技术领域
[0001] 本
发明涉及适合在用于施用
生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，以及包含所述组合物或基质层的透皮递送贴剂。
背景技术
[0002] 在本
说明书引用或讨论知识的文件、法令或条款的情况下，该引用或讨论并不等于认可该知识的文件、法令或条款或其任意组合在
优先权日时是公众可获得的、公众已知的、普通常识的一部分；或者已知与试图解决本说明书所涉及任何问题相关。
[0003] 药物递送是指在人和动物中施用药物化合物以实现
治疗效果的方法或过程。
[0004] 为了改善药物化合物的生物利用度、安全性、持续时间、起效或释放，已开发了药物递送技术。
[0005] 在开发药物递送技术时，可能遇到的问题包括药物递送系统与药物化合物的相容性、维持足够的和有效的持续时间、潜在的
副作用、以及满足患者的便利性和依从性。因此，许多药物递送技术达不到期望的改善和需求。
[0006] 因此，仍然需要有效递送药物和其他生物活性化合物的替代性递送系统。
发明内容
[0007] 本发明涉及适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，以及包含所述组合物或基质层的透皮递送贴剂。
[0008] 因此，本发明的第一方面提供了适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的基质层，所述基质层包含单生育酚
磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物与
聚合物载体，其中所述聚合物载体以约30％w/w至约95％w/w范围内的量存在。
[0009] 本发明还提供了所述组合物或基质层在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中的用途。
[0010] 出乎意料地发现，使用透皮递送贴剂可有效递送生物活性化合物。
[0011] 本发明的第二方面提供了用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂，其包含组合物或基质层。所述组合物或基质层可以是固体或半固体层。所述透皮递送贴剂可包含另外的层。
[0012] 本发明的第三方面提供了一种制备用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂的方法，其包括以下步骤：
[0013] (i)将聚合物载体和任选的惰性载体组分与合适的
溶剂相组合；
[0014] (ii)将(i)与包含生物活性化合物与单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物的分散体系相组合；
[0015] (iii)搅拌(ii)直至达到完全均化；
[0016] (iv)将(iii)的组合物放置于合适的模具中或将(iii)的组合物浇铸在表面上；
[0017] (v)在加热下使组合物干燥。
[0018] 发明详述
[0019] 本发明涉及适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，所述组合物包含生育酚的磷
酸化合物和聚合物载体。所述组合物或基质层可形成透皮递送基质贴剂的一部分。出乎意料地发现，包含这种组合物或基质层的透皮递送贴剂可有效施用生物活性化合物。
[0020] 生育酚基磷酸酯化合物
[0021] 所述组合物或基质层包含单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物。
[0022] 维生素E以八种不同的形式存在，即四种生育酚和四种生育三烯酚。所有形式均以色满环(chroman ring)为特征，该色满环带有可提供氢
原子以还原自由基的羟基和使其穿透进入
生物膜的疏
水侧链。维生素E的这些衍生物可归类为“羟基色满”(“hydroxy chromans”)。生育酚和生育三烯酚均存在α、β、γ和δ形式，这由色满环上甲基的数量和
位置决定。不同于类似的生育酚，生育三烯酚在疏水侧链中存在三个双键。维生素E的不同形式如式(I)所示：
[0023]
[0024]
[0025] 在本发明中，可以使用四种形式中任一种形式的生育酚。优选生育酚的α形式。
[0026] 术语“磷酸化合物”指磷酸化的生育酚，在生育酚化合物的
氧原子(通常来自于羟基)与磷酸基团(PO4)的磷原子之间形成共价键。
[0027] 磷酸化合物可以是磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、焦磷酸单酯、焦磷酸二酯、或其盐或衍生物、或其组合。二酯和三酯可包含相同的生育酚形式或不同的生育酚形式。
[0028] “盐”包括金属盐，如
碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、镁盐、
钾盐和
钙盐。优选钠盐和
钾盐。
[0029] “衍生物”包括一个或更多个磷酸质子被取代基取代的磷酸化合物。衍生物的一些非限制性实例包括被
氨基-烷基基团取代磷酸质子的磷脂酰衍生物、被糖(如
葡萄糖)取代磷酸质子的糖衍生物。
[0030] 术语“氨基-烷基基团”是指包含氨基(-NH2)和烷基的基团。术语“烷基”是指具有1至8个
碳原子的直链、支链或环状
烃基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、庚基和辛基。最优选磷脂酰胆碱衍生物。
[0031] 单生育酚磷酸酯化合物可选自单-(生育酚基)磷酸酯、单-(生育酚基)磷酸酯单钠盐、单-(生育酚基)磷酸酯单钾盐、单-(生育酚基)磷酸酯二钠盐、单-(生育酚基)磷酸酯单钾盐和单-(生育酚基)磷酸酯二钾盐，以及二生育酚磷酸酯化合物可选自二-(生育酚基)磷酸酯、二-(生育酚基)磷酸酯单钠盐和二-(生育酚基)磷酸酯单钾盐。这些磷酸化合物可以衍生自生育酚的α、β、γ或δ形式或者其组合。
[0032] 当单-磷酸酯与二-磷酸酯组合时，即单-(生育酚基)磷酸酯与二-(生育酚基)磷酸酯组合(在本文的一些情况下，可称为生育酚基磷酸酯混合物或简称为“TPM(tocopheryl phosphate mixture)”)时，其比例(％w/w)为至少2∶1、约4∶1至约1∶4的范围内、约6∶4至约8∶2的范围内。该比例可以是约2∶1、约6∶4或约8∶2。
[0033] 单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物可以以下述量存在：在组合物或基质层总浓度的约0.01％w/w至约10％w/w的范围内、或者约0.1％w/w至约5％w/w的范围内、约0.1％w/w至约3％w/w的范围内、约0.1％w/w至约2％w/w的范围内、约0.1％w/w至约1％w/w或者约0.1％w/w至约0.5％w/w的范围内。在一些实施方案中，单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物以下述量存在：在组合物或基质层总浓度的约0.5％w/w至约1.5％w/w的范围内，或者约0.01％w/w。
[0034] 聚合物载体
[0035] 组合物或基质层还包含聚合物载体。
[0036] 聚合物载体可包括天然和合成聚合物、共聚物或三元聚合物。
[0037] 天然聚合物包括
橡胶、弹性体、多糖(如
纤维素)、天然
树脂(如虫胶和琥珀)。
[0038] 合成聚合物包括，例如
丙烯酸类(acrylates)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、聚丙烯酸烷基酯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚苯乙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚丙烯腈、聚丁二烯、聚(对苯二
甲酸丁二醇酯)、聚(醚砜)、聚(醚)
酮、聚乙烯、聚(乙二醇)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚丙烯、聚四氟乙烯、苯乙烯-丙烯腈树脂、聚(对苯二甲酸丙二醇酯)、聚氨酯、聚乙烯醇缩丁
醛、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、聚维酮、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚氯丁烯、含氟弹性体、氯磺化橡胶、羟丙甲
