取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶-5-(6H)-酮化合物
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1.式I的化合物，或其药物可接受的盐：
其中：
X为-CH-或-N-；
Y为-O-或-S-；
M为1、2或3；
R1各自独立地选自：H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤素烷氧基和C3-12芳基；
R3和R4各自独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、-CH2OH、选自吡唑基和异噁唑基的5元杂芳基、苄基、和-(CR10R11)1-3NR12R13，其中所述杂芳基任选地被甲基或三氟甲基取代；
或者R3和R4与它们连接的碳在一起形成具有下列结构的饱和或不饱和单环环体系：
D为-O-、-N(R9)-或键；
m和n各自独立地为0-4，条件是当D为-O-、-N(R9)-时m和n之和为1-5，或者当D为键时m和n之和为2-6；且条件是当D为键时，R1不是对位上的-Cl；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自：-H、-F和-C1-6烷基；
R9选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6卤代烷基、-CO2C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基(苯基)、-C1-6烷基(C3-6环烷基)、-C1-6烷基(杂环烷基)、-C1-6烷基(杂芳基)、杂芳基、-CO(苯基)、-CO(杂芳基)、-CO(杂环烷基)和-CO(C3-6环烷基)，其中各个苯基、环烷基、杂环烷基、杂芳基为任选未取代的或被各自独立地选自-Cl、-F和-CH3的基团取代；所述杂环烷基为饱和或部分饱和的并且每个环结构具有3至12个选自碳原子的环原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或稠合多环环结构、桥多环环结构或螺多环环结构；所述杂芳基为每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠二环或稠多环芳香族杂环，环结构具有选自碳原子的环原子和1至4个选自氮、氧和硫的杂原子；
R10和R11各自为-H；
12 13
R 和R 各自独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、苄基、-C1-6烷基(杂芳基)、-C1-6烷基(杂环烷基)和-CH2CON(C1-6烷基)2，其中所述杂环烷基为饱和或部分饱和的并且每个环结构具有3至12个选自碳原子的环原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或稠合多环环结构、桥多环环结构或螺多环环结构；所述杂芳基为每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠二环或稠多环芳香族杂环，环结构具有选自碳原子的环原子和1至4个选自氮、氧和硫的杂原子；
或者R12和R13与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R14取代的杂环烷基环，其中所述杂环烷基为饱和或部分饱和的并且每个环结构具有3至12个选自碳原子的环原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或稠合多环环结构、桥多环环结构或螺多环环结构；
各个R14独立地选自：-H、-C1-6烷基、-CH2OH、-OH、-COCH3、-SO2CH3、-O-吡啶基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、-O-苯基、-O-(2-氟苯基)、-吗啉基和1,1-二氟-环丙基，或者两个R14基团在一起形成C3-6杂环烷基，其中所述杂环烷基包含1至3个选自N、O和S的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为-N-。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X为-CH-。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Y为-S-。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Y为-O-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中M为1。
7.如权利要求1所述的化合物，其中M为2。
8.如权利要求1所述的化合物，其中M为3。
9.如权利要求1所述的化合物，其中M为1、2或3且R1各自独立地为卤素或-C1-6烷氧基。
1
10.如权利要求4所述的化合物，其中R为-OCH3。
11.如权利要求4所述的化合物，其中R1为-F、-Cl、-Br或-CF3。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H、-Br、-C1-6烷基、苄基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基且R4为H或-CH3。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R3为-(CR10R11)1-3NR12R13且R4为H或-CH3。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H、-Br、-C1-5烷基、苄基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基或-(CR10R11)NR12R13，其中R10和R11各自为H，R12为H或-C1-6烷基，R13为-CH3、-CH2CON(CH3)2、环丙基、苄基、3-吡啶基、(四氢吡喃-4-基)甲基、2,2-二甲基四氢吡喃-
4-基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基或(四氢呋喃-3-基)甲基且R4为H或-CH3。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R3为-(CR10R11)NR12R13，其中R10和R11各自为H，R12为H、-C1-6烷基，R13为-CH3、-CH2CON(CH3)2、环丙基、苄基、3-吡啶基、(四氢呋喃-2-基)甲基、(四氢呋喃-3-基)甲基、(四氢吡喃-4-基)甲基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基或(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基且R4为H或-CH3。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H或-CH3且R4为-(CR10R11)1-3NR12R13。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H或-CH3，R4为-(CR10R11)NR12R13，其中R10和R11各自为H，R12为H或-C1-6烷基，且R13为-C1-6烷基或(四氢吡喃-4-基)甲基。
3 4 10 11 12 13 10 11 12
18.如权利要求1所述的化合物，其中R或R为-(CR R )1-3NR R ，R 和R 各自为H且R和R13与它们连接的氮一起形成选自(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉、(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪、1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、2-(甲氧基甲基)吡咯烷、2,2-二甲基吗啉、2,6-二甲基吗啉、2-乙基吗啉、2-甲基吗啉、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷、3,3,4-三甲基哌嗪、3,4-二甲基哌嗪、3-羟基氮杂环丁烷、3-甲基吗啉、3-氧代哌嗪、4-(2-氟苯基)哌嗪、4-(3-氟苯基)哌嗪、4-(4-氟苯基)哌嗪、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(吗啉-4-基)哌啶、4-(吡啶-4-基氧基)哌啶、4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷、4-乙酰基哌嗪、4-乙基-3-氧代哌嗪、4-羟基哌啶、4-异丙基哌嗪、4-甲基-哌嗪、4-硫代吗啉-1,1-二酮、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、异吲哚啉、吗啉、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、哌嗪和吡咯烷的杂环烷基环。
19.如权利要求1所述的化合物，其中R3为((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基、((2S,
6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基、(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基、(2,2-二甲基吗啉基)甲基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基、(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基、(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基、(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、[3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基、[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基、[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]甲基、(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基、(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲
4
基、4-硫代吗啉-1,1-二酮、(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基或吗啉基甲基且R为H或-CH3。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R3为(吗啉基)甲基、(2,2-二甲基吗啉基)甲基、(2,
6-二甲基吗啉基)甲基、((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基、((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基、(1-羟基-2-吗啉基)乙基或2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-1-羟基乙基且R4为H或-CH3。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R4为((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基、((2R,
6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(3-苯氧基吡咯烷-1-基)甲基、[3-(羟基甲基)-3-(2-甲基丙基)哌啶-1-基]甲基、[乙基(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]甲基、[甲基(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]甲基、[(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]甲基或[双(丙烷-2-基)氨基]甲基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与它们连接的碳在一起形成六元单环环体系，其中D为-O-且m为1且n为2。
23.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与它们连接的碳在一起形成六元单环环体系，其中D为-N(R9)-且m为0、1或2且n为1、2或3。
24.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与它们连接的碳在一起形成六元单环环体系，其中D为键且m和n为2。
25.如权利要求1所述的化合物，其中R5、R6、R7、R8各自独立地为-H、-F或-CH3。
26.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与它们连接的碳在一起形成六元单环环体系，其中D为-N(R9)-且R9为H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-SO2CH3、苄基、苯甲酰基、3-氯苄基、
4-氯苄基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氟苄基、4-氟苄基、吡啶-2-基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(嘧啶-2-基)甲基、(嘧啶-4-基)甲基、吡嗪-2-羰基、环丙基甲基、环丙烷羰基、2,2-二氟环丙烷羰基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、氧杂环丁烷-3-基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、(四氢呋喃-3-基)甲基、四氢呋喃-3-羰基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(4-甲基噻唑-5-基)甲基、(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、(1,4-二噁烷-2-基)甲基、(5-氧基四氢呋喃-2-基)甲基、1-甲基吡咯烷-3-羰基、吡咯烷-3-羰基或(吗啉-2-基)甲基。
27.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与它们连接的碳在一起形成六元单环环体系，其中各个R5、R6、R7、R8独立地为-H或-F；D为-N(R9)-且R9为(四氢呋喃-3-基)甲基或(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。
28.化合物及其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苄基-6-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苄基-6-(3-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6,8-二苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-苄基-6-(4-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8,9-二甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2,2-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
7-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)甲基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(异吲哚啉-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((环丙基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(S)-6-(4-甲氧基苄基)-8-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
2-(((6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-5-氧基-5,6-二氢噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-8-基)甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2-乙基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2,2-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((2-甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3-甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(S)-8-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-溴-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8,9-二甲基氟[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9(8H)-羧酸叔丁基酯；
6-(2-氯苄基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉基甲基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-5(4H)-酮；
6-(4-氯苄基)-10,10-二甲基-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-苄基-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-甲基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-(三氟甲基)苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3,4-二氯苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氯-3-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-乙氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氯苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-甲基-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-苄基-6-(4-氯苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(环丙基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
2-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-4-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,
2-e]嘧啶-5(4H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-(甲基硫代)丙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,
10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-新戊基-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-(甲基磺酰基)丙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,
5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,
5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((5-氧基四氢呋喃-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(4-氟苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氟苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并
[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并
[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,
2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,
4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1,1-二氟丙烷-2-基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(4-氯苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(4-氯苄基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苄基-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3-氯苄基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(吡嗪-2-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(环丙烷羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2,2-二氟环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基磺酰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(环丙烷羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(R)-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(R)-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,
