本发明涉及通式I的氨基脲类化合物及其可药用盐和溶剂化物， 其中：

R1是-(CH2)n-NH2、-CON＝C(NH2)2、-NHC(＝NH)NH2或-C(＝NH)NH2，它们可 被下列基团单取代：-OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nN(A)2、 -OCOO(CH2)m-Het、-CO-C(A)2-R5、-COOA、-COSA、-COOAr、-COOAr′或

R2是H、COOA，

R3是直链的、支链的或环状的包含1-20个碳原子的烷基，其中的一 个或者两个CH2基团可被O或S原子置换；或者R3是Ar、Ar′、X 或Hal，

R4是被S(O)kA、S(O)kNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯 基，

R5是-CHal3、-O(C＝O)A或

Ar是苯基或萘基，它们是未取代的或者被下列基团单取代、二取代或 三取代：A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、 COOA、CONH2、CONHA、CONA2、S(O)nA、S(O)nNH2、S(O)nNHA、S(O)nNA2， Ar′是-(CH2)n-Ar，

Het是通过N或C连接的包含1-4个N、O和/或S原子的单环或双环 的、饱和的、不饱和的或芳香杂环，它们可以是未取代的或者被A 取代，

A是H、直链的、支链的或环状的包含1-20个碳原子的烷基，

X是-(CH2)n-Y、

Y是COOA，

Hal是F、Cl、Br或I，

n是1、2、3、4、5或6，

m是0或1，

k是0、1或2，

I是0、1、2、3或4。

本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式、外消旋体、非对映异 构体以及水合物和溶剂化物，如醇化物。

为控制损伤引起的出血，人体通过借助血液凝固的机制达到伤口 的快速闭合。血液凝固通过一系列酶活动形成。在这些酶的级联反应 过程中，在各种情况下，活化形式的因子催化活化下步反应。由于这 种过程是催化性的，非常少量的引发因子足以使级联反应发生。许多 步反应的结果是达到了放大，这保证了对创伤的快速反应。由于组织 凝血酶原激酶的释放，可发生外因性组织创伤后血浆凝固。相应的反 应链被被称为血管外体系(外源性体系)并在数秒内进行。通过血小 板溶解也可内因性地引发凝血。这种被称为血管内体系的反应链在数 分钟内进行。这两种体系产生最常见的步骤链，该链导致血凝的形成。 血管内和血管外体系在体内相互影响。二者对于血液凝固的全过程都 是必需的。

快速血凝对于创伤的闭合也是重要的，但在某些疾病中，例如为 避免血管中血栓的形成，实际上需要已知血液凝固。在这种情况下， 为能够精确地控制这种抑制和避免不希望的副作用，应尽可能特异性 和选择性地干预血凝级联反应。

凝血因子Xa是血凝级联反应的丝氨酸蛋白酶，它通过活化凝血因 子X形成。在血管内途径中，该活化通过凝血因子IXa进行，该反应 通过抗血友病因子(VIIIa)激发。然后，借助凝血因子Xa，凝血素转化 为凝血酶。蛋白水解酶凝血酶将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，该 单体自发地排列形成有序的纤维结构，该纤维结构被称为纤维蛋白。 通过纤维蛋白纤维的不同分子的侧链之间的共价交联稳定由于纤维蛋 白单体自发聚集而产生的凝固。最后，在转酰氨基反应中，特定的谷 氨酸和赖氨酸侧链之间形成肽键。该交联通过称为凝血因子XIIIa的 酶催化。

在血管外体系，凝血因子X的活化通过组织因子和凝血因子VII 进行。

抑制凝血因子Xa使得可以对血液凝固进行特异性干预，因为它不 影响其他过程。这比，例如抑制凝血酶是更为有益的，因为凝血酶一 方面催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白以及凝血因子VIII转化为凝血 因子VIIIa、凝血因子V转化为凝血因子Va和凝血因子XI转化为凝血 因子XIa，并且另一方面，例如凝血酶还激活血小板。因此已开展了 许多研究活动来开发凝血因子Xa的抑制剂，由此开发了各种物质。

