具有优选药物取向以提高药物输送效率的药物洗脱球囊
阅读：350发布：2020-05-20
专利汇可以提供具有优选药物取向以提高药物输送效率的药物洗脱球囊专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 导管 ，该导管包括具有药物涂层的医用球囊。药物涂层包含在球囊表面上的药物晶体。大部分的在球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体在相对于晶体从其中延伸出的球囊表面的预定非零公共 角 的5°内延伸。，下面是具有优选药物取向以提高药物输送效率的药物洗脱球囊专利的具体信息内容。
1.一种包括具有药物涂层的医用球囊的导管，所述药物涂层包含在所述球囊表面上的药物晶体，大部分的在所述球囊表面上的所述药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体在与相对于所述晶体从其中延伸出的所述球囊表面以预定非零公共角延伸的轴线成45°的角度内延伸。
2.如权利要求1所述的导管，其中所述定向的药物晶体在与垂直于所述球囊表面的方向上延伸的轴线成45°的角度内延伸。
3.如权利要求1所述的导管，其中90％以上的在所述球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体在与相对于所述晶体从其中延伸出的所述球囊表面以预定非零公共角延伸的轴线成45°的角度内延伸。
4.如权利要求3所述的导管，其中所述定向的药物晶体是在垂直于所述球囊表面的方向上延伸的轴线的45°内而延伸。
5.一种制备导管的方法，包括以下步骤：
提供包括医用球囊的导管，所述球囊具有拓扑结构，这些拓扑结构限定具有至少50微米和多达500微米深度的所述球囊的一个以上区域；
将药物设置在所述拓扑结构内；
在所述拓扑结构内形成药物晶体；
其中大部分的所述药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于所述球囊表面的预定公共角的10°内而延伸。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述定向的药物晶体是在垂直于所述球囊表面的方向上延伸的轴线的45°内而延伸。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述球囊包含聚合物材料并且将所述拓扑结构设置在所述聚合物材料中。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述球囊包括由被布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所形成的模板，所述拓扑结构是由所述层状结构所提供；并且在形成定向的药物晶体之后去除所述模板。
9.如权利要求8所述的方法，其中通过对其用水而去除所述模板。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述表面活性剂是选自离子型、非离子型、和两性离子型的表面活性剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述表面活性剂是离子型的。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵或十二烷基硫酸钠。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型的。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述表面活性剂选自聚氧乙二醇烷基醚表面活性剂、聚乙二醇表面活性剂和烷基酚羟基聚乙烯表面活性剂。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述表面活性剂是两性离子型的。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述表面活性剂是选自1,2-二油酰基磷脂酰胆碱、
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。
17.一种包括具有药物涂层的医用球囊的导管，所述药物涂层包含药物晶体，大部分的所述药物晶体是定向的药物晶体，其中所述药物晶体的取向不是无序的。
18.如权利要求17所述的导管，其中所述药物晶体在垂直于所述球囊的表面的45°内取向。
19.如权利要求17所述的导管，其中所述球囊包括模板，所述模板是由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所形成，将所述药物晶体设置在所述模板中。
20.如权利要求17所述的导管，其中至少90％的所述药物晶体在垂直于所述球囊表面延伸的轴线的45°内取向。
具有优选药物取向以提高药物输送效率的药物洗脱球囊
[0001] 相关申请的交叉引用
[0004] 不适用。
背景技术
[0005] 药物涂层球囊可包括设置在该球囊上的结晶药物或其它类型的药物颗粒。药物晶体或药物颗粒通常在球囊表面上无序地取向。然而，部分的涂层会在球囊的寻径期间丢失，并且部分的涂层会在置入期间丢失。这会导致相对较小百分率(在1％和10％之间)的药物沉积于动脉或其它血管上。因此，会存在低药物输送效率。
