1987年，在人类中发现了一氧化氮(·NO)，一种气态的自由基(见， 如，Ignarro等，在Proc.Natl.Acad.Sci.,USA84:9265-69(1987)以及 Palmer等在Nature 327:524-26(1987))。由于这一发现对理解人类 生理学及病理生理学的重要指示作用，《科学》杂志将一氧化氮选为 1992年的年度分子。
一氧化氮是由左旋精氨酸末端胍基的氮原子经一氧化氮合成酶作 用合成的(NOS；见，如，Rodeberg等，在Am.J.surg.170:292-303(1995)， 以及Bredt和Snyder在Ann.REV.Biochem.63:175-95(1994))。现已 明确一氧化氮合成酶有两种形式，即构成酶和诱导酶。
在生理条件下，少量·NO由构成型，钙-依赖性NOS异构酶(cNOS) 催化产生的，这种酶存在于包括内皮细胞和神经细胞的多种细胞中。 这种低水平的一氧化氮参与多种调节过程，例如，血管的自身调节， 神经细胞的联系以及免疫系统功能。另一方面，在病理条件下，大量· NO由诱导型，非钙-依赖性NOS异构酶(iNOS)催化产生的，这种酶在包 括内皮细胞和平滑肌细胞以及巨噬细胞的多种细胞中都有表达。已发 现高水平的一氧化氮是内毒素休克的病因。这种高水平的一氧化氮在 人的细胞及细菌中通过与DNA发生去氨基反应进一步造成与炎症相关 的组织损伤，神经病理，N-亚硝胺-诱导的致癌作用及突变。因此一氧 化氮被视为具有双重效应，少量存在是非常必要的，当过量产生时则 有高度的潜在危害。
一氧化氮是一种有效的血管扩张剂(见，如，Palmer在Arch.Surg. 128:396-401(1993)以及Radomski&Moncada在Thromb.Haemos.70: 36-41(1993))。例如，在血液中，由内皮细胞产生的·NO无向性地 扩散到邻近组织的各个方向。当·NO扩散到血管平滑肌细胞时，与鸟 苷酸环化酶结合，该酶可催化cGMP的产生，诱导血管扩张(见，如， Ignarro,L.J.,Ann.Rev.Toxicol.30:535-560(1990)；Moncada, S.,Acta Physiol.Scand.145:201-227(1992)；以及Lowenstein和 Snyder,Cell 70:705-707(1992))。一氧化氮的过度产生可造成血压 的极度下降，导致组织灌注不足和器官衰竭，与多种疾病和/或状态有 关的综合征(例如，脓毒症休克，细胞因子的过度表达，同种异体移 植物的排斥以及类似情况)。一氧化氮的过量产生是由多种刺激因子触 发的，例如，炎性细胞因子(例如，肿瘤坏死因子(TNF)，白介素-1(IL-1)， 干扰素，内毒素等)的过度产生。此外，发现过量一氧化氮是细胞因子 治疗的主要副作用之一(见，如，Miles等，在Eur.J.Clin. Invest.24:287-290(1994)和Hibbs等，在J.Clin.Invest. 89:867-877(1992))。因此，一氧化氮水平的异常升高与多种炎性及 感染性疾病有联系。
炎性细胞因子(例如，肿瘤坏死因子(TNF)，白介素或干扰素) 以及感染因子(例如，内毒素)通过诱导诱导型一氧化氮合成酶基因 的转录诱导产生过量的一氧化氮，导致诱导型一氧化氮合成酶的产生， 其产生又导致产生过量的一氧化氮。由上述途径产生的一氧化氮可被 多种途径阻断。由此，例如，为了在转录水平上阻断一氧化氮的合成 途径，尝试开发单克隆抗体(例如，抗内毒素抗体，抗细胞因子抗体， 抗细胞因子受体抗体，以及类似物)。然而令人遗憾的是，这样的努力 获得的成功很有限(见，如，Glauser等，在Clin Infect.Dis.18 :S205-16(1994)以及St.John&Dorinsky，在Chest 103:932-943 (1993))。至少技术上成功相对较少的一个原因是这样的事实：产生 的炎性细胞因子持续时间较短(见，如，Wange&Steinsham在 Eur,J.Haematol.50:243-249(1993))，而过量产生的一氧化氮可持续 几天，引起全身低血压，组织低灌注以及器官衰竭。
由此，例如，在内毒血症期间，TNF在1-2小时左右达到峰值。因 此，为了达到效果，抗-TNF抗体必须在感染后早期给药。实际上，在 很多临床环境中，患者很可能早在入院前就已经被细菌感染了。因此， 这种治疗方法获得的成功很少。
目前，很多制药公司都将其注意力转向设计和研发酶作用底物或 生产类似物抑制剂，NOS，以治疗过量·NO。然而，最近资料显示抑制 NOS对患者是有害的。例如，啮齿动物研究显示抑制一氧化氮合成导致 大鼠子宫内生长延迟以及后肢损害(见，如，Diket等，在 Am.J.Obstet.Gynecol.171:1243-1250(1994))。此外还表明内毒血症 期间抑制一氧化氮的合成是有害的(见，如，C.O.Corso等， J.Hepatol.,28:61-69,1998；K.Kaneda等，Acta Anaesthesiol.Scand.42:399-405,1988；R.I.Cohen等,Crit.Care Med.26:738-747,1998)。在大动物如猪和狗的研究中，类似结果也 有报道(见，如，Statman等，在J.Surg.Res.57:93-98(1994)；Mitaka 等，Am.J.Physiol.268:H2017-H2023(1994)；Robertson等， Arch.Surg.129:149-156(1994)；和Henderson等，Arch.Surg.129: 1271-1275(1994))。
象吡咯烷二硫代氨基甲酸酯这样的二硫代氨基甲酸酯化合物被确 定是一种在完整细胞中核因子κB(NFκB)的有效抑制剂(见，如， R.Schreck等，在J.Exp Med 175:1181-1194(1992).)。此外，还表 明二硫代氨基甲酸酯能够上调包括血管细胞粘附分子-1(VCAM-1；见， 如，M.F.Iademarco等，J Biol Chem 267:16323-16329(1992))在内 的细胞粘附分子的表达。有趣的是，鉴于已知的二硫代氨基甲酸酯对 NFκB的抑制效应，以及已知NFκB诱导VCAM-1表达的能力，Medford 等提出声称是二硫代氨基甲酸酯的新用法，通过抑制NFκB途径(见 美国专利第5,380,747)来治疗VCAM-1介导的心血管疾病。
二硫代氨基甲酸酯也有助于从接触过一种快速作用的毒性化合物 一氰化物(CN)的患者体内清除氰化物。氰化物经常被用于自杀、他杀 以及化学战争(见，如，Salkowski等，在Vet.Hum.Toxicol.36: 455-466(1994)and Borowitz等，在B.Somani(Ed.),Chemical Warfare Agents,Academic Press,New York,pp.209-236(1992))。 氰化物毒性可源于不同的来源，例如，源于吸入高温分解塑料以及由 腈组成的多聚纤维产生的烟雾，这种多聚纤维常用于建筑和家具制造。 氰化物毒性也可源于摄入含有生氰糖苷的植物提取物(例如木薯)，或 源于吸入在工业或职业环境中接触的空气传播的蒸气(例如，电镀的 时候)。临床上，硝普钠(见，如，Vessy and Cole，在Br.J.Anaesth. 57:148-155(1985))或苦杏仁苷(见，如，Sadoff等，在J.Am.Med. Assoc.239:1532(1978))中释放的氰化物可以产生威胁生命的情况。
哺乳动物急性氰化物中毒的特征是：惊厥、不协调运动、运动能 力下降、昏迷或呼吸抑制，这些症状表明说明大脑是氰化物的一个主 要靶部位。已知这种类型的神经毒性是由于大脑中氰化物诱导的多巴 胺耗竭(见，如，Kanthasamy等，在Toxicol.App.Pharmacol.126: 156-163(1994))和钙的增加(见，如，Yamamoto，在Toxicol.61: 221-228(1990))引起的。氰化物的全身毒性反应主要归因于与细胞色 素c氧化酶中三价铁离子的结合，细胞色素c氧化酶是线粒体呼吸链 中的终末氧化酶。反应形成了一个稳定的但是可逆的复合体，由此阻 断细胞能量产生。细胞氧耗导致静脉氧分压PO2的增高。
氰化物中毒的传统解毒方法是由Chen等在1933年(见，如，Chen 等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.31:250-252(1933))提出的，包 括吸入亚硝酸戊酯，随后静脉注射亚硝酸钠和硫代硫酸钠。这一程序 在临床上仍被广泛应用，包括美国(见，如，Dreisbach，在Handbook of poisoning:Diagnosis and treatment,12th edn.,Lange Med. Publications.,Los Altos,CA,p.251(1987))。本质上，在这种 方法中，血液循环里红细胞中的氧合血红蛋白通过与亚硝酸盐发生化 学反应转换为高铁血红蛋白。高铁血红蛋白然后与氰化物结合，从而 将其从循环中清除。硫代硫酸钠作为硫的供体通过硫氰酸酶(见，例 如，Baskin et al.,in J.Clin.Pharmacol.32:368-375(1992)) 催化的反应可以形成硫氰酸盐。
然而，亚硝酸盐/硫代硫酸钠的疗法有几种主要的缺点。例如，高 铁血红蛋白的合成速率相当低，需20分钟才能合成足量的高铁血红蛋 白。而且，高铁血红蛋白的合成会牺牲血红细胞的携氧能力。这一点 对于烟雾吸入的患者是特别不合需要的，因为足够的通气和血的氧合 对于这些情况下的成活尤为关键。此外，这种治疗引起的低血压(例 如，亚硝酸盐引起的低血压)也会威胁生命。
除了亚硝酸盐以外，多种化学试剂作为氰化物中毒的治疗方法也 可用来诱导高铁血红蛋白血症。这些试剂包括磷酸伯氨喹，6-甲氧基 -8(6-二乙胺基-氨基己基)对氨基喹啉二氢氯化物，对氨基辛基苯酮 (phenone)，对氨基propiophenone，羟胺，4-二甲基氨基酚，以及类 似物(见，如，Scharf等，在Gen.Pharmacol.23:19-25(1992))。 尽管由这些试剂诱导的高铁血红蛋白的形成速率较亚硝酸盐快，但对 于所有形成高铁血红蛋白的试剂，上述相同的问题普遍存在。
最近，已证实羟钴胺素，维生素B12对治疗烟雾吸入(见，如，Houeto 等，在Lancet 346:605-608(1995))引起的氰化物中毒是有效的。 羟钴胺素是一种含钴的配合物，生理情况下仅需微量。然而，临床使 用羟钴胺素治疗氰化物中毒每个患者需要5克。如此高水平的羟钴胺 素不仅价格昂贵，而且存在潜在的毒性，因为造成循环中钴的水平极 高。
硝普盐(SNP为硝普钠)作为一氧化氮的来源被广泛地应用于重症 高血压的治疗，在手术期间降低动脉血压，心肌梗塞后和重度充血性 心衰(见，如，Rokonen等，在Crit.Care Med.21:1304-1311(1993) 和Sellke等，在Circulation 88:Ⅱ395-Ⅱ400(1993))时降低心脏 后负荷。一个硝普盐分子(NaFe(CN)6NO·2H2O)包含一分子一氧化氮 以及五个氰化物基团。静脉输入时，硝普盐的代谢是通过丢失一个电 子来释放一氧化氮，一种强有力的血管扩张剂，来发挥所需的对抗高 血压的效应(见，如，Bates等，在Biochem.Pharmacol.42:S157-S165 (1991)和Kowaluk等，在J.Pharm.Exp.Therap.262: 916-922(1992))。然而遗憾的是，在释放一氧化氮的同时，SNP进一步 分解释放五个氰化物基团，在患者中产生致命的氰化物中毒。在大剂 量或长时间使用硝普盐治疗过程中经常会发生如此高水平氰化物的释 放。
然而遗憾的是，目前临床对于硝普盐-引起的氰化物中毒的治疗局 限于亚硝酸戊酯和亚硝酸钠(为了将血红蛋白转化为高铁血红蛋白) 或维生素B12。上面已述及使用这些试剂的缺点。
另一种当其水平超过生理水平就发生有害作用的化学因子是铁。 事实上，铁对于维持所有哺乳动物细胞的正常结构和功能(见，如， Voest等，在Ann.Intern.Med.120:490-499(1994)和 Kontoghiorghes,G.J.,在Toxicol.Letters 80:1-18(1995))都是 至关重要的。成人体内含有3-5克铁，主要以血红蛋白(58％)，铁蛋 白/血铁质(30％)，肌红蛋白(9％)以及其他含铁血红素及非含铁血红 素的酶蛋白形式(Harrison和Hoare,在Metals in Biochemistry, Chapman和Hall,New York,1980)。
体内的总铁水平主要通过肠道吸收以及骨髓红血球生成的活性来 调节。吸收以后，铁通过血清的转铁蛋白被转运至不同的组织和器官。 一旦铁被转运到靶组织和靶器官，即以铁蛋白/血铁质的形式被转运或 储存到细胞内。正常情况下，健康的个体中大约30％的转铁蛋白被铁结 合，并且在铁离子吸收、储存和应用的部位之间维持着一种平衡。这 些内环境稳定控制条件的存在可以确保不仅是铁离子，而且其他必需 的金属离子如铜、锌和钴维持在生理水平。
这些控制条件的崩溃会导致金属失衡或金属超载，在很多组病人， 尤其是那些患有原发性血色沉着病的病人中会导致铁超载毒性，也可 能会导致死亡(见，如，Guyader等，在Gastroenterol.97: 737-743(1989))。在其毒性效应中，已知铁可介导所有与氧相关的自 由基反应(见，如，Halliwell和Gutteridge,在Halliwell and Gutteridge,Free Radicals in Biology and Medicine,2nd edition. Oxford:Clarendon Press,15-19(1989))。例如，铁，特别是以游 离形式存在的铁离子可以通过铁催化的Haber-Weiss反应(见，如， Haber和Weiss，在Proc.R.Soc.Ser.A.147:332(1934))，促进活性的 含氧物质的生成。反应如下：
Fe3++・O2-→Fe2++O2
Fe2++H2O2→Fe3++・OH+OH-
上述反应获得的结果如下：
・O2-+H2O2→・OH+OH-+O2・
可见Haber-Weiss反应产生羟基(·OH)，一种非常高效的氧化剂， 能够引起脂质、蛋白质以及核酸的氧化损害(见，如，Lai和Piette， 在Biochem.Biophys.Res.Commun.78:51-59(1977)；和Dizdaroglu 和Bergtold，在Anal.Biochem.,156:182(1986))。
发生铁失衡导致体内铁离子水平过高可分为两种情况，即铁-超载 和非-铁超载状态(见，如，Voest等，前述：Kontoghiorghes，前述)。 铁-超载状态常见于象患有海洋性贫血、镰刀细胞贫血、多次输血以及 遗传性血色沉着病的病人。这些病人中，转铁蛋白全部与铁结合，血 清中出现过量的低分子量的铁。这些低分子量的铁似乎主要来源于肝 脏和脾脏释放的铁，以及衰老的红细胞崩解时释放的铁。其他铁-超载 疾病和状态包括遗传性球红细胞症、血液透析、饮食或latrogenic铁 的摄入、肌肉的右旋糖酐铁以及新生儿溶血性疾病(见，如，Voest等， 前述；Kontoghiorghes，前述)。
非-钙超载状态涉及的状态有治疗手段导致的铁水平升高，例如， 象蒽环类抗肿瘤治疗或象风湿性关节炎之类的炎性疾病。尽管蒽环类 如阿霉素在许多肿瘤性疾病中的治疗很有效，但由于并发的心肌病发 生率很高，这些化合物的临床应用非常有限(见，如，Singal等，在 J.Mol.Cell.Cardiol.19:817-828(1987))。
心肌病的分子机制被认为是由于阿霉素诱导细胞内含铁蛋白铁的 释放，导致阿霉素-铁配合物的形成，这种配合物可产生活性含氧物质， 引起DNA断裂和浓缩、磷脂膜的过氧化反应、细胞还原当量的耗竭、 干扰线粒体呼吸以及破坏细胞内钙稳态(见，如，Myers等，Science 197:165-167(1977)；和Gianni等，在Rev.Biochem.Toxicol.5: 1-82(1983))。另一方面，几例临床研究显示患风湿性关节炎的病人呈 现滑液中低分子量的铁以及铁蛋白结合铁升高。推测铁是通过对氧自 由基通路的调节在风湿性关节炎中发挥前炎性(proinflammatory effects)作用(见，如，Muirden和Senator，在Ann.Rheum.Dis.27: 38-48(1968)；和Biemond等，在Arthritis Rheum.29: 1187-1193(1986)。
在免疫或非-免疫的宿主反应的许多方面，铁都发挥着重要作用 (见，如，De Sousa等，在Ann.N.Y.Acad.Sci.526:310-323(1988))。 已知通过激活或维持炎性免疫反应，铁浓度的升高对免疫系统是有害 的(见，如，Biemond等，在J.Clin.Invest.73:1576-9(1984)；和 Rowley等，在Clin.Sci.66:691-5(1984))。其他非-铁超载疾病和状 态包括再灌注损伤、实性肿瘤(例如神经母细胞瘤)、血癌(例如急性 粒细胞性白血病)、疟疾、肾衰、阿尔兹海姆病、帕金森病、炎症、心 脏病、爱滋病、肝脏疾病(慢性丙肝)、微生物/寄生虫感染、骨髓纤 维变性、药物诱导的肺部损伤(例如百草枯诱导的)、移植抗宿主疾病 以及移植物的排异和保存。
因此，并不奇怪的是，人们对在治疗铁-超载和非-铁超载的疾病和 状态中螯合剂的治疗用法产生了广泛的兴趣。螯合剂(希腊语，蟹的 前角-爪)是一种以一个金属作为闭合组合物形成一环状环的分子。在 动物和人类研究中设计和研发了几百种螯合剂。其中，至少有15种不 同的螯合剂已经用于人类，包括去铁胺(DF)、乙二胺四乙酸(EDTA)、 二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、吡哆醛异烟碱腙 (pyridoxalisonicotinoylhydrazone)(PIH)、1,2-二甲基-3-羟吡 啶-4-一(L1)以及[+]1,2-二-(3,5-二氧代哌嗪-1-y1)丙烷 (ICRF-187)。