WO 99/11657描述了用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的1-氨基-7-异喹 啉衍生物。WO 99/11658描述了用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的间苯甲脒 衍生物。此外，WO 99/10316描述了用作活化的凝血因子Xa的抑制剂 的3-脒基苯胺衍生物。

本发明的目的是发现新的有价值的化合物，特别是可用于生产药 物的那些化合物。

现已发现式I化合物和它们的盐具有非常有价值的药理性质和良 好的耐受性。具体地说，它们表现出凝血因子Xa抑制特性，因此可用 于控制和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。

本发明的式I化合物还可以是血凝级联反应的凝血因子VIIa、IXa 和凝血酶的抑制剂。

凝血酶的抑制可例如通过G.F.Cousins等在Circulation 1996， 94，1705-1712中描述的方法测定。

本发明化合物对凝血因子Xa的抑制以及抗凝血和抗血栓形成活性 可按照常规的体外或体内方法测定。例如，J.Hauptmann等在 Thrombosis and Haemostasis，1990，63，220-223中描述了适宜的 方法。

凝血因子Xa的抑制的测定可例如，按照T.Hara等在Thromb. Haemostas.，1994，71，314-319中描述的方法进行。

本发明化合物对凝血因子VIIa的抑制以及抗凝血和抗血栓形成活 性的测定可按照常规的体外或体内方法测定。例如，H.F.Ronning 等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了测定凝血因子 VIIa的抑制的常规方法。

本发明化合物对凝血因子IXa的抑制以及抗凝血和抗血栓形成活 性的测定可按照常规的体外或体内方法测定。例如，J.Chang等在 Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述 了适宜的方法。

式I化合物可用作人用药和兽药中的药物活性化合物，尤其可用 于控制和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和/或间歇性跛行。此外， 它们还可用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi等 在Biomed.Health Res.(2000)，41(“Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer”)，57-59中描述了组织因子TF/凝血因子VIIa 与各种癌症发展之间的关系。

本发明的氨基脲类化合物尤其优选具有式II的结构 其中R1、R3、A和k具有权利要求1所示含义并且W是S(O)kA、S(O)kNHA、 CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA。

