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多层透皮贴剂

阅读：64发布：2020-05-11

专利汇可以提供多层透皮贴剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种包含以下的结构物：按顺序从外向内，封闭或非封闭的外膜层；与治疗浓度的美容剂活性成分或药物活性成分中的至少一种或美容剂活性成分或药物活性成分的组合共混的非固化压敏粘合剂 (PSA)；以及用作皮肤接触层的有机硅凝胶粘合剂。，下面是多层透皮贴剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种结构物，其包含外膜层；应用在所述外膜层上的粘合剂层；以及应用在所述粘合剂层上的有机硅凝胶粘合剂，其中所述粘合剂层包含与活性成分共混的非固化压敏粘合剂层。
2.如权利要求1所述的结构物，其中存在被应用在所述有机硅凝胶粘合剂上的衬垫。
3.如权利要求1或2所述的结构物，其中所述外膜层是非封闭的。
4.如权利要求1或2所述的结构物，其中所述非固化压敏粘合剂选自硅酮、聚异丁烯和其衍生物、丙烯酸类树脂、天然橡胶、天然的和合成的聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、烃类聚合物例如丁基橡胶、卤素聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚氯二烯及其组合。
5.如权利要求1、2或4所述的结构物，其中所述非固化压敏粘合剂是硅酮。
6.如权利要求5所述的结构物，其中所述硅酮压敏粘合剂包括(I)硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷与(II)含有硅烷醇的有机硅树脂交联的产物。
7.如权利要求1、2或4所述的结构物，其中所述凝胶是以下物质的反应产物：
(A)10wt％-90wt％的至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷、(B)1wt％-30wt％的至少一种含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷和(C)用于SiH基团与Si-烯基反应的至少一种催化剂。
8.如权利要求7所述的结构物，其中还存在3wt％-45wt％的羟基取代的有机硅树脂。
9.如权利要求1、2、4或7所述的结构物，其中所述活性物选自包括生育酚(维生素E)、维生素A棕榈酸酯、利卡多因、水杨酸和硝酸益康唑、左炔诺孕酮、烟酰胺、尼古丁和酮康唑。
10.如权利要求1、2、4或7所述的结构物，其中所述活性物含有选自以下的官能分子：
胺和酰胺、腈、氰酸酯、酮肟、亚硝基、1，2-亚肼基、偶氮化合物、氮螯合物、硫化物和硫代化合物、膦、亚磷酸盐和磷酸盐、醇、酮、醛、羧酸、酯以及具有不饱和键的有机分子。
11.如权利要求1、9或10所述的结构物，其中存在基于所述压敏粘合剂和所述活性物的重量的1至80wt％的活性物。
12.如权利要求1所述的结构物，其中所述外膜层具有＜0.15mm的厚度。
13.如权利要求1或12所述的结构物，其中所述压敏粘合剂层具有＜1.5mm的厚度。
14.如权利要求1、12或13所述的结构物，其中所述有机硅凝胶粘合剂层具有＜5mm的厚度。

说明书全文

多层透皮贴剂

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 无

[0003] 发明背景

[0004] 有机硅凝胶粘合剂(SGA)是两组份交联剂，当两组份被混合并完全固化时具有与压敏粘合剂相关的粘性性能和柔软弹性体基质的回弹性。设想采用SGA作为皮肤接触粘合剂来递送活性物(active)的治疗贴剂可能是有益的，因为作为一类别，SGA没有显示出冷流或对塑化效应的敏感。这些性能连同它们的从皮肤易于移除使得SGA能够成为在许多创伤治疗或疤痕治疗应用中选择的粘合剂。已知使用SGA作为皮肤界面制备的疤痕敷料可被从皮肤上移除且被重复应用。这还可证明在包括用于急性肌痛的OTC贴剂的某些治疗中的益处，在急性肌痛中，贴剂可用于多个区域上或被使用多次，直至它不再提供缓解作用。

[0005] 当今市场上的许多治疗贴剂为“基质型”，其中活性药以及任何必需的渗透促进剂或释放调节剂直接地共混到粘合剂中。然后粘合剂/药物混合物被脱挥发分或如需要时被固化以产生可被切割成适当尺寸的层压制件。使用SGA作为粘合剂的基质贴剂已被制备，但可成功地被掺入到基质的活性物是有限的。已发现许多药物包括利多卡因、烟酰胺、硝酸益康唑、酮洛芬、尼古丁和水杨酸在制造层压制件以获得有粘合的层压制件中完全使固化中毒或使所需要的特殊处理和固化程序中毒。

[0006] 本发明通过使用SGA和压敏粘合剂(PSA)克服了这些问题。将药物掺入到压敏粘合剂(PSA)层中，然后用SGA覆盖该压敏粘合剂(PSA)层，其中SGA是接触皮肤的粘合剂。利多卡因、水杨酸和硝酸益康唑对于本发明的双面粘合剂结构物是尤其有益的。

