用于治疗糖尿病及其并发症的二肽基肽酶-4抑制剂
阅读：191发布：2020-05-15
专利汇可以提供用于治疗糖尿病及其并发症的二肽基肽酶-4抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及具体DPP-4 抑制剂 与 血管成形术 或 支架 术组合使用的用途，和/或涉及该DPP-4抑制剂用于 治疗 和/或 预防 来自血管成形术或支架术的 再狭窄 的用途。，下面是用于治疗糖尿病及其并发症的二肽基肽酶-4抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，用于需要、提示需要或已经历血管成形术和/或支架术的患者中。
2.用于根据权利要求1用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中所述DPP-4抑制剂与血管成形术和/或支架术组合使用。
3.用于根据权利要求1或2用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，用于治疗、预防并发症和/或降低其风险，所述并发症例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏事件(MACE)，其与血管成形术和/或支架术相关或在其之后，例如支架内再狭窄(ISR)或血管成形术后再狭窄(PARS)。
4.用于根据权利要求1、2或3用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，用于治疗、预防来自血管成形术或支架术或在其中的再狭窄，和/或降低其风险。
5.用于根据权利要求1、2、3或4用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中所述血管成形术是外周或冠脉血管成形术。
6.用于根据权利要求1、2、3、4或5用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中所述血管成形术的操作是支架植入术、搭桥术或球囊导管。
7.用于根据权利要求1-6任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中所述血管成形术的操作是支架植入术。
8.用于根据权利要求1-7任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中所述DPP-4抑制剂与血管成形术或支架术组合使用，例如同时、一致、单独、相继或随后使用。
9.用于根据权利要求1-8任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中所述DPP-4抑制剂与支架组合使用，例如以固定或游离形式。
10.用于根据权利要求1-9任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中DPP-4抑制剂为口服给药，任选与血管成形术或支架术组合。
11.用于根据权利要求1-9任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中DPP-4抑制剂与可植入支架一起施用，例如以用于释放所述DPP-4抑制剂的药物洗脱支架的形式。
12.用于根据权利要求1-11任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者是糖尿病患者。
13.用于根据权利要求1-12任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，进一步用于治疗糖尿病。
14.用于根据权利要求1-11任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者是非糖尿病患者。
15.用于根据前述权利要求任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。
用于治疗糖尿病及其并发症的二肽基肽酶-4抑制剂
发明领域
[0002] 本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其任选与一种或多种其它治疗剂和/或治疗原则组合，所述治疗原则例如血管成形术或支架(例如外周或冠脉支架)，包括裸金属支架或药物洗脱支架(例如释放药物以阻止细胞增殖的此类支架)，其用于治疗和/或预防狭窄、(大)血管收缩或再收缩、血管再生或再狭窄(和/或治疗、预防和/或防止狭窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏事件(MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作/出现/再现，其例如在(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)之后或与其相关，本发明还涉及包含此类治疗组分的药物组合物或组合、并涉及其具体治疗用途。
[0003] 发明背景
[0005] 除了内皮功能紊乱和炎症以外，平滑肌细胞(SMC)增殖被认为在动脉粥样硬化发病机理以及用于治疗相关闭塞性血管并发症(尤其是在糖尿病中)的介入方法的失败或并发症中发挥关键作用。
[0006] 血管成形术后可出现的一个问题是血管经处理部分内的过多组织生长(例如新生内膜形成、SMC增生、新生内膜增生)(例如血管成形术中所用支架内或其周围的组织生长)。这可导致血管变窄或再次阻塞，其通常发生在6个月。此并发症被称作再狭窄。
[0007] 基于肠降血糖素的疗法已显现为针对2型糖尿病的有希望疗法。近来，由于肠降血糖素在其降血糖作用之外的组织保护作用，已将注意力集中在其上。
[0008] 相比于非糖尿病患者，糖尿病患者具有更高的心血管事件风险，且还经常在冠脉血管成形术后失败再狭窄，即便当所述介入的操作是药物洗脱支架时。
[0009] 已研究了肠降血糖素相关性抗糖尿病药物是否可改善心血管系统。
[0010] 已证实了艾塞那肽-4(一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂)的血管保护作用。
[0011] 先前已报道了血管损伤后经由血管SMC1中的5’单磷酸腺苷活化蛋白激酶激活的内膜增厚减小。
[0012] 然而，没有数据研究二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制是否可直接减弱新生内膜形成以及SMC增殖。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其任选与一种或多种其它活性剂组合，用于与血管成形术和/或支架术组合使用。
[0015] 本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其任选与一种或多种其它活性剂组合，用于预防血管成形术或支架术中的再狭窄。
[0016] 本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂与血管成形术或支架术组合使用的医学用途，和/或其用于治疗和/或预防来自血管成形术或支架术的再狭窄的用途。
[0017] 本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其用于治疗、预防狭窄、(大)血管收缩或再收缩、血管再生或再狭窄和/或降低其风险(和/或治疗、预防和/或防止狭窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏事件(MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作/出现/再现，其例如在(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)之后或与其相关，所述DPP-4抑制剂任选与一种或多种其它活性剂组合。
[0018] 本发明关注(contemplate)具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其任选与一种或多种其它活性剂组合，其用于治疗、预防来自血管成形术和/或支架术的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险。