下面提及的是着重强调的化合物： 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-丙基联氨羰基(carbazoyl)氨基]联苯基-2- 磺酰胺(1)， 4′-[3-(3-(N2-羟基脒基)苯基)-2-丙基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰 胺(2)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-甲基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺(3)， 1-(3-脒基苯基)-2-甲基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲 (4)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-乙基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺(5)， 1-(3-脒基苯基)-2-乙基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲 (6)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-异丙基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺(7)， 1-(3-脒基苯基)-2-异丙基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲 (8)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-丁基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺(9)， 1-(3-脒基苯基)-2-丁基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲 (10)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-异丁基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺 (11)， 1-(3-脒基苯基)-2-异丁基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲 (12)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-戊基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺(13)， 1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基氨基)-2-戊基氨基脲 (14)， 1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基氨基)-2-丙基氨基脲 (15)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-(2-丁基)联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺 (16)， 1-(3-脒基苯基)-2-(2-丁基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲 (17)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-(环己基甲基)联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰 胺(18)， 1-(3-脒基苯基)-2-(环己基甲基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨 基脲(19)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-苄基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺(20)， 1-(3-脒基苯基)-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲 (21)， 1-(3-N2-羟基脒基苯基)-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基 脲(22)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-苯基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺(23)， 1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-苯基氨基脲 (24)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基 (semicarbazido)]苯基(亚氨基甲基)]氨基甲酸甲酯(25)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸(2，2，2-三氯乙基酯)(26)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]硫代氨基甲酸S-乙酯(27)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸(4-甲氧基苄基酯)(28)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸乙酯(29)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸丙酯(30)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸丁酯(31)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸异丙基酯(32)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸异丁基酯(33)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸烯丙基酯(34)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸苯基酯(35)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸(2-氟苯基酯)(36)， 2-苄基-1-[3-(N1-(甲基羧基)脒基)苯基]-4-(2′-甲基磺酰基联苯基- 4-基)氨基脲(37)， 2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-1-[3-(N1-(苯基羧基)脒基) 苯基]氨基脲(38)， 2-苄基-1-[3-(N1-(异丁基羧基)脒基)苯基]-4-(2′-甲基磺酰基联苯基 -4-基)氨基脲(39)， 2-苄基-1-[3-[N1-(2-甲基羧基-2-丙氧基羰基)脒基]苯基]-4-(2′-甲 基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲(40)， 2-苄基-1-[3-[N1-(1-(甲基羧基)乙氧基羰基)脒基]苯基]-4-(2′-甲基 磺酰基联苯基-4-基)氨基脲(41)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸(1-甲基-4-哌啶基酯)(42)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸[2-(4-吡啶基)乙基酯](43)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯) (44)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸[2-(3-吡啶基)乙基酯](45)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸[2-(N，N-二乙氨基)乙基酯](46)， N-[3-[2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲氨基]苯基(亚氨基 甲基)]氨基甲酸[2-(N-吗啉基)乙基酯](47)， 1-(3-脒基苯基)-2-(2-氟苄基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基 脲(48)， 1-(3-脒基苯基)-2-(2-甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨 基脲(49)， 1-(3-脒基苯基)-2-(2-氯苄基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基 脲(50)， 1-(3-脒基苯基)-2-(3-氯苄基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基 脲(51)， 4-[1-(3-脒基苯基氨基)3-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)脲基甲基]苯 甲酸(52)， 1-(3-脒基苯基)-2-(3-甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨 基脲(53)， 1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(3-三氟甲基苄 基)氨基脲(54)， 1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(4-三氟甲基苄 基)氨基脲(55)， 1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(3-三氟甲氧基 苄基)氨基脲(56)， 1-(3-脒基苯基)-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基-3-氟-联苯基-4-基)氨基 脲(57)， 1-(3-脒基苯基)-2-(3-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3-氟-联苯 基-4-基)氨基脲(58)， 1-(3-脒基苯基)-2-(4-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3-氟-联苯 基-4-基)氨基脲(59)， 1-(3-脒基苯基)-2-(2-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4- 基)氨基脲(60)， 1-(3-脒基苯基)-2-(2-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3-氟-联苯 基-4-基)氨基脲(61)， 1-(3-脒基苯基)-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基-3，5-二氟-联苯基-4-基) 氨基脲(62)， 1-(3-脒基苯基)-2-(2-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3，5-二氟- 联苯基-4-基)氨基脲(63)， 1-(3-脒基苯基)-2-(3-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3，5-二氟- 联苯基-4-基)氨基脲(64)， 1-(3-脒基苯基)-2-(4-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3，5-二氟- 联苯基-4-基)氨基脲(65)， 2-[1-(3-脒基苯基氨基)-3-(2′-氨磺酰基联苯基-4-基)脲基]乙酸乙 酯(66)， 3-[1-(3-脒基苯基氨基)-3-(2′-氨磺酰基联苯基-4-基)脲基]丙酸乙 酯(67)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-[2-(1-甲基四唑-5-基)乙基]联氨羰基氨基] 联苯基-2-磺酰胺(68)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)联氨羰基氨基]联苯基-2-磺 酰胺(69)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-(甲氧基甲基)联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰 胺(70)， 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-(4-甲氧基丁基)联氨羰基氨基]联苯基-2-磺 酰胺(71)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)氨基脲 (72)， 1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(2-三氟甲 基苄基)氨基脲(73)， 1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(3-三氟甲 基苄基)氨基脲(74)， 1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(4-三氟甲 基苄基)氨基脲(75)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-苄基-4-(3-氟-2′-甲基磺酰基联苯基-4-基) 氨基脲(76)， 1-(3-氨基甲基苯基)-4-(3-氟-2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(2-三 氟甲基苄基)氨基脲(77)， 1-(3-氨基甲基苯基)-4-(3-氟-2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(3-三 氟甲基苄基)氨基脲(78)， 1-(3-氨基甲基苯基)-4-(3-氟-2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-2-(4-三 氟甲基苄基)氨基脲(79)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基 -4-基)-氨基脲(80)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基 -4-基)-氨基脲(81)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基-3-氟-联苯基-4- 基)-氨基脲(82)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3-氟- 联苯基-4-基)-氨基脲(83)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基)-氨基 脲(84)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-(2-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3-氟- 联苯基-4-基)-氨基脲(85)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基-3，5-二氟-联苯基- 4-基)-氨基脲(86)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-(2-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3，5- 二氟-联苯基-4-基)-氨基脲(87)， 1-(3-氨基甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基-3，5- 二氟-联苯基-4-基)-氨基脲(88)， 2-苄基-1-[3-(N1-甲氧基)脒基)苯基]-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基) 氨基脲(89)， 2-苄基-1-[3-(N1-乙氧基)脒基)苯基]-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基) 氨基脲(90)， 2-苄基-1-[3-(N1-乙烯氧基)脒基)苯基]-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4- 基)氨基脲(91)， 2-苄基-1-[3-(N1-苄氧基)脒基)苯基]-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基) 氨基脲(92)， 2-苄基-1-[3-(N1-异丙氧基)脒基)苯基]-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4- 基)氨基脲(93)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(3-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基 联苯基-4-基)-氨基脲(94)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(4-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基 联苯基-4-基)-氨基脲(95)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基-3-氟-联苯基- 4-基)-氨基脲(96)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(3-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基- 3-氟联苯基-4-基)-氨基脲(97)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(4-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基- 3-氟联苯基-4-基)-氨基脲(98)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(2-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基 联苯基-4-基)-氨基脲(99)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(2-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基- 3-氟联苯基-4-基)-氨基脲(100)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-苄基-4-(2′-甲基磺酰基-3，5-二氟-联 苯基-4-基)-氨基脲(101)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(2-三氟甲基苄基)-4-(2′-甲基磺酰基- 3，5-二氟-联苯基-4-基)-氨基脲(102)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(3-三氟甲基苄基)-4-(2-甲基磺酰基- 3，5-二氟-联苯基-4-基)-氨基脲(103)， 1-[3-(N-羟基脒基)-苯基]-2-(4-三氟甲基苄基)-4-(2-甲基磺酰基- 3，5-二氟-联苯基-4-基)-氨基脲(104)。