[0007] 利卡多因被标明为局部麻醉剂。至少一种利卡多因贴剂已可商购(例如，)且可提供长时间的稳定的药物源。当前产品使用水凝胶粘合剂来实现从皮肤的低损伤的移除。还存在许多局部制剂。贴剂应比传统制备的可被擦掉或脱落的局部制剂更长时间地减轻不适。双面粘合剂贴剂还将利用其优点，上述SGA特性中的许多，包括一致性、合理的粘附性和离开皮肤的低的剥离力。用SGA和利卡多因制备的敷料或局部贴剂的创伤治愈性能还得益于粘合剂的特性吸留性(occlusivity)。吸留性还可改进药物至皮肤的释放速率。

[0008] 水杨酸目前用作高浓度形式的局部疣和鸡眼去除剂和较低浓度形式的抗痤疮治疗。大多数制剂利用微弱的抗菌作用或水杨酸赋予的相当大的角质分离作用。水杨酸标明的大多数治疗涉及受损或破损皮肤，所以与SGA有关的离开皮肤的低的剥离力可能是有益的。

[0009] 硝酸益康唑是亲脂性药物，其被标明为抗真菌。其目前用于局部抗真菌应用中，且被研究了透皮抗真菌用途。前述工作已证明硝酸益康唑将不利地影响SGA的固化。

[0010] 发明简述

[0011] 本发明涉及一种包含以下的结构物(construction)：按顺序从外向内，封闭或非封闭的外膜层；与治疗浓度的美容剂活性成分或药物活性成分中的至少一种或美容剂活性成分或药物活性成分的组合共混的非固化压敏粘合剂(PSA)；以及用作皮肤接触层的有机硅凝胶粘合剂。

[0012] 发明详述

[0013] 本文描述的是包含以下的结构物：外膜层；与治疗浓度的美容剂活性成分或药物活性成分中的至少一种或美容剂活性成分或药物活性成分的组合共混的非固化压敏粘合剂(PSA)；以及硅酮固化的弹性体的粘性凝胶或柔软的皮肤粘合剂(SSA)。通常，结构物用作透皮贴剂，以将美容剂活性成分或药物活性成分递送到人体。

[0014] 正如本文使用的，“有机硅凝胶”是通过轻微交联硅酮聚合物形成的弹性体的、胶状的固体材料。相比之下，“PSA”具有低的回弹或无回弹性。

[0015] 外膜层

[0016] 结构物中的第一组成部分是外膜层。外膜层的主要目的是在压敏粘合剂上形成层，以阻止结构物经由压敏粘合剂粘附到衣服或结构物可能接触的其他物体上。外膜层还有助于结构物的耐磨强度、抗拉强度和抗撕强度。用以下制备的膜层在本文中是有用的：硅酮、织物、铜版纸、铝、包括聚酯、聚氨酯、高密度或低密度聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯乙基乙烯基乙酸酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚氨酯的塑料、或类似物或其任意组合。通常，外膜层将具有小于0.15mm的厚度，可选择地为0.012mm至0.1mm，可选择地为0.0625mm至0.0875mm。

[0017] 外膜层可以是封闭的或非封闭的。所谓的封闭的指外膜层部分地或实质上不能渗过微生物和/或可能对下面的皮肤不利的或可能导致美容剂活性成分或药物活性成分失去其功效的其他物质。另外，封闭的膜可以是阻止透皮水分流失的膜，其被认为提高皮肤的渗透容量(permeability capability)。

[0018] 压敏粘合剂

[0019] 非固化压敏粘合剂(PSA)粘附到外膜的一面上。PSA可包括通过施加轻微的压力便立即粘附到大部分基底且在结构物的使用期限内基本上保持粘性的任何粘弹性材料。非固化PSA可以是硅酮、聚异丁烯和其衍生物、丙烯酸类树脂、天然橡胶、天然的和合成的聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、烃类聚合物例如丁基橡胶、卤素聚氯乙烯(halogen polyvinylchloride)、聚偏二氯乙烯和聚氯二烯(polychlorodiene)及其组合。所谓的非固化指粘合剂是热塑性的且通过热熔或基于溶剂的工艺被应用，并且通常不经历进一步固化而凝固。

[0020] 可通过本领域已知的方法来制备硅酮PSA，然而，通过SiH与C＝C化合物的催化反应制备的硅酮PSA在本文中不可使用。

[0021] 在本文有用的硅酮PSA通常包括(I)硅烷醇-封端的聚二有机硅氧烷与(II)含有硅烷醇的有机硅树脂交联的产物。硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷的有机取代基通常是具有1至6个碳原子的烷基或苯基。通常，至少80％的有机取代基是甲基。可选择地，硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷是二甲基羟基封端的聚二甲基硅氧烷。硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷通常具有25℃时0.1Pa.s至30000Pa.s、可选择地1Pa.s至100Pa.s的粘度。制备硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷的方法是本领域公知的。