[0019] 本发明另外关注具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其任选与一种或多种其它活性剂组合，用于治疗、预防支架内再狭窄(ISR)和/或血管成形术后再狭窄(PARS)和/或降低其风险。
[0020] 另外，本发明涉及DPP-4抑制剂，尤其是利格列汀，其任选与支架组合，例如用于制备药物组合物、试剂盒、医疗产品或装置(例如药物洗脱支架，例如包含含有所述DPP-4抑制剂的药物释放薄膜涂层的支架)，其可用于治疗、预防来自支架术的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险。
[0021] 此外，本发明涉及药物洗脱支架(例如用于在血管损伤位点植入或放置)，其包含DPP-4抑制剂，尤其是利格列汀，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体(例如包含含有用于释放的DPP-4抑制剂的药物释放薄膜涂层的支架)，例如用于治疗、预防来自支架术的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险。
[0022] 此外，本发明涉及治疗、预防与血管成形术和/或支架术相关或在其之后的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括给药或施用有效量的DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)至有此需求的患者，所述DPP-4抑制剂任选与一种或多种其它治疗剂和/或治疗原则(例如支架)组合。
[0023] 此外，本发明涉及治疗、预防可与支架术相关或在其之后的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括给药有效量的DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)以及任选的一种或多种其它活性剂至有此需求的患者(其可为支架患者)。
[0024] 此外，本发明涉及治疗、预防与支架术相关或在其之后的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括施用所述支架并给药有效量的DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)以及任选的一种或多种其它治疗剂至有此需求的患者。
[0025] 此外，本发明涉及治疗、预防与支架术相关或在其之后的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括给药或施用包含有效量的DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)的支架以及任选的一种或多种其它治疗剂至有此需求的患者。
[0026] 此外，本发明涉及DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)，以及支架、以及任选的一种或多种其它治疗剂的组合，其例如用于治疗、预防与支架术相关或在其之后的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险。
[0029] 图1A、1B：利格列汀相对对照未在非糖尿病小鼠中改变体重或血糖。
[0030] 图2：利格列汀相对对照在非糖尿病小鼠中增加血清活性GLP-1浓度(ELISA)。
[0032] 图4：利格列汀在体外降低FBS诱导的血管平滑肌(SMC)增殖(BrdU试验)。
[0033] 发明详述
[0034] 在本发明范围内已发现具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀，其任选与一种或多种其它活性剂或治疗原则(例如支架)(其各自如本文所述)组合，具有使其适用于本发明目的的特性。
[0035] 例如，已发现二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂利格列汀减弱新生内膜形成以及SMC增值，并因此用于治疗和/或预防新生内膜增生和再狭窄。
[0037] 在一个实施方式中，本文所述患者是糖尿病患者(尤其是人)，例如具有糖尿病(例如1型或2型糖尿病或LADA，尤其是2型糖尿病)。
[0038] 在另一实施方式中，本文所述患者是非糖尿病患者(尤其是人)，例如不具有糖尿病(例如1型或2型糖尿病或LADA，尤其是2型糖尿病)。
[0039] 在另一实施方式中，本文所述患者是(糖尿病或非糖尿病)患者(尤其是人)，所述患者需要或提示需要或已(先前)经历血管成形术(例如外周或冠脉血管成形术)，例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管。
[0040] 因此，本发明提供了用于与血管成形术或支架术组合使用的具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)。
[0041] 本发明另外提供了用于预防血管成形术或支架术中再狭窄的具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)。
[0042] 本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)，其任选与一种或多种其它活性剂组合，用于治疗以下患者：
[0043] 需要、提示需要或已(先前)经历(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)的患者(尤其是人类患者)；和/或
[0044] 具有再狭窄或存在此风险的患者(尤其是人类患者)，其例如是在(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)之后或与其相关；和/或
[0045] 具有狭窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏事件(MACE)，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入)或存在此风险的患者(尤其是人类患者)，其例如是在(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)之后或与其相关。
[0046] 本发明另外涉及药物组合物或组合，其包含或基本组成为具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)，任选组合或更替一种或多种其它治疗剂或治疗原则(例如血管成形术或支架)(其各自如本文所述)，例如用于同时、依次或单独医用于治疗或预防中。
[0047] 本发明另外涉及医学组合，其包含或基本组成为(冠脉或外周)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)和具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)，以及任选的一种或多种其它活性剂(其各自如本文所述)，例如用于同时、依次或单独医用于治疗或预防中。
[0048] 本发明另外涉及用于在有此需求的患者(尤其是人类患者)中治疗、预防、防止狭窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏事件(MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作/出现/再现的方法，所述方法包括给药或施用有效量的具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)至所述患者，所述DPP-4抑制剂任选与一种或多种其它治疗剂或治疗原则(例如血管成形术，例如支架术)(其各自如本文所述)组合。