过去30年以来，DF(例如，去铁胺)已成为治疗输血引起的铁超 载时最常用的螯合剂(见，如，Pippard等，在Blood 60: 288-294(1982)；Proper等，在N.Engl.J.Med.294:1421-1423(1976)； 和St.Louis等，在Lancet 336:1275-1279(1990))。患海洋性贫血的 病人经DF治疗生存时间更长。然而，使用DF主要的缺点包括其费用 (大约$7,000/病人/年)，全世界只有极少比例的患海洋性贫血的病人 能负担得起。使用DF的另一个缺点是其毒性，包括眼毒性和耳毒性以 及引起肺脏和肾脏损伤。
与DF不同的是，L1(如1,2-二甲基-3-羟吡啶-4-酮)及其有关的 化合物是可以口服的铁螯合剂，在患有海洋性贫血(见，如，Olivieri 等，在Drugs Today 28(Suppl.A):123-132(1992))以及风湿性关节 炎．(见，如，Vreugdenhil等，在Lancet 2:1398-9(1989))的病人 中显示出有改善生存质量的前景。然而，L1治疗的主要副作用包括骨 髓抑制、乏力、以及孕妇、胎儿和致畸毒性，这严重限制了其潜在的 临床应用(见，如，Kontoghiorghes，在Int.J.Hematol.55: 27-38(1992))。
最近，已阐明ICRF-187可以有效地将铁从蒽环霉素-铁的配合物 中清除，因此在接受阿霉素化疗的癌症患者可以预防心脏毒性(见， 如，Kolaric等，在Oncology 52:251-5(1995))。然而，当同铁螯合 时，本身产生的铁-ICRF-187配合物通过Fenton反应也可以非常有效 地增加羟自由基的生成，导致组织的氧化损伤(见，如，Thomas等， 在Biochem.Pharmacol.45:1967-72(1993))。此外，由于ICRF-187 是一种强力螯合剂(结构同EDTA相似)，它不仅螯合低分子量铁，而 且螯合转铁蛋白以及铁蛋白中的铁和血清铜蓝蛋白中的铜，因此可能 会影响正常细胞铁代谢。
应用螯合剂治疗的另外一个主要并发症是螯合剂有这样一种倾 向，不仅影响所要螯合的金属而且影响多种其他必需金属，及其相关 代谢途径和其他过程。因此，例如，用DF和L1治疗需要补充锌以预 防锌缺乏疾病的发生(见，如，De Virgilis等，Arch.Dis Chil.63: 350-255(1988)；和Al-Refai等，Blood 80:593-599(1992))。
在螯合剂治疗时，血清中的低分子量铁池被认为是最稳定的铁源。 螯合剂清除这些低分子量铁时，对体内其他必需金属的含量有最低限 度的影响，尤其是治疗输血引起的铁超载，以及蒽环类抗癌药引起的 铁超载、象风湿性关节炎、多发性硬化症和其他类似的炎性疾病引起 的铁超载。
皮肤长期接触阳光或紫外线可以造成严重的皮下结缔组织损伤， 引起红斑和其他皮肤病(见，如，Beisset and Granstein在Crit. Rev.Biochem.Mol.Biol.31:381-404(1995)和Kaminester在 Arch.Fam.Med.5:289(1996))。尽管光照损伤发生的机制尚不是很清 楚，但活性含氧物质(象单氧、超氧化物、过氧化氢)和活性含氮物 质(象一氧化氮、过氧化亚硝酸盐)是牵涉这些损害形成的重要因素 (见，如，Jurkiewicz和Buettner在Photochem.Photobiol.59: 1-4(1994),Deliconstantinos等，在Biochem.Pharmacol.51: 1727-1738(1996)和Deliconstantinos等，在Brit.J.Pharmacol.114: 1257-1265(1995))。已知皮肤内含铁水平很高(见，如，Bissett等， 在Photochem.Photobiol.54:215-223(1991))。经紫外线照射细胞内 释放铁后，铁可以参与自由基的形成，因此可能增加引起光损伤的可 能，并且增加实际发生光损伤的水平。例如，结合局部应用铁螯合剂， 2-糠偶酰二肟，结合使用遮光剂，可以产生协同的防光线作用(见， 如，Bissett等，在J.Am.Acad.Dermatol.35:546-549(1991))。然而， 这一领域尚需进一步发展以生产更加安全有效的铁螯合剂以预防日光 性老化和光损伤。
由于多种刺激因子可以诱导一氧化氮合成酶的表达，一氧化氮合成 酶反过来导致一氧化氮的过量产生(和它伴随的有害作用)，在技术上 需要能有效治疗一氧化氮合成酶表达的初始刺激和结果发生的一氧化 氮过量产生，以及治疗多种感染性和/或炎性疾病所采用的治疗剂引起 的(直接地或间接地)一氧化氮过量产生。同时在技术上仍需要能治 疗氰化物中毒的有效的，快速作用的，无毒的解毒剂，以及新的铁清 除剂能清除体液内的游离铁离子，而且不影响正常细胞铁代谢。
本发明的简要说明
按照本发明的一方面，已研发出方法以降低体内一氧化氮的水平， 此水平是由多种疾病状态引起的。按照本发明的另一方面，研发出联 合的治疗方法，在体内消除或抑制一些物质的形成(直接地或间接地)， 该物质能诱导诱导型一氧化氮合成酶表达，而且也降低因一氧化氮合 成酶表达而产生的一氧化氮的水平。另一方面，研发了联合治疗方法 用于治疗，例如，治疗感染性或炎性疾病。因此，通过将其与二硫代 氨基甲酸酯的二硫化物衍生物联合同时给药，提高了许多用于治疗感 染性或炎性状态的治疗剂的效用，当二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍 生物被激活时，可以作为有效的一氧化氮清除剂。
一方面，本发明涉及降低与感染性或炎性状态有关的升高的一氧化 氮水平(及其治疗)。按照本发明的这一方面，二硫代氨基甲酸酯的二 硫化物衍生物可以单独给药也可以同治疗感染性或炎性状态的药物联 合给药。
另一方面，本发明根据使一氧化氮合成酶表达的刺激因子失活和/ 或抑制其表达，以及体内过量产生的一氧化氮可以被适当的一氧化氮 清除剂结合的原理，应用了一种将失活(和/或抑制)以及清除法相结 合的方法。之后合成的配合物能使一氧化氮合成酶表达的刺激因子失 活(或抑制其生成)，同时能使结合后的一氧化氮无害，结合后的配合 物最终从患者体内尿液排出。
另一方面，适当的一氧化氮清除剂与可促进一氧化氮形成的治疗剂 联合应用，从而提供一种保护效应以防过量产生的一氧化氮导致的有 害作用。
按照本发明的另一方面，研发了减少体内氰化物水平的方法。本发 明描述了在体内应用二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物，它可迅速 与氰化物发生相互作用，由此可防止其毒性作用。二硫代氨基甲酸酯 是一类低分子量含硫化合物，是有效的螯合剂(见，如Shinobu等，Acta Pharmacol et Toxicol.54:189-194(1984))。例如二乙巯基氨基甲酸 盐(DETC)临床上用于治疗镍中毒。
与前面的技术(见上面引用的文献)中描述的方法相对照，根据体内 氰化物与适宜的二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物可发生相互作 用，本发明应用了清除法。结合后的副产物可以使氰化物无毒，最后 在体内随尿液排出。进一步根据本发明，为了实行上述方法，研发了 有用的组合物和剂制。
按照本发明的另一方面，已研发出方法以降低患者体内游离铁离子 的水平。本发明应用了清除法，是根据游离铁离子在体内能与适当的 生理相容的二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物结合，当二硫代氨基 甲酸酯的二硫化物衍生物被激活时，就成为一有效的铁清除剂，例如， 能与游离铁离子结合的化合物。结合后的配合物能够使游离铁离子无 害，最终从患者体内尿液排出。
进一步按照本发明，为了实行上述方法，研发了有用的组合物和制 剂。
已知内毒素免疫性试验引起组织中释放细胞内的铁(见，如，Kim 等，在J.Biol.Chem.270:5710-5713(1995))。因而，本发明的方法是 清除体内的游离铁，特别是在感染性和炎性状态细胞内铁的丢失非常 常见时，从而预防铁诱导的对组织的氧化损伤。。
进一步按照本发明，为了实行上述方法，研发了含二硫代氨基甲酸 酯的二硫化物衍生物的组合物和制剂。
附图的简要说明
图1是水中N-甲基-D-葡萄糖胺二硫代氨基甲酸酯的二硫化物 (MGDD)(10μg/ml)的紫外线吸收光谱图。光谱是在室温下，以 190nm-340nm的扫描波长，使用Hewlett-Packard二极管阵分光光度计 测量的。
图2是有L-半胱氨酸(5mg/ml)存在时，N-甲基-D-葡萄糖胺二硫 代氨基甲酸酯的二硫化物(MGDD)(20μg/ml)的紫外线吸收光谱图。 光谱是以190nm-340nm的扫描波长测量的。测得的光谱同N-甲基 -D-glucamine二硫代氨基甲酸酯(MGD)单独(未显示)时的光谱相同。
图3是有氰酸钾(KCN)存在时，MGDD的紫外线吸收光谱图。 KCN(3mg/ml)的水溶液被移入试管内，其吸光率被记录为背景。MGDD 的去离子水溶液加入KCN溶液中，终浓度为20μg/ml。光谱在混合后 立即测量。
图4是说明L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯口服给药对患有糖尿病 明的大鼠存活率的作用的图。治疗组(n=30)(■)给含5mg/ml的单 体L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯的饮用水，而非治疗组(n=31)(□)只 给水。与非治疗组相比，治疗组存活率的提高具有统计学的显著意义。
图5是表示大鼠左脚掌经热灭活的M结核杆菌(5mg/ml)注射后 8天的时间段内的受伤程度评分图。实验组大鼠(■)给与含L-PD的 饮用水(10mg/ml)。对照组()仅给蒸馏水。伤后第6天，大鼠左 脚关节炎的进展的评分按以下系统：0=无发红或发炎，1=左角有一处 发红或发炎，直径小于2mm，3=脚掌部分发红/发炎，4=全脚掌发红或 发炎，5=标准4加至少一个脚趾发红或发炎，以及6=标准4加上脚趾 发炎和变形(脚趾弯曲到脚掌下)。
图6是用Hewlett-Packard8451A二极管阵分光光度计测量N- 甲基-D-葡萄糖胺二硫代氨基甲酸酯(钠盐，MGD)的紫外线吸收光谱 图，扫描波长190nm；杯长度1cm；溶剂-去离子水，浓度5μg/ml。
图7是根据图6的方法测量L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(二钠 盐)的紫外线吸收光谱图。
图8是根据图6的方法测量吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物 (铵盐)的紫外线吸收光谱图。
图9是用Hewlett-Packard 8451A二极管阵分光光度计测量吡 咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物的紫外线吸收光谱图。扫描波长 190nm-340nm；杯长度1cm。背景是用1ml水+1μl丙酮进行测量的。 加1μl吡咯烷二硫代氨基甲酸酯储存溶液到丙酮中配成浓度为20μ g/ml的溶液。
图10是用Hewlett-Packard 8451A二极管阵分光光度计测量的 紫外线吸收光谱图。扫描波长190nm-340nm。将在pH=7.4的60mM HEPES 缓冲液中新鲜配制的1ml L-半胱氨酸(5mg/ml)溶液移入UV杯(杯长 度为1cm)中加1ml丙酮，将这种溶液的吸光率作为背景进行测量。加 1μl吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物(PDD)储存溶液到丙酮中，试 管内PDD的终浓度为20μg/ml。混合后立即测量紫外线吸收光谱。
图11是用Hewlett-Packard 8451A二极管阵分光光度计测量的 紫外线吸收光谱图。扫描波长190nm-340nm，杯长度1cm。1ml溶于去 离子水的KCN(5mg/ml)溶液移入试管内作为背景对进行测量。加1μl 吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物储存溶液到甲醇中至终浓度为5μ g/ml。混合后立即测量紫外线吸收光谱。
图12是说明口服给100mg/kgPDTC-单体(三角形)或 90mg/kgPDTC-二聚体(菱形)后，血清中L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯 (PDTC)水平与时间关系的图。90mg/kgPDTC-二聚体可溶解成与 100mg/kgPDTC-单体相同摩尔当量的单体。与单体相比较，给二聚体形 式的PDTC后，最大浓度以及半衰期大大提高了。
图13是显示饮水中给PDTC-二聚体后14周后，L-脯氨酸二硫 代氨基甲酸酯(PDTC)二聚体阻止脑中羰基蛋白形成的作用的图。将用 水治疗的对照组中的后脑与3mg/kg治疗组的后脑相比较，经t检验 *p＜.05。将用水治疗的对照组的后脑与3mg/kg治疗组的后脑相比较， 经t检验*p＜.05。F-前脑，H-后脑。
图14是显示给GFAP-IL-6转基因鼠含1mg/mlPDTC和含 3mg/mlPDTC的饮用水14周后，L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(PDTC)二聚 体阻止后脑中脂质过氧化作用的效用图。将用水治疗的对照组的动物 与每天给含3mg/ml PDTC的饮水治疗组的动物相比较，t检验**p＜.003。 将用水治疗的对照组的后脑与3mg/ml治疗组的动物相比较，t检验 **p＜0.003。
本发明的详细说明
根据本发明，提供了治疗方法以治疗多种与患者一氧化氮过量产生 相关的状态，以及因过量产生导致患者体内一氧化氮水平升高的情况。 一方面，本发明的方法包含了给患者所需的有效量的二硫代氨基甲酸 酯的二硫化物衍生物，当二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物被激活 时，可作为一个有效的一氧化氮清除剂。
一氧化氮过量产生同多种疾病状态和/或情况有关，例如，脓毒性 休克，缺血，细胞因子的给药，细胞因子过量表达，溃疡，炎性肠疾 病(例如，胃炎，溃疡性大肠炎或克隆病)，糖尿病，关节炎(例如， 类风湿性关节炎)，哮喘，阿尔兹海姆病，帕金森氏病，多发性硬化症， 肝硬化，同种异体移植物排异(例如，移植排斥)，脑脊髓炎，脑膜炎， 胰腺炎，腹膜炎，脉管炎，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎，肾小球性肾炎， 眼科疾病(例如，眼色素层炎，青光眼，睑炎，霰粒肿，过敏性眼病， 角膜溃疡，角膜炎，白内障，视网膜疾病，老年性黄斑退行性变，视 神经炎，以及类似疾病)，回肠炎，以及炎性因子过量产生引起的炎症 (例如，肝炎，肾炎，呼吸道炎症，以及类似疾病)，出血性休克，过 敏性休克，烧伤，炎性因子过量产生引起的感染(包括细菌(如大肠 杆菌)，病毒(如HIV)，真菌(如白色念珠菌，组织胞浆菌)以及寄生 虫(如利什曼病和血吸虫病)感染)，血液透析，慢性乏力综合征，中 风，癌症(例如，乳腺癌，黑素瘤，肉瘤，以及类似疾病)，与炎性细 胞因子过量产生相关的心血管疾病(例如，心脏病，心肺旁路，缺血/ 再灌注损伤，以及类似疾病)，与炎性细胞因子过量产生相关的缺血/ 再灌注损伤，脓毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，恶病质，心 肌炎，自身免疫紊乱，湿疹，银屑病，心衰，皮炎，风疹，脑缺血， 系统性红斑狼疮，爱滋病，爱滋病痴呆，神经退行性变(例如，慢性 神经退行性病变)，慢性疼痛，阴茎持续勃起症，囊性纤维化，肌萎缩 性(脊髓)侧索硬化，精神分裂症，抑郁，经前综合征，焦虑，成瘾， 偏头痛，亨廷顿氏病，癫痫症，胃肠运动紊乱，肥胖，摄食过量，实 性肿瘤(如神经母细胞瘤)，疟疾，血液癌症，骨髓纤维变性，肺损伤， 移植物抗宿主反应，头部损伤，中枢神经系统创伤，肝炎，肾衰，肝 病(如慢性丙肝)，药物引起的肺损伤(如百草枯)，移植物排斥与保 存，提高生殖力，细菌易位，循环性休克，创伤性休克，以及类似疾 病。另一方面，本发明包含通过联合给药直接或间接地治疗能引起患 者诱导型一氧化氮合成酶表达的所产生的物质，给患者一种有效量的 化合物包括：至少一种能使上述物质直接或间接失活，或抑制上述物 质产生的药物，至少一种二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物，当二 硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物被激活时，可作为一个有效的一氧 化氮清除剂。
根据本发明，目前优选治疗的包括：脓毒性休克，缺血，IL-l的 给药，IL-2的给药，IL-6的给药，IL-12的给药，肿瘤坏死因子的给 药，γ-干扰素的给药，溃疡，溃疡性大肠炎，糖尿病，关节炎，哮喘， 阿尔兹海姆病，帕金森氏病，多发性硬化症，硬化或移植物排异反应。 根据本发明，特别优选于以下情况：与脓毒性休克有关的一氧化氮过 量产生，以及与细胞因子治疗有关的一氧化氮过量产生。
本发明还涉及用于治疗引起哺乳动物一氧化氮合成酶表达的物质 产生的联合性治疗方法。因此，对引起体内产生高危水平的·NO的多种 刺激因子进行双重攻击。应用本发明时，考虑给需要这些治疗的患者 联合应用多种药物(例如，能使引起诱导性一氧化氮合成酶表达的物 质失活的药物，或抑制这些物质合成的药物，或诱导一氧化氮产生的 有效的治疗药物，以及本发明的组合物)。能使引起诱导性一氧化氮合 成酶表达的物质失活的(或抑制这些物质合成的)药物，以及从本发 明的二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物释放的活性物质，同一氧化 氮合成酶表达的刺激物或体内产生·NO的刺激相互作用，在上述物质和 上述药物间分别形成配合物，和稳定的清除剂-NO配合物(例如二硫代 氨基甲酸酯-金属-NO配合物)。虽然·NO自由基是一个很强的血管扩张 剂，但螯合的·NO配合物(如·NO同二硫代氨基甲酸铁螯合形成的配合 物)却不是。然后含NO的配合物从肾中滤出，在尿液中浓缩，最后从 患者体内排出，由此降低患者体内·NO的水平。