[0022] 含有硅烷醇的有机硅树脂(II)通常是非线性的硅氧烷树脂且由式R1aSiO(4-a)/2的1
硅氧烷单元组成，其中R 是羟基、烃基或烃氧基且a具有1至1.8的平均值。典型地，该树
2 2
脂包括具有式R3SiO1/2(“M”基团)的基团和具有式SiO4/2(“Q”基团)的基团，其中R 是具有1个碳原子至6个碳原子的烷基，通常为甲基。M基团与Q基团的数量比(number ratio)
1
通常在0.05∶1至1.2∶1(相当于式RaSiO(4-a)/2中a的值为1.0至1.63)、可选择地
0.6∶1至0.9∶1的范围。有机硅树脂通常含有至少0.2wt％至5wt％、可选择地0.5wt％至3wt％的硅键合的羟基。这些硅键合的羟基通常以M基团的形式存在：(OH)(CH3)2SiO1/2。

[0023] 通常用20重量份至80重量份、可选择地30重量份至60重量份的硅烷醇-封端的聚二有机硅氧烷和80重量份至20重量份、可选择地70重量份至40重量份的含有硅烷醇的有机硅树脂来制备硅酮PSA。可选择地用30重量份至60重量份的具有25℃时0.1Pa.s至30000Pa.s的粘度的硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷和40重量份至70重量份的具有如上定义的M和Q(M与Q的数量比在0.5∶1至1.2∶1的范围)的含有硅烷醇的有机硅树脂来制备硅酮PSA。

[0024] 为了制备硅酮PSA，通常将硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷和含有硅烷醇的有机硅树脂混合在一起。聚二有机硅氧烷的硅烷醇基团通常与有机硅树脂的硅烷醇基团经历一些缩合，使得聚二有机硅氧烷与树脂交联。可添加催化剂，例如碱性材料，以促进交联反应。有用的催化剂包括氨、氢氧化铵和碳酸铵。

[0025] 上面制备的硅酮PSA上的剩余的硅烷醇基团可至少部分与引入三有机甲硅烷基单元的封端剂反应。封端剂可示例为二硅氮烷例如六甲基二硅氮烷，或三烷基烷氧基硅烷例如三甲基乙氧基硅烷或三甲基甲氧基硅烷。用于封端含有硅烷醇的硅酮PSA的方法是本领域已知的且在美国专利号6,337,086中被教导。

[0026] 本文可使用的另一种类型的硅酮粘合剂是用硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷和乙酰氧基硅烷制备的硅酮粘合剂。这些粘合剂是可商购的且由Dow Corning以Medical Adhesive Silicone A型销售。

[0027] 本文可使用的另一种类型的硅酮PSA是在Joffre等人的美国专利公开号2008-0138386中描述的硅酮PSA，该专利公开在此通过引用并入。具体地，这些材料是包含糖-硅氧烷共聚物、交联剂和任选的溶剂的可交联的组合物。

[0028] 本文可使用的另一种类型的硅酮PSA是在Dow Corning等的WO专利公开号WO2007145996中描述的硅酮PSA。具体地，这种硅酮PSA含有85重量份至99.9重量份的如上描述的用与(II)含有硅烷醇的有机硅树脂交联的硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷制备的PSA和0.1重量份至15重量份的含硅封端剂，其中含硅封端剂选自以下的组：丙烯酸酯官能的硅烷、丙烯酸酯官能的硅氮烷、丙烯酸酯官能的二硅氮烷、丙烯酸酯官能的二硅氧烷、甲基丙烯酸酯官能的硅烷、甲基丙烯酸酯官能的硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能的二硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能的二硅氧烷及其组合。

[0029] 本文可使用的另一种类型的硅酮PSA是美国专利申请序列号12/203362中描述的硅酮PSA。具体地，这种PSA是含硅PSA、烯属不饱和单体和引发剂的反应产物。通常，含硅PSA是如上描述的用与(II)含有硅烷醇的有机硅树脂交联的硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷制备的PSA。烯属不饱和单体可以是具有至少一个碳-碳双键的任何单体。通常烯属不饱和单体是选自以下的组的化合物：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯及其组合。通常，引发剂包括过氧化物、偶氮化合物、氧化还原引发剂和光引发剂。

[0030] 有机硅凝胶粘合剂

[0031] 正如本文使用的，“有机硅凝胶”是通过轻度交联硅酮聚合物形成的弹性体的、胶状的固体材料。相比之下，压敏粘合剂(PSA)具有低的回弹或无回弹性。

[0032] 用于本发明的有机硅凝胶应被选择为具有用于最终应用所期望的性能。重要的性能可包括柔软度、脆性和强度。

[0033] 用于本发明的凝胶通常由其上具有反应性基团的线性硅酮或支化硅酮形成。这些反应性基团在固化期间经历交联反应。交联反应的实例包括氢化硅烷化反应，在该氢化硅烷化反应中，在氢化硅烷化催化剂的存在下具有Si-H反应性基团的硅酮与具有脂族不饱和反应性基团反应。这些材料被在例如US 5,656,279、US 5,891,076、EP0322118和US4,991,574中描述，这些专利在此通过引用并入。可选择的反应是含有烷氧基和/或羟基的硅氧烷通过催化剂固化的缩合固化，如在US 4,831,070中描述的，该专利在此通过引用并入。

