对于透皮吸收贴剂，为了溶解其中所含有的药物，正在研究可以 配合的吸收促进化合物，期待出现溶解剂或吸收促进剂的效果。
特别是克罗他米通，可以加入到制剂中以提高秋水仙碱的透皮吸 收性和在制剂中的贮留性，其制剂可以制成软膏、凝胶剂、霜剂、液 体制剂、泥罨剂等剂型。特开平2-258720号公报中记载，含有秋水 仙碱0.01～2重量％以及克罗他米通0.01～20重量％的制剂是适当 的。特开平4-82828号公报中记载，在含有吲哚美辛的巴布剂中配入 作为溶解剂的克罗他米通，该巴布剂药物释放性非常高，可以用于治 疗以前巴布剂难以治疗的难治性疾病。另外，特开平7-309762号公 报中，为了提高激素类雌二醇或醋酸炔诺酮的醋酸乙烯共聚物溶解到 作为基质的粘着剂中的溶解性，促进该激素向皮肤渗透，在该粘着剂 中加入克罗他米通。
为了提高药物的溶解性并求得更大的吸收促进效果，在透皮吸收 贴剂用粘着剂中加入克罗他米通是必要的。但是，克罗他米通与粘着 剂中所用的高分子或增塑剂相溶性差，如果加入浓度高时间长了就会 由粘着剂中渗出。其结果会破坏该粘着剂所需的粘着性，进而引起该 粘着剂所含药物的溶解性或透皮吸收性降低。
基于上述问题，本发明的目的在于提供一种可以含有高浓度克罗 他米通的透皮吸收贴剂用粘着剂以及透皮吸收贴剂。
发明描述
本发明者等进行了悉心的研究，结果发现含有克罗他米通的相溶 化剂焦硫癸烷的粘着剂，特别是含有特定的嵌段共聚物作为粘着成分 的粘着剂可以上述课题，从而完成了本发明。也就是说本发明为下述 (1)～(4)。 (1)透皮吸收贴剂用粘着剂，含有克罗他米通以及相溶化剂焦硫癸烷。 (2)如上述(1)所述的透皮吸收贴剂用粘着剂，以粘着剂的总量为基 准，含有(A-B)n-A型弹性嵌段共聚物10～40重量％，液体石蜡10～ 45重量％，克罗他米通3～10重量％，克罗他米通相溶化剂焦硫癸烷 0.3～10重量％。 (3)透皮吸收贴剂，在上述(2)所述的基质成分(粘着剂)中，以粘着剂 总量为基准含有药物0.1～10重量％。 (4)如上述(1)～(3)中任意一项所述的透皮吸收贴剂用粘着剂或透皮 吸收贴剂，加入的焦硫癸烷相对于克罗他米通的重量比为0.1～1。
在本发明的粘着剂和贴剂中加入的焦硫癸烷其正式名称为1-(2 -癸基硫代乙基)-氮杂环戊烷-2-酮(刊载于特开昭62-164663号 公报中)，是作为使药物通过皮肤的吸收促进作用优良而且安全性高的 化合物开发的。另一方面，在透皮吸收贴剂中加入的药物溶解剂克罗 他米通与该贴剂用粘着剂中所含的高分子或增塑剂相溶性差，如果含 有高浓度的克罗他米通就会历时渗出，其结果会导致粘着剂不能发挥 所需的粘着性，而且贴剂中药物的溶解性或透皮吸收性会降低。因此， 我们在含有克罗他米通的粘着剂中加入相溶化剂焦硫癸烷，特别是与 克罗他米通以特定的比加入，意外地发现可以改善粘着剂中所使用的 高分子或液体石蜡等增塑剂等与克罗他米通的相溶性，在粘着剂中可 以稳定地含有高浓度的克罗他米通。
使用的克罗他米通与焦硫癸烷的重量比是相对于克罗他米通1， 一般焦硫癸烷为0.1～1，优选0.2～0.8，更优选0.4～0.7。在基质 中的含量以粘着剂总量为基准，克罗他米通一般为3～10重量％，焦 硫癸烷一般为0.3～10重量％，优选0.9～8重量％，更优选1.2～7 重量％。相对于克罗他米通1，焦硫癸烷不足0.1时，观察不到焦硫 癸烷对克罗他米通相对于粘着成分的相溶性有所改善，克罗他米通还 是从粘着剂中渗出。另外，相对于克罗他米通1，焦硫癸烷超过1时， 并不能期望相溶性得到更大的改善，相反焦硫癸烷会渗出。
在本发明中，用作粘着剂或贴剂基质的(A-B)n-A型弹性嵌段共 聚物是指由苯乙烯类嵌段A与共轭二烯类嵌段B构成的嵌段共聚物，n 为1以上的整数。具体的说有容易购得的市售品Shell化学(株)生产 的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名：カリフレックスTR -1101)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名：カリフレ ックスTR-1107、カリフレックスTR-1111)等，日本合成ゴム(株) 生产的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名：JSR5000、 JSR5002)以及日本ゼォン(株)生产的クィンタック3421等，特别是含 有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的透皮吸收贴剂用粘着剂其 粘着性优良，皮肤刺激性小，因而是优选使用的。另外，本发明的粘 着剂和贴剂优选还含有其它聚合物，例如聚异丁烯。以粘着剂总量为 基准，其含量一般为0～30重量％，优选5～20重量％。
