逆转录病毒是含有包裹在蛋白质壳体中的单链RNA粒子的病毒。 这种逆转录病毒科由三个亚科构成：泡沫病毒亚科，例如人泡沫病毒； 慢病毒亚科，例如人免疫缺陷病毒1型和2型，以及绵羊髓鞘脱落病 毒；和肿瘤病毒亚科。
逆转录病毒粒子由两个相同的RNA分子构成。每一基因组都是正 义单链RNA分子，其在5’末端封端并在3’尾部被聚腺苷酸化。原型 C-型肿瘤病毒RNA基因组含有三个开放阅读框，名为gag、pol和env， 它们通过含有对病毒基因的表达必不可少的信号的区域结合。Gag区 域编码病毒壳体的结构蛋白。Pol区域编码病毒蛋白酶以及用于基因组 加工的蛋白质，包括逆转录酶、核糖核酸酶H和核酸内切酶酶活性。 Env区域指定了病毒包膜的糖蛋白。除了这三个开放阅读框外，慢病毒 和泡沫病毒的更复杂基因组还带有其它开放阅读框，它们编码参与基 因表达控制的调节蛋白。
AIDS是由HIV，一种属于慢病毒亚科的非转化人逆转录病毒引起 的逆转录病毒病。已经从AIDS患者中分离出两种基因上不同但相关的 HIV形式，名为HIV-1和HIV-2。在美国、欧洲和中非，HIV-1是与 AIDS有关的最常见形式，而在西非，HIV-2主要引起类似疾病。
与多数逆转录病毒类似地，HIV-1病毒粒子是球形的并含有被源自 宿主细胞膜的脂质包膜包裹的电子致密的锥形核心。病毒核心含有(1) 主要壳体蛋白p24(CA)、(2)核壳体蛋白p7/p9，(3)基因组RNA的 两个副本，和(4)三种病毒酶(蛋白酶(PR)、逆转录酶(RT)和整 合酶)。位于病毒粒子包膜下方的名为p17的基质蛋白包裹病毒核心。 两种病毒糖蛋白，gp120和gp41散布在病毒包膜上，它们对于细胞的 HIV感染是关键的。
至于其它逆转录病毒，HIV前病毒基因组含有gag、pol和env基 因，它们为各种病毒蛋白编码。gag和pol基因的产品最初被转译成大 前体蛋白，其必须用病毒蛋白酶裂解以产生成熟蛋白质。
CA一开始作为55kDa Gag前体多蛋白质内的域合成。Gag的大约 4,000个副本在原生质膜上组装并发芽形成不成熟病毒粒子。在发芽之 后，通过Gag的溶蛋白性裂解释放CA，这引发促进壳体粒子组装的构 象变化。传染性所必需的病毒基因组和酶的两个副本在成熟病毒粒子 的中心锥形壳体中被壳体包裹。Gag的CA域也负责包裹宿主蛋白 CypA(其是脯氨酰异构酶)的大约200个副本和HIV-1传染性所必需 的伴侣蛋白。尽管不了解CypA的确切功能，但据猜测，该蛋白质促 进了壳体核心在感染过程中的解体。
最近的一些研究已经表明，适当的壳体组装对病毒传染性而言是 关键的。抑制组装的CA突变和改变壳体稳定性并严重削弱复制的突 变是致死的，这使CA成为吸引人的潜在抗病毒靶点。尽管已经开发 出结合到细小核糖核酸病毒的壳体蛋白上并通过抑制壳体外壳解体来 抑制传染性的抗病毒剂，但还没有开发出作为药物的HIV壳体组装或 解体的抑制剂。
目前可得的用于治疗HIV感染的药物以逆转录酶(RT)和HIV-1 蛋白酶(PR)——用病毒基因组编码的15种蛋白质中的两种——为靶 点。当独立施用时，由于在不完全病毒抑制条件下选择的抗性株的迅 速出现，这些药物仅勉强有效。当适当地结合使用RT和PR抑制剂时 (高度有效的抗逆转录病毒疗法，HAART)，可以实现病毒载量的持 续降低。但是由差依从性、抗药性和与其它药物或饮食的相互作用引 起的抑制不足是限制HAART疗法对许多患者的效力的重大问题，并 可能导致耐药菌株的扩散。
AIDS以极大的免疫抑制为特征，其导致机会性感染、继发性肿瘤 和神经表现。尽管可以提供HAART疗法，但与AIDS有关的死亡率和 发病率仍然很高且没有被现有疗法解决。需要新的治疗化合物和方法， 其能够降低或改善不利情况并改善AIDS的临床效果，包括，例如，降 低死亡率并改善该疾病患者的生活质量。
发明内容
本文提供了病毒壳体(例如由逆转录病毒，包括HIV病毒，包括 HIV-1病毒形成的壳体)形成的抑制剂。本文提供的某些抑制剂结合到 病毒壳体蛋白的顶端裂缝(apical cleft)上，顶端裂缝在HIV-1病毒中 包括螺旋1的羧基末端、螺旋2和4的氨基末端、螺旋3的羧基末端 和螺旋7的羧基末端。本文提供的病毒壳体形成的抑制剂大体上是式I 的取代芳基氨甲基噻唑脲及其类似物，和其可药用盐。
因此，在第一方面，本文提供了式I的化合物及可药用盐。
其中A是式(a)或(b)的基团

式I
其中：
X、Y和Z各自独立地为N、NR、S、O或CR’，其中X、Y和Z 中至少一个是N、NR、S或O。
R是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基。
每个R’独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4 炔基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C2-C4 烷氧基羰酰基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基。
当X为NR或CR’时，X可以与R2一起形成5至7元杂环，其是 部分不饱和的或芳族的，并被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、 氨基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
R1是氢，或R1是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(C3-C7 环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，它们各 自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧基、 -(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4 烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
R2是氢，或R2是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(C3-C7 环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，它们各 自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧基、 -(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4 烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
或R1和R2一起形成单环或双环杂环，该杂环是饱和的、部分饱和 的或芳族的，并被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝 基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单- 和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
或R2可以与X结合。
R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单 -或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基。
A5是N或CR5；A6是N或CR6；A7是N或CR7；其中A5、A6和 A7中不超过一个是氮。
R5是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、直链C1-C4烷基、直链C1-C4 烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基。
或者，R5与R6连接形成苯基环或具有1或2个独立地选自N、O 和S的杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被0至3个独立地选自 卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤 代烷氧基的取代基取代。
R6和R7独立地为
(i)氢、卤素、羟基、氰基、氨基或硝基，或
(ii)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6 烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2 烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基； 它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧 基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4 烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代，或
(iii)含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基。
或者，R5与R6相连。
或者R6和R7相连形成苯基环或具有1至3个独立地选自N、O和 S的杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被0至3个独立地选自卤 素、羟基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷 氧基的取代基取代。
R8和R9独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、直链C1-C4烷基、 直链C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2 卤代烷氧基。
R12是氢、C1-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基。
R13是0至2个独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
本文还提供了包含式I的化合物或盐以及至少一种可药用载体或 赋形剂的药物组合物。该药物组合物配制成可注射液、气溶胶、乳膏、 口服液、药片、凝胶、药丸、胶囊、糖浆或透皮贴剂、或其它药用有 效形式。
本文提供了抑制细胞中的病毒壳体形成的方法，包括使受病毒感 染的细胞与足以在体外可检出地抑制病毒壳体形成的量的式I的化合 物或盐接触。病毒可以是含有壳体蛋白的任何病毒，但在某些实施方 案中是逆转录病毒——其是包括HIV病毒，例如HIV-1病毒的一科病 毒。本文还提供了通过使受含有壳体蛋白的病毒感染的细胞与足以可 检出地结合到壳体蛋白顶端裂缝上的量的式I的化合物或盐接触来抑 制病毒壳体形成的方法。在本文提供的某些实施方案中，受含有壳体 蛋白的病毒感染的细胞存在于人体内。
本文提供了治疗受含有壳体蛋白的病毒感染的动物的方法，包括 对该动物施用治疗有效量的式I的化合物或盐。在某些实施方案中，含 有壳体蛋白的病毒是HIV病毒，例如HIV-1病毒。本文还提供了降低 HIV-1感染或AIDS的死亡率的方法，包括对HIV-1感染/AIDS患者施 用治疗有效量的式I的化合物。在本文提供的某些实施方案中，式I 的化合物或盐结合到病毒壳体蛋白的顶端裂缝上。
附图说明
图1.用CAP-1滴定壳体时获得的代表性1H-15N HSQC NMR数据。
图2.用于测定KD的随加入的CAP-1而定的化学位移变化