下面提及式I化合物的特定实施方案，表中表示了一组通式化合 物。

式中所示变项(系数)对应于上面所示含义。在合成单个化合物的 实施例中，如果存在的话，标示测定的FAB值。

表1中，提及了其中将不同烷基残基R3引入分子结构中的化合物 实例。在联苯基部分，通过改变基团Y来制备磺酰胺衍生物和甲基磺 酰基衍生物(Y是氨基或甲基)。

                     表1 其中基团R3是环烷基或芳族基的实例示于表2。同样，通过改变基团 Z来制备磺酰胺衍生物和甲基磺酰基衍生物。

                          表2

式I化合物还可以呈前药形式。被吸收进入血液循环后，所述化 合物被酶解而释放出活性化合物。表3中，借助活性化合物显示了各 种可能的前药。通过改变基团R1可，例如影响活性化合物的吸收速率 和释放速率。表3中所示的基团R1的实例可毫无疑问地进行转化，形 成式I的其他活性化合物，例如表1和2中所示的化合物。

                          表3

用于制备前药的变化的基团R1的其他实例示于表4。表3和4中 所示的前药的制备按照类似于S.N.Rahamthullah等人，J.Med.Chem. 1999，42，3994-4000中描述的方法进行。

                      表4

通过用，例如卤原子、烷基或羧基取代基团R3的烷基或芳基，可 影响分子的极性。引入氟原子的结果是化合物变得更加亲脂，因此更 易于被吸收。该类化合物的实例示于表5。在这种情况下，改变特定 活性化合物的基团R3。毫无疑问，对于其他基团R1和R4也可进行这 种改变。

                        表5

包含杂原子的基团R3的其他实例示于表6。在这种情况下，例如 通过改变磺酰胺衍生物上的基团R3来进行。

                        表6

其中化合物的亲脂性被改变的实例示于表7。这里，在部分化合 物中，基团R3包括三氟甲基。此外，在某些化合物中，一或两个氟原 子被引入到分子的联苯基部分。毫无疑问，这种改变可转化形成式I 的其他化合物。