纤维素、聚烯烃弹性体、聚丙烯酰胺、氯化聚乙烯、聚醚砜、尼龙、
液晶聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯砜、聚邻苯二甲胺聚乙烯醇衍生物、聚乙二醇、亚乙基
醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、纤维素衍生物(如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、糖衍生物(树胶)(包括山梨醇和甘露醇的衍生物)、
硅油和硅油衍生物、聚硅氧烷(包括耐胺聚硅氧烷)、和硅氧烷。
[0039] 适合在本发明组合物或基质层中使用的优选聚合物载体包括丙烯酸酯、聚维酮和硅氧烷。特别优选的聚合物载体包括聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K90，MW 360,000Da)、聚硅氧烷、聚丙烯酸烷基酯(例如，Duro Tak)和聚甲基丙烯酸甲酯(例如，Eudragit E100)。在一个实施方案中，聚合物载体是聚乙烯吡咯烷酮。在一个替代实施方案中，聚合物载体是聚甲基丙烯酸甲酯。
[0040] 用于组合物或基质层的聚合物载体可具有足够的厚度，从而使透皮递送贴剂可粘附在
皮肤上。例如，耐胺聚硅氧烷及其组合可用于组合物或基质层中。最合适的是使用中等粘性(tack)的聚硅氧烷与高粘性的聚硅氧烷的组合。聚硅氧烷可由线型的双官能寡聚物和支化的多官能寡聚物合成。已发现这两种类型寡聚物的比例决定聚合物的物理性质。较多的多官能寡聚物产生具有较高内聚性(cohesion)和较低粘性的交联性更强的聚合物，较少的多官能聚合物产生较高粘性和较低内聚性。高粘性版本的粘性应足以使透皮递送贴剂粘附在皮肤表面。另一方面，中等粘性版本的粘性可能根本不够，但是其通过向组合物或基质层中包含的其他组分提供
软化作用也可以是有用的。为了增加组合物或基质层的粘合
力，可以加入硅油(例如，二甲基硅氧烷)。
[0041] 聚合物载体可以以下述量存在：组合物或基质层总重量的约30％w/w至约95％w/w的范围内、约30％w/w至约80％w/w的范围内、或约55％w/w至约65％w/w的范围内。
[0042] 聚合物载体还可包含惰性载体组分(例如抗粘着剂(anti-tacking agent)、
增粘剂(tackifier)和
增塑剂)，以使聚合物载体达到适当的软度、柔性和“粘性”，从而可将组合物或基质层粘附在皮肤表面，进而可持续递送。
[0043] 对于具有天然“粘性”并且可能需要抗粘性来拥有适当稠度(consistency)的聚合物，合适的可以是固体的且无粘性(即干燥后保留溶剂的能力低)的抗粘着剂，并且其可以与聚合物载体很好地混合(即，干燥后不结晶)。选择将基于聚合物的类型。许多
表面活性剂适于用作聚合物载体的抗粘着剂。抗粘着剂的一个更具体的实例是
琥珀酸。在具体实施方案中，抗粘着剂的可以下述量存在：组合物或基质层总重量的低于1％w/w(less than1％w/w)、多至约1％w/w、或者多至约5％w/w。
[0044] 为了增强组合物或基质层粘附在皮肤表面的能力，其可任选地包含增粘剂(或粘着剂)。粘性可通过将不同硬度(
玻璃化温度或Tg)的
粘合剂组合来控制。通常，增粘剂是不溶于水的聚合物，并且其由部分包含或全部为(甲基)丙烯酸烷基酯的
单体构成。这种类型的聚合物包括但不限于，丙烯酸与甲基丙烯酸正丁基的共聚物(acrylic，N-butyl-methacrylic copolymer)(Primal N580NF， 由 Japan Acrylic Chemical Company，Ltd.出售)、丙烯酸甲基与丙烯酸2-乙基己基的共聚物(acrylic methyl，acrylic2-ethylhexyl copolymer)(Nikasol TS-6520，由 Nippon Carbide Industries Company，Ltd出售)、聚丙烯酸(Jurymer AC-IOLPH，由Nihon Junyaku Company，Ltd出售)、甲基丙烯酸共聚物L(Plastoid L50，由Rohm Pharma GmbH出售)、和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(Plastoid E35L、Plastoid E35M、Plastoid E35H，都由Rohm Pharma GmbH出售)。另一些非限制性实例包括松香酯、氢化松香、二
苯甲酸二丙二醇酯、和/或混合烃类、以及丙烯酸共聚物(acrylic copolymers)(例如，Air Products出售的Flexbond 150粘合剂)。
[0045] 增塑剂是提高加入所述增塑剂之材料的塑性或流动性的添加剂。在本发明中可使用增塑剂来软化终产物，增加其柔性并使其脆性更小。合适的增塑剂包括邻苯二甲酸酯、聚
羧酸与中等链长的线型或支化脂肪醇的酯、乙酰化甘油单酯、
柠檬酸烷基酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、柠檬酸三辛酯(TOC)、乙酰柠檬酸三辛酯(ATOC)、柠檬酸三己酯(THC)、乙酰柠檬酸三己酯(ATHC)、丁酰柠檬酸三己酯(BTHC、邻丁酰基柠檬酸三己酯)、柠檬酸三甲酯(TMC)、月桂酸甲酯、月桂酸、乳酸月桂酯、月桂醇、
烷基磺酸苯酯、二乙二醇单乙醚、邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二异辛酯(DIOP)、邻苯二甲酸二正丁酯(DnBP、DBP)邻苯二甲酸二异丁酯(DIBP)、
己二酸二(2-乙基己)酯(DEHA)、己二酸二甲酯(DMAD)、己二酸单甲酯(MMAD)、己二酸二辛酯(DOA)、油酸乙酯、单油酸脱水山梨醇酯、单油酸甘油酯、癸二酸二丁酯(DBS)、
马来酸二丁酯(DBM)、马来酸二异丁酯(DIBM)、苯甲酸酯、环氧化
植物油、三(氨丁三醇)、N-乙基
甲苯磺酰胺(o/p ETSA)、N-(2-羟丙基)苯磺酰胺(HP BSA)、N-正丁基苯磺酰胺(BBSA-NBBS)、磷酸三甲苯酯(TCP)、磷酸三丁酯(TBP)、三甘醇二己酸酯(3G6、3GH)、四甘醇二庚酸酯(4G7)、1，3-丁二醇、甘二丙二醇、PEG400、Span 80、和聚乙烯吡咯烷酮。癸二酸二丁酯(DBS)、脱水山梨醇单油酸酯、月桂酸甲酯和月桂酸是优选增塑剂。
[0046] 惰性载体组分可以下述量存在：组合物或基质层总重量的约0.001％w/w至约50％w/w的范围内、约0.001％w/w至约40％w/w的范围内、约0.001％w/w至约30％w/w的范围内。在一个实施方案中，组合物或基质层包含抗粘着剂(如琥珀酸)和增塑剂(如癸二酸二丁酯)，其总量为组合物或基质层总重量的约35％w/w。
[0047] 组合物或基质层中存在的聚合物载体和任选的惰性载体组分的量将取决于待施用的具体生物活性化合物。但是，通常，这些组分可以以下述量存在：组合物或基质层总重量的约50％w/w至约99％w/w的范围内、约80％w/w至约98％w/w的范围内、约90％w/w至约98％w/w的范围内。在一个实施方案中，组合物或基质层包含量为组合物或基质层总重量的约95％w/w的这些组分。
[0048] 应注意的是，在本文的一些情况下，术语“聚合物载体”可用于泛指聚合物载体和惰性载体组分。
[0049] 组合物或基质层还可任选地包含一种或更多种赋形剂(除以上讨论的惰性载体组分)。
[0050] 本发明领域技术人员应理解包含在本发明组合物或基质层中的合适的赋形剂。一些实例包括但不受限于溶剂、
增稠剂或
胶凝剂、
防腐剂、表面活性剂、稳定剂、缓冲液、缓和剂(emollient)、
着色剂、芳香剂(fragrance)和外观改良剂。应理解，已由管理机构批准用于药物产品的任何赋形剂可用于本发明的组合物或基质层。本领域技术人员还将理解用于本发明组合物或基质层的一种具体赋形剂或更多种赋形剂的量。
[0051] 生物活性化合物
[0052] 组合物或基质层可构成透皮递送基质贴剂的一部分。出乎意料地发现，包含这种组合物或基质层的透皮递送贴剂可有效施用生物活性化合物。
[0053] 术语“生物活性化合物”是指在人或动物中针对医学、治疗、美容或
兽医学目的的具有生物学作用的任何化学物质，并且包括涵盖药品、药妆品(cosmeceutical)、保健品(nutraceutical)和