5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
8-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苯甲酰基-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3-氯苯甲酰基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(4-氯苯甲酰基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡咯烷-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,4’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-苯氧基吡咯烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-吗啉基哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((3-(羟基甲基)-3-异丁基哌啶-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((乙基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((乙基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-8-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-氟苄基)-8-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-氟苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-8-((甲基((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-8-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-8-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-8-((二甲基氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((二异丙基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-10-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,4’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
11,11-二氟-9-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
29.药物组合物，包含有效量的权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐。
30.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
31.如权利要求30所述的用途，其中Y为-S-。
32.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症。
33.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述CNS病症选自神经变性病症、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况中的一种或多种。
35.如权利要求34所述的用途，其中精神疾病选自认知障碍以及年龄相关的记忆损伤和学习障碍。
36.如权利要求34所述的用途，其中神经变性病症为痴呆症。
37.如权利要求33所述的用途，其中所述CNS病症选自亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和注意力缺陷多动症中的一种或多种。
38.如权利要求33所述的用途，其中所述CNS病症为与进行性神经系统疾病有关的认知障碍。
39.如权利要求38所述的用途，其中所述进行性神经系统疾病为多发性硬化症。
40.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗认知损伤的药物中的用途。
41.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗血管疾病的药物中的用途。
42.如权利要求41所述的用途，其中血管疾病选自动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄、同种异体移植血管病变和肺动脉高血压中的一种或多种。
43.如权利要求42所述的用途，其中所述血管疾病为心力衰竭。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭。
45.如权利要求41所述的用途，其中所述血管疾病由缺血性心脏病、高血压、心脏瓣膜病或心肌病引起。
46.如权利要求45所述的用途，其中所述心肌病为心肌梗死。
47.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗肾病的药物中的用途。
48.如权利要求47所述的用途，其中所述肾病选自肾动脉狭窄、肾盂肾炎、肾小球肾炎、肾肿瘤、多囊性肾病、肾损伤和由于肾辐射产生的损伤中的一种或多种。
49.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗导致神经元变性的损伤或疾病的药物中的用途。
50.如权利要求49所述的用途，其中所述损伤为选自封闭颅脑损伤、钝挫伤、穿透伤、出血性中风、缺血性中风、青光眼、脑缺血和由手术过程导致的神经元损伤中的原发性神经系统损伤。
51.如权利要求50所述的用途，其中所述损伤为由原发性神经系统损伤产生的继发性变性。
52.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于促进神经形成的药物中的用途。
53.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗与由PDE1介导的异常或异常调节的信号通路相关的病症的药物中的用途。
54.如权利要求53所述的用途，其中所述由PDE1介导的信号通路为一氧化氮信号通路、钠尿肽信号通路、多巴胺信号通路、去甲肾上腺素信号通路、神经降压素信号通路、胆囊收缩素信号通路、血管活性肠肽信号通路、血清素信号通路、谷氨酸信号通路、γ-氨基丁酸信号通路、乙酰胆碱信号通路、腺苷信号通路、大麻类信号通路或内啡肽信号通路。
55.如权利要求53所述的用途，其中所述病症特征在于多巴胺信号的改变。
56.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于治疗物质或药物滥用或胎儿酒精谱系障碍的药物中的用途。
57.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求29所述的组合物在制备用于调节PDE1酶活性的药物中的用途。
58.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苄基-6-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苄基-6-(3-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6,8-二苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-苄基-6-(4-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8,9-二甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2,2-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
7-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)甲基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(异吲哚啉-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((环丙基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(S)-6-(4-甲氧基苄基)-8-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
2-(((6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-5-氧基-5,6-二氢噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-8-基)甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2-乙基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2,2-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((2-甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3-甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(S)-8-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-溴-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8,9-二甲基氟[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9(8H)-羧酸叔丁基酯；
6-(2-氯苄基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉基甲基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-5(4H)-酮；
6-(4-氯苄基)-10,10-二甲基-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-苄基-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-甲基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-(三氟甲基)苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3,4-二氯苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氯-3-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-乙氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氯苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-甲基-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-苄基-6-(4-氯苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(环丙基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
2-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-4-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,
2-e]嘧啶-5(4H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-(甲基硫代)丙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,
10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-新戊基-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-(甲基磺酰基)丙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,
5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,
5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((5-氧基四氢呋喃-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(4-氟苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氟苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并
[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并
[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,
2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,
4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1,1-二氟丙烷-2-基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(4-氯苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(4-氯苄基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苄基-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3-氯苄基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(吡嗪-2-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(环丙烷羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2,2-二氟环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基磺酰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(环丙烷羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(R)-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(R)-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,
5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
8-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苯甲酰基-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3-氯苯甲酰基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(4-氯苯甲酰基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡咯烷-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,4’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
59.化合物或其药物可接受的盐，其选自：
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-苯氧基吡咯烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-吗啉基哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((3-(羟基甲基)-3-异丁基哌啶-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((乙基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((乙基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-8-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-氟苄基)-8-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-氟苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-8-((甲基((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-8-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-8-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-8-((二甲基氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((二异丙基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-10-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,4’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
11,11-二氟-9-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
60.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苄基-6-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苄基-6-(3-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6,8-二苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-苄基-6-(4-氯苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-8-异戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8,9-二甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
61.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
8-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2,2-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
7-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)甲基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
62.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(吗啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
8-(异吲哚啉-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
63.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
8-((环丙基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(S)-6-(4-甲氧基苄基)-8-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
2-(((6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-5-氧基-5,6-二氢噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-8-基)甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2-乙基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((2,2-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((2-甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