                   表7 其他的化合物示于表8。

                      表8

上面借助选择的化合物显示的本发明化合物的结构单元可任意地 进行组合。根据预期的治疗用途修饰化合物。

式I化合物可通过先前已知的方法来制备。下面给出了一些合成 途径的实例。

借助反应方案1解释分子结构的合成。 反应方案1

从溴苯衍生物501开始合成。基团R1优选是在合成的后期可转化 为脒基的基团。下面进一步显示适合的结构单元。对于与保护的肼衍 生物502的反应，溴形成离去基团(Wang Z.等人，Tetrahedron Lett. 1999，40，3543-3546)。因此，溴原子也可被其他适宜的离去基团， 如其他卤原子或磺酸酯基替代。肼衍生物502具有保护基P。使用的 保护基可以是常用于氨基的保护基。特别适合的保护基是BOC保护基。 通过化合物501与502的反应获得被保护的苯基肼衍生物503。在下 面的反应步骤中用保护基P′保护游离的NH2基。获得中间体化合物 III。如果可能，选择不同的保护基P和P′，以能够选择性脱去两个 氮原子的保护。如上所释，采用的保护基P′可以是本领域技术人员已 知的氨基保护基。接下来，引入基团R3，其中例如将化合物III与烷 基卤化物反应，得到化合物IV。然后选择性地除去化合物IV的末端 氮原子上的保护，得到化合物V。通过与任选F取代的异氰酸碘苯基 酯反应，获得化合物VI。化合物VI中的碘原子可被取代，由此可将 基团R4引入分子中。获得化合物VII。此处基团R4以适宜的保护形 式存在。下面进一步举例说明各种实例。除基团R1、P和R4以外，化 合物VII通常还包含被保护的结构单元。按照常规方法，例如使用酸 除去保护基P。

反应方案2显示出适宜的基团R1，它在上面所示的反应步骤中保 持不变，然后可以从化合物VII开始被游离出来。为清楚起见，反应 方案2中仅显示具有基团R1的苯基。 反应方案2

一种可能是包括引入腈基。这可使用氯化羟铵和三乙胺将其转化 为羟基脒基(505)。这些化合物也可被用作前药。在氢气氛下，使用 阮内镍还原游离出脒基(506)。同样，由腈(504)通过还原形成氨基甲 基衍生物(512)。

另一种可能如下面b)所示。使用阮内镍和氢同样可将基团(507) 转化为脒基(506)。

在反应方案3中，可引入磺酰胺基团(a)和甲基磺酰基(b)。同样， 为清楚起见，仅显示了必要的分子部分(R3)。 反应方案3

为制备磺酰胺，将氨基进行适宜保护。在(a)下，例如用叔丁基 保护氮。使用酸，如三氟乙酸除去该基团。

为引入甲基磺酰基，使用相应的甲硫基化合物(510)作为原料化 合物。从相应的化合物VII开始，例如在乙酸中使用三水合过硼酸钠， 将甲硫基氧化为甲基磺酰基化合物511。

毫无疑问，本领域专业技术人员可对上面所示的反应方案进行改 变，例如可使用其它离去基团或保护基。如果反应中获得外消旋混合 物，可以通过与旋光活性的拆分试剂反应，以常规方式由这些混合物 形成非对映体，然后按照常规方法分离。借助旋光活性的拆分试剂(如 二硝基苄基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或碳水化合物的其它衍生物 或者连接Kieselgur的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的对映体 的色谱拆分方法也是便利的。

本发明还涉及式I化合物和/或它们的生理可接受盐用于制备药 物制剂，特别是通过非化学途径制备药物制剂的用途。在此，可将它 们与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂制成适合的剂型， 其中任选还可以结合一种或多种其它活性化合物。

本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其生理可接受的盐 的药物制剂。

这些制剂可用作人用或兽用药物。可使用的载体是适合肠道(如 口服)或肠胃外给药或者局部应用的并且不与新化合物发生反应的有 机物或无机物，例如水、植物油、苄醇、链烷二醇、聚乙二醇、甘油 三乙酸酯、明胶、糖类(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和凡士林。 特别地，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、颗粒剂、糖浆、果汁剂 或滴剂适合于口服给药；栓剂适合于直肠给药；溶液，优选油性或水 性溶液，此外还有混悬液、乳液或植入剂适合于肠胃外给药；而软膏 剂、乳剂或粉末适合于局部应用。新化合物还可以是冻干的或者使用 获得的冻干物例如制备注射剂。所示的制剂可以是灭菌的和/或可包 含赋形剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响 渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它的活 性化合物，如一种或多种维生素。