营养品(nutritional agent)在内的药物。应理解，某些生物活性化合物可分类在一个以上的这些类别中。
[0054] 多种多样的生物活性化合物可以用本发明的透皮递送贴剂来递送。实例包括但不仅限于心血管药，特别是抗
高血压剂(例如，钙通道阻滞剂或钙拮抗剂)和抗
心律失常药；充血性心力衰竭药物；肌肉收缩药；血管扩张剂；ACE
抑制剂；利尿剂；碳酸酐酶抑制剂；强心苷；磷酸二酯酶抑制剂；α阻滞剂；β阻滞剂；钠通道阻滞剂；钾通道阻滞剂；β-肾上腺素能激动剂；血小板抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；抗凝血剂；溶栓剂；出血治疗物(treatment for bleeding)；贫血治疗物(treatment for anaemia)；凝血酶抑制剂；抗寄生虫药；
抗菌剂；胰岛素；人生长
激素和肽；
疫苗；抗炎药，特别是非甾体抗炎药(NSAID)，更特别地是COX-2抑制剂；甾体抗炎药；
预防性抗炎药；抗
青光眼药；肥大细胞稳定剂；散瞳药；影响呼吸系统的药；过敏性鼻炎药物；α-肾上腺素能激动剂；皮质类固醇；慢性阻塞性
肺病药物；黄嘌呤
氧化酶抑制剂；抗关节炎药；痛
风治疗物；自身活性物质(autacoids)及自身活性物质拮抗剂；抗分枝杆菌药；抗
真菌药；
抗原生动物药；抗蠕虫药；
抗病毒剂(尤其是针对
呼吸道、疱疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫
缺陷病毒和
肝炎感染的)；
白血病和卡波西肉瘤的治疗剂；
疼痛治疗药，特别是阿片类药物、麻醉剂和止痛剂；精神抑制药；拟交感神经药；肾上腺素能激动剂；影响神经递质摄取或释放的药物；抗胆碱能药；
抗痔疮药；预防或治疗放射或化疗作用的药物；脂肪生成药(liopgenisis drug)；脂肪减少治疗剂；减肥肽；减肥药如脂肪酶抑制剂；拟交感神经药；胃溃疡和
炎症治疗剂，如质子
泵抑制剂；前列腺素；VEGF抑制剂；降血脂药物，特别是他汀类；影响中枢神经系统(CNS)的药物，如抗
精神病药、抗
癫痫药和抗惊厥药(antiseizure drugs(anticonvulsants))、精神活性药物、兴奋剂、抗焦虑药和安眠药、抗抑郁药；抗帕金森药；激素及其
片段，如性激素；生长激素拮抗剂；促性腺激素释放激素及其类似物；甾体激素及其拮抗剂；选择性雌激素调节剂；生长因子；抗糖尿病药，如胰岛素、胰岛素片段、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽和降血糖药；H1、H2、H3和H4抗组胺药；肽、
蛋白质、多肽、核酸和寡核苷酸药物；天然蛋白质、多肽、寡核苷酸和核酸等化合物的类似物、片段和变体；用于治疗偏头痛的药；哮喘药；胆碱能拮抗剂；糖皮质激素；雄激素；抗雄激素；肾上腺皮质激素类生物合成抑制剂；
骨质疏松治疗剂，如双膦酸盐类(biphosphonates)；抗甲状腺药；防晒霜，太阳防护剂和滤光剂(filter)；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；抗癌药；抗阿尔茨海默病药；HMGCoA还原酶抑制剂；贝特类(fibrates)；胆固醇吸收抑制剂；HDL胆固醇升高药；降甘油三酯药；抗衰老或抗皱药；用于产生激素的前体分子；蛋白质，如胶原和弹性蛋白；抗菌药；祛痘药(antiacne agent)；抗
氧化剂；毛发处理剂和皮肤美白剂；防晒剂、太阳保护剂和滤光剂(filter)；人载脂蛋白的变体；用于产生激素的前体分子；蛋白质及其肽；氨基酸；
植物提取物，如葡萄籽提取物；DHEA；异黄酮；营养剂，包括维生素、植物甾醇和环烯醚萜苷(iridoid gylcosides)、倍半萜内酯(sesquiterpene lactones)、萜烯(terpenes)、酚苷(phenolic glycosides)、三萜(triterpenes)、氢醌衍生物、苯基烷酮；抗氧化剂，如视黄醇和另一些类视黄醇(包括视黄酸和辅酶Q10)；Ω-3
脂肪酸；葡萄糖胺；核酸、寡核苷酸、反义药物；酶；细胞因子；细胞因子类似物；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；免疫球蛋白；
抗体；抗体药物；
基因治疗药(gene therapy)；脂蛋白；红细胞生成素；疫苗；用于治疗或预防人和动物
疾病(如过敏/哮喘、关节炎、癌症、糖尿病、生长障碍、心
血管疾病、炎症、免疫系统障碍、脱发、疼痛、眼科疾病、癫痫、妇科障碍、CNS疾病、
病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、GI疾病、肥胖、和血液疾病)的小分子和大分子治疗药。
[0055] 合适的生物活性化合物的一些非限制性具体实例包括：
[0056] 麻醉剂：
[0057] 包括氨基-酯和氨基-酰胺麻醉剂，如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、利血平、胍乙啶、环美卡因、二甲卡因/拉罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/阿美所卡因、阿替卡因、布比卡因、卡替卡因、辛可卡因/二丁卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利诺卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、异丙酚、氟烷、安氟醚巴比妥类药物、苯并二氮 类药物、新斯的明和克他命。
[0059] 包括卡莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲霉素和氮芥。
[0060] 钙通道阻滞剂：
[0061] 包括
氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、氯硝地平、达罗地平、右尼古地平、依福地平、依那地平、依高地平、非洛地平、氟地平、呋尼地平、伊加地平、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、马尼地平、美舒地平(mesuldipine)、尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、奥拉地平、奥索地平、帕洛地平、普拉地平、沙更地平、索尼地平、替鲁地平、tiamdipine、trombodipine、沃他地平(watanidipine)、维拉帕米、加洛帕米、苯并硫氮杂 地尔硫米贝拉地尔、苯普地尔、氟司必林和芬地林。
[0062] 抗心律失常药和抗心绞痛药：
[0063] 包括胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡尼、
硫酸奎尼丁、
硝酸甘油、雷诺嗪、胺碘酮、异山梨醇和阿替普酶。
[0064] 抗菌药、抗生素和祛痘药
[0065] 包括阿莫西林、氨苯青霉素、阿奇霉素、苯明青霉素、博来霉素、过氧化苯甲酰、西诺沙星、氯霉素、道诺霉素、普卡霉素、氟喹诺酮、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、克林霉素
阴道乳膏、氯法齐明、葡糖酸氯己定、氯洒西林、地美环素、强力霉素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、吲哚美辛、赖甲环素、米诺环素、
萘啶酸、呋喃妥因、青霉素、利福平、螺旋霉素、磺胺醋酰钠、磺胺苯酰、周效磺胺、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、磺胺吡啶、
四环素、头孢氨苄、头孢地尼、三氯生、氧氟沙星、万古霉素、格列本脲(glyburide)、莫匹罗星、头孢丙烯、头孢呋辛酯、诺氟沙星、异烟肼、蛇麻酮、D-青霉胺、左氧氟沙星、加替沙星和甲氧苄氨嘧啶。
[0066] 抗癌药：
[0067] 包括阿霉素、6-硫
鸟嘌呤、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、醋酸甲地孕酮、诺维本(navelbine)、阿糖胞苷、
氟达拉滨、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、
顺铂、秋水仙碱、卡铂、甲苄肼和依托泊苷。
