如雌激素、孕激素和/或睾酮)的药物中的用途。
14.权利要求1～7任一项所述式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防性激素相关
疾病(如性激素相关癌症，如前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌)或其它性激素依赖相关疾病或症状的药物或者用于避孕的药物中的用途。
15.权利要求1～7任一项所述式(I)化合物在制备用于降低组胺释放、抗炎、或抗变态反应的药物中的用途。

说明书全文

含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂

技术领域

[0001] 本发明涉及具有促黄体生成素释放激素受体拮抗活性的，具有抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾类激素作用的十肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等中的用途。

背景技术

[0002] 促黄体生成素释放激素(下文可简称为LHRH)是由下丘脑分泌的肽激素之一，它的主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素相关过程。LHRH由十个氨基酸残基组成，C-端含有酰胺结构。LHRH的一级结构如下：

[0003] p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

[0004] LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关疾病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。

[0005] 目前所开发的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，限制了LHRH拮抗剂在临床上的应用。另外，与其它肽类药物相似，LHRH拮抗剂药物也很难通过口服吸收。目前上市的LHRH拮抗剂药物都是非口服途径给药。

[0006] 因此，仍然希望能够提供具有新颖结构的有效的LHRH拮抗剂。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供具有新颖结构的有效的LHRH拮抗剂。本发明人经研究现已发现一种十肽衍生物，其为以下式(I)化合物：

[0008] R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B

[0009] 式(I)

[0010] 或其立体异构体或其无生理毒性的盐，不仅具有良好的LHRH拮抗活性、较长的体内作用时间以及较低的组胺释放副作用，部分化合物甚至还具有口服活性。因此式(I)十肽衍生物或其立体异构体可作为药物用于前列腺癌、子宫内膜癌、避孕以及其它性激素依赖相关疾病治疗的用途。为此，本发明的另一目的是提供所述式(I)化合物的用途，以及所述式(I)化合物的制备方法。

[0011] 为此，本发明第一方面提供式(I)化合物：

[0012] R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B

[0013] 式(I)

[0014] 或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，

[0015]

[0016] 其中，

[0017] Z选自H、R1R2N-(CR3R4)t-C(O)-、R1C(O)-、R2O-NR1-C(O)-、

[0018] R1-、R1OS(O2)-；其中，R1、R2、R3和R4相互独立地可分别为H，含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基等的取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷胺基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基胺基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，例如C3-C8环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C8杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-或Y；其中，

[0019] 羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基可以是一个或p个分别独立地连接在R1、R2、R3和R4的任何一个碳原子上，t、n和p可分别独立为0-6的整数例如为0，1，2，3，4，或5；

[0020] 杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；

[0021] Y选自以下结构(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：

[0022]

[0023] 每个m独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，或4；

[0024] X选自氢或者1～4个独立地选自以下的取代基：卤素(例如氯、氟、溴、碘)、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、Ac-、NH2CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-、庚酰基、月桂基、棕榈基、丁酰基、烟酰基、壬酰基、哌啶基、吗啉基；

[0025] B选自NH2、-OH、-NR19R20、-NHNR19R20；其中R19和R20相互独立地选自：H-，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷胺基，环烷基或环链烯基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，杂环基(CH2)q-，或Y，例如C3-C8环烷基或环链烯基(CH2)q-，C3-C8杂环烷基或环链烯基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，杂环基(CH2)q-，或Y，每个q独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，或4；其中，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的
4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；

[0026] Xaa3为D-Phe或D-Pal；

[0027] Xaa5、Xaa6和Xaa8各自独立地选自L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit、Aph(Hor)、Mph、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Pal、Aph(月桂基)、Aph(棕榈基)、Aph(丁酰基)、Aph(烟酰基)、Aph(壬酰基)、Uph(二乙基)、Uph(二正丙基)、Aph(哌啶基-CO)、Aph(吗啉基-CO)、Uph(二异丙基)、Aph(Hor)、ILys；

[0028] 或者

[0029] Xaa5、Xaa6、或Xaa8为以下结构：

[0030]

[0031] 其中，

[0032] Q选自 H、-NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-C(O)NR21R22、-NH-C(O)R23、R43O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；

[0033] W 选自 -COOH、-CONH2、-N(iPr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、-NHC(O)NR40R41、-NH-C(O)R42、或Q；