[0006] 有人认为沉积于动脉或其它血管的壁上的固体颗粒具有三种可能的结局。一些固体颗粒有可能从动脉壁被冲洗进入血流。仍然与动脉壁接触的固体颗粒将缓慢地溶解。其中的一部分将溶解进入血流，一部分将被血管所吸收。尺寸小于1微米的非常小的颗粒可以直接地被吸收进入动脉组织。有人认为扩散进入血管壁的部分的药物与细胞微管结合并使细胞微管稳定，由此影响动脉损伤后的再狭窄级联反应。
[0007] 有利的是具有带新型涂层的药物涂层医疗器械。发明内容
[0008] 在至少一个实施例中，导管包括具有药物涂层的医用球囊。药物涂层包含药物晶体。大部分的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于球囊表面的预定公共角的45°内、在一些实施例中在20°内、在一些实施例中在10°内、理想地在5°内延伸。理想地，定向的药物晶体在垂直于球囊表面的45°内、更理想地在20°内、更理想地在10°内、更理想地在5°内延伸。更理想地，90％以上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于球囊表面的预定角度的45°内、更理想地在20°内、更理想地在10°内、更理想地在5°内延伸。更理想地，90％以上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在垂直于球囊表面的45°内、更理想地在20°内、更理想地在10°内、更理想地在5°内延伸。
[0009] 在至少一个实施例中，制备导管的方法包括提供包括医用球囊的导管的步骤。该球囊具有拓扑结构，这些拓扑结构限定具有至少50微米和多达500微米深度的球囊的一个以上区域。将药物设置在这些拓扑结构内并且在这些拓扑结构内形成定向的药物晶体。大部分的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体在相对于球囊表面的预定公共角的5°内延伸。理想地，定向的药物晶体在垂直于球囊表面的5°内延伸。
[0010] 球囊可包含聚合物材料并且可将拓扑结构设置在该聚合物材料中。
[0011] 球囊可包括由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所形成的模板。拓扑结构是由层状结构所提供。通常在形成药物之后将模板去除，从而形成定向的药物晶体。
[0012] 在至少一个实施例中，导管包括具有药物涂层的医用球囊。该药物涂层包含定向的药物晶体，其中药物晶体的取向不是无序的。通常，药物晶体将在垂直于球囊表面的5°内取向。球囊可包括由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所形成的模板，将药物晶体设置在该模板中。
[0014] 图1是包括膨胀的具有涂层的球囊的球囊导管的透视图。
[0015] 图2示出了图1的球囊的一部分的放大视图。
[0016] 图3示出了以相对于表面的垂直角度从球囊表面延伸出的药物单晶体。
[0017] 图4a示出了以相对于表面的倾斜角度从球囊表面延伸出的药物单晶体。
[0018] 图4b示意性地示出了在相对于球囊表面的角度α的θ度内而延伸的晶体。
[0019] 图5是揭示给医用球囊施加涂层的方法的示意图。
[0020] 图6是揭示给医用球囊施加涂层的方法的示意图。
具体实施方式
[0021] 虽然本发明的实施例可采用许多形态，但在本文中详细描述了本发明的具体实施例。该描述是本发明的原理的举例，而并非意图将本发明局限于所说明的具体实施例。
[0022] 为了本发明的目的，垂直于表面延伸的晶体的特征在于具有纵向轴线，该轴向轴线垂直于晶体从其中延伸出的表面区域中的表面。这意味着晶体的纵向轴线垂直于在晶体从其中延伸出的位置的沿该表面的任何切线。另外，术语“在一个角度的n°内”表示在该角度的±n°内。
[0023] 图1示出了通常用100所表示的球囊导管的远端。球囊导管100包括图示处于膨胀状态的球囊104。球囊104从导管108中延伸。球囊104包括主体部110、在该球囊近端和远端的锥形部112和116、及腰部120和124。球囊导管100终止于远侧顶端128并且包括与球囊流体连通的膨胀腔，并且可任选地包括设置在其中的导丝。可采用本领域中已知的任何合适的球囊导管构型，包括US 6036697中所公开的，该专利的全部内容通过引用并入本文中。导管和球囊可由任何合适的材料制成，包括US 8034280和US 8025636中所公开的材料，这两个专利的全部内容并入本文中。
[0024] 药物涂层球囊可包含被设置在球囊上的结晶药物或其它类型的药物颗粒。这些药物晶体或药物颗粒通常在球囊表面上无序地取向。这会导致低药物输送效率。
[0025] 在一个以上的实施例中，公开了一种具有医用球囊的导管。该球囊包括包含结晶药物的涂层。该涂层可在医用球囊的整个外表面的上方延伸或者在小于球囊的整个外表面的上方延伸。可将该涂层设置在球囊的一个或多个区域中。
[0026] 涂层可由药物晶体构成或者可包含其它组分。通常，涂层将位于球囊的外表面上。球囊的外表面是指球囊暴露于体液和组织的部分。
[0027] 在球囊表面上的大部分的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在轴线的45°内、更理想地在20°内、进一步更理想地在10°内、进一步更理想地5°、更理想地1°而延伸，该轴线是以相对于晶体从其中延伸出的球囊表面的预定非零公共角而延伸。
[0028] 在一个或多个实施例中，75％以上的在球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸，该轴线是以相对于晶体从其中延伸出的球囊表面的预定非零公共角而延伸。
