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含有微针的透皮贴剂

阅读：155发布：2020-05-12

专利汇可以提供含有微针的透皮贴剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了一种透皮贴剂，所述透皮贴剂可以容易地将控制量的流体药物化合物递送到皮肤。更具体地，所述贴剂含有微针组件，所述微针组件被构建为与药物递送组件流体连通地放置。所述微针组件含有支撑物和多个从所述支撑物向外延伸的微针。所述微针由一个或多个特定尺寸的通道形成，以使被动毛细流动驱使药物化合物的流动。所述药物递送系统包括用于药物化合物的贮器，所述贮器与速率控制膜流体连通，所述速率控制膜通过调节其在贮器下游的压力来帮助控制药物化合物的流速。释放元件也邻近微针和药物递送组件放置。在使用之前，释放元件充当药物化合物流动的屏障从而抑制过早渗漏。以这种方式，所述贴剂可以最初地以“无活性的”构造提供，其中所述药物化合物被牢固地保留。当希望释放所述药物化合物时，通过至少部分地将释放元件与所述药物递送和微针组件分离，可以简单地激活所述贴剂。，下面是含有微针的透皮贴剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种透皮贴剂，所述贴剂包括：
药物递送组件，所述药物递送组件包括用于容纳药物化合物的贮器和与所述贮器流体连通的速率控制膜；
微针组件，所述微针组件包括具有第一表面和第二表面的支撑物，其中孔在所述支撑物的所述第一表面和所述支撑物的所述第二表面之间延伸，并且其中所述微针组件还包括从所述支撑物的所述第二表面向外延伸的多个微针，其中所述微针的至少一个含有与所述孔流体连通的通道，并具有约1微米至约100微米的横截面尺寸；和
释放元件，所述释放元件通常地对于所述药物化合物不可渗透，并且邻近于所述药物递送组件的速率控制膜和所述微针组件的支撑物的第一表面放置，其中所述释放元件被构建为，当所述贴剂为活性构造时，所述释放元件至少部分地与所述药物递送组件的速率控制膜和所述微针组件的支撑物分离。
2.根据权利要求1所述的透皮贴剂，其中所述药物递送组件还包括粘合剂层，所述贮器放置在所述粘合剂层和所述速率控制膜之间。
3.根据权利要求1或2所述的透皮贴剂，其中所述微针含有从所述支撑物的所述第二表面延伸的基部和从所述基部延伸的尖端。
4.根据权利要求3所述的透皮贴剂，其中所述通道安放在基部的外表面上。
5.根据权利要求3或4所述的透皮贴剂，其中所述通道与所述孔的至少部分对齐从而形成所述药物化合物能够穿过的接合点，所述接合点在所述微针基部的第二表面的平面上形成。
6.根据权利要求3、4或5所述的透皮贴剂，其中所述通道形成从所述基部到所述尖端基本上线性的路径。
7.根据前述任一项权利要求所述的透皮贴剂，其中所述支撑物限定了多个孔，其中所述孔中的一个的至少一部分与所述通道对齐。
8.根据前述任一项权利要求所述的透皮贴剂，其中所述释放元件放置在所述速率控制膜和所述支撑物之间。
9.根据权利要求8所述的透皮贴剂，其中所述释放元件含有凸片部分，所述凸片部分至少部分地延伸超过所述贴剂的周界。
10.根据前述任一项权利要求所述的透皮贴剂，其中所述支撑物邻近于所述速率控制膜水平地放置。
11.根据前述任一项权利要求所述的透皮贴剂，其中所述药物递送组件含有第一贮器和第二贮器，所述第二贮器被构建为用于容纳所述药物化合物。
12.根据权利要求11所述的透皮贴剂，其中所述第一贮器被构建为用于容纳液体溶液，并且其中所述贴剂还包括另外的释放元件，所述另外的释放元件放置在所述第一贮器和所述第二贮器之间，其中所述另外的释放元件被构建为至少部分与所述贮器分离从而开始所述液体溶液与所述药物化合物的混合。
13.根据前述任一项权利要求所述的透皮贴剂，其中当所述释放元件分离时，在所述速率控制膜和所述支撑物之间形成微贮器。
14.一种用于透皮地递送药物化合物的方法，所述方法包括：
将贴剂邻近皮肤放置，其中所述贴剂包括：
药物递送组件，所述药物递送组件包括容纳药物化合物的贮器和速率控制膜；
微针组件，所述微针组件包括限定孔的支撑物，所述微针组件包括从所述支撑物向外延伸并且含有与所述支撑物的所述孔流体连通的通道的多个微针；和
释放元件，所述释放元件通常地对于所述药物化合物不可渗透，并且邻近所述速率控制膜和所述支撑物放置；并且
激活所述贴剂，从而将所述药物化合物从所述贮器、通过所述速率控制膜和所述支撑物的孔、释放到所述微针的所述通道中，其中所述贴剂的激活包括至少部分地将所述释放元件与所述速率控制膜和所述支撑物分离。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物化合物具有约20kDa至约250kDa的分子量。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述药物化合物为类风湿性关节炎的药物化合物。
17.根据权利要求14、15或16所述的方法，其中在激活之前，所述释放元件放置在所述速率控制膜和所述支撑物之间。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中将所述释放元件从所述贴剂抽出，从而使所述药物化合物能够从所述速率控制膜流动到所述支撑物。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中在激活之前，所述支撑物邻近于所述速率控制膜水平地放置。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述贴剂的活化包括将所述释放元件从所述支撑物和所述速率控制膜剥离，之后将所述贴剂折叠从而使所述支撑物邻近于所述速率控制膜垂直地放置。