如上所述，本发明提供了式I的取代芳基氨甲基噻唑脲及其类似 物。这类化合物可在体外或体内用于抑制含有病毒壳体的病毒(例如 逆转录病毒，包括HIV病毒，特别是HIV-1病毒)中的病毒壳体形成， 并具有如下进一步详细论述的其它用途。
术语
本文通常使用标准命名法描述化合物。对于具有不对称中心的化 合物，应该理解的是(除非另行指明)，包括其所有光学异构体及其混 合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式出现，除非另 行指明，包括该化合物的所有异构形式。当化合物以各种互变异构形 式存在时，所述化合物不限于任一种特定的互变异构体，而是旨在包 括所有互变异构形式。化合物的描述旨在包括带有该化合物中出现的 原子的所有可能的同位素的化合物。同位素是那些具有相同原子序数 却具有不同质量数的原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括 氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。本文使用包括变量(例如 R1、R2、R3)的通式描述某些化合物。除非另行指明，这种通式中的 各个变量独立于任何其它变量进行定义，且在式中出现一次以上的任 何变量在每一处独立地定义。一般而言，变量(例如R1、R2、R3)可 以具有产生稳定化合物的本文所述的任何定义。
本文所用的术语“取代芳基氨甲基噻唑脲及其类似物“包括符合 式I的所有化合物，包括这类化合物的任何对映体、外消旋物和立体异 构体以及所有可药用盐。
本文所述的化合物的“可药用盐“是在本领域中通常被视为适用 于与人类或动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其 它问题或并发症的酸或碱盐。这类盐包括碱性残基(例如胺)的无机 和有机酸盐，以及酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐。具体的药 用盐包括但不限于如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、羟基乙酸、富马 酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯 磺酸、乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、 柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟 萘酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙 酸、链烷酸(例如乙酸)、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)之类 的酸的盐。同样，可药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和 铵。本领域技术人员会认识到本文提供的化合物的其它可药用盐，包 括Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，第1418页(1985)列举的那些。一般而言，可 药用酸或碱盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过任何常规 化学法合成。简要地说，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱 形式与化学计量的适当碱或酸在水或在有机溶剂或在两者的混合物中 反应来制备；通常，优选使用非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、 异丙醇或乙腈。
显而易见的是，式I的每一化合物可以，但不需要，以水合物、溶 剂合物或非共价络合物形式配制。此外，各种晶形和多晶型物在本发 明的范围内。本文还提供了式I的化合物的前药。“前药”是下述化合 物——其可以不完全符合本文提供的化合物的结构要求，而是在对患 者施用之后在体内改性产生式I或本文提供的其它式的化合物。例如，   前药可以是本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包括下述化合物— —其中羟基、胺或硫氢基键合到对患者施用时分别裂解形成游离羟基、 氨基或硫氢基的任何基团上。前药的例子包括，但不限于，本文提供 的化合物内的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。本 文提供的化合物的前药可以如下制备：将化合物中存在的官能团改性， 以使改性物能够裂解成母体化合物。
本文所用的术语“烷基”是指具有指定数量碳原子的直链或支链 饱和脂族烃。例如，C1-C6烷基具有1至大约6个碳原子。烷基包括具 有1至6个碳原子的基团(C1-C6烷基)和具有1至4个碳原子的基团 (C1-C4烷基)，和具有1至2个碳原子的基团(C1-C2烷基)，例如甲 基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、 异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。“C0-Cn烷基” 是指单共价键(C0)或具有1至大约n个碳原子的烷基。例如，“C0-C6 烷基”是指单共价键或C1-C6烷基。烷基可以经由任何化学上合适的部 分键合到相关分子内的原子上。
类似地，“链烯基”是指直链或支链烃基，其中存在至少一个不饱 和碳-碳双键。链烯基包括C2-C6链烯基和C2-C4链烯基，它们分别具有 2至6或2至4个碳原子，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。
“炔基”是指直链或支链炔基，其具有一个或多个不饱和碳-碳键， 其中至少一个是三键。炔基包括C2-C6炔基和C2-C4炔基，它们分别具 有2至6或2至4个碳原子。链烯基和炔基可以是直链或支链。
本文所用的“烷氧基”是指经由氧桥连接的上述烷基。烷氧基包 括C1-C6烷氧基和C1-C4烷氧基，它们分别具有1至6个或1至4个碳 原子。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊 氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指通过酮(-(C＝O)-)桥连接的 具有指定数量碳原子的如上定义的烷氧基。烷氧基羰基的烷氧基部分 具有指定数量的碳原子，该数量中不包括酮桥的碳。例如，C3烷氧基 羰基是指式CH3(CH2)2-O-(C＝O)-或(CH3)2(CH)-O-(C＝O)-。  
“烷酰基”是指通过酮(-(C＝O)-)桥连接的如上定义的烷基。烷 酰基具有指定数量的碳原子，在碳原子数量中包括酮基的碳。例如， C2烷酰基是式CH3(C＝O)-的乙酰基。
“烷基氨基”是指具有通用结构-NH(烷基)或-N(烷基)(烷基)的仲胺 或叔胺，其中各个烷基可以相同或不同。这类基团包括，例如，单-和/ 或二-(C1-C6烷基)氨基，其中各个烷基是直链、支链或环状的，并可以 相同或不同，并含有指定数量的碳原子，例如1至6个碳原子，或1 至4个碳原子。
“环烷基”是含有碳原子作为环成员的完全饱和环状基团。环烷 基包括具有单饱和环的3至7元环烷基，例如，环丙基、环戊基和环 己基。“(环烷基)C0-Cn烷基”是经由单共价键或C1-Cn烷基，例如C1-C4 烷基连接的环烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤烷基”是被一个或多个卤原子取代的支链或直链烷基(例如， “C1-C2卤烷基”具有1至2个碳原子)。卤烷基的例子包括但不限于 单-、二-或三氟甲基；单-、二-或三氯甲基；单-、二-、三-、四-或五氟 乙基；单-、二-、三-、四-或五氯乙基；以及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基- 乙基。典型的卤烷基是三氟甲基和二氟甲基。
“卤代烷氧基”是指通过氧桥连接的如上定义的卤烷基。“C1-C2 卤代烷氧基”具有1至2个碳原子。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指取代基的连接点。 例如，-CONH2通过碳原子连接。
本文所用的“杂原子”是氧、硫或氮。
“单环或双环杂环基团”具有1至2个稠环、侧环或螺环，其中 至少一个是杂环(即一个或多个环原子是杂原子，其余环原子是碳)。 通常，杂环包含1、2、3或4个杂原子；在某些实施方案中，各个杂 环具有每环1或2个杂原子。各个杂环通常含有3至8个环成员(在 某些实施方案中列举了含有4或5至7个环成员的环)，双环杂环通常 含有两个稠环、侧环或螺环，并含有总共大约9至大约14个环成员。 某些杂环包含硫原子作为环成员；在某些实施方案中，硫原子被氧化 成SO或SO2。除非另行指明，杂环可以是杂环烷基(即各个环是饱和 的)、部分不饱和基团、或杂芳基(即，基团内的至少一个环是芳族的)。 杂环基团通常可以经由任何环或取代基原子连接，只要产生稳定的化 合物。N-连接的杂环基团经由组分氮原子连接。某些杂环基团是任选 被取代的4-至7-元或5-至7-元基团。4-至7-元杂环烷基包括例如哌啶 基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、吗啉代、硫代吗啉代和1，1- 二氧杂-硫代吗啉-4-基。此类基团可以如所示的那样被取代。典型的芳 族杂环是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基和噻唑基。
在某些实施方案中，优选杂环是具有单个带有5至7个环成员的 饱和、部分不饱和或芳族杂环的5-至7-元杂环，1或2个环成员独立 地选自N、O和S，其余环成员是碳。
在某些实施方案中，杂环基团可以经由所示连接基团连接。例如 在本文所述的一些实施方案中存在(杂环烷基)烷基取代基。在每种情况 下，杂环基团具有上述定义并共价键合到具有上述定义的所示连接基 团上。
本文所用的“杂芳基”是指含有1至3个或优选1至2个选自N、 O和S的杂原子且其余环原子是碳的5-至7-元单环芳环，或含有至少 一个含有1至3个或优选1至2个独立地选自N、O和S的杂原子且 其余环原子是碳的5-至7-元芳环的双环或三环体系，当杂芳基中的S 和O原子总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。杂芳基中S和O原 子的总数优选不超过2。芳族杂环中S和O原子的总数特别优选不超 过1。杂芳基的例子包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并 嘧啶基、吡唑基、吡啶嗪基(pyridizinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[d] 噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二 氢苯并二氧基(dihydrobenzodioxynyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异 噁唑基。
“杂环烷基”是完全饱和的上述杂环。在某些实施方案中，优选 杂环烷基是具有单个带有5至7个环成员的饱和环的5-至7-元杂环烷 基，1或2个环成员独立地选自N、O和S，其余环成员是碳。“(杂环 烷基)C0-Cn烷基”是经由单个共价键或C1-Cn烷基，例如C1-C4烷基连 接的杂环烷基。
本文所用的“取代基”是指共价键合到相关分子内的原子上的分 子部分。例如，环取代基可以是如下部分——卤素、烷基、卤烷基、 或本文所述的共价键合到作为环成员的原子(优选碳或氮原子)上的 其它基团。取代基或芳族基团通常共价键合到环碳原子上。术语“取 代”是指用取代基取代分子结构中的氢原子，从而不超过指定原子上 的价态，并由取代产生化学稳定的化合物(即可以分离、表征并测试 生物活性的化合物)。
术语“有效量”是指对人类或非人类患者施用时能够有效提供任 何治疗益处，例如症状改善的量，例如，能有效减轻病毒感染症状的 量，优选足以减轻HBV或HIV感染症状的量。在某些情况下，病毒 感染患者可能不表现出感染症状。因此，化合物的治疗有效量也是足 以对疾病的任何征候提供积极效果的量，例如足以防止患者血液、血 清或组织中病毒或病毒抗体可检出含量的显著提高或显著降低该含量 的量。病毒或病毒抗体的可检出含量的显著提高或降低是在统计显著 性的标准参数试验，例如Student’sT-试验(其中p＜0.05)中统计上显 著的任何可检出变化。
“患者”是需要药物治疗的任何人或非人类动物。药物治疗可以 包括现有症状，例如疾病或紊乱症的治疗，或预防性治疗。在一些实 施方案中，患者是人类患者。
HIV-1壳体形成的抑制剂
成熟HIV-1的CA含有壳体核心粒子的形成所必需的已知氨基末 端β-发夹结构。这种发夹结构的残基高度保守，且除泡沫病毒外的所 有其它逆转录病毒均可能含有类似的氨基末端β-发夹结构。β-发夹结 构的诱变研究表明，其对于HIV-1壳体核心粒子是必不可少的，且其 可能通过直接参与分子间CA-CA相互作用来发挥作用。因此，最初选 择β-发夹结构作为设计的壳体形成抑制剂的靶点。
NMR研究已经揭示出CA的氨基末端域中的另一结合位点(顶端 裂缝)。这种顶端裂缝包括螺旋1的羧基末端、螺旋2和4的氨基末端、 螺旋3的羧基末端、螺旋7的羧基末端。不希望受制于任何特定理论， 式I的化合物和盐的抗病毒性质被认为是由这些化合物与CA的氨基末 端域的顶端裂缝的相互作用引起的。与β-发夹结构pocket不同，在CA 的氨基末端域的成熟和不成熟形式上均存在顶端裂缝。结合到这种顶 端裂缝上的化合物抑制了壳体组装并具有抗病毒性质。在HIV序列目 录中的93个基因组序列中，带有由于抑制剂与顶端裂缝的结合而最显 著受到扰动的骨架酰胺信号的CA残基严格保守(Glu 35、Val 36、Val 59、Gly 60、His 62、Gln 63、Ala 65、Tyr 145)或极少且保守性地被 取代(括号中为出现次数：E29D(2)K30R(1)，A31G(16，)，A31N(1)， F32L(1)，SeeN(13)，G61E(1)，M144T(1))。多数保守残基暴露在氨基末 端域的表面上，显示出可能的大分子相互作用功能。氨基末端域的顶 端裂缝的残基在体外壳体形成时介入分子间界面。抑制剂化合物可以 通过抑制适当壳体组装所必需的分子间CA-CA相互作用来机械地发挥 作用。
残基Trp 23和Val 59在抑制剂配体结合时表现出显著的化学位移 变化，尽管它们被埋藏在CA单体的螺旋1、2和3之间。因此，这些 组装抑制剂可以改变壳体蛋白的局部结构并由此竞争性地抑制CA-CA 相互作用或促进结构变形的壳体外壳的形成。
壳体组装的抑制不需要对CA具有格外高亲合力的配体。这可能 是由于Gag分子在组装成的病毒粒子中的高局部浓度(14mM)，这有 利于通过具有适度亲合力的配体，例如N-(3-氯-4-甲基苯 基)-N’-[2-[([5-[(二甲基氨基)-甲基]-2-呋喃基]-甲基)-硫基(sulfanyl)] 乙基]脲(CAP-1)结合。

