、涂覆、或折翼注射的方式将涂层负载到球囊表面。载药涂层的载体材料为聚乙二醇、聚乙二醇-聚己内酯、聚山梨醇酯、聚木糖醇、聚甘油酯、壳聚糖、甲壳素、葡聚糖、聚硬脂酸酯、磷脂类、聚柠檬酸酯中的一种或两种,平均分子量优选Mv<40K,更优选1K
[0016] 载药涂层由上述一种或几种载体材料和药物组成,载药涂层的载体材料优选与底层相同,优选的药物与载体材料的重量比例为1:10-10:1。其中,本发明优选的聚合物分子量、载药量、组分和涂层厚度可确保药物能在1min内安全释放并有效转载至血管壁;药物的种类和含量也能达到治疗血管病变的效果。
[0017] 底层选择较高分子量材料,降低底层材料的亲水性,可减少球囊打开时,因底层局部材料溶解造成的涂层掉块风险。载药涂层和表层要求分子量小,亲水性较好,利于球囊打开后药物能及时有效的释放到病变位置。
[0018] 本发明进一步提供一种药物洗脱球囊导管的制备方法,包括:
[0019] 首先球囊的表面采用等离子清洗技术预处理,然后喷涂一层底层,厚度0.1-2μm;
[0020] 再喷涂载药涂层,厚度为1-50μm,载药量为1μg/mm2-5μg/mm2;
[0021] 涂层干燥后,折叠,卷绕后再喷涂一层表层,厚度为0.1-2μm。
[0022] 具体的,首先本发明对球囊表面进行预处理,采用等离子清洗技术,清洗球囊表面杂物,优先地所述等离子清洗采用惰性气体,比如氩气、氖气等,功率为10KHz-100KHz,清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm,清洗时间为5-30min;
[0023] 底层3制备工艺:称量一定
质量的载体材料,并溶解于有机溶剂中,静置,待溶解完全后,得到底层涂层液,然后采用浸涂或喷涂或涂覆工艺,使球囊表面形成一层载体材料涂层,经常温
真空干燥,得到带有底层的球囊导管。
[0024] 载药涂层制备工艺:称量一定质量的载体材料和药物,并溶解于有机溶剂中,然后将配置载药喷涂液采用浸涂或喷涂或涂覆工艺涂覆在底层表面,并控制载药涂层的厚度到前述范围内。
[0025] 待涂层干燥后,将球囊折叠,卷绕,以及进一步在载药涂层的表面制备表层,对于表层制备工艺与底层制备工艺相同。
[0026] 采用等离子清洗技术减少界面效应影响涂层的粘附力,以及
等离子体的物理冲击作用,使球囊表面变得更为粗糙,增加涂层与球囊表面结合的牢固性。采用优选工艺参数既可保证球囊表面杂质清洗完全,又可避免等离子体长时间物理冲击球囊表面,影响球囊的力学性能。
[0027] 本发明的多层药物洗脱涂层球囊有如下效果:
[0028] (1)底层可以减少药物与球囊表面直接接触,减少经介入治疗后药物在球囊表面的残留,使球囊到达病变位置时药物的释放达到最大化,将药物的治疗效果最佳化;同时,采用本发明的多层药物设计,可确保载药涂层与底层的结合牢固性;
[0029] (2)表层可以减少药物洗脱球囊在输送过程中的药物损失,防止药物成分在血液内过早释放;
[0030] (3)本发明与
单层载药涂层相比,具有药物生物利用率高,毒副作用小,当与本发明的底层和表层结合使用时,有益效果更为显著。
[0031] (4)此外本发明还具有结构简单,加工方便,合格率高,适于规模化生产。
附图说明
[0032] 图1亲水亲脂聚合物结构示意图
[0033] 图2含有底层、载药涂层的药物洗脱球囊涂层结构图
[0034] 图3含有底层、载药涂层和表层的药物洗脱球囊涂层结构图
[0035] 图4含有底层、载药涂层和表层的药物洗脱球囊药物释放图
[0036] 其中,1为球囊本体,2为球囊表面,3为底层,4为载药涂层,5为表层。
具体实施方式
[0037] 下面结合具体实施方案和附图解释发明,但本发明不仅限于此。
[0039] 如图2所示,首先球囊的表面采用等离子清洗技术预处理,采用等离子清洗技术,清洗球囊表面杂物,优先地所述等离子清洗采用惰性气体,比如氩气,功率50KHz,清洗时工作舱内的压力为0.1atmatm,清洗时间为10min。然后以具良好亲水亲脂性的聚乙二醇为底层材料(如图1所示,聚合物材料既有亲水基团又有亲脂基团),然后喷涂分子量为70K的聚乙二醇底层,厚度1μm,再喷涂一层分子量为15K的聚乙二醇和紫杉醇混合的载药涂层,2