因而，按照本发明的另一方面，研发了一种联合疗法，应用有效的 联合剂量包含：至少一种治疗感染性和/或炎性状态的有效治疗药物， 以及至少一种按本发明的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂。已 发现上述联合治疗比用单一治疗药物在治疗感染性和/或炎性状态更 加有效。
按照本发明的另一方面，提供了一种治疗组合物，所述组合物包含 制药上和美容上认可的载体以及一种有以下通式结构(Ⅰ)的二硫代氨 基甲酸酯的二硫化物衍生物：
R1R2N-C(S)-S-S-(S)C-NR2R1(Ⅰ) 其中：
R1和R2分别独立地选自C1-C18烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷 基、杂环、取代杂环、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、 取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取 代芳烷基、芳链烯基、取代芳链烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、 取代芳酰基、酰基、取代酰基、或者
R1和R2能结合形成一个包括N,R1和R2的5-,6-或7-元环，或者
R1或R2是选自亚烷基、取代亚烷基、氧化烯、取代氧化烯、亚链烯 基、取代亚链烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷芳基、取代亚烷芳基、 亚芳烷基、取代亚芳烷基的二价部分，其中所述二价部分作为两个二 硫代氨基甲酸酯结构的相同取代基，因此所述结构连接在一起，形成 双(二硫代氨基甲酸盐)物质，二乙基二硫代氨基甲酸酯的二硫化物 衍生物以及在H.A.Nieper等，Aerztl.Forsh.16： I/523-I/540(1962)(在德国)公开的二硫化物衍生物(本文全部引入此 文献作为参考)除外。
优选的含上述通式结构(Ⅰ)的化合物是那些其中
R1和R2分别为C1-C12烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、 炔基或取代炔基，其中取代基选自羧基、-C(O)H、氧酰基、苯酚、苯 氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或磺酰基。
特别优选的含上述通式结构(Ⅰ)的化合物是那些其中
R1=C2至C8的烷基或取代烷基，其中取代基选自：羧基，乙酰 基，吡啶基，吡咯烷基，氨基，酰氨基，羟基或硝基，以及
R2选自C1-C6烷基或取代烷基，或者R2能结合R1形成一个包括 N,R2和R1的5-,6-或7-元环。
最优选的含上述通式结构(Ⅰ)的化合物是那些其中
R1=C2-C8烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基，乙酰基，酰 氨基或羟基，以及
R2=C1-C4烷基或取代烷基。
当R1与R2结合形成5-、6-或7-元环时，R1与R2的结合可以是 选自亚烷基、亚链烯基或-O-、-S-、-C(O)-和/或含亚烷基部分的-N(R)-的饱和或不饱和的4、5或6原子桥键物质，其中R是氢或低级烷基部 分。
本发明中使用的“取代烷基”包括还含有一个或多个选自羟基、烷 氧基(低级烷基，具有1-4个碳原子的低级烷基)、巯基(低级烷基)、 环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、杂芳 基、取代杂芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝 基、氮羰基、氨基、酰氨基、-C(O)H、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲 酸酯、磺酰基、氨磺酰、硫酰等取代基的烷基。
本文使用的“环烷基”表示含有约3-8个碳原子的含有环的环 基，“取代环烷基”表示还含有如上文所述的一个或多个取代基的环 烷基。
本文使用的“链烯基”表示至少具有一个碳一碳双键，并且具有约 2-12个碳原子的直链或支链烃基，“取代链烯基”表示还含有如上文 所述的一个或多个取代基的链烯基。
本文使用的“炔基”表示至少具有一个碳一碳三键，并且具有约2 -12个碳原子的直链或支链烃基，“取代烃基”表示还含有如上文所 述的一个或多个取代基的炔基。
本文使用的“芳基”表示具有约6-14个碳原子的芳香基，“取代 芳基”表示还含有如上文所述的一个或多个取代基的芳基。
本文使用的“烷芳基”表示烷基取代了的芳基，“取代烷芳基”表 示还含有如上文所述的一个或多个取代基的烷芳基。
本文使用的“芳烷基”表示芳基取代了的烷基，“取代芳烷基”表 示还含有如上文所述的一个或多个取代基的芳烷基。
本文使用的“芳链烯基”表示芳基取代的链烯基，“取代芳链烯 基”表示还含有如上文所述的一个或多个取代基的芳链烯基。
本文使用的“芳炔基”表示芳基取代的炔基，“取代芳炔基”表示 还含有如上文所述的一个或多个取代基的芳炔基。
本文使用的“芳酰基”表示如苯甲酰基的芳基一羰基物质，“取代 芳酰基”表示还含有如上文所述的一个或多个取代基的芳酰基。
本文使用的“杂环基”表示含有一个或多个杂原子(例如，N、O、 S等)作为部分环结构的，并且具有3-14个碳原子的环(即包含环) 基，“取代杂环基”表示还含有如上文所述的一个或多个杂环基。
本文使用的“酰基”表示烷基-羰基物质。
本文使用的“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
本发明的二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物特别适合口服或局 部用药，因为它们在胃内的pH条件下很稳定(已表明在pH为1时， 稳定时间高达24小时)，但在轻微的还原条件下可释放活性单体，如 在下消化道、皮肤和组织中发现的一样。
因此，提供的药用组合物包括：一种药学上可以接受的载体，有结 构Ⅰ的二硫代氨基甲酸酯衍生物，并可选择性地还包括一种简单的还 原剂，如L-半胱氨酸或谷胱甘肽等，，其量足以还原二硫化物的衍生物 的二硫键。
另一方面，提出了一种抑制核因子NFκB通路的方法，是通过给患 者一种或多种其需要的有效量的本发明的二硫代氨基甲酸酯的二硫化 物衍生物，如吡咯烷二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物。吡咯烷二 硫代氨基甲酸酯，尽管表现出可有效阻抑NFκB的通路，但在有胃酸 存在的情况下，会分解成无效的物质。然而，本发明的吡咯烷二硫代 氨基甲酸酯的二硫化物衍生物，在pH为1的情况下可稳定长达24小 时之久，可口服给药，并且在下消化道的还原条件下释放有活性的二 硫代氨基甲酸酯物质。另一方面，这种二硫化物衍生物可局部应用， 并且能在皮肤或组织的还原条件下释放活性物质，从而避免了全身给 药所固有的毒性危险。
如同本领域内技术人员所了解的，多种试剂和/或情况可引起诱导 性一氧化氮合成酶表达，例如，细胞因子，细胞因子受体，内毒素， 血小板活化因子，缓激肽，缓激肽受体，细菌，寄生虫，病毒，凝血 因子，花生四烯酸代谢产物，一氧化氮合成酶，核因子κB，紫外线， γ射线辐射，温度升高，氧自由基，以及类似物。
引起诱导性一氧化氮合成酶表达，以及由此引起的一氧化氮过量产 生同多种疾病状态和/或情况有关，例如，脓毒性休克，出血性休克， 过敏性休克，中毒性休克综合征，缺血，脑缺血，使用细胞因子，细 胞因子过量表达，溃疡，炎性肠疾病(例如，胃炎，溃疡性大肠炎或 克隆病)，糖尿病，关节炎，哮喘，阿尔兹海姆病，帕金森氏病，多发 性硬化症，肝硬化，同种异体移植物排异，脑脊髓炎，脑膜炎，胰腺 炎，腹膜炎，脉管炎，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎，肾小球肾炎，眼科 疾病(例如，眼色素层炎，青光眼，睑炎，霰粒肿，过敏性眼病，角 膜溃疡，角膜炎，白内障，视网膜疾病，老年性黄斑退行性变，视神 经炎等)，回肠炎，炎症(例如，肝炎，肾炎，呼吸道炎症，以及类似 疾病)，烧伤，感染(包括细菌(如大肠杆菌)，病毒(如HIV)，真菌 (如白色念珠菌，组织胞浆菌)以及寄生虫(如利什曼病和血吸虫病) 感染)，血液透析，慢性乏力综合征，中风，癌症(例如，乳腺癌，黑 素瘤，肉瘤，以及类似疾病)，与炎性细胞因子过量产生相关的心血管 疾病(例如，心脏病，心肺旁路，缺血/再灌注损伤，以及类似疾病)， 与炎性细胞因子过量产生相关的缺血/再灌注损伤，成人呼吸窘迫综合 征，恶病质，心肌炎，自身免疫紊乱，湿疹，银屑病，心衰，皮炎， 风疹，系统性红斑狼疮，AIDS,AIDS病痴呆，神经退行性变(例如， 慢性神经退行性病变)，慢性疼痛，阴茎持续勃起症，囊性纤维化，肌 萎缩性(脊髓)侧索硬化，精神分裂症，抑郁，经前综合征，焦虑，成 瘾，偏头痛，亨廷顿氏病，癫痫症，胃肠运动紊乱，肥胖，摄食过量， 实性肿瘤(如神经纤维瘤)，疟疾，血液癌症，骨髓纤维变性，肺损伤， 移植物抗宿主反应，头部损伤，CNS创伤，肝炎，肾衰，肝病(如慢性 丙肝)，药物引起的肺损伤(如百草枯)，重症肌无力，移植物排斥与 保存，提高生殖力，细菌易位，循环性休克，创伤性休克，酒精宿醉， 以及类似疾病。
治疗以上情况可采用多种药剂，例如，细胞因子合成/释放抑制剂 (如抗细胞因子抗体，抗细胞因子受体抗体，以及类似物)，抗内毒素 抗体，缓激肽对抗剂，缓激肽拮抗剂，阻断缓激肽受体的合成肽，增 强杀菌性/渗透性蛋白，级联式凝血抑制剂(如抗血小板活化因子抗 体)，补体激活抑制剂，花生四烯酸代谢抑制剂，一氧化氮合成酶抑制 剂，免疫抑制剂，糖尿病治疗药物，抗炎症药物，用于中风治疗的药 物，用于哮喘治疗的药物，用于硬化症治疗的药物，抗癌症治疗药物， 抗微生物治疗药物，抗真菌治疗药物，抗逆转录病毒治疗药物，用于 治疗机会感染和恶性肿瘤的药物，用于治疗红斑狼疮的药物，用于治 疗眼色素层炎药物，溶血栓药物，止痉挛药物，抗腹泻药物，用于治 疗便秘的药物，抗组胺药物，用于治疗帕金森氏病药物，用于治疗克 隆氏病的药物，抗氧化药物，以及类似药物。
发明的二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物被激活后，作为有效的 一氧化氮清除剂，单独使用或与上述药物合用，可以有许多用途。例 如：
抗内毒素治疗(如，内毒素抗体，LPS-结合蛋白抗体，可溶性CD14
    蛋白，增强杀菌性/通透性蛋白，多黏菌素B，以及类似物)，
细胞因子合成/释放抑制剂(如，应用磷酸二酯酶抑制剂，IL-4,
    IL-10,IL-13,TGF-β，皮质类固醇，以及类似物)， 抗细胞因子治疗(如，应用TNF抗体，可溶的TNF受体，IL-1受体
拮抗剂，IL-1受体抗体，IL-6抗体，干扰素-γ抗体，可溶的
干扰素-γ受体，以及类似物)， 级联式凝血抑制剂(以及补体激活的，应用这些药物如抗因子Ⅻ的
抗体，C5a抗体，Cl-酯酶抑制剂，可溶性Cr1，以及类似物)， 血小板活化因子抑制剂(PAF，应用这些药物如PAF受体拮抗剂，
以及类似物)， 花生四烯酸代谢抑制剂(如，应用这些药物如环氧酶抑制剂，脂氧
化酶抑制剂，白细胞三烯抑制剂，凝血噁烷A2抑制剂，前列腺
素，以及类似物)， 一氧化氮合成酶抑制剂(如，应用精氨酸类似物(如L-NG-甲基精
氨酸，L-NG-硝基精氨酸，L-NG-氨基精氨酸，L-亚氨基乙基尿
氨酸，ε-N-亚氨基乙基-L-赖氨酸，L-NG-硝基精氨酸甲酯，
L-NG-羟基-NG-甲基精氨酸，L-NG-甲基-NG-甲基精氨酸，L-硫代
瓜氨酸，L-S-甲基硫代瓜氨酸，L-S-乙基异硫代瓜氨酸，S-乙
基异硫代瓜氨酸，氨基胍，S-甲基异硫脲硫酸盐，以及类似物)，
血红素配体(如7-硝基吲唑，7,7,8,8-四甲基-o-醌基二甲烷，
咪唑，1-酚基咪唑，2-酚基咪唑，以及类似物)，钙调节蛋白
拮抗剂(如氯丙嗪，W-7，以及类似物)，以及类似物)； 免疫抑制剂(如，应用一种或多种药物，例如环孢菌素A,OKT3,
FK506,mycophenolate mofetil(MMF)，硫唑嘌呤，皮质类固
醇(如强的松)，抗淋巴细胞球蛋白，抗胸腺细胞球蛋白，以
及类似物)， 糖尿病疗法(如，应用一种或多种药物，如胰岛，胰岛胶囊，口服
胰岛素，静脉内注射胰岛素，胰岛淀粉激素，以及类似物)，
二羟基嘧啶钙通道阻断剂(例如，应用以下试剂：硝苯吡啶，
尼群地平，尼索地平，以及类似物)，乙酰苯磺酰环己脲，氯
磺苯脲，格列苯脲，格列吡嗪，二甲双胍，甲苯磺丁脲，甲磺
氮草脲，以及类似物， 炎性疾病疗法(如，应用缓解疾病药(例如抗疟药，氨甲喋呤，柳
氮磺胺吡啶，氨基水杨酸，硝基咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤，甲
硝哒唑，注射用金或口服金，D-青霉胺，以及类似物)，类固
醇，非固醇类抗炎症药(如乙酸米诺酚，阿司匹林，水杨酸钠，
水杨酸镁，胆碱水杨酸镁，水杨酰水杨酸，异丁丙甲酸，甲氧
萘丙酸，双氯芬酸，二氟苯水杨酸，依托度酸，非诺洛芬钙，
弗洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，甲
氯灭酸盐，甲氯灭酸钠，甲灭酸，萘丁美酮，噁丙嗪，苯基丁
基硝酮(PBN)，舒林酸，托美丁，以及类似物)以及类似物)， 中风治疗(如，应用以下药物中的一种或多种如：溶纤药(如链激
酶，酰化溶纤维蛋白酶原-链激酶配合物，尿激酶，组织溶纤
维蛋白酶原激活因子，以及类似物)，应用白细胞粘附分子的
单克隆抗体(例如细胞间粘附分子-1(ICAM-1),CD18，以及
类似物)，血液稀释疗法(应用修饰的血红蛋白溶液，如双阿
司匹林交联血红蛋白)，应用生长因子(如碱性成纤维细胞生
长因子(bFGF)，转化生长因子-beta 1(TGF-β1)，以及类似物)，
应用谷氨酸拮抗剂(如拉莫三嗪，dizolcilpine马来酸盐
(MK801),BW619C89,BW1003C87，以及类似物)，应用NMDA拮
抗剂(如CGS19755(selfotel),aptiganel盐酸，右啡烷，
d-CPPene，以及类似物)，应用GABA激动剂(如蝇覃醇)，应
用自由基清除剂(如别嘌呤醇，S-PBN,21-氨基类固醇，生育
酚，超氧化物歧化酶，dexanabinol(HU-211)，硒，类胡罗卜
素，以及类似物)，艾地苯醌，噻氯匹定，洛伐他丁，胞磷胆
碱，以及类似物)， 哮喘的疗法(如，应用支气管扩张剂(如纾喘灵，沙美特罗，间异
丙肾上腺素，比托特罗，吡布特罗，特布他林，去甲肾上腺素，
肾上腺素，以及类似物)，类固醇(如倍氯米松，强的松，以
及类似物)，抗介质物(如色甘酸钠，奈多罗米钠，以及类似
物)，以及类似物。 硬化症疗法(如，应用利尿药(例如螺内酯)，鸦片剂拮抗剂(例
如纳洛酮)，消胆胺，秋水仙碱，考来的泊，氨甲蝶呤，利福
平，乌索脱氧胆酸，以及类似物， 抗癌疗法(如，应用一种或多种药物，如烷基化药物(例如二氯甲
基二乙胺，苯丁酸氮芥，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，二甲磺
酸丁酯，亚硝基脲氮芥，环己亚硝脲，甲基苄肼，氮烯唑胺，
顺铂，碳铂，以及类似物)抗代谢物(如氨甲喋呤，巯(基)嘌
呤，硫鸟嘌呤氟尿嘧啶，阿糖胞苷，以及类似物)，激素类药
物(如丙酸睾丸素，氟甲睾酮，氟硝丁酰胺，己烯雌酚，乙炔
雌二醇，他莫西芬，羟基孕酮己酸酯，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲
地孕酮等)肾上腺皮质类固醇，(如强的松)，芳香酶抑制剂(氨
基苯乙哌啶酮)，亮苯瑞林，戈舍瑞林醋酸盐，生物反应调节
剂(如干扰素-α2a，干扰素-α2b，白介素-2，以及类似物)，
肽类激素抑制剂(如醋酸奥曲肽)，天然产品(如长春碱，长
春新碱，长春瑞宾，紫杉醇，放线菌素，正定霉素，伊达比星，
阿霉素，依托泊苷，光辉霉素，丝裂霉素，米托蒽醌，争光霉
素，羟基脲，邻对二氯苯二氯乙烷，氟达拉滨，cladribine，
以及类似物)，支持性药物(如别嘌呤醇，巯乙磺酸钠，甲酰
四氢叶酸，红细胞生成素，非格司亭，沙莫司亭，以及类似
物)，以及类似物 抗微生物疗法(如，应用以下药物中的一种或多种，celftriaxone,
TMB-SMZ，青霉素，氨基糖苷，万古霉素，庆大霉素，利福平，
亚胺培南，氯洁霉素，甲硝哒唑，四环素，红霉素，磺胺药物，
链霉素，氨苄西林，异烟肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇，以及类似
物)， 抗真菌疗法(如，应用以下药物，如两性霉素B，灰黄霉素，myastatin，
氟胞嘧啶，纳他霉素，抗真菌咪唑(如克霉唑，咪康唑，酮康
唑，氟康唑，伊曲康唑，以及类似物)，以及类似物， 抗逆转录病毒疗法(如，应用蛋白酶抑制剂(如invirase,
Ritonavir,Crixivan，以及类似物)，齐多付定，二脱氧肌苷，
扎西他宾，stavudine,viramune，以及类似物) 对机会感染和恶性肿瘤的治疗(如，抗艾滋病治疗，应用以下药物，
如戊烷脒，甲氧苄氨嘧啶/新诺明，伯氨喹，阿托喹酮，克拉
霉素，氯苯吩嗪，乙胺丁醇，利福平，丁胺卡那霉素，环丙沙
星，乙嘧啶，两性霉素B，更昔洛韦，磷甲酸，氟康唑，酮康
唑，无环鸟苷，以及类似物) 红斑狼疮疗法(如应用如下药物，硫酸羟基氯喹，硫酸氯喹，阿的
平，氨苯砜，异维甲酸，以及类似物) 眼色素层炎疗法(如，应用如下药物，皮质类固醇，咪唑硫嘌呤，