64.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3-甲基吗啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-8-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(S)-8-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-溴-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-8,9-二甲基氟[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9(8H)-羧酸叔丁基酯；
6-(2-氯苄基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉基甲基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-5(4H)-酮；
6-(4-氯苄基)-10,10-二甲基-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-苄基-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；和
6-(3-氯苄基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
65.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-甲基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-(三氟甲基)苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3,4-二氯苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氯-3-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(4-乙氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；
6-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-6,8,10,11-四氢-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮；和
6-(4-氯苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
66.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-甲基-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-苄基-6-(4-氯苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(环丙基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
2-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)-4-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,
2-e]嘧啶-5(4H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-(甲基硫代)丙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
67.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,
10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-新戊基-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-(甲基磺酰基)丙基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,
5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,
5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-9-((5-氧基四氢呋喃-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
68.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
9-(4-氟苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氟苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
69.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并
[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并
[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,
2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,
4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:
4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((四氢呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1,1-二氟丙烷-2-基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(4-氯苄基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
8-(4-氯苄基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
70.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
8-苄基-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3-氯苄基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
11,11-二氟-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(吡嗪-2-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(环丙烷羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2,2-二氟环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基磺酰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(环丙烷羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
11,11-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,
3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
71.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(R)-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(R)-6-(4-甲氧基苄基)-9-(四氢呋喃-3-羰基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
9-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-6,8,9,10,11,12-六氢-5H-[1,2,4]三唑并[1”,
5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-5-酮；
8-(环丙烷羰基)-6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(四氢呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-苯甲酰基-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(3-氯苯甲酰基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(4-氯苯甲酰基)-6-(3,4-二甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡啶-2-基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉-2-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吡咯烷-3-羰基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[3’,4’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶-5-(6H)-酮化合物
的各种方法中的用途；和一种或多种病症的治疗，包括神经障碍、心血管障碍、肾病和与
PDE1或环核苷酸信号有关的其他疾病状况和疾病。
水解环核苷酸的磷酸二酯键由此使它们的功能失活的酶(其可定位于不同细胞区室)。因
此，PDE可通过调节细胞内的环核苷酸信号的定位、振幅和持续时间在信号转导中发挥重要
作用。
样性能使PDE调节反应于分离的外界刺激的局部细胞内cAMP和cGMP梯度(Conti和Beavo,
Annu.Rev.Biochem.2007,76,481-511)。
致完全磷酸二酯酶活性。因此，PDE1是调节许多下游靶标和细胞事件的多重信号通路的会
聚和整合点(Sharma等人，Int.J.Mol.Med.2006,18,95-105)。
能不同(Bender和Beavo,Pharmacol.Rev.2006,58,488-520)。
显示高水平的多巴胺能神经分布的脑区域密切相关。在心血管系统中，PDE1似乎在组织
cAMP微结构域和介导心肌细胞中的激素特异性中发挥核心作用(Maurice等人，
Mol.Pharm.2003,64,533-546)。实际上，人PDE1b在许多心血管区域高度表达，包括心包膜、
心房(左)、心尖、蒲肯野纤维和肺动脉瓣。
多脑疾病有关，所述脑疾病包括抑郁症、精神分裂症和认知障碍。抑制神经系统中的PDE1活
动，例如，可增加cAMP或cGMP水平，因此可诱导神经元可塑性相关基因、神经营养因子和神
经保护分子的表达。基于这种性质，PDE1抑制剂在治疗许多CNS病症和相关认知损伤中是有
前景的治疗候选。类似地，PDE1酶和环核苷酸正在成为引起许多血管疾病，包括高血压、心
肌梗死和心力衰竭的病理学过程的关键介体(Miller等人，Basic Res.Cardiol.2011,106,
1023-1039和Miller等人，Circ.Res.2009,105,956-964)。此外，PDE1参与肾病的形成和发
展，其中cAMP和cGMP调节许多信号通路，包括调节有丝分裂、发炎和细胞外基质合成的那些
(Wang等人，Kidney Int.2010,77.129-140；Cheng等人，Soc.Exp.Biol.Med.2007,232,38-
51和Dousa，Kidney Int.1999,55,29-62)。
啶酮类(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO 2011153138，2011年12月8
日；Intl.专利申请公开WO 2011153136，2011年12月8日；Intl.专利申请公开
WO2011153135，2011年12月8日；Intl.专利申请公开WO 2011153129，2011年12月8日)、咪唑
并嘌呤酮(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO2010132127，2010年11月
18日)、吡唑并嘧啶二酮(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO
2010098839，2010年9月2日)、吡唑并嘧啶酮(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申
请公开WO 2010065153，2010年6月10日；WO 2010065149，2010年6月10日；Intl.专利申请公
开WO 2009075784，2009年6月18日)。
喃稠合的唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物作为有效的和耐受良好的PDE1抑制剂满足本领域的
这些和其他需求。
面中，化学实体为式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
可用于抑制PDE1和PDE1b；以特别地治疗由PDE1和PDE1b介导的病症；增强神经元可塑性；治
疗包括与CNS病症有关的神经变性病症、认知障碍和认知缺陷的神经障碍；给予神经保护；
和治疗包括肥胖症、糖尿病、心血管代谢病症和它们相关的并存疾病的外周病症。本发明的
化学实施方案还用作扩张剂以增强认知和运动训练的效率，促进神经恢复和神经康复和增
加非人动物训练方案的效率。本发明还涉及通过本本文中附加的独立和从属权利要求分别
定义的一般和特殊实施方案，其通过引用并入本文。
PDE1-相关的信号通路包括但不限于包括一氧化氮、钠尿肽、多巴胺、去甲肾上腺素、神经降
压素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、血清素、谷氨酸、GABA、乙酰胆碱、腺苷、大麻类、钠尿肽和内啡肽的那些。在特殊的方面中，化合物和组合物可用于治疗特征在于多巴胺信号的变化
的病症。
SEM；n＝8孔/柱。
的那些类似或等同的方法和物质均可用于本发明的实践或试验，但在本文中描述的是适合
的方法和物质。此外，物质、方法和实施例仅为例示性的并且不意图限制。
术。
系统或技术的限制。例如，“约”可是指在给定值任何一侧的多达20％、多达10％、多达5％或
多达1％或更少的范围。或者，关于生物系统或方法，术语“约”可是指在值的任何一侧的数
量级范围内、5-倍范围内或2-倍范围内。本文给出的数字量为近似的，除非另外规定，是指
当未明确规定时术语“约”或“大约(approximately)”可为推测的。
思是指可基于本领域一般技术人员合理推测出的这类给出值的近似值，包括由于这类给出
值的实验和/或检测条件产生的等值和近似值。无论何时以百分比形式给出产率，这样的产
率是指相对于可在特殊化学计量条件下获得的相同实体的最大量，给出产率的实体的量。
以百分比形式给出的浓度是指质量比，除非另外规定。
管可以单数形式描述或要求保护本发明的项目、元素或组分，但预期将复数包括在其范围
内，除非明确规定局限于单数。
上述的实例：术语“实施例”用于提供所讨论项目的示例性实例，不是其详尽或限制性列表；
诸如“常规(conventional)”、“传统(traditional)”、“正常(normal)”、“标准
(criterion)”、“已知(known)”和类似含义的术语的形容词不应被解释为将描述的项目局
限于给出的时间或局限于给出时间可使用的项目，但相反应被解释为包括现在或在未来任
何时间可使用或已知的常规、传统、正常或标准技术。同样，在本文献提及对于本领域一般
技术人员明显或已知的技术的情况下，这种技术包括现在或在未来任何时间对技术人员明
显或已知的那些。
狭义情况。如在阅读本文献后对于本领域一般技术人员变得明显的，可实施例示的实施方
案和它们各个替代物而不局限于例示的实施例。
构上描述)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、和根据本领域一般技术人员以及本文提供的教导的基团，其被认为
等同于任何一种前述实例。烷基可任选被一种或多种包括但不限于羟基、烷氧基、硫代烷氧
基、氨基和氨基烷基的取代基取代。
烯基、环戊烯基、环己烯基等。
CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3和根据本领域一般技术人员以及本文提供的教导的其他基
团，其被认为等同于任何一种前述实例。
换。
及本文提供的教导的基团，其被认为等同于任何一种前述实例。
(CH3)2、-N苯基(CH3)、-NH苯基、-N(CH2CH3)(CH3)等。
列部分：
和螺多环的特殊特征限制术语环烷基的情况下，则这类术语环烷基仅是指如此表征的碳
环。环烷基的例示性实例包括适当键合部分形式的下列实体：
环环结构。环结构可任选包含多达两个在碳或硫环基团上的氧基。适当键合部分形式的例
示性实体包括：
例示性实例包括适当键合部分形式的下列实体：
语”未取代的”是指所指定的基团不具有取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团为未
取代的或被一个或多个单独和独立地选自包括以下的组的另外的取代基取代：环烷基、芳
基、杂芳基、杂环烷基、-CN、-OH、-NO2、-SO2NH2、-CONH2、-CO2H、-COH、氨基、-(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-N3、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、芳基氧基和芳基硫代。在未明确指出指定部分或基团为任选取代的或被任何指定取代基取代的情况下，应当理解这
样的部分或基团意图为未取代的。
式存在。认为式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物在式的范围内。因此，本
文给出的任何式意图代表外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构
体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，一些结构可以几何异构体(即，顺
(cis)和反(trans)异构体)形式、互变异构体形式或阻转异构体形式存在。
COOH的化合物的参考包括参考例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)中的任何一
种。在该实例中，R-COOH(或多个)是指固体化合物，因为它可为例如在片剂或一些其他固体
药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；且R-COO-(sol)是
指化合物在溶剂中的离解形式，例如化合物在水性环境中的离解形式，不论这种离解形式
是否衍生自R-COOH、其盐或在考虑的介质中离解之后产生R-COO-的任何其他实体。
面中，化学实体为式(I)的化合物或药物可接受的盐。
体与式R-COOH的化合物反应”的表述是指以下的反应：(a)在存在于其中发生这种反应的介
质中的这种实体的这种化学相关形式的实体与(b)在存在于其中发生这种反应的介质中的
化合物R-COOH的化学相关形式。就此而言，如果这种实体例如在水性环境中，则应当理解，
化合物R-COOH在这样的相同介质中，因此将实体暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)
的种类，其中根据它在化学和生物化学中的常规含义下标“(aq)”代表“水溶液”。在这些命
名法实例中选择羧酸官能团；然而，该选择并不意图作为限制但它仅为例示性的。应当理
解，可根据其他官能团提供类似实例，所述官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员，例如胺
中的那些，和在包含化合物的介质中根据已知方式相互作用或转换的任何其他基团。这类
相互作用和转换包括但不限于离解、缔合、互变异构、包括水解的溶剂分解、包括水合的溶
剂化、质子化和去质子化。在本文没有提供关于此方面的其他实例，因为在给出介质中的这
些相互作用和转换是本领域一般技术人员已知的。
离子化合物的术语是熟知和定义科学命名的标准组的一部分的标准IUPAC-批准的命名。就
此而言，名称两性离子被分子实体的生物相关的化学实体(ChEBI)词典指定名称识别
CHEBI:27369。如通常熟知的，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的正式单位电荷
的中性化合物。有时，这些化合物被称为术语“内盐”。其他来源是指这些“两极性离子”形式
的化合物，尽管后者的术语被视为其他来源作为误称。作为具体实例，氨基乙酸(氨基酸甘
氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且它以两性离子+H3NCH2COO-的形式在一些介质(在该情况下中
性介质)中存在。这些术语的已知和充分确定的含义中的两性离子、两性离子化合物、内盐
和两极性离子在本发明的范围内，如在任何情况下被本领域一般技术人员如此理解的。由
于不需要命名本领域一般技术人员知道的每一个实施方案，因此在本文没有明确给出与本
发明化合物有关的两性离子化合物的结构。然而，它们是本发明实施方案的一部分。在本文
没有提供关于该方面的其他实例，因为导致给定化合物的各种形式的给定介质中的相互作
用和转换是本领域一般技术人员已知的。
记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式描述的结构，除了一个或多个原子被具
有选择的原子量或质量数的原子取代之外。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、
2 3 11 13 14 15 18 17 31 32 35 18
碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如H、H、C、C、C、N、O、O、P、P、S、F、
36Cl和125I。
情况下，从指定列表中选择种类独立于在式中其他地方的相同变量的种类的选择，除非另
外规定。
“S2实例是S3和S4中的一个。以通用术语形式规定的取代基术语上的上述第一实例意图例示本
文描述的各个取代基分配。当可使用时，本文给出的取代基的上述惯例延伸至诸如R1、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、D、M、X和Y的基团并且在本文使用任何其他通用取代基符号。