因此，保守地假定新生(budding)病毒和细胞中的胞质药物浓度 相等(100μM)，可以通过标准质量作用计算来估测结合到CA上的病 毒CAP-1分子的百分比，这种计算为94μM的结合CAP-1([CA:CAP-1]) 浓度提供了值。这表明，不成熟病毒粒子(100μM剂量)中94％的CAP-1 分子应该结合到Gag上，且对于每个病毒粒子，与少到大约25个Gag 分子结合就足以抑制病毒成熟过程中的核心组装。
CA与抑制剂CAP-1之间的显著相互作用包括Tyr 145的芳环与 CAP-1的呋喃的相互作用；CAP-1中的芳环的氯与Ile 37的疏水侧链的 相互作用；硫与Ser 146的羟基的相互作用；Ser 33的羟基侧链与CAP1 的呋喃的5位上的二甲基氨甲基取代基的氮的相互作用。其它脲，包 括本申请中所述的那些，可以具有功能上非常类似的与壳体蛋白的相 互作用。
来自在配体CAP-1及其结构同系物存在下的壳体蛋白的多维 NMR谱的检查的数据表明存在配体的潜在高亲合力结合位点。意外地 发现了多种特异性和选择性相互作用，它们不仅证实这类位点的存在， 还有助于表明可以如何为该位点设计高亲合力配体。
已经假定，CAP-1配体中存在的一些结构特征与在高亲合力位点 的配体结合有关。在分子一侧上的取代苯基或其它芳基是合意的，其 含有相对较大的取代基。在CAP-1中，氯原子起到该作用。但是，与 模型拟合结合的实验数据表明，Br-或甚至I-原子的使用可以提高结合 的亲合力。硫原子在CAP-1中的相对位置也是重要的。使用硫的一种 不同的氧化态可能本身不导致在本体系中的活性。对砜或磺酰胺而言 就是如此。
除了上述式I的化合物和可药用盐外，本文还提供了具有下文重申 的相同通式的化合物和盐，和式I-A和式I-B的化合物和盐，其中符合 一个或多个下列条件：
式I-A
式I-B
i.Z是S，例如本发明提供了式II的化合物和盐
式II
ii.Z是O，本发明提供了式III的化合物和盐
式III
iii.Y是N，例如本发明提供了式IV和V的化合物和盐
式IV
式V
iv.X是CR’，例如本发明提供了式VI-IX的化合物和盐
式VI
式VII
式VIII
式IX
v.Z是N，例如本发明提供了式X的化合物和盐
式X
vi.Y是S或O，例如本发明提供了式XI和XII的化合物和盐
式XI
式XII
vii.Z是N，Y任选为S或O，且X是CR’，例如本发明提供了式 XIII和XIV的化合物和盐
式XIII
式XIV
viii.R是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；且各个R’独立地为氢、 卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、 单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷氧基羰基、C1-C2卤 烷基或C1-C2卤代烷氧基。
ix.R是氢或甲基；且各个R’独立地为氢、卤素、甲氧基或甲氧 基。
x.R和R’均为氢。
xi.R1和R2独立地为氢、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、或(苯基)C0-C2 烷基，它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝 基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单- 和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
xii.R1和R2独立地为氢、或C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C6炔 基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、或(苯基)C0-C2 烷基，它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氧基、 -(C＝O)NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C2 卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
xiii.R1是甲基；且R2是C2-C6烷基或C3-C6环烷基。
xiv.R1和R2一起形成单环或双环杂环，该杂环是饱和的、部分不 饱和的或芳族的，并被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、 硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、 单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基 取代。
xv.R1是甲基或乙基，R2是甲基、苄基、或下式的基团：