[0029] 在一个以上的实施例中，90％以上的在球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸，该轴线是以相对于晶体从其中延伸出的球囊表面的预定非零公共角而延伸。
[0030] 在一个以上的实施例中，95％以上的在球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸，该轴线是以相对于晶体从其中延伸出的球囊表面的预定非零公共角而延伸。
[0031] 在一个以上的实施例中，99％以上的在球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸，该轴线是以相对于晶体从其中延伸出的球囊表面的预定非零公共角而延伸。
[0032] 理想地，在本文中所公开的所有实施例中，定向的晶体全部大体上相互平行。另外，理想地，在本文中所公开的全部实施例中，所有定向晶体的长轴是以彼此相对于医疗器械表面的5度内的角度而延伸。
[0033] 以相对于定向晶体从其中延伸出的球囊表面的预定非零公共角而延伸的轴线可以任意期望的角度而延伸。然而，通常该预定角度将是45°至90°的任意角度。理想地，该预定角度将是60°至90°的任意角度。愈加更理想地，该预定角度将为90°。
[0034] 图2示出了球囊104的部分132的放大视图，描绘了在垂直于球囊104的表面105的方向上延伸的药物晶体136。图3示出了以相对于表面的垂直角度从球囊表面105延伸出的药物单晶体136。图4a示出了从球囊表面105以相对于在垂直于表面的方向上延伸的轴线的倾斜角度θ而延伸出的药物单晶体136。因此，晶体136在垂直于表面的方向上延伸的轴线的θ度内而延伸。图4b示意性地示出了在相对于球囊表面105的角度α延伸的轴线150的θ度内而延伸的晶体。
[0035] 理想地，药物晶体将为5-500微米。这意味着晶体的最长侧为5-500微米。更理想地，药物晶体的最长侧将为10-100微米。任选地，该晶体可小于或大于上述范围。
[0036] 在球囊表面上或者在任何其它合适医疗器械的表面上的药物晶体的取向可以由通过表面活性剂聚集所形成的模板进行控制。在一个以上的实施例中，基于表面活性剂的模板是通过使用设置在具有超过临界胶束浓度的表面活性剂浓度的水溶液中的表面活性剂而形成。该表面活性剂可以是：离子型表面活性剂，例如十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、和十二烷基硫酸钠；或者非离子型表面活性剂，例如聚氧乙二醇烷基醚类(苄泽(Brij)表面活性剂)、聚乙二醇表面活性剂(PEG)、和烷基酚羟基聚乙烯(Triton表面活性剂)；或者两性离子型的表面活性剂，例如1,2-二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(POPC)、和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC))。层状结构可以通过表面活性剂聚集而形成。
[0037] 将所形成的模板浸涂到球囊表面上或者任何其它合适器械(包括支架、移植物、或植入式瓣膜)的表面上。可用含有新形成的药物晶体的核给该模板添加晶种。模板限制药物晶体只在一个维度上生长，由此形成药物束。
[0038] 将该方法示意性地示于图5中。容器200容纳具有超过临界胶束浓度的浓度的表面活性剂。用204所表示的聚集的表面活性剂形成层状结构。然后，将球囊104浸涂于该表面活性剂中，并且将聚集的表面活性剂设置于在其上面形成有模板的球囊104的表面上。然后，将核208引导到球囊表面上并且使晶体136生长。然后，用合适的溶剂将构成模板的聚集的表面活性剂204从球囊104上冲洗掉，留下从球囊104表面垂直地延伸出的定向药物晶体136。
[0039] 为了确保晶体保持期望的取向，可取的是在球囊或其它医疗器械的表面上在晶体区域中存在足够的晶体密度。在球囊或其它医疗器械的表面上在晶体区域中的晶体的最低浓度(即，球囊或医疗器械的每单位表面面积的晶体)将至少部分地取决于晶体的尺寸和具有该晶体的区域的尺寸。当在具有晶体的表面的区域中的晶体密度(即，每单位面积的晶体数)增加时，如果对表面进行干扰(例如通过冲洗)，晶体将更有可能保持它们的取向。理想地，晶体密度将是在1μg/mm2至5μg/mm2的范围内。另外，理想地将存在5-25个晶体/100μm2。2
更理想地，将存在10-15个晶体/100μm。通常，晶体将具有大约数微米的直径或其它宽度尺寸。
更理想地，将存在10-15个晶体/100μm。通常，晶体将具有大约数微米的直径或其它宽度尺寸。
[0040] 药物核可以由溶解于各种溶剂的过饱和药物溶液所提供；溶剂包括水、乙酸乙酯/丙酮/正己烷、乙酸乙酯/庚烷、四氢呋喃(THF)/庚烷、异丙醇(IPA)、对二甲苯和环己酮、丙酮、丙酮/水、IPA/THF、乙腈、2-丁酮、异丙醚(IPE)、乙醚(DEE)、甲基异丁基酮(MIBK)、一氟化苯(MFB)、a,a,a-三氟甲苯(TFT)、硝基甲烷(NM)、和三氟乙酸乙酯(ETFA)。
[0041] 可以通过缓慢蒸发、核密度、温度、和蒸气压来控制药物结晶束的生长。当药物结晶的生长完成时，可以用水冲洗球囊或者其它合适的医疗器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)以溶解表面活性剂，并且仅具有期望取向的药物晶体留下。