说明书全文

含有微针的透皮贴剂

[0001] 发明背景

[0002] 将药物递送至患者通常以多种不同的方式进行。例如，静脉内递送是通过直接地注射到血管中；腹膜内递送是通过注射到腹膜中；皮下递送是在皮肤下；肌内递送是到肌肉中；口服递送是通过口腔。用于药物递送以及体液收集的最简单的方法之一是通过皮肤。皮肤由以下结构构成：表皮，所述表皮包括角质层、颗粒层、棘层和基底层，和真皮，所述真皮除其它以外还含有毛细血管层。角质层是粗糙的鳞状层，由从皮肤表面延伸出约10-20微米的死细胞组织构成，并且没有血液供应。由于该层细胞的密集性，使化合物穿透皮肤进入或离开身体可能是非常困难的。

[0003] 用于将局部药物通过皮肤递送的目前的技术包括使用针或其它皮肤刺入装置的方法和不使用这样的装置的方法。不使用针的那些方法一般地涉及：（a）局部应用，（b）离子电渗疗法，（c）电穿孔，（d）激光穿孔或蚀变（alteration），（e）载体或溶媒，所述载体或溶媒是改变角质层和/或药物的化学性质的化合物，（f）皮肤的物理预处理，如磨损角质层（例如，重复地施加并移除粘合剂胶带），和（g）超声促渗，所述超声促渗涉及通过超声改变角质层的屏障功能。侵入性操作，如使用针或柳叶刀（lance），可以有效地克服角质层的屏障功能。然而，这些方法具有几个主要缺点，包括疼痛、局部皮肤损伤、出血、在注射部位的感染风险和产生污染的针或柳叶刀。这些方法也通常需要受训的管理员并且不适合反复、长期或控制性使用。此外，药物通过皮肤递送在部位和药物剂量方面都是相对不精确的。一些问题包括患者在给药过程中移动，递送不完全的剂量，难以同时给予一种以上的药物，和难以将药物递送到皮肤的合适部分。通常地将药物稀释以能够处理合适的剂量。该稀释步骤可能导致储存问题以及递送问题。因此，能够使用小的精确的药物量以快速以及长期地通过皮肤递送是有利的。

[0004] 微针已经被提议用于这一目。微针通常具有空心轴，与更大的传统医用针相似，以使药物化合物可以通过空心轴递送。已采用各种机制来开始药物化合物通过这样的装置的流动。例如，Prausnitz等人的第6,611,707号美国专利描述了具有一个或多个药物贮器的装置，所述药物贮器放置在包含空心微针的阵列的壳体上。通过施加物理力，例如通过按压贮器顶部，从贮器中递送药物，以导致药物通过微针流出。不幸的是，由于其尺寸非常小，当施加物理力时，微针的空心轴可能折断。此外，通过这样的物理力开始的药物化合物的递送有时太快而难以达到控制的流速。Angel等人的第7,651,475号美国专利描述了通过采用驱动器克服这些问题的一个尝试，所述驱动器在贮器和人体之间将药物化合物泵送通过针。虽然可能有助于实现控制性的流速，但使用这样的驱动器（泵）来引导流动的成本过高和过于复杂，特别是当产品由医学专业人员以外的人使用时。

[0005] 因此，目前需要能够容易地递送药物化合物而无需主动驱替机制如泵的透皮微针装置。

[0006] 发明概述

[0007] 根据本发明的一个实施方案，公开了一种透皮贴剂，所述透皮贴剂包括药物递送组件和微针组件。药物递送组件包括用于容纳药物化合物的贮器和与所述贮器流体连通的速率控制膜。所述微针组件包括具有第一表面和第二表面的支撑物，其中孔在所述支撑物的第一表面和支撑物的第二表面之间延伸。微针组件还包括从所述支撑物的第二表面向外延伸的多个微针。所述微针的至少一个含有与支撑物的孔流体连通并且横截面尺寸为约1微米至约100微米的通道。通常地对于所述药物化合物不可渗透的释放元件邻近于药物递送组件的速率控制膜和微针组件的支撑物的第一表面放置。释放元件被构建为当贴剂为活性构造时至少部分地从药物递送组件的速率控制膜和微针组件的支撑物分离。

[0008] 根据本发明的另一个实施方案，公开了一种透皮地递送药物化合物的方法。所述方法包括将贴剂邻近皮肤放置，所述贴剂包括药物递送组件，所述药物递送组件包括容纳药物化合物的贮器和速率控制膜；微针组件，所述微针组件包括限定孔的支撑物，所述微针组件包括从所述支撑物向外延伸并且含有与支撑物的孔流体连通的通道的多个微针；和释放元件，所述释放元件通常地对于所述药物化合物不可渗透，并且邻近速率控制膜和支撑物放置。激活所述贴剂，从而将药物化合物从所述贮器、通过速率控制膜和支撑物的孔、释放到微针的通道中。所述贴剂的激活包括至少部分地将释放元件从速率控制膜和支撑物分离。