其中星号(*)是指R2基团连接到氮上的点，或R1和R2相连形成 哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基。
xvi.本文提供了式XV的化合物和盐
式XV
在式XV中，R10和R11一起代表0至3个独立地选自卤素、羟基、 氰基、氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基 的取代基。
xvii.X是NR或CR’；R2与X一起形成5至7元杂环，其是部分 不饱和的或芳族的，并被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨 基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2 卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
xviii.本文提供了式XVI的化合物和盐
式XVI
其中，R10代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝 基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单- 和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
xix.R3和R4独立地为氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
xx.R3和R4独立地为氢或甲基。
xxi.A5是N，A6是CR6，且A7是CR7，例如，本文中提供了式 XVII的化合物和盐：
式XVII
xxii.A5是CR5，A6是N，且A7是CR7，例如本文中提供了式XVIII 的化合物和盐：
式XVIII
xxiii.A5是CR5，A6是CR6，且A7是N，例如本文中提供了式 XIX的化合物和盐：
式XIX
xiv.本文提供了式I的化合物和盐，其中A5是CR5，A6是CR6 且A7是CR7。
xxv.A5-A7不是N；且R5、R8和R9独立地为氢、卤素、甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
xxvi.A5-A7不是N；且R5、R8和R9均为氢。
xxvii.A5-A7不是N；且R6和R7独立地为(i)氢、卤素、羟基、 氰基、氨基、或硝基；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2 烷基、(苯基)C0-C2烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤烷基、或 C1-C2卤代烷氧基；它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、 氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷 酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的 取代基取代。
xxviii.A5-A7不是N；且R6和R7独立地为氢、卤素、羟基、氰基、 氨基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、(苯 基)C0-C2烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷 氧基。
xxix.A5-A7不是N；且R6和R7独立地为氢、卤素、羟基、氨基、 氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、单-或二 -(C1-C2烷基)氨基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤代烷氧基。
xxx.A5-A7不是N；且R6和R7独立地为氢、卤素、氰基、甲基、 甲氧基、丙炔基或三氟甲基。
xxxi.A5-A7不是N；且R6是卤素且R7是甲基。
xxxii.A5-A7不是N；且R5与R6相连形成苯基环或具有1至3 个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被 0至2个独立地选自卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基 和三氟甲氧基的取代基取代。
xxxiii.A5-A7不是N；且R5与R6相连形成具有2或3个独立地选 自N、O和S的杂原子的未取代5元杂芳基环。
xxxiv.A5-A7不是N；且R5与R6相连形成未取代的1，2，5-噻唑基、 1，2，5-噁二唑基或咪唑基环。
xxxv.A5-A7不是N；且R5与R6如在条件xxxii、xxxiii或xxxiv 中那样相连，且R7、R8和R9独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
xxxvi.A5-A7不是N；且R5与R6如在条件xxxii、xxxiii、 中那样相连，且R7、R8和R9均为氢。
xxxvii.A5-A7不是N；且R6和R7相连形成苯基环或具有1或2 个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被 0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2 卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
xxxviii.A5-A7不是N；且R6和R7相连形成苯基环或具有1或2 个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被 0至3个独立地选自卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基 和三氟甲氧基的取代基取代。
xxxix.A5-A7不是N；且R6和R7相连形成苯基、吡啶基、噻吩基、 吡咯基、咪唑基或噻唑基环，它们各自被0至3个独立地选自卤素、 氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取 代。
x1.A5-A7不是N；且R5、R8和R9均为氢；
R6是氢、甲基、甲氧基、氯、溴、氟、碘、三氟甲基、氰基、乙 酰基、3-羟基丙-1-炔基、丙-1-炔基、或呋喃基；且
R7是氢、羟基、羟基甲基、甲基、甲氧基、氰基、氯或氟。
上述条件可以任意组合，只要得到稳定的式I的化合物。例如本发 明包括同时符合条件xix(R3和R4独立地为氢、卤素、C1-C2烷基或 C1-C2烷氧基)和条件xxx(R6和R7独立地为氢、卤素、氰基、甲基、 甲氧基、丙炔基或三氟甲基)的式I的化合物。
药物组合物
式I的化合物和盐可以作为纯化学品施用，但优选作为药物组合物 或制剂施用。相应地，本发明提供了包含式I的化合物或可药用盐以及 一种或多种可药用载体、赋形剂、佐剂、稀释剂、赋形剂或其它成分 的药物制剂。
通式I的化合物可以在含有常规无毒可药用载体、赋形剂、佐剂和 媒介物的单位剂量制剂中口服、局部给药、肠道外给药、吸入或喷雾 给药、舌下给药、经皮给药、经口腔给药、直肠给药、作为滴眼液给 药、或通过其它方式给药。
本文提供了包含式I的化合物或盐的药物组合物，其中该组合物配 制成可注射液、气溶胶、乳膏、凝胶、药丸、胶囊、药片、糖浆、透 皮贴剂或滴眼液。
除了本化合物外，本发明的组合物还可以含有可药用载体、适合 施用到动物上的一种或多种相容的固体或液体填料稀释剂或包囊物 质。载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合施用到 被治疗的动物上。载体可以是惰性的或可以具有其自身的药效。与该 化合物结合施用的载体的量应足以为每单位剂量化合物提供实用量的 施用材料。
示例性可药用载体或其组分是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀 粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤 维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石； 固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、 棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山 梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂， 例如十二烷基硫酸钠；着色剂；芳香剂；成片剂、稳定剂；抗氧化剂； 防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
具体地说，用于全身给药的可药用载体包括糖、淀粉、纤维素及 其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、 褐藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。优选的用于 肠道外给药的载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
药用组合物中可以包括不会明显干扰本发明的化合物的活性的任 选活性剂。
将有效浓度的本发明的一种或多种化合物，包括其可药用盐、酯 或其它衍生物，与一种或多种合适的药用载体、赋形剂、佐剂或媒介 物混合。在化合物表现出不足的溶度时，可以使用将化合物增溶的方 法。这类方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于使用助溶剂， 例如二甲亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，例如吐温，或在碳酸氢钠 水溶液中溶解。在配制有效的药物组合物时，也可以使用化合物的衍 生物，例如化合物的盐或化合物的前药。
在式I的化合物混合或添加后，所得混合物可以是溶液、悬浮液、 乳剂或类似物。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预计给药形 式和化合物在所选载体或媒介物中的溶度。可以凭经验确定足以改善 所治疗的疾病、紊乱症或病症的症状的有效浓度。
含有通式I的化合物的药物组合物可以是适于口服的形式，例如药 片、片剂、锭剂、水性悬浮液或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒、乳 剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。预计口服的组合物可以根据药 物组合物制造领域已知的任何方法制备，且这类组合物可以含有一种 或多种如下试剂——例如甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂，从而提 供制药上精制和可口的制剂。
口服制剂含有0.1至99％的本发明的化合物和通常至少大约5％ (重量％)的本发明的化合物。一些实施方案含有大约25％至大约50％ 或5％至75％的本发明的化合物。
液体制剂
本发明的化合物可以掺入口服液体制剂，例如水性或油性悬浮液、 溶液、乳剂、糖浆或酏剂。此外，含有这些化合物的制剂可以作为干 燥产品存在，其在使用之前与水或其它合适的赋形剂结合。这类液体 制剂可以含有常规添加剂，例如助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基 纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬 脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂、失水山梨糖醇 单油酸酯或阿拉伯胶)、非水性媒介物，其可以包括食用油(例如，杏 仁油、分馏椰子油、甲硅烷酯、丙二醇和乙醇)、以及防腐剂(例如对 羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液、粉末、颗粒、酏剂、 酊剂、糖浆和类似物。适用于制备这类组合物的可药用载体是本领域 中公知的。口服制剂可以含有防腐剂、芳香剂、甜味剂，如蔗糖或糖 精，掩味剂和着色剂。
用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘 油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。糖浆和酏剂可以 用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂还可 以含有缓和剂。
悬浮液
对悬浮液来说，典型助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型润湿剂包括卵磷脂和聚山 梨醇酯80；典型防腐剂包括羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。
水性悬浮液含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材 料。这类赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶； 分散剂或润湿剂；天然生成的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸 的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩 合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环 氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨 糖醇代用品，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物， 例如聚乙烯山梨糖醇酐代用品。水性悬浮液还可以含有一种或多种防 腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。