果在本文描述取代基S实例是S1、S2和S3之一，列表是指S实例为S1、S实例为S2、S实例为S3、S实例为S1和S2中的一个；S实例是S1和S3中的一个；S实例是S2和S3中的一个；S实例是S1、S2和S3中的一个；且S实例是这些选择的每一个的任何等同物的本发明的实施方案。因此，为了简洁但绝非限制的目的，
在本文使用更短术语“S实例是S1和S3中的一个”。以通用术语形式规定的取代基术语上的上述
第二实例意图例示本文描述的各个取代基分配。当可使用时，本文给出的取代基的上述惯
1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
例延伸至诸如R 、R、R 、R、R 、R 、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、D、M、X和Y的基团并且在本文使用任何其他通用取代基符号。
具有一个碳成员(C1)的实施方案，具有两个碳成员(C2)的实施方案和具有三个碳成员(C3)
的实施方案。
二取代基团连接的B的这种二取代基，并且它还是指具有与第二取代基团连接的A和与第一
取代基团连接的B的这种二取代基。
的子集的可能每一个实施方案的引用。
化合物的指定化合物的前体。
了适合的前药衍生物的选择和制备的例示步骤。
合或聚合，或来自一种或多种成分的离解，或来自一种或多种成分的其他类型的反应或相
互作用的产物。因此，本发明的药物组合物包括通过混合式(I)的化合物和药物可接受的赋
形剂制备的任何组合物。
受的”还可是指由美国联邦或州政府管理机构批准的或在美国药典或用于动物(例如，哺乳
动物)且更特别地人的其他公认药典中列举的。
的惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、
植物油和聚乙二醇。适合的药物载体包括在Remington:The Science and Practice of
Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践),第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中描
述的那些。
Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book
Database(基于橙皮书数据库分析的活性药物成分盐选择的趋势),J.Med.Chem.2007,50,
6665-6672；Berge等人，Pharmaceutical Salts(药物盐),J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；
Stahl和Wermuth(编辑)，Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use(药物
盐；性质、选择和使用)：第2修订版,Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。药物可接受的
盐的实例为药理学有效并且适于与患者的组织接触而没有过多毒性、刺激性或过敏反应的
那些。式(I)的化合物可具有足够的酸性基团、足够的碱性基团，或者两种类型的官能团，因
此与许多无机或有机碱和无机和有机酸反应以形成药物可接受的盐碱，以及无机酸和有机
酸以形成药物可接受的盐。
of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践),第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中
描述的那些。
可为固体、液体或气体。“剂型”可包括例如，胶囊剂、片剂、囊片剂、凝胶囊片(囊型片)、糖浆剂、液体组合物、粉末剂、浓缩粉末剂、与液体混合的浓缩粉末剂、咀嚼形式、可吞咽形式、可
溶形式、泡腾、颗粒形式和口服液体溶液。在特殊的实施方案中，剂型为固体剂型并且更具
体地包含片剂或胶囊剂。
的，其为除了活性成分之外的任何药物产品的组分。
被诊断为患有它的个体中发生的；或者被诊断为具有所述疾病、病症或疾病状况；或处于发
展这种疾病、病症或疾病状况的风险的；
疾病状况的进一步发展或前进；或降低疾病、病症或疾病状况恶化的风险；
生期望的预防、抑制、减轻或改善效果。在本发明的治疗方法中，将“有效量”的至少一种本
发明的化合物给予个体(例如，哺乳动物)。
人员容易理解的，本发明的组合物和方法特别适于给予任何脊椎动物，特别是哺乳动物且
更特别地人。
物。
忆形成是指相对于动物或对照的正常长期记忆形成，加强或增加动物中的长期记忆形成的
能力。因此，长期记忆获得更快或更好地保留。增强认知任务的表现是指相对于由动物或对
照的认知任务的正常表现，加强或改进动物或对照的指定认知任务的表现的能力。
限制本发明的范围。相反，本公开意图可包括在如由附加权利要求定义的本发明内的替代、
修改和等同物。
838843-34-8，2009年6月2日)中的取代的唑类嘧啶-5-(6h)-酮不同。
方面中，化学实体为式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
杂环丁烷-3-基)甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基或(四氢呋喃-3-基)甲基且R4为H或-CH3。
自独立地为H、-CH3或-OH且R 和R 与它们连接的氮一起形成杂环烷基环，其选自(2R,6S)-
2,6-二甲基吗啉、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉、(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪、1,1-二氟-5-氮杂
螺[2.4]庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、2-(甲氧基甲基)吡咯烷、2,2-二甲基吗啉、2,6-二甲基
吗啉、2-乙基吗啉、2-甲基吗啉、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-(2-氟苯氧基)氮杂环
丁烷、3,3,4-三甲基哌嗪、3,4-二甲基哌嗪、3-羟基氮杂环丁烷、3-甲基吗啉、3-氧代哌嗪、
4-(2-氟苯基)哌嗪、4-(3-氟苯基)哌嗪、4-(4-氟苯基)哌嗪、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(吗
啉-4-基)哌啶、4-(吡啶-4-基氧基)哌啶、4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷、4-乙酰基哌嗪、4-
乙基-3-氧代哌嗪、4-羟基哌啶、4-异丙基哌嗪、4-甲基-哌嗪、4-硫代吗啉-1,1-二酮、8-氧
杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、异吲哚啉、吗啉、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、哌嗪和吡咯烷。
杂氮杂环庚烷-4-基甲基)、(2,2-二甲基吗啉基)甲基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基、(4-
(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基、(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基、(4-乙酰基哌
嗪-1-基)甲基、(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、[3-(2-氟苯氧
基)氮杂环丁烷-1-基]甲基、[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]甲
基、[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基、[4-(吡啶-4-基氧
基)哌啶-1-基]甲基、{1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]
壬烷-7-基甲基、4-硫代吗啉-1,1-二酮、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基、吗啉基甲
基且R4为H、-CH3。
基、(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基、1-羟基-2-吗啉基乙基、2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗
啉基)-1-羟基乙基，R4为H、-CH3。
丙基)哌啶-1-基]甲基、[乙基(噁烷-4-基甲基)氨基]甲基、[甲基(噁烷-4-基甲基)氨基]甲
基、[(噁烷-4-基甲基)氨基]甲基或[双(丙烷-2-基)氨基]甲基。
单环环体系，其中D为-N(R)-且R 为H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-SO2CH3、苄基、苯甲酰基、(3-氯苄基)、(4-氯苄基)、(3-氯苯甲酰基)、(4-氯苯甲酰基)、(2-氟苄基)、(4-氟苄基)、(吡
啶-2-基)、(吡啶-2-基甲基)、(吡啶-4-基甲基)、(嘧啶-2-基甲基)、(嘧啶-4-基甲基)、(吡
嗪-2-羰基)、环丙基甲基、(环丙烷羰基)、(2,2-二氟环丙烷羰基)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲
基、(氧杂环丁烷-3-基)、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、(四氢呋喃-3-基)甲基、(四氢呋
喃-3-羰基)、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-3-
基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(4-甲基噻唑-5-基)甲基、(5-甲基-1,3,4-噻二唑-
2-基)甲基、(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)、(1,4-二噁烷-2-基)甲基)、(5-氧基四氢呋喃-
2-基)甲基、(1-甲基吡咯烷-3-羰基)、(吡咯烷-3-羰基)或(吗啉-2-基甲基)。
子取代。可结合在本发明化合物中的同位素的实例包括碳、氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫和锝的同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S和99mTc。
用于药物和底物组织分布和靶标占据检验。例如，同位素标记的化合物特别适用于如在本
文进一步描述的SPECT(单光子发射计算机断层扫描)和PET(正电子发射断层扫描)。
盐。
基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙
酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙
烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐和扁桃酸盐。
氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或使用有机酸处理，所述有机酸例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、
硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃
糖苷酸(pyranosidyl acid)、诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸的α-羟基酸、诸如天冬氨酸、戊
二酸或谷氨酸的氨基酸、诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸的芳香族酸、诸
如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸的磺酸、诸如以本文实施例形式给出的那
些的任何酸的相容混合物和根据本领域一般技术人员的技术水平认为是等同物或可接受
替代物的任何其他酸及其混合物。
物、碱土金属氢氧化物，诸如本文实施例给出的那些的碱的任何相容混合物和根据本领域
一般技术人员的水平认为是等同物或可接受的替代物的任何其他碱及其混合物。适合的盐
的例示性实例包括衍生自氨基酸的有机盐，例如N-甲基-O-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和
精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、诸如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪的伯、仲和叔胺和环胺和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
物可接受的盐。在一些实施方案中，溶剂为水且溶剂化物为水合物。
对于受试者是无害的，例如，水、乙醇、乙二醇等。在制备更期望的溶剂化物中其他溶剂可用
作中间体溶剂化物，例如MeOH、甲基叔丁基醚、EtOAc、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-
二醇等。水合物包括通过结合一个或多个水分子形成的化合物。
结构式但在旋转键周围原子的不同构象(构象异构体)的分子的现象。
(I)的化合物的药物可接受的盐的一些晶形。在其他实施方案中，可以几种多晶型的一种、
晶形的混合物形式、多晶型形式或无定形形式获得式(I)的化合物。
(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链，通过酰胺或酯键与式(I)化合物的游离氨
基、羟基、或羧酸共价连接。氨基酸残基的实例包括二十种通常由三个字母符号指定的天然
存在的氨基酸以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸
(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸同型
半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。
本发明酯的实例包括C1-6烷基、C1-6环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。
还可按照诸如在Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中概述的那些
的步骤，通过使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲基氧基羰基
的基团衍生游离羟基制备前药。
一种或多种醚、胺或羧酸官能度取代的烷基酯，或其中酰基为上述氨基酸酯的情况下，也用
于产生前药。可如在Robinson等人，J.Med.Chem.1996,39,10-18中描述的制备该类型的前
药。还可将游离胺衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可结合包括醚、胺和羧
酸官能团的基团。
Design and Application of Prodrugs(前药的设计和应用),Harwood Academic
Publishers)。
J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；和Bodor,Adv
Drug Res.1984,13,224-231)。
种本发明的活性剂；和(b)药物可接受的赋形剂。
American Pharmaceutical Association(current edition)(药物赋形剂手册，美国制药
协会(现行版本))；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman and
Schwartz,editors)current edition(药物剂型：片剂(Lieberman,Lachman and Schwartz
编辑)现行版本)，由Marcel Dekker,Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical
Sciences(雷明顿的药物科学)(Osol编辑),1980,1553-1593。
人员认为对给予动物安全(GRAS)的溶剂选择溶剂。通常，安全的溶剂为诸如水的无毒水性
溶剂和其他可溶于水或与水互溶的无毒溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙
二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面
活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、调味剂和提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅表
现或帮助制造药产品(即，药物)的其他已知添加剂。
已知络合剂复合))溶于适合的溶剂。通常，将本发明的化合物配制成药物剂型以提供容易
控制和合适剂量的药物。
本领域技术人员熟知的并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓶、塑料袋、金属圆筒等的
物质。容器还可包括防干扰装配以防止轻易接触包装的内容物。此外，容器具有在其上放置
的描述容器内容物的标签。标签还可包括适合的警告信息。
饮食的食物结合。为了口服治疗给药，可将活性化合物与一种或多种赋形剂混合并以可吸
收片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、薄片剂等形式使用。这类组合物和
制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化并且可方便地为
约2至约60％的给定单位剂型的重量。活性化合物在这种治疗有用组合物中的量使得可获
得有效剂量水平。
硬脂酸镁的润滑剂；和诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜的甜味剂或可加入诸如薄荷、冬青
油或樱桃调味品的调味剂。当单位剂型为胶囊剂时，它可包含除了上述类型的材料之外的
液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以包衣形式存在或者另外改变固体单
位剂型的物理形式。例如，可使用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣片剂、丸剂或胶囊剂。糖浆或酏
剂可包含活性化合物、蔗糖或果糖作为甜味剂、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、诸
如樱桃或桔子调味料的染料和调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应为药物
可接受的并且在使用的量范围内基本上无毒。此外，可将活性化合物结合在缓释制剂和装
置中。
其混合物和在油中制备分散体。在储存和使用的一般条件下，这些制剂包含防腐剂以防止
微生物生长。
下，在制备和储存条件下，最终剂型应为无菌、液体和稳定的。液体载体或媒介可为包含例
如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适合
的混合物的溶剂或液体分散介质。可例如，通过形成脂质体，在分散体的情况下通过保持需
要的粒度或通过使用表面活性剂保持适合的流动性。可通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如，
对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等阻止微生物活动。在许多情况下，优选包
含等渗剂，例如，糖、缓冲液或氯化钠。可通过在例如，单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收的试剂
的组合物中使用带来可注射组合物的延长吸收。
末的情况下，常见的制备方法为真空干燥和冻干技术，其产生活性成分加存在于前面无菌-
过滤的溶液中的任何另外的期望成分的粉末。
分散本化合物，任选在无毒表面活性剂的帮助下。可加入诸如芳香剂和另外的抗菌剂的佐
剂以最佳化给定用途的性质。可从吸收垫中应用产生的液体组合物，用于浸渍绷带和其他
敷料，或使用泵类型或气雾剂喷雾器喷涂在受影响的面积上。
模型中比较他们的体外活性和体内活性确定式I的化合物的有用剂量。用于外推小鼠和其
他动物到人中的有效剂量的方法是本领域已知的(例如，第4,938,949号美国专利)。
进展。另外的因素可包括受治疗的个体上的特征，例如年龄、体重、性别和饮食。
或1至60mg/kg/天(或任何其他值或值的范围)。便利地，以单位剂型形式给予化合物；例如，
包含约1至1000mg，特别地约10至750mg，且更特别地，约50至500mg的活性成分每单位剂型。
分的溶液，任选地在盐水中，或以包含约1至100mg的活性成分的大丸剂形式口服给予实现。
可通过连续输注保持期望的血液水平以提供约0.01至5.0mg/kg/hr或包含约0.4至15mg/kg
的活性成分的间歇输注。
合物和方法使用的暂时可区分的给药。
和过程，个体以前或正在进行的治疗，个体的健康状况和对药物的反应以及主治医生的判
断确定本发明的活性剂的有效量或剂量。这种组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合
物。当然，组合物和制剂的百分比可变化并且方便地可为2至约60％的给定单位剂量的重
量。这种治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得可获得有效的剂量水平。在单独或分
开剂量单位(例如，BID、TID、QID)中，示例性剂量为约0.001至约200mg的活性试剂每千克个
体体重每天，优选约0.05至100mg/kg/天，或约1至35mg/kg/天，或约0.1至10mg/kg/每天。对
于70-kg人，适合的剂量的示例性范围为1至200mg/天，或约5至50mg/天。
层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)]；或(iii)患者的放射性治疗中使用本
发明的同位素标记的化合物和前药的方法。
物或其前药。对于PET 18F或11C标记的化合物可能是特别优选的，并且对于SPECT研究I123标
记的化合物可能是特别优选的。使用诸如氘(即，2H)的较重同位素进一步取代可提供一些
源自更大的代谢稳定性的治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。
物盐以治疗病症或疾病的步骤。在一些实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物在制