[0034] r为0-6的整数，如0，1，2，3，4，5或6；R21-R43相互独立地选自：H、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，其中，R1和R2分别为H，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷硫基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y，例如C3-C30环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C30杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-；其中杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0，1，2，3，或4；7 5 6

[0035] Xaa 为Leu、Acc 或Acc。

[0036] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物，其中所述的基团部分R具有以下构型：

[0037]

[0038] 其中，Z和X的定义同本发明第一方面任一项所述式(I)化合物中的定义。

[0039] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物：

[0040] R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B

[0041] 式(I)

[0042] 或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，

[0043]

[0044] 其中，

[0045] Z为H；

[0046] X选自氢或者1～4个独立地选自以下的取代基：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基；

[0047] B选自NH2、-OH；

[0048] Xaa3为D-Phe或D-Pal；

[0049] Xaa5、Xaa6和Xaa8各自独立地选自L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit、Aph(Hor)、Mph、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Pal、Aph(月桂基)、Aph(棕榈基)、Aph(丁酰基)、Aph(烟酰基)、Aph(壬酰基)、Uph(二乙基)、Uph(二正丙基)、Aph(哌啶基-CO)、Aph(吗啉基-CO)、Uph(二异丙基)、Aph(Hor)、ILys；

[0050] 或者

[0051] Xaa5、Xaa6或Xaa8为以下结构：

[0052]

[0053] 其中，

[0054] Q选自 H、-NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-C(O)NR21R22、-NH-C(O)R23、R43O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；

[0055] W 选自 -COOH、-CONH2、-N(iPr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、-NHC(O)NR40R41、-NH-C(O)R42、或Q；

[0056] r为0-6的整数，如0，1，2，3，4，5或6；

[0057] R21-R43相互独立地选自：H、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，其中，R1和R2分别为H，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或者支链烷硫基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y，例如C3-C30环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C30杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-；其中杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的
4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0，1，2，3，或4；

[0058] Xaa7为Leu、Acc5或Acc6。

[0059] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物：

[0060] R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B

[0061] 式(I)

[0062] 或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，

[0063]

[0064] 其中，

[0065] Z为H；

[0066] X选自氢或者1～4个独立地选自以下的取代基：氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基；

[0067] B为NH2；

[0068] Xaa3为D-Phe或D-Pal；

[0069] Xaa5、Xaa6和Xaa8各自独立地选自D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit、Aph(Hor)、Mph、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Pal、Aph(月桂基)、Aph(棕榈基)、Aph(丁酰基)、Aph(烟酰基)、Aph(壬酰基)、Uph(二乙基)、Uph(二正丙基)、Aph(哌啶基-CO)、Aph(吗啉基-CO)、Uph(二异丙基)、Aph(Hor)、ILys；

[0070] Xaa7为Leu、Acc5或Acc6。

[0071] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物：

[0072] R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B

[0073] 式(I)

[0074] 或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，

[0075]

[0076] 其中，

[0077] Z为H；

[0078] X选自氢或者1～2个独立地选自以下的取代基：氯、氟、甲基、乙基；

[0079] B为NH2；

[0080] Xaa3为D-Phe或D-Pal；

[0081] Xaa5选自Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Aph(Hor)；

[0082] Xaa6选自D-Aph(二乙基-Cbm)、D-Aph(哌啶基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(二异丙基-Cbm)、D-Aph(二丙基-Cbm)、D-Aph(二丁基-Cbm)、D-Aph(Ac)、D-Aph(正丁酰基)、D-Aph(壬酰基)、D-Uph、D-Aph、D-Gln、D-Asn、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Mop、D-Pal、D-Pro、D-Amp、D-Phe、D-Arg、D-Glu、D-Asp、D-Phe(COOH)、D-Phe(CAM)、D-Aph(月桂基)、D-Aph(棕榈基)、D-Aph(烟酰基)、D-Aph(壬酰基)、D-Uph(二乙基)、D-Uph(二正丙基)、D-Uph(二异丙基)、D-Aph(Hor)；

[0083] Xaa7为Leu、Acc5或Acc6；

[0084] Xaa8为Arg、ILys、IOrn、Asn、Gln。

[0085] 在本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物的一个实施方案中，其中R为

[0086] 在本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物的一个实施方案中，其中B为NH2。

[0087] 在本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物的一个实施方案中，其中Xaa3为D-Phe或D-Pal。

[0088] 在本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物的一个实施方案中，其中Xaa5选自Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Mop、Aph、Uph、Gln、Asn、Aph(Hor)。