[0068] 抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药：
[0069] 包括阿普唑仑、阿莫沙平、苯他西泮、溴西泮、氯氮 (clorazipine)、氯巴占、氯噻西泮、地西泮、劳拉西泮(lorazepam)、氟硝西泮、氟西泮、氯甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、马普替林、米安色林、去甲替林、利培酮、舍曲林、曲唑酮、baloperidol、马来酸三甲丙咪嗪氟西汀、昂丹司琼、咪达唑仑、氯丙嗪、氟哌啶醇、三唑仑、氯氮平、三氟丙嗪、氟非那嗪癸酸酯、氟阿尼酮、奋乃静、匹莫齐特(pimozide)、普鲁氯嗪、舒必利、硫醚嗪、帕罗西汀、西酞普兰、丁氨苯丙酮、苯乙肼、奥氮平、双丙戊酸钠和
文拉法辛。
[0070] 三环类药：
[0071] 包括硫唑嘌呤、阿米替林、法莫替丁、异丙嗪、帕罗西汀、奥卡西平(oxcarbazapine)和米氮平(mertazapine)。
[0072] 抗糖尿病药：
[0073] 包 括 乙 酰 苯 磺 酰 环 己 脲(acetohexamide)、氯 磺 丙 脲、格 列 本 脲(glibenclaraide)、格列齐特、格列吡嗪、二甲双胍、妥拉磺脲、格列本脲、格列美脲和甲苯磺丁脲。
[0074] 抗癫痫药：
[0075] 包括贝克拉胺、卡马西平、加巴喷丁、噻加宾、氨己烯酸(vigabatrin)、托吡酯、氯硝西泮、乙苯妥英、美芬妥英、甲琥胺、甲基苯巴比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、扑米酮、舒噻嗪、苯妥英钠、呋喃妥因一水合物、加巴喷丁、拉莫三嗪、唑尼沙胺、乙琥胺和丙戊酸。
[0077] 包括
酒石酸唑吡坦、异戊巴比妥、巴比妥、丁巴比妥、戊巴比妥、溴替唑仑、卡溴脲、利眠宁、氯美噻唑、安眠酮(methaqualome)、眠尔通、安眠酮(methaqualome)、环苯普林(cyclobenzaprene)、环苯扎林、替扎尼定、巴氯芬、布他比妥、佐匹克隆、阿曲库铵、筒箭毒碱和苯巴比妥。
[0078] 抗真菌药、抗原虫药和抗寄生虫药：
[0079] 包括两性霉素、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、纳他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、特康唑、噻康唑和十一烯酸，苄硝唑、氯碘羟喹、癸氧喹酯、二碘羟基喹啉、二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮(fuzolidone)、甲硝哒唑、尼莫拉唑、呋喃西林、奥硝唑、特比萘芬、克霉唑、氯喹、甲氟喹、伊曲康唑、乙胺嘧啶、吡喹酮、奎纳克林、甲苯达唑和替硝唑。
[0080] 抗高血压药和心脏治疗药
[0081] 包括坎地沙坦、肼苯哒嗪、可乐定、氨苯蝶啶、非洛地平、吉非罗齐、非诺贝特、硝苯地平(nifedical)、哌唑嗪、梅坎米胺、多沙唑嗪、多巴酚丁胺和西来替昔酯(cilexetil)。
[0082] 抗偏头痛药：
[0083] 包括甲磺酸双氢麦
角胺、酒石酸麦角胺、马来酸美西麦角、马来酸苯噻啶(pizotifen maleate)和琥珀酸舒马曲坦。
[0084] 抗毒蕈碱剂：
[0085] 包括阿托品、苯海索、比哌立登、乙丙嗪(ethopropazine)、茛菪碱、溴美喷酯、奥昔布宁、奥苯昔明(oxyphencylcimine)和托吡卡胺。
[0087] 包括氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、甲基苄肼、枸橼酸他莫西芬、睾内酯、他克莫司、巯嘌呤和西罗莫司。
[0089] 包括甲磺酸溴麦角环肽、左旋多巴、托卡朋、罗匹尼罗、溴麦角环肽、降血糖药如磺酰脲类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、卡麦角林、卡比多巴和马来酸麦角乙脲(lysuride maleate)。
[0090] 抗甲状腺药：
[0091] 包括卡比马唑(carbimazole)和丙硫氧嘧啶。
[0092] 抗病毒药：
[0093] 包括金刚烷胺、瑞替诺韦(retinovir)、西多福韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、利巴韦林、安普那韦、茚地那韦(indinavirm)、金刚乙胺(rimantadine)和依法韦仑、喷昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、阿巴卡韦、阿德福韦、阿普那韦(apmrenavir)、地拉韦啶、地达诺新、司他夫定、扎西他宾、齐多夫定、恩夫韦地和干扰素。
[0094] 心脏收缩药：
[0095] 包括氨力农、米力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花洋地黄苷C和甲地高辛。
[0096] 调血脂药(hypo and hyper lipidemic agents)：
[0097] 包括非诺贝特、氯贝丁酯、普罗布考、依折麦布(ezetimibe)和托彻普(torcetrapib)。
[0098] 抗炎药：
[0099] 包括美昔康(meoxicam)、曲安奈德、色甘酸(cromolyn)、奈多罗米、羟化氯喹、孟鲁司特、齐留通、扎鲁斯特和美洛昔康。
[0100] 抗组胺药：
[0101] 包括非索非那定、水合氯醛、羟嗪、异丙嗪、西替利嗪、西咪替丁、赛克利嗪(clyclizine)、美克洛嗪、乘晕宁、氯雷他定、尼扎替丁(nizatadine)和异丙嗪。
[0102] 抗溃疡药：
[0103] 包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷尼替丁。
[0104] 利尿剂：
[0105] 包括氢氯噻嗪、阿米洛利、乙酰唑胺、呋塞米和托拉塞米。
[0106] 阿片类药物：
[0107] 包括天然阿片剂(罂粟树脂中含有的生物碱)，如吗啡、可待因和蒂巴因；从天然阿片剂制造的半合成阿片类药物，例如氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、羟吗啡酮、地索吗啡、二乙酰吗啡(海洛因)、尼可吗啡、二丙酰吗啡、苄吗啡和乙基吗啡；全合成吗啡，例如芬太尼、哌替啶、美沙酮、曲马多和右旋丙氧吩；以及体内天然产生的内源性阿片类肽，例如内啡肽、脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽；阿片类
镇痛剂，包括阿片受体激动剂、阿片受体局部激动剂、阿片拮抗剂或阿片受体混合激动-拮抗剂；阿片受体激动剂包括吗啡、迪普吗啡(depomorphine)、埃托啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、美沙酮、左醋美沙朵(levomethadyl)、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、可待因、氢可酮、羟考酮、及上述的混合物；阿片受体拮抗剂，包括纳洛酮和纳曲酮；具有混合阿片激动/拮抗剂活性的，或仅表现出部分激动剂活性的阿片受体混合激动-拮抗剂，包括丁丙诺啡、纳布啡、布托啡诺、喷他佐辛、及这些化合物的混合物；表现出部分激动剂活性的阿片类药物包括乙基酮基环唑星(ethylkeTOCyclaz℃ine)；罂粟碱包括罂粟中的天然菲类，例如可待因、吗啡、蒂巴因和东罂粟碱(蒂巴因的活性
代谢物)；合成衍生物，例如二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、尼可吗啡、地索吗啡、乙基吗啡、二丙酰吗啡、羟考酮和羟吗啡酮；合成阿片类药物包括苯胺基哌啶，例如芬太尼、阿法甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼和羟甲芬太尼)，苯基哌啶如哌替啶(度冷丁)、凯托米酮、MPPP、烯丙罗定、罗定(prodine)和PEPAP；二苯基丙胺衍生物，例如丙氧酚、右旋丙氧酚、右旋吗拉胺、贝奇米特、哌嗪米特、美沙酮、地匹哌酮、左醋美沙朵(LAAM)、地芬诺辛、苯乙哌啶和洛哌丁胺；苯基吗啡类衍生物，例如地佐辛、喷他佐辛和非那佐辛；东罂粟碱衍生物，例如丁丙诺啡、二氢埃托啡和埃托啡；吗啡喃衍生物，例如布托啡诺、纳布啡、羟甲左吗喃和左美沙芬，和另一些例如利非他明、美普他酚、替利定、曲马多和他喷他多；阿片类受体拮抗剂包括纳美芬、纳洛酮和纳曲酮。