通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或 椰子油中，或悬浮在矿物油，例如液体石蜡中，可以配制油性悬浮液。 油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以添 加上述甜味剂和芳香剂以提供可口的口服制剂。可以通过添加抗氧化 剂，例如抗坏血酸来保存这些组合物。
乳剂
本发明的药物组合物也可以是水包油乳状液形式。油相可以是植 物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合 物。合适的乳化剂可以是天然生成的树胶，例如阿拉伯树胶或黄耆树 胶，天然生成的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和源自脂肪酸和己糖醇、 酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷 的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
可分散粉剂
适合通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒提供了与 分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适 的分散剂或润湿剂和助悬剂的例子是上文提到的那些。
药片和胶囊
药片通常包含常规制药相容佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、 碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖； 崩解剂，例如淀粉、褐藻酸和croscarmelose；润滑剂，例如硬脂酸镁、 硬脂酸和滑石。可以使用助流剂，例如二氧化硅以改进粉末混合物的 流动性。可以为外观加入着色剂，如FD&C染料。甜味剂和芳香剂， 例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、椒薄荷、和果味香精是可咀嚼药片的 有用佐剂。胶囊(包括延时释放制剂和长效制剂)通常包含一种或多 种上述固体稀释剂。载体组分的选择通常取决于次要考虑因素，例如 味道、成本和贮存稳定性。
这类组合物还可以通过常规方法，通常用pH或时间依赖型涂料涂 布，以使本化合物在胃肠道中在所需局部给药点附近释放或在各种时 间释放以延长所需作用。这类剂型通常包括，但不限于，邻苯二甲酸 乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维 素、乙基纤维素、Eudragit涂料、蜡和虫胶中的一种或多种。
口服制剂还可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂， 例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或为软明胶胶囊，其中活性成 分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可注射和肠道外制剂
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可 以根据已知技术使用上文已经提到的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂 配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的母体可接受稀释剂或溶剂中 的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的赋 形剂和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，传统上使 用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不 挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸，可用 于制备注射剂。
式I的化合物可以在无菌介质中肠道外给药。肠道外给药包括皮下 注射、静脉内注射、肌肉注射、鞘内注射或输液技术。根据所用赋形 剂和浓度，药物可以悬浮或溶解在赋形剂中。有利地，可以在赋形剂 中溶解佐剂，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。在用于肠道外给药 的组合物中，载体构成组合物总重量的至少大约90重量％。
局部制剂
本发明的化合物可以配制成用于局部给药，例如以凝胶、乳膏和 洗液的形式局部给药到皮肤或粘膜上，例如在眼睛中，和用于向眼睛 给药或用于脑池内或脊柱内给药。本发明的局部组合物可以是包括例 如溶液、乳膏、软膏、凝胶、洗液、乳液、清洁剂、保湿液、喷雾、 皮肤贴剂及类似物在内的任何形式。
这类溶液可以用适当的盐配制成0.01％-10％等渗溶液，pH大约 5-7。本发明的化合物也可以配制成以透皮贴剂的形式用于透皮给药。
含有活性化合物的局部组合物可以与本领域公知的各种载体材料 混合，例如，水、醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、 矿物油、丙二醇、PPG-2、丙酸肉豆蔻酯及类似物。
适用在局部载体中的其它材料包括，例如，软化剂、溶剂、湿润 剂、增稠剂和粉末。可以单独或作为一种或多种材料的混合物使用的 这些类型的材料各自的例子如下：
软化剂，例如十八烷醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、 1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、 棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六烷基酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸 己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇十六酸酯、二甲聚 硅氧烷、癸二酸二正丁酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸 异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、 花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、 异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基 酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂，例如丙烷、丁烷、异丁 烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、异 丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、 二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；湿润剂，例如甘油、山梨糖醇、 2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；及粉末， 例如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚 丙烯酸钠、四烷基铵蒙脱石、三烷基芳基铵蒙脱石、化学改性硅酸铝 镁、有机改性蒙脱土、水合硅酸铝、火成二氧化硅、羧基乙烯基聚合 物、羧甲基纤维素钠和单硬脂酸乙二醇酯。
本发明的化合物也可以以脂质体输送体系，例如小单室脂质体、 大单室脂质体和多室脂质体形式局部给药。脂质体可以由各种磷脂， 例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱形成。
其它制剂
可用于实现本化合物的全身输送的其它组合物包括舌下、口腔和 鼻部剂型。这类组合物通常包含一种或多种可溶填料，例如蔗糖、山 梨糖醇和甘露醇，以及粘合剂，例如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲 基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括上文公开的助流剂、润滑 剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和芳香剂。
吸入用的组合物通常可以以溶液、悬浮液或乳剂形式提供，它们 可以作为干粉给药或以使用常规推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟 甲烷)的气溶胶形式给药。
其它组分
本发明的组合物还可以任选包含活性增强剂。活性增强剂可以选 自以不同方式发挥作用以增强本发明的化合物的杀菌作用的多种分 子。活性增强剂的特定类型包括皮肤渗透增强剂和吸收增强剂。
本发明的药物组合物还可以含有其它活性剂，它们选自可以以不 同方式发挥作用以增强本发明的化合物的杀菌或治疗效果的多种分 子。这些任选的其它活性剂如果存在，则通常在本发明的组合物中以 大约0.01％至大约15％的含量使用。一些实施方案含有组合物的大约 0.1重量％至大约10重量％。另一些实施方案含有组合物的大约0.5重 量％至大约5重量％。
在所有前述实施方案中，本发明的化合物可以单独或以混合物形 式给药，该组合物还可以包括适合该适应症的其它药物或赋形剂。
套装制剂
本发明包括套装药物制剂。这类套装制剂包括在容器中的含有一 种或多种式I的化合物或盐的药物组合物，并任选包括使用该组合物治 疗受病毒感染，例如HIV感染，并包括HIV-1或HIV-2感染的动物(通 常是人类患者)或预防动物中的病毒感染的指示。在某些实施方案中， 该指示是使用该组合物治疗HIV-1感染患者的指示。
治疗方法
本发明包括通过向处于病毒感染危险中的动物或患有病毒感染的 动物施用治疗有效量的一种或多种式I的化合物来预防和治疗病毒感 染的方法。本文公开的治疗病毒感染的方法包括治疗逆转录病毒感染， 包括慢病毒感染，例如HIV感染，包括HIV-1和HIV-2感染的方法。
具有壳体蛋白的病毒包括：
砂粒病毒
布尼安病毒科，例如布尼安病毒属、汉坦病毒属(hanta viruses)、 nairoviruses和白蛉热病毒属
冠状病毒科(Coronaviridae)，例如冠状病毒属，包括SARS病毒， 和隆病毒属(toroviruses)
囊状噬菌体科
丝状病毒科，包括马尔堡病毒和埃博拉病毒
黄病毒科，例如黄病毒属、瘟病毒属和丙型肝炎病毒。黄病毒属 包括蜱传脑炎病毒、黄热病病毒和登革热病毒。
嗜肝DNA病毒科，例如乙型肝炎病毒
疱疹病毒科，例如单纯疱疹病毒属(simpleviruses)、水痘病毒属 (varicelloviruses)和细胞巨化病毒属
正粘病毒科，例如流感病毒属
副粘病毒科，例如副粘病毒属、麻疹病毒属(morbilliviruses)和 pneumonviruses
小核糖核酸病毒，例如肠道病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、甲 型肝炎病毒、脑心肌炎病毒和口蹄疫病毒
逆转录病毒科，包括慢病毒、人泡沫病毒和肿瘤病毒。慢病毒包 括HIV病毒，和
披膜病毒科，包括风疹病毒。
本文特别包括预防或治疗HIV-1感染的方法和治疗AIDS的方法。 动物可以是鱼、两栖动物、爬行动物或鸟，但优选为哺乳动物。在许 多实施方案中，动物是人类患者。治疗人类患者HIV-1感染的方法是 特别优选的。
在一些情况下，式I的化合物的有效量可以是足以减轻病毒感染症 状的量。或者，式I的化合物的有效量可以是足以显著降低在患者组织 或体液中可检出的病毒粒子或抗病毒抗体量的量。
治疗方法还包括通过施用足以体外抑制病毒壳体形成的浓度的式 I的化合物，在感染了病毒，例如HIV-1或患有AIDS的动物体内抑制 病毒壳体形成，尤其是HIV壳体形成。治疗方法还包括通过对感染了 HIV的人类患者施用治疗有效量的式I的化合物，降低HIV-1感染和/ 或AIDS的死亡率。死亡率的降低可以采用测量死亡率降低或存活率提 高的任何公认方式。例如，死亡率降低可以是，在施用了式I的化合物 的HIV-1感染患者中，与没有施用式I的化合物且没有给予任何其它 HIV-1感染治疗的HIV-1感染患者相比，存活率延长了2年或5年。向 动物施用的化合物的“充足浓度”是指在动物身体系统内可用于预防 或对抗感染的化合物浓度。这种浓度凭经验，例如通过检测化合物的 血浓度确定，或凭理论，通过计算生物利用率确定。足以抑制体外细 菌存活的化合物量可以，例如，用用于与壳体蛋白结合的化合物的2D NMR检定法(例如实施例5中给出的检定法)或实施例6a中给出的 细胞保护检定法测定，两者均如下。
每天每千克体重大约0.1毫克至大约140毫克的剂量可用于治疗上 述症状(每天每患者大约0.5毫克至大约7克)。可以与载体材料结合 制造单剂型的活性成分的量随所治疗的宿主和特定给药模式而变。单 位剂型通常含有大约1毫克至大约500毫克活性成分。
给药频率也可以随所用化合物和所治疗的特定疾病而变。但是， 为了治疗多数HIV-1感染，优选每天4次或更少的剂量方案，特别优 选每天1或2次或更少的剂量方案。
应该理解的是，对任何特定患者的特定剂量取决于多种因素，包 括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、 给药时间、给药途径、排泄率、药物组合和进行治疗的特定疾病的严 重性。
实施例
实施例1.制备1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基) 噻唑-2-基)脲(化合物1)
步骤1.4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-胺