[0009] 本发明的其它特征和方面将在下面更详细地描述。

[0010] 附图的简要说明

[0011] 参考附图，在说明书的其余部分更加具体地陈述了针对本领域普通技术人员的本发明的充分和可行的公开，包括其最佳模式，其中：

[0012] 图1是本发明的透皮贴剂的一个实施方案在递送药物化合物前的立体图；

[0013] 图2是图1所示的贴剂的主视图；

[0014] 图3是图1所示的贴剂的立体图，其中释放元件已经从贴剂中部分地抽出；

[0015] 图4是图3所示的贴剂的主视图；

[0016] 图5是图1所示的透皮贴剂在移除释放元件后和使用过程中的立体图；

[0017] 图6是图5所示的贴剂的主视图；

[0018] 图7是本发明的透皮贴剂的另一个实施方案在递送药物化合物前的立体图；

[0019] 图8是图7所示的贴剂的主视图；

[0020] 图9是图7所示的贴剂的立体图，其中释放元件从贴剂部分地剥离；

[0021] 图10是图9所示的贴剂的主视图；

[0022] 图11是图7所示的贴剂的立体图，其中释放元件从贴剂完全地剥离；

[0023] 图12是图7所示的透皮贴剂在移除了释放元件后以及使用过程中的立体图；

[0024] 图13是可以用于本发明的透皮贴剂的一个实施方案中的微针组件的立体图；

[0025] 图14是沿着线14-14获得的图13所示的微针组件的横截面视图；

[0026] 图15是可以用于本发明的透皮贴剂的一个实施方案中的微针组件的俯视图；

[0027] 图16是可以用于本发明的透皮贴剂的一个实施方案中的微针组件的仰视图；

[0028] 图17和18是可以根据本发明的一个实施方案形成的微针组件的部分横截面视图；

[0029] 图19是根据本发明的一个实施方案的微针组件的横截面视图；

[0030] 图20是可以根据本发明的一个实施方案形成的另一个微针组件的俯视图；和[0031] 图21是本发明的透皮贴剂的又一个实施方案在递送药物化合物之前的立体图。

[0032] 在本说明书和附图中重复使用标记符号意在代表本发明的相同或类似的特征或元件。

[0033] 代表性实施方案的详细描述

[0034] 现在将详细参照本发明的各种实施方案，其中一个或者多个实施例阐述如下。以解释而非限定本发明的方式提供每个实施例。事实上，对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本方面的范围或精神的前提下，可以对本发明作出各种修改和变化。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征可以用在另一个实施方案中从而产生又一个实施方案。因此，本发明意图涵盖这样的修改和变化。

[0035] 一般而言，本发明涉及可以容易地将控制量的流体药物化合物输送到皮肤的透皮贴剂。更具体地，所述贴剂含有被构建为与药物递送组件流体连通地放置的微针组件。所述微针组件含有支撑物和多个从支撑物向外延伸的微针。所述微针由一个或多个特定尺寸的通道形成，以使被动毛细流动驱使药物化合物的流动。所述药物递送系统包括用于药物化合物的贮器，所述贮器与速率控制膜流体连通，所述速率控制膜通过调节其在贮器下游的压力来帮助控制药物化合物的流速。释放元件也邻近微针和药物递送组件放置。在使用之前，释放元件充当药物化合物流动的屏障从而抑制过早渗漏。以这种方式，所述贴剂可以最初地以“无活性的”构造提供，其中所述药物化合物被牢固地保留。当希望释放药物化合物时，通过至少部分地将释放元件与药物递送组件和微针组件分离（例如，脱离、破裂等），可以简单地激活贴剂。值得注意的是，通过上述特征的协同组合，可以“被动地”引导药物化合物的流动，即，无需传统的主动驱替机制，如液体泵、驱动器、活塞、指压等。这允许贴剂在激活之前被放置在皮肤上，从而限制了药物化合物的可能泄漏。药物化合物的被动递送也是简单和易于使用的，这使其可以被各种消费者而不只是医疗专业人员使用。现在将在下面更详细地描述本发明的各种实施方案。

[0036] I.药物递送组件

[0037] A.贮器

[0038] 如上所述，透皮贴剂的药物递送组件含有可以最初地保留药物化合物的贮器。术语“贮器”通常是指被构建为保留流体药物化合物的指定的区域或室。贮器可以是开放的体积空间、凝胶、固体结构等。然而，在大多数实施方案中，贮器是药物化合物通过其能够流动的固体基质。用于基质的所需材料的选择取决于靶药物化合物的溶解度和扩散性以及释放需要的时间。在一个实施方案中，例如，固体基质通常地对于化合物不可渗透，并且对用于形成基质的材料进行选择以使药物化合物能够通过其扩散。然而，在其它实施方案中，固体基质可以是对药物化合物可渗透的或半渗透的，以使其可以简单地流过固体基质的孔。这样的固体基质的实例包括多孔纤维纤网（例如，纺织或无纺的）、有孔膜、泡沫、海绵等。不论其具体形式，通常使用聚合材料来形成固体基质，如硅酮、丙烯酸树脂、乙酸酯共聚物（例如，乙烯-乙酸乙烯酯）、增塑的聚乙酸乙烯酯/聚氯乙烯树脂、增塑的水解聚乙烯醇、基于橡胶的粘合剂（例如，使用溶剂如矿物油延伸的聚异丁烯）、增塑的聚氯乙烯、不同分子量的聚乙二醇和聚丙二醇、纤维素酯、聚烯烃；等。