由于以前公知的增塑剂中液体石蜡与(A-B)n-A型弹性嵌段共聚 物的相溶性、热稳定性、皮肤安全性良好，因此在本发明中选择液体 石蜡作为粘着剂和贴剂基质的增塑剂。加入本发明所使用的克罗他米 通，可以大幅度提高制剂中药物的溶解性、释放性、透皮吸收等。但 是，由于克罗他米通与(A-B)n-A型弹性嵌段共聚物或增塑剂液体石 蜡的相溶性差，如果在制剂中含有的浓度较高，制剂在长期保存时会 出现渗出，导致药物的释放性或粘着剂的粘着力降低。作为其解决方 法，本发明者发现通过在含有克罗他米通的制剂中加入焦硫癸烷，特 别是以相对于克罗他米通的特定比例加入焦硫癸烷，可以使克罗他米 通在制剂中稳定的存在。以前并没有在含有克罗他米通的(A-B)n-A 型弹性嵌段共聚物基质制剂中加入克罗他米通相溶化剂焦硫癸烷的例 子，也未见到可以获得启示的公知文献。
通过使用以这些(A-B)n-A型弹性嵌段共聚物、增塑剂液体石 蜡、克罗他米通、焦硫癸烷为必需成分的基质，可以取得更高的药物 溶解性和透皮吸收效果以及克罗他米通与粘着成分的相溶化，特别是 如果粘着剂或贴剂含有(A-B)n-A型弹性嵌段共聚物10～40重量 份、液体石蜡10～45重量份、克罗他米通3～10重量份、焦硫癸烷 0.3～10重量份，其效果尤为显著。
透皮吸收贴剂用粘着剂中添加的药物只要是生理活性物质并具有 透皮吸收性即可，并无特别的限制，根据场合不同也可以同时含有2 种以上。另外，本发明所使用的药物也可以是可药用无机盐或有机盐 的形态，或透皮吸收后显示生理活性的所谓前体药物。这些药物例如 消炎镇痛药(如吲哚美辛、酮洛芬、双氯酚酸、酮咯酸、联苯乙酸、氟 比洛芬、洛索洛芬、依托度酸、吲哚美辛法尼基酯等)、戒烟辅助药(如 尼古丁)、镇吐药(如氟哌啶醇、替米哌隆、苯哌利多、酰胺哌啶酮(フ ロロパシド)、ファニゾン等)、前列腺素(如PGE1、PGF2α、PGE2、 PGI2等)、抗眩晕药(如地芬尼多、倍他司汀等)、交感神经刺激药(如 硫酸沙丁胺醇、盐酸妥洛特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸マプテロ-ル等)、 免疫调节剂(如LPS类、金诺芬、氯苯扎利等)、多肽类激素药(黄体生 成素释放激素：LH-RH、促甲状腺素释放激素：TRH等)、雌激素拮抗 药(如他莫昔芬、盐酸法倔唑等)、其它激素药(如睾酮等)、冠状血管 扩张药(如硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、盐酸地尔硫、硝苯地平、尼 可地尔、尼群地平等)、局部麻醉药(如利多卡因、苯佐卡因、盐酸普 鲁卡因、丁卡因等)、骨骼肌松弛药(如乙哌立松、替扎尼定、托哌酮、 依那立松、普立地诺、丹曲林等)、抗高血压药(如可乐定、利血平、 硫酸胍乙啶、ェホニジピン、吲哚洛尔、丙二酸波吲洛尔、卡托普利、 地拉普利等)、镇痛药(如吗啡、盐酸丁丙诺啡、枸橼酸芬太尼、喷他 佐辛、氢溴酸依它佐辛等)、排尿障碍治疗药(如盐酸克仑特罗、醋酸 奥沙特隆、盐酸チロリジン、盐酸奥昔布宁、黄酮哌酯等)、抗癫痫药 (如硝西泮、甲丙氨酯等)、抗帕金森病药(如氯唑沙宗、左旋多巴等)、 抗变态反应药(如曲尼司特、氮斯汀、酮替芬、美喹他嗪、异丁司特、 奥沙米特、依美斯汀等)和作用于中枢神经的药物(如：氯丙嗪、硝西 泮、安定、利血平、丙米嗪等)，以及卵泡样激素(如美雌醇、马烯雌 酮、雌二醇、结合型雌激素、雌三醇)及其衍生物(如去氢马烯雌酮、 二丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、乙炔基雌二醇、戊酸雌二醇和丙酸雌 三醇、三丙酸雌二醇、苯甲酸醋酸雌三醇等)。另外，在本发明中可以 使用的药物还包括黄体激素，例如黄体酮、己酸羟基黄体酮、醋酸甲 羟孕酮、地屈孕酮、醋酸氯地孕酮、羟脱水孕酮、二甲炔睾酮、炔诺 酮、醋酸炔诺酮、庚酸炔诺酮、醋酸炔诺醇、醋酸甲地孕酮和烯丙雌 醇等及其可药用盐。以粘着剂总量为基准，本发明贴剂中药物的含量 优选为0.1-10重量％。
本发明的透皮吸收制剂和粘着剂，除上述必须成分之外还可以适 当含有适量以前公知的添加剂。具体的说，增粘剂例如多萜类树脂(商 品名：YS-レジン安原油脂(株)生产、商品名：ピコラィトハ-キ ュリ-ズ(株)生产)、萜烯苯酚树脂(商品名：YS-ポリスタ-安原油 脂(株)生产、商品名：ピコファィンハ-キュリ-ズ(株)生产)、石 油类树脂(商品名：クィントン日本ゼォン(株)生产、商品名：ァル コン荒川化学(株)生产、商品名：レガレッッハ-キュリ-ズ(株) 生产、商品名：ェスコレッッェクンン(株)生产、商品名：ゥィンゲ タックゲッドィャ-(株)生产)和松香树脂(商品名：KE-311荒川化 学(株)生产)；吸水性高分子例如聚丙烯酸的金属盐、羧甲基化的聚乙 烯醇、羧甲基纤维素及其金属盐、羧甲基聚合物等轻度交联得到的产 物以及淀粉丙烯腈接枝皂化物金属盐等；以及软化剂(高级脂肪酸、液 态胶、矿油等)和无机填充剂(二氧化硅、氧化钛、碳酸钙、硅酸铝等) 等。
另外，作为本发明的制剂的支承材料，优选对药物释放没有影响、 柔软性优良的物质，优选选自聚酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙 烯共聚物等的膜或纺织物、铝箔或其复合而成的具有柔软性的塑料薄 膜或纺织物等复合材料。