环孢霉素，以及类似物)， 急性心肌梗塞的溶血栓疗法(如，应用以下药物，链激酶，组织溶
纤维蛋白酶原激活因子(t-PA),anistreplase，以及类似物)，
抗痉挛治疗(如，应用以下药物，双环胺，天仙子胺，丙胺太林， 以及类似物)，
抗腹泻治疗(如应用如下药物，洛哌丁胺，苯乙哌啶与阿托品， 以及类似物)，
抗便秘治疗(如，应用如下药物，以糠补充纤维素，车前，甲基纤
维素，聚卡波非，西沙必利，以及类似物)， 抗组织胺疗法(如，应用如下药物，乙醇胺类(如苯海拉明，氯马
斯汀，以及类似物)，乙二胺类(如，溴苯吡胺，氯苯吡胺，
吡咯吡胺，以及类似物)，吩噻嗪类(如羟嗪)，哌啶类(如特
非那定，阿司咪唑，阿扎他定，赛庚啶，氯雷他定，以及类似
物)，以及类似物)， 帕金森氏病治疗(如，应用如下药物：苯扎托品，甲磺酸盐，双环
哌丙醇，氯苯沙明，赛克立明，奥芬那君，丙环定，苯海索，
以及类似物)，以及经本领域技术人员认同的其他诱导一氧化 氮合成酶的情况。
另外，本发明计划将本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物与 用于多种疾病和症状的治疗药物联合使用。例如，本发明的含有二硫 代氨基甲酸酯的化合物，当其被激活时，与下面所列药物结合使用， 可以作为非常有效的一氧化氮清除剂，这些药物包括免疫抑制剂，如 糖皮质激素(甲泼尼龙)，髓磷脂碱性蛋白，(如7-capaxone)，抗-Fc 受体单可隆抗体，乳清酸脱氢酶抑制剂，抗白介素-2单克隆抗体(如 dacliximab)，丁螺旋酮，栗精胺，CD-59(补体因子抑制剂)，5-脂氧化 酶抑制剂，磷酯酸合成拮抗剂，依布硒啉，edelfosine,enlimomab, galaptin，血小板激活因子拮抗剂，选择素拮抗剂，白介素-10激动剂， macrocylic lactone,methoxatone，眯唑立宾，蛋白激酶C抑制剂， 磷酸二乙酯酶Ⅳ抑制剂，sialophorin,sirolimus,spirocyclic lactams,5-羟色胺拮抗剂，以及类似物。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物，(当其被激活时可以有 效地作为一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的其它 治疗作用包括下列药物的给药，即抗代谢细胞毒素(如咪唑硫嘌呤， 环磷酰胺，)，C5a释放抑制剂，苄达明，peldesine，戊糖苷，沙利杜胺， 苯卟啉衍生物，花生四烯酸拮抗剂(如卤米松，halobetasol propionate)，皮质类固醇(丙酸氯倍他索)，生长激素拮抗剂(八肽 生长激素释放抑制因子类似物，lanreotide，血管肽素和 dermopeptin)，胸腺喷丁等的给药。
本发明的二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物，(当其被激活时可 以有效地作为一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的 其他治疗作用包括神经保护药物的给药，如α-肾上腺受体拮抗剂(如， α-二氢麦角卡里碱)，NMDA拮抗剂(如，立马醋胺，2-哌嗪羧酸，N- 吲哚甘氨衍生物，spiro[苯并(噻吩-4(5H))]衍生物，eliprodil, dexanabinol，金刚(烷)胺衍生物，dizocilpine，苯丙吗啡烷衍生物， aptiganel,(s)-α-苯-2-吡啶乙酰胺二氢氯化物，1-氨基-环戊烷羧 酸，以及类似物)，钠离子通道拮抗剂，甘氨酸拮抗剂(如glystasins)， 钙离子通道拮抗剂(如3,5-嘧啶二羧酸衍生物，conopeptides,1-哌 嗪乙醇，硫[2,3-b]吡啶-5-羧酸衍生物，呢伐地平，尼索地平， tirilazad mesylate,2H-l-enzopyran-6-ol,nitrone spin traps, iacidipine,iomeerzine hydrochloride,lemildipine,lifarizine, efonidipine，哌嗪衍生物，以及类似物)，钙激活中性蛋白酶抑制剂， 纤维蛋白原拮抗剂(如蛇毒蛋白酶)，整合素拮抗剂(如antegren)，凝 血噁烷A2拮抗剂(如，9-氢-咔唑-丙醇酸衍生物，5-heptenoic acid衍 生物，1-甘菊环磺酸衍生物，以及类似物)，神经源营养因子，肾上腺 素转运摄取抑制剂(如1-丁胺)，内皮素A受体拮抗剂(如，苯磺胺衍 生物)，GABA A受体拮抗剂(如，三唑嘧啶衍生物，环己醋酸衍生物， 以及类似物)，GPⅡbⅢa受体拮抗剂，血小板凝集拮抗剂(如，2(1H) -喹啉酮衍生物，1H-吡咯-1-醋酸衍生物，苄丙酮香豆素钠，以及类似 物)，因子Xa抑制剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，凝血酶抑 制剂(如，fraxiparine，硫酸软骨素，类肝素，以及类似物)，多他利 嗪，细胞内钙螯合剂(如，BAPTA衍生物)，自由基形成拮抗剂(如， EPC-K1,3-氨甲酰嘧啶衍生物，超氧化歧化酶，raxofelast,lubeluzole, 3-H-吡唑-3-一衍生物，犬尿氨酸衍生物，同哌嗪衍生物，聚硝酰白 蛋白，以及类似物)，蛋白激酶抑制剂(如，1-氢-1,4-二氮杂卓)，神 经生长促进剂，谷氨酸盐拮抗剂(如，环己烷丙酸，riluzole，乙酰 胺衍生物，以及类似物)，脂过氧化物酶抑制剂(如，2,5-环己胺-1, 4-dione衍生物)，sigma受体增效剂(如，环丙烷乌洛托品衍生物)， 促甲状腺素释放激素激动剂(如，L-prolinamide,posatirelin，以及 类似物)，脯氨酰内肽酶抑制剂，单唾液神经节苷脂GM1，蛋白分解酶 抑制剂(如，萘莫司他)，嗜中性白细胞抑制因子，血小板激活因子拮 抗剂(如，nupafant)，一元胺氧化酶B抑制剂，(如 parafluoroselegiline，苯腈衍生物，以及类似物)，PARS抑制剂，血 管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂(如，培哚普利，雷米普利，以及类似物)， 乙酰胆碱激动剂(如普拉西坦)，蛋白合成拮抗剂(如，前半胱氨酸)， 磷酸二酯酶抑制剂(如，丙戊茶碱)，阿片样keppa受体激动剂(如， 10H-吩噻嗪-2-咪唑羧酰胺衍生物)，生长调节素-1，肉毒碱乙酰转移 酶刺激剂(如，乙酰肉毒碱)，以及类似物的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物，(当其被激活后可以有 效地作为一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的进一 步治疗作用包括T细胞抑制药的给药，如由合成的白细胞抗原衍生肽， 白介素1受体拮抗剂，MG/AnergiX，抗CD3单克隆抗体，抗CD23单 克隆抗体，抗CD28抗体，抗CD2单克隆抗体，CD4拮抗剂，抗E选择 素抗体，MHC抑制剂，mycophenolate mofetil，以及类似物的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物，(当其被激活后可以有 效地作为一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的其他 治疗作用包括一些抗偏头痛药物的给药，如，naratriptan, zolmitriptan,rizatriptan,quitiapine,Phytomedicine,(s)- 氟西汀，钙通道拮抗剂(如，nimodipine/Nimotop，氟桂利嗪，多他 利嗪，iomerizine HCl，以及类似物)，α-二氢麦角隐亭，5-HT1激动 剂(如纾马坦/Imitrex,Imigran，以及类似物)，5-HT1D激动剂，， 5-HT1B拮抗剂，5-HTiD拮抗剂(如，1H-吲哚-5-7基磺胺衍生物，1H- 吲哚-5-甲基磺胺衍生物，以及类似物)，2-硫苯咪唑羧酰胺，3-哌啶 胺，双氯芬酸钾，二氢麦角胺，dolasetron mesilate，多他利嗪，氟 吡汀，组胺-H3受体激动剂，吲哚布芬，1-甘菊环磺酸衍生物，胆碱酯 酶抑制剂，缓激肽拮抗剂，P物质拮抗剂(如，辣椒素/Nasocap)，哌 嗪衍生物，神经激肽1拮抗剂，麦角苄酯，多巴胺D2拮抗剂(如， 胃复安+乙酰赖氨酸)，脑激肽酶抑制剂(如，神经内肽酶)，5-HT2拮 抗剂，5-HT3拮抗剂(如，Dolasetron mesilate,4H-咔唑-4-一衍生 物，以及类似物)，tenosal，托芬那酸，环氧酶抑制剂(如， carbasalate/卡巴匹林钙，tenosal，以及类似物)，α肾上腺皮质激 素受体拮抗剂(如，阿罗洛尔，二氢麦角隐亭，以及类似物)，类鸦 片激动剂(如，氟吡汀)，β肾上腺素拮抗剂(如，心得安)，丙戊酸 半钠，以及类似物的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的级合物，(当其被激活时可以作 为有效地一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的其他 治疗作用包括治疗关节炎药的给药，如抗CD4单克隆抗体，磷酸酯酶 A1抑制剂，loteprednol，托普霉素，loteprednol和托普霉素的结 合，salnacedin，氨普立糖，anakinra,anergiX，抗B7抗体，抗 CD3H，抗gp39,anti-MHC单克隆抗体，抗风湿肽，anti-Tac(Fv) -PE40,AP-1抑制剂，嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，bindarit,CD2拮 抗剂，campath-1H,CD4拮抗剂，肿瘤坏死因子拮抗剂(如，P80TNFR, rhTNFbp，肽T,CenTNF，萨利多胺，以及类似物)，眼睛蛇毒素因子， 白介素1a激动剂(如，cytogenin)，白介素2受体拮抗剂(如， dacliximab),ICAM1拮抗剂(如，enlimomab)，白介素1β转化酶抑 制剂(如，ICE抑制剂)，干扰素，白介素-10，白介素1拮抗剂，白介 素2拮抗剂(如，sirolimus)，磷酸酯酶C抑制剂，神经激肽1拮抗 剂，laflunimus，来氟米物，白三烯拮抗剂，左旋咪唑，LFA3TIP，巨 环内酯，MHCⅡ类抑制剂，眯唑立宾，mycophenolate mofetil,NfkB 抑制剂,peldesine,pidotimod,PNP抑制剂，reumacon,CD28拮 抗剂，罗喹美克，subreum，免疫抑制剂，转化生长因子β激动剂，甲 硫氨酸合成酶抑制剂(如，维生素B12拮抗剂)，腺苷A2受体激动剂， CD5拮抗剂(如，zolimomab),5-脂氧化酶抑制剂(如，zileuton，替 尼达帕，以及类似物)，环氧化酶抑制剂(如，替诺昔康，他美辛，吡 罗西康苯乙烯，oxaprozin,mofezolac，萘丁美酮，flurbiprofen， 醋氯芬酸，双氯芬酸，dexibuprofen，以及类似物)，金属蛋白酶抑 制剂(如，肿瘤坏死因子转化酶抑制剂)，磷酸酯酶A2抑制剂，白三 烯B4拮抗剂，胶原酶抑制剂，环氧化酶2抑制剂(如，美洛西康)，凝 血噁烷合成酶抑制剂(如，姜黄素)，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，金属蛋 白酶抑制剂，脂皮素合成促进剂(如，利美索龙，predonisolone 21-farnesylate，地夫可特等)，螯合剂(如，双醋瑞因)，弹性蛋白 酶抑制剂，一氧化氮拮抗剂(如，羟钴胺素)，stromelysin抑制剂， 前列腺素E1激动剂(如，米索前列醇，米索前列醇+diclofenac等)， 二氢叶酸还原酶抑制剂(如，三甲曲沙)，类鸦片拮抗剂(如，纳美芬)， 促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂，蛋白溶解酶抑制剂(如，蛋白酶 连接蛋白-1)，缓激肽拮抗剂(如，速激肽拮抗剂)，生长激素拮抗剂 (如善得定)，磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂，明胶酶抑制剂，前列腺素合成酶 抑制剂(如，柳氮磺胺吡啶)，以及类似物的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物，(当其被激活时可以作 为有效的一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的其他 治疗作用包括治疗败血性休克药物的给药，如血管生成抑制剂，缓激 肽拮抗剂，补体因子抑制剂(如，C3转化酶抑制剂)，C5a释放抑制剂， 多巴胺激动剂(如，多培沙明)，弹性蛋白酶抑制剂，E选择素拮抗剂， 法尼酰转移酶抑制剂(如，RBM柠檬油精)，免疫刺激剂(如，脂质A 疫苗，edobacomab,nebacumab,StaphGAM,diabodies，以及类似物)， 免疫抑制剂(如，transcyclopentanyl purine类似物)，白介素1拮 抗剂(如，白介素1受体)，白介素1受体拮抗剂(如anakinra)，白 介素1b拮抗剂(如，白介素1β)，白介素1β转化酶抑制剂(如，ICE 抑制剂)，白介素8拮抗剂(如，白介素8受体)，白介素13激动剂(如， 白介素13)，脂酶清除因子抑制剂，膜通透性增强剂(如，杀菌通透性 增强蛋白/BPI)，一氧化氮合成酶抑制剂(如，L-NMMA,α-甲基-N-亚 胺乙基-鸟氨酸，以及类似物)，P2受体刺激剂(如，ATP类似物)，磷 酯酸合成拮抗剂(如，lisofylline)，磷酸酯酶A2抑制剂(如， acylpyrrolealkanoic acid衍生物，吲哚醋酸衍生物，以及类似物)， 血小板激活因子拮抗物(如，(2RS, 4R)-3-(2-(3-pyridinyl)thiazolidin-4-oyl)indoles)，环前列腺素 激动剂(如，taprostene)，蛋白激酶C抑制剂，选择素拮抗剂(如， 硫酸化糖脂细胞粘附抑制剂)，TNF受体-Ig，肿瘤坏死因子拮抗剂(如， anti-TNF单克隆抗体)，肿瘤坏死因子α拮抗剂等的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物，当其被激活时可以作为 有效的一氧化氮清除剂，其与基础治疗药物联合使用，具有的进一步 治疗作用包括治疗多发性硬化症药物的给药，如4-氨基嘧啶，脱氧精 蛋白，促肾上腺皮质激素，金刚胺，抗体佐剂(如poly-ICLC)，抗细 胞因子单克隆抗体，抗炎症药物，bacloten，氯化氨甲酰甲胆碱，酰 胺咪嗪，碳水化合物药物，氯硝安定，中枢神经系统和免疫系统功能 调节剂，环磷酸酰胺，环孢霉素A，细胞因子(如，干扰素-α, alfaferone，干扰素-β1b,betaseron，转化生长因子-β2,PEG-TGF- β2,betakine,IFN-β/Rebif,frone，干扰素-β,IFN-β，以及类 似物)，CD4+T细胞抑制剂(如，AnergiX)，CD28拮抗剂，生长因子 (如，胶质细胞生长因子，GGF，神经生长因子，转化生长因子-β2, PEG-TGF-β2,betakine，以及类似物)，人化单克隆抗体(如，抗干 扰素γ的单克隆抗体，活泼抗IFN-γ单克隆抗体，抗Tac抗体，活泼 抗Tac抗体等)，人化抗CD4单克隆抗体(如，抗CD4单克隆抗体， centara等)，水解酶刺激剂(如，栗精胺)，干扰素-α，干扰素-γ拮 抗剂(如，抗INF-γ单克隆抗体，活泼抗INF-γ单克隆抗体，以及类 似物)，白介素-2拮抗剂(如，免疫抑制剂，Fujimycin,Prograf， 白介素-2融合毒素，DAB389IL-2，以及类似物)，白介素-4拮抗剂(如， 白介素-4融合毒素，DAB389IL-4，以及类似物)，免疫介导的神经损伤 抑制剂，免疫球蛋白，免疫刺激剂(如，poly-ICLC,edelfosine, ET-18-OCH3,ET-18-OME，以及类似物)，免疫抑制剂(如，硫唑嘌呤， 栗精胺，免疫抑制剂，FK-506,Fujimycin,Prograf，抗白细胞整合 素单克隆抗体，灵长类化的抗-CD4抗体，linomide，罗喹美克， transcyclo-pentanyl purine类似物，spanidin,15-脱氧精胍菌素， deoxyspurgiline,gusperimus HCl，环孢霉素，SandImmune，白介素 -10，抗-T细胞受体单克隆抗体，抗-CD4单克隆抗体，cantara, immunophilins，环磷酰胺，以及类似物)，整合素拮抗剂(如，抗整 合素单克隆抗体)，干扰素激动剂，干扰素-β-1b，异丙肌苷，Ⅳ甲基 强的松龙，大环内酯类，MAOB抑制剂(如，selegiline,Parkinyl， 以及类似物)，氨甲蝶呤，米托蒽醌，mascarinic拮抗剂，奥昔布宁 氯化物，氧自由基拮抗剂(如，粉防己碱，苄基异喹啉类生物碱，以 及类似物)，酚苄明，磷酸酯酶C抑制剂，光动力学疗法(如， benzoporphyrin衍生物(BPD))，血小板激活因子拮抗剂(如，银杏 苦内酯B)，钾离子通道拮抗剂(如，氨基茜素)，心得安，前列腺素 合成酶抑制剂(如，柳氮磺胺吡啶，salazosulfa-pyridine，柳氮磺 胺吡啶，柳氮磺胺吡啶，以及类似物)，蛋白酶拮抗剂(如，银杏苦内 酯B)，重组可溶性白介素-1受体，精胍菌素类似物(如，spanidin, 15-脱氧精胍菌素，deoxyspurgiline,gusperimus HCl等)，选择素拮 抗剂(如，凝集素-1，重组的IML-1，以及类似物)，可溶性肿瘤坏死 因子受体Ⅰ，肿瘤坏死因子拮抗剂(如，沙利度胺，肿瘤坏死因子抑 制剂，以及类似物)，以及类似物的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物，(当其被激活时可以作 为有效的一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的其他 治疗作用包括器官移植药物的给药，如抗-CD25单克隆抗体，抗-Tac 单克隆抗体，抗-肿瘤坏死因子单克隆抗体，坏死素，咪唑硫嘌呤类(如， 硫唑嘌呤)，补体抑制因子(如，CD59)，环孢霉素(如，CsA),FK-506/ 雷帕霉素结合蛋白(FKBP)，糖皮质激素，人化的OKT3(如，huOKT3-185)， 乳清酸脱氢酶抑制剂(如，Brequinar)，原克隆OKT3(如，IgG2a抗 -T细胞鼠单克隆抗体，muromonab-CD3，以及类似物)，雷帕霉素，链 霉菌分离株，以及类似物。