[0089] 在本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物的一个实施方案中，其中Xaa6选自D-Aph(二乙基-Cbm)、D-Aph(哌啶基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(二异丙基-Cbm)、D-Aph(二丙基-Cbm)、D-Aph(二丁基-Cbm)、D-Aph(Ac)、D-Aph(正丁酰基)、D-Aph( 壬酰基 )、D-Uph、D-Aph、D-Gln、D-Asn、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Mop。

[0090] 在本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物的一个实施方案中，其中Xaa7为Leu。

[0091] 在本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物的一个实施方案中，其中Xaa8为Arg。

[0092] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物：

[0093] R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B

[0094] 式(I)

[0095] 或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，

[0096]

[0097] B为NH2；

[0098] Xaa3为D-Phe或D-Pal；

[0099] Xaa5选自Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Mop、Aph、Uph、Gln、Asn、Aph(Hor)；

[0100] Xaa6选自D-Aph(二乙基-Cbm)、D-Aph(哌啶基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(吗啉基-CO)、D-Aph(二异丙基-Cbm)、D-Aph(二丙基-Cbm)、D-Aph(二丁基-Cbm)、D-Aph(Ac)、D-Aph(正丁酰基)、D-Aph(壬酰基)、D-Uph、D-Aph、D-Gln、D-Asn、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Mop；

[0101] Xaa7为Leu；

[0102] Xaa8为Arg。

[0103] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物，其选自：

[0104] 1、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二乙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0105] 2、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(哌啶基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0106] 3、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(吗啉基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0107] 4、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二异丙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0108] 5、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二丙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0109] 6、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二丁基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0110] 7、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(Ac)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0111] 8、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(正丁酰基)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0112] 9、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(壬酰基)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0113] 10、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0114] 11、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0115] 12、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Gln6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0116] 13、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Asn6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0117] 14、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0118] 15、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0119] 16、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0120] 17、NHC-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0121] 18、NHC-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0122] 19、NHC-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0123] 20、NHC-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0124] 21、NHC-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0125] 22、NHC-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0126] 23、NHC-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0127] 24、NHC-D-Phe3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0128] 25、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二乙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0129] 26、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(哌啶基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0130] 27、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(吗啉基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0131] 28、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二异丙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0132] 29、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二丙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0133] 30、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二丁基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0134] 31、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(Ac)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0135] 32、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(正丁酰基)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0136] 33、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6(壬酰基)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0137] 34、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0138] 35、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0139] 36、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Gln6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0140] 37、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Asn6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0141] 38、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0142] 39、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0143] 40、NHC-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0144] 41、NHC-D-Pal3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0145] 42、NHC-D-Pal3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0146] 43、NHC-D-Pal3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0147] 44、NHC-D-Pal3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0148] 45、NHC-D-Pal3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0149] 46、NHC-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0150] 47、NHC-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0151] 48、NHC-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，其中，NHC为：

[0152]

[0153] 在以上48个具体化合物的结构式中，各氨基酸缩写的右上角标示的阿拉伯数字仅用于表示该氨基酸在该具体的短肽化合物中氨基酸连接的相对位置。例如，对于化合物3
1而言，其中的NHC-基团部分相当于包含两个氨基酸，该化合物1中的“-D-Phe-”即相当于该短肽化合物1的第3个氨基酸。

[0154] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物，其选自：

[0155] 1、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二乙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0156] 2、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(哌啶基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0157] 3、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(吗啉基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0158] 4、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二异丙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0159] 5、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二丙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0160] 6、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二丁基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0161] 7、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(Ac)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0162] 8、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(正丁酰基)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0163] 9、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(壬酰基)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0164] 10、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0165] 11、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，

[0166] 其中，NHC为：

[0167]

[0168] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物，其选自：

[0169] 1、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二乙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0170] 2、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(哌啶基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0171] 3、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(吗啉基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0172] 4、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二异丙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0173] 5、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二丙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0174] 6、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二丁基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0175] 7、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(Ac)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，其中，NHC为：

[0176]

[0177] 根据本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物，其选自：

[0178] 1、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二乙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0179] 2、NHC-D-Pbe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(哌啶基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0180] 3、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(吗啉基-CO)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2[0181] 7、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(Ac)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，其中，NHC为：

[0182]