其次说明本发明透皮吸收贴剂和该贴剂用粘着剂的制造方法。首 先，将(A-B)n-A型弹性嵌段共聚物和液体石蜡等基质成分加热溶解 后，在其中加入克罗他米通及焦硫癸烷(和药物)，得到制剂或粘着剂。 可以将该制剂铺展到上述支承材料上，用衬层覆盖，切成所需的形状 制得贴剂，也可以将该制剂铺展到实施了剥离处理的薄膜上后，在适 当的支承材料上压涂将制剂转移到支承材料上，将其适当切断制得贴 剂。另外，也可以将所有的成分溶解于己烷、甲苯、醋酸乙酯等有机 溶剂后，在上述支承材料上铺展，之后除去有机溶剂得到制剂，将其 用衬垫覆盖，切成所需的形状制得贴剂，或将上述溶液铺展到实施了 剥离处理的薄膜后，除去有机溶剂，压涂到适当的支承材料上，然后 适当切断制得贴剂。
这样得到的本发明的透皮吸收贴剂用粘着剂以及含有其的透皮吸 收制剂，由于含有较高浓度的克罗他米通，其药物的溶解性和透皮吸 收促进性优良，而且在制剂的长期保存中具有提高药物溶解稳定性、 物理性质和生物利用度的效果。
图面说明
图1表示对于本发明中实施例和比较例的贴剂进行无毛小鼠皮肤 透过试验的结果。
发明的最佳实施方式
以下，结合实施例、试验例更详细的说明本发明。另外，实施例、 试验例中的“份”是重量份的意思。 实施例1
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物          40份
(商品名：カリフレックスTR-1107)
液体石蜡                                  32份
克罗他米通                                3份
焦硫癸烷                                  1份
聚异丁烯                                  4份
石油类树脂(商品名：ァルコン)              20份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例2
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1111)
液体石蜡                            27份
克罗他米通                          5份
焦硫癸烷                            5份
聚异丁烯                            8份
松香树脂(商品名：KE-311)            25份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例3
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1107)
液体石蜡                            20份
克罗他米通                          10份
焦硫癸烷                            10份
石油类树脂(商品名：ェスコレッッ)    25份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例4
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレシクスTR-1111)
液体石蜡                            10份
克罗他米通                          10份
焦硫癸烷                            5份
聚异丁烯                            10份
多萜类树脂(商品名：ピコラィト)      35份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例5
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1107)
液体石蜡                            14份
克罗他米通                          10份
焦硫癸烷                             1份
聚异丁烯                            10份
萜烯苯酚树脂(商品名：ピコファィン)  25份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例6
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1111)
液体石蜡                            13份
克罗他米通                          7份
焦硫癸烷                            5份
聚异丁烯                            10份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例7
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1107)
液体石蜡                            15份