[0034] 通常，通过反应包含以下的凝胶产生组合物来获得凝胶：(A)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，(B)至少一种含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷以及(C)至少一种用于SiH基团与Si-烯基的反应的催化剂。这些组合物在通常的环境温度下固化，但通过加热到高温(例如从约40℃至约140℃)可加快固化。

[0035] 烯基取代的聚二有机硅氧烷(A)在本领域是已知的，如例如在美国专利号3,983,298中描述的，该专利在此通过引用并入。合适的烯基含有2个碳原子至6个碳原子且示例为但不限于乙烯基、烯丙基和己烯基。该组分中的烯基可位于末端位置、侧挂(非末端)位置或同时位于末端位置和侧挂位置。烯基取代的聚二有机硅氧烷中的剩余的硅键合的有机基团独立地选自由无脂族不饱和的单价烃基和单价卤代烃基组成的组。这些基团通常含有1个碳原子至约20个碳原子，可选择地从1个碳原子至8个碳原子，且示例为但不限于烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基；芳基，例如苯基；以及卤代烷基，例如3，3，3-三氟丙基。通常烯基取代的聚二有机硅氧烷中的至少50百分比的有机基团是甲基。

[0036] 烯基取代的聚二有机硅氧烷的结构通常是线性的；然而，由于三官能的硅氧烷单元的存在，它可能含有一些分支。烯基取代的聚二有机硅氧烷的粘度可以是任何所期望的2 2 2 2
粘度。例如，它可以是＞0mm/s至100,000mm/s，可选择地50mm/s至80,000mm/s，可选择
2 2
地300mm/s-3,000mm/s。

[0037] 制备本发明的烯基取代的聚二有机硅氧烷的方法，例如相应的卤代硅烷的缩合或环状聚二有机硅氧烷的平衡化，是本领域公知的。

[0038] 烯基取代的聚二有机硅氧烷可以以基于组合物重量的10wt.％-90wt.％、可选择地40wt.％-90wt.％、可选择地50wt.％-80wt.％.的量用于凝胶产生组合物中。存在于烯基取代的聚二有机硅氧烷中的烯基的量通常在基于烯基取代的聚二有机硅氧烷重量的0.05wt.％-1％wt％、可选择地0.05wt.％至1wt.％的范围。

[0039] 含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷(B)也是本领域已知的，如例如在美国专利号3,983,298中描述的。该组分中的氢原子可位于末端位置、侧挂(非末端)位置或同时位于末端位置和侧挂位置。该组分中的剩余的硅键合的有机基团独立地选自由无脂族不饱和的单价烃基和单价卤代烃基组成的组。这些基团通常含有1个碳原子至约20个碳原子，可选择地从1个碳原子至8个碳原子，且示例为但不限于烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基；芳基，例如苯基；以及卤代烷基，例如3，3，3-三氟丙基。在本发明的一个实施方式中，含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷中的至少50百分比的有机基团是甲基。

[0040] 含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷的结构通常是线性的；然而，由于三官能的硅氧烷单元的存在，它可能含有一些分支。含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷的粘度可以是2 2 2 2
任何所期望的粘度。例如，它可以是＞0mm/s至100,000mm/s，可选择地5mm/s至500mm/s。

[0041] 含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷可以以基于组合物重量的1wt.％-30wt.％、可选择地5wt.％-20wt.％且可选择地5wt.％-15wt.％的量用于凝胶产生组合物中。在一个实施方式中，存在于含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷中的氢原子的量在基于含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷的重量的0.05wt.％-1.44％wt％之间。

[0042] 通过适当的氯硅烷的共水解来制备本发明的含有硅键合的氢原子的有机硅氧烷的方法在本领域是已知的。Clark的美国专利第2,877,255号；Mogi等人的日本专利申请公开(KOKAI)SHO 62(1987)-39660；以及Cobb等人的美国专利第5,446,185号和第5,493,040号，所有这些在此通过引用并入。