[0049] 本发明另外涉及用于治疗提示需要血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)的患者的方法，所述方法包括将施用血管成形术与给药或施用有效量的具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)以及任选的一种或多种其它治疗剂至所述患者相组合。
[0050] 本发明另外涉及治疗、预防与血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)相关或在其之后的的并发症(例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括给药或施用有效量的具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)至所述患者，所述DPP-4抑制剂任选与一种或多种其它治疗剂或治疗原则组合。
[0051] 本发明另外涉及施用血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)至患者的方法，所述方法包括施用血管成形术，并给药或施用有效量的具体DPP-4抑制剂(尤其是利格列汀)以及任选的一种或多种其它治疗剂至所述患者。
[0052] 在本发明内应当理解，根据本发明的组合或组合用途可认为同时、依次或单独给药治疗组分。
[0053] 在上下文中，本发明含义内的“组合”或“组合的”可包括但不限于固定及非固定(例如游离)形式(包括试剂盒，或其它给药、施用或剂型)及用途，例如同时、依次或单独使用组分。
[0054] 本发明的组合给药或施用可通过一起给药或施用活性组分进行，例如通过将其以一种单一或两种单独的制剂或剂型同时给药或施用。或者，给药或施用可通过例如以两种单独的制剂或剂型依次给药或施用活性组分来进行。
[0055] 对于本发明的组合治疗，活性组分可单独给药或施用(这表明其单独地配制)或配制于一起(这表明其配制于同一制剂或同一剂型中)。因此，给药本发明组合的一种要素可在给药该组合的另一种要素之前、同时或之后进行。
[0056] 本发明含义内的DPP-4抑制剂包括但不限于，在上文和下文中提及的任意那些DPP-4抑制剂，优选口服活性DPP-4抑制剂。在另一实施方式中，本发明含义内的DPP-4抑制剂优选包括口服和/或皮下和/或局部活性DPP-4抑制剂。
[0057] 在第一实施方式(实施方式A)中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂为以下任一DPP-4抑制剂：
[0058] 式(I)
[0059]
[0060] 或式(II)
[0061]
[0062] 或式(III)
[0063]
[0064] 或式(IV)
[0065]
[0066] 其中R1表示([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，或其药学上可接受盐。
[0067] 关于第一实施方式(实施方式A)，优选的DPP-4抑制剂为任一或全部以下化合物及其药学上可接受盐：
[0068] ●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(142))：
[0069]
[0070] ●1-[([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(252))：
[0071]
[0072] ●1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(80))：
[0073]
[0074] ●2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氢-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(参照WO 2004/050658，实施例136)：
[0075]
[0076] ●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO 2006/029769，实施例2(1))：
[0077]
[0078] ●1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(30))：
[0079]
[0080] ●1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(39))：
[0081]
[0082] ●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO 2006/029769，实施例2(4))：
[0083]
[0084] ●1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(52))：
[0085]
[0086] ●1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(81))：
[0087]
[0088] ●1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(82))：
[0089]
[0090] ●1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(83))：
[0091]
[0092] 这些DPP-4抑制剂不同于结构上相当的DPP-4抑制剂，因为当与其它药学活性物质组合时，其将优越效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质组合或带来意想不到的治疗优点或改善。其制备公开在所提及的公开文件中。
[0093] 在第二实施方式(实施方式B)中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂选自由以下构成的组：
[0094] 西他列汀、维达列汀、沙格列汀、阿格列汀、吉格列汀、奥格列汀、evogliptin、[0095] (2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-恶唑-4-基)-乙胺基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
[0096] (2S)-1-{[1,1,-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙胺基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
[0097] (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
[0098] (3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，
[0099] (1((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮，
[0100] (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
[0101] (R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈，
[0102] 5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙胺基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸双-二甲基酰胺，[0103] 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，
[0104] [(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸，
[0105] (2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
[0106] 2-({6-[(3R)-3-氨 基-3- 甲 基 哌 啶 -1- 基]-1,3- 二 甲 基-2,4- 二 氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苯甲腈，