式I化合物和它们的生理可接受的盐可用于控制和预防血栓栓塞 疾病，如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血 管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。

原则上，本发明的物质优选以每剂量单位1-500mg，特别是5 -100mg的剂量给药。每日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然 而，对于每位患者的特定剂量取决于各种因素，例如使用的特定化合 物的效力、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和途 径以及排泄速率、药物合用和治疗涉及的各种疾病的严重程度。口服 给药是优选的。

下面借助实施例详细举例说明本发明。 实施例A：4′-[3-(3-脒基苯基)-2-丙基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰 胺1的合成 该合成如反应方案4所示。 反应方案4 2-(3-氰基苯基)肼基甲酸(carbazinsaüre)-叔丁基酯401 在氮气氛下，将50.0g(0.275mol)3-溴苄腈在400ml THF中用36.345 g(0.275mol)肼基甲酸叔丁基酯、89.6g(0.275mol)碳酸铯、1.581 g(0.003mol)二(二亚苄基丙酮)钯和4.602g(0.008mol)1，1′- 二-(二苯基膦基)二茂铁进行处理，然后将该混合物在110℃下搅拌18 小时。冷却并进行常规后处理后，获得15.8g(24.7％)油状物401； MS(FAB)＝234。[该反应按照类似于Wang等人，Tetrahedron Lett. 1999，40，3543的方法进行]。 2-(3-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)肼基甲酸-叔丁基酯402 在200ml THF中，将10.7g(46mmol)401用9.54ml(68.8mmol) 三乙胺进行处理。在冷却到5℃下，缓慢滴加7.02ml(50.46mmol) 三氟乙酸酐。搅拌6小时后，将该混合物以常规方式进行后处理，得 到14.3g(94.7％)油状物402，该产物可直接用于步骤3。 2-(3-氰基苯基)-3-丙基-3-(2.2.2-三氟乙酰基)肼基甲酸-叔丁基酯 403 在氮气氛下，在100ml DMF中，将5.0g(15.19mmol)粗产物402 用7.42g(22.77mmol)碳酸铯进行处理。30分钟后，缓慢地滴加3.87 ml(22.77mmol)1-碘丙烷，然后将该混合物在室温搅拌18小时。 经常规后处理后，获得5.64g(100％)油状物403，该产物可直接用 于步骤4。 2-(3-氰基苯基)-3-丙基肼基甲酸-叔丁基酯404 将5.64g(15.187mmol)粗产物403溶于100ml甲醇中，并在室温 下用10ml完全去离子水和1.08g(45.24mmol)氢氧化锂进行处理。 然后将该反应混合物搅拌5小时。进行常规后处理后，获得2.67g (63.8％)油状物404；MS(FAB)＝276。 2-(3-氰基苯基)-3-(4-碘苯基氨基羰基)3-丙基肼基甲酸-叔丁基酯 405 在室温下，在5.0ml吡啶中，将2.0g(7.273mmol)404与1.78g (7.265mmol)4-碘苯基异氰酸酯搅拌1.5小时。进行常规后处理后， 获得3.2g(84.7％)结晶405，其熔点为184-185℃；MS(FAB)＝521。 4′-[3-叔丁氧羰基-3-(3-氰基苯基)-2-丙基联氨羰基氨基]-N-叔丁基 联苯基-2-磺酰胺406 将1.5g(2.883mmol)405和1.112g(4.324mmol)2-(叔丁基氨 基磺酰基)苯基硼酸溶于100ml乙二醇二甲醚中，用63mg(0.086mmol) PdCl2(dppf)和20.0ml 2N碳酸钠溶液进行处理，然后在氮气氛下和 110℃下搅拌3小时。进行常规后处理后，获得1.32g(75.6％)结晶 406，其熔点为173-174℃；MS(FAB)＝606。 4′-[3-叔丁氧羰基-3-[3-(N′-羟基脒基)苯基]-2-丙基联氨羰基氨 基]-N-叔丁基联苯基-2-磺酰胺407 将1.0g(1.651mmol)406在25.0ml乙醇中的悬浮液用0.459g (6.604mmol)氯化羟铵和0.916ml(6.604mmol)三乙胺进行处理 并将该混合物回流搅拌5小时。