[0043] 在凝胶产生组合物中，(A)和(B)以使得(作为SiH的H)∶(作为Si-烯基的烯基)的比通常在0.1∶1至10∶1的范围存在。

[0044] 氢化硅烷化催化剂(C)促进烯基取代的聚二有机硅氧烷与含有硅键合的氢的有机硅氧烷的加成反应。氢化硅烷化催化剂可以是公知的氢化硅烷化催化剂中的任何，包括铂族金属、含铂族金属的化合物或微囊化的铂族金属或含有微囊化的铂族金属的化合物。这些铂族金属包括铂、铑、钌、钯、锇和铱。基于铂和铂化合物在氢化硅烷化反应中的高的活性水平，铂和铂化合物是优选的催化剂。一类铂催化剂是由Willig在美国专利第3,419,593号中公开的氯铂酸与一些含乙烯基的有机硅氧烷化合物的络合物，该专利在此通过引用并入。这种类型的具体催化剂是氯铂酸和1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基硅氧烷的反应产物。

[0045] 氢化硅烷化催化剂以足以固化本发明的组合物的量存在。通常，催化剂的浓度足以提供基于(A)和(B)的重量的0.1ppm至500ppm(百万分率)、可选择地从1ppm至100ppm、可选择地从1ppm至50ppm的铂族金属。

[0046] 如需要，在本发明的凝胶中可包含其他组分，包括但不限于填料、颜料、低温固化抑制剂、用于改进粘附性的添加剂、交联剂(例如，Si-H交联剂)、扩链剂、药剂、美容剂、天然提取物、流体或通常用于凝胶中的其他材料。其他任选的组分包括硅酮流体、硅酮蜡、硅酮聚醚和其他聚合物，包括例如亲水性聚合物，如聚丙烯酸钠、PVA、PVP、聚丙烯酸酯粘合剂、纤维素和多糖(这可使得凝胶亲水性更强且可渗过更多水分)。还有的其他任选的组分包括流变改性剂，例如增稠剂、触变剂和与凝胶中的成分反应的材料，例如可与树脂的羟基反应的蓖麻油或马来酸酯类。通常，凝胶基本上不含有填料(例如，小于5wt.％，可选择地小于1wt.％，可选择地小于0.1wt.％)。还通常地，凝胶基本上不含有溶剂(例如，小于5wt.％，可选择地小于1wt.％，可选择地小于0.1wt.％)。

[0047] 另一种任选的成分是在美国专利申请第2007-0202245号中描述的羟基取代的有3
机硅树脂，该专利申请在此通过引用并入。树脂通常包括具有式R3SiO1/2(“M”基团)的基
3
团和具有式SiO4/2(“Q”基团)的基团，其中R 是具有1个碳原子至6个碳原子的烷基或具有1个碳原子至6个碳原子的烯属基团，通常为甲基或乙烯基。

[0048] 如果烯基存在于树脂中，则通常以烯基形式存在的R基团的摩尔％＜10摩尔％，可选择地小于5摩尔％。

[0049] M基团与Q基团的数量比通常在0.6∶1至4∶1、可选择地在0.6∶1至1.0∶1的范围。有机硅树脂通常含有0.1wt％至5wt％、可选择地1.0wt％至5wt％的硅键合的羟基。

[0050] 树脂可以以基于凝胶产生组合物和树脂的重量的2wt％至45wt％的量存在于凝胶产生组合物中；可选择地为5wt％至40wt％，可选择地为10wt％至35wt％。

[0051] 可通过本领域已知的方法来制备有机硅凝胶粘合剂层。例如，凝胶可通过模塑、压延、挤出、喷雾、刷涂、手工地施用、浇铸或涂布在基底例如衬垫上而预成型(例如预成型为片)。

[0052] 或可通过喷雾、涂布、棒涂等将凝胶产生组合物应用到基底上来制备有机硅凝胶层。一旦应用到基底上，凝胶产生组合物就被固化，从而在基底上产生有机硅凝胶粘合剂。

[0053] 在本文有用的有机硅凝胶粘合剂通常具有5mm至300mm、可选择地50mm至300mm的针入度，如通过基于ASTM D-217-88的锥体针入度试验方法使用重62.5g的锥体类型2 2 2
1806-1测定的。另外，在本文有用的SGA具有100g/m 至4500g/m、可选择地150g/m 至
2
1200g/m 范围的涂布重量。

[0054] 有机硅凝胶粘合剂的粘合强度应足以维持对其被应用到的基底(即，皮肤)的粘附性，但不是太强到当移除粘合剂时其将损害基底的程度。当通过探头粘性测试仪测量时，SGA的粘性(tack)通常为50g至500g，可选择地为150g至350g。

[0055] 根据待递送的活性物的不同，SGA可以充当或可以不充当扩散活性物的速率控制层。

[0056] 衬垫

[0057] 在结构物中，压敏粘合剂在一面上被外膜层覆盖且在另一面上被有机硅凝胶覆盖。在制备结构物之后，有机硅凝胶粘合剂的一面被暴露。该面将是接触诸如人皮肤的表面的面。如需要，在使用之前，有机硅凝胶粘合剂的该表面可被释放衬垫覆盖或保护。合适的释放衬垫材料是本领域已知的且可包括塑料、硅酮、氟硅酮、氟聚合物、聚乙烯、基于全氟的聚合物、基于全氟聚醚的聚合物、PVC和其他。另外，释放衬垫可由多种材料制成，例如涂布有合适的释放涂层的纸。释放涂层的表面可以是光滑的、压纹的或任何其他所期望的形式。