[0107] 6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，和
[0108] (S)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙胺基]-2-甲基丙基}酰胺，
[0109] 或其药学上可接受的盐。
[0110] 在本发明实施方式A的上述DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是其游离碱(其还称为利格列汀或BI 1356)。
[0111] 优选地，本发明的DPP-4抑制剂选自由以下构成的组：利格列汀、西他列汀、维达列汀、阿格列汀、沙格列汀、特力利汀、阿拉格列汀及吉格列汀、或本文提及的DPP-4抑制剂中的一种的药学上可接受的盐、或其前药。
[0112] 本发明内强调的尤其优选的DPP-4抑制剂为利格列汀。如本文所用的术语“利格列汀”是指利格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式，利格列汀优选指1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。结晶形式公开在WO 2007/128721中。制备利格列汀的方法描述在例如专利申请WO 2004/018468及WO 2006/048427中。利格列汀与结构上相当的DPP-4抑制剂不同，因为其在治疗中将优越效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质组合或带来意想不到的治疗优点或改善。
[0113] 关于实施方式A，用于合成根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的方法已为技术人员所知。有利地，根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所述的合成方法来制备。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可如WO 2002/068420、WO 2004/018468、WO2005/085246、WO 2006/029769或WO 2006/048427中所述来获得，其公开内容在此引入。式(II)的嘌呤衍生物可如例如WO 2004/050658或WO 2005/110999中所述获得，其公开内容在此引入。式(III)和式(IV)的嘌呤衍生物可如例如WO 2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中所述获得，其公开内容在此引入。上文特别提及的那些DPP-4抑制剂的制备公开在与本发明相关的所提及的公开文件中。具体DPP-4抑制剂的多晶形晶体修饰及制剂分别公开在WO 2007/128721及WO 2007/128724中，其公开内容在此整体引入。具体DPP-4抑制剂与二甲双胍或其它组合药物的制剂公开在WO 2009/121945中，其公开内容在此整体引入。
[0114] 关于实施方式B，实施方式B的DPP-4抑制剂的合成方法描述在科学文献和/或公开专利文献中，特别是在本文引用的那些中。
[0115] 在一个实施方式中，根据本发明的DPP-4抑制剂优选口服给药。
[0116] 在另外的实施方式中，根据本发明的DPP-4抑制剂与血管成形术组合使用。
[0117] 在另外的实施方式中，根据本发明的DPP-4抑制剂伴随血管成形术例如支架植入术、搭桥术或球囊导管程序使用，其中所述DPP-4抑制剂优选口服给药。
[0118] 在另外的实施方式中，根据本发明的DPP-4抑制剂与血管成形术或支架术程序组合给药(优选口服)至患者。
[0119] 在另一实施方式中，根据本发明的DPP-4抑制剂与支架一起施用，例如作为含有所述DPP-4抑制剂的药物涂层或药物释放支架，例如作为涂覆所述DPP-4抑制剂例如用于血管中局部释放的可植入支架。
[0120] DPP-4抑制剂的合适剂量和剂型可由本领域技术人员确定，并可包括本文所述的或相关参考文献中的那些。
[0121] 对于在温血脊椎动物(特别是人)中的药物施用而言，本发明化合物通常以0.001-100mg/kg体重、优选以0.01-15mk/kg或0.1-15mg/kg的剂量使用，在每一情形下每天使用1-4次。对于此目的，任选与其它活性物质组合的化合物可与一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂一起掺入，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如，硬化脂)或其合适的混合物一起掺入到常规的盖仑制剂(例如，素片或包衣片、胶囊、粉剂、混悬剂或栓剂)中。
[0122] 因此，包含如本文所定义DPP-4抑制剂的根据本发明的药物组合物由技术人员使用如本领域中所述的且适于所需给药途径的药学上可接受的制剂赋形剂制备。此类赋形剂的实例包括但不限于稀释剂、粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动促进剂、结晶延缓剂、崩解剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂和乳化剂。
[0123] 本发明DPP-4抑制剂的口服制剂或剂型可根据已知技术来制备。
[0124] 根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或剂型(例如，口服片剂)可典型含有作为赋形剂(除活性成分以外)的例如：一种或多种稀释剂、粘合剂、崩解剂、和润滑剂，优选各自如下文中所公开的那些。在一个实施方式中，崩解剂可为任选的。
[0125] 用于根据实施方式A的化合物的合适稀释剂的实例包括纤维素粉末、磷酸氢钙、赤藻糖醇、低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。
[0126] 用于根据实施方式A的化合物的合适润滑剂的实例包括滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。
[0127] 用于根据实施方式A的化合物的合适粘合剂的实例包括共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉，或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。
[0128] 用于根据实施方式A的化合物的合适崩解剂的实例包括玉米淀粉或交聚维酮。
[0129] 制备根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的(口服)制剂或剂型的合适方法为：
[0130] 将与合适的压片赋形剂呈粉末混合物形式的活性物质直接压片；
[0131] 用合适的赋形剂制粒，随后与合适的赋形剂混合，随后压片并薄膜包衣；或[0132] 将粉末混合物或颗粒装入胶囊。
[0133] 合适的制粒方法为：
[0134] 在强力混合器中湿法制粒，然后通过流化床干燥；
[0135] 一罐式制粒(one-pot granulation)；
[0136] 流化床制粒；或
[0137] 用合适的赋形剂干法制粒(例如，通过碾压)且随后压片或装入胶囊。
[0138] 根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的用于口服使用的示例性组合物(例如片芯)包含第一稀释剂甘露糖醇、具有额外粘合剂特性的作为第二稀释剂的预胶化淀粉、粘合剂共聚维酮、崩解剂玉米淀粉，以及作为润滑剂的硬脂酸镁；其中共聚维酮和/或玉米淀粉可为任选的。
[0140] 对于本发明DPP-4抑制剂剂型、制剂及给药的细节，参照科学文献和/或公开专利文献，特别是本文引用的那些。
[0141] 关于第一实施方式(实施方式A)，当静脉内给药时实施方式A中本文所提及的DPP-4抑制剂的通常所需剂量为0.1mg至10mg、优选0.25mg至5mg，且当口服给药时，为0.5mg至100mg、优选2.5mg至50mg或0.5mg至10mg、更优选2.5mg至10mg或1mg至5mg，在每种情形下每天给药1-4次。因此，例如，当口服给药时，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的剂量为0.5mg至10mg/患者/天、优选2.5mg至10mg或1mg至5mg/患者/天。