载药量为2.5μg/mm,厚度为10μm;等涂层干燥后,最后折叠。
[0040] 实施例2
[0041] 如图3所示,首先球囊的表面采用等离子清洗技术预处理,采用等离子清洗技术,清洗球囊表面杂物,优先地所述等离子清洗采用惰性气体,比如氖气,功率为10KHz,清洗时工作舱内的压力为0.01atm,清洗时间为5min。然后以亲水亲脂性的聚硬质酸酯为底层材料(如图1所示,聚合物材料既有亲水基团又有亲脂基团),喷涂一层分子量为51K的聚硬质酸酯底层,厚度2μm,再喷涂一层分子量为5K的硬质酸酯和紫杉醇混合的载药涂层,载2
药量为1μg/mm,厚度为50μm;涂层干燥后,折叠,卷绕后再喷涂一层分子量为2K聚甘油酯表层,厚度为2μm。
[0042] 实施例3
[0043] 如图3所示,首先球囊的表面采用等离子清洗技术预处理,采用等离子清洗技术,清洗球囊表面杂物,优先地所述等离子清洗采用惰性气体,比如氩气,功率为50KHz,清洗时工作舱内的压力为0.1atm,清洗时间为10min。然后以亲脂亲水性的葡聚糖为底层材料(如图1所示,聚合物材料既有亲水基团又有亲脂基团),喷涂一层分子量为150K的葡聚糖底层,厚度0.1μm,再喷涂一层分子量为39K葡聚糖和雷帕霉素混合的载药涂层,载药量为2
2.5μg/mm,厚度为1μm;涂层干燥后,折叠,最后卷绕后再喷涂一层分子量为39K聚柠檬酸酯表层,厚度为0.1μm。
[0044] 实施例4
[0045] 如图3所示,首先球囊的表面采用等离子清洗技术预处理,采用等离子清洗技术,清洗球囊表面杂物,优先地所述等离子清洗采用惰性气体,比如氖气,功率为100KHz,清洗时工作舱内的压力为0.3atm,清洗时间为30min。然后以亲脂亲水性的壳聚糖为底层材料(如图1所示,聚合物材料既有亲水基团又有亲脂基团),喷涂一层分子量为200K壳聚糖底层,厚度0.2μm,再喷涂一层分子量为20K聚木糖醇和阿昔单抗混合的载药涂层,载药量为2
5μg/mm,厚度为6μm;涂层干燥后,折叠,最后卷绕后再喷涂一层分子量为10K聚木糖醇表层,厚度为0.8μm。
[0046] 对比实验1
[0047] 首先球囊的表面采用等离子清洗技术预处理,采用等离子清洗技术,清洗球囊表面杂物,优先地所述等离子清洗采用惰性气体,比如氩气,功率50KHz,清洗时工作舱内的压力为0.1atmatm,清洗时间为10min。然后再喷涂分子量为50K的聚甘油酯和紫杉醇混合的2
载药涂层,载药量为2.5μg/mm,厚度为18μm;等涂层干燥后,最后折叠。
[0048] 对比实验结果
[0049] 为验证上述实施方案的药物洗脱球囊导管在输送过程中的药物损失,将折叠压握好的上述球囊导管输送入2.0±0.5公斤左右新西兰白兔的腹主动脉
指定位置,经充分润湿后充压打开,并将球囊导管置于病变位置保持1分钟左右,然后取出球囊,测球囊上剩余的药物残留率,并在规定时间内测定新西兰兔腹主动脉内转载的药物含量,根据此残留计算出药物在输送过程的损失率。
[0050] 为验证药物被组织吸收的情况,将上述球囊植入的新西兰白兔的骼动脉中,16atm下充压球囊扩张,保持压力1分钟,减压取出球囊,血液冲刷1小时后猝死白兔,测组织中药物浓度及球囊上的药物残留率。
[0051] 对于组织药物吸收率,解剖并获取球囊扩张处血管,
研磨后定容至2ml,然后使用测液相色谱仪测定溶液中药物含量,并计算组织药物吸收率。
[0052] 对于球囊药物残留率,取出使用完的球囊,剪切并研磨后定容至2ml,然后使用测液相色谱仪测定溶液中药物含量,并计算药物残留率。
[0053] 以上检测液相色谱仪使用条件均为:
[0054] 检测器:紫外检测器;
[0055] 色谱柱:SB-Aq C185μm 250×4.6mm;
[0056] 流动相:甲醇:乙腈:水=23:41:36;