[0058] 活性物

[0059] 结构物尤其适合于递送仅采用SGA不能递送的活性物，不能递送是因为这些活性物干扰用于产生SGA的组分的固化或将它们并入SGA中将破坏凝胶的结构。特别地，含有选自以下的基团的活性物可用于从结构物的递送：胺、硫、氮-杂环、炔属、不饱和烃单酯和二酯、共轭烯-炔、过氧化氢、腈和二氮环甲烷。可通过结构物递送的具体的活性物包括生育酚(维生素E)、维生素A棕榈酸酯、利卡多因、水杨酸和硝酸益康唑、左炔诺孕酮、烟酰胺、尼古丁、酮康唑。

[0060] 将可能抑制铂催化的Si-H与乙烯基加成反应的固化的官能分子包括含氮化合物如胺和酰胺、腈、氰酸酯、酮肟(oximo)、亚硝基、1，2-亚肼基、偶氮化合物和氮螯合物，含硫化合物如硫化物和硫代化合物，含磷化合物包括膦、亚磷酸盐和磷酸盐，以及有机化合物如醇、酮、醛、羧酸、酯和具有不饱和键的有机分子。

[0061] 在本文有用的活性剂包括但不限于作用于心脏的药物、雄激素类固醇、雌激素、荷尔蒙、孕激素(progestational)、对中枢神经系统有作用的药物、营养剂、抗炎剂、抗组胺剂、呼吸剂(respiratory agent)、拟交感神经药、缩瞳药、胆碱能激动剂、抗毒蕈碱型或毒蕈碱型胆碱能阻滞剂、散瞳药、精神兴奋剂、抗感染药、皮肤病学用剂(dermatological agent)、体液因素、解痉药、抗抑郁药物、抗糖尿病药、食欲减退剂、抗过敏性药、镇定剂、抗紧张剂、解充血药、退烧药、抗偏头痛药、用于治疗恶心和呕吐的药物、抗疟药、抗溃疡药、肽、用于帕金森氏病的药物、用于痉挛状态的药物、用于急性肌肉痉挛的药物、抗雌激素、抗荷尔蒙剂、治疗剂及其组合。

[0062] 掺入到PSA中的活性物或活性物的组合的量根据许多因素变化，这些因素包括但不限于具体的活性剂、所期望的治疗效果和结构物将提供治疗的时间跨度。对于大多数活性剂，活性剂穿过皮肤的路径是透皮递送的限速步骤。活性剂的量和释放速率通常被选择，以便提供特征为延长时间段的零阶时间依赖性的透皮递送。基于在结构物将提供治疗的时间跨度内穿过皮肤或其他基底的活性剂来选择PSA中的活性剂的最少量。通常，PSA中的活性剂的量为基于PSA和活性物的重量的0.1wt％至80wt％，可选择地为0.3wt％至50wt％，可选择地为1.0wt％至30wt％。

[0063] PSA或SGA或两者可含有已知加速活性剂穿过皮肤或其他基底的递送的其他促进剂。促进剂有时称为皮肤-渗透促进剂、渗透促进剂、加速剂、佐剂和吸收促进剂。促进剂包括具有不同作用机理的促进剂，该不同作用机理的促进剂包括具有改进活性剂在PSA组合物内的溶解度和扩散性的功能的促进剂和例如通过软化皮肤、改进皮肤的渗透性、充当渗透助剂或毛囊打开剂(hair follicle opener)或改变皮肤状态包括边界层来改进透皮吸收的促进剂。这些促进剂中的一些具有多于一种的作用机理，但实质上它们用于增强活性剂至基底的递送。

[0064] 促进剂可示例为但不限于增强活性剂的溶解度的多元醇，例如二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油，例如橄榄油、鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，例如十六烷基醚和油烯基醚；增强活性剂的扩散性的脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯；影响角蛋白保持水分的能力的脲和脲衍生物，例如尿囊素；影响角蛋白渗透性的极性溶剂，例如二甲基癸基氧化膦(dimethyldecylphophoxide)、甲基辛基亚枫、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基缩丙酮、二甲基亚枫、癸基甲基亚枫和二甲基甲酰胺；软化角蛋白的水杨酸；为渗透助剂的氨基酸；为毛囊打开剂的烟酸苄酯；以及改变基底(皮肤)和施用的活性剂的表面状态的高分子量脂族表面活性剂，例如月桂基硫酸盐。其他促进剂包括油酸和亚麻油酸、抗坏血酸、泛酸、丁基化羟基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。