[0108] NSAID：
[0109] 包括芳基烷酸亚族，其包括双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯酚酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、吲哚美辛法尼酯、萘丁美酮、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸和托美丁；2-芳基丙酸(洛芬类)亚族，包括阿明洛芬、苯恶洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普嗪、吡洛芬、舒洛芬、他氟比尔(tarenflurbil)和噻洛芬酸；以及N-芳基
邻氨基苯甲酸(芬那酸)亚族，包括氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸和托芬那酸；氨丁三醇、塞来昔布、奈帕芬胺、阿司匹林、罗非昔布、萘普生、舒林酸、吡罗昔康、保泰松(pheylbutazone)、托美丁、吲哚美辛、对乙酰氨基酚(acetominophen)(扑热息痛)、曲马多和丙氧芬。
[0110] 类视黄素：
[0111] 包括第一代类视黄素，如视黄醇、视黄醛、维甲酸(视黄酸、全反式维甲酸)、异维甲酸和阿利维甲酸；第二代类视黄素，如依曲替酯及其代谢物阿曲汀；第三代类视黄素，如他扎罗汀、贝沙罗丁和阿达帕林
[0112] 激素和类固醇：
[0113] 包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、抗利尿激素(加压素)、
心房利钠因子(ANF)、心房钠尿肽(ANP)、倍氯米松、可的松、东莨菪碱、多巴胺、肾上腺素、儿茶酚胺类、胆囊收缩素、柠檬酸克罗米酚、达那唑、地塞米松、己烯雌酚(DES)、炔雌醇、氟氢可的松、非那雄胺、促卵泡激素、胃泌素、羟孕酮、生长激素、胰岛素、瘦蛋白(leptin)、黄体生成素、醋酸甲羟孕酮、美雌醇(mestranol)、炔雌醚、甲基睾酮、诺龙、炔诺酮(norethindrone)、炔诺酮(norethisterone)、炔诺孕酮、雌二醇、缀合雌激素、氧雄龙、催产素、强的松、孕酮、催乳素、protogalndins、生长抑素、康力龙、己烯雌酚、甲状腺素、磷酸泼尼松龙、曲安西龙、丙酮米非司酮、布地奈德、左甲状腺素、睾酮、环戊丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、糠酸莫米松、环丙孕酮、氟米隆(fluromethalone)、戈舍瑞林、亮丙瑞林、降钙素、卤贝他索、氢化可的松和替勃龙。
[0114] 他汀类及衍生物：
[0115] 包括
阿托伐他汀、氟伐他汀、
洛伐他汀、制霉菌素、
瑞舒伐他汀、普伐他汀、奥利司他和辛伐他汀。
[0116] 兴奋剂：
[0117] 包括安非他明、芬特明、酪胺、麻黄碱、间羟胺、苯肾上腺素、右旋安非他命、右芬氟拉明、芬氟拉明、尼古丁、咖啡因和马吲哚。
[0118] 血管收缩剂：
[0119] 包括去氨加压素。
[0120] 血管扩张剂(vasodilitor)：
[0121] 包括卡维地洛、特拉唑嗪、酚妥拉明和薄荷脑。
[0122] 抗阿尔茨海默病药物：
[0123] 包括左乙拉西坦、levitiracetam和多奈哌齐。
[0124] ACE抑制剂：
[0125] 包括苯那普利、依那普利、雷米普利、福辛普利钠、赖诺普利、米诺地尔、异山梨酯、rampril和喹那普利。
[0126] β肾上腺素受体拮抗剂：
[0127] 包括阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、
盐酸普萘洛尔、比索洛尔、
艾司洛尔、琥珀酸美托洛尔、美托洛尔和酒石酸美托洛尔。
[0128] 血管紧张素II拮抗剂：
[0129] 包括氯沙坦。
[0130] 血小板抑制剂：
[0131] 包括阿昔单抗、氯吡格雷、替罗非班和阿司匹林。
[0132] 醇类和酚类：
[0133] 包括曲马多、盐酸曲马多、别嘌呤醇、骨化三醇、西洛他唑、索他洛尔、乌索二醇(urasodiol)、溴哌利多、氟哌利多、三氟噻吨癸酸酯、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、卡立普多、氯倍他索、罗匹尼罗、拉贝洛尔和美索巴莫。
[0134] 酮类和酯类：
[0135] 包括胺碘酮、氟替卡松、螺内酯、强的松、曲唑酮、去羟米松、甲基强的松、苯佐那酯、萘丁美酮和丁螺环酮。
[0136] 止吐药：
[0137] 包括甲氧氯普胺。
[0138] 眼治疗剂：
[0139] 包括多佐胺、溴莫尼定、奥洛他定、环喷托酯、毛果芸香碱和乙膦硫胆碱。
[0140] 抗凝剂和抗血栓剂：
[0141] 包括华法林、依诺肝素(enoxaparin)和来匹卢定。
[0142] 痛风治疗剂：
[0143] 包括丙磺舒和磺吡酮(sumnpyrazone)。
[0144] COPD和哮喘治疗剂：
[0145] 包括异丙托溴铵(ipratropium)。
[0146] 骨质疏松治疗剂：
[0147] 包括雷洛昔芬、帕米膦酸盐和利塞膦酸盐。
[0148] 美容肽：
[0149] 包括乙酰基六肽-3、乙酰基六肽-8、乙酰基八肽和左旋肌肽。
[0150] 疫苗：
[0151] 包含含有类毒素(失活的毒性化合物)的疫苗；蛋白质；蛋白质亚基和多肽；聚核苷酸，如DNA和RNA；缀合物；佐剂如皂苷、病毒颗粒、无机和有机佐剂(如zostavax)。
[0152] 保健品和药妆品活性物：
[0153] 包括辅酶Q10(或泛醌)、泛醇或
白藜芦醇；类胡萝卜素，如α、β、或γ-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米黄质和虾青素；植物营养素，如番茄红素、叶黄素和玉米黄质；不
饱和脂肪酸，如亚油酸、共轭亚油酸、亚麻酸、ω-3脂肪酸，包括但不限于二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)及其甘油酯；脂溶性维生素，包括维生素D(D2、D3及其衍生物)、维生素E(α、β、γ、δ-生育酚或α、β、γ、δ-生育三烯酚)、维生素A(视黄醇、视黄醛、视黄酸及衍生物)、维生素K(K1、K2、K3及其衍生物)癸酸/辛酸甘油三酯、叶酸、
铁、烟酸、亚油酸甘油酯、Ω-6脂肪酸、维生素F、硒、钴胺素、芦荟、β-葡聚糖，没药醇、山茶(绿茶)提取物、癸酸/辛酸甘油三酯、积
雪草(雷公根)提取物、
橄榄油鲸蜡醇脂、叶绿素、柑橘(橙)油、椰油脯氨酸、二辛基醚、月桂亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯盐二钠(维生素E
磷酸盐)、甘油、油酸甘油酯、洋甘草(欧亚甘草)根提取物、北美金缕梅(金缕梅)提取物、乳酸、卵磷脂、叶黄素、澳洲坚果(夏威夷果)
种子油、德国洋甘菊(甘菊)提取物、月见草(夜来香)油、油橄榄(橄榄)叶提取物、米糠油、酪梨(鳄梨)油、何首乌提取物、石榴甾醇、白藜芦醇、多花蔷薇(野玫瑰果)油、澳洲檀香(檀香木)油、二氧化
钛、叶酸、甘油、亚油酸甘油酯(Ω-6脂肪酸维生素F)、棕榈酸维生素A、酿酒葡萄(葡萄籽)油，乌倍他索、腺苷、三磷酸腺苷、α-羟基酸、尿囊素、透明质酸及衍生物、isolutrol、氨甲环酸、
乙醇酸、精氨酸、
抗坏血酸葡萄糖糖胺、
抗坏血酸棕榈酸酯、水杨酸、鼠尾
草酸、α-硫辛酸、γ-亚麻酸(GLA)、泛醇、视黄醇丙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、糠基腺嘌呤、视黄醛、
铜肽、艾地苯醌、二甲氨基乙醇(DMAE)、烟酰胺、β-葡聚糖、棕榈酰五肽-4、棕榈酰寡肽/四肽-7、易色新(eth℃yn)、神经酰胺、苯丙氨酸、葡糖醛酸内酯、左旋肉碱、羟基
磷灰石、棕榈酰三肽-3、毛喉素、氧化锌、α-没药醇、丁香酚、水飞蓟宾、大豆异黄酮、珊瑚木苷、梓醇、来自卡密松山金车的伪愈创木内酯(pseudoguaianolide)、迷迭香酸、迷迭香酚、水杨酸盐类(如水杨苷、水杨醇和水杨酸)、蒲公英甾醇、α-山莴苣醇、异山莴苣醇(isolactucerol)、蒲公英苷、ceremide、熊果苷、姜辣素、姜醇、金丝桃素、弹性蛋白、
胶原蛋白及其肽。