克罗他米通                          7份
焦硫癸烷                            3份
聚异丁烯                            10份
石油类树脂(商品名：レガレッッ)      25份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例8
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    25份
(商品名：カリフレシクスTR-1111)
液体石蜡                            32份
克罗他米通                          5份
焦硫癸烷                            5份
聚异丁烯                            8份
石油类树脂(商品名：ァルコン)        25份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例9
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物        10份
(商品名：カリフレックスTR-1107)
液体石蜡                                45份
克罗他米通                               7份
焦硫癸烷                                 5份
聚异丁烯                                 8份
石油类树脂(商品名：ゥィングタック)      25份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 实施例10
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物        30份
(商品名：カリフレックスTR-1111)
液体石蜡                                13份
克罗他米通                               6份
焦硫癸烷                                 3份
聚异丁烯                                10份
松香树脂(商品名：KE-311)                35份
酮洛芬                                   3份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。 实施例11
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1107)
液体石蜡                            22份
克罗他米通                           7份
焦硫癸烷                             3份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
乙哌立松                             1份
洛索洛芬                             2份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。 实施例12
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1111)
液体石蜡                            15份
克罗他米通                           5份
焦硫癸烷                             2份
聚异丁烯                            10份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
氮斯汀                             3份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。 实施例13
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレシクスTR-1107)
液体石蜡                            14份
克罗他米通                           5份
焦硫癸烷                             3份
聚异丁烯                            10份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
盐酸丁丙诺啡                         3份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。 实施例14