将N-甲基-N-异丙胺(3.02克，41毫摩尔)加入到2-氨基-4-氯甲 基噻唑盐酸盐(0.185克，1.0毫摩尔)在15毫升乙醇中的悬浮液中。 令反应混合物在室温下静置4天。将混合物倒入碳酸钾水溶液中。用 二氯甲烷萃取所得水相悬浮液。有机层经MgSO4干燥并浓缩为棕色油。
步骤2.1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2- 基)脲

将在二氯甲烷(0.5毫升)中的4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2- 胺(18毫克，0.1毫摩尔)加入到在二氯甲烷(0.5毫升)中的3-氯-4- 甲基苯基异氰酸酯(16.7毫克，0.1毫摩尔)中。将所得反应混合物在 室温下摇振1小时。在真空下蒸发溶剂。通过制备LC法提纯残余物， 得到棕色玻璃LCMS，停留时间：1.87分钟，M+H+：353。H1-NMR (DMSO，σppm)：10.82(s，1H)，9.51-9.41(s，br，1H)，9.31(s，1H)，7.70(s， 1H)，7.33(s，1H)，7.18-7.30(m，2H)，4.11-4.39(m，2H)，2.69(d，3H)，2.28 (s，3H)，1.29(t，6H))。
实施例2.制备1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-对甲苯 基脲三氟乙酸(化合物2)

4-甲基苯胺(13.3毫克，0.1毫摩尔)首先与三乙胺(0.5毫升，0.5M 二氯甲烷溶液，0.25毫摩尔)混合。在室温下将上述混合物在摇振下 缓慢加入到在二氯甲烷(0.5毫升)中的三光气(10毫克，0.033毫摩 尔)中。将所得混合物在室温下摇振1小时。随后加入在二氯甲烷(0.5 毫升)中的4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-胺(18毫克，0.1毫摩 尔)。将所得混合物在室温下摇振1小时。在真空下蒸发溶剂。通过制 备LC法提纯残余物，得到棕色玻璃。LCMS，停留时间：1.65分钟， M+H+：319。
实施例3.制备1-(4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯 -4-甲基苯基)脲三氟乙酸(化合物3)
步骤1.4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-胺

将N-烯丙基-N-甲基胺(7.0毫克，0.1毫摩尔)、2-氨基-4-氯甲基 噻唑盐酸盐(18.5毫克，0.1毫摩尔)和碳酸钾(30毫克，0.21毫摩尔) 在室温下在乙醇(1毫升)中摇振18小时。将混合物过滤并在真空下 浓缩滤液。
步骤2.1-(4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯 基)脲三氟乙酸

将在二氯甲烷(1.0毫升)中的3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯(16.7 毫克，0.1毫摩尔)加入到上述4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-胺的 残留物中，所得混合物在室温下摇振30分钟。在真空下蒸发溶剂。通 过制备LC法提纯残余物，得到白色绒毛。LCMS，停留时间：1.00分 钟，M+H+：368。
实施例4.制备其它取代芳基氨甲基噻唑脲
下表中提供了其它式I的化合物。
表I，实施例4中所列的LC-RT值是HPLC柱停留时间。在3.00 分钟内使用30-100％的梯度。缓冲剂A是在水中的0.1％三氟乙酸，缓 冲剂B是在乙腈中的0.1％三氟乙酸。使用流速为2.5毫升/分钟的分析 YMC Pack Pro C18柱。所有HPLC/MS分析实验均使用Gilson 151 UV/VIS检测器在220纳米的波长运行，然后用ThermoFinnigan Surveyor MSQ进行质谱分析。这种LC-MS法也用于收集实施例1至3 所列的LC-MS数据。
表II，实施例4中所列的LC-RT值是HPLC柱停留时间。使用0.24 分钟90∶10 A∶B的等度洗脱，然后4分钟从90∶10 A∶B至10∶90 B∶A的 线性梯度洗脱。缓冲剂A含有在H2O中的0.1％TFA，缓冲剂B含有乙 腈中的0.1％TFA。HPLC/MS分析实验使用Gilson 151 UV/VIS检测器 在254纳米的波长运行，然后用ThermoFinnigan Surveyor MSQ(APCI 模式)进行质谱分析。
生物数据：在实施例5提供的HSQC检定法中测试化合物4-5、 8-10、13-15、17-18、21-22、24-27、29-33、36-39和42-44，并测定与 HIV-1壳体蛋白的结合。在实施例6的细胞生存力检定法中测试化合物 14、15、17和38，并据发现表现出小于1mM的Kd值。
表I