备用于通过抑制PDE1且具体地PDE1B治疗疾病、疾病状况或病症的药物中的用途。
泌尿系统病症。
这种PDE1相关的信号通路，优选在神经系统中包括但不限于与一氧化氮、钠尿肽(例如，
ANP、BNP、CNP)、多巴胺、去甲肾上腺素、神经降压素、胆囊收缩素(CCK)、血管活性肠肽
(VIP)、血清素、谷氨酸(例如，NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如，A2A受体)、大麻类、钠尿肽(例如，ANP、BNP、CNP)和内啡肽有关的那些。因此，本发明的化合物可用于治
疗包括由PDE1且具体地PDE1B介导的异常或调节异常信号通路的病症。在特殊方面中，它们
可用于治疗特征在于多巴胺信号改变的病症。参见例如，Nishi和Snyder,2010,J
Pharmacol.Sci.114,6-16。
疗与CNS病症有关的认知损伤的方法。
抽动症、Lesch-Nyan疾病、疼痛、肌张力障碍、物质或药物滥用、胎儿酒精综合症、精神分裂
症、情感性分裂症、抑郁症、情感障碍、躁郁症、强迫症、进食障碍、恐慌症、焦虑症、偏头痛、肌阵挛、经前期综合症、创伤后压力症候群、类癌综合症、中风、癫痫、睡眠或昼夜节律障碍、
性功能障碍、应激障碍、高血压和神经系统癌症。
发最终激活转录因子包括cAMP反应元素结合蛋白(CREB)的信号级联。然后，CREB激活可增
加神经元可塑性相关基因、神经营养因子和神经保护分子的表达—其反过来可促进神经元
可塑性发生必需的功能和形态学变化。(参见例如，Tully等人，2003 ,
Nat.Rev.Drug.Discov.2,267-277；Alberini,2009,Physiol.Rev.89,121-145。
明淀粉样-β蛋白的累积减少CREB磷酸化、导致认知缺陷。Vitolo等人，2002,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99,13217-13221。确实，增加cAMP水平的药理学方法可恢复阿尔
茨海 默氏 病 模型 中的 神经 元可 塑 性和 L TP 。V i to l o等 人 ，2 00 2 ,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99,13217-13221。类似地，已知在许多疾病中通过环核苷酸发信
号的多巴胺D1和各种血清素受体的细胞内信号有缺陷，所述疾病包括抑郁症、精神分裂症
和认知障碍。此外，改变的cAMP/cGMP水平与帕金森氏病有关，并且在帕金森氏病模型中
PDE1B活性增加。Sancesario等人，2004,Eur.J.Neurosci.20,989-1000)。此外，钙水平的慢
性提高(其与细胞死亡有关)与阿尔茨海默氏病以及诸如帕金森氏病和亨廷顿氏病的其他
神经变性疾病有关。由于钙信号可调节PDE1功能，因此本发明的抑制剂可用于治疗这类病
症。
括相似的治疗适应症。
训练方案一起给予本发明的化合物或组合物以治疗认知障碍。在特殊方面中，认知缺陷与
选自一种或多种包括痴呆症和神经变性病症、进行性CNS疾病、精神病、发展和遗传性疾病
状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的CNS病症有关。
程度的认知损伤。Abrams等人，Merck Manual of Geriatrics(默克老年医学手册),
Whitehouse Station(NJ),Medical Services(1995)。
还可包括精神运动学习的损伤，其包括诸如运动和协调的身体技能；小肌肉运动技能的破
坏，例如使用精密仪器或工具的能力；和大肌肉运动技能的缺陷，例如引发舞蹈、音乐或竞
技表现的那些。
预测；推理和问题解决能力；决策；工作记忆，即，实时保持和操作内部(或外部)衍生的信息
的能力；情绪自我调节，包括为了良好表现认识和管理个人的情绪的能力；排序，例如将复
杂行动解剖为易管理的单位并且按正确的顺序优先排列它们的能力；和自我抑制，即，承受
注意力分散和内部冲动的能力。
的与包括神经系统的进行性疾病有关的认知障碍。
症、进食障碍和创伤后应激障碍；
性硬化症的与神经系统有关的进行性病症；
行控制的缺陷。
类问题通常在MS过程的晚期出现，尽管在一些情况下它们更早地出现—即使不是在疾病的
发病时。
如本文使用的，术语“认知训练”可与“训练方案”、“训练”和“认知训练方案”交换。
44,177-186；Belleville等人，2006,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.22,486-499；Jaeggi等
人，2008,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105,6829-6833；Lustig等人，2009,
Neuropsychol.Rev.19,504-522；Park和Reuter-Lorenz,2009,Ann.Rev.Psych.60,173-
196；Chein等人，2010,Psychon.Bull.Rev.17,193-199；Klingberg,2010,Trends
Cogn.Sci.14,317-324；Owen等人，2010,Nature 465,775-778；Jaeggi等人，2011,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 108,10081-10086。
经疾病产生的认知衰退。其他方案可为补充性的，通过增强相关和不参与认知域的功能提
供适于认知缺陷的方法。在其他实施方案中，方案可用于改善另外健康个体中的特殊技能
或认知功能。例如，认知训练程序可包括集中于延迟或预防通常伴随年龄的认知衰退的模
块；此处设计程序以保持或提高认知健康。
遍提高。例如，听觉认知训练方案可用于治疗具有损伤的听觉注意力的学生。在训练结束
时，学生应该表现听觉注意力的普遍提高，表现为注意和集中于在班级中提供的言语信息
的增加的能力—因此记住以记下和完成家庭作业。类似地，认知训练方案可涉及孤独症个
体中损伤的执行功能，防止个体进行说明完成活动，例如煮饭、打扫房间或早上准备上学。
认知训练允许个体集中他的注意力和集中力，因此完成这种活性要求的任务顺序。
忆。这种方案内的不同练习集中于技能下面的核心成分。例如，用于增加记忆的模块可包括
涉及认知和使用事实的任务，和明确知识规则的获得和理解。
以及语言和社会情感认知为基础的认知域的基线和变化的计算机认知任务的可自定义范
围。参见例如，Yoshida等人，2011,PloS ONE 6,e20469；Frederickson等人，2010,
Neuroepidemiology 34,65-75。其他认知康复程序可使用综合或跨学科方法。认知训练程
序可包括计算机游戏、手持游戏设备、互动练习并且可使用反馈和适应模型。
方法(称为强化认知训练或ACT)可减少提高性能所需的训练项目的数量。参见例如，U.S.7,
868,015；U.S.7,947,731；U.S.2008/0051437。
知训练；(b)结合所述认知训练给予动物本发明的化合物或组合物；重复步骤(a)和(b)一次
或多次；和(d)相对于通过单独的认知训练产生的表现改进，减少足以产生表现改进的训练
项目的数量。
要新蛋白质的合成。第二，它包括cAMP-反应转录并且通过cAMP-反应元件结合蛋白(CREB)
家族转录因子介导。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物可用于增强动物中的记忆形
成，且更特别地，转录依赖性记忆。
非限制性实例包括结合或与多个训练项目、间隔训练项目、使用单独或多个试验的情境恐
惧训练、使用单独或多个试验的痕迹恐惧条件反射、通常为暂时性记忆、空间记忆、情节记
忆、被动回避记忆、积极回避记忆、食物偏好记忆、味觉条件性回避和社会认知记忆的情境
记忆相关的那些。
评价。
理，似乎在调节心肌细胞肥大中发挥作用。参见例如，Miller等人，2011,Basic
Res.Cardiol.106,1023-1039；Miller等人，2009,Circ.Res.105,956-964。此外，PDE1酶构
成人心肌中的大部分cAMP-和cGMP-水解活性，使它们涉及调节与心力衰竭有关的信号通
路。
疾病的形成和发展有关的信号通路，包括调节有丝分裂、炎症和细胞外基质合成的通路。参
见例如，Wang等人，2010,Kidney Int.77.129-140。
肾盂肾炎、肾小球肾炎、肾肿瘤、多囊性肾病、肾损伤和由于肾辐射产生的损伤的组。
包括治疗血液病的方法，其包括给予有此需要的患者本文的化合物或组合物。本发明范围
内的血液疾病包括血液和所有它的成分的病症，包括但不限于贫血、骨髓增生性疾病、出血
性疾病、白细胞减少症、嗜酸性粒细胞性病症、白血病、淋巴瘤、浆细胞恶质病和脾疾病。
有此需要的患者本文的化合物或组合物。本发明范围内的胃肠疾病包括但不限于食道、胃、
十二指肠、胰腺、肠和肝的疾病。
癌症的方法，其包括给予有此需要的患者本文的化合物或组合物。本发明范围内的癌症包
括但不限于肿瘤、发育异常、增生和肿瘤，包括胃、回肠、卵巢、乳腺和肾癌。
物。已经发现，本发明的PDE1抑制剂促进神经突生长和神经形成。
外调节神经形成或神经突生长以便随后可将包含神经干细胞、神经祖细胞和/或分化神经
细胞的组合物给予个体以治疗所述疾病或疾病状况。在一些实施方案中，治疗方法包括使
神经干细胞或神经祖细胞与一种或多种本发明的化合物接触以调节神经突生长和将细胞
移植进入需要这种治疗的患者中的步骤。移植干细胞和祖细胞的方法是本领域已知的。在
一些实施方案中，本文描述的方法允许通过直接更换或补偿损伤或功能失调的神经元治疗
疾病或疾病状况。
性中风，青光眼，脑缺血或诸如肿瘤切除术的由手术导致的损伤或者可甚至促进神经再生
以增强或加快这种损伤或诸如下文讨论的那些的神经变性疾病的治愈。此外，所述方法可
用于治疗导致变性过程的疾病或病症。
于，卟啉症、急性感觉性神经病、慢性共济失调神经病、各种药物和毒素的并发症、淀粉样多
发性神经病、肾上腺脊髓神经病、可通过该方法治疗的巨轴索神经病。
实施例
或期望使用适合的基团代替最终期望的取代基，所述适合的基团可进行反应方案且根据情
况使用期望的取代基替换。除非另外规定，变量如参考式(I)在上述定义的。可在-78℃至溶
剂的回流温度之间进行反应。可使用常规加热或微波加热将反应加热。还可在高于溶剂的
正常回流温度，在密封压力容器中进行反应。
适合的活泼亚甲基的存在下，使用诸如咪唑、TEA、二乙胺、哌啶等的有机碱，在诸如DMF、
EtOH、二氧六环、THF等的溶剂中，在室温至80℃的温度下加热式(III)的酮和醛12至24h，其
3 4
中R和R独立地为-H、-C1-6烷基和苄基提供式(IV)的氨基-氰基噻吩。在一些情况下，可形成
区域异构体噻吩。使用诸如式R15OC(O)Cl的氯甲酸酯，其中R15为-CH3或-CH2CH3等的试剂，诸
如吡啶、碳酸氢钠等的碱，在诸如DCM、DCE或其混合物的溶剂中，在0℃至室温的温度下将式
(IV)的氨基-氰基噻吩烷氧基甲酰化12至24h提供式(V)的碳酸酯。任选使用诸如但不限于
Br2的溴化试剂，在乙酸钠的存在下，在诸如但不限于，乙酸的溶剂中，在23℃至60℃，优选
60℃的温度下将式(V)的化合物溴化24h以提供式(V)的碳酸酯其中R3为-Br。当诸如三正丙
基胺的碱，在诸如2-甲氧基乙醇的溶剂中，在室温至130℃的温度下，使用甲酰肼将式(V)的
碳酸酯加热12至30h时提供式(VI)的三唑并嘧啶酮化合物。
并嘧啶酮中间体。
步中制备其中R3和R4在一起形成环，其中D为-N(R9)-的三唑并嘧啶酮中间体。例如，通过使
适合的取代羰基化合物、丙二腈、S8(元素硫)，诸如L-脯氨酸的催化剂，在诸如EtOH、DMSO、
DMF等的溶剂中，在室温至110℃的温度下，通过三组分Gewald反应2至30h替代地制备式
(IX)的化合物，其中D为键、-O-或-N(R9)-。随后烷氧基甲酰化并使用甲酰基酰肼处理以提
供上述三唑并嘧啶酮中间体(X)。
24h合成获得。根据前面描述的方法将2-氨基-4-氧基-4,5-二氢噻吩-3-甲腈(XI)烷氧基甲
酰化。通过(3-氰基-4-氧基-4,5-二氢噻吩-2-基)氨基甲酸甲酯与三氟甲磺酸酐，诸如TEA
等的碱，在诸如DCM的溶剂中，在0℃至室温的温度下反应12至24h制备4-氰基-5-((甲氧基
羰基)氨基)噻吩-3-基三氟甲磺酸酯(XII)。使用甲酰基酰肼处理5-氧基-5,6-二氢噻吩并
[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基三氟甲磺酸酯(XIII)以提供上述三唑并嘧啶酮
中间体。
醇二甲基醚的溶剂中，诸如TEA的碱，加入或不加H2O，诸如与DCM等复合的双(二苯基膦)二
茂铁]二氯化钯(II)的钯催化剂，在60至90℃的温度下反应约3至6h提供5-硝基-4-(1H-吡
唑-3-基)噻吩-2-甲醛(XV)。硝基部分的还原，在本领域技术人员已知的条件下，诸如次硫
酸钠的水溶液，在诸如EtOH等的溶剂中，在室温下，提供5-氨基-4-(1H-吡唑-3-基)噻吩-2-
甲醛。在密封管中，从5-氨基-4-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛、双(三氯甲基)碳酸酯的反
应，诸如甲苯、THF或其混合物的溶剂，在80至110℃的温度下，约3至6h制备5-氧基-4,5-二
氢吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-2-甲醛(XVI)。
基团，诸如K2CO3、NaH等的碱，在诸如DMF的适合的溶剂中，在室温至60℃的温度下12至30h。
盐的乙烯基有机金属试剂，诸如PdCl2(dppf)-DCM的与DCM复合的钯催化剂，诸如TEA的碱，
在诸如丁烷-1-醇的溶剂中，在60至100℃的温度下，12至24h提供相应的乙烯基噻吩。可替
代地，在Stille条件下，通过与诸如乙烯基三丁基锡的乙烯基有机金属试剂反应，可将式
(I)的噻吩化合物转化为乙烯基噻吩。可使用的乙烯基有机金属试剂的其他实例为有机锌
和有机镁试剂。随后，使用适合的方法将乙烯基噻吩氧化为式(XX)的醛，例如，氧化锇
(VIII)、高碘酸钠的水-THF，在40至60℃的温度下，2至4h。或者，可使用臭氧分解以提供式
(XX)的2-噻吩并甲醛。还通过在Vilsmeier-Haak反应条件下，式(I)的化合物其中X为N、R3
为H且R4为-C1-6烷基与三氯氧磷和二甲基甲酰胺的反应，包含或不含诸如DCM、1,4-二氧六
环、THF等的溶剂，在室温至80℃的温度下，0.5至6h制备式(XX)的噻吩并甲醛。在还原胺化
条件下使式(XX)和(XVIII)的噻吩并甲醛，其中R3或R4为-CHO反应，例如通过与商购或合成
可使用的烷基、芳基、碳环烷基、杂芳基或式-NHR12R13的杂环烷基胺反应，在诸如氰基硼氢
化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等的还原剂的存在下，含有或不含催化量的乙酸，在诸如DMF、甲
醇、1,4-二氧六环、THF、DCM或其混合物的溶剂中，在室温至溶剂的回流温度的温度下，3至
24h以提供式(I)的化合物其中X为-N-或-CH-且R3或R4为-CH2NR12R13且NR12R13与它们连接的
氮一起形成任选取代的杂环烷基环。
基。
下，与例如但不限于，1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的杂芳基三丁
基锡试剂反应8至20h提供式(I)的化合物，其中R3为任选取代的杂芳基。
DCM的溶剂中，使用本领域技术人员已知的方法去除式(I)的化合物中的叔丁基氨基甲酸酯
(BOC)，其中R3和R4在一起形成环，其中D为-N(R9)-且R9为叔丁氧基羰基提供其中R9为H的式
(I)的化合物。
中，在室温至60℃的温度下将式(I)的化合物，其中R3和R4在一起形成环，其中D为-N(R9)-，
且R9为H烷基化12至30h。
烷基醛或酮，在诸如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等的还原剂的存在下，在诸如THF、
DCM或其混合物的溶剂中，在室温至溶剂的回流温度的温度下反应3至24h。
应以提供式(I)的化合物，其中R9为任选取代的-CO2C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(芳基)、-
CO(杂芳基)、-CO(杂环烷基)或-CO(C3-6环烷基)。
为“浓缩的”的情况下，通常在减压下在旋转蒸发仪上浓缩它们。
上进行制备HPLC。通过254和220nm下的UV监测洗脱图。
1 1
CDCl3样品，针对 H在7.26处的剩余中心共振峰用于 H NMR光谱的化学位移归属。对于
CD3OD，1H在3.31处的剩余中心共振峰用于化学位移归属，并且对于DMSO-d6，1H在2.50处的
剩余中心共振峰用于化学位移归属。下面1H NMR数据的格式为：以ppm计的四甲基硅烷参照
低场化学位移在(多重，以Hz计的耦合常数J，积分)。
搅拌过夜。使用水(50mL)处理反应并使用DCM(3×150mL)萃取。使用1N HCl(2×150mL)、饱
和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机相并在硫酸钠上干燥。将有机层
过滤并在减压下浓缩以提供粗产物，将其使用甲基叔丁基醚和石油醚的溶液(1:1,50mL)研
1
磨以提供淡白色固体形式的标题化合物(11g,75％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,3H),
6.63-6.65(d,1H),6.94-6.96(d,1H),7.94(s,1H)。
流下加热过夜。将混合物在真空下浓缩以提供粗产物，将其通过制备HPLC纯化以提供固体
形式的标题化合物(1.8g,26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.30(d,1H),7.39-7.41
(d,1H),8.34(s,1H)。
氯-苯(180mg,0.87mmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并使用水
(10mL)稀释剩余物并使用DCM(3×30mL)萃取。使用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，在
硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用甲基叔丁基醚-DCM(20:1)的溶液研磨粗产物以
提供白色粉末形式的标题化合物(63mg,22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.64(s,2H),7.08(d,
1H),7.13(d,1H),7.20(t,1H),7.25(t,1H),7.48(d,1H),7.61(d,1H),8.35(s,1H).[M+H]＝
317.0。
应混合物浓缩并使用水(500mL)处理并使用EtOAc(3×300mL)萃取。在硫酸钠上干燥合并的
有机层并浓缩以提供固体形式的标题化合物(14g,89％)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ3.89(s,
3H),6.90(s,1H),8.05(s,1H)。
基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(417.5mg,0.51mmol)的丁烷-1-醇(30ml)混合物加入三乙胺
(1.43ml,0.01mol)。将生成的混合物加热至100℃。第二天早晨，将粗混合物冷却至室温，在
那时在减压下去除溶剂。通过FCC(SiO2,0-20％IPA的EtOAc)纯化提供褐色固体形式的标题
化合物(2.90g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),5.24-5.30(m,1H),5.34(s,
2H),5.52-5.63(m,1H),6.94(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.60(s,1H),8.51
(s,1H)。[M+H]＝339.2)。
地，在水(20ml)中加热高碘酸钠(4.14g；19.4mmol)以影响溶解。伴随剧烈搅拌将上述溶液
合并。当搅拌的混合物仍为约40℃时，加入氧化锇(VIII)(2.06ml,2.50％w/w,0.21mmol)并
将混合物剧烈搅拌4小时。使用水(300mL)稀释粗混合物并使用DCM(4×100)萃取。将有机层
合并，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过FCC(SiO2,0-30％IPA的EtOAc)纯化提供褐色固体
1
形式的标题化合物(1.82g,63％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.75(s,3H),5.40(s,2H),6.94
(d,J＝8.66Hz,2H),7.45(d,J＝8.53Hz,2H),8.58(d,J＝4.77Hz,2H),9.95(s,1H)。[M+H]＝
341.2。
合物加入三乙胺(25μl,0.18mmol)。在搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,
0.22mmol)。在室温下搅拌生成的混合物。在4小时后，在减压下浓缩混合物。在DMSO(2mL)中
后处理生成的剩余物，过滤并通过反相色谱直接纯化以产生白色固体形式的标题化合物
(33mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98-2.16(m,2H),3.14-3.60(m,4H),3.66-3.90
(m,7H),4.58-4.80(m,2H),5.36(s,2H),6.94(d,J＝8.53,2H),7.41(d,J＝8.53,2H),7.84
(br s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝426.1。
7.75(s,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝412.2。
2H),7.55(s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝425.2。
2H),7.68(s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝440.2
8.53Hz,2H),7.63(s,1H),8.37(s,1H)。[M+H]＝453.2。
(s,1H),8.35(s,1H)。[M+H]＝489.2。
(d,J＝8.53Hz,2H),7.68(s,1H),8.34(s,1H)。[M+H]＝440.2。
2H),7.50(d,J＝8.03Hz,2H),7.72(s,1H),8.34(s,1H)。[M+H]＝424.2。
(d,J＝8.41Hz,2H),7.75(s,1H),8.36(s,1H)。[M+H]＝452.1。
2H),7.68(s,1H),8.35(s,1H)。[M+H]＝452.1.