[0142] 用包含实施方式A中本文所提及的DPP-4抑制剂的药物组合物所制备的剂型以0.1-100mg的剂量范围含有活性成份。因此，例如，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体口服剂量强度为0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及10mg。
[0143] 本发明DPP-4抑制剂的一个具体实施方式是指那些以低剂量水平治疗有效的口服给予的DPP-4抑制剂，例如以每患者每天<100mg或<70mg、优选<50mg、更优选<30mg或<20mg、甚至更优选1mg至10mg，特别是每患者每天1mg至5mg(更特别为5mg)的口服剂量(若需要，分成1-4个单独剂量，尤其是1或2个单独剂量，其大小可相同，优选地每天一次或两次口服给予(更优选每天一次)，有利地，在一天中任何时间在伴随或不伴随食物情况下给药。因此，例如每天5mg BI 1356的口服量可以每天一次给药方案(即每天一次5mg BI 1356)或以每天两次给药方案(即每天两次2.5mg BI 1356)，在一天中任何时间伴随或不伴随食物给予。
[0144] 根据本发明的组合或组合物中活性成分的剂量可不同，但活性成分的量应为获得合适剂型的量。因此，所选剂量及所选剂型将取决于所需治疗效果、给药途径及治疗持续时间。组合的剂量范围可从单一药物的最大耐受剂量至较低剂量。
[0145] 关于血管成形术和/或支架(包括药物洗脱支架以及药物涂层支架技术)的进一步细节而言，参照科学文献和/或公开专利文献。
[0146] 本发明另外提供了如本文所定义的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，其任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于在具有狭窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏事件(MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入)或存在此风险(其例如是在(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)之后或与其相关)的患者(尤其是人类患者)中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是糖尿病，特别是2型糖尿病，和/或与其相关病症(例如糖尿病并发症)。
[0147] 本发明另外提供了如本文所定义的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，其任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于在具有再狭窄或存在此风险(其例如是在(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)之后或与其相关)的患者(尤其是人类患者)中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是糖尿病，特别是2型糖尿病，和/或与其相关病症(例如糖尿病并发症)。
[0148] 本发明另外提供了如本文所定义的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，其任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于在提示需要或已(先前)经历血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)的患者(尤其是人类患者)中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是糖尿病，特别是2型糖尿病，和/或与其相关病症(例如糖尿病并发症)。
[0149] 可响应本发明治疗的代谢障碍或疾病的实例可包括但不限于，1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、空腹或餐后高脂血症例如餐后脂血症(例如，餐后高甘油三酯血症)、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病、肾病、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征。
[0150] 本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于至少一种以下方法中：
[0151] -预防或治疗代谢障碍或疾病、减缓其进展、延迟其发作，所述代谢障碍或疾病例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、餐后脂血症(例如餐后高甘油三酯血症)、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病、肾病、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征；
[0152] -改善和/或维持血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c，或者预防或治疗血糖控制恶化或退化、胰岛素治疗需求或经治疗仍提高的HbA1c，降低其风险、减缓其进展、延迟其发作；
[0153] -预防、减缓、延迟(发作)或逆转前期糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为2型糖尿病；
[0154] -预防或治疗糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作，所述糖尿病并发症例如微血管和大血管疾病，例如肾病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、肾病综合征、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆受损、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律不齐、血管再狭窄、和/或中风；
[0155] -减少体重和/或体脂和/或肝脂和/或肌内脂或预防体重和/或体脂和/或肝脂和/或肌内脂增加或促进体重和/或体脂和/或肝脂和/或肌内脂减少；
[0156] -预防、减缓或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能下降，延迟其出现，和/或用于改善、保留和/或恢复胰腺β细胞功能和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌功能；
[0157] -预防、减缓或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，延迟其出现，所述非酒精性脂肪肝病包括肝性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如预防、减弱、治疗或逆转肝性脂肪变性，(肝性)炎症和/或肝脂蓄积异常，减缓其进展、延迟其发作)；
[0158] -预防或治疗常规抗糖尿病单一治疗或组合治疗失败的2型糖尿病，减缓其进展、延迟其发作；
[0159] -实现充分治疗作用所需的常规抗糖尿病药物剂量的降低；
[0160] -降低与常规抗糖尿病药物相关的不良反应(例如，低血糖症或体重增加，例如与例如胰岛素或磺酰脲药物相关)的风险；和/或
[0161] -维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
[0162] 所述方法用于有此需求的患者(例如如本文所述的患者，例如具有型糖尿病的患者)，