进行常规后处理后，获得1.05g(99.6％) 结晶407，其熔点为218-219℃；MS(FAB)＝639。 4′-[3-(3-脒基苯基)-3-叔丁氧羰基-2-丙基联氨羰基氨基]-N-叔丁基 联苯基-2-磺酰胺408 将0.7g(1.096mmol)407溶于10.0ml甲醇，用0.25ml乙酸和0.3 g水润湿的阮内镍进行处理，并将该混合物在氢气氛下搅拌18小时。 进行常规后处理后，得到0.62g(90.8％)结晶408，其熔点＞300℃； MS(FAB)＝623。 4′-[3-(3-(N2 -羟基脒基)苯基)-2-丙基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰 胺(2) 将0.2g(0.313mmol)407溶于5.0ml三氟乙酸并在5℃下搅拌18 小时。进行常规后处理后，获得0.15g(99.3％)结晶2，其熔点为 163-164℃；MS(FAB)＝483。 4′-[3-(3-脒基苯基)-2-丙基联氨羰基氨基]联苯基-2-磺酰胺(1) 将0.5g(0.803mmol)408溶于5.0ml三氟乙酸并在5℃搅拌18 小时。进行常规后处理后，获得0.15g(99.3％)结晶1，其熔点为 215-216℃；MS(FAB)＝467。 实施例B：1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基氨基)-2- 丙基氨基脲15的合成 该合成示于反应方案5： 反应方案5 2-(3-氰基苯基)-3-(2′-甲硫基联苯基-4-基氨基羰基)-3-丙基肼基甲 酸-叔丁基酯409 将1.5g(2.883mmol)405和0.968g(5.766mmol)2-(甲硫基)苯 基硼酸溶于100ml乙二醇二甲醚中，用63mg(0.086mmol)PdCl2(dppf) 和20.0ml 2N碳酸钠溶液处理，然后在氮气氛和110℃下搅拌3小时。 进行常规后处理后，获得1.28g(75.9％)结晶409，其熔点为184-185 ℃；MS(FAB)＝517。 2-(3-氰基苯基)-3-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基氨基羰基)-3-丙基肼 基甲酸-叔丁基酯410 将0.8g(1.548mmol)409悬浮于15ml乙酸和1.433g(9.312mmol) 三水合过硼酸钠中，并将该混合物在60℃搅拌18小时。进行常规后 处理后，获得0.65g(76.5％)结晶410，其熔点为194-195℃；MS(FAB) ＝549。 2-[3-(N1 -羟基脒基)苯基]-3-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基氨基羰基)- 3-丙基肼基甲酸-叔丁基酯411 将0.6g(1.094mmol)410溶于25ml乙醇中，用0.304g(4.376mmol) 氯化羟铵和0.608ml(4.376mmol)三乙胺进行处理，然后在回流下 搅拌18小时。进行常规后处理后，获得0.11g(17.3％)结晶411， 其熔点为187-188℃；MS(FAB)＝582。 1-(3-N2 -羟基脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基氨基)-2-丙基 氨基脲413 将50.0mg(0.086mmol)411溶于1.0ml 4N HCl的二氧六环溶液 中，并将该溶液在室温下搅拌18小时。进行常规后处理后，获得0.11 g(17.3％)结晶413，其熔点为195-196℃；MS(FAB)＝482。 2-(3-脒基苯基)-3-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基氨基羰基)-3-丙基肼 基甲酸-叔丁基酯412 将0.2g(0.344mmol)411溶于5.0ml甲醇中，用0.1ml乙酸和0.1 g用水润湿的阮内镍处理，并将该混合物在氢气氛下搅拌18小时。进 行常规后处理后，获得0.19g(100％)结晶412，其熔点＞300℃； MS(FAB)＝566。 1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基联苯基-4-基氨基)-2-丙基氨基脲 15 将0.2g(0.354mmol)412溶于10ml 4N HCl的二氧六环溶液中， 并将该混合物在室温搅拌18小时。进行常规后处理后，获得0.13g (76.9％)结晶15，其熔点＞300℃；MS(FAB)＝466。