[0039] 可以保留在贮器中和在本发明的贴剂中采用的药物化合物没有具体的限制。适合的化合物可以包括，例如，蛋白质的化合物，如胰岛素、免疫球蛋白（例如，IgG、IgM、IgA、IgE）、TNF-α、抗病毒药物等；多核苷酸药物，如质粒、siRNA、RNAi、核苷酸抗癌药物、疫苗等；小分子药物，如生物碱、糖苷、酚类等；抗感染药物、激素、调节心脏行为或血液流动的药物、疼痛控制的药物；等等。非限定性的药物列表包括抗血管生成剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗组胺剂、抗炎剂、布托非诺、降钙素和类似物、COX-II抑制剂、皮肤病药物、多巴胺激动剂和拮抗剂、脑啡肽和其它阿片肽、表皮生长因子、促红细胞生成素和类似物、促滤泡激素、胰高血糖素、生长激素和类似物（包括生长激素释放激素）、生长激素拮抗剂、肝素、水蛭素和水蛭素类似物如水蛭肽（hirulog）、IgE抑制剂和其它蛋白抑制剂、免疫抑制剂、胰岛素、促胰岛素和类似物、干扰素、白介素、黄体生成素（leutenizing hormone）、黄体生成素释放激素和类似物、单克隆或多克隆抗体、晕动病制剂、肌松剂、麻醉性镇痛剂、尼古丁、非甾体抗炎药、寡糖、甲状旁腺激素和类似物、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、东莨菪碱、镇静剂、血清素激动剂和拮抗剂、性功能减退、组织纤溶酶原激活物、镇定剂、具有或不具有载体/佐剂的疫苗、血管扩张剂、主要诊断如结核菌素和其它过敏剂，如第6,569,143号美国专利中描述的，将其内容引入本文作为参考。疫苗制剂可以包括能够诱发针对人类抗原或来自其它病毒病原体的抗原的免疫应答的抗原或抗原组合物。

[0040] 由于本发明的贴剂可控的毛细流动，所述贴剂特别地有利于递送先前通过透皮递送难以递送的高分子量药物化合物。术语“高分子量”一般地是指分子量为约1千道尔顿（“kDa”）或更高的化合物，在一些实施方案中为约10kDa或更多，在一些实施方案中为约20kDa至约250kDa，在一些实施方案中，为约大于约40kDa至约150kDa。这样的高分子量化合物的实例包括蛋白治疗剂，所述蛋白治疗剂是指任何生物活性的蛋白化合物，包括但不限于，天然的、合成的和重组的化合物、融合蛋白、嵌合体等等，以及包括20种标准氨基酸和/或合成氨基酸的化合物。在一个具体的实施方案中，贴剂可以用于治疗慢性疾病，如类风湿关节炎（“RA”），以向需要其的对象递送稳定的药物流。RA药物化合物可以包括症状抑制化合物，如镇痛剂和抗炎药物，包括甾体和非甾体抗炎药（NSAID），以及缓解疾病的抗风湿药物（“DMARD”）。贴剂可以包括并递送症状抑制化合物，如镇痛剂和抗炎药物，以及DMARD化合物，包括生物DMARD。通过利用本发明的透皮贴剂，可以在持久的时间内以稳定的浓度递送RA药物。贴剂可以防止当利用先前已知的用于递送RA药物的方法时常见的浓度的初始突释，所述方法包括口服给药和注射。

[0041] 可以加入贴剂中的RA药物可以包括但不限于，一种或多种镇痛剂、抗炎剂、DMARD、基于草药的药物和其组合。当然，具体的化合物可以落入本文所描述的一种或多种的一般类别内。例如，许多化合物充当镇痛剂和抗炎剂；基于草药的药物同样可以充当DMARD以及抗炎剂。此外，可以落入单一类别的多种化合物可以加入贴剂中。例如，贴剂可以包括多种镇痛剂，如对乙酰氨基酚和可待因、对乙酰氨基酚和氢可酮（维柯丁）等等。镇痛剂和/或NSAID的实例包括相对低剂量的非处方（OTC）镇痛剂，包括乙酰胺（对乙酰氨基酚或扑热息痛）、乙酰水杨酸（阿司匹林）、布洛芬、酮洛芬、萘普生和萘普生钠等。处方镇痛剂和/或抗炎剂可以包括但不限于，需处方的浓度下的OTC镇痛剂、塞来昔布、舒林酸、奥沙普秦、水杨酰水杨酸、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、美洛昔康、萘丁美酮、酮咯酸（keteroloc）和酮咯酸氨丁三醇、托美丁、双氯芬酸、地普喹酮和二氟尼柳。麻醉性镇痛剂可以包括可待因、氢可酮、羟考酮、芬太尼和丙氧芬。