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的化合物，(当其被激活时可以作 为有效的一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的其他 的治疗作用包括治疗全身性红斑狼疮药物的给药，如雄性激素源性类 固醇，抗CD4人化抗体，CD2拮抗剂，环孢霉素(如，Sandimmune，环 孢霉素类似物，环孢霉素-G,Nval-CyA，以及类似物)，细胞因子(如， 白介素-4融合毒素)，细胞因子受体拮抗剂(如，免疫调节细胞因子)， E-选择素拮抗剂(如，抗ELAM)，EK506/免疫抑制剂(如，Prograf)， 高钙因子，干扰素γ拮抗剂(如，抗干扰素γ单克隆抗体，活泼抗IFN γ单克隆抗体，以及类似物)，白介素-1β转化酶抑制剂(ICE)，大肠 杆菌制备的白介素2(如，celmoleukin,IL-2,Celeuk，以及类似物)， 免疫球蛋白(如，抗-ELAM)，免疫刺激物(如，thymotrinan)，免疫 抑制剂(如，雷帕霉素，抗-CD4。T-细胞抑制剂，抗-tac单克隆抗体， immunophilins,mycophenolate mofetil,IL-4融合毒素， trypanosomal抑制因子(TIF)，来氟米物，Spanidin,15-脱氧精胍 菌素，deoxyspurgiline，盐酸gusperimus，罗喹美克，linomide， 以及类似物)，免疫毒素(如，Zolimomab aritox,Xomazyme-CD5+等)， 整合素拮抗剂(如，整合素阻滞剂)，MigisTM抗体，单克隆抗体疗法， 鼠单克隆抗体(如，抗-SLE疫苗，Mab3E10等)，灵长类源性抗-CD4 抗体(如，CE9.1)，蛋白酶抑制剂(如，基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂， 基质溶解素，以及类似物)，蛋白合成拮抗剂(如，抗-CD6-bR，抗 -T12-bR，肿瘤细胞溶解素CD6，以及类似物)，精胍菌素类似物(如， Spanidin,15-脱氧精胍菌素，盐酸gusperimus，以及类似物)，T细 胞抑制剂(如，AnergiX)，肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂等的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物，(当其被激活时可以作 为有效的一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，其具有的其他 治疗作用包括治疗阿尔兹海姆病药物的给药，如Ach释放增强剂(如， 苯并噻吩衍化物)，乙酰胆碱释放刺激因子，AMPA拮抗剂(如，AMAlex, 异噁唑化合物类，以及类似物)，AMPA GluR激动剂(如，IDRA-21, [7-氯-3-甲基-3,4二氢-l,2,4苯噻嗪])，抗胆碱酯酶，钙拮抗剂 (如，蜘蛛毒衍生的ICM肽及其类似物，取代的2-氨茚化合物系列， 以及类似物)，钾-通道阻滞剂(如，反-R-4-(4-甲氧苯基-甲基)环己 烷及其类似物，margatoxin-based功能性和/或结构性类似物，以及 类似物)，毒蕈碱受体激动剂(如，Xanomeline),NMDA拮抗剂(如， 某些吲哚衍生物，(R-(R1,S1))-α-(4-羟苯基)-β-甲基-4-苯薄荷基) -1-哌啶丙醇及其类似物，以及类似物)，烟碱AchR激动剂(如， (ABT-418[异噁唑，3-甲-5-(1-甲-2吡咯啉基)]，以及类似物)， 以及类似物的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物，(当其被激活时可以作 为有效的一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，具有的其他治 疗作用包括治疗银屑病药物的给药，如5-LO抑制剂(如，氯萘帕林， 齐留通，epocarbazolin-A，以及类似物)，5-LO/CO抑制剂(如，替尼 达普)，血管发生抑制剂(如，血小板因子4)，抗肿瘤抗生素，抗炎症 细胞色素P450氧化还原酶抑制剂，抗增生化合物(如，Zyn-链)，花 生四烯酸类似物，花生四烯酸拮抗剂(如，氯萘帕林，丙酮酸去炎松 加上渗透性提高剂氮酮，二丙酸倍他米松类固醇擦剂，丙酸卤倍他素， ultravate，卤米松，疾可停霜，以及类似物)，β-葡萄糖受体拮抗剂， 倍他米松类固醇擦剂，钙代谢调节剂(如，他卡西醇，Bonealfa，钙波 醇，Dovonex等)，CD4结合抑制剂，细胞粘附抑制剂(如，选择素抑 制剂)，细胞老化抑制剂(如，因子X)，皮质激素(如，丙酸卤倍他 素，ultravate，卤米松，疾可停，以及类似物)，二氢叶酸还原酶(如， dichlorobenzoprim，氨甲喋呤，微孔海绵转运系统中的氨甲喋呤，以 及类似物)，E-选择素抑制剂，内源性活性维生素D3(如，钙波醇)，纤 维母细胞生长因子拮抗剂(如，Saporin米托毒素，Steno-Stat，以及 类似物)，烟曲霉素类似物，G-蛋白以及信号转导配合物，治疗痤疮的 凝胶配方(如，尼克酰胺，Papulex等)，生长激素拮抗剂(如，兰瑞 肽，血管肽素，生长抑素，以及类似物)人源化抗体(如，抗-CD-4 抗体)，羟基乳清酸脱氢酶抑制剂(如，布喹那钠，bipenquinate等)， ICAM-1抑制剂，IL-1以及其它细胞因子抑制剂(如，Septanil)，IL-1 转化酶抑制剂，IL-1受体拮抗剂(如，Antril),IL-2拮抗剂(如， 他克莫司，藤雷素，FK-506，以及类似物)，IL-2靶受体融合毒素，IL-8 受体，免疫刺激物(如，胸腺喷丁，Timunox，以及类似物)，免疫抑 制剂(如环孢菌素，Sandimmune，抗CD11，他克莫司，藤雷素，FK-506, FK-507，以及类似物)，白三烯拮抗剂，白三烯B4拮抗剂，白三烯合 成抑制剂，酯酶清除因子抑制剂(如，1-二十二烷醇，二十二烷醇， 以及类似物)，脂质包裹还原剂(如，地蒽酚)，脂质体凝胶(如，地 蒽酚)，琥珀酸锂软膏(如，锂盐，依法锂，以及类似物)，辛肽生长 抑素类似物(如，兰瑞肽，血管肽素，生长抑素，以及类似物)，PKC 抑制剂，磷脂酶A2配合物，光动力抗癌药(如，5-氨基-γ-酮戊酸)， 光动力治疗(如，苯卟啉衍生物，合成绿素类，合成卟啉，以及类似 物)，PKC抑制剂(如，沙芬戈，Kynac等)，血小板活化因子拮抗剂， 血小板凝集抑制剂(如，CPC-A)，前列腺素激动剂(如，二十碳五烯 酸+γ-亚麻酸结合物，Efamol Marine，以及类似物)，蛋白激酶C(PKC) 抑制剂，蛋白合成拮抗剂(如，钙三醇，那米罗汀等)，嘌呤核苷酸磷 脂酶抑制剂，自由基形成激动剂(如，苯卟啉衍生物)，重组抗白细胞 蛋白酶，维生素A，维生素A衍生物，雷帕霉素结合蛋白(FKPB)(如， immunophilins)，第二代单芳香族维生素A，(如，阿维A,Neotigason， 以及类似物)，可溶性IL-1,IL-4,IL-7受体，生长激素释放类似物 (如，奥曲肽，醋酸奥曲肽，以及类似物)，超氧化物歧化酶， thymidylate合成酶抑制剂，反谷酰胺酶抑制剂，tyrphostinEGF受体 激酶阻滞剂，VCAM-1抑制剂，以及类似物的给药。
本发明的含有二硫代氨基甲酸酯的组合物(当其被激活时可以作为 有效的一氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，具有的进一步治 疗作用包括治疗糖尿病药物的给药，如ACE抑制剂(如，开博通)，糊 精激动剂和拮抗剂(如，NormylinTM)，自体免疫配合物，辣椒碱(如， Zostrix-HP)，多潘立酮(如，Motilium)，弗伐他汀(如，Lescol)， 伊洛前列腺素，胰岛素类似物(如，Nu-胰岛素配合物，人胰岛素，胰 岛素注射液，HumalogTM，赖氨酸-脯氨酸，Amaryl，以及类似物)，胰 岛素样生长因子，胰岛素莨菪碱，神经生长因子，口服降糖氨酸(如， 格列美脲，Amaryl，阿卡波糖，米格列醇，重组酵母高血糖素， GlucaGenTM,NovoNormTM，格列吡嗪，胰岛素莨菪碱，以及类似物)，血 小板源生长因子(如，ZymoGenetics/NovoNordisk配合物)，磺脲类(如， 甲酰磺丁脲，乙酰苯磺酰环己脲，妥拉磺脲，氯磺丙脲，以及类似物)， T细胞途径(如，anergize,Procept配合物，T细胞Sciences配合物， 以及类似物)，特力他(如，托瑞司他，以及类似物)，以及类似物的 给药。
本发明二硫代氨基甲酸酯包含组合物(当激活时可以作为有效的一 氧化氮清除剂)，与基础治疗药物联合使用，具有的其他治疗作用包括 治疗中风药物的给药，如安克洛酶，5-HT激动剂(如哌嗪衍生物)，5-HT 重摄取抑制剂(如米钠普仑，dalcipran，以及类似物)，5-HT激动剂， 5-脂氧合酶抑制剂，ACH激动剂(普拉西坦，胆碱-L-alfoscerate,L- α-甘油磷酰基胆碱，delecit，以及类似物)，腺苷激动剂(如arasine 类似物)，腺苷Al受体激动剂(如azaisotere,,2-氯-N-4苯硫基-1- 哌啶腺苷，以及类似物)，腺苷重摄取抑制剂(如联苯噁唑衍生物)， 肾上腺能递质重摄取抑制剂(如二苯美仑，Alnert，右旋糖，以及类 似物)，醛糖还原酶抑制剂(如螺旋-3吡咯烷衍生物)，α拮抗剂(如 氢乙罂粟碱，Depogen，以及类似物)，α2拮抗剂，安克洛酶/Arvin， 阿司匹林，苯并噻唑(如芦贝鲁唑，以及类似物)，苯丙二氮卓类受体 拮抗剂(如3-oxadiazolyk-1,6-二氮杂萘衍生物，四环 imidazodiazepineseries imidazenil，以及类似物)，血液替代品， 缓激肽拮抗剂(如bradycor,septicor，以及类似物)，C5a释放抑制 剂(如蛋白质衍生物)，钙阻滞剂(如来米地平，曲美他嗪衍生物， iomerizine，地尔硫卓类似物，克仑硫卓顺丁烯二酸，以及类似物)， 钙通道阻滞剂(如尼群的平类配合物，diperdipine，地尔硫卓衍生物， 4H-aphthalene衍生物，法舒地尔，依立尔，达罗地平，达唑地平，二 氢吡咯烷，拉西地平，尼伐地平，以及类似物)，钙激活蛋白酶抑制剂， 肉碱酯酰转移酶抑制剂，卡维地洛，细胞粘附分子技术，脑钙阻滞血 管舒张剂(如尼莫地平，Nimotop，以及类似物)，胆碱酯酶抑制剂(如 吲哚和吲哚唑衍生物，他克林类似物，以及类似物)，补体因子抑制剂 (如蛋白衍生的TP16,compinact A,compinact C，因子D抑制剂， 可溶性的重组MCP基补体抑制剂，以及类似物)，补体抑制剂，冠状动 脉血管舒张剂(如尼可地尔，adancor，以及类似物)，胞苷二磷胆碱/ 胞二磷胆碱，细胞因子，dexanabiol，多巴胺激动剂，内皮素拮抗剂， 内皮素受体拮抗剂，兴奋性氨基酸激动剂(如，酰基多巴胺类似物， N-4-hydroxyphenylpropa-noyl)-精胺类似物，以及类似物)，兴奋性 氨基酸拮抗剂(如色氨酸，4,6-双基取代中风&犬尿素衍生物，以及 类似物)，谷氨酸盐拮抗剂(如，卡英酸盐，使君子氨酸盐，以及类似 物)，谷氨酸盐受体拮抗剂(如，Araxin配合物，喹噁啉衍生物等)， 甘氨酸拮抗剂，甘氨酸NMDA拮抗剂(如，3-羟基-2,5-二氧-1H-苯 [b]azepines)，甘氨酸NMDA相关拮抗剂(如，NMDA受体-马前子碱- 非敏感性甘氨酸结合位点，甘氨酸抑素，依利罗地，以及类似物)，生 长因子拮抗剂(如，非-肽吲哚咔唑嗜中性分子，以及类似物)，GPⅡ b/Ⅲa拮抗剂，肝素，羟基自由基形成抑制剂(如，homopiperazine 衍生物)，降低血钙药物(如，降钙素多肽，相关hCGRP多肽)，ICAM-1 配合物(如，恩莫单抗)，IL-1拮抗剂(如，环硝酮)，铁-依赖性脂过 氧化酶抑制剂(如，2-(氨基-甲基)色满)，乳酸堆积/抑制剂，脂过 氧化酶抑制剂(如，艾地苯醌，艾地苯醌，以及类似物)，甲基转移酶 刺激物(如，4-甲基苯磺酸盐，甲苯磺酸硫酸腺苷蛋氨酸，Ceritan， 以及类似物)，单胺氧化酶B抑制剂(如，Lazabemide),nadroparin(如， Fraxiparin)，萘呋胺酯/萘呋胺(如，Praxilene)，神经生长因子激动剂 (如，小分子配合物，单唾液神经节苷脂GM1，以及类似物)，神经元 钙通道阻滞剂，NMDA拮抗剂(如，螺旋异吲哚/dizocilpine衍生物， 羟吲哚配合物，唾液酸衍生物，N-棕榈酰-β-乙基甘氨酰神经氨酸， 右吗喃，苄哌酚醇类似物依利罗地，亲脂分子，立马醋胺，以及类似 物)，NMDA拮抗剂-部分激动剂(如，Conantokin G多肽)，NMDA通道 阻滞剂(如，Aptigenal,CERESTAT，以及类似物)，NMDA受体拮抗剂， 正性肌力/乙酰胆碱激动剂(如，羟氧吡醋胺，Neuractiv，以及类似 物)，去甲肾上腺素抑制剂(如，米达普仑)，N-型钙通道拮抗剂，类 鸦片激动剂(如，纳美芬，纳美芬，Cervene,Incystene，以及类似 物)，类鸦片κ受体激动剂(如，丙烯醋酸胺依那朵林)，有机硒(如， 依布硒)，氧清除剂(如，甲磺酸Tirilazad，拉扎洛依，Freedox，以 及类似物)，PAF拮抗剂(如，纽帕泛)，部分甘氨酸NMDA激动剂(如， ACPC)，肽类/GPⅡb/Ⅲa拮抗剂(如，Integrelin)，肽类神经-特异性 钙通道拮抗剂，磷酸二乙酯酶抑制剂(如，黄嘌呤衍生物，丙戊茶碱， Hoe-285,Hextol，以及类似物)，纤维蛋白溶酶原激活剂(如， r-ProUK(重组尿激酶原)，血小板活化因子拮抗剂，血小板凝集拮抗剂 (如，西罗他唑，肽类药物，GPⅡb/Ⅲa拮抗剂等)，血小板凝集抑制 剂(如，二氨基alkanioic酸衍生物)，钾通道激动剂(如，尼克地安， Adancor，以及类似物)，脯氨酰基内肽酶(PEP)抑制剂，蛋白激酶C 抑制剂(如，monosialoganglioside衍生物)，蛋白水解酶抑制剂(如， 蛋白酶连接素-1,Incyte，萘莫司他，Duthan,Futhan，以及类似物)， 嘧啶衍生物，喹嗪衍生物，重组组织纤维蛋白溶解酶原激活剂(如， 阿太普酶，阿替普酶制剂，以及类似物)，Schwann细胞源的分子/启 动子，sigma受体拮抗剂(如，四氢吡啶-异噁唑)，钠/钙通道拮抗剂 (如，利法利嗪)，钠通道拮抗剂，链激酶(如，Streptase)，超氧化 物歧化酶刺激物(如，PEG结合酶超氧化物歧化酶/Dismutec,PEG-SOD， 以及类似物)，凝血酶抑制剂(如，非-肽类)，血栓素合成酶抑制剂(如， Linotroban)，促甲状腺素释放激素激动剂(如，TRH激动剂，普罗瑞 林类似物，thymoliberin，以及类似物)，噻氯匹定(如，噻氯匹定)， TRH激动剂(如，促甲状腺素释放激素)，trilazard，尿激酶(如， Abbokinase)，丙酮苄羟香豆素(如，香豆素)，以及类似物的给药。
因此，根据本发明目前优选可以治疗的疾病包括：脓毒性休克，缺 血，溃疡，炎性肠疾病(如，溃疡性大肠炎)，糖尿病，关节炎，神经 变性疾病(如，阿尔兹海姆病，帕金森氏病，多发性硬化症)，肝硬化 或同种异体移植物排异，血液透析，中风，皮肤病(如银屑病)炎性 肠疾病(例如，胃炎，溃疡性大肠炎或克隆病)。
根据本发明的一个特定的方面，发明的含二硫代氨基甲酸酯的组合 物作为一氧化氮清除剂的保护形式与一种或多种上述药物联合给药， 进一步选择性地同抗生素(例如，庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星， 哌拉西林，林可霉素，头孢噻吩或万古霉素，或其混合物)，血管活性 药(如，儿茶酚胺，去甲肾上腺素，多巴胺或多巴酚丁胺)或其混合 物结合。根据这种方法，许多上述药用物质可能造成的有害的副作用 和/或研发药物时宣称的情况(如，全身低血压)，可通过把释放一氧 化氮清除剂的几种药物联合给药可以预防或减少。
当用于释放活性一氧化氮清除剂时，本发明的二硫代氨基甲酸酯的 二硫化物衍生物每天的常规剂量，一般来讲，范围是从大约10μg到 大约100mg每公斤体重，优选的范围是从50μg到10mg每公斤体重， 每天可给药4次。每天4次的剂量大致是从大约1μg到大约100mg每 公斤体重，优选的范围是10μg到10mg每公斤体重。
一般来讲，本发明的二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物用作释放 一氧化氮清除剂时，在本发明的实例中用药范围是从大约0.01mmol/kg 患者体重/小时到大约0.5mmol/kg/小时。
按照本发明的另一个实施方案，提供了可用来降低患者体内氰化物 水平的方法。本发明的方法包括给患者有效量的至少一种具有在此描 述的结构Ⅰ的生理相容的化合物，用来与患者体内的氰化物发生反 应。
按照本发明的另一个实施方案，提供了降低患者体内氰化物水平的 联合方法。本发明的方法包括给患者有效量的至少一种生理相容的化 合物，其具有(在此描述的)结构Ⅰ，用来与患者体内的氰化物发生反 应，并与至少一种以下活性药物合用：