表II







实施例5.与NMR结合的配体的3D结构测定和评估
通过NMR HSQC确定的CAP-1结合位点是壳体蛋白(CA)的顶端区域 中的表层和浅的pocket。质谱研究表明，壳体的顶端区域在体外壳体组装时 形成壳体-壳体界面。通常认为，蛋白质：蛋白质相互作用的抑制剂必须相当 大并疏水。但是，CAP-1，一种小的有机分子(MW 311.8)抑制了壳体：壳体 相互作用。此外，质量作用计算表明，对于每个病毒粒子，配体与少到大约 25个Gag分子的结合就足以抑制病毒成熟过程中的核心组装。由于假定 CAP-1结合引发了壳体中的构象变化，我们已经测定了在与壳体蛋白顶端裂 缝结合的更有力配体的以结构为基础的设计中使用的CAP-1结合壳体的3D 结构，还通过NMR评定壳体蛋白配体以测定它们从壳体结合位点的平衡离 解常数。
制备受试化合物的浓缩DMSO-d6溶液用于NMR分析。对含有重组体、 15N-标记的HIV-1壳体蛋白和10微升外加受试化合物的水溶液，获得2D 1H-15N HSQC NMR谱。使用配有冷冻探针的600NHz NMR仪器获得数据。 通过NMR谱的视觉或自动分析(使用NMRView软件，One Moon Scientific， Inc.)，容易确定产生明显扰动的NMR谱的样品。结合表现为与单独的壳体 蛋白相比下列残基的化学位移的扰动，Glu29、Lys30、Ala31、Phe32、Ser33、 Glu35、Val36、Val59、Gly60、Gly61、His62、Gln63、Ala65、Met144和Tyr145， 所有这些都位于螺旋束的顶端或顶端附近(螺旋1、2、3、4和7)。
由所选壳体配体的2D NMR数据计算平衡离散常数。在用CAP-1滴定 壳体时获得的代表性1H-15N HSQC NMR数据显示在图1中。尽管多数信号 不受滴定影响，但一个子集的信号随CAP-1浓度的提高而移动，这表明位点 特异性结合。因受试化合物结合而扰动的化学位移变化拟合至(be fit to)1∶1 结合等温线。CAP-1在35℃提供了0.82±0.18mM的平衡离散常数(KD)， 图3。
实施例6.细胞生存力和病毒(virologic)复制检定法  
进行病毒学研究以评定通过NMR HSQC结合研究确定的HIV-1壳体配 体的抗病毒效力。通过病毒复制的抑制和细胞生存力的平行研究评测这些化 合物的抗病毒作用。用在这些检定法中的病毒和细胞可以获自NIH AIDS Reagent Program。
6a.抗病毒作用的测定和细胞毒性的评定
在体外细胞保护检定法中测试通过NMR HSQC研究确定的HIV-1壳体 的配体。细胞保护检定法采用HIV-1的实验室用RF菌株和CEM-SS细胞， 或HIV-1的NI4/3(accession number M19921)菌株和MT4细胞(来自NIH AIDS Reagent Program的类目#120)。
将CEM-SS细胞充分混合并计数，并再悬浮在带有10％热灭活牛胎儿血 清2mm L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10μg/ml庆大霉 素的RPMI 1640培养基中。制备受试化合物在RPTI 1640中的连续或半连续 稀释物(对于典型的6点曲线，5个稀释物)。将100微升受试化合物或对照 化合物，例如0.01μM AZT吸移到96孔板的试验孔中。在每一含化合物的 孔中加入50微升CEM-SS细胞和50微升具有已知MOI的病毒。还制备只 含培养基的试剂背景孔和含有100微升RPMI 1640培养基和50微升病毒的 负对照孔。
将板在37℃在湿润CO2培养箱中培养6天。用该化合物培养感染了HIV-1 的细胞。对于6点细胞生存力曲线，使用化合物的典型对半稀释物，浓度从 100μM至0.3μM。通过测量用该化合物处理过的mock-感染细胞的生存力， 平行测定该化合物的细胞毒性。使用没有化合物的未感染细胞作为100％生 存力对照物。没有添加化合物的感染细胞提供由于病毒感染而100％细胞死 亡的值。使用CellTiter96试剂(Promega，Madison，WI)通过四唑鎓基比色 法确定活细胞的数量。
6b.早期病毒复制的抑制：
使用CD4-正-LTR-β-半乳糖苷酶-表达HeLa(MAGI)细胞指示株 (indicator line)评测化合物对早期病毒复制(由通过早期基因，Tat表达进 行的病毒粒子连接产生的)的影响。在我们的实验室中修改并采用之前描述 的用于评定β-gal表达水平的这种检定法。通过光子检测法，用产生最高表 达水平的没有用壳体形成抑制剂处理过的受病毒感染的细胞，量化β-gal水 平。有效的壳体形成抑制剂在受试的浓度范围内将β-gal表达降低了50％， 并在许多情况下降低了超过90％。
使MAGI细胞胰蛋白酶化并使用台盼蓝排除法计数，并以预定浓度(通 常2×104细胞/孔)再悬浮在10％FBS完全RPMI 1640中。将细胞在37℃ 培养过夜。
将病毒在Pre-MAGI培养基加20μg/孔DEAE-葡聚糖中，稀释至预定MOI/ 孔，通常0.01至1。
如下设置分析板。
以6个剂量并一式三份地测试每种药物。对于6点曲线，通常使用化合 物的对半稀释物，浓度从100μM至0.3μM。
每个板包括下列对照孔：
病毒对照物，病毒和20μg/mL硫酸葡聚糖，在总共200μL Pre-MAGI培 养基加20μg/mL DEAE-葡聚糖中；
细胞对照物，细胞在200μL Pre-MAGI培养基加20μg/mL DEAE-葡聚糖 中，没有药物或病毒；和
正对照物，细胞在100μL/孔Pre-MAGI培养基加20μg/mL DEAE-葡聚 糖、50μL制成的/稀释的病毒和50μL具有已知活性的化合物中。
通过从细胞中去除培养基并换成100μL/孔Pre-MAGI培养基加20 μg/mL DEAD-葡聚糖，制备含受试化合物的孔。在每孔中添加50微升4x浓 度的受试化合物。每孔添加50微升制成的/稀释的病毒。将板在37℃培养48 小时。
在48小时培养期间后，从4℃取出Gal-Screen试剂，并使其在使用之前 升至室温。一旦试剂达到室温，用Gal-Screen缓冲剂A或B(40μL对于每 960μL)稀释Gal-Screen底物1∶25。
去除并弃置来自包括受试化合物孔、细胞对照物、病毒对照物和正对照 物在内的所有孔的100微升上清液。每孔加入100微升的Gal-Screen试剂 (Applied Biosystems，Foster City，CA)。
将板在室温(25℃)培养60-90分钟或直至达到恒定光发射。在光度计中读 取板且每孔测量0.1-1.0秒。
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年11月11日提交的美国临时申请No.60/626,902 的优先权，其在此整体引用作为参考。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.具有下式的化合物或其可药用盐，
其中A是式(a)或(b)的基团

其中：
X、Y和Z各自独立地为N、NR、S或CR’，其中X、Y和Z中 至少一个是N、NR或S；或
R是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；
每个R’独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4 炔基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C2-C4 烷氧基羰酰基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基；或
当X为NR或CR’时，X可以与R2一起形成5至7元杂环，其是 部分不饱和的或芳族的，并被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、 氨基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；
R1是氢，或
R1是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C2 烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，它们各自被0至3个 独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2 卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；或
R2是氢，或
R2是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C2 烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，它们各自被0至3个 独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2 卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；或
R1和R2一起形成单环或双环杂环，该杂环是饱和的、部分饱和的 或芳族的，并被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、 氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二 -(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；或
R2可以与X结合；
R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单 -或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基。
A5是N或CR5；
A6是N或CR6；
A7是N或CR7；其
中A5、A6和A7中不超过一个是氮。
R5是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、直链C1-C4烷基、直链C1-C4 烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基； 或
R5与R6连接形成苯基环或具有1至3个独立地选自N、O和S的 杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被0至3个独立地选自卤素、 羟基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基 的取代基取代；
R6和R7独立地为
(i)氢、卤素、羟基、氰基、氨基或硝基，或
(ii)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6 烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2 烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基； 它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧 基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4 烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；或
(iii)含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基； 或
R5与R6相连；或
R6和R7相连形成苯基环或具有1或2个独立地选自N、O和S的 杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被0至3个独立地选自卤素、 羟基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基 的取代基取代；
R8和R9独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、直链C1-C4烷基、 直链C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2 卤代烷氧基；
R12是氢、C1-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；且
R13是0至2个独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
2.权利要求1的化合物或盐，其中A是式(a)的基团：