[0163] 特别是用于需要、提示需要或已(先前)经历(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)的患者(尤其是人类患者)中；和/或[0164] 用于具有再狭窄或存在此风险(其例如是在(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)之后或与其相关)的患者(尤其是人类患者)中；和/或
[0165] 用于具有狭窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏事件(MACE)，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入)或存在此风险(其例如是在(外周或冠脉)血管成形术(例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管)之后或与其相关)的患者(尤其是人类患者)中。
[0166] 由于不同代谢或功能紊乱经常同时发生，常常需要相互组合多种不同活性成分。因此，取决于所诊断的功能紊乱，若将DPP-4抑制剂与惯用于各自紊乱的一种或多种活性物质组合则可能获得改善的治疗结果，所述活性物质例如选自其它抗糖尿病物质中的一种或多种活性物质，特别是降低血糖浓度或血液中脂质浓度、提高血液中HDL浓度、降低血压或者治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质。
[0167] 上述DPP-4抑制剂除用于单一治疗外还可与其它活性物质结合使用，借此可获得经改善的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或以固定组合(例如在片剂或胶囊中)的形式给予。为此所需的组合药物的药物制剂可以药物组合物购得或者可通过技术人员使用常规的方法来配制。可以药物组合物购得的活性物质在现有技术的许多地方均有阐述，例如联邦制药工业协会(federal association of the pharmaceutical industry)的“Rote ”每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制备商信息汇编(compilation of manufacturers’information on prescription drugs)(称为“医生案头参考”(Physician’s Desk Reference))中。
[0168] 抗糖尿病组合药物的实例为二甲双胍；磺酰脲类，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；米格列奈；噻唑烷二酮类，例如罗格列酮及吡格列酮；PPARγ调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激动剂，例如来格列酮(rivoglitazone)、米格列酮(mitoglitazone)、INT-131及巴格列酮(balaglitazone)；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、indeglitazar及KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂，例如洛贝格列酮(lobeglitazone)；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰基-CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如GPR119激动剂(SMT3-受体-激动剂)；
11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulinaspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、特戈胰岛素(insulin tregopil)、锌胰岛素悬浮液及甘精胰岛素(insulin glargin)；肠抑胃肽(GIP)；胰淀素及胰淀素类似物(例如普兰林肽或达瓦林肽(davalintide))；GLP-1及GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、lixisenatide(AVE-0010)、LY-2428757(聚乙二醇化的GLP-1)、杜拉鲁肽(dulaglutide)(LY-2189265)、塞马 鲁肽(semaglutide)或 阿必鲁 肽(albiglutide)；SGLT2-抑 制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、舍格列净(sergliflozin)(KGT-1251)、阿格列净(atigliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、艾普格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)或托格列净(tofogliflozin)；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO 2004/005281，以及WO 2006/041976)，或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM 178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS 3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV 1.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)[Cycloset])；
4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPP IV抑制剂。
11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulinaspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、特戈胰岛素(insulin tregopil)、锌胰岛素悬浮液及甘精胰岛素(insulin glargin)；肠抑胃肽(GIP)；胰淀素及胰淀素类似物(例如普兰林肽或达瓦林肽(davalintide))；GLP-1及GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、lixisenatide(AVE-0010)、LY-2428757(聚乙二醇化的GLP-1)、杜拉鲁肽(dulaglutide)(LY-2189265)、塞马 鲁肽(semaglutide)或 阿必鲁 肽(albiglutide)；SGLT2-抑 制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、舍格列净(sergliflozin)(KGT-1251)、阿格列净(atigliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、艾普格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)或托格列净(tofogliflozin)；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO 2004/005281，以及WO 2006/041976)，或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM 178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS 3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV 1.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)[Cycloset])；