＝8.47Hz,1H),5.34(s,2H),6.94(d,J＝8.53Hz,2H),7.39(d,J＝8.66Hz,2H),7.48(s,1H),
8.50(s,1H)。[M+H]＝467.2。
甲锡烷基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(135mg,0.31mmol)。将生成的混合物加入至100℃时间
为16小时并冷却至室温。通过使用DCM洗涤的硅藻土垫将其过滤。在减压下浓缩生成的滤
液，在甲醇中稀释，过滤并通过反相HPLC直接纯化以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ3.83(s,3H),4.07(s,3H),5.43(s,2H),6.70(s,1H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.48
(d,J＝8.66Hz,2H),7.68(s,1H),8.37(s,1H)。[M+H]＝461.1。
嘧啶-5(6H)-酮(1.29g,3.94mmol)并将混合物在90℃下加热45分钟。将混合物冷却至室温
并倾入冰(30mL)和碳酸钾(5g)的混合物中。在冰融化后，pH为8-9。使用DCM(3×30mL)萃取
混合物并使用盐水(30mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过FCC(SiO2,
20-100％EtOAc的己烷)纯化提供黄色粉末形式的标题化合物(0.87g,62％)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ3.01(s,3H),3.78(s,3H),5.38(s,2H),6.86-6.88(m,2H),7.44-7.46(m,
2H),8.33(s,1H),10.12(s,1H)。[M+H]＝355.0。
并使用吡咯烷(0.075ml,0.90mmol)处理。将混合物搅拌30分钟并加入氰基硼氢化钠(20mg,
0.32mmol)和乙酸(0.050ml)并继续搅拌18小时。使用DMF稀释混合物并通过HPLC(0-75％
CAN的水)纯化以提供白色固体形式的18mg(25％)的4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84-1.86
(m,2H),2.03-2.05(m,2H),2.67(s,3H),3.10-3.12(m,2H),3.41-3.43(m,2H),3.73(s,3H),
4.64(d,J＝4.7Hz,2H),5.32(s,2H),6.91-6.93(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.56(s,1H),
9.93(br s,1H)。[M+H]＝410.1。
＝426.1。
8.33(s,1H)。[M+H]＝410.1。
2H),5.33(s,2H),6.92-6.93(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.56(s,1H),9.48(br s,1H)。[M+H]
＝440.2。
(br s,2H)。[M+H]＝425.1。
7.36(m,2H),8.56(s,1H),8.83(brs,2H)。[M+H]＝440.1。
8.55(s,1H)。[M+H]＝467.2。
(m,1H),8.55(s,1H),8.63(dd,J＝3.9,1.2Hz,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),9.34(br s,2H)。
[M+H]＝447.1。
8.53(s,1H)。[M+H]＝439.1。
3.66-3.72(m,2H),3.73(s,3H),3.78-3.82(m,1H),4.22-4.25(m,1H),4.50-4.66(m,2H),
5.30-5.38(m,2H),6.90-6.93(m,2H),7.36-7.37(m,2H),8.56(s,1H),9.70-9.90(m,1H)。[M
+H]＝454.1。
(m,2H),8.55(s,1H),10.18(brs,1H)。[M+H]＝454.1。
H]＝458.1。
(br s,1H)。[M+H]＝396.1。
s,1H),4.55(d,J＝11.1,1H),4.77(d,J＝11.3Hz,1H),5.30(d,J＝12.9Hz,1H),5.37(d,J＝
13.0Hz,1H),6.90-6.93(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.56(s,1H),9.70(br s,1H)。[M+H]＝
454.2。
(m,2H),4.56-4.64(m,2H),5.32-5.34(m,2H),5.90-5.92(m,2H),7.36-7.37(m,2H),8.56
(s,1H),9,56(br s,1H)。[M+H]＝454.3。
(m,2H),8.56(s,1H),9.70(br s,1H)。[M+H]＝339.1
9.83(br s,1H)。[M+H]＝440.2。
2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝440.2。
2H),8.13(s,1H)。[M+H]＝503.2。
7.15Hz,2H),7.41(d,J＝7.53Hz,2H),8.31(br s,1H)。[M+H]＝467.3。
4.56-4.64(m,1H),4.73(br s,1H),5.34(s,2H),6.85-6.90(m,2H),7.46(d,J＝8.66Hz,
2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝438.2。
2H),7.36(d,J＝8.66Hz,2H),8.25(s,1H)。[M+H]＝467.2。
s,2H),5.36(s,2H),6.86-6.91(m,2H),7.46(d,J＝8.66Hz,2H),8.33(s,1H)。[M+H]＝
452.2。
(s,3H),3.87(dt,J＝10.29,5.40Hz,1H),4.03-4.12(m,2H),4.41(s,2H),5.35(s,2H),6.88
(d,J＝8.66Hz,2H),7.45(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝454.2。
8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝454.2。
3H),4.40(s,2H),5.34(s,2H),6.82-6.97(m,2H),7.45(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+
H]＝440.2。
4.04-4.14(m,1H),4.23(d,J＝12.17Hz,1H),5.21-5.33(m,1H),5.35-5.54(m,1H),6.83-
6.97(m,2H),7.45(d,J＝8.66Hz,2H),8.33(s,1H)。[M+H]＝440.2。
2H),6.46-6.60(m,2H),7.08(d,J＝8.03Hz,2H),7.94(br s,1H),8.58(br s,1H),9.83(br
s,1H)。[M+H]＝453.3。
(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝453.3。
(s,3H),3.80(br s,2H),5.17-5.27(m,1H),5.41-5.57(m,1H),6.86(d,J＝8.66Hz,2H),
7.42(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝467.3。
(m,2H),7.42(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝465.3。
基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(1.01g,3.09mmol)的乙腈(20ml)
悬浮液并将混合物搅拌14小时。将粗反应混合物在减压下浓缩并溶于DCM。通过FCC(SiO2,
10-100％EtOAc的己烷)纯化提供白色固体形式的标题化合物(1.31g,100％)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ2.60(s,3H),3.79(s,3H),5.31(s,2H),6.87-6.89(m,2H),7.40-7.41(m,
2H),8.31(s,1H)。[M+H]＝404.9。
氧基-5,6-二氢噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲醛(实施例43,来自步骤A
的产物,65mg,0.18mmol)的甲醇(3ml)悬浮液并将混合物搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠
(0.2mL)并将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩，溶于DCM，过滤并通过制备HPLC纯化以提供
白色固体形式的44mg(68％)的77。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.62(s,3H),3.78(s,3H),4.84
(s,2H),5.33(s,2H),6.85-6.87(m,2H),7.42-7.44(m,2H),8.30(s,1H)。[M+H]＝357.0。
却至0℃,并滴加(NH4)2S(16-20％,535mL,1.33mol)的水溶液，并在室温下搅拌过夜。将混合
物倾入冰-水(1.5L)中并滤除形成的沉淀，干燥以提供褐色固体形式的标题化合物(166g,
49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.2(s,2H),3.79(s,2H)。
温至25℃并搅拌过夜。使用DCM-甲醇(20:1,2.0L)和2N盐酸(1.5L)处理反应。将生成的混合
物过滤并使用DCM-甲醇(20:1,1500mL×3)进一步萃取生成的固体。干燥(Na2SO4)合并的有
机萃取物并在减压下浓缩以提供褐色固体。使用叔丁基甲基醚(1500mL)洗涤固体并在减压
下浓缩以提供褐色固体形式的标题化合物(80g,83％)，将其用于下一步而不纯化。
0.945mol)。在加入后，将混合物升温至室温并搅拌过夜。在真空下浓缩混合物。通过FCC
1
(SiO2,5-50％EtOAc的石油醚)纯化提供黄色固体形式的标题化合物(100g,38％)。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ3.86(s,3H),6.7(s,1H)。
液加热10分钟。将混合物合并、浓缩，并通过HPLC纯化剩余物以提供淡白色固体形式的标题
化合物(0.31g,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),8.31(s 1H)。[M+H]＝340.9。
17.6mmol)、碘化钾(0.73g,4.41mmol)和碳酸钾(3.66g,26.5mmol)。将生成的混合物加热至
60℃。在16小时后，使粗混合物冷却至室温，在那时加入水(100mL)并使用EtOAc(75mL×3)
萃取有机物。将有机层合并，干燥，过滤并浓缩。通过FCC(SiO2,10-80％EtOAc的己烷)纯化
提供黄色固体形式的标题化合物(3.25g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(s,3H),5.40
(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.05(s,1H),7.46(d,J＝8.78Hz,2H),8.41(s,1H)。[M+H]
＝461.0。
复合的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(149mg,0.18mmol)的丁烷-1-醇(15ml)
混合物加入三乙胺(0.51ml,3.65mmol)。将生成的混合物加热至100℃。在16小时后，将混合
物冷却至室温，在那时在减压下去除溶剂。通过FCC(SiO2,0-30％IPA的EtOAc)纯化提供浅
1
褐色固体形式的标题化合物(0.85g,69％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),5.35(s,
2H),5.45(d,J＝11.29Hz,1H),6.05(d,J＝17.69Hz,1H),6.93(d,J＝8.53Hz,2H),7.39(d,J
＝8.66Hz,2H),7.41-7.50(m,1H),7.64(s,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝339.2。
地，在水(8.5ml)中加热高碘酸钠(1.24g,5.78mmol)以影响溶解。伴随剧烈搅拌将上述溶液
合并。当搅拌的混合物处于40℃时，加入氧化锇(VIII)(737μl,2.50％w/w,0.08mmol)并将
混合物剧烈搅拌4小时。使用水(300mL)将其稀释并通过真空过滤收集生成的固体以产生浅
黄色固体形式的醛(0.58g,68％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),5.42(s,2H),6.94
(d,J＝8.66Hz,2H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),8.29(s,1H),8.61(s,1H),10.58(s,1H)。[M+H]
＝341.1。
入氰基硼氢化钠(9.7mg,0.15mmol)。在室温下搅拌生成的混合物。在16小时后，将粗混合物
过滤并通过反相HPLC直接纯化。在减压下浓缩产物馏分以产生白色固体形式的78(56mg,
47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(d,J＝6.27Hz,6H),2.69-2.78(m,2H),3.36-3.41(m,
2H),3.83(s,3H),4.04-4.15(m,2H),4.82(s,2H),5.41(s,2H),6.92(d,J＝8.66Hz,2H),
7.49(d,J＝8.66Hz,2H),7.83-7.92(m,1H),8.33(s,1H)。[M+H]＝440.2。
7.15Hz,2H),4.44(s,2H),11.32(br s,1H)。[M+H]＝251.2)。
348.2)。
6.92(d,J＝8.53,2H),7.36(d,J＝8.53,2H),8.43-8.54(m,1H)。[M+H]＝
(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(340mg,0.42mmol)的烧瓶排空并使用氮气吹扫两次，然
后在氮气下在80℃下加热4h。将反应冷却至室温，倾入氯化铵(20mL)的饱和溶液中，使用
EtOAc(3×10mL)萃取，使用氯化铵的饱和溶液(30mL)洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在
减压下浓缩。通过FCC(SiO2,5-100％EtOAc的己烷)纯化提供黄色油状物形式的标题化合物
(950mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(s,1H),7.94(s,1H),8.42(s,1H),10.07(s,
1H)。
EtOAc(3×10mL)萃取水层，并将生成的有机物干燥的(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过FCC
(SiO2,5-100％EtOAc的己烷)纯化提供粉末形式的标题化合物(11mg,42％)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ6.60(d,J 2.3Hz,1H),7.80(d,J2.3Hz,1H),8.02(s,1H),9.49(s,1H)。
将反应冷却至室温，加入己烷(10mL)，将悬浮液在室温下搅拌30min，使用另外的己烷
(10mL)洗涤沉淀，在减压下干燥以提供粉末形式的标题化合物(11mg,81％)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(s,1H),8.12(s,1H),8.45(s,1H),9.93(s,1H),13.06(s,1H)。
钾(57mg,0.41mmol)并将反应在60℃下搅拌5h。将反应倾入饱和氯化铵溶液(20mL)，使用
EtOAc(3×10mL)萃取，使用饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并在减压下浓
缩。通过FCC(SiO2,EtOAc的己烷)纯化提供粉末形式的标题化合物(16mg,89％)。1H NMR
(400MHz,丙酮-d6)δ3.80(s,3H),5.46(s,2H),6.92-7.00(m,3H),7.51(d,J＝8.66Hz,2H),
8.08(d,J＝1.76Hz,1H),8.37,(s,1H),9.94(s,1H)。
入氰基硼氢化钠(6mg,0.09mmol)之前将混合物搅拌10分钟。将反应在室温下搅拌另外15小
时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，并使用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的萃取物干燥
(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过HPLC纯化剩余物以提供粉末形式的标题化合物(11mg,
1
45％)。H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ3.42(br s,4H),3.79(s,3H),3.99(br s,4H),4.70(s,
2H),5.32(s,2H),6.77(br s,1H),6.92(d,J＝8.66Hz,2H),7.44(d,J＝8.53Hz,2H),7.76
(s,1H),8.08(br s,1H)。[M+H]＝411.1。
+H]＝353.1。
369.1。
408.1。
391.1。
[M+H]＝387.1。
6.8Hz,2H),8.49(s,1H)。[M+H]＝383.1。
4N氯化氢的二氧六环(10mL)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌4小时并在减压下浓缩以
提供盐酸盐形式的标题化合物(0.47g,99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.20-3.23(m,2H),
3.42-3.45(m,2H),4.30-4.34(m,2H),5.41(s,2H),7.41-7.45(m,4H),8.54(s,1H),9.71
(br.s,1H)。[M+H]＝372.1。
DMF(1.5mL)混合物加入(0.025g,0.182mmol)。将生成的混合物加热至40℃。在16小时后，将
粗混合物冷却至室温，过滤并通过反相HPLC纯化以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物
(0.037g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.93-2.99(m,2H),3.18(s,3H),3.35-3.37(m,
2H),3.74-3.77(m,2H),5.41(s,2H),7.41-7.47(m,4H),8.55(s,1H)。[M+H]＝387.1。
苯甲醛(27mg,0.25mmol)和THF(2ml)合并，并在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩，使用甲
醇稀释，过滤并通过反相HPLC纯化以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物(50mg,40％)。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.16-3.21(m,2H),3.73-3.76(m,2H),4.37-4.39(m,2H),4.54(s,
2H),5.39(s,2H),7.40-7.43(m,4H),7.49-7.51(m,5H),8.54(s,1H)。[M+H]＝462.1。
(m,1H),5.42(s,2H),7.43-7.45(m,4H),8.55(s,1H)。[M+H]＝426.2。
1.76Hz,1H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.35(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(s,1H),8.05-8.14(m,