[0065] 结构物

[0066] 可以以多种方式制造结构物。通常，通过以下制备结构物：制备压敏粘合剂和活性物的共混物；在外膜层的表面上形成共混物层；将未固化的有机硅凝胶粘合剂的层应用到衬垫上并且其后固化有机硅凝胶粘合剂；使SGA层与共混物层接触，以制备结构物。

[0067] 制备结构物的另一种方法包括：在衬垫上制备SGA层；形成压敏粘合剂和活性物的共混物；在SGA上形成共混物层；以及将外膜层应用到共混物层上。

[0068] 制备结构物的另一种方法包括：形成压敏粘合剂和活性物的共混物；在外膜层的表面上形成共混物层；制备有机硅凝胶粘合剂；将有机硅凝胶粘合剂的层应用到共混物层；将衬垫应用到SGA上。

[0069] 制备结构物的另一种方法包括：形成压敏粘合剂和活性物的共混物；在临时衬垫的表面上制备共混物层；将共混物层应用到外膜层；移走临时衬垫；其后将SGA和衬垫应用到共混物层。

[0070] 制备结构物的另一种方法包括：形成压敏粘合剂和活性物的共混物；在外膜层的表面上形成共混物层；将未固化的凝胶的层应用到共混物；固化凝胶；以及将衬垫应用到凝胶上。这种方法通常不是所期望的，因为活性物仍可能干扰凝胶的固化。因此，通常在凝胶与PSA/活性物层接触之前使其固化。

[0071] 通常，借助PSA和SGA的自然亲和力来将它们保持在一起。然而，可能期望的是，当两个表面接触时施加压力，以确保两个材料之间的结合。

[0072] 在结构物中，外膜层通常具有＜0.15mm的厚度，可选择地为0.012mm至0.1mm，可选择地为0.0625mm至0.0875mm。压敏粘合剂层通常具有＜1.5mm的厚度，可选择地为0.0005mm至1mm，可选择地为0.0005mm至0.05mm。有机硅凝胶粘合剂层通常具有＜5mm的厚度，可选择地为0.05mm至2mm，可选择地为0.1mm至1.5mm。
实施例

[0073] 下面的实施例被包括以证实本发明的实施方式。本领域技术人员应理解，下面的实施例中公开的技术表示本发明人发现的实施本发明时表现良好的技术，且因此可理解为构成实施本发明的方式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员将理解在不偏离本发明的范围下，在公开的实施方式中可作出许多修改且仍获得相同或相似的结果。所有百分比指wt.％。

[0074] 粘合剂1(7-4301)：PSA 1是通过使28份聚二甲基硅氧烷醇与48份具有4500ppm的硅烷醇含量的MQ树脂反应而制备的非固化PSA。当反应完成时，使用14份六甲基二硅氮烷，残余的SiOH被三甲基甲硅烷基封端。使用时PSA 1以60∶40稀释在庚烷中。

[0075] 粘合剂2(7-4102)：PSA 2是通过使22份聚二甲基硅氧烷醇与59份具有4500ppm的硅烷醇含量的MQ树脂反应而制备的非固化PSA。当反应完成时，使用11份六甲基二硅氮烷，残余的SiOH被三甲基甲硅烷基封端。使用时PSA 2以60∶40稀释在乙酸乙酯中。

[0076] 粘合剂3(7-4501)：PSA 3是通过使29份聚二甲基硅氧烷醇与62份具有4500ppm的硅烷醇含量的MQ树脂反应而制备的非固化PSA。使用时PSA3以60∶40稀释在庚烷中。

[0077] 粘合剂4(7-4202)：PSA 4是通过使25份聚二甲基硅氧烷醇与53份具有4500ppm的硅烷醇含量的MQ树脂反应而制备的非固化PSA。当反应完成时，使用12份六甲基二硅氮烷，残余的SiOH被三甲基甲硅烷基封端。使用时PSA 4以60∶40稀释在乙酸乙酯中。

[0078] 粘合剂5(7-4302)：PSA 5是通过使28份聚二甲基硅氧烷醇与48份具有4500ppm的硅烷醇含量的MQ树脂反应而制备的非固化PSA。当反应完成时，使用14份六甲基二硅氮烷，残余的SiOH被三甲基甲硅烷基封端。使用时PSA 5以60∶40稀释在乙酸乙酯中。

[0079] 粘合剂6(7-4502)：PSA 6是通过使29份聚二甲基硅氧烷醇与62份具有4500ppm的硅烷醇含量的MQ树脂反应而制备的非固化PSA。使用时PSA6以60∶40稀释在乙酸乙酯中。

[0080] 凝胶1(7-9800)：凝胶1是两组份固化粘合剂，包含通过将100份乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷与0.25份铂络合物共混而制备的组份A和通过将85份乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷与15份氢-官能的二甲基硅氧烷共混而制备的组份B。