[0183] 本发明第二方面涉及制备本发明式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：

[0184] a)以MBHA树脂为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据第一方面任一项所述式(I)3 5 6 7 8
化合物的氨基酸序列，按Boc固相多肽合成操作法，制得R’-Xaa-Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Pro-D-Ala-B-MBHA树脂，其中R，为

[0185] b)用HCl在二氧六环中的溶液(例如4M HCl/-二氧六环的溶液)脱除Boc，中和反应物；

[0186] c)然后使步骤b)的反应物与过量的羰基二咪唑(简称为CDI)反应，直到茚三酮检测呈阴性；

[0187] d)加入DIEA/DCM，在10～50℃下(例如在室温下)反应，用甲醇和/或DCM清洗树脂；

[0188] e)使步骤d)所得树脂置于HF切割仪的反应器中，加入苯甲醚，将HF切割仪抽真空，用液氮冷却反应器，加入液态HF，在-10至10℃下(例如约0℃下)反应，用油泵抽走HF，加入冷冻无水乙醚使固体沉淀，再将混悬液转移至砂芯漏斗中，用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用用乙酸水溶液(例如10％)冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，干燥，即得，

[0189] 其中，X、Z、B、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、和Xaa8的定义同本发明第一方面任一项所述式(I)化合物的定义。

[0190] 根据本发明第二方面的方法，其中步骤a)中所述的Boc固相多肽合成操作法是可参见文献(例如，黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社，1985)。

[0191] 本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。

[0192] 本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物在制备药物中的用途。

[0193] 具体地说，本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物在制备用于拮抗促黄体生成素释放激素(LHRH)的药物中的用途。

[0194] 本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物在制备用于拮抗促黄体生成素释放激素(LHRH)受体的药物中的用途。

[0195] 本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物在制备用于抑制垂体分泌促性腺激素(例如黄体生成素(LH)和/或卵泡刺激素(FSH))的药物中的用途。

[0196] 本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物在制备用于抑制性腺分泌甾类激素(例如雌激素、孕激素和/或睾酮)的药物中的用途。

[0197] 本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防性激素相关疾病(如性激素相关癌症，如前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌)或其它性激素依赖相关疾病或症状的药物或者用于避孕的药物中的用途。

[0198] 本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述的式(I)化合物在制备用于降低组胺释放、抗炎、或抗变态反应的药物中的用途。

[0199] 下面对本发明作进一步的描述。

[0200] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

[0201] 本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。

[0202] 本发明中所采用的术语“烃基”包括烷基、烯基和炔基。这些烷基、烯基和炔基具有其指定数目的碳原子，并且可以是直链的或者可以是支链的。

[0203] 本发明所用术语“式(I)十肽衍生物立体异构体”是指包括其相应的D-或L-立体构型。

[0204] 在本发明的式(I)化合物中，其中的基团部分R中具有2个手性碳原子，它们可以是相互独立地是D-构型或L-构型的；优选地，它们均为D-构型。

[0205] 除非另有说明，在本申请中使用的术语具有以下含义。

[0206] ″酰基″是指H-CO-或烷基-CO-，其中所述的烷基如本文所述。

[0207] ″酰基氨基″是酰基-NH-，其中酰基如本文定义。

[0208] ″烷氧基羰基″是指烷基-O-CO-基团，其中所述的烷基如本文所述。

[0209] 示例性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。

[0210] 除非另外说明，″烷基″是指可以是直链或支链的链中具有指定数目的碳原子特别是约1-约15个碳原子的脂族烃基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。特别是具有1-约6个碳原子，例如1-4个碳原子的烷基。作为一个基团或低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基或低级烷基磺酰基的组成部分的″低级烷基″是指可以是直链或支链的链中具有1-约4个碳原子的脂族烃基，除非另外说明。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。被一个或多个卤素原子取代的烷基实例包括三氟甲基。烷基还可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代。

[0211] ″链烯基″是指含有碳-碳双键同时链中具有指定数目的碳原子特别是约2-约15个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选链中具有2-约12个碳原子的链烯基；和更优选链中具有2-约6个碳原子(例如2-4碳原子)。在此和整个文本中所用的″支链″是指
一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接在直链上；在此是指直链烯基链。″低级链烯基″是指链中含有约2-约4个碳原子，其可以是直链或支链。示例链烯基包括乙链烯基、丙链烯基、正丁链烯基、异丁链烯基、3-甲基丁-2-链烯基、正戊链烯基、庚链烯基、辛链烯基、环己基丁链烯基和癸链烯基。链烯基可以被可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代。