1H)。[M+H]＝439.3。
1H)。[M+H]＝470.2。
(d,J＝8Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝428.1。
＝454.1。
(d,J＝9.2Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝480.2。
3.29(t,J＝11.29Hz,2H),3.60(s,2H),3.73(s,3H),3.82(dd,J＝11.11,2.82Hz,2H),5.30
(s,2H),6.91(d,J＝8.53Hz,2H),7.35(d,J＝8.41Hz,2H),8.49(s,1H)。[M+H]＝466.2。
5.34-5.36(m,2H),6.90-6.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝6.8Hz,2H),8.55(s,1H)。
[M+H]＝422.2。
7.37-7.39(d,J＝6.8Hz,2H),8.30(s,1H)。[M+H]＝452.2。
5.34-5.36(m,2H),6.90-6.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝6.8Hz,2H),8.54(s,1H)。
[M+H]＝456.1。
2H),3.83-3.86(m,2H),4.34-4.37(m,1H),4.70-4.74(m,1H),6.90-6.92(d,J＝7.2Hz,2H),
7.34-7.36(d,J＝7.2Hz,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝452.2。
5(6H)-酮
7.35-7.37(m,1H),7.52-7.54(m,2H),8.54(s,1H)。[M+H]＝538.2。
6.90-6.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝6.8Hz,2H),8.56(s,1H)。[M+H]＝438.1。
(d,J＝6.8Hz,2H),7.60-7.62(m,1H),8.54(s,1H),8.93-8.94(d,J＝3.6Hz,1H)。[M+H]＝
460.1。
2H),6.91-6.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.37(d,J＝7.6,2H),8.54(s,1H)。[M+H]＝466.2。
5.33-5.35(m,2H),6.90-6.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝6.8Hz,2H),8.55(s,1H)。
[M+H]＝488.2。
8.52(s,1H),8.85-8.87(m,1H),9.25(s,1H)。[M+H]＝460.2。
7.50(m,1H),7.59-7.62(m,2H),7.90-7.94(m,1H),8.55(s,1H),8.65-8.69(m,1H)。[M+H]＝
459.2。
7.73(m,2H),8.52(s,1H),8.72-8.78(m,2H)。[M+H]＝459.2。
1H),7.65(s,1H),8.49(s,1H)。[M+H]＝462.1。
1H),9.08(s,1H)。[M+H]＝479.1。
2H),7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝472.2。
2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝468.2。
7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝466.2。
476.1。
1H),5.35-5.58(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.53-7.61(m,1H),8.58(s,
1H),9.87-10.04(m,1H)。[M+H]＝488.2。
(m,3H),7.94-8.01(m,1H),8.57(s,1H),8.69-8.73(m,1H)。[M+H]＝481.1。
7.63(d,J＝1.88Hz,1H),7.70(d,J＝1.88Hz,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝484.1。
10.16,2.01Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),8.57(s,1H),8.96(d,J＝4.89Hz,2H)。[M+H]＝
482.1。
3.82-3.95(m,3H),4.28-4.51(m,2H),4.61-4.87(m,2H),5.37-5.52(m,3H),7.24-7.30(m,
1H),7.43-7.52(m,1H),7.53-7.60(m,1H),8.58(s,1H),9.96-10.22(m,1H)。[M+H]＝472.1。
1H),4.60-4.87(m,2H),5.24-5.49(m,2H),6.94(s,2H),7.32-7.42(m,2H),8.56(s,1H),
9.89-10.22(m,1H)。[M+H]＝466.2。
4.04(m,2H),5.40(s,2H),6.91(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.66Hz,2H),8.42(s,1H)。[M
+H]＝502.2。
4H),3.85-3.94(m,3H),3.95-4.02(m,1H),5.40(s,2H),6.91(d,J＝8.41Hz,2H),7.41(d,J
＝8.41Hz,2H),8.45(s,1H)。[M+H]＝502.2。
2.45Hz,1H),7.34(t,J＝8.91Hz,1H),7.63(t,J＝4.96Hz,1H),8.57(s,1H),8.96(d,J＝
4.89Hz,2H)。[M+H]＝478.1。
1H),7.32(t,J＝8.78Hz,1H),7.60-7.71(m,2H),8.53(s,1H)。[M+H]＝480.1。
2.45Hz,1H),7.34(t,J＝8.85Hz,1H),7.53(dd,J＝6.84,5.08Hz,1H),7.59(d,J＝7.78Hz,
1H),7.98(td,J＝7.72,1.76Hz,1H),8.57(s,1H),8.71(d,J＝4.89Hz,1H)。[M+H]＝477.2。
2H),6.76(dd,J＝8.60,2.45Hz,1H),6.92(dd,J＝12.49,2.45Hz,1H),7.35(t,J＝8.91Hz,
1H),8.57(s,1H)。[M+H]＝470.2。
(m,2H),3.76(s,3H),3.79-3.87(m,2H),5.33(s,2H),6.74(dd,J＝8.60,2.32Hz,1H),6.90
(dd,J＝12.42,2.38Hz,1H),7.30(t,J＝8.85Hz,1H),8.49(s,1H)。[M+H]＝484.2。
2H),7.39(t,J＝8.41Hz,1H),8.34(s,1H)。[M+H]＝484.2。
＝8.66Hz,2H),7.55-7.59(m,1H),7.63-7.67(m,1H),8.54(s,1H)。[M+H]＝466.2。
烷-5-酮
＝8.66Hz,2H),7.55-7.59(m,1H),7.63-7.67(m,1H),8.54(s,1H)。[M+H]＝476.2。
8.53Hz,2H),7.38(d,J＝8.53Hz,2H),7.60(t,J＝4.96Hz,1H),8.57(s,1H),8.90(d,J＝
5.02Hz,1H)。[M+H]＝474.2。
8.53Hz,2H),7.46(d,J＝7.78Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.87-7.94(m,1H),8.58(s,1H),
8.68(d,J＝4.52Hz,1H)。[M+H]＝473.2。
烷-5-酮
3.79-3.88(m,2H),4.63-4.86(m,2H),5.36(d,J＝7.78Hz,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),
7.38(d,J＝8.66Hz,2H),8.57(s,1H)。[M+H]＝480.3。
3.81-3.90(m,2H),5.25(s,2H),6.92(d,J＝8.66Hz,2H),7.34(d,J＝8.66Hz,2H),8.45(s,
1H)。[M+H]＝466.2。
(m,7H),5.26(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.34(d,J＝8.66Hz,2H),8.45(s,1H)。[M+H]
＝466.2。
2H),6.92(d,J＝8.78Hz,2H),7.34(d,J＝8.66Hz,2H),8.46(s,1H)。[M+H]＝452.2。
＝8.66Hz,2H),8.44(s,1H)。[M+H]＝446.2。
8.25(m,1H)。[M+H]＝492.0。
(m,1H),7.19-7.32(m,4H),8.18-8.25(m,1H)。[M+H]＝523.0。
7.27(d,J＝5.02Hz,5H),8.24-8.30(m,1H)。[M+H]＝488.0。
3H),8.23-8.29(m,1H)。[M+H]＝523.0。
(6H)-酮
3.79-3.87(m,4H),5.39(s,2H),6.75(dd,J＝8.66,2.51Hz,1H),6.92(dd,J＝12.55,
2.38Hz,1H),7.36(t,J＝8.85Hz,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝520.2。
HATU(82mg,0.22mmol)和三乙胺(0.090mL,0.65mmol)并在室温下搅拌18小时。将混合物过
滤并通过反相HPLC纯化以提供标题化合物(61mg,47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.10-
3.14(m,2H),3.74-3.76(m,2H),4.01-4.04(m,2H),5.40(s,2H),7.41-7.46(m,4H),8.54(s,
1H),8.73-8.76(m,1H),8.80(m,1H),8.85-8.90(m,1H)。[M+H]＝478.1。
H]＝440.1。
2H),4.66-4.68(主峰)4.95-4.97(主峰)(m,2H),5.30(s,2H),6.90-6.91(d,J＝6.8Hz,2H),
7.33-7.35(d,J＝6.8Hz,2H),8.49(s,1H)。[M+H]＝436.2。
7.33-7.35(m,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝472.2。
2H),7.36(d,J＝8.41Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝466.1。
2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝446.1。
5.29-5.35(m,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝479.2。
5.46(m,2H),7.21-7.32(m,1H),7.38-7.50(m,1H),7.51-7.62(m,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝
458.1。
(br s,1H),5.38-5.44(m,2H),5.77(s,1H),7.23-7.30(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.51-
7.61(m,1H),8.48-8.56(m,1H)。[M+H]＝502.1。
s,1H),4.99(br s,1H),5.38(d,J＝6.78Hz,2H),5.77(s,1H),6.94(dd,J＝8.72,3.33Hz,
2H),7.34-7.47(m,2H),8.48-8.58(m,1H)。[M+H]＝502.1。
2H),5.36(br s,2H),6.75(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),6.91(dd,J＝12.55,2.51Hz,1H),7.31
(t,J＝9.03Hz,1H),8.52(s,1H)。[M+H]＝484.1。
8.16Hz,1H),6.91(d,J＝12.30Hz,1H),7.27-7.37(m,1H),8.52(s,1H)。[M+H]＝454.1。
8.66Hz,2H),8.52(s,1H)。[M+H]＝466.1。
2H),7.36(d,J＝8.41Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝466.1。
2H),7.36(d,J＝8.41Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝466.1。
2H),7.33-7.42(m,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝481.2。
1H),4.90-4.98(m,1H),5.25-5.35(m,2H),6.93(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(d,J＝8.28Hz,
2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝451.2。
8.66Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝436.2。
8.51(s,1H)。[M+H]＝466.2。
(m,1H)。[M+H]＝502.0。
8.21-8.28(m,1H)。[M+H]＝537.0。
1H)。[M+H]＝537.0。
0.41mmol)并通过微波在160℃下加热1h。将混合物过滤并通过反相HPLC纯化以提供标题化
1
合物(30mg,39％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.08-3.11(m,2H),3.72(s,3H),3.97-4.00(m,
2H),4.83s,2H),5.31(s,2H),6.74-6.76(m,1H),6.90-6.91(d,J＝5.2Hz,2H),7.12-7.13
(m,1H),7.34-7.36(d,J＝5.2Hz,2H),7.69-7.72(m,1H),8.10-8.11(m,1H),8.49(s,8.49)。
[M+H]＝445.1。
13制备的,75mg,0.13mmol)溶于4M氯化氢的二氧六环(5ml)。将生成的混合物在室温下搅拌
4小时。将粗混合物浓缩，甲醇后处理，过滤并通过反相HPLC纯化。将产物溶于甲醇(1mL)并
通过离子交换树脂盒同时使用10％甲醇铵溶液洗涤。在减压下浓缩收集的溶液以提供标题
1
化合物(33mg,53％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.56-2.76(m,4H),2.81-2.93(m,4H),
2.93-3.00(m,2H),3.11-3.15(m,2H),3.72(s,3H),3.80-3.93(m,3H),5.30(s,2H),6.91(d,
J＝8.30Hz,2H),7.34(d,J＝8.82Hz,3H),8.49(s,1H)。[M+H]＝467.2。
4.65-4.78(m,1H),4.79-4.89(m,1H),5.33(s,1H),6.89-6.98(m,2H),7.33-7.42(m,2H),
8.51-8.56(m,1H),8.68-8.91(m,2H)。[M+H]＝465.1。
4.25-4.52(m,2H),4.57-4.87(m,1H),5.36(br s,2H),6.88-6.98(m,2H),7.31-7.42(m,
2H),8.32-8.49(m,1H),8.52-8.59(m,1H),8.60-8.72(m,1H)。[M+H]＝465.2。
368.1。
H]＝368.1。
7.56(d,J＝5.90Hz,2H),7.82(s,1H),8.56(s,1H),8.76(d,J＝6.65Hz,2H)。[M+H]＝503.2。
1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝505.2。
2H),7.27(q,J＝8.03Hz,1H),7.41(d,J＝8.66Hz,2H),7.70-7.86(m,1H),8.55(s,1H)。[M+
H]＝505.2。
(m,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.60-7.96(m,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝505.2。
8.53Hz,2H),7.70-7.81(m,1H),8.53-8.69(m,1H)。[M+H]＝488.2。
1H),7.29(dd,J＝11.54,8.28Hz,1H),7.40(d,J＝8.53Hz,2H),7.80-7.93(m,1H),8.54(s,
1H)。[M+H]＝492.1。
7.40(d,J＝8.53Hz,2H),7.66-7.84(m,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝495.2。
8.53Hz,2H),7.80(br s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝458.1。
s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝467.2。
2H)。[M+H]＝461.9。
3H),4.57-4.86(m,2H),5.30-5.51(m,2H),6.95(d,J＝8.53Hz,2H),7.43(d,J＝8.41Hz,
2H),7.68-7.77(m,1H),8.56-8.67(m,1H)。[M+H]＝496.2。
(m,2H),6.94(d,J＝8.53Hz,2H),7.40(d,J＝8.53Hz,2H),7.90(br s,1H),8.56(s,1H)。[M+
H]＝482.2。
1H),5.30-5.50(m,2H),6.95(d,J＝8.66Hz,2H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),7.78(s,1H),8.67
(s,1H)。[M+H]＝468.2。
5.30-5.48(m,2H),6.93(d,J＝8.53Hz,2H),7.40(d,J＝8.41Hz,2H),7.89(s,1H),8.56(s,
1H)。[M+H]＝468.2。
5.30-5.51(m,2H),6.95(d,J＝8.53Hz,2H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),7.77(s,1H),8.65(s,
1H)。[M+H]＝454.2。
(d,J＝11.42Hz,2H),2.42(t,J＝11.29Hz,2H),1.24(d,J＝6.27Hz,6H)。[M+H]＝476.0。
11.42Hz,2H),2.45(t,J＝11.17Hz,2H),1.25(d,J＝6.27Hz,6H)。[M+H]＝457.9。
11.29Hz,2H),2.43(t,J＝11.17Hz,2H),1.25(d,J＝6.27Hz,6H)。[M+H]＝458.9。
5.34(s,2H),6.93(d,J＝8.53Hz,2H),7.25(s,1H),7.39(d,J＝8.53Hz,2H),8.53(s,1H)。[M
+H]＝440.2。
(s,2H),6.94(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.88(br s,1H),8.56(s,1H)。[M+
H]＝440.2。
3.45(d,J＝11.42Hz,2H),2.43(t,J＝11.23Hz,2H),1.25(d,J＝6.27Hz,6H)。[M+H]＝
461.9。
(s,1H)。[M+H]＝460.1。
H]＝429.9。
4.78(m,2H),3.87-4.11(m,2H),3.76(s,5H),2.88-3.17(m,4H)。[M+H]＝429.9。
2.88-3.56(m,4H)。[M+H]＝433.8。
1.60(s,3H)。[M+H]＝475.9。
s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝426.2。
4.15-4.33(m,2H),3.81-3.96(m,5H)。[M+H]＝433.9。
s,2H),4.39-4.51(m,1H),4.17-4.31(m,2H),3.89-3.99(m,2H),3.76(s,4H)。[M+H]＝
415.9.