[0154] 特别优选的生物活性化合物包括阿普唑仑、多奈哌齐、利培酮、劳拉西泮、尼古丁、利多卡因、双氯芬酸、非洛地平、胰岛素、酮咯酸、丙胺卡因、乌倍他索、氢化可的松、阿片类如羟考酮或二氢羟可待因酮(羟考酮碱)。
[0155] 应理解，生物活性化合物的可药用、可保健品用或可药妆品用的衍生物包括在本发明范围内。
[0156] 术语“可药用、可保健品用或可药妆品用的衍生物”包括但不限于可药用、可保健品用及可药妆品用的盐、酯、这些酯的盐、醚、或任何其他的衍生物(包括前药和代谢物)，除非本文另有描述，否则其施用到有需要的对象(例如，患者、人或动物)后，可直接或间接提供生物活性化合物。
[0157] 本文中使用的术语“可药用、可保健品用或可药妆品用的盐”是指在合理医学判断的范围内，适用于与人或低等动物的组织
接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。可药用、可保健品用及可药妆品用的盐是本领域中所熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977中详细描述了可药用、可保健品用或可药妆品用的盐。可药用、可保健品用或可药妆品用的无毒
酸加成盐的实例是氨基与
无机酸或
有机酸形成的盐，所述无机酸例如为盐酸、
氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如为乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或
丙二酸，或者是通过利用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)而形成的盐。其它的可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯
甲酸盐、硫酸氢盐、
硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二
葡萄糖酸盐、十二烷基
硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、己酸盐、
氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、
过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、
硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、
对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时其它可药用盐还包括无毒的铵盐、季铵盐和使用反离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
[0158] 术语“可药用、可保健品用或可药妆品用的酯”是指在体内
水解的酯类，并且包括容易在人体内分解留下母体化合物或其盐的那些酯类。合适的酯基包括例如衍生自可药用、可保健品用或可药妆品用的脂肪族羧酸的那些酯基，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的实例包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
[0159] 本文中所使用的术语“可药用、可保健品用或可药妆品用的前药”指生物活性化合物的那些前药，在合理医学判断的范围内，其适于与对象的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并可有效用于其预期用途，还可包括本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化释放上面分子式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Edward B.R℃he编，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAss℃iation and Pergamon Press，1987中提供了深入的讨论。
[0160] 另外，本发明不限于仅施用一种生物活性化合物：可以将多于一种的生物活性化合物或另一些治疗化合物并入到组合物或基质层中。
[0161] 生物活性化合物可以以
治疗有效量存在，即以达到期望治疗效果所必需的量存在。通常，生物活性化合物以下述量存在：组合物或基质层总浓度的约0.1％w/w至约30％w/w的范围内、约0.1％w/w至约20％w/w的范围内、约0.1％w/w至约10％w/w的范围内。在一个实施方案中，基质层的生物活性化合物浓度为组合物或基质层总浓度的约3.0％w/w至约15.0％w/w的范围内。
[0162] 生物活性化合物：TP的比例(％w/w)可以为约5∶5至约5∶0.5的范围内，最优选的值为约5∶1。聚合物载体：[生物活性化合物和TP]可以为约1∶1至3∶1的范围内，优选值优选为约7∶6至约7∶3的范围内。
[0163] 透皮递送贴剂的制备
[0164] 组合物或基质层可构成透皮递送基质贴剂的一部分。透皮递送贴剂可通过多种技术制备。
[0165] 一种技术涉及将聚合物载体和任意惰性载体组分(如抗粘着剂和/或增塑剂)与合适的溶剂(例如，50％水，50％乙醇)相组合。将其与包含生物活性化合物与单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物的分散体系相组合，并且搅拌直至达到完全均化。在一个实施方案中，然后将组合物放置在合适的模具中并干燥。在一种优选方法中，可通过加热至最高约90℃优选维持0.5至24小时使组合物干燥。但是，配制和/或干燥可以在约30℃至约90℃的温度下进行。已发现在约75℃的温度下配制和/或干燥引起生物活性化合物的更好递送。在一个替代实施方案中，可将组合物浇铸在表面(例如，滚筒)上，然后在加热下进行干燥。
[0166] 包含单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物与聚合物载体的组合物可以是基质层。所述基质层可以是固体或半固体层。
[0167] 透皮递送贴剂通常还包含背衬层。所述背衬层充当组合物或基质层的支持物或基底。当使用模具制备透皮递送贴剂时，在添加组合物或基质层之前将背衬层放置在模具中。
[0168] 因此，组合物或基质层基本上有两个表面：第一表面和与第一表面相对的第二表面，其中所述第一表面与背衬层相接触，而所述第二表面适于与对象皮肤扩散性接触。所述对象可以是人或动物。
[0169] 优选地，背衬层是闭塞的或非渗透的，从而使组合物或基质层免受外界环境影响。但是，只要透皮递送贴剂的
包装完全闭塞以防止组合物或基质层降解，那么也可以使用非闭塞背衬层。优选闭塞背衬层。
[0170] 背衬层可以是任何厚度，但是在本领域中，背衬层的厚度通常为约0.0005英寸至约0.01英寸。
[0171] 透皮递送贴剂还可包含衬里，所述衬里是可移除的保护层或非渗透层，通常是(但不一定总是)“非粘性”的，以便不粘合到组合物或基质层上。衬里(也可称为离型衬里(release liner))在储存期间保护透皮递送贴剂。使用时应除去离型衬里。
[0172] 衬里可由与背衬层相同的材料制备，但是其也可以是金属箔、Mylar(注册商标)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、硅化聚酯、掺有煅制
二氧化硅的硅酮橡胶、聚四氟乙烯、玻璃纸、硅化纸、
铝箔纸(aluminized paper)、聚氯乙烯膜、含聚酯(如聚对苯二甲酸酯)复合箔或膜、聚酯或
镀铝聚酯(aluminized polyester)、聚四氟乙烯、聚醚与酰胺的嵌段共聚物、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、尼龙、硅酮弹性体、基于橡胶的聚异丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯、和聚丙烯。
[0173] 离型衬里可以是任何厚度，但是在本领域中，离型衬里的厚度通常为约0.01mm至约2mm。
[0174] 透皮递送贴剂还可包含粘合剂层。所述粘合剂层可以是组合物或基质层之外的层，或者可以包含在背衬层的外缘(背衬层延伸超出组合物或基质层的边缘之外的地方)上。用于