[0042] 结晶药物也可通过首先使用溶剂(例如乙醇、乙酸乙酯/庚烷、丙酮、IPA、MIBK、DEE、2,2,2-三氟乙醇(TFE)、TFT、MFB、一氯甲烷(CH3Cl)、或三氯乙烯(TCE))使药物的非晶态纳米颗粒沉积入模板中而形成。
[0043] 在至少一个实施例中，当晶体生长时，模板控制药物晶体的取向。通常，模板将只提供其中药物晶体可生长的一个维度。该对准允许药物以在球囊或其它医疗器械的表面晶体上的平行结晶束的形式而存在于球囊或其它医疗器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)上。
[0044] 一旦晶体已生长到期望的尺寸，可用合适的溶剂将模板冲洗掉。例如，对于显示在水中的最小溶解度的药物而言，可用水将模板从球囊或其它医疗器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)上清洗掉。
[0045] 在一个以上的实施例中，可将饱和的药物溶液添加入自组装的表面活性剂溶液中。然后，可将表面活性剂和药物溶液浸涂到球囊或其它医疗器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)上。然后，让该涂层缓慢干燥从而导致药物的结晶化。所形成药物注入的模板限制药物晶体只在一个维度上生长，从而形成药物束。当药物晶体的生长完成时，可以用合适的溶剂(例如水)冲洗球囊或其它医疗器械以便溶解表面活性剂，在球囊或其它医疗器械的表面上只留下具有期望取向的结晶药物。
[0046] 将该方法的改进形态示意性地示于图6中。容器200容纳具有超过临界胶束浓度的浓度的表面活性剂。用204所表示的聚集的表面活性剂形成层状结构。然后，将核208引导至聚集的表面活性剂204的束之间，并且将饱和药物溶液添加到该表面活性剂溶液中。任选地，使晶体136在由聚集的表面活性剂所形成的模板内生长。
[0047] 然后，将球囊104浸涂于表面活性剂中，并且将聚集的表面活性剂(可选择含有药物晶体)设置于在其上面形成有模板的球囊104的表面上。如果晶体以前没有在模板中生长，那么晶体生长。如果晶体以前在模板中生长，那么任选地使它们继续生长到期望的尺寸。然后，用合适的溶剂将形成模板的聚集的表面活性剂204从球囊104上清洗掉，留下从球囊104的表面垂直地延伸的定向的药物晶体136。
[0048] 当正在对球囊进行浸涂时，球囊可以处于初始状态、处于部分膨胀的状态或者处于完全膨胀的状态。在球囊处于部分膨胀状态的情况下，通常将其加压到1至2个大气压，尽管可将球囊加压到更高或更低的压力。球囊可处于展开的形状或者摺皱的、部分折叠的或折叠的形状。
[0049] 在又一个实施例中，将微结构聚合物用作模板，以控制结晶药物的形态。可以将具有一排拓扑结构(例如多孔通道、网格或线(理想地微米尺寸))的聚合物膜(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯(PS)、和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA))提供为在球囊或其它医疗器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)的表面上的基材。可将药物晶种埋入拓扑结构内。随后的药物在球囊或其它医疗器械的表面上的拓扑结构内的结晶化可以形成药物束。关于药物晶种的使用的细节可参见美国专利公开20130053947，该专利公开的全部内容通过引用并入本文中。
[0050] 在再一个实施例中，可以将模板直接地提供在球囊或其它医疗器械(例如支架、移植物或植入式瓣膜)的表面上。例如，可将图案(例如圆盘、网格、或正方形)印刷在球囊或其它医疗器械的表面上。这些图案的理想深度是在5微米至多达500微米的范围内。这些图案可用作加载晶种的沉积部位。结晶药物的进一步生长被控制并且被限制在已被设置在球囊或其它医疗器械的材料中的模板内。
[0051] 可使用聚合物或其它合适的材料(包括无机材料(如盐类)和有机材料(如糖类))来印刷这些图案。理想地，聚合物或其它合适材料将溶解于在其中药物不溶解或基本上不溶解的溶剂中，使得一旦晶体生长已完成便可选择地将该图案从球囊或其它医疗器械上去除。例如，在期望的药物为紫杉醇的情况下，可将可溶于水的聚合物印刷到球囊或其它医疗器械的表面上。一旦紫杉醇晶体生长，便可用水将水溶性聚合物模板清洗掉，从而使紫杉醇晶体完整地留在球囊或其它医疗器械的表面上。
[0053] 可通过使用激光烧蚀，可将图案直接地导入到球囊材料中。
[0054] 关于在医疗器械上的印刷的细节可参见US 6676987和US 6841213，这两个专利的全部内容通过引用并入本文中。
[0055] 此外，关于在表面上设置微结构的细节可参见美国专利公开20130268063，该专利公开的全部内容通过引用并入本文中。
[0056] 任何合适的技术(包括美国专利公开US 20130053947、20110015664、20100272773、20060088566中所公开的，这些专利的全部内容通过引用并入本文中)可用于使本文中所公开任何实施例中所使用的药物结晶化。合适的技术的例子包括下列技术：
[0057] 浆体结晶
[0058] 可将药物粉末悬浮于极性溶剂中。添加采用较小极性溶剂的形式的抗溶剂，并且将样品搅拌和干燥。
[0059] 可用于将依维莫司(everolimus)转变成结晶形态的溶剂系统包括：
[0060] 乙酸乙酯/丙酮/正己烷，
[0061] 乙酸乙酯/庚烷，
[0062] 四氢呋喃(THF)/庚烷，
[0063] 异丙醇，