[0212] ″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中所述的烷基如本文所述。烷氧基实例包括二氟甲氧基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。

[0213] ″烷硫基″是指烷基-S-基团，其中所述的烷基如本文所述。

[0214] ″链烯基氧基″是指链烯基-O-基团，其中链烯基定义如上。举例的链烯基氧基包括烯丙氧基。

[0215] ″链烯基硫基″是指链烯基-S-基团，其中链烯基定义如上。

[0216] “卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选氟、氯、溴，更优选氟和氯，再更优选氯。

[0217] ″炔基″是指含有碳-碳叁键同时其可以是直链或支链的链中具有指定数目的碳原子特别是约2-约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有2-约12个碳原子；和更优选链中具有2-约6个碳原子(例如2-4碳原子)。示例炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。炔基可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素，硝基，氨基，羟基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代

[0218] ″芳酰基″是指芳基-CO-基团，其中所述的芳基如本文所述。示例芳酰基包括苯甲酰基与1-和2-萘甲酰基。

[0219] ″芳酰基氨基″是芳酰基-NH-基团，其中芳酰基定义如上。

[0220] ″芳基″作为一个基团或基团的组成部分代表：(i)约6-约14个碳原子的任选被取代的单环或多环芳族碳环部分，如苯基或萘基；或(ii)任选被取代的部分饱和的多环芳族碳环部分，其中芳基和环烷基或环链烯基稠合在一起构成环状结构，例如四氢萘基、茚基或二氢茚基环。除非另外定义，芳基可以被一个或多个(如2个、3个、4个、5个)芳基取代基取代，其可以相同或不同，其中″芳基取代基″包括，例如、酰基、酰氨基、烷氧基、烷氧基羰基、亚烷基二氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳硫基、羧基(或酸生物等排物生物等排物)、氰基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳酰基氨基、杂芳氧基、羟基、硝基、三氟甲基、烷基，例如选自卤素，硝基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C1-C4烷基羰基氨基。″芳基取代基″中的基团具有本发明中给出的定义。

[0221] ″芳基烷氧基″是指芳基烷基-O-基团，其中所述芳基烷基如上所述。示例性的芳基烷氧基包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。

[0222] ″芳基烷硫基″是指芳基烷基-S-基团，其中所述的芳基烷基如上所述。示例芳基烷硫基是苄硫基。

[0223] ″芳氧基″是指芳基-O-基团，其中芳基如上所述。示例性的芳氧基包括苯氧基和萘氧基，其各自任选被取代。

[0224] ″环链烯基″是指含有至少一个碳-碳双键并具有指定数目的碳原子特别是约3-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。示例性的单环环链烯基包括环戊链烯基、环己链烯基和环庚链烯基。环链烯基可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素，硝基，氨基，羟基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。

[0225] ″环烷基″是指具有指定数目的碳原子特别是约3-约10个碳原子的饱和单环或双环环系，任选地被氧取代。示例性的单环环烷基环包括C3-8环烷基环，如环丙基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素，硝基，氨基，羟基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。

[0226] 杂环基是在其环结构中具有一个或多个(如2个、3个、4个、5个)杂原子的化合物。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。杂环基特别可以是芳族的(也就是杂芳基)、饱和的或部分饱和的。本发明优选的单环杂环基包括5-与6-元单环杂环基。这些杂环和杂芳族化合物还可进一步被下述基团取代：卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，硫烷基，烷基氨基或苯基。

[0227] 本发明优选的芳族5-或6-元杂环基实例包括1，3，2，4-或1，3，4，5-二二唑基、二三嗪基、二秦基、1，2，3-、1，2，4-、1，3，2-或1，3，4-二唑基、1，3，2，4-或1，3，4，5-二噻二唑基、二噻三嗪基、二噻嗪基、1，2，3-二噻唑基、2-或3-呋喃基、呋咱基、1-、
2-或4-咪唑基、异吲唑基、异噻唑-3-、-4-或-5-基、异唑-3-、-4-或-5-基、1，2，3-、
1，2，4-、1，2，5-或1，3，4- 二唑-3-、-4-或-5-基、四嗪基、三嗪基、1，2，3，4-或
1，2，3，5- 三唑基、唑-2-、-4-或-5-基、2-或3-吡嗪基、1-、3-或4-吡唑基、3-或
4-哒嗪基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、1-、2-或3-吡咯基、1，2，3，4-或2，1，
3，4-四唑基、噻二唑-3-、-4-或-5-基、噻唑-2-、-4-或-5-基、2-或3-噻吩基、1，2，3-、
1，2，4-或1，3，5-三嗪基、和1，2，3-、1，2，4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基。本发明最优选的芳族杂环基包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异唑基、1-、
2-或3-吡啶基、和1-或2-噻吩基。