透皮贴剂的聚合粘合剂包括聚丙烯酸酯聚合物、基于橡胶的粘合剂和聚硅氧烷粘合剂。Van Norstrand(The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology，第二版，1989)描述了这些类型的材料以及另一些材料，其通过引用并入本文。可商购粘合剂的实例包括但不限于，由National Starch and Chemical Corporation，Bridgewater，NJ出售的商标为DUROTAK(注册商标)，以及由Cytek Surface Specialties，Smyrna，GA出售的商标为GELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION(注册商标)的聚丙烯酸酯粘合剂。
[0175] 优点
[0176] 出乎意料地发现，使用包含组合物或基质层的透皮递送贴剂可有效施用生物活性化合物，所述组合物或基质层包含单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物与聚合物载体。
[0177] 透皮递送的选择包括，例如局部用乳膏和凝胶，以及皮肤贴剂。
[0178] 乳膏和凝胶在依从性和剂量控制方面可能存在困难，并可能会被患者认为是脏的或不舒服的。
[0179] 有不同形式的皮肤贴剂，包括“贮库型”(“reservoir”)贴剂和“基质”贴剂。贴剂也可以是
单层或多层的。“贮库型”贴剂基本上具有通过粘合剂膜和层隔开的包含药物溶液或悬液的液体或凝胶隔间。在“基质”贴剂中，药物分散在半固体或固体层中，其可包含或者也可不包含粘合剂材料。
[0180] 贮库型贴剂克服了局部用乳膏和凝胶的一些剂量方面的困难，但是递送可能不均匀或不连续，有一定的发生贮库穿孔的风险。另一个问题涉及可能具有成瘾性或被滥用的
处方药的递送。凝胶、乳膏和贮库型贴剂为提取
原料药提供的障碍很有限，而将原料药并入组合物或基质层中，表现出对提取原料药的显著(接近于几乎不可能的)障碍。
[0181] 主动口服或通过注射递送通常产生非线性的递送特征。透皮递送提供了一种可实现持续稳定状态递送的非侵入性方法。
[0182] 不希望受缚于理论，认为单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物的存在增强了生物活性化合物的
皮肤渗透。还发现在不存在单生育酚磷酸酯化合物和二生育酚磷酸酯化合物的混合物的情况下，组合物或基质层的组分没有很好地配制在一起。还发现，生育酚的磷酸化合物的存在使得由许多生物活性化合物引起的皮肤刺激降低。
附图说明
[0183] 参照以下附图对
实施例进行描述，其中：
[0184] 图1为本发明一个实施方案中的透皮递送贴剂的示意图；
[0185] 图2是比较利用通过不同干燥方案制备的本发明透皮递送贴剂递送羟考酮的图；
[0186] 图3是比较利用在有与没有胶层的情况下制备的本发明透皮递送贴剂递送羟考酮的图；
[0187] 图4是比较利用在有与没有闭塞背衬层的情况下制备的本发明透皮递送贴剂递送羟考酮的图；
[0188] 图5是示出在施用本发明透皮递送贴剂之后进行的药代动力学测试结果的图；
[0189] 图6是示出在施用本发明透皮递送贴剂之后进行的药效动力学测试结果的图；
[0190] 图7是比较使用包含不同增塑剂的本发明透皮递送贴剂递送羟考酮的图；
[0191] 图8是比较使用包含不同增塑剂和聚合物载体的本发明透皮递送贴剂递送羟考酮的图；
[0192] 图9是示出向每只动物施用本发明透皮递送贴剂之后，血糖平均变化的图。
[0193] 图10是示出图9的图中曲线下面积的图；
[0194] 图11和图12是比较两种双氯芬酸透皮递送贴剂在皮肤中沉积的图；以及[0195] 图13是比较两种利多卡因透皮递送贴剂的渗透的图。实施例
[0196] 现在将参照以下非限制性实施例对本发明的多种实施方案/方面进行描述。
[0197] 实施例1：透皮递送贴剂的制备
[0198]
[0199] 小规模实验室制备
[0200] 将组分溶解于溶剂溶液(按％重量计，丙酮∶异丙醇∶乙醇为60∶6.6∶33.5)。
[0201] 室温下将所得溶液倒入单个模子(包含合适的背衬层)中，然后使溶剂在75℃下
蒸发1.5小时。
[0202] 大规模制备
[0203] 可在合适温度下将所有的组合物或基质层、组分相组合，以产生均匀的熔融体。然后可将熔融体浇铸到冷表面(例如具有合适背衬层的旋转
钢芯、或片，其上)上并使其
固化。然后可切割成不同大小的单个透皮递送贴剂。
[0204] 两种方法中，组合物或基质层相对较薄；但是，组合物或基质层的厚度可根据透皮递送贴剂的期望性能而有所不同。图1示出本发明一个实施方案的透皮递送贴剂的一个实例。
[0205] 实施例2：制备透皮递送贴剂的替代方法
[0206] 通过将Eudragit E100颗粒、癸二酸二丁酯、琥珀酸的20％w/w固体混合物(可将组合物或基质层中除TPM和羟考酮以外的组分总称为“聚合物载体”)；单-(生育酚基)磷酸酯与二-(生育酚基)磷酸酯(比例为6∶4)的组合(TPM)；和羟考酮碱溶解于60∶6.6∶33.5的丙酮/异丙醇/乙醇中，从而构建透皮递送贴剂。然后将混合物转移至TM 2
用聚酯背衬(1.66mil，3MScotchpak ，3M，MN)在下面作衬里的6cm圆形铝模中，并且在烘箱中45℃下过夜，或者75℃下维持1.5小时使溶剂蒸发。当使用胶时，胶为DuroTak粘合剂，并且在该实施例中，将琥珀酸从配方中删掉。
[0207] 表：透皮递送贴剂的组成、赋形剂比例及制备条件
[0208]
[0209] ＊指聚合物载体∶羟考酮∶TPM的比例
[0210] 实施例3：干燥温度的比较测试
[0211] 根据实施例1(小规模)制备了羟考酮透皮递送贴剂，测试两种不同加热方案的变量。将透皮递送贴剂粘附在全厚度的人皮肤上，所述全厚度的人皮肤施加到用PBS作为接受溶液的弗兰兹池。采取在18、22、24、42、44、68和75小时的时间点，通过HPLC对接受溶液进行测试，来测定已穿过皮肤的羟考酮浓度。
[0212] 表：所测贴剂中的参数
[0213]
[0214] ＊指聚合物载体∶羟考酮∶TPM的比例
[0215] 图2所述结果表明，与通过较低温度干燥制备的透皮递送贴剂相比，使用较高(
加速)干燥温度制备的透皮递送贴剂具有提高的透皮递送性能。
[0216] 实施例4：确定外部胶层作用的比较测试
[0217] 制备了透皮递送贴剂，并且如实施例3对接受溶液进行测试，测试时间点为0.5、1、3、4和20小时。
[0218] 表：所测贴剂中的参数
[0219]
[0220] ＊指聚合物载体∶羟考酮∶TPM的比例
[0221] 图3所述的该比较结果清楚地证明，与配制成自粘合的透皮递送贴剂相比，使用包含粘合剂层的透皮递送贴剂使得羟考酮的透皮渗透减少。
[0222] 实施例5：与不含背衬层相比来确定闭塞背衬层作用的比较测试
[0223] 制备了透皮递送贴剂，并且如实施例3和4对接受溶液进行测试，时间点为1、2、3、4和5小时。
[0224] 表：所测贴剂中的参数
[0225]
[0226] ＊指聚合物载体∶羟考酮∶TPM的比例
[0227] 图4所述结果清楚地表明，与不含粘合背衬层的贴剂相比，当使用闭塞背衬层时，羟考酮透皮渗透好得多。
[0228] 实施例6：药代动力学测试
[0229] 该实施例使用实施例2中编号为1、2、4和5的贴剂对
血浆PK参数进行比较。
[0230] 将透皮递送贴剂从聚酯背衬上切割下来并粘附到10-12周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠经剃毛和洗涤的背部，所述透皮递送贴剂具有6×7cm Tegaderm TM
HP (3M，MN)粘合
敷料，所述敷料具有在其位置或已移除的背衬层(参见下表)。Tegaderm可将闭塞背衬层固定在其位置，或者如果没有背衬层，则透皮递送贴剂其自身将其固定在其位置。
[0231] 将透皮递送贴剂粘附到剃毛部分一天后，在特定时间点切断～1mm的尾端之后从尾端取出血液样品。
[0232] 定量的PK参数为：
[0233] Cmax：观察到的血浆羟考酮浓度最大值。
[0234] AUC0-4：0至4小时的曲线下面积(实验持续时间为4小时)，其为药物递送总量的度量。
[0235] 图5中的结果和下表证明，不同配方的本发明透皮递送贴剂能够将羟考酮有效递送至大鼠，正如药代动力学数据所证明。
[0236] 表：估算的施用透皮递送贴剂的大鼠的药代动力学参数