    α-酮戊二酸和硫代硫酸钠，
    羟钴胺，
    有机磷酸盐类解毒药(如，阿托品，肟等，
    给氧疗法，
    含有硫氰酸和硫代硫酸钠的再封红细胞，
    高铁血红蛋白前体，(如，礼来氰化物解毒药盒，
    亚戊硝酸盐，亚硝酸钠和硫代硫酸钠，磷酸伯氨
    喹，6-甲氧-8-(6-二乙基氨基-己基氨基)二盐酸
    对甲基喹啉，对-氨基辛基-氨基酸，对-氨基丙基
    苯基酮，羟胺，4-甲基氨基苯酚，以及类似物)。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗患者体内氰化物高循环 水平的方法。所述方法包括给所述的患者有效量的至少一种具有(在此 描述的)结构Ⅰ的生理相容的化合物，用来与体内的氰化物发生反应。
按照本发明的另一个实施方案，提供了可降低接触氰化物的患者体 内氰化物毒性的方法。所述方法包括给患者有效量的至少一种生理相 容的(这里描述的)结构Ⅰ的化合物，用来与患者体内的氰化物发生 反应。
按照本发明的另一个实施方案，提供了可用来治疗患者氰化物中毒 的方法。所述方法包括给所述的患者有效量的至少一种生理相容的化 合物，其具有在此描述的结构Ⅰ，用来结合体内的氰化物。
根据本领域的技术人员已经认可的，氰化物毒性和/或氰化物中毒 与接触下列物质有关，如，摄入某些食物(如，含有生氰葡糖苷的植 物提取物，例如木薯)或药物(如，硝基氰酸盐或苦杏仁苷)，吸入工 业气体(例如，电镀时产生的气体)，燃烧产生的副产物(如，燃烧由 丙烯腈，甲基丙烯腈，烯丙基丙烯腈，巴豆丙烯腈，延胡索二酰丙烯 腈制备的聚合物的产物，以及类似物)，战争毒气(如，氰化物气体)， 以及类似物。
由于不同的患者在症状的严重程度方面具有很大的差异，并且每 种药物都有其独特的治疗特征，每个患者的用药方式和用药剂量应该 由医师来具体掌握。一般说来，本发明的二硫代氨基甲酸酯二硫化物 衍生物用来与氰化物反应时，本项发明的实例中的用量大约在 0.01mols/kg患者体重/小时至大约0.5mmol/kg体重/小时之间。当本 发明的含二硫代氨基甲酸酯的组合物用作氰化物清除剂时，每天典型 的用量一般在大约10μg至200mg/kg体重，优选50μg至10mg/kg体 重，每日给药4次。每日4次的剂量范围是大约1μg至大约100mg/kg 体重之间，优选用量范围在10μg至20mg/kg体重之间。
本发明考虑的治疗对象包括哺乳类动物(如人类、犬类、猫类、牛、 羊、啮齿动物，以及类似物)，禽类(如小鸡、火鸡，以及类似物)。
计划用于本发明实施的化合物可以栓剂形式经直肠用药。这些组合 物通过将药物与一种合适的非刺激性的赋形剂中混合进行制备，如可 可油，聚乙二醇的合成甘油酯，这些组合物在常温下是固态形式的， 但在直肠内可以通过液化和/或溶解的方式释放出药物。
由于不同的患者在症状的严重程度方面具有很大的差异，并且每种 药物都有其独特的治疗特征，因此，应该由医师来判断患者对药物治 疗的反应，并相应改变药物的剂量。
根据本发明的另一个实施方案，提供了一种组合物，包括一种药学 上可接受的载体，至少一种可在体内与氰化物反应的具有(在此描述 的)结构Ⅰ的生理相容的化合物，和至少其中之一：
    α-酮戊二酸和硫代硫酸钠，
    羟钴胺，
    有机磷酸盐类解毒药，
    给氧疗法，
    含有硫氰酸和硫代硫酸钠的再封红细胞，
    高铁血红蛋白前体，
    以及类似物。
根据本发明的另一个实施方案，本项发明提供了减少患者体内游离 铁离子水平的方法，通过给予患者有效量的至少一种生理相容的具有 结构Ⅰ的化合物(在此描述)，该化合物激活时可以同体内的游离铁离 子结合。
这里所使用术语“游离铁离子”是指暂时的铁物质，它不能稳定的 结合到生物配合物(如血红蛋白、铁蛋白，以及类似物)中。相对于 存在生理系统内铁的其他形式，这里的所考虑使用的清除剂对“游离 铁离子”有高度选择性。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供了治疗患者体内较高的 循环游离铁离子水平的方法。本发明的方法包括给予患者有效量的至 少一种生理相容的具有结构Ⅰ(在此描述的)的化合物，该化合物激 活后可以结合患者的游离铁离子。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供了治疗患者游离铁离子 过量产生的方法，即通过给予患者有效量的至少一种生理相容的具有 结构Ⅰ(在此描述)的化合物，该化合物激活后可以结合患者的游离铁 离子。
患者高铁水平的出现同许多疾病症状和/或指征有关，例如遗传条 件(如地中海贫血、镰状细胞性贫血、遗传性血色素沉着症、遗传性 球形红细胞症、新生儿溶血，以及类似疾病)，涉及侵入性体液交换的 问题(如重复输血、血液透析、体外循环、缺血/再灌注损伤、饮食中 铁离子的摄入，毒性铁离子的摄入，葡聚糖铁剂肌肉内注射，以及类 似情况)。
其他与游离铁离子水平升高有关的一些指征包括蒽环类抗生素抗 癌治疗，炎症(如肝炎，肾炎，以及类似疾病)，脓毒性休克，出血性 休克，过敏性休克，毒素休克综合征，关节炎(如类风湿性关节炎)， 溃疡，溃疡性结肠炎，炎性肠疾病，胃炎，成人呼吸窘迫综合征，哮 喘，恶病质，移植排斥，心肌炎，多发性硬化，糖尿病，自体免疫功 能紊乱，湿疹，牛皮癣，肾小球肾炎，心力衰竭，心脏疾患，动脉粥 样硬化，克隆病，皮炎，荨麻疹，缺血，脑缺血，系统性红斑狼疮， 爱滋病，爱滋病性痴呆，慢性神经变性疾病，慢性疼痛，阴茎异常勃 起，囊状纤维变性，肌萎缩性脊髓侧索硬化，精神分裂症，抑郁症， 经前综合征，焦虑，嗜癖，偏头痛，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈病，癫 痫，神经退化紊乱，胃肠动力紊乱，肥胖，多语症，缺血/再灌注损伤， 同种移植排斥，实体肿瘤(如神经母细胞瘤)，疟疾，癌症(如乳腺癌、 黑色素瘤、肉瘤、血液癌，以及类似疾病)，阿尔兹海姆病，感染(包 括细菌、病毒、真菌和寄生虫感染)，骨髓纤维变性，肺损伤，移植排 斥疾患，头损伤，中枢神经系统创伤，肝硬变，肝炎，肾功能衰竭， 肝脏疾病(如慢性丙型肝炎)，药物性肺损伤(如百枯草)，移植排斥 和保存，烧伤，细胞因子的应用，细胞因子的过度表达，脑脊髓炎， 脑膜炎，胰腺炎，腹膜炎，脉管炎，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎，葡萄 膜炎，回肠炎，重症肌无力(MG)，眼病，血管成形术后，再狭窄，咽 峡炎，冠状动脉疾病，中风，慢性乏力综合征，日光性老化，光损伤， 以及类似疾病。
尤其需要指出的关于细胞因子治疗，由于细胞因子治疗(经常诱导 游离铁离子释放)通常用于治疗癌症和爱滋病病人，所以本发明将会具 有非常广泛的用途。由于诱导游离铁离子的释放导致的副作用通常与 细胞因子治疗相关(见Lissoni等．J Biol.Regulators hemeostatic agents.7:31-33(1993))。因此，存在一个非常庞大的病人群将会受 益于本发明。
根据本发明优选的适应症包括：白介素-1(IL-1)的给药，白介素 -2(IL-2)的给药，白介素-6(IL-6)的给药，白介素-11(IL-11) 的给药，白介素-12(IL-12)的给药，肿瘤坏死因子(TNF)的给药， 干扰素-α(IF-α)的给药，或干扰素-γ(IF-γ)的给药，关节炎， 哮喘，阿尔兹海姆病，帕金森氏病，多发性硬化，肝硬变或同种异体 移植排斥。根据本发明尤其优选的适应征包括与细胞因子治疗有关的 游离铁离子的释放。
正如本领域内技术人员所认可的，许多制剂和/或条件都可以诱导 游离铁离子的释放。因此，本发明的组合物最好包括在与这些情况的 治疗制剂联合使用中。因此，例如，本发明组合物可以同抗炎制剂， 免疫抑制剂，抗中风制剂，抗癌剂，血栓溶解制剂，神经保护剂，一 氧化氮合成酶抑制剂，抗偏头痛制剂，以及类似药物共同使用。
计划使用本发明的组合物与上述联合治疗以结合游离铁离子的治 疗，包括：
炎性疾病的治疗(如缓和疾病的药物(如抗疟药，氨甲喋呤，柳氮 磺胺吡啶，氨基水杨酸，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，甲硝唑，注射或口 服用金，D-青霉胺，以及类似药物)，皮质类固醇，非类固醇类抗炎药 (如乙酰米喏酚，阿司匹林，水杨酸钠，水杨酸镁，水杨酸胆碱镁， 双水杨酸，布洛芬，萘普生，双氯芬酸，二氟苯水杨酸，依托度酸， 苯氧苯丙酸钙，氟比洛芬，炎痛喜康，消炎痛，酮洛芬，酮洛酸氨丁 三醇，甲氯芬那酸，甲氯灭酸钠，甲芬那酸，萘丁美酮，噁丙嗪，苯 丁基硝酮(PBN)，舒林酸，托美丁，以及类似物)，以及类似物)，
免疫抑制剂(使用一种或多种药剂如环孢菌素A,OKT3,FK506, mycophenolate mofetil(MMF)，硫唑嘌呤，皮质类固醇类(如强的松 龙)，抗淋巴细胞性球蛋白，抗胸腺细胞性球蛋白，以及类似物)，
中风治疗(如使用一种或多种药剂如纤维蛋白溶解制剂(如链激酶， 酰化纤维蛋白溶解原-链激酶配合物，尿激酶，组织纤维蛋白溶解原激 活剂，以及类似物)，使用抗淋巴细胞粘附分子的单克隆抗体(如细胞 间粘附分子-1(ICAM-1),CD18，以及类似物)，血液稀释疗法(使用 修饰的血红蛋白溶液如二阿司匹林交联的血红蛋白)，使用生长因子 (如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，转化生长因子-β1(TGFβ1)， 以及类似物)，使用谷氨酸拮抗剂(如拉莫三嗪，dizolcilpine马来酸 盐(MK801)BW619C89,BW1003C87，以及类似物)，应用NMDA拮抗剂 (如CGS19755(selfotel),aptiganel盐酸，右啡烷，d-CPPene，以 及类似物)，应用GABA激动剂(如蝇蕈醇)，应用自由基清除剂(如别 嘌呤醇，S-PBN,21-氨基类固醇，生育酚，超氧化物歧化酶， dexanabinol(HU-211)，硒，类胡罗卜素，以及类似物)，艾地苯酮， 噻氯匹啶，洛伐他丁，胞磷胆碱，以及类似物)， 抗癌治疗(如，应用一下一种或多种药剂，如烷基化药物(例如二氯 甲基二乙胺，苯丁酸氮芥，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，二甲 磺酸丁酯，亚硝基脲氮芥，环己亚硝脲，甲基苄肼，氮烯唑胺，顺铂， 碳铂，以及类似物)，抗代谢物(如氨甲喋呤，巯(基)嘌呤，巯基鸟嘌 呤氟尿嘧啶，阿糖胞苷，以及类似物)，激素类药物(如丙酸睾酮，氟 甲睾酮，氟硝丁酰胺，己烯雌酚，乙炔雌二醇，他莫西芬，羟基孕酮 己酸酯，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，以及类似物)，肾上腺皮质类 固醇，(如强的松)，芳香酶抑制剂(如氨基苯乙哌啶酮)，亮苯瑞林乙 酰戈舍瑞林，生物反应调节剂(如干扰素-α2a，干扰素-α2b，白介素 -2，以及类似物)，肽类激素抑制剂(如醋酸奥曲肽)，天然产品(如 长春花碱，长春新碱，长春瑞宾，紫杉醇，放线菌素，正定霉素，伊达 比星，阿霉素，依托泊苷，光辉霉素，丝裂霉素，米托蒽醌，争光霉 素，羟基脲，邻对二氯苯二氯乙烷，氟达拉滨，cladribine，以及类 似物)，支持性药物(如别嘌呤醇，巯乙磺酸钠，甲酰四氢叶酸，红细 胞生成素，非格司亭，sargrastim，沙莫司亭，以及类似物)，以及类 似物。 急性心肌梗塞的溶血栓疗法(如，应用以下药物，如链激酶，组织溶 纤维蛋白酶原激活因子(t-PA),anistreplase，以及类似物)， 神经保护药物的应用，如α-肾上腺受体拮抗剂(如，α-二氢麦角卡 里碱)，NNDA拮抗剂(如，立马醋胺，2-哌嗪羧酸，N-吲哚甘氨衍生物， spiro[苯并(噻吩-4(5H))]衍生物，eliprodil,dexanabinol，金刚 (烷)胺衍生物，dizocilpine，苯丙吗啡烷衍生物，aptiganel,(s)- α-苯-2-嘧啶乙酰胺二氢氯化物是，1-氨基-环戊烷羧酸，以及类似 物)，钠离子通道阻断剂，甘氨酸拮抗剂(如glystasins)，钙通道阻 断剂(如3,5-嘧啶二羧酸衍生物，conopeptides,1-哌嗪乙醇，噻吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧酸衍生物，呢伐地平，尼索地平，tirilazad mesylate,2H-l-enzopyran-6-ol,nitrone apin traps,iacidipine, iomeerzine hydrochloride,lemildipine,lifarizine,efonidipine， 哌嗪衍生物，以及类似物)，钙激活蛋白酶抑制剂，，纤维蛋白原拮抗 剂(如蛇毒蛋白酶)，整合蛋白拮抗剂(如antegren)，凝血噁烷A2 拮抗剂(如，9-H-咔唑-9-丙酸衍生物，5-庚烯酸衍生物，1-甘菊环- 磺酸衍生物，以及类似物)，神经源营养因子，肾上腺素转运摄取抑制 剂(如1-丁胺)，内皮素A受体拮抗剂(如，苯磺胺衍生物)，GABA A 受体拮抗剂(如，三唑嘧啶衍生物，环己醋酸衍生物，以及类似物)， GPⅡbⅢa受体拮抗剂，血小板凝集拮抗剂(如，2(1H)-喹啉酮衍生 物，1H-吡咯-1-醋酸衍生物，苯丙酮，以及类似物)，因子Xa抑制剂， 促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，凝血酶抑制剂(如，fraxiparine， 硫酸软骨素，类肝素，以及类似物)，多他利嗪，细胞内钙螯合剂(如， BAPTA衍生物)，自由基形成拮抗剂(如，EPC-K1, 3-pyridinecarboxamide衍生物，超氧化歧化酶，raxofelast, lubeluzole,3-H-吡唑-3-一衍生物，犬尿氨酸衍生物，同哌嗪衍生物， 聚硝酰白蛋白，以及类似物)，蛋白激酶抑制剂(如，1-H-1,4-二氮 杂草)，神经生长激动剂，谷氨酸盐拮抗剂(如，环己烷丙酸，riluzole, 乙酰胺衍生物，以及类似物)，脂质过氧化物酶抑制剂(如，2,5-环 己胺-l,4-二酮衍生物)，sigma受体激动剂(如，环丙烷六亚甲基四 胺衍生物)，促甲状腺素释放激动剂(如，L-甘氨酰胺，posatirelin， 以及类似物)，脯氨酰内肽酶抑制剂，单唾液神经节苷脂GM1，蛋白分 解酶抑制剂(如，萘莫司他)，嗜中性白细胞抑制因子，血小板激活因 子拮抗剂(如，nupafant)，一元胺氧化酶B抑制剂，(如 parafluoroselegiline，苯腈衍生物，以及类似物)，PARS抑制剂，血 管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(如培米普利，雷米普利等)，乙酰胆碱激动 剂(如普拉西坦)，蛋白合成拮抗剂(如前半胱氨酸)，磷酸二酯酶抑 制剂(如丙戊茶碱)，类鸦片κ受体激动剂(如10H-吩噻噙-2-咪唑羧 酰胺衍生物)，生长调节素-1，乙酰肉碱转移酶刺激剂(如乙酰肉碱)， 以及类似物，
一氧化氮合成酶抑制剂(如，应用精氨酸类似物(如L-NG-甲基精
氨酸，L-NG-硝基精氨酸，L-NG-硝基精氨酸，L-亚氨基乙基尿氨
酸，ε-N-亚氨基乙基-L-赖氨酸，L-NG-硝基精氨酸甲酯，L-NG-
羟基-NG-甲基精氨酸，L-NG-甲基-NG-甲基精氨酸，L-硫代瓜氨
酸，L-S-甲基硫代瓜氨酸，L-S-乙基异硫代瓜氨酸，S-乙基异
硫代瓜氨酸，氨基胍，S-甲基异硫脲硫酸盐，以及类似物)，血
红素配体(如7-硝基吲唑，7,7,8,8-四甲基-O-醌基二甲烷，
咪唑，1-酚基咪唑，2-酚基咪唑，以及类似物)，钙调节蛋白拮
抗剂(如氯丙嗪，W-7，以及类似物)，以及类似物)； 抗偏头痛药物，如那拉曲坦，zolmitriptan,rizatriptan, quetiapine，植物药，S-氟西汀，钙通道阻滞剂(如尼莫地平
/Nimotop，氟桂利嗪，多他利嗪，iomerizine HCl，以及类似
物)，α-二氢麦角隐亭，5-HT1激动剂(纾马坦
/Imitrex,Imigran，以及类似物)，5-HT1D激动剂，5-HT1A拮
抗剂，5-HT1B拮抗剂，5-HT1D拮抗剂(如1H-W哚-5-乙基硫
胺衍生物，1H-吲哚-5-甲硫酰胺，以及类似物)，2-吩噻甲酰胺，
3-piperidinamine，双氯芬酸钾，二氢麦角胺，多拉司琼甲磺
酸盐，多他利嗪，氟吡汀，组胺-H3受体激动剂，吲哚布芬，奥
环磺酸衍生物，胆碱酯酶抑制剂，缓激肽拮抗剂，P物质拮抗
剂(如辣椒素/Nasocap)，呱嗪衍生物，神经激肽-1拮抗剂，
甲麦角林，多巴胺D2拮抗剂(如甲氧氯普胺+乙酰赖氨酸)，脑 菲肽酶抑制剂(如中性内肽酶)，5-HT2拮抗剂，5-HT3拮抗剂 (如多拉司琼甲磺酸盐，4H-咔唑-4-酮衍生物，以及类似物)， 替诺索，托芬钠酸，环氧化酶抑制剂(卡巴匹林/卡巴匹林钙， 替诺索，以及类似物)，α-肾上腺受体拮抗剂(如阿罗洛尔， 二氢麦隐亭A甲磺酰胺，以及类似物)，类鸦片激动剂(如氟吡 汀)，β-肾上腺素能拮抗剂(如心得安)，丙戊酸半钠，以及类 似物。
根据本发明的一个特定方面，二硫代氨基甲酸酯二硫化物衍生物可 以同以下成分联合使用，细胞因子(如IL-1,IL-2,IL-6,IL-11,IL-12, TNF或干扰素-γ)，抗生素(如庆大霉素，妥布霉素，阿卡米星，哌拉 西林，克林霉素，头孢噻吩或万古霉素，或混合使用)，血管活性药物 (如儿茶酚胺，去甲肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺)，或上述药物混 合物。从这方面，本发明二硫代氨基甲酸酯净化剂可以阻止或减少上 述药学制剂的有害副作用(如诱导游离铁离子的释放)。因此，使用上 述任一药物治疗的患者可以用升高的游离铁离子水平来进行监测。游 离铁离子水平升高的证据一出现，就可以通过开始使用合适剂量的二 硫化物衍生的二硫代氨基甲酸酯清除剂来减轻初始治疗的副作用。