4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPP IV抑制剂。
[0169] 二甲双胍通常以约500mg至2000mg直至2500mg/天变化的剂量、使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给予，或以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约
500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量强度可为250、500、625、
750、850及1000mg盐酸二甲双胍。
500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量强度可为250、500、625、
750、850及1000mg盐酸二甲双胍。
[0170] 吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。
[0171] 罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为2、4及8mg)。
[0172] 格列本脲(优降糖)通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为1.5、3、4.5及6mg)。
[0173] 格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量每天给予一次(或直至40mg，分两次)(典型剂量强度为5mg及10mg)，或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(直至20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量强度为2.5、5及10mg)。
[0174] 格列美脲通常以1-2至4mg(直至8mg)的剂量给予，每天一次(典型剂量强度为1、2及4mg)。
[0175] 格列本脲/二甲双胍二重组合通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量强度为1.25/250、2.5/500及5/500mg)。
[0176] 格列吡嗪/二甲双胍二重组合通常以2.5/250至10/1000mg的剂量给予，每天两次(典型剂量强度为2.5/250、2.5/500及5/500mg)。
[0177] 格列美脲/二甲双胍二重组合通常以1/250至4/1000mg的剂量给予，每天两次。
[0178] 罗格列酮/格列美脲二重组合通常以4/1mg(每天一次或两次)至4/2mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量强度为4/1、4/2、4/4、8/2及8/4mg)。
[0179] 吡格列酮/格列美脲二重组合通常以30/2至30/4mg(每天一次)的剂量给予(典型剂量强度为30/4及45/4mg)。
[0180] 罗格列酮/二甲双胍二重组合通常以1/500至4/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量强度为1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。
[0181] 吡格列酮/二甲双胍二重组合通常以15/500mg(每天一次或两次)至15/850mg(每天三次)的剂量给予(典型剂量强度为15/500及15/850mg)。
[0182] 非磺酰脲胰岛素促分泌素那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(直至360mg/天，典型剂量强度为60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给予(直至16mg/天，典型剂量强度为0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲双胍二重组合可以1/500及
2/850mg的剂量强度使用。
2/850mg的剂量强度使用。
[0183] 阿卡波糖通常以25至100mg的剂量伴餐给予。米格列醇通常以25至100mg的剂量伴餐给予。
[0184] 降低血液中脂质浓度的组合药物实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特及益多酯(etofyllinclofibrate)；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂，例如{4-[(R)-2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；乙酰-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC 2.3.1.26)抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊及考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F(reverse D4F)、LXR调节活性物质及FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)、JTT-705/达彻普(dalcetrapib)或来自WO 2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如lomitapide)及ApoB100反义RNA。
[0185] 阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。
[0186] 降低血压的组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔及卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦(azilsartan)及依普罗沙坦。
[0187] 替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg或40mg至160mg。
[0188] 升高血液中HDL浓度的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂及增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。
[0189] 用于治疗肥胖的组合药物实例为西布曲明；四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)；阿利茨默(alizyme)(西替利司他(cetilistat))；
右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫纳班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))；β3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD 356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉(Ghrelin)受体调节剂；Pyy 3-36；阿立新受体拮抗剂；及特索芬辛(tesofensine)；以及布普品(bupropion)/纳曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的二重组合。