3.权利要求1的化合物或盐，其中A是式(b)的基团：

4.权利要求1的化合物或盐，如下式所示：

5.权利要求4的化合物或盐，其中X是CR’。
6.权利要求1的化合物或盐，如下式所示：

7.权利要求6的化合物或盐，其中X是CR’。
8.权利要求7的化合物或盐，如下式所示：

9.权利要求1至7中任一项的化合物或盐，其中
R存在时是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；且
各个R’独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4 炔基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C2-C4 烷氧基羰基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基。
10.权利要求9的化合物或盐，其中
R是氢或甲基；且
各个R’独立地为氢、卤素、甲氧基或甲氧基。
11.权利要求10的化合物或盐，其中R和R’存在时均为氢。
12.权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中
R1和R2独立地为氢、或
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、 (杂环烷基)C0-C2烷基、或(苯基)C0-C2烷基，它们各自被0至3个独立 地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤 烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
13.权利要求12的化合物或盐，其中R1和R2独立地为氢、或
C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、 (杂环烷基)C0-C2烷基、或(苯基)C0-C2烷基，它们各自被0至3个独立 地选自卤素、羟基、氨基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧 基、单-和二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取 代基取代。
14.权利要求13的化合物或盐，其中
R1甲基；且
R2是C2-C6烷基或C3-C6环烷基。
15.权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中
R1和R2一起形成单环或双环杂环，该杂环是饱和的、部分不饱和 的或芳族的，并被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝 基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单- 和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
16.权利要求15的化合物或盐，如下式所示：

其中R10和R11一起代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、 氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷 酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的 取代基。
17.权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中
X是NR或CR’；
R2与X一起形成5至7元杂环，其是部分不饱和的或芳族的，并 被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧基、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷 氧基的取代基取代。
18.权利要求4的化合物和盐，如下式所示：

其中，R10代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝 基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单- 和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
19.权利要求1至18中任一项的化合物或盐，其中R3和R4独立 地为氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
20.权利要求19的化合物或盐，其中R3和R4独立地为氢或甲基。
21.权利要求1至20中任一项的化合物或盐，其中R5、R8和R9 独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三 氟甲氧基。
22.权利要求21的化合物或盐，其中R5、R8和R9均为氢。
23.权利要求1至22中任一项的化合物或盐，其中
R6和R7独立地为
(i)氢、卤素、羟基、氰基、氨基、或硝基；或
(ii)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6 烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2 烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤代烷氧基； 它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧 基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-和二-(C1-C4 烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
24.权利要求23的化合物或盐，其中
R6和R7独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、(C3-C7 环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、单-或二 -(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤代烷氧基。
25.权利要求24的化合物或盐，其中
R6和R7独立地为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4 链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C2 卤烷基、或C1-C2卤代烷氧基。
26.权利要求25的化合物或盐，其中R6和R7独立地为氢、卤素、 氰基、甲基、甲氧基、丙炔基或三氟甲基。
27.权利要求26的化合物或盐，其中R6是卤素且R7是甲基。
28.权利要求1至20中任一项的化合物或盐，其中
R5与R6相连形成苯基环或具有1至3个独立地选自N、O和S 的杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被0至3个独立地选自卤素、 羟基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基 的取代基取代。
29.权利要求28的化合物或盐，其中
R5与R6相连形成苯基环或具有1至3个独立地选自N、O和S 的杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被0至2个独立地选自卤素、 氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取 代。
30.权利要求29的化合物或盐，其中
R5与R6相连形成具有2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的 未取代5元杂芳基环。
31.权利要求30的化合物或盐，其中R5与R6相连形成未取代的 1，2，5-噻唑基、1，2，5-噁二唑基或咪唑基环。
32.权利要求28至31中任一项的化合物或盐，其中R7、R8和R9 独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三 氟甲氧基。
33.权利要求32的化合物或盐，其中R7、R8和R9均为氢。
34.权利要求1至22中任一项的化合物或盐，其中
R6和R7相连形成苯基环或具有1或2个独立地选自N、O和S的 杂原子的5-或6-元杂芳基环，它们各自被0至3个独立地选自卤素、 羟基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烷酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤代烷氧基 的取代基取代。
35.权利要求34的化合物或盐，其中R6和R7相连形成苯基环或 具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基环， 它们各自被0至3个独立地选自卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧 基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
36.权利要求35的化合物或盐，其中R6和R7相连形成苯基、吡 啶基、噻吩基、吡咯基、咪唑基或噻唑基环，它们各自被0至3个独 立地选自卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲 氧基的取代基取代。
37.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物是
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-对甲苯基脲三氟乙 酸；
1-(4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲三 氟乙酸；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((二乙基氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)噻唑-2- 基)脲；
1-(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)噻唑 -2-基)脲；
1-(4-(((2-氨基-2-氧乙基)(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲 基苯基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((异丁基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((异戊基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-碘-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3，4-di甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基) 苯基)脲；
1-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(1H-吲哚-5-基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5- 基)脲；
1-(3-氯苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-溴苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(萘-2-基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2- 基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2- 基)脲；
1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑 -2-基)脲；
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻 唑-2-基)脲；
1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-((环丁基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基) 苯基)脲；
1-(4-((环丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基) 苯基)脲；
1-(4-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基) 苯基)脲；
6-甲基-2-(3-对甲苯基脲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酸 乙酯；
1-(3-(3-羟基丙-1-炔基)-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲 基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(丙-1-炔基) 苯基)脲；
1-(3-(丁-1-炔基)-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑 -2-基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基) 脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-乙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基) 脲；
1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-4-基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑 -2-基)脲；
1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-4-基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑 -2-基)脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基) 脲；
1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基) 脲；
N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酰胺；
N-(4-(哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酰胺
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噁唑-2-基)脲；
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-乙酰基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2- 基)脲；
1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-氯-4-(羟基甲基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2- 基)脲；
1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基) 脲；
1-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑 -2-基)脲；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(6-((异丙基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2- 基)脲；
1-(3-乙酰基-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基) 脲；
1-(3-环丙基-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基) 脲；
1-(3-氯-5-环丙基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基) 脲；
1-(3-环丙基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；
1-(3-(呋喃-3-基)-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑 -2-基)脲；
1-(3-氯-5-(呋喃-3-基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2- 基)脲；
1-(3-(呋喃-3-基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基) 脲；
1-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯基)脲；
1-((1-环丁基-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基) 噻唑-2-基)脲；
1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻 唑-2-基)脲；
1-(3-氯-4-(呋喃-3-基)苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2- 基)脲；或
1-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-3-(4-((异丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑 -2-基)脲。
38.一种药物组合物，包含权利要求1至37中任一项的化合物以 及至少一种可药用载体或赋形剂。
39.权利要求38的药物组合物，其中该组合物配制成可注射液、 气溶胶、乳膏、口服液、药片、凝胶、药丸、胶囊、糖浆或透皮贴剂。
40.抑制细胞中的病毒壳体形成的方法，该方法包括使受含有壳体 蛋白的病毒感染的细胞与足以在体外可检出地抑制病毒壳体形成的量 的权利要求1至37中任一项的化合物或盐接触，由此抑制细胞中的病 毒壳体形成。
41.抑制细胞中的病毒壳体形成的方法，通过使受含有壳体蛋白的 病毒感染的细胞与足以可检出地结合到壳体蛋白顶端裂缝上的量的权 利要求1至37中任一项的化合物或盐接触来实现。
42.权利要求40或41的方法，其中病毒是逆转录病毒。
43.权利要求42的方法，其中病毒是HIV。
44.权利要求43的方法，其中病毒是HIV-1。
45.权利要求1至37中任一项的化合物或盐的用途，用于制造治 疗受含有壳体蛋白的病毒感染的动物的药物。
46.权利要求45的用途，其中所述动物是人类患者。
47.权利要求45或46的用途，其中含有壳体蛋白的病毒是HIV。
48.权利要求47的用途，.其中含有壳体蛋白的病毒是HIV-1。
49.权利要求1至37中任一项的化合物的用途，用于制造降低 HIV-1感染的死亡率的药物。