[0064] 对二甲苯，
[0065] 环己酮，
[0066] 乙醇/甘油，和
[0067] 异丙醇(IPA)/甘油。
[0068] 可将溶剂/抗溶剂/药物溶液涂覆于在球囊或其它医疗器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)的表面上的聚合物基材上，并且生长成具有药物晶体的药物束。
[0069] 从混合溶剂中的成核
[0070] 可将药物溶解于溶剂中，然后通过慢速干燥过程而结晶化。
[0071] 例如，可将依维莫司溶解于溶剂中并且利用慢速干燥过程而结晶化。合适的溶剂系统包括：异丙醇、丙酮、丙酮/水、异丙醇/四氢呋喃、乙腈、2-丁酮、异丙醚、乙醚、甲基异丁基酮、一氟化苯、a,a,a-三氟甲苯、硝基甲烷、三氟乙酸乙酯、乙醇/甘油、和异丙醇(IPA)/甘油。
[0072] 可以将依维莫司晶种置于模板内以便进一步生长。
[0073] 蒸气压力
[0074] 可将药物溶液(可选择过饱和溶液)置于聚合物中并且暴露于充满蒸气的环境。
[0075] 例如，将非晶态依维莫司溶液(可选择过饱和溶液)置于聚合物图案中并且暴露于充满蒸气的环境以促进依维莫司晶体的生长。蒸气系统包括：乙酸乙酯/庚烷、丙酮、异丙醇、甲基异丁基酮、乙醚、2,2,2-三氟乙醇、a,a,a-三氟甲苯、一氟化苯、一氯甲烷(CH3Cl)、三氯乙烯。
[0076] 一般来说，可以通过溶剂蒸发、蒸气退火、核的密度或者任何其它合适的技术来控制结晶药物的生长。
[0077] 任何合适的形成晶体的药物可与本文中所公开的任何医疗器械(包括球囊、支架和瓣膜)一起使用。可使用的药物的例子包括：紫杉醇；及莫司类药物，包括西莫罗司(雷帕霉素)、依维莫司、佐他莫司(zotarolimus)、Biolimus A9(Biosensors International，新加坡)、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、他克莫司、吡美莫司、deferolimus、替西罗莫司(temsirolimus)、及任何这些上述药物的衍生物或类似物。在使用紫杉醇的情况下，理想地紫杉醇将包括结晶二水合物形态的紫杉醇。在一些实施例中，紫杉醇将包括结晶二水合物形态的紫杉醇以及无水结晶形态的紫杉醇。在其它实施例中，紫杉醇将由结晶二水合物形态的紫杉醇和无水结晶形态的紫杉醇所组成。在其它实施例中，紫杉醇将由结晶二水合物形态的紫杉醇所组成。
[0078] 在使用紫杉醇(尤其是二水合物结晶形态)的情况下，合适的溶剂系统包括：
[0079] 甲醇与水的组合；
[0080] 丙酮与水的组合。
[0081] 水与甲醇的比率可以在从50：50至1：99(体积)的范围内。类似地，水与丙酮的比率可以在从50：50至1：99(体积)的范围内。
[0082] 关于紫杉醇的其它细节可参见美国专利公开20100272773、20110015664、20110008260和20130053947，这些专利公开的全部内容通过引用并入本文中。
[0083] 在一个以上的实施例中，本发明涉及本文中所公开的创造性球囊以及包括本文中所公开的任何创造性球囊的球囊导管。
[0085] 尽管已在球囊和带医用球囊的导管的方面讨论了各种实施例，但本发明的其它实施例涉及其它医疗器械并且包括支架、移植物、滤器、和植入式瓣膜。通过非限制性的例子，本发明的一个以上的实施例涉及可以用药物涂覆的支架、可以用药物涂覆的移植物(包括覆膜支架)、可以用药物涂覆的滤器、和可以用药物涂覆的植入式瓣膜。支架的例子揭示于US 6896696、US 6818014、US 8142489和美国专利公开20070073384，所有这些专利的全部内容通过引用并入本文中。US 8231670和美国专利公开20050137688中给出了瓣膜的例子，这两个专利的全部内容以参考的方式并入本文中。US 7481823中给出了滤器的例子，该专利的全部内容通过引用并入本文中。US 20100152833中给出了移植物的例子，该专利的全部内容通过引用并入本文中。
[0086] 可利用任何的上述技术使本文中所描述的任何装置具有定向的药物晶体。因此，输送药物的支架、移植物、滤器以及输送药物的植入式瓣膜可具有拓扑结构和设置在这些拓扑结构内的药物。如上所述，可将拓扑结构印刷在器械的表面上或者可利用基于表面活性剂的模板提供这些拓扑结构，如上所述。关于在医疗器械上的印刷的细节可参见US 6676987和US 6841213，这两个专利的全部内容通过引用并入本文中。
[0087] 本文中所公开的任何创造性的球囊和球囊导管以及其它医疗器械可具有被设置在整个医疗器械上方或者仅被设置在一个部分上方的上述定向药物晶体。就球囊和球囊导管而言，可将定向的药物晶体设置在球囊的整个外表面上或者仅一个部分的上方。可将定向的药物晶体设置在球囊的本体部的整个外表面上或者仅球囊的本体部的一部分的上方。可将定向的药物晶体设置在球囊的一个以上锥形部的整个外表面上或者仅球囊的一个以上锥形部的一部分的上方。可将定向的药物晶体设置在球囊的一个以上腰部的整个外表面上或者仅球囊的一个以上腰部的一部分的上方。
[0088] 类似地，在医疗器械为支架、移植物、或植入式瓣膜的情况下，可将定向的药物晶体设置在整个器械的上方或者仅该器械的一部分的上方。
[0089] 在一个以上的实施例中，本发明还涉及以下的编号的声明：