[0042] DMARD可以包括小分子药物和生物制剂。DMARD可以是化学合成的或是通过基因工程过程（例如，重组技术）生产。在本文中包括的化学合成的DMARD包括但不限于，硫唑嘌呤、环孢素（环孢素、环孢素A）、D-青霉胺、金盐（例如，金诺芬、金硫苹果酸钠（Myocrism））、氯喹、羟氯喹、来氟米特、甲氨喋呤、米诺环素、柳氮磺胺吡啶（sulphasalazine）（柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine））和环磷酰胺。生物DMARD包括但不限于，TNF-α阻断剂，如依那西普英夫利昔单抗阿达木TM
单抗赛妥珠单抗和戈利木单抗（golumumab）（Simponi ）；
IL-1阻断剂，如阿那白滞素抗B细胞的单克隆抗体，包括利妥西单抗
T细胞共刺激阻断剂，如阿巴西普和IL-6阻断剂，如妥西珠单
抗钙调神经蛋白抑制剂，如他可莫斯贴剂还
可以加入多种RA药物。例如，除了镇痛剂和/或抗炎药物以外，贴剂可以包括DMARD的组合。DMARD的常见组合包括，例如，氨甲喋呤与羟氯喹的组合、氨甲喋呤与柳氮磺胺吡啶的组合、柳氮磺胺吡啶与羟氯喹的组合以及所有这三种DMARD的组合，即羟氯喹、氨甲喋呤和柳氮磺胺吡啶。

[0043] 如果需要，贴剂可以采用多个贮器来储存用于递送的多种材料。贮器可以以垂直或水平的关系邻近彼此放置。例如，第一贮器可以含有药物化合物并且第二贮器可以含有赋形剂（例如，递送溶媒，如乙醇、水等；缓冲剂；等等）。在一个具体的实施方案中，例如，第一贮器可以含有药物化合物（例如，RA药物）的冻干粉末，第二贮器可以含有用于复溶该粉末的水性溶液。供选择地，可以采用各自含有一种药物化合物的多个贮器。无论如何，不同的材料在递送之前可以混合。

[0044] B.速率控制膜

[0045] 药物递送组件还包括与药物贮器流体连通的速率控制膜。速率控制膜可以帮助减慢药物化合物释放时的流动速率。具体而言，通过药物贮器到微针组件的流体药物化合物可以经历压力的下降，所述压力的下降可以导致流速的降低。如果该差异太大，可能产生一些反压，该反压可能阻碍化合物的流动并可能超过通过微流体通道的流体的毛细管压力。因此，使用速率控制膜可以改善压力的这种差异并允许药物化合物以更加可控的流速被引入微针中。速率控制膜的特定的材料、厚度等可以根据多种因素变化，如药物化合物的粘度、希望的递送时间等。

[0046] 速率控制膜可以由可渗透的、半渗透的或微孔材料制造，所述材料是本领域已知来控制药物化合物的速率的材料并且所述材料对渗透增强剂的渗透性低于对药物贮器的渗透性。例如，用于形成速率控制膜的材料的平均孔径可以为约50纳米至约5微米，在一些实施方案中为约100纳米至约2微米，在一些实施方案中为约300纳米至约1微米（例如，约600纳米）。适合的膜材料包括，例如，纤维纤网（例如，纺织的或无纺的）、有孔膜、泡沫、海绵等，所述材料由聚合物如聚乙烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯乙酸正丁酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物形成。这样的膜材料更详细低描述于第3,797,494号、第4,031,894号、第4,201,21号、第4,379,454号、第4,436,741号、第4,588,580号、第4,615,699号、第4,661,105号、第4,681,584号、第4,698,062号、第4,725,272号、第4,832,953号、第4,908,027号、第5,004,610号、第5,310,559号、第5,342,623号、第5,344,656号、第5,364,630号和第6,375,978号美国专利中，出于所有相关目的将其全部内容引入本文作为参考。特别适合的膜材料可来自Lohmann Therapie-Systeme。

[0047] C.其它层

[0048] 如果需要，药物递送组件可以包含向所产生的透皮贴剂提供各种益处的另外的层或材料。在一个实施方案中，例如，组件包括能够在使用过程中帮助促进贴剂粘附到使用者的皮肤的粘合剂层。虽然不是必需的，但是粘合剂层通常放置在贮器上。粘合剂层通常采用涂覆到背衬材料上的粘合剂。背衬可以由基本上药物化合物不可渗透的材料制成，如聚合物、金属箔等。适合的聚合物可以包括，例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯等等。粘合剂可以是如本领域已知的压敏粘合剂。适合的粘合剂可以包括，例如，溶剂型丙烯酸粘合剂、溶剂型橡胶粘合剂、硅酮粘合剂等。