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1111)
液体石蜡                            13份
克罗他米通                           7份
焦硫癸烷                             2份
聚异丁烯                            10份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
安定                                 3份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。 实施例15
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1107)
液体石蜡                            12份
克罗他米通                           5份
焦硫癸烷                             5份
聚异丁烯                            10份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
雌二醇                               1份
醋酸炔诺酮                           2份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。
比较例1
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1111)
液体石蜡                            17.5份
克罗他米通                          7份
焦硫癸烷                            0.5份
聚异丁烯                           10份
松香树脂(商品名：KE-311)           35份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 比较例2
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレシクスTR-1107)
液体石蜡                             8份
克罗他米通                           7份
焦硫癸烷                            10份
聚异丁烯                            10份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂用 的粘着剂。 比较例3
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1111)
液体石蜡                            15份
克罗他米通                           7份
聚异丁烯                            10份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
雌二醇                               1份
醋酸炔诺酮                           2份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。 比较例4
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレックスTR-1107)
液体石蜡                            19份
焦硫癸烷                             3份
聚异丁烯                      10份
松香树脂(商品名：KE-311)      35份
雌二醇                         1份
醋酸炔诺酮                     2份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。 比较例5
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物    30份
(商品名：カリフレシクスTR-1111)
液体石蜡                            22份
聚异丁烯                            10份
松香树脂(商品名：KE-311)            35份
雌二醇                               1份