[0090] 1.一种包括具有药物涂层的医用球囊的导管，该药物涂层包含在球囊表面上的药物晶体，大部分的在球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于晶体从其中延伸出的球囊表面以预定非零公共角而延伸的轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0091] 2.如声明1所述的导管，其中定向的药物晶体是在垂直于球囊表面的方向上延伸的轴线的5°内而延伸。
[0092] 3.如声明1所述的导管，其中90％以上的在球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于晶体从其中延伸出的球囊表面以预定非零公共角而延伸的轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0093] 4.如声明3所述的导管，其中定向的药物晶体是在垂直于球囊表面的方向上延伸的轴线的5°内而延伸。
[0094] 5.一种制备导管的方法，包括以下步骤：
[0095] 提供包括医用球囊的导管，该球囊具有拓扑结构，每个特征限定具有至少5微米和多达500微米深度的球囊的一个区域；
[0096] 将药物设置在这些拓扑结构内；
[0097] 在这些拓扑结构内形成药物晶体；
[0098] 其中大部分的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于球囊表面的预定公共角的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0099] 6.如声明5所述的方法，其中定向药物晶体是在垂直于球囊表面的方向上延伸的轴线的5°内而延伸。
[0100] 7.如声明5或6中任一项所述的方法，其中球囊包含聚合物材料并且将拓扑结构设置在该聚合物材料中。
[0101] 8.如声明5或6中任一项所述的方法，其中球囊包括由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所构成的模板，这些拓扑结构是由层状结构所提供；并且在形成定向药物晶体之后去除模板。
[0102] 9.如声明8所述的方法，包括通过向其中加入水而去除模板。
[0103] 10.如声明8或9中任一项所述的方法，其中表面活性剂是选自离子型、非离子型、和两性离子型的表面活性剂。
[0104] 11.如声明8、9或10中任一项所述的方法，其中表面活性剂是离子型的。
[0105] 12.如声明8、9、10或11所述的方法，其中表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵或十二烷基硫酸钠。
[0106] 13.如声明8、9或10中任一项所述的方法，其中表面活性剂是非离子型的。
[0107] 14.如声明8、9、10或13所述的方法，其中所述表面活性剂是选自聚氧乙二醇烷基醚表面活性剂、聚乙二醇表面活性剂和烷基酚羟基聚乙烯表面活性剂。
[0108] 15.如声明8、9或10所述的方法，其中表面活性剂是两性离子型的。
[0109] 16.如声明8、9、10或15所述的方法，其中表面活性剂是选自1,2-二油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。
[0110] 17.一种包括具有药物涂层的医用球囊的导管，该药物涂层包含药物晶体，大部分的药物晶体是定向的药物晶体，其中这些药物晶体的取向不是无序的。
[0111] 18.如声明17所述的导管，其中药物晶体是在垂直于球囊表面的15°内而取向。
[0112] 19.如声明17或18中任一项所述的导管，其中球囊包括模板，该模板是由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所形成，将这些药物晶体设置在该模板中。
[0113] 20.如声明17、18或19中任一项所述导管，其中至少90％的药物晶体是在垂直于球囊表面的方向上延伸的轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而取向。
[0114] 21.一种具有药物涂层的医用球囊，该药物涂层包含药物晶体，大部分的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于晶体从其中延伸出的球囊表面以预定非零公共角而延伸的轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0115] 22.如声明21所述的医用球囊，其中定向的药物晶体是在垂直于球囊表面的方向上延伸的轴线的15°内而延伸。
[0116] 23.如声明21所述的医用球囊，其中90％以上的在球囊表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于晶体从其中延伸出的球囊表面以预定非零公共角的轴线的15°内而延伸。
[0117] 24.如声明23所述的医用球囊，其中定向的药物晶体是在垂直于球囊表面的方向上延伸的轴线的5°内而延伸。
[0118] 25.一种制备球囊的方法，包括以下步骤：
[0119] 提供医用球囊，该球囊具有拓扑结构，这些拓扑结构限定具有至少5微米和多达500微米深度的球囊的一个以上区域；
[0120] 将药物设置在这些拓扑结构内；
[0121] 在这些拓扑结构内形成定向的药物晶体；
[0122] 其中大部分的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于球囊表面以预定公共角而延伸的轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0123] 26.如声明25所述的方法，其中定向的药物晶体是在垂直于球囊表面的方向上延伸的轴线的15°内而延伸。