[0237]
[0238] ‘n’＝动物个数
[0239] 实施例7：药效动力学测试
[0240] 使用实施例2中编号为1、3和5的贴剂并且类似于实施例6来准备大鼠并递送。2
[0241] 将透皮递送贴剂粘附到剃毛部分一天后，使用将IR源校准为190Mu/cm的足底测痛仪(analgesiometer)对后爪的抗伤害作用进行评估。对以下PD参数进行评估：
[0242] 最大值：大鼠对热刺激作出应答而移走其爪子的最大时间。数字越大，大鼠作出应答的时间越长，则羟考酮诱导的镇痛作用更深。
[0243] AUC：这是通过0至4小时之间的曲线下面积所测量的在观察期间总镇痛作用的度量，其用于比较不同处理的应答。
[0244] 图6中在t＝(-0.5h)和t＝0处显示基线应答时间。
[0245] 下表所述结果和图6证明，使用多种本发明组合物给予了大鼠有效的镇痛作用。
[0246] 表：施用不同透皮递送贴剂的大鼠的药效动力学参数
[0247]
[0248] ‘n’＝动物个数
[0249] 实施例8：替代性的增塑剂
[0250] 如实施例2所述制备了以下制剂。将制剂1浇铸到冲模上，并将制剂2浇铸到薄板上。以下百分数反映了当贴剂干燥时的组成。
[0251]制剂1(1％T80，dbs) ％w/w
Eudragit 100 60.59
DBS 26.28
琥珀酸 5.46
羟考酮 5.56
生育酚基磷酸酯 0.67
二-生育酚基磷酸酯 0.44
吐温80 1.00
100.00
[0252]
[0253] 将透皮递送贴剂粘附在全厚度的人皮肤上，所述全厚度的人皮肤施加到用PBS作为接受溶液的弗兰兹池(Franz cell)。采用在1、2和4小时的时间点，并通过HPLC对接受溶液进行测试来测定已穿过皮肤的羟考酮浓度。
[0254] 所得结果列于图7中，并且证明使用替代性的增塑剂可以实现羟考酮的递送。
[0255] 实施例9：替代性的聚合物载体
[0256] 如实施例1制备了以下制剂，但是将组合物浇铸在平表面(flat surface)或薄片上，而不是冲模上。
[0257]
[0258]
[0259] 将透皮递送贴剂粘附在全厚度的人皮肤上，所述全厚度的人皮肤施加到用PBS作为接受溶液的弗兰兹池。采用在1、2和4小时的时间点，并通过HPLC对接受溶液进行测试来测定已穿过皮肤的羟考酮浓度。
[0260] 所得结果列于图8中，并且证明使用替代性的聚合物载体可以实现羟考酮的递送。
[0261] 实施例10：对用胰岛素配制成的透皮递送贴剂的药效动力学的研究
[0262] 相对于阳性对照凝胶，对本发明的四种透皮递送贴剂进行测试。
[0263] 下表给出四种透皮递送贴剂每一种中的组合物或基质层的组成。发现聚乙烯吡咯烷酮使聚合物或基质层具有足够的“粘性”，从而避免了包含任何惰性载体组分的需要。每种透皮递送贴剂的干重为60mg。
[0264]贴剂 TPM 聚乙烯吡咯烷酮 胰岛素
1 1.2mg(2％w/w) 54.8mg(91.33％w/w) 4mg(6.67％w/w)
2 0.6mg(1％w/w) 55.4mg(92.33％w/w) 4mg(6.67％w/w)
3 0.6mg(1％w/w) 56.4mg(94.0％w/w) 3mg(5％w/w)
4 1.2mg(2％w/w) 50.8mg(84.6％w/w) 8mg(13.33％w/w)
[0265] 将组合物或基质层的组分溶解于溶剂溶液(50％水，50％乙醇)。室温下将所得溶液倒入单个模子(包含合适的背衬层)中，并在75℃下维持1.5小时使溶剂蒸发。
[0266] 将300mg凝胶用作阳性对照，其在水中包含2.25mg/ml胰岛素、2％TPM(2∶1)、30％乙醇、1％carpobol 934，并调节pH＝4.7。
[0267] 研究设计
[0268] 该研究是交叉设计，以测定与凝胶相比本发明透皮递送贴剂的作用。在该设计中，研究过程中每只动物接受五种处理中的四种。动物为雄性并且10至12周龄。每个处理组有11只动物。所有动物的重量＞300g，并且在禁食状态下循环葡萄糖浓度＞10mmol/L(平均禁食葡萄糖浓度为21.37±0.85mmol/L)。如下所述进行的研究的关键终点为5小时胰岛素耐量测试期间的血糖水平。
[0269] 链脲霉素施用
[0270] 通过单次
腹腔内注射链脲霉素(STZ)50mg/kg(Sigma Chemicals)来诱导糖尿病，所述链脲霉素在临用前溶解于柠檬酸钠缓冲液(0.1mol/L，pH 4.5)。如果STZ注射后24小时，大鼠的血糖高于16mmol/L，则认为大鼠有糖尿病并且被包括在该研究中。所有组中，通过从尾端得到局部样品来进行血糖测量。在测试前，动物在STZ施用后留置5天。
[0271] 处理施用
[0272] 在施用凝胶和透皮递送贴剂前24小时，麻醉动物并且对背部～30cm2进行剃毛，2
避免对皮肤有任何可增强制剂吸收的损伤。经剃毛区域施用剂量为12mg/cm的凝胶。将透皮递送贴剂粘附到剃毛区域并且用透气胶膜对其进行保护。剃毛后24小时，进行胰岛素耐量测试。对于每次处理，允许动物在下一次处理之前恢复3天。
[0273] ITT(胰岛素耐量测试)
[0274] 在施用胰岛素或对照制剂之间，使动物禁食2小时。施用凝胶和透皮递送贴剂之后，在0、30、60、90、120、180、240和300分钟从尾部采集局部
血液样本。使用葡萄糖穿刺(glucose stick)(AccuChek，R℃heDiagnostics)在相同时间点对血糖水平进行测定。
[0275] 结果
[0276] 在糖尿病大鼠中，凝胶和透皮递送贴剂引起了
血糖浓度的显著降低(参见图9和图10)。血糖在施用之后30分钟由初始值显著降低(p＜0.05)，并且在测试持续过程中持续降低。正如曲线下面积(参见图10)所证明的，本文所测试的贴剂和凝胶之间在降低血糖方面没有统计上的显著差异。透皮递送贴剂似乎可有效递送胰岛素，但是相比于凝胶或另一些递送方法，透皮递送贴剂具有本文所述的许多优点。
[0277] 实施例11：双氯芬酸透皮递送贴剂
[0278] 制备了双氯芬酸二乙胺透皮递送贴剂，其具有以下组成：
[0279]200mg双氯芬酸二乙胺
20mg TPM(8∶2)
168mg Eudragit
200mg双氯芬酸二乙胺
168mg Eudragit
2
[0280] 双氯芬酸二乙胺透皮递送贴剂的表面积为120cm。
[0281] 制备方法
[0282] 45℃下将上表所列组分溶解于30ml异丙醇∶丙酮混合物(1∶1)。然后将混合物浇铸在3M切口垫(scotch pack)上，并在75℃下干燥90分钟。
[0283] 体外测试(扩散)2
[0284] 将透皮递送贴剂切割成圆盘状(7cm)并置于大鼠皮肤上。接受溶液为12ml并且2 2
与皮肤的有效面积等于约1.76cm。实验持续时间结束之后，移除皮肤(约7cm)，清洗皮肤(过量凝胶)并用10ml溶剂提取。
[0285] 结果
[0286] 图11和12反映了结果。
[0287]2
扩散 剂量：2.92mg/1.76cm
皮肤提取 剂量：11.78mg/7.06cm2
[0288] 实施例12：利多卡因透皮递送贴剂
[0289] 制备了利多卡因透皮递送贴剂，其具有以下组成：
[0290]100mg利多卡因碱
20mg TPM(8∶2)
[0291]168mg Eudragit
[0292]100mg利多卡因碱
168mg Eudragit
[0293] 利多卡因透皮递送贴剂的表面积为120cm2。
[0294] 制备方法
[0295] 45℃下将上表所列组分溶解于30ml异丙醇∶丙酮混合物(1∶1)。然后将混合物浇铸在3M切口垫(scotch pack)上，并在75℃下干燥90分钟。
[0296] 体外测试(扩散)
[0297] 将透皮递送贴剂切割成圆盘状(7cm2)并置于大鼠皮肤上。接受溶液为12ml并且与皮肤的有效面积等于约1.76cm2。实验持续时间结束之后，移除皮肤(约7cm2)，清洗皮肤(过量凝胶)并用10ml溶剂提取。结果
[0298] 图13反映了结果。
[0299]扩散 剂量：1.46mg/1.76cm2
皮肤提取 剂量：5.89mg/7.06cm2
[0300] 在本说明书中，除非上下文有需要，否则词语“包含”和“含有”意指“包括”，即，当本发明被描述或定义为包含具体特征时，本发明的多种实施方案还可包括另外的特征。
[0301] 尽管通过实施例并且参照其可能的实施方案已经对本发明进行了描述，但是应理解在不偏离本发明范围的情况下，可以对本发明进行
修改或改进。