7.43(d,J＝8.53Hz,2H),7.75(s,1H),8.68(s,1H)。[M+H]＝426.2。
(m,2H),3.34-3.47(m,2H),3.78(s,3H),4.01(dd,J＝11.42,3.51Hz,2H),5.28(s,2H),6.86
(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),8.27(s,1H)。[M+H]＝466.2。
8.53Hz,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝382.2。
(d,J＝8.53Hz,2H),7.38(d,J＝8.41Hz,2H),8.52(s,1H)。[M+H]＝460.2。
8.66Hz,2H),8.44(s,1H)。[M+H]＝368.2。
中分配250pg全长重组NH-端GST标记的人PDE1b酶(BPS Bioscience Cat#60011,San
Diego,CA)。在短暂离心后，通过使用Kalypsys 1536大头针(Pintool)从1mM原液的DMSO转
移加入30nL化合物。在为了200nM的最终浓度分配1.5μL的533nM 5-羧基荧光素(FAM)-标记
的cAMP(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)之前，将板在室温下孵育5分钟。在短暂离心
后，将板在室温下孵育30分钟。通过将5μL IMAP结合试剂/Tb复合物(Molecular Devices,
Sunnyvale,CA)加入至各个孔结束检验。
的比例。
比活性，B＝最小百分比功效，T＝最大百分比功效，X＝化合物的对数且Hill斜率＝斜率因
子或Hill系数。通过产生最大半数百分比功效的浓度测定EC50值。
加入至50μL的反应使得所有反应中DMSO的最终浓度为1％。
没有化合物的荧光偏振(FPt)定义为100％活性。在没有PDE和化合物的情况下，将各个数据
组中荧光偏振(FPb)的值定义为0％活性。根据下列方程式计算在化合物的存在下的百分比
活性：％活性＝(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100％，其中FP＝在化合物的存在下的荧光偏振。
性，B＝最小百分比活性，T＝最大百分比活性，X＝化合物的对数且Hill斜率＝斜率因子或
Hill系数。通过产生最大半数百分比活性的浓度测定EC50值。
种长期记忆的形式，包括情境和暂时(痕迹)记忆。
中显示功效并且选择用于进一步体内表征。体内等级siSTABLE siRNA使用的行为研究，其
被化学修饰以增强稳定性(Dharmacon Inc.,Lafayette,USA)。pde1b-6siRNA正义链的序列
为：5’-GCUACAUGGUGAAGCAGUU-3’。非靶向，对照siRNA正义链的序列为：5’-
UAGCGACUAAACACAUCAAUU-3’。
准实验室笼子中将小鼠分组圈养(5只小鼠)并保持在12:12小时光暗循环中。常在循环的光
阶段进行实验。
且由机构性动物护理和使用委员会认可的标准条件下保持和繁育它们。
海马(坐标：A＝-1.8mm，L＝+/-1.5mm至1.2mm的深度)或进入扁桃体(坐标：A＝-1.58mm，L＝
+/-2.8mm至4.0mm的深度)(Franklin和Paxinos，在立体定位坐标中的小鼠大脑，Academic
Press,San Diego 2003)。在手术恢复5至9天后，将动物注射在5％葡萄糖中稀释至0.5μg/μ
l的siRNA并与6当量的22kDa线性聚乙烯亚胺(Fermentas)混合。在室温下孵育10min后，通
过聚乙烯管连接至微型注射器的灌输插管将2μl注射至各个海马。轻轻处理动物以最小化
应激。
敲除上的中试选择该设计，并且由于前面的研究表明通过siRNA双链体的基因敲除花费几
天以在CNS中发展。参见例如，Salahpour等人，2007,Biol.Psychiatry 61,65-69；Tan等人，
2005,Gene Therapy 12,59-66；Thakker等人，2004,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101,17270-
17275。
反射的动物表现出许多有条件的恐惧反应，包括僵直行为。参见例如，Fanselow,1984,
Behav.Neurosci.98,269-277；Fanselow,1984,Behav.Neurosci.98,79-95；Phillips and
LeDoux,1992,Behav.Neurosci.106,274-285。
1093-1098。在小鼠和大鼠中的最近研究提供情境条件反射训练期间海马和非海马系统之
间的功能相互作用的证据。参见例如，Maren等人，1997,Behav.Brain Res.88,261-274；
Maren等人，1997,Neurobiol.Learn.Mem.67,142-149；Frankland等人，1998,
Behav.Neurosci.112,863-874。具体地，海马的训练后病变(但不是训练前病变)显著减少
情境恐惧，意味：1)海马对于情境记忆是关键的而不是情境学习本身，和2)在训练期间在没
有海马的情况下，非海马系统可支持情境条件反射。
人，1998,Learn Mem.5,365-374；Kogan等人，1997,Current Biology 7,1-11；Silva等人，
1996,Current Biology 6,1509-1518；Abel等人，1997,Cell 88,615-626；Giese等人，
1998,Science 279,870-873；Logue等人，1997,Neuroscience 80,1075-1086；Chen等人，
1996,Behav.Neurosci.110,1177-1180；Nguyen等人，2000,Learn Mem.7,170-179。
1098；Abel等人，1997,Cell 88,615-626；Bourtchouladze等人，1994,Cell 79,59-68；
Bourtchouladze等人，1998,Learn.Mem.5,365-374。因此，情境条件反射提供评价各种新基
因在海马依赖性记忆形成中的作用的优异模型。
Bourtchouladze等人，1998,Learn.Mem.5,365-374。因此，如由Bourtchouladze等人，1994,
Cell 79,59-68描述的，进行在该研究中的情境条件反射。
用1min的试验间间隔递送总共两次足底电击(0.6mA,2s持续时间)。在最后足底电击(立即
僵直)后，将僵直记录30s。然后，将小鼠放回至它们的家笼。在24h后(LTM)测试记忆。为了评
价情境记忆，在其中训练小鼠的室中，以1s间隔将僵直行为记录3min。
额皮质。参见Knight等人，2004,J.Neurosci.24,218-228。
此外，前面的研究证实如果使用siRNA对抗PP1，海马中可塑性的负调节剂处理小鼠，则该记
忆损伤可被克服。Peters等人，2009,Genes Brain Behav.8,320-329。因此，痕条件反射检
验提供测试化合物促进海马依赖性记忆的能力的方法。
Bourtchouladze等人，1994,Cell 79,59-68；(Bourtchouladze等人，1998Learn Mem.5,
365-374)。在训练日，在在75dB下持续20秒的条件反射刺激(CS)，2800Hz张力开始之前，将
小鼠放置在条件反射室中2分钟。在张力结束后60秒，将0.5mA电击非条件反射刺激(US)递
送至动物，时间为2秒。在室中另外30s之后，将小鼠放回至它的家笼。
后以区分彼此。三个不同的笼用于旋转以减少个体之间气味污染的可能性。将30瓦灯放置
在室内部以确保训练和试验之间的照明差异。使用肥皂溶液代替乙醇清洗笼子。
直”，如对于上述情境条件反射。拍摄各个实验的进行。通过从CS僵直(CS–前CS)中减去前CS
僵直(非特异性)测定对听觉记忆特异性的僵直反应的比例。
数以产生最终的个体数量。第三，视频记录各个课程并且实验者不知道(盲)训练和试验期
间的个体的处理。
的小鼠相比(图1)。
作用(p<0.05)。对比分析显示pde1b siRNA和对照小鼠僵直相同比例的次数与张力(CS：p＝
0.13，前CS：p＝0.54)。然而，仅pde1b siRNA处理的小鼠形成针对CS的记忆，同时使用对照
siRNA处理的小鼠没有(对于pde1b和对照siRNA张力CS的效应分别：p<0.05和p＝0.62)。此
外，如果从对张力CS(CS-前CS：p<0.05)的反应减去交替试验背景中的非特异性僵直，则
pde1b处理的小鼠显示显著更高的僵直。因此，如针对情境恐惧条件反射观察到的，海马
pde1b的siRNA-介导的敲除增强在痕迹恐惧条件反射后的记忆形成。
成的增强)。因此，这些结果显示Pde1b是增强认知，特别是记忆的有效靶标。
合的过程。海马中的神经形成与记忆形成有关。参见例如，Shors等人，2001,Nature 410,
372-376；Shors等人，2004,Trends Neurosci.27,250-256。此处，研究评价PC12亚克隆NS1
(细胞组学)中神经突生长的pde1b抑制的效果。PC12细胞(和初级神经元)中的神经突生长
(NOG)在通过CREB起作用的信号通路的激活后发生。参见例如，Greene和Tischler,1976,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 73,2424-2428；Cheng等人，2002,J.Biol.Chem.277,33930-
33942。
那些。
灭活的马血清(Invitrogen)、5％热灭活的胎牛血清(Cellgro)和2mM L-谷氨酰胺
(Cambrex)的RPMI完全细胞培养基(Cambrex)中培养细胞。为了展开，将细胞胰蛋白酶化并
在80％融合下分开。每个2至3天更换细胞培养基。
有200ng/ml神经生长因子(NGF,Sigma)。将NS1细胞孵育72小时以允许神经元表型的分化。
然后，将NGF稀释为50ng/ml并在图2A中指出的剂量下使用siRNA或化合物处理细胞。
TM
HitKit HCS试剂试剂盒(Cellomics)将细胞染色。简略地，将细胞固定在3.7％甲醛中并使
用Hoechst染料染色以标记细胞核。然后，在神经突生长缓冲液中洗涤细胞，使用一级抗体
孵育1小时用于神经突生长(抗-微管蛋白III)，再次洗涤，并使用荧光标记的二级抗体溶液
孵育1hr。
Hoechst染色并通过软件使用以识别细胞并且用于自动化聚焦；和(2)通道2，其检测一级抗
体的FITC荧光性并通过软件使用以计算参照神经突产生的所有数据。
细胞中的神经突生长被pde4d(咯利普兰的靶标)或结合佛司可林的pde1b的siRNA-介导的
敲除增强。与咯利普兰(其可能仅抑制PDE4几小时)相比，在不加入佛司可林的情况下，
pde4d和pde1b siRNA给药(>48h)各自对NOG具有小的影响。
Laboratories)用于强直性昏厥研究。远系繁殖的盖头的(Outbred hooded)Long Evans大
鼠(200g平均重量,Harlan)用于大鼠物体识别和恐惧条件反射。在到达时，将小鼠圈养(4小
鼠/笼)在Inovive IVC架中并保持在12:12小时光-暗循环上。以两组将大鼠圈养在标准笼
子中。常在循环的光阶段进行实验。动物接受自由取食的食物和水，除了训练或试验期间之
外。所有程序符合国立卫生研究院(NIH)指南并且由DNS/Helicon机构性动物护理和使用委
员会认可。
予所有药物，除非另外规定。为了口服给药(p.o.)，在训练之前30分钟，以规定量给予动物。
条件反射。将小鼠放置在条件反射室中并使其探索2min。使用1min的试验间间隔递送总共
两次足底电击(0.2mA,2s持续时间)。如前述指出的，这些训练条件在对照小鼠中产生次-最
大或弱的记忆，由此使人们评价本发明的Pde1b化合物是否可增强记忆形成。
悉的环境总探索新物体的自然相关。明显地，对于“熟悉”的物体，动物必需在所述经历之前
注意它并且记住所述经历。因此，具有更好记忆的动物将多于它们熟悉的物体而注意和开
发新的物体。在试验期间，提供给动物训练物体和第二个新的物体。训练物体的记忆使动物
熟悉它，然后它花费更多时间开发新物体而不是熟悉的物体。参见Bourtchouladze等人，
2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100，10518-10522)。
1413-1417。与这些发现一致，当要求它们在熟悉和新物体之间区分时，具有PFC病变的大鼠
显示差的工作记忆。参见Mitchell,1998,Behav.Brain Res.97,107-113。在猴子和啮齿动
物上的其他研究表明海马对于新物体识别是重要的。参见例如，Teng等人，2000,
J.Neurosci 20,3853-3863；Mumby,2001,Brain Res.127,159-181。因此，物体识别提供评
价药物—化合物对与海马和皮质功能有关的认知任务的影响的优异行为模型。
光下进行试验，并使用Ethovision软件评价探索物体的时间。通过训练的观察者回顾所有
视频。
个白色方块或两个灰色球(约4cm宽度/直径)3min。使用媒介处理表现对照组并暴露于物体
15min。在训练后约24h，将大鼠暴露于一个熟悉的物体和一个新物体(使用白色方块代替灰
色球且反之亦然)并检测探索各个物体的时间。通过计算鉴别指数((TN–TF)/(TN+TF))*100；
在组比较之间)并通过在试验天探索新的与熟悉的物体的时间(在组比较之内)评分记忆。
数以产生最终的个体数量。视频记录各个课程的进行。在各个实验中，实验者不知道(盲)训
练和试验期间的个体的处理。通过使用JMP软件的ANOVA分析数据，随后对比分析。
的左和右半部分花费的时间量。在几个浓度下观察到显著影响，其取决于化合物，包括
0.1mg/kg和1mg/kg的浓度。
个给药后评价动物的任何异常临床症状。在给药后记录全身血压(收缩压、舒张压和平均动
脉血压)、HR和脉冲压力。
导致血压降低，并且在一些情况下，QTc间隔延长。
的本发明的范围或实质的情况下，在本发明中可进行各种修改和改变。
此外，在一些情况下，并未描述公知方法、步骤或其他具体细节以避免不必要地模糊通过附
加权利要求定义的本发明的方面。
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