[0049] II.微针组件

[0050] 本发明的透皮贴剂还含有能够与上述药物递送组件流体连通地放置的微针组件。所述微针组件含有从支撑物向外延伸的多个微针。参照图13-14，例如，更详细地显示了微针组件310的一个特定的实施方案，所述微针组件310含有从支撑物312延伸的多个微针
318。支撑物312可以由金属、陶瓷、塑料或其它材料的刚性或柔性的片构成。支撑物312的厚度可以变化以满足透皮贴剂的需要，如约1000微米或更小，在一些实施方案中为约1至500微米，在一些实施方案中为约10至约200微米。无论以何种方式构成，孔328可以在支撑物312中形成，延伸通过第一表面314和第二相对表面316。在图13和14描绘的实施方案中，微针318从第二表面316延伸，但是在其它实施方案中，微针318可以从第一表面314或别处延伸。

[0051] 应当理解的是，在图中示出的微针318的数量仅出于说明性目的。贴剂中使用的微针的实际数量可以，例如，为约500至约10,000，在一些实施方案中为约2,000至约8,000，在一些实施方案中，为约4,000至约6,000。微针318的尺寸和形状也可根据需要变化。例如，图13和14中的微针318具有整体的圆锥形。然而，在供选择的实施方案中，微针318可以具有整体锥体形或圆柱形部分，在所述圆柱形部分上放置具有尖端的圆锥形部分，如图7-18所示。无论如何，微针318通常包括基部320和尖端322。如图13所示，基部320是微针318贴近支撑物312的第二表面316的部分。微针318的尖端322是离基部320最远的微针318的点。虽然尖端322可以不同地形成，但其半径通常小于或等于约1微米。微针318的长度通常足以穿透角质层并穿入表皮，但在希望疼痛最小化的应用中不会穿透表皮进入真皮。在某些实施方案中，微针的长度（从其尖端322到其基部320）为约
500微米或更小，在一些实施方案中为1至约400微米，在一些实施方案中为约50至约350微米。

[0052] 微针318可以以各种图案排列在基材上，这样的图案可以设计用于特定用途。例如，微针可以按照统一的方式间隔，如按照矩形或者正方形网格或者同心圆的方式。间距可以取决于许多因素，包括微针318的高度和宽度，以及预期通过微针移动的物质的量和类型。虽然本发明使用各种微针排列，但微针318特别有用的排列是微针之间“尖端到尖端”的间距为约50微米或者更大，在一些实施方案中，为约100至约800微米，在一些实施方案中，为约200至约600微米。微针318可以由各种物质形成，例如，聚合物、陶瓷和金属。虽然许多过程可以用于生产根据本发明的微针，但合适的生产系统为MEMS（微机电系统）技术和微制造过程。通过使用微制造过程如蚀刻、微加工或其它过程，MEMS能够在单一硅基材上形成微机械和其它元件，如半导体。支撑物312可以由硅制成，随后通过微蚀刻过程形成微针。微成型技术也可以用于形成微针318和支撑物312。

[0053] 不论为何种特定构造，微针一般地限定与支撑物的孔的至少部分流体连通的至少一个通道。在本发明中具体地选择通道的尺寸以引导药物化合物的毛细流动。当流体与通道壁的粘附力大于液体分子之间的内聚力时，通常发生毛细流动。具体而言，毛细管压力与通道的横截面尺寸成反比，与液体的表面张力乘以流体与形成通道的材料接触的接触角的余弦值成正比。因此，为了促进贴剂中的毛细流动，可以选择性地控制通道的横截面尺寸（例如，宽度、直径等），更小的尺寸通常产生更高的毛细管压力。例如，在一些实施方案中，通道的横截面尺寸通常为约1微米至约100微米，在一些实施方案中，约5微米至约50微米，在一些实施方案中，约10微米至约30微米。尺寸可以是恒定的或者其可以根据通道的长度发生改变。通道的长度也可以发生改变以适应药物化合物的不同体积、流速和停留时间。例如，通道的长度可以为约10微米至约800微米，在一些实施方案中为约50微米至约500微米，在一些实施方案中为约100微米至约300微米。通道的横截面积也可以发生变化。例如，横截面积可以为约50平方微米至约1000平方微米，在一些实施方案中为约100平方微米至约500平方微米，在一些实施方案中，为约150平方微米至约350平方微米。此外，通道的长宽比（长度/横截面尺寸）可以为约1至约50，在一些实施方案中，为约5至约
40，在一些实施方案中为约10至约20。在横截面尺寸（例如宽、直径等）和/或长度作为长度的函数变化的情况下，可以通过平均尺寸确定长宽比。

[0054] 再次参照图13-14，例如，示出的微针318含有至少一个通道330。通道可以位于各种不同的位置，如在通道内部，或在外部表面上等。在图13-14示出的实施方案中，例如，通道330位于微针318的外部表面324上。如图15-16所示，通道330的横截面基本上是U形的。通道330也可以是弓形的或具有任何其它适于通过其移动物质的构造，例如，V形或C形。无论如何，通路326由通道330和孔328形成，所述通道330和孔328在通常位于第二表面316的平面中的接合点332相遇。如图14所描述，每个微针318可以通过通路326穿过皮肤递送或抽取药物化合物。通路326使化合物能够从第一表面314通过孔328、接合点332，并离开进入通道330中。通过使化合物能够流经支撑物312并直接进入通道330，可以对递送部位和所递送的物质的量提供更精确的控制。