[0228] 本发明优选的饱和或部分饱和5-或6-元杂环基实例包括1，3，5，6，2-二二嗪基、1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二二唑基、二烷基、1，3-二氧杂环戊链烯基、1，3，5，6，2-二噻二嗪基、1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二噻二唑基、2-异咪唑基、异吡咯基、异四唑基、1，2，3-或1，2，4-异三唑基、吗啉基、二嗪基、1，2，4-、1，2，6-、1，3，2-、1，3，6-或1，4，
2- 嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、1，2-、1，3-或1，4-吡喃基、和1，2，3-吡咯烷基。

[0229] ″杂环烷基″是指：(i)约3-7员环的环烷基，其含有一个或多个杂原子或选自O、1 2
S和NRR 的含杂原子基团并且可以任选地被氧取代；(ii)部分饱和的多环含杂原子碳环部分，其中芳基(或杂芳基)环，分别任选地被一个或多个″芳基取代基″取代，并且杂环烷基稠合在一起构成环状结构(此类基团的示例包括苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基和pyrindolinyl)。

[0230] 在表示本发明的基团时使用到括号“()”，例如在“Aph(壬酰基)”中使用的括号“()”，其内的内容不是指对该括号外的内容作进一步的说明，而是指括号内的基团与括号外的部分连接，例如上述“Aph(壬酰基)”是指“4-壬酰-胺基苯丙氨酸”。

[0231] 本发明化合物的制备采用固相合成方法，以MBHA树脂为载体，Boc-保护策略，DCC/HOBT或BOP/DIEA为缩合试剂，HCl/二氧六环为脱保护试剂，反应完后以液体HF将十肽衍生物从MBHA树脂上切割下来。

[0232] 根据本发明，式(I)化合物及其立体异构体和其生理可接受的盐不仅在动物抗雄激素分泌实验中显示出良好效果，而且在体外测定中显示出较低的组胺释放量，因此可作为激素类药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。

[0233] 本发明因此还涉及含有作为活性成分的有效剂量的至少一种式(I)化合物和/或其立体异构体或其生理可接受的盐以及常规药物赋形剂或辅剂(即药学上可接受的赋形剂或辅剂)的药物组合物。这里“常规药物赋形剂或辅剂”包括任一种或所有溶剂，分散介质，包衣，抗菌剂或抗真菌剂，等渗及缓释试剂，以及类似的生理配伍制剂，以适合静脉注射，肌肉注射，皮下注射，或其它给药方式。根据给药的方式，可将活性化合物包衣以保护化合物免受酸或其它自然条件的影响而失活。

[0234] 本发明所用术语“生理学可接受的盐”或“无生理毒性的盐”是指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐或者它们的组合物。例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。根据盐中含有的阳离子又可为：钾盐，锂盐，锌盐，铜盐，钡盐，铋盐，钙盐等无机盐，还可为诸如三烷基铵盐等有机盐。

[0235] 本发明式(I)化合物及其立体异构体或含有它的药物组合物可以以已知的任何方式给药，如口服、肌肉、皮下等，给药剂型例如片剂、胶囊、口含片、咀嚼片、酏剂、混悬剂、透皮剂、微囊包埋剂、埋植剂、糖浆剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种生物可降解的或生物相容载体。关于载体的例子，如盐水基及各种缓冲水溶液、乙醇或其它多元醇、脂质体、聚乳酸、乙酸乙烯酯、聚酐、聚羟乙酸、胶原、聚原酸酯等。

[0236] 本发明式(I)化合物及其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重，敏感性及个体反应，所用的具体化合物，给药途径，给药次数以及所希望达到的治疗效果等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。单个最大剂量一般不超过30mg/Kg体重，例如0.0001-30mg/Kg，例如0.0005-20mg/Kg，例如0.001-10mg/Kg，例如0.005-10mg/Kg，例如0.005-5mg/Kg，例如0.01-5mg/Kg，例如0.05-2mg/Kg体重。但是，在某些情况下，也可以使用30mg/Kg体重以上或者0.0001mg/Kg以下的单个剂量。