[0124] 27.如声明25或26中任一项所述的方法，其中球囊包含聚合物材料并且将拓扑结构设置在该聚合物材料中。
[0125] 28.如声明25或26所述的方法，其中球囊包括由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所构成的模板，拓扑结构是由层状结构所提供；并且
[0126] 在形成定向的药物晶体之后去除模板。
[0127] 29.如声明28所述的方法，包括通过向其中加入水而去除模板。
[0128] 30.如声明28或29中任一项所述的方法，其中表面活性剂是选自离子型、非离子型、和两性离子型的表面活性剂。
[0129] 31.如声明28、29或30中任一项所述的方法，其中表面活性剂是离子型的。
[0130] 32.如声明28、29、30或31中任一项所述的方法，其中表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵或十二烷基硫酸钠。
[0131] 33.如声明28、29或30中任一项所述的方法，其中表面活性剂是非离子型的。
[0132] 34.如声明28、29、30或33中任一项所述的方法，其中表面活性剂是选自聚氧乙二醇烷基醚表面活性剂、聚乙二醇表面活性剂和烷基酚羟基聚乙烯表面活性剂。
[0133] 35.如声明28、29或30中任一项所述的方法，其中表面活性剂是两性离子型的。
[0134] 36.如声明28、29、30或25中任一项所述的方法，其中表面活性剂是选自1,2-二油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。
[0135] 37.一种具有药物涂层的医用球囊，该药物涂层包含定向的药物晶体，其中药物晶体的取向不是无序的。
[0136] 38.如声明37所述的医用球囊，其中药物晶体是在垂直于球囊表面的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而取向。
[0137] 39.如声明37或38中任一项所述的医用球囊，其中球囊包括模板，该模板是由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所构成，将药物晶体设置在该模板中。
[0138] 40.如声明37、38或39中任一项所述的医用球囊，其中至少90％的药物晶体是大体上垂直于球囊表面而取向。
[0139] 41.一种医疗器械，该医疗器械的至少一部分具有药物涂层，该药物涂层包含在医疗器械表面上的药物晶体，在医疗器械表面上的大部分药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于晶体从其中延伸出的球囊表面以预定非零公共角而延伸的轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0140] 42.如声明41所述的医疗器械，其中定向的药物晶体是在垂直于医疗器械表面的方向上延伸的轴线的15°内而延伸。
[0141] 43.如声明41所述的医疗器械，其中90％以上的在医疗器械表面上的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于晶体从其中延伸出的器械表面以预定非零公共角延伸的轴线的15°内而延伸。
[0142] 44.如声明43所述的医疗器械，其中定向的药物晶体是在垂直于该器械表面的方向上延伸的轴线的15°内而延伸。
[0143] 45.一种制备医疗器械的方法，包括以下步骤：
[0144] 提供医疗器械，该医疗器械具有拓扑结构，每个特征限定具有至少5微米和多达500微米深度的医疗器械的一个区域；
[0145] 将药物设置在拓扑结构内；
[0146] 在拓扑结构内形成药物晶体；
[0147] 其中大部分的药物晶体是定向的药物晶体，这些药物晶体是在相对于医疗器械表面以预定公共角延伸的轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0148] 46.如声明45所述的方法，其中定向的药物晶体是在垂直于医疗器械表面的方向上延伸的轴线的15°内而延伸。
[0149] 47.如声明45或46中任一项所述的方法，其中医疗器械包含聚合物材料并且将拓扑结构设置在该聚合物材料中。
[0150] 48.如声明45或46所述的方法，其中医疗器械包括由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所构成的模板，拓扑结构是由层状结构所提供；并且在形成定向药物晶体之后去除该模板。
[0151] 49.如声明48所述的方法，其中通过向其中加入水而去除模板。
[0152] 50.如声明48或49中任一项所述的方法，其中表面活性剂是选自离子型、非离子型、和两性离子型的表面活性剂。
[0153] 51.如声明48、49或50中任一项所述的方法，其中表面活性剂是离子型的。
[0154] 52.如声明48、49、50或51中任一项所述的方法，其中表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵或十二烷基硫酸钠。
[0155] 53.如声明48、49或50中任一项所述的方法，其中表面活性剂是非离子型的。
[0156] 54.如声明48、49、50或53中任一项所述的方法，其中表面活性剂是选自聚氧乙二醇烷基醚表面活性剂、聚乙二醇表面活性剂和烷基酚羟基聚乙烯表面活性剂。