[0081] 凝胶2(按照PCT申请US20070202245A1制备的Dow Corning Experimental Gel)：凝胶2是两组份固化粘合剂，包含通过将73份乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷与23份二甲基乙烯基化和三甲基化的二氧化硅、5份硅酸、钠盐和0.30份铂络合物共混而制备的组份A和通过将50份乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷与32份硅酸、钠盐和17份氢-官能的二甲基硅氧烷共混而制备的组份B。

[0082] 实施例1

[0083] 将2.25g尼古丁分散在1.0g庚烷中，然后将混合物添加到1.25g粘合剂1中，并且使用混合器混合至均质。然后将药物/粘合剂混合物浇铸到乙基乙烯基乙酸酯背衬材料上。使用0.102mm和0.152mm的不锈钢垫片，以获得两种所期望的涂层厚度。使样品在环境条件下脱挥发分至少3小时，以除去庚烷。获得具有0.06mm和0.09mm的近似干燥的粘合剂厚度的层压制件。

[0084] 在单独的操作中，使用0.152mm 不锈钢垫片将凝胶1浇铸到低密度聚乙烯(LDPE)膜上。将它们放置到80℃的烘箱中持续约15分钟，直至它们完全固化。

[0085] 然后使用液压机将两个粘合剂膜挤压在一起。然后从凝胶1膜的表面移走LDPE膜，以暴露透皮递送部件的面向皮肤的表面。

[0086] 实施例2

[0087] 将40g粘合剂2与2.67g 100厘沲的聚二甲基硅氧烷混合，并且在混合轮(mixing wheel)上混合至均质。将2.96g利多卡因溶解在5ml乙醇中，使用混合器混合并且添加到粘合剂2中。然后将药物/粘合剂混合物浇铸到氟硅酮释放衬垫上。使用不锈钢垫片0.178mm来确定涂层的厚度。使样品在环境条件下脱挥发分至少3小时，以除去庚烷。然后将样品从氟硅酮释放衬垫转移至可热密封的聚酯背衬材料。获得具有近似干燥的粘合剂厚度0.1mm的层压制件。

[0088] 在单独的操作中，以约0.2mm的涂布厚度将凝胶1浇铸到聚丙烯(PP)膜上。

[0089] 然后使用液压机将两个粘合剂膜挤压在一起。然后从凝胶1的表面移走PP膜，以暴露透皮递送部件的面向皮肤的表面。

[0090] 实施例3至7

[0091] 表1利多卡因/PSA

[0092]组分实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
粘合剂3 25g 25g --- --- ---
粘合剂2 --- --- 40g --- ---
粘合剂4 --- --- --- 40g ---
粘合剂5 --- --- --- --- 40g
100厘沲PDMS --- --- 2.67g --- ---
利多卡因 0.78g 1.656g 2.96g 2.67g 2.96g

[0093] 将表1中提及的粘合剂与利多卡因混合，并且浇铸到氟硅酮释放衬垫上。使用不锈钢垫片0.152mm来确定涂层的厚度。使样品在环境条件下脱挥发分至少3小时，以除去庚烷。将样品从氟硅酮释放衬垫转移到聚酯背衬材料。获得具有近似干燥的粘合剂厚度0.09mm的层压制件。

[0094] 在单独的操作中，以约0.2mm的涂布厚度将凝胶1浇铸到聚丙烯(PP)膜上。

[0095] 然后使用液压机将两个粘合剂膜挤压在一起。然后从凝胶1的表面移走PP膜，以暴露透皮递送部件的面向皮肤的表面。

[0096] 实施例8至13

[0097] 表2胺相容的硅酮PSA/益康唑

[0098]组分实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13
粘合剂6 9.7g 9.5g 9.0g --- --- ---
粘合剂4 --- --- --- 10g 10g 10g
硝酸益康唑 0.182g 0.303g 0.606g 0.185g 0.314g 0.663g

[0099] 将粘合剂6和粘合剂4与硝酸益康唑混合，并且浇铸到聚酯背衬材料上。使用不锈钢垫片0.152mm来确定涂层的厚度。使样品在环境条件下脱挥发分至少3小时，以除去庚烷。获得具有近似干燥的粘合剂厚度0.09mm的层压制件。

[0100] 在单独的操作中，以约0.2mm的涂布厚度将凝胶1浇铸到低密度聚乙烯(LDPE)膜上。将这些放置到80℃的烘箱中持续约15分钟，直至它们完全固化。

[0101] 然后使用液压机将两个粘合剂膜挤压在一起。然后从凝胶1膜的表面移走LDPE膜，以暴露透皮递送部件的面向皮肤的表面。

[0102] 实施例14至16

[0103] 表5水杨酸/硅酮PSA

[0104]组分实施例14 实施例15 实施例16
粘合剂6 10.0 10.0 10.0
水杨酸 0.314g 0.663g 0.314g
凝胶凝胶1 凝胶1 凝胶2

[0105] 将粘合剂6与水杨酸混合，并且浇铸到聚酯背衬材料上。使用不锈钢垫片0.152mm

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