[0237] 本发明人发现，具有本发明基团部分R的式(I)化合物具有较好的抑制大鼠体内睾酮释放的生物活性，而不包含R基团的八肽片段未检测到抑制大鼠体内睾酮释放的生物活性。

[0238] 在本发明中使用的缩写具有下面的含义：

[0239]

[0240] NHC为：

[0241] Ac 乙酰基，

[0242] Acc5 α-氨基环戊基羧酸，

[0243] Acc6 α-氨基环己基羧酸，

[0244] Ala 丙氨酸，

[0245] Amp 4-氨甲基-苯丙氨酸，

[0246] Arg 精氨酸，

[0247] Aph 4-氨基苯丙氨酸，

[0248] Aph(Ac) 4-乙酰胺基苯丙氨酸，

[0249] Aph(DMe) 4-(N，N-二甲基)-氨基苯丙氨酸，

[0250] Aph(庚酰基) 4-庚酰-氨基苯丙氨酸，

[0251] Aph(月桂基) 4-月桂酰-胺基苯丙氨酸，

[0252] Aph(棕榈基) 4-棕榈酰-胺基苯丙氨酸，

[0253] Aph(丁酰基) 4-丁酰-胺基苯丙氨酸，

[0254] Aph(烟酰基) 4-烟酰-胺基苯丙氨酸，

[0255] Aph(壬酰基) 4-壬酰-胺基苯丙氨酸，

[0256] Uph(二乙基) 4-(N，N-二乙基-脲基)苯丙氨酸，

[0257] Uph(二正丙基) 4-(N，N-正丙基-脲基)苯丙氨酸，

[0258] Aph(哌啶基-CO) 4-(哌啶甲酰胺基)苯丙氨酸，

[0259] Aph(吗啉基-CO) 4-(吗啉甲酰胺基)苯丙氨酸，

[0260] Uph(二异丙基) 4-(N，N-二异丙基脲基)苯丙氨酸，

[0261] Uph(二乙基) 4-(N，N-二乙基脲基)苯丙氨酸，

[0262] Aph(Hor) 4-乳清酰胺基苯丙氨酸，

[0263] Asn 天冬酰胺，

[0264] Asp 天冬氨酸，

[0265] Boc 叔丁氧羰基，

[0266] BOP 苯并三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸，

[0267] CAM 羧甲基，

[0268] CEC 羧乙酰基，

[0269] Cpa 4-氯苯丙氨酸，

[0270] CPC 羧丙酰基，

[0271] DCC 二环己基碳二亚胺，

[0272] DIEA 二异丙基乙胺，

[0273] Gln 谷氨酰胺，

[0274] Glu 谷氨酸，

[0275] HOBt 1-羟基苯并三唑，

[0276] iPr 异丙基，

[0277] Leu 亮氨酸，

[0278] Lys 赖氨酸，

[0279] Phe(COOH) 羧基苯丙氨酸，

[0280] Phe(CAM) 羧甲基苯丙氨酸，

[0281] Ilys 异丙基赖氨酸，

[0282] Iorn 异丙基鸟氨酸，

[0283] MBHA 苯基氨甲基树脂，

[0284] Mob β-胡椒基丙氨酸，

[0285] Mop 吗啉甲基苯丙氨酸，

[0286] Mph 胡椒基丙氨酸，

[0287] Nal 萘丙氨酸，

[0288] Pal 3-吡啶丙氨酸，

[0289] Phe 苯丙氨酸，

[0290] RP-HPLC 反相高效液相色谱，

[0291] Pro 脯氨酸，

[0292] Ser 丝氨酸，

[0293] TEA 三乙胺，

[0294] Ureido 脲基，

[0295] Uph 对脲基苯丙氨酸，

[0296] Phe(NAM) 4-((N，N-二羧乙基)氨甲基)苯丙氨酸，

[0297] Phe(NABM) 4-((N，N-二苄氧羰基甲基)氨甲基)苯丙氨酸，

[0298] Phe(NNM) 4-((N，N-二氨基酰甲基)氨甲基)苯丙氨酸，

[0299] Phe(NNtBuM) 4-((N，N-二叔丁氨基酰甲基)氨甲基)苯丙氨酸，

[0300] Phe(NOM) 4-((N，N-二羟乙基)氨甲基)苯丙氨酸，

[0301] Phe(NOBM) 4-((N，N-二苄氧乙基)氨甲基)苯丙氨酸。

具体实施方式

[0302] 下面通过具体的实施例和实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

[0303] 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

[0304] 实施例所用固相合成载体MBHA树脂为天津南开合成责任有限公司产品；DCC、HOBT、BOP、DIEA以及Boc-保护的天然氨基酸由上海吉尔生化公司以及成都凯泰新技术有限责任公司产品，Boc-保护的非天然氨基酸除说明外均由本实验室合成提供。