[0157] 55.如声明48、49或50中任一项所述的方法，其中表面活性剂是两性离子型的。
[0158] 56.如声明48、49、50或55中任一项所述的方法，其中表面活性剂是选自1,2-二油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。
[0159] 57.一种具有药物涂层的医疗器械，该药物涂层包含药物晶体，大部分的药物晶体是定向的药物晶体，其中药物晶体的取向不是无序的。
[0160] 58.如声明57所述的医疗器械，其中定向药物晶体是在垂直于医疗器械表面的方向上延伸的轴线的45°内、更理想地在20°内、愈加更理想地在10°内、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而取向。
[0161] 59.如声明57或58中任一项所述的包括模板的医疗器械，该模板是由布置在层状结构中的聚集的表面活性剂所形成，将药物晶体设置在该模板中。
[0162] 60.如声明57、58或59中任一项所述的医疗器械，其中至少90％的药物晶体是在垂直于医疗器械表面的方向上延伸的轴线的15°内而取向。
[0163] 61.如声明41-44和57-60中任一项所述的医疗器械，其中医疗器械是医用球囊。
[0164] 62.如声明41-44和57-60中任一项所述的医疗器械，其中医疗器械是导管。
[0165] 63.如声明41-44和57-60中任一项所述的医疗器械，其中医疗器械是支架或移植物。
[0166] 64.如声明41-44和57-60中任一项所述的医疗器械，其中该医疗器械是植入式瓣膜。
[0167] 65.如声明45-56中任一项所述的方法，其中医疗器械是医用球囊。
[0168] 66.如声明45-56中任一项所述的方法，其中医疗器械是导管。
[0169] 67.如声明45-56中任一项所述的方法，其中医疗器械是支架或移植物。
[0170] 68.如声明45-56中任一项所述的方法，其中医疗器械是植入式瓣膜。
[0171] 69.如声明1-4和17-20中任一项所述的导管，其中药物是选自紫杉醇、莫司类药物和其衍生物或类似物及其组合。
[0172] 70.如权利要求69所述的导管，其中莫司类药物是选自西莫罗司、依维莫司、佐他莫司、Biolimus A9、deferolimus、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、替西罗莫司、他克莫司、吡美莫司及其衍生物或类似物。
[0173] 71.如声明5-16、25-36、45-56和65-68中任一项所述的方法，其中药物是选自紫杉醇、莫司类药物和其衍生物或类似物及其组合。
[0174] 72.如权利要求71所述的方法，其中莫司类药物是选自西莫罗司、依维莫司、佐他莫司、Biolimus A9、deferolimus、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、替西罗莫司、他克莫司、吡美莫司及其衍生物或类似物。
[0175] 73.如声明21-24和37-40中任一项所述的球囊，其中药物是选自紫杉醇、莫司类药物和其衍生物或类似物及其组合。
[0176] 74.如权利要求73所述的球囊，其中莫司类药物是选自西莫罗司、依维莫司、佐他莫司、Biolimus A9、deferolimus、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、替西罗莫司、他克莫司、吡美莫司及其衍生物或类似物。
[0177] 75.如声明41-44和57-64中任一项所述的医疗器械，其中药物是选自紫杉醇、莫司类药物和其衍生物或类似物及其组合。
[0178] 76.如权利要求75所述的医疗器械，其中莫司类药物是选自西莫罗司、依维莫司、佐他莫司、Biolimus A9、deferolimus、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、替西罗莫司、他克莫司、吡美莫司及其衍生物或类似物。
[0179] 77.一种制备球囊导管的方法，包括以下步骤：
[0180] 提供导管；
[0181] 提供球囊材料；
[0182] 将微结构设置在该球囊材料上；
[0183] 其中该球囊材料是围绕一部分导管设置的球囊的部分；或者
[0184] 在将微结构设置在球囊材料上的步骤之后，将球囊材料围绕一部分的导管设置从而形成球囊。
[0185] 78.如声明77所述的方法，其中通过对球囊材料进行激光烧蚀而将微结构设置在球囊材料上。
[0186] 79.如声明77所述的方法，其中将微结构印刷在球囊材料上。
[0187] 以上的实例只是为了说明的目的，而并非限制本发明的范围。可改变方法步骤，正如本领域技术人员所理解的。
[0188] 本文中所提供描述的范围并不受所描述具体实施例的限制，这些具体实施例意图是对某些实施例的单独方面的单一说明。本文中所描述的方法、组合物和装置可以包括在本文中单独地或者连同本文中所描述任何其它特征所描述的任何特征。实际上，基于前面的描述和附图并且仅利用常规实验，除本文中所图示和描述以外的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见。这种修改和等同物意图是落在所附权利要求的范围内。
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