[0057] 柱温:30℃;
[0059] 流速:1.5毫升/分钟;
[0060] 进样量:10μL。
[0061]实施例 输送过程中药物损失率 组织药物吸收率 球囊上药物残留率
实施例1 36% 21.5% 9%
实施例2 29% 23.8% 11%
实施例3 28% 24.2% 10%
实施例4 32% 26.2% 11%
对比实验1 53% 10.3% 15%
[0062] 对比实验2
[0063] 如图3所示,首先球囊的表面采用等离子清洗技术预处理,采用等离子清洗技术,清洗球囊表面杂物,优先地所述等离子清洗采用惰性气体,比如氩气,功率为50KHz,清洗时工作舱内的压力为0.1atm,清洗时间为10min。然后喷涂一层聚乙二醇底层,厚度1μm,再喷涂聚硬质酸酯和紫杉醇混合的载药涂层,载药量为2.5μg/mm2,厚度为15μm;涂层干燥后,折叠,最后卷绕后再喷涂一层聚木糖醇表层,厚度为1μm。
[0064] 依照上述制备方法和下表分子量,聚乙二醇、聚硬质酸酯和聚木糖醇分别制备底层、载药涂层和表层,并且对应使用以下不同分子量制备药物球囊1-8。
[0065] 另外,依照上述制备方法和下表分子量,使用非亲水亲脂性材料PLGA,和低分子量PVP制备底层,聚硬质酸酯和聚木糖醇分别制备载药涂层和表层得到球囊9和10。
[0066]球囊编号 底层分子量(K) 载药涂层分子量(K) 表层分子量(K)
1 31 0.1 0.1
2 41 0.5 0.5
3 51 1 1
4 71 20 20
5 101 30 30
6 151 39 39
7 201 50 50
8 301 100 100
9 101 30 30
10 20 0.1 0.1
[0067] 对比实验结果
[0068] 为验证对比实验2的药物洗脱球囊导管在输送过程中不同分子量涂层损失,将折叠压握好的上述球囊导管输送入2.0±0.5公斤左右新西兰白兔的腹主动脉指
定位置,经充分润湿后充压打开,并将球囊导管置于病变位置保持1分钟左右,然后取出球囊,测定球囊上剩余的底层、载药涂层和表层中对应聚乙二醇、葡聚糖和聚木糖醇亲水亲脂聚合物的重量。
[0069] 取出使用完的球囊,浸泡在可溶聚合物的有机溶剂中,然后分别提取和测定球囊表面上聚乙二醇(球囊9和10分别测定PLGA和PVP)、葡聚糖和聚木糖醇亲水亲脂聚合物的含量,并计算残留量和对应的残留率:
[0070]球囊编号 底层残留率 载药涂层残留率 表层残留率
1 61% 8.9% 0%
2 72% 9.3% 0%
3 80% 9.5% 0%
4 91% 10.6% 0%
5 93% 12.5% 0%
6 95% 14.6% 0.9%
7 97% 26.3% 8.1%
8 98% 72% 46%
9 99% 35% 3%
10 48% 5.8% 0%
实施例1 89% 9.2% —
[0071] 由上表可知,当底层亲水亲脂聚合物分子量Mv<50K时,底层脱落严重,不含药物的底层脱落,不但不会提高治疗效果,甚至堵塞细小血管末端,危及患者生命健康。当载药涂层分子量>40K时,载药涂层聚合物残留高,药物转化率低;而小于1K时,容易造成载药涂层在输送过程中溶解到血液中损失较大,而药物实际转载到血管壁的并不多。当表层分子量>40K,表层聚合物残留率也较高,不利于药物释放;当小于1K时,表层容易溶解,在介入手术传递到心脏过程中起不到保护载药涂层的效果。
[0072]
发明人研究发现,当底层分子量Mv>50K,载药涂层和表层Mv<40K时,可以降低底层聚合物损失,并且提高载药涂层的药物释放。而且,对于亲水亲脂聚合物,比如聚乙二醇、聚乙二醇-聚己内酯、聚山梨醇酯、聚木糖醇、聚甘油酯、壳聚糖、甲壳素、葡聚糖、聚硬质酸酯、聚柠檬酸酯,具有相似的技术效果。
[0073] 另外,如图4所示和上表可知,新型药物洗脱球囊导管药物释放过程效果图,其中本发明优选的底层亲水亲脂聚合物分子量70K
[0074] 上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。