根据本发明的另一个实施方案，提供了组合物包含蒽环类抗生素的 抗癌制剂和上面描述具有结构Ⅰ的二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生 物，当它被激活时可以作为有效的游离铁离子的清除剂。
由于不同的患者在症状的严重程度方面具有很大的差异，并且每种 药物都有其独特的治疗特征，每个患者的用药方式和用药剂量应该由 医师来具体掌握。总的来说，当用作铁离子清除剂时，本发明二硫代 氨基甲酸酯化合物的剂量在本发明的实例中的范围是大约5mg-18.5g/ 天。目前优选的用药方式有口服，局部外用，吸入或注射。
本领域的技术人员认识到，本发明说明的不同方法中的含有本发明 二硫代氨基甲酸酯的组合物可以多种方式输送，如经口腔，静脉，皮 下，肠道外，直肠以及吸入，以及类似方法。
由于不同的患者在症状的严重程度方面具有很大的差异，并且每种 药物在治疗的特殊条件下都有其独特的治疗特征，每个患者的正确用 药方式和用药剂量和治疗方案应该由医师来具体掌握。
根据本发明的另外一个实施方案，提供了生理活性组合物，该组合 物包含具有(前面提到的)结构Ⅰ的化合物，以合适的赋形剂将所述的 组合物经口腔，皮肤，静脉，肌肉内，局部应用以及鼻腔释放，以及 类似方法输送。这些组合物可以选择性的进一步包含一种或几种“活 性”组合物(在此描述的)。
根据所用输送方式的不同，上面描述的组合物可以经许多药学上允 许的形式输送。例如，上述组合物可以以固体，液体，乳剂，分散体， 胶粒，脂质体，以及类似形式输送。
本项发明的药学组合物可以以固体，液体，乳剂，分散剂，胶粒以 及脂质体等形式使用，其中得到的组合物含有一种或几种一氧化氮清 除剂的成分。考虑用在本发明的实例中的治疗性活性成分，如其中的 活性成分与有机或无机载体或赋形剂掺合使用以适合经肠或肠外应 用。例如，活性成分可以与通常无毒的，药学上允许的载体混合成片 剂，丸剂，胶囊，栓剂，溶液，乳剂，悬液，以及任何其它合适形式 来使用。可以使用的载体包括葡萄糖，乳糖，阿拉伯胶，明胶，甘露 醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，二氧化硅胶体， 马铃薯淀粉，尿素，甘油三酯介质，葡聚糖，以及其它适合用于制备 固体，半固体，或液体形式的制剂的载体。附加说明的是，其中可能 使用起稳定作用的，增稠的，调色的制剂或香料。为了在作用过程， 条件或疾病中产生理想的效果，药学组合物中加入足够的活性化合物 (如“治疗制剂”和一氧化氮清除剂化合物(如在此描述的具有结构 Ⅰ的化合物))。
在此考虑的包含活性成分的药学组合物可以制成适合口腔应用的 形式，如片剂，糖锭剂，糖锭，水性或油性悬浮体，可分散的粉剂或 粉粒，乳剂，硬或软的胶囊，或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以 根据本领域技术人员已知的任何制造药学组合物的方法来制备。另外， 这些组合物可能包一种或几种制剂：该制剂选自糖化制剂(如蔗糖， 乳糖，或糖精)，调味剂(如薄荷，冬青油或草莓油)，调色剂或保存 剂，以及类似物，这样可以使药品更加美观和可口。也可用已知的方 法来生产包含活性成分与无毒的药学允许的赋形剂的混合物的片剂。 可以使用的赋形剂包括：(1)无活性的稀释剂，如碳酸钙，乳糖，磷 酸钙，磷酸钠，以及类似物；(2)粉剂或崩解剂，如玉米淀粉，马铃 薯淀粉，藻酸，以及类似物；(3)结合剂，如西黄蓍胶，玉米淀粉， 明胶，阿拉伯胶，以及类似物；(4)润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸， 滑石粉，以及类似物。可以通过已知的技术使片剂加或不加糖衣来延 缓其在消化道的崩解和吸收，因此可以使药效持续更长的时间。例如， 单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以作为延缓时间的材料。也可采 用美国专利4,256,108；4,160,452；和4,265,874中描述的技术制造糖 衣，以形成渗透治疗片剂来控制药物的释放。
在一些情况中，口服制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中的活性成 分同无活性的固体稀释剂，如碳酸钙，磷酸钙，白陶土等相混合。它 们也可以是软明胶胶囊的形式，其中的活性成分与水性或油性介质， 如花生油，石蜡油或橄榄油混合。
这些药学组合物可以是无菌可注射悬液的形式。根据已知的方法用 合适的弥散剂或水剂和悬浮制剂制成这种悬液。这种无菌、可注射制 剂也可以是在无毒的肠道外可以接受的稀释剂或溶剂中的无菌溶液或 悬液，如将其溶于1,3-二丙烯。无菌的凝固油通常作为溶剂或悬液的 介质。基于这一目的，任何温和的凝固油都可以使用，包括合成的甘 油单酯或甘油二酯，脂肪酸(包括油酸)，自然状态下的植物油如芝麻 油，可可油，花生油，棉子油等等，或合成的脂肪赋形剂如乙基油酸 或类似物。如果需要，还可以掺入缓冲液，保护剂，抗氧化剂以及类 似物。
在本发明的实施中考虑使用的组合物也可以栓剂的形式直肠用药。 这些活性组合物可以通过将活性组合物与合适的无刺激的赋形剂混合 制备而成，这些赋形剂如可可油，聚乙二醇合成的甘油酯(在室温下 是固态的，但直肠内液化和/或溶解释放出活性组合物)，以及类似物。
在本发明的实例中考虑使用的组合物还可以局部外用，如作为护肤 液，防晒霜，美容剂，增湿剂，护唇香脂，眼部化妆品，面霜，以及 类似物。典型的剂型包括了一种或几种在此描述的化合物，与增湿剂， 抗氧化剂，以及类似物混合使用。
在上述的外用剂型中考虑使用的增湿剂包括封闭增湿剂，如烃油和 腊，石油凝胶，硅油，硅酮衍生物，蔬菜和动物油脂，可可油，矿物 油，脂肪酸，脂肪醇，羊毛脂，磷脂，以及类似物；致湿剂，如甘油， 蜂蜜，乳酸，乳酸钠，神经酰胺，尿素，1,2-丙二醇，山梨糖醇，吡 咯烷羧酸，羧基乙酸，明胶，维生素，蛋白质，以及类似物；吸水介 质，如透明质酸，燕麦胶体，以及类似物；必需脂肪酸，弹性蛋白， niosomes，以及类似物。
在上述的外用剂型中考虑使用的抗氧化剂包括超氧化无歧化酶，催 化酶，谷胱甘肽过氧化无酶，谷胱甘肽还原酶，生育酚，生育酚，泛 醌醇10，泛醌10，抗坏血酸，尿酸，谷胱甘肽，以及类似物。
通常在防晒产品中使用的活性成分包括对氨苯甲酸(PABA)，苯酚， 二甲氨苯酸辛脂，桂皮酸，水杨酸三甲环己酯，羟苯甲酮，辛基水杨 酸盐，以及类似物。典型的防晒产品包括Shade SPF15(可从 Schering-Plough Corp.Memphis,TN购得)，Pre-Sun SPF15霜(可从 纽约的Westwood-Bristol Myers,Buffalo，购得)，Sundown SPF15(可 从俄亥俄州的Proctor and Gamble,Cincinnati，获得)，Bullfrog SPF36(可从Chattem,Inc.Chattanooga,TN获得)，Daylong 16(可从 SpurigAG,CH-Egerkingen获得，一种乳胶，含70％水，乙醇，磷脂， 聚羰基乙烯，山梨糖醇，硅酮，对溶胶，鲸蜡醇，生育酚，三乙醇胺， 防腐剂，以及用白石油凝胶作为载体的制剂等。
护肤产品中通常使用的活性成分包括α-羟酸，生育酚，抗坏血酸， 羟基乙酸，以及类似物。
下面将参考以下非限定性的实例对本发明进行更加详细的描述。
实例1 二硫化二硫代氨基甲酸酯的合成 1A N-甲基-D-葡萄糖胺二硫代氨基甲酸酯二硫化物的合成
在磁力棒持续搅拌下，在30ml的N-甲基-D-葡萄糖胺二硫代氨基甲 酸酯(MGD)(7.64g或26mmol)水溶液中滴入50ml无水乙醇溶解的碘 (3.3g或13mmol)溶液。碘的颜色迅速消失。反应结束后再加入一定 量(150ml)乙醇。反应混合物在4℃保存4小时，将沉淀物过滤，用50ml 乙醇洗2次，空气中干燥24小时。然后再在真空中干燥16小时后， 产生了5.5gN-甲基-D-葡萄糖胺二硫代氨基甲酸酯二硫化物(MGDD)。 产物78％，结构被1H标记的核磁共振(NMR)在500Mhz(D2O)δ确认； 4.43(2H,m)；4.35(2H,m)；4.20(1H,m)；4.04(1H,m)；3.9-3.7(12H,m)； 3.7-3.6(1H,m)；3.60(3H,s)质量分析：C16H32N2O10S4-(M+Na+)的计算质 量：563.实测值：563。 1B吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物的合成
在持续搅拌下，在含有3g(18.3mmol)吡咯烷二硫代氨基甲酸酯 铵盐的水溶液30ml中加入25ml无水乙醇溶解的2.32g(9.1mmol)碘溶 液。反应迅速进行，碘的颜色迅速消失。在反应的结束时，将产品过 滤，用20ml水洗3次，真空中干燥过夜。产生2.6g(97％)吡咯烷氨基 甲酸酯二硫化物。1H NMR,500Mhz(CDCl3)δ；3.88(8H,m)；2.15 (4H,m)；2.02(4H,m)。质量分析：C10H16N2O10S4-(M+H)+计算值：293。 实测值：393，见UV光谱(图9)。 1C(R)-3-羟基吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物的合成
2.58g(13.9mM)(R)-3-羟基吡咯烷二硫代氨基甲酸酯溶于30ml去 离子水中，持续磁力搅拌以及冰浴冷却下加入无水乙醇碘溶液。通过 碘的颜色来监测反应的进行。在反应的最后，将产物过滤，用15ml去 离子水冲洗3次，真空干燥。产生1.67g(74％)产物。1H NMR(DMSO-d6), δ；5.32(s,1H)；5.20(s,1H)；4.50(s,1H)；4.37(s,1H)；4.08(m,1H)； 3.95(m,3H)；3.80((m,4H)；2.20(m,1H)；2.05(m,2H)；1.9(m,1H)。质量 分析：计算C10H16N2O2S4-325.3(M+H)+：293。实测：325.3。 1D(R)-2-羟甲基吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物的合成
7g(35mM)(R)-3-羟基吡咯烷二硫代氨基甲酸酯钠溶于60ml去离子 水中，在持续磁力搅拌以及冰浴冷却条件下加入碘无水乙醇溶液。加 入50ml丙酮以避免疏水性的碘沉淀。通过碘颜色的消失来监测反应的 进行。反应结束后得到澄清的溶液。使用旋转蒸发器使有机溶剂蒸发 后，用二甲基乙醚提纯水层形成的油性残留物。用水洗去有机溶剂， 在真空条件下用硫酸镁和蒸发来干燥产物以去除二甲基乙醚。获得的 产品为白色或淡黄色无定形泡沫。产生4.6g(74％)产物。质量分析：计 算C12H20N2O2S4-353.0(M+H)+。实测：353.0。 1E吗啉代二硫代氨基甲酸酯二硫化物的合成
将6g(32mM)吗啉代二硫代氨基甲酸酯钠溶于100ml去离子水中， 持续磁力搅拌以及冰浴操作下加入无水乙醇碘溶液。反应最后得到澄 清的溶液。将反应液用水加至600ml。溶液置于摄氏+4℃过夜。过滤 后用50ml去离子水洗2次，干燥，得到的产品为淡黄色固体结晶。产 物4.6g(74％).1H NMR,500Mhz(CDCl3)δ:4.3(bs,8H)；3.83(m,8H)。质 量分析：计算C10H16N2O2S4-325.3(M+H)+；实测：325.3
                      实例2
通过加入L-半胱氨酸将N-甲基-葡萄糖胺二硫代氨基甲酸酯二硫化物
           转化为N-甲基-D-葡萄糖胺二硫代氨基甲酸酯
图1中所示的MGDD的UV光谱没有一个明显的最大值，这是这一类 化合物的典型特征(见，如,H.P.Koch,J.Chem.Soc.,401,1949)。将 新制备的L-半胱氨酸溶液(5mg/ml)置于60mM pH7.4的HEPES缓冲液 中，转移到UV杯(杯长度为1cm)，记录这种溶液的吸收波长作为背景。 在加入MGDD(终浓度为20μg/ml)后立即在波长190nm至340nm范围 内记录光谱。立即从图1-2中显示在MGDD溶液中加入L-半胱氨酸后光 谱的转化情况；后者是N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)的 特征性波长。结果说明，通过加入简单而生理相容的巯基还原剂，MGDD 可以非常容易的转化为它的初始合成材料MGD。
                        实例3  
N-甲基-D-葡萄糖胺二硫代氨基甲酸酯二硫化物与氰化钾之间的快速
反应
在MGDD溶液中加入氰化钾后，MGDD的光谱(见图1)迅速改变成 图3所示的光谱。这种改变表明了二硫代氨基甲酸酯二硫化物和氰化 物之间的迅速反应，产生CNS阴离子和二硫代氨基甲酸酯单硫化物(见， 如，J.C.D.Brand等，J,Chem.Soc,15,1956)，表明MGDD可以有效的对 抗氰化物毒性。
实例4
L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯二硫化物的合成
在40ml L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(2.2g或4.7mmol)的水溶液 中，持续搅拌条件下加入17ml无水乙醇碘(1.2g或4.7mmol)溶液， 几分钟后，碘的颜色消失时反应终止。在加入100ml丙酮后几分钟内 产物结晶，2小时后将产品过滤，用20ml丙酮洗3次，空气中干燥过 夜。产生1.7g(85％)的L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯二硫化物(LPDD)。 结构经质量分析确认：计算质量C12H14N2Na2O4S4-(M+Na+)：447．实 测：447.L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯二硫化物的光谱与N-甲基-D-葡萄 糖胺二硫代氨基甲酸酯二硫化物的光谱非常相似(见图1)。L-PDD溶 液的特征，尤其是它L-半胱氨酸和氰化钾反应方面也与MGDD相似。
                        实例5
L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯二聚体与相应单体相比，其药学动力学特
征有很大改善
二硫代氨基甲酸酯化合物在体内与体外均证实有抗炎活性，它们 具有抗炎药物的潜能。但在一些更适合口服用药治疗的条件下，如慢 性炎症，由于这些化合物的有限的口服生物利用率，限制了它们潜在 的医学应用。结构修饰可使其体内血浆浓度提高，半衰期延长，从而 使这些二硫代氨基甲酸酯配合物的治疗应用成为实际。因此，我们研 究了具有口服用药活性L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(PDTC)单体(PDTC- 单体)与其二聚体(PDTC-二聚体)的相关药学动力学特征。
16只Sprague-Dawley大鼠(雄性，200-300g)，在颈动脉插管后至 少12小时后用药；插管定期用肝素溶液冲洗以防止管道凝血。然后插 有套管的大鼠分为两组：一组(n=4)口服100mg/kg体重的LPCTC单体， 另一组(n=4)口服90mg/kg体重的二聚体(在体内与100mg/kg体重 的PDTC单体释放的摩尔当量相同)。两种化合物管饲给药。分别在管 饲后5,15,30,45,60,90,120,180,240,300和360分钟去掉 冲洗注射器采血，让血自动流入离心管中。将离心管13,000rpm 4℃ 离心10分钟。在微型离心管中加入150μl 100mM的磷酸缓冲液(pH10) 和2％Meerwein试剂。剧烈震荡后，样品再次离心。然后在200μl的 上清液中加入200μl氰化甲烷。再次震荡离心后，将上清液转入自动 样本瓶中，用HPLC进行紫外探测以确定PDTC单体的存在。流动相溶 剂(v/v)由40％的氰化甲烷和60％的乙酸水溶液组成。稀释曲线表明 PDTC单体的停滞时间大约为10分钟。
每一时间点的PDTC单体的血浆浓度都进行了确定和药物动力学分 析。在大鼠口服PDTC单体或PCTC二聚体后血浆PDTC浓度-时间曲线 在图12中显示，有明显不同。大鼠口服PDTC单体后血浆PDTC水平较 低，半衰期较短(三角符号)；相比，口服二聚体的大鼠血浆PDTC水 平较高，半衰期较长(钻石符号)。二者的药物动力学使用WinNonlin 软件(Pharsight Inc.,Mountain View,CA)进行无分隔的分析，结果 见下述表1。通过比较AUC值(曲线下的面积)，口服二聚体组的血浆 水平较口服单体组高5倍。另外，口服二聚体组的药物最高浓度(Cmax) 较单体组高大约3.5倍。而且，口服二聚体组的PDTC血浆半衰期较口 服单体组长50％以上。可以得出结论，二聚体化可以极大改善PDTC 单聚体的生物利用率。
简而言之，这里描述了L-脯氨酸二聚体(PDTC-二聚体)的口服活 性。口服应用后二聚体加合物作为药物前体释放活性的PDTC单体，当 口服应用同等摩尔量的PDTC单体或二聚体形式后，PDTC二聚体的生物 利用率较单体增加了5倍。这种结构上的改善使二硫代氨基甲酸酯化 合物可以用于慢性炎症治疗的实践。
                      表1
大鼠口服应用PDTC单体或二聚体后PDTC单体的药物动力学参数 药物 Tmax (min) Cmax (μg/ml)  T1/2  (min) AUClast AUCinf N μg*min/ml) PDTC二聚体 (与100mg/kg 体重PDTC单体 等摩尔量) 98±29 14.8±6.9  114±65  2393± 872 2866± 962  4 PDTC单体 100mg/kg(平 均数合并数 据) 15 4.2±3.6  70  527 547  4
Tmax=最大浓度时的时间
Cmax=最大浓度
T1/2=半衰期的终末相
AUClast=从0至最后一个时间点的曲线下面积
AUCinf=从0至无穷时间的曲线下面积
                        实例6