[0055] 在某些实施方案中，并如图17所示，通过接合点332孔328与单一通道330对齐。供选择地以及如其它图中所示，单一孔可以供给两个或多个分离的通道330。

[0056] 如图13和14所描述，通道330可以从在微针基部320的接合点332延伸至尖端322。在其它实施方案中，通道330可以不延伸微针318到尖端322的全长。如图7-19的实施方案中所示，每个微针318可以包括一个以上的通道330。如果需要，供选择的实施方案可以包括更多的通道。通道330可以多方面地放置在外部表面324上，从基部320朝向尖端322形成基本上线性的路径，或沿着外部表面324形成弯曲的或迂回的路径。在存在两个或多个通道的微针中，通道330可以围着微针318以对称或不对称的方式多方面地间隔。

[0057] 图16是显示微针组件310的第一表面314的视图，其显示了在路径326中通过孔328和通道330的重叠部分形成的接合点332。图15是俯视微针318的第二表面316的视图，显示了从微针组件310的可以与使用者的皮肤接触的部分所看到的接合点332。接合点
332的面积可以在给定的微针318上的路径326之间变化，可以在给定的微针组件310上的微针318之间变化。接合点332的面积可以广泛地变化，并将取决于因素例如微针318的直径，通过路径326移动的物质的粘度，和待递送的物质的量。在某些实施方案中，接合点
332在第二表面316上的面积大于或等于约100平方微米，但是本发明也可以接受使用更小的面积。在其它实施方案中，接合点332在第二表面316的面积可以等于约150平方微米或更大。

[0058] 图17示出了微针318的实施方案，其中孔328和通道330具有侧面，所述侧面不仅彼此共同延伸，而且在沿着路径326长度的至少一些距离上是平面的。图18-19示出了单一孔328与特定微针318上的一个以上通道330对齐的实施方案。图20是图19所示的微针组件310的第二表面316的视图，示出了微针318、通道330、孔328和接合点332的对齐。

[0059] III.释放元件

[0060] 如上所述，释放元件最初邻近微针组件和药物递送组件放置，以使其邻近微针组件的支撑物和药物递送组件的速率控制膜。然而，应当理解的是，释放层不需要接触这样的层，其它层实际上可以放置在释放元件和支撑物和/或速率控制膜之间。无论如何，释放元件由基本上对药物化合物不可渗透的材料制成，如聚合材料、金属等。材料还理想地是疏水的。适合的聚合材料可以包括，例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、金属箔等等。由于释放元件通常是不可渗透的，因此释放元件可以最初地密封支撑物中的孔，从而限制药物化合物通过其流动。当需要使用贴剂时，使用者可以施加力以至少部分地分离该释放元件，从而破坏密封。

[0061] 释放元件的分离可以以多种方式实现。例如，可以简单地使释放元件的部分破裂。在本发明中可以使用形成可破裂的层的任意多种已知技术。在一个实施方案中，例如，释放元件可以围绕其周界粘合。粘合的强度可以超过释放元件的拉伸强度，从而当施加张力时，基材的内部部分破裂，而粘合的周界保持完整。

[0062] 在供选择的实施方案中，可以通过释放元件的部分或完全脱离来实现分离。例如，参照图1-6，显示了释放元件的一个实施方案，所述释放元件被构建，以从透皮贴剂脱离来开始药物化合物的流动。更具体地，图1-2显示了含有药物递送组件170和微针组件180的透皮贴剂100。如上所述，药物递送组件170包括邻近速率控制膜108放置的贮器106。虽然是任选的，但是组件170还含有邻近贮器106放置的粘合剂层104。如上所述，微针组件180同样地包括支撑物112，具有通道131的多个微针130从所述支撑物延伸。如果需要，可以使用任意已知的粘合技术将药物递送组件170和/或微针组件180的层粘附在一起，如通过粘合剂粘合、热粘合、超声粘合等。

[0063] 无论采用何种特定的构造，贴剂100还含有放置在药物递送组件170和微针组件180之间的释放元件110。虽然释放元件110可以任选地粘合到邻近的支撑物112和/或速率控制膜108，但是通常希望它仅仅是轻微粘合的，如果这样的话，释放元件110可以容易地从贴剂100抽出。如果需要，释放元件110还可以含有凸片部分171（图1-2），所述凸片部分至少部分地延伸超过贴剂100的周界，以方便使用者容易地抓住元件并朝着希望的方向拉动。在其如图1-2所示的“非活性”构造中，贴剂100的药物递送组件170牢固地将药物化合物107保留以使其不以任意明显的程度流入微针130中。如上所述，贴剂可以通过简单地对释放元件施加力以使其从贴剂上脱离来“激活”。参照图3-4，显示了激活贴剂
100的一个实施方案，其中在纵向上拉动释放元件110。整个释放元件110可以如图5-6所示移动，或它可以如图3-4所示仅部分地脱离。然而，在任何一种情况下，先前在释放元件
110和支撑物112的孔（未显示）之间形成的密封被破坏。以这种方式，药物化合物107可以开始从药物递送组件170流动并且通过支撑物112进入微针130的通道131中。对于药物化合物107如何从贮器106流动并进入通道131的示例性说明在图5-6中显示。值得注意的是，药物化合物107的流动是被动开始的，不需要任何主动驱替机制（例如，泵）。