[0305] 实施例1：化合物1的合成

[0306] NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(二乙基-Cbm)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2

[0307] 以63mg MBHA树脂(0.04mmol)为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Boc固相多肽合成方法(参考文献：黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学1 2 3 4 5 6 7
出版社，1985)操作合成Boc-D-Nal-D-Cpa-D-Phe-Ser-Mop-D-Aph(二乙基-Cbm)-Leu-
8 9 10
Arg-Pro-D-Ala -NH2-MBHA树脂。

[0308] 当Boc-D-Nal接入肽链之后，用4M HCl/Diox脱除N端的Boc，中和，洗涤结束后，加入3倍过量的CDI，反应0.5h，用DCM洗去过量的CDI，茚三酮检测缩合效果，如果为阳性重新反应，直到呈阴性，加入10％DIEA/DCM，室温反应4h后，用甲醇和DCM清洗树脂，反应结束。

[0309] 将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用10％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得50.6mg白色干粉，粗肽收率93.5％。经RP-HPLC纯化得纯品，纯肽收率14.3％。ESI-MS：1484.6(理论值：1484.1)。

[0310] 实施例2～48：化合物2～48的合成

[0311] 使用类似于实施例1的方法合成化合物2～48。化合物2～48的结构分别参见上文。合成化合物2～48的所用的各种原料购自成都诚诺科技有限公司和南开合成科技有限公司，或由本发明人自行合成。

[0312] 合成结果总结如下表1：

[0313] 表1

[0314]化合物No. 粗肽收率/％纯肽收率％ ESI-MS差＊
2～10 88.2～95.6 9.8～16.2 0.2～0.6
11～20 89.3～92.5 10.2～15.7 0.3～0.8
21～30 87.8～94.3 9.5～15.1 0.2～0.7
31～50 85.1～94.8 9.4～14.9 0.1～0.7

[0315] ＊“ESI-MS差”表示ESI-MS的理论值与实测值的差值的绝对值，即：ESI-MS差＝|理论值-实测值|。

[0316] 实验例1：大鼠体内抑制睾酮作用实验：

[0317] 实验前称动物体重，玻璃毛细管球后静脉丛采血，分离血清后用化学发光法测定血清睾酮含量，按睾酮含量和体重随机分组，每组4只动物，分别于一次性过量皮下注射待测化合物500μg后1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时，球后静脉丛采血，5000rpm离心8min，将分离得到的血清用化学发光法(美国Beckman Coulter公司Access Immunoassay System化学发光仪)测定血清睾酮含量。结果见表2。

[0318] 表2

[0319]a b
化合物编号抑制睾酮作用时间(小时)
2 8-12
3 8-16
7 6-8
1，5 4-6
4 2-4
6 6-8
13～21 各自为4～6小时
24～33 各自为4～6小时
42～48 各自为4～6小时

[0320] a：未特别注明时，为皮下给药，500ug/kg；

[0321] b：血清睾酮含量低于1.5ng/ml的持续时间。

[0322] 在本实验条件下，通常血清睾酮含量低于1.5ng/ml，即认为有治疗效果，而动物在此血清睾酮含量范围内的持续时间长短通常反映了测试样品的生物活性维持时间。

[0323] 从表2结果可见，本发明所制备的实施例的各化合物可以使血清睾酮含量达到有效治疗所需要的范围内。

[0324] 此外，需要说明的是，血清睾酮含量与本发明式(I)化合物所能治疗的各种疾病有极大的关系，通常认为在本试验条件下达到所述血清睾酮含量范围即可用于治疗本发明所述的各种疾病。例如前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌等性激素依赖的多种疾病(例如，参见，Bernhard Kutscher et al，Angew Chem Int Ed Engl，1997，36，2148-2161；以及Andrew V Schally，Peptides，1999，20，1247-1262，这些文献通过引用并入本文)。

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