L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯对有糖尿病倾向的BB大鼠生存的作用
在体内，L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯二硫化物是通过简单的巯基分 子如L-半胱氨酸或谷胱甘肽的化学还原产生单个的L-脯氨酸二硫代氨 基甲酸酯(L-PD)。通过治疗有糖尿病倾向的BB大鼠来检验口服应用 L-PD的药效，该大鼠是一个广泛用于Ⅰ型胰岛素依赖性糖尿病的动物 模型。Ⅰ型糖尿病是一种自体免疫性疾病，虽然有充足的证据表明在本 疾病的早期NO产生增加(见，如 G.M.Piper,Hypertention,31:1047-1060,1998)，但其病理形成尚未阐 明。
雄性，有糖尿病倾向的BB大鼠(n=61,250-280g)用来进行本研 究。大鼠分为无治疗组和L-PD治疗组。治疗组在饮水中给予5mg/ml 的L-PD。动物在两月龄时开始治疗，至4月龄时停止实验。在整个实 验过程中，用L-PD慢性治疗对糖尿病倾向的BB大鼠的饮水量没有明 显改变。如图4所示，口服应用L-PD两个月明显的改善了糖尿病倾向 BB大鼠的存活率。在实验的最后，无治疗组动物只有10％的大鼠存活， 而治疗组却有30％多的大鼠存活。生存百分率用特定产物存活分析实验 (Product-Limit Survival Analysis Generalized Savage(Mantel- Cox))计算，得p＜0.01。
                            实例7
L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(PDTC)二聚体阻止了有糖尿病倾向的BB
大鼠的糖尿病的发展
胰岛素依赖的糖尿病(IDDM)被认为是胰腺β细胞自体免疫破坏的 结果。支持一氧化氮的作用的证据在一氧化氮的地位中包括在实验动 物模型IDDM的形成和发展过程中，胰腺诱导型一氧化氮合成酶的增加 (见，如Kleeman,R等．1993.FEBS Lett.328:9-12)。
L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(PDTC)是一个一氧化氮清除剂。为了 评价具有口服活性的PDTC二聚体(PDTC二聚体)在防止自体免疫IDDM 动物模型的糖尿病的发展中的作用，在糖尿病倾向的BB大鼠58-59天 龄时给予PDTC二聚体。在这一模型中，自体免疫IDDM自发的发展 (Butler,L等．1983.Genetic analysis of the BB/W diabetic rat.Can J.Genet.Cytol.25:7-15)，治疗动物在饮水中接受124天的 5mg/mlPDTC治疗。未治疗组在饮水中无任何化合物的添加。
连续两天血糖＜200mg/dl即确认为糖尿病发病。每天使用一滴尾静 脉血，用葡萄糖计(Medisense,Inc.,Cambridge,MA)用检测条监测血 糖水平。饮水中加入PDTC 124天。结果见表2。
                              表2 糖尿病(％) 无糖尿病 总数 未治疗组 31(89％) 4(11％) 35(100％) PDTC二聚体组 12(71％) 5(29％) 17(100％)
在124天PDTC或水的应用过程中，对照组糖尿病患病率为89％，而 PDTC二聚体治疗组患病率为71％(表2)。然而，用PDTC二聚体治疗使 糖尿病倾向动物的血糖含量正常的发生率增加了近3倍(治疗组和对 照组动物无糖尿病分别为29％比11％)。这些研究表明PDTC二聚体加合 物可以增加糖尿病倾向BB大鼠模型血糖含量正常的发生率。
                                  实例8
二聚体L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯二聚体减少神经变性转基因小鼠模
型的病理生理改变
GFAP-IL-6型小鼠的大脑过度表达白介素-6(IL-6)，其神经功能紊 乱的主要特征是震颤、共济失调、和癫痫发作。这一模型的神经病理 表现主要有神经元萎缩和死亡，星形细胞增生和血管增生 (Campbell,I.L．等．1993.Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:10061 -10065)。这一模型的神经病理改变主要与神经组织内的离子积聚有关 (Castelnau,P.A．等．1998.J.Neuropathol,Exp.Neurol. 57:268-282)。
L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(PDTC)即是一种离子螯合物，又是一 种一氧化氮清除剂(见，如Lai,CS.，美国专利#5,358,703)。为了评 价PDTC二聚体(PDTC-二聚体)在治疗神经变性方面可能的作用，我们 在GFAP-IL-6转基因小鼠中使用了这种化合物。
100周龄杂合体GFAP-IL-6小鼠分为：对照组(未治疗组)、 1mg/mlPDTC二聚体用药组(每日随意饮水)和3mg/mlPDTC二聚体用药 组(每日随意饮水)。实验动物在PDTC治疗14周后处死。
实验结束时，动物处死后，取出大脑组织，分离出前脑和后脑。将 组织在匀浆液(0.32M蔗糖，10mMEDTA,5mM丁羟甲苯，0.5μg/ml亮肽 素，0.5μg/ml的抑肽素，0.7μg/ml胃酶抑素A)中使用Dounce匀浆 器匀浆。通过决定碳酰容量来评价蛋白氧化程度(Levine,R.L． 等．1990.Methods Enzymol.186:464-478)。
用作碳酰含量分析的脑组织也可以用来检测脂质过氧化物，使用硫 巴比土酸的Tbars测定来检测大脑匀浆液中的脂质过氧化物(见，如 Yagi,R.1984.Methods Enzymol.105:328-331)。0.7-1mg的蛋白可以在 4M硫酸和10％的磷钨酸中沉淀，然后在2,000g条件下离心10分钟。 沉淀用2ml水重悬后，加入500μl 0.67％TBA溶液，95℃孵育1小时 后将样本置于冰上加入2.5ml丁醇。混合后2,000g离心10分钟，收 集上清液在540nm测吸收值。
在正常衰老和神经变性紊乱如帕金森氏病与阿尔兹海姆病病人的 大脑中发现蛋白氧化量增加(Smith，C.D． 等．1991.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:10540-10543)。在14周的PDTC 二聚体和水治疗后，对照未治疗组小鼠后脑的碳酰含量较前脑高，这 一现象与本模型显示的离子积聚相一致(Castelnau,PA,supra)。在 1mg/ml与3mg/mlPDTC二聚体饮水治疗组中的后脑碳酰含量明显低于 对照组(图13)。在饮水中接受PDTC二聚体治疗的小鼠，其后脑的脂 质过氧化物的数量低于未治疗的对照组。在饮用含有3mg/mlPDTC二聚 体饮用水的治疗组小鼠的脂质过氧化物含量明显低于仅用水治疗的对 照组(p＜0.003,t检验；图14)。这些研究表明PDTC二聚体加合物可 以阻止神经变形疾病小鼠模型的病理生理学改变的进展。
                           实例9
N-甲基-D-葡萄糖胺(MD)治疗可以减少大鼠内毒素血症后的细菌移位
内毒素血症被认为是通过上调肠道诱导型一氧化氮合成酶(iNOS) 使肠道屏障功能丧失和细菌移位(BT)(见，如， J.E.Parrillo,N.Engl.J.Med.,3328:1471-1477,1993)。本实验是检 验是否MGD能保护大鼠肠道粘膜以免受脂多糖(LPS)攻击的一氧化氮介 导的损伤从而减少大鼠BT的发生率。
Sprague-Dawley大鼠随机经皮下安置渗透泵(Alzet CA)接受450mg 的MGD或同等体积的生理盐水，18小时后腹腔注射10mg/kg体重的LPS。 LPS注射后24小时通过血液，肠系膜淋巴结，肝脏和脾的定量培养来 检测体内的细菌移位。结果见下表3。可以发现MGD治疗可以明显减少 大鼠菌血症和细菌移位的发生率。研究表明MGD及其相关配合物可以 通过清除多余的一氧化氮来阻止LPS诱导的肠道屏障破坏。
                          表3
                  LPS攻击后体内一氧化氮对细菌移位的影响 生理盐水组(N=32) NOX组(N=29)治疗前 细菌移位(肠系膜淋巴结) *56.2％ 17.2％ 血培养阳性率(％) **28.1％ 0％
*p=O.004 Chi square **p=0.008 Fischer Exact Mean
                              实例10 应用N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)保护脂多糖(LPS)攻 击后的肝细胞损伤
实验设计与实例9相同。Sprague-Dawley大鼠皮下植入渗透泵以 MGD治疗，18小时后腹腔注射LPS。用肝功能指标，光镜和透射电镜来 评价肝细胞损伤。逆转录PCR测定诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)与 IL-6的RNAs，免疫组化方法检测TNFα蛋白。
结果表明MGD治疗可以降低血鸟氨酸氨甲酰基转移酶和天冬氨酸转 移酶水平。另外，未治疗组TNFα与IL-6水平升高，而治疗组无变化。 对照组枯否氏细胞增殖与中性粒细胞浸润明显增加，而治疗组无变化。 组织学分析表明，MGD可防止LPS攻击诱导的肝细胞坏死。可以得出结 论，MGD对脓毒性休克的治疗和一氧化氮产生过多为特征的其它心血管 疾病有明显作用。
                       实例11
体内应用MGD-Fe配合物治疗防止糖尿病诱导的内皮功能紊乱
重要证据表明糖尿病会导致内皮功能受损，但是引起这一损害的因 子尚未阐明。本研究中，采用实验检测体内长期应用MGD-Fe配合物对 糖尿病大鼠是否可以防止内皮功能紊乱。Sprague-Kawley大鼠，经静 脉注射链佐星(STZ)导致糖尿病的发生。在应用STZ48小时开始并经 过8周的糖尿病，一组糖尿病动物通过每日两次皮下注射8-mg/kg的 MGD/Fe配合物(10∶1)进行控制。在8周后，糖尿病大鼠的血糖和糖 基化血红蛋白水平明显增加，而血浆胰岛素水平下降。用MGD-Fe配合 物治疗并不能改变对照组和糖尿病组大鼠的血糖和胰岛素水平；然而， 总糖基化血红蛋白与未治疗组大鼠相比部分下降。
在分离组织中，糖尿病大鼠的主动脉环对内皮依赖的血管舒张药， 乙酰胆碱的舒张反应受损，而对硝酸甘油的舒张反应却不受影响。与 糖尿病大鼠形成对照，应用MGD-Fe配合物治疗可防止内皮依赖的血管 舒张受损，而对硝酸甘油引起的血管舒张却没有作用。这些证据表明 MGD-Fe防止了糖尿病大鼠的内皮功能紊乱。
                     实例12
MGD和环孢菌素(低剂量)合用延长了同种移植物的存活时间
一氧化氮在同种移植排斥中的作用已经阐明。例如，在移植排斥过 程中通过在排斥的心脏中表达诱导型一氧化氮合成酶，产生一氧化氮 (X.Yang等．J.Clin.Invest.,94:714-721,1994和N.K.Worral等，J Exp,Med,191:63-70,1995)。1983年环孢菌素A(CsA)的应用是移植 领域一大突破。从那时起，环孢菌素A就成了治疗同种移植排斥和其 它炎性疾病的有效的免疫抑制剂。然而，尽管它对移植患者极为有益， 但它仍然有着明显的缺点。对肾脏和肝脏的毒性是环孢菌素A的一个 已知的局限，而长期应用此药存在移植失败的危险，因为这种药物会 加速内皮的功能紊乱，从而导致动脉硬化。经过实验我们确定了联合 应用MGD和亚治疗剂量的环孢菌素A可延长器官的存活。
本实验应用Lewis(Lew)和Wistar-Furth(WF)大鼠品系，二者在主 要和次要组织相容性位点上具有明显遗传差异。用标准的方法对Lewis 大鼠实施同种(Lew-Lew)或异种(WF-Lew)的异位心脏移植。通过可 触知的收缩活性的消失来判定移植排斥，并经过剖腹术后直接探查证 实。在WF-Lew组移植心脏大约平均存活7天，而在饮水中加入MGD (5mg/ml)可以使移植物存活时间延长至12天。低剂量的环孢菌素A (2.5mg/kg，肌肉注射)将移植物的存活时间延长至23天。然而，联 合应用低剂量环孢菌素A(2.5mg/kg，每日肌肉注射)和MGD(5mg/ml， 每日饮水中加入)可以明显延长移植物存活时间至超过200天。这些证 据表明，每日口服给予MGD和肌肉注射低剂量的环孢菌素A可以明显 改善移植心脏的存活时间，降低环孢菌素A的毒性。
                             实例13
在佐剂诱导的大鼠关节炎模型中，应用L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯治
                      疗可以减少关节肿胀
一氧化氮的过度产生在关节炎病理形成过程中具有一定的作用 (见，如，A.R.Amin等，Curr.Opin.Rheumatol,10:263-268,1998)。本 研究探讨了L-PD对佐剂诱导的关节炎模型的治疗作用。
在右脚垫皮下注射含有热灭活的结核杆菌的矿物油悬液，1天后将 Lewis大鼠分为两组(n=9)；一组在饮用水中给予L-PD(10mg/ml)，另 一组只给蒸馏水。第6天开始对动物的左脚进行评分来评价关节炎的 发展情况，采用以下系统：0=无发红和炎症，1=脚上一个部位发红或 炎症，直径小于2mm，3=脚垫部分红肿或炎症，4=整个脚垫发红或红肿， 5=标准4+至少一个脚趾红或肿，和6=标准4+多个脚趾红肿或变形(脚 趾弯曲至脚垫之下)。如图5所示，口服给予L-PD明显减少左脚垫的 炎症评分，表明L-PD在佐剂诱导的大鼠关节炎模型中具有明显的抗炎 作用。
                            实例14
加入L-半胱氨酸可将吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物转变为吡咯烷
二硫代氨基甲酸酯
新鲜配制的L-半胱氨酸溶液(5mg/ml)加入60mM,pH7.4的HEPES 缓冲液，转入UV杯中(杯长度为1cm)，加入1μl丙酮，将这一溶液 的吸收光记录为参照。加入吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二硫化物(PDD) (终浓度为20μg/ml)后，立即在190nm至340nm扫描记录吸收光谱。 在PDD溶液中加入L-半胱氨酸后，如图9所示的吸收光谱立即转变为 图10所示的吸收光谱。结果表明通过加入简单，生理相容的巯基还原 剂，PDD可以很容易的转变为其初始合成材料吡咯烷二硫代氨基甲酸 酯。
实例15 吡咯烷和氰化钾之间的迅速反应
在PDD溶液中加入氰化钾，PDD的吸收光谱(如图9)立即转变为 如图11所示的光谱。这一变化表明二硫代氨基甲酸酯二硫化物和氰化 钾之间的迅速反应，产生CNS阴离子和二硫代氨基甲酸酯单硫化物， 表明PDD可以有效的对抗氰化物毒性。
实例16 在急性炎症模型中，吡咯烷二硫代氨基甲酸酯二聚体较其单体更加有 效
一氧化氮是较强的血管舒张剂，参与炎症反应，这一点可能通过改 变局部血流，增加血管通透性和水肿从而导致有关(见，如， Moncada,S.and Higgs,A.1993N.Engl.J.Med.329:2002-2012综述)。而 且，一氧化氮可以与超氧化物阴离子结合形成过氧化亚硝酸盐，过氧 化亚硝酸盐是一个较强的氧化分子，可以清除脂质过氧化物，减少细 胞损伤(见，如，Murphy,M.P．等．1998.Gen.Pharmac.31:179-186)， 能激活前炎症前列腺素的合成(见，如，Landino,L.M． 等．1996Proc.Natl.Acaf.Sci.USA93:15069-15074)。因此，通过减少 过多一氧化氮来消除炎症反应的后果是一个合适的治疗策略。
吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PyDTC)是一氧化氮清除剂，在炎症动 物模型中具有明显作用。基于这一特性，PyDTC具有抗炎治疗的潜能， 它可以同炎症条件下的过多的一氧化氮结合并使之失活。其结构的改 进可以增加PyDTC的效力，有助于这一化合物治疗应用的扩展。本研 究合成了PyDTC二聚体，并在爱兰苔胶诱导的大鼠爪急性炎症水肿模 型上对其与PyDTC单体的活性进行了比较。
两组雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)，右脚垫注射50微升1％ 的λ爱兰苔胶(Fluke)。一组腹腔注射PyDTC单体，另一组腹腔注射 PyDTC二聚体，完全分解后，与第一组给予的PyDTC单体释放相同的摩 尔当量。急性炎症的定量采用体积描记图(Ugo)首先描记爪体积，然 后与赋形剂(羧甲基纤维素钠)处理的对照组动物比较。每个动物爪 体积的增加均在爱兰苔胶处理后5小时进行测量。
表4代表了等摩尔量PyDTC单体与二聚体形式的结果的比较性研 究。
                                表4 配合物 剂量 摩尔剂量PyDTC单体* 5h时抑制％ PyDTC单体 90mg/kg  0.5mM/kg  25 PyDTC二聚体 80mg/kg  0.5mM/kg  55 *PyDTC二聚体的分子量是293,PyDTC单体铵盐的分子量是164。
由表4中可见，PyDTC单体减少了5小时时的爪肿胀约25％，而5 小时是本急性炎症模型的炎症高峰时间点。但PyDTC二聚体在5小时 时的爪肿胀较其单体减少超过了两倍。这些数据表明，在大鼠急性炎 症模型的治疗中，PyDTC二聚体较其单体更有效。
尽管已参照上述优选实施方案对本发明进行了详细的说明，但应当 理解，任何改进和变化均在所说明的和权利要求的构思和范围之内。