醋酸炔诺酮                           2份
使用该处方按照上述的制造方法，制造本发明的透皮吸收贴剂。 试验例1(相溶性试验)
只对实施例15处方中的油性成分(雌二醇及醋酸炔诺酮以外的成 分)进行相溶性试验。也就是说，在玻璃取样管中，保持实施例15的 液体石蜡和克罗他米通的配比，同时使焦硫癸烷对克罗他米通的重量 比按照0、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、 1、1.2、1.4变化，搅拌后，进行相溶性的观察，结果如表1所示。 焦硫癸烷的配比为0及0.05的试样中，可以观察到克罗他米通呈白色 浑浊。另外，在0.1及1中呈少许白色浑浊，但是克罗他米通与其它 成分几乎相溶。另外，达到1.2以上时，焦硫癸烷开始分离。该结果 说明，在含有克罗他米通的粘着剂中按照相对于克罗他米的特定比例 加入焦硫癸烷时，可以提高克罗他米通与粘着成分的相溶性，可以改 善克罗他米通在粘性基质中的稳定性。也就是说，证明了本发明透皮 吸收贴剂用粘着剂的有用性。 表1 配比 性状 0 白色浑浊 0.05 白色浑浊 0.1 少许的白色浑浊 0.2 透明 0.3 透明 0.4 透明 0.5 透明 0.6 透明 0.7 透明 0.8 透明 0.9 透明 1 少许的白色浑浊 1.2 分离·白色浑浊 1.4 分离·白色浑浊
试验例2(粘着性试验)
在实施例10、实施例13、实施例15、比较例1、比较例2的透皮 吸收贴剂及粘着剂(焦硫癸烷/克罗他米通的重量比分别为0.5、0.6、 1、0.07、1.4)上打孔得到直径为3cm的圆形，装入用铝聚乙烯复合膜 密封的包装材料，在40℃下保存4周后，进行探针胶粘性试验。这个 试验中，试样保持环的粘着面朝下，将试样贴付于该试样保持环，使 粘着面与不锈钢制的探针接触后，测定从试验材料面拉离探针所需的 力。结果如表2所述(单位是g)。另外，进行探针胶粘性试验时，由 贴剂和粘着剂剥离衬层时上述实施例10、13、15未观察到任何现象， 但是确认比较例1出现克罗他米通的渗出，比较例2出现焦硫癸烷的 渗出。由这些结果可知，含有克罗他米通的贴剂中按照相对于克罗他 米通的特定比例加入焦硫癸烷，可以提高克罗他米通与其它粘性基质 成分的相溶性，可以改善克罗他米通在粘性基质中的稳定性。也就是 说，证明了本发明透皮吸收贴剂用粘着剂的有用性。 表2 性状 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 平均 S.D. 实施例10 未出现渗出 300 310 296 304 315 305.0 7.6 实施例13 未出现渗出 310 314 301 318 304 309.4 7.0 实施例15 未出现渗出 308 299 310 318 304 307.8 7.1 比较例1 克罗他米通渗出 168 150 162 159 149 157.6 8.1 比较例2 焦硫癸烷渗出 170 158 165 176 172 168.2 6.9 试验例3(无毛小鼠皮肤透过性试验)
将实施例15和比较例3-5的贴剂(比较例3：是从实施例15的 贴剂中除去焦硫癸烷得到的产品，比较例4：是除去克罗他米通得到 的产品，比较例5：是克罗他米通和焦硫癸烷均除去得到的产品)分别 打孔得到直径为3m的圆形，对其进行无毛小鼠皮肤透过性试验。另 外，再将另外的直径为3cm的圆形各贴剂放入用铝聚乙烯复合膜密封 的包装材料中，在40℃下保存4周后，观察其是否结晶化或渗出，并 进行无毛小鼠皮肤透过试验，与初期的结果进行比较。另外，各无毛 小鼠皮肤透过试验重复操作3次，得出稳定状态的药物透过速度的平 均值±S.D.的值(单位为mg/cm2)。结果如表3及图1所示，在完全不 含有克罗他米通的比较例4和比较例5的贴剂中可以观察到药物的结 晶化，无毛小鼠皮肤透过试验的药物透过值也较低。另外，在同时使 用克罗他米通和焦硫癸烷的实施例15、单独含有克罗他米通的比较例 3中，观察不到药物的结晶化，而且初期无毛小鼠皮肤透过试验的值 较高。但是，单独含有克罗他米通的比较例3在保存中可以观察到克 罗他米通的渗出，保存后无毛小鼠皮肤透过试验的值也有所降低。由 上述可以判断出实施例15的贴剂其药物具有较高的无毛小鼠皮肤透 过性而且没有克罗他米通的渗出，是由于在含克罗他米通的贴剂中含 有焦硫癸烷而造成的。也就是说，证明了本发明透皮吸收贴剂和粘着 剂的有用性。 表3 无毛小鼠皮肤透过性试验 性状 40℃-4周后 初期 40℃-4周后 实施例15 0.085±0.011 0.084±0.007 同时出现渗出、结晶化 比较例3 0.080±0.016 0.043±0.010 渗出 比较例4 0.054±0.012 0.018±0.004 结晶化 比较例5 0.041±0.009 0.010±0.003 结晶化
工业实用性
如上述说明，含有必需成分(A-B)n-A型弹性嵌段共聚物、液体 石蜡、克罗他米通、焦硫癸烷的本发明的透皮吸收贴剂用粘着剂以及 含有该粘着剂和药物的本发明的透皮吸收贴剂可以使高浓度的克罗他 米通与粘着成分稳定的相溶，可以含有更高浓度的药物，可以期待更 大的药物吸收促进效果，在产业上是非常有用的。