[0064] 在图1-6中显示并如上讨论的实施方案中，由于药物递送组件已经被安置成与微针组件流体连通，因此释放元件的脱离立即开始药物化合物向微针的流动。然而，在某些实施方案中，可能希望地向使用者提供对药物化合物的释放时间的更高程度的控制。这通过使用微针组件最初未与药物递送组件流体连通的贴剂构造来实现，当需要使用贴剂时，使用者可以物理地操作两个单独的组件，使其流体连通。释放元件可以在这样的物理操作发生之前或之后分离。

[0065] 参照图7-12，例如，显示了贴剂200的一个特定的实施方案。图7-8示出了使用前的贴剂200，并显示了由微针组件280形成的第一部分250和由药物递送组件270形成的第二部分260。药物递送组件270包括如上所述的邻近速率控制膜放置的贮器206。虽然是任选的，但组件270还含有邻近贮器206放置的粘合剂层204。如上所述，微针组件280同样地包括支撑物212，具有通道231的多个微针230从所述支撑物上延伸。

[0066] 在该实施方案中，支撑物212和速率控制膜208最初邻近彼此水平地放置，并且释放元件210延伸超过支撑物212和速率控制膜208。在该具体实施方案中，一般地希望释放元件210使用粘合剂（例如，压敏粘合剂）可释放地粘附到支撑物212和速率控制膜208。在图7-8所示的它的“无活性”构造中，贴剂200的药物递送组件270将药物化合物207牢固地保留以使其不以任何明显的程度流入微针230中。当需要“激活”贴剂时，释放元件210可以被剥离和移除，如图9-10中所示出，以破坏先前在释放元件210和支撑物212的孔（未显示）之间形成的密封。之后，第二部分260可以围绕图11中的方向箭头所示的折叠线“F”折叠，以使速率控制膜208邻近支撑物212垂直地放置，并与其流体连通。供选择地，可以折叠第一部分250。无论如何，部分250和/或260的折叠开始药物化合物207从药物递送组件270流出并通过支撑物212进入微针230的通道231（见图12）。

[0067] 以上示出的实施方案仅含有单一释放元件。然而，应当理解的是，本发明可以采用另外的释放元件以实现各种不同的目的。参照图21，例如，显示了采用药物递送组件470和微针组件480的贴剂400的一个特定的实施方案。在该实施方案中，药物递送组件470分别包括如上所述的两个独立的贮器406a和406b。第二贮器406b可以，例如，含有粉末状的药物化合物407（例如，RA药物），第一贮器406a可以含有用于复溶粉末的液体溶液（未显示）。最初，溶液和药物化合物保持独立以提高药物化合物的长期稳定性。然而，在使用前，可以使用任意上述技术将第一释放元件410b与贮器406a和406b分离，所述技术如使其破裂或沿着图21所述的箭头方向拉动所述释放元件。在任何情况下，第一释放元件410b的分离导致贮器中的成分混合在一起以形成药物化合物的溶液形式。之后，第二释放元件410a可以同样地与速率控制膜408和微针组件480的支撑物412分离。这导致药物化合物从速率控制膜408流进微针430的通道431中。虽然是任选的，但贴剂400还可以包含粘合剂层404以帮助将其粘附到使用者的皮肤。

[0068] 无论其采用何种特定的方式，本发明人已经发现，释放元件可以向所产生的透皮贴剂提供多种不同的益处。例如，由于释放元件可以容易地分离，药物化合物的流动可以通过使用者开始，而不一定需要医学专业人员的帮助。此外，由于其被构建以用于分离，因此如果发生粘合的话，释放元件与邻近层粘合的程度通常最小化。当释放元件从层上（部分地或完全地）分离时，这样轻微粘合的释放元件可以在其邻近的层之间留下小的空间。值得注意的是，本发明人已经发现该小空间可以形成在药物化合物进入微针组件之前暂时容纳药物化合物的微贮器。在其它方面，认为该微贮器进一步帮助通过微针的通道的毛细流动。仅作为实例，这样的微贮器的一个实施方案在图5-6中更详细地显示为元件190。虽然可能发生变化，但微贮器190的厚度通常为约50纳米至约50微米，在一些实施方案中为约100纳米至约10微米，在一些实施方案中为约200纳米至约1微米。

[0069] 虽然参考其具体实施方案对本发明进行详细描述，但应懂得的是，本领域技术人员在获得对前述内容的理解时可以容易的构思这些实施方案的变化、变体或等价方式。此外，应当指出本文描述的任何给定的范围意在包括任意和所有更小的已包括的范围。例如，45-90的范围也包括50-90、45-80、46-89等。因此，本发明的范围应评估为所附权利要求及其任意等价方式。

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