右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫纳班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))；β3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD 356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉(Ghrelin)受体调节剂；Pyy 3-36；阿立新受体拮抗剂；及特索芬辛(tesofensine)；以及布普品(bupropion)/纳曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的二重组合。
[0190] 用于治疗动脉粥样硬化的组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO2004/005281，以及WO 2006/041976)；oxLDL抗体及oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；以及VCAM-1抑制剂。
[0191] 此外，为了根据本发明的目的，本发明的具体DPP-4抑制剂可与DPP-4底物(特别是与DPP-4的抗炎底物)组合使用，其可不同于GLP-1，此DPP-4底物包括，例如但不限于，以下一种或多种：
[0192] 肠降血糖素：
[0193] 胰高血糖素样肽(GLP)-1
[0194] 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)
[0195] 神经活性：
[0196] 物质P
[0197] 神经肽Y(NPY)
[0198] 肽YY
[0199] 能量稳态：
[0200] GLP-2
[0201] 催乳素
[0202] 垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)
[0203] 其它激素：
[0204] PACAP 27
[0205] 人绒毛膜促性腺激素α链
[0206] 生长激素释放因子(GHRF)
[0207] 黄体化激素α链
[0208] 胰岛素样生长因子(IGF-1)
[0209] CCL8/嗜酸粒细胞趋化因子
[0210] CCL22/巨噬细胞源趋化因子
[0211] CXCL9/干扰素-γ-诱导单核因子
[0212] 趋化因子：
[0213] CXCL10/干扰素-γ-诱导蛋白-10
[0214] CXCL11/干扰素-可诱导T细胞化学引诱物
[0215] CCL3L1/巨噬细胞炎性蛋白1α亚型
[0216] LD78β
[0217] CXCL12/基质衍生因子1α和β
[0218] 其它：
[0219] 脑啡肽，胃泌素释放肽，血管抑制因子-1
[0220] 肽组氨酸蛋氨酸，促甲状腺素α
[0221] 另外或此外，本发明具体DPP-4抑制剂可与治疗肾病所需的一种或活性物质组合使用，所述活性物质例如选自利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB。
[0222] 另外或此外，本发明具体DPP-4抑制剂可与治疗或预防心血管疾病或事件(例如，主要心血管事件)所需的一种或活性物质组合使用。
[0223] 此外，另外任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种抗血小板剂(例如(低剂量)阿司匹林(乙酰水杨酸))、选择性COX-2或非选择性COX-1/COX-2抑制剂或ADP受体抑制剂(例如噻吩并吡啶(例如，氯吡格雷或普拉格雷(prasugrel))、依诺格雷(elinogrel)或替卡格雷(ticagrelor))或凝血酶受体拮抗剂(例如法普赛(vorapaxar))组合使用。
[0224] 此外，还另外任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种抗凝血剂(例如，肝素)、香豆素(例如，华法林或苯丙香豆素)、直接凝血酶抑制剂(例如，达比加群)、Xa因子戊多糖抑制剂(例如，磺达肝癸钠)或直接Xa因子抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban)或依度沙班(edoxaban)或奥米沙班(otamixaban))组合使用。
[0225] 此外，还另外任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种治疗心力衰竭的试剂组合使用。
[0226] 本文所引用的所有专利申请均在此通过参照以其整体并入本发明。
[0228] 从以下实施例可明了本发明的另外实施方式、特征及优点。以下实施例用于通过实例说明本发明的原理，而非对其进行限制。实施例
[0229] 利格列汀减弱血管损伤后的血管平滑肌细胞增殖及新生内膜形成
[0230] 动物：
[0231] 购买6周龄雄性C57BL/6小鼠并将其饲养在地板上具有木片垫的聚碳酸酯笼中；水可自由采食。将C57BL/6小鼠分为2组：对照组(n＝14)和利格列汀治疗组(n＝14)。
在7周龄时，对照小鼠伴随媒介物喂食正常食物(22.6％蛋白、53.8％碳水化合物、5.6％脂肪、6.6％矿物质和维生素混合物以及3.3％纤维；合计：356kcal/100g)；利格列汀治疗小鼠伴随利格列汀喂食正常食物(0.083g/kg食物，其导致50–150nM的平均血浆浓度，对应于3mg/kg/d的口服剂量)。在整个实验时期保持动物房处于恒温(22±1℃)、相对湿度
55±5％下的12-h光/暗循环。8周龄时在股动脉内诱导内皮剥蚀损伤，然后在12周龄时评估新生内膜形成。
在7周龄时，对照小鼠伴随媒介物喂食正常食物(22.6％蛋白、53.8％碳水化合物、5.6％脂肪、6.6％矿物质和维生素混合物以及3.3％纤维；合计：356kcal/100g)；利格列汀治疗小鼠伴随利格列汀喂食正常食物(0.083g/kg食物，其导致50–150nM的平均血浆浓度，对应于3mg/kg/d的口服剂量)。在整个实验时期保持动物房处于恒温(22±1℃)、相对湿度
55±5％下的12-h光/暗循环。8周龄时在股动脉内诱导内皮剥蚀损伤，然后在12周龄时评估新生内膜形成。
[0232] 导丝诱导的内皮剥蚀损伤：
[0233] 如前所述，在8周龄的对照组和利格列汀组C57BL/6小鼠中诱导小鼠股动脉内皮剥蚀损伤。简而言之，血管内损伤的诱导是通过将4通道0.25mm SilverSpeed-10亲水性导丝(Micro Therapeutics Inc.，Irvine，CA)插入左股动脉。在对侧的右边进行无损伤的假手术。损伤4周后将小鼠安乐死并分离股动脉用于组织分析。
[0234] 组织制备及形态测量学：
[0235] 处死小鼠后，在100cm H2O压力下通过套管采用磷酸盐缓冲盐水灌注其左心室5min，然后采用4％多聚甲醛灌注30min。将股动脉埋入石蜡中并切成5μm切片用于进一步分析。通过用Elastica van Gieson染色试剂盒(4033–4037，Muto Pure Chemicals Co.，Tokyo，Japan)染色对用于插线的切口部位1.5mm近侧区的连续切片进行评估以可视化内弹性膜。
[0236] 细胞培养：
[0237] 在含有0.1％胎牛血清(FBS)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中对大鼠主动脉SMC(VSMC)和小鼠主动脉VSMC进行去血清至少24h并使其经受10％FBS促有丝分裂刺激24h，在指定浓度BrdU试验下具有或不具有12-h利格列汀预处理。为评估大鼠主动脉SMC细胞增殖，如前所述使用细胞增殖酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(1647229，Roche Applied Science，Mannheim，Germany)进行溴脱氧尿苷(BrdU)掺入试验。
[0238] 结果：
[0239] 以上结果导致参照相应附图的以下结论：
[0240] 利格列汀未在非糖尿病小鼠中改变体重或血糖(图1A和1B)
[0241] 利格列汀在非糖尿病小鼠中增加血清活性GLP-1浓度(ELISA)(图2)。
[0242] 利格列汀在非糖尿病小鼠中减弱血管损伤后的新生内膜形成(导丝及弹性染色)(图3A、3B和3C)。
[0243] 利格列汀在体外降低血清诱导的血管平滑肌(SMC)增殖(BrdU试验)(图4)。
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