治疗痤疮的方法
阅读：244发布：2020-11-21
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1.一种治疗受试者中痤疮的方法，所述方法包括：向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段。
2.根据权利要求1所述的方法，其中痤疮不响应于常规疗法。
3.根据权利要求1所述的方法，其中痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括选择具有不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗的痤疮的受试者。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中抗微生物剂是抗生素。
6.根据权利要求5所述的方法，其中抗生素是口服抗生素。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中痤疮是寻常痤疮。
8.根据权利要求7所述的方法，其中痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中痤疮是结囊性痤疮。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中治疗方法导致总损害计数减少。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中治疗方法导致受试者中面部痤疮损害和/或非面部痤疮损害的数目减少。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性降低。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中痤疮损害包括作为炎性损害的损害。
16.根据权利要求15所述的方法，其中炎性损害包括作为面部损害的损害。
17.根据权利要求15所述的方法，其中炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节的损害。
18.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
19.根据权利要求18所述的方法，其中非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
20.根据权利要求18所述的方法，其中非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
21.根据权利要求12所述的方法，其中痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数减少。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中治疗方法导致生活质量评估改善。
25.根据权利要求24所述的方法，其中治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌(P.acnes)定植或炎性介质向皮肤中释放减少。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中治疗方法有效减少皮肤炎症的一种或多种症状，所述症状选自：发红、肿胀、白细胞浸润和损害形成。
28.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中治疗方法有效改善选自剥落、红斑、瘙痒、烧灼和刺痛的一个或多个痤疮参数。
29.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中治疗方法导致痤疮损害尺寸、痤疮损害发红和/或痤疮损害瘙痒的减少。
30.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
31.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
32.根据权利要求5-31中任一项所述的方法，其中抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
33.根据权利要求32所述的方法，其中抗生素是口服抗生素。
34.根据权利要求32所述的方法，其中抗生素是局部用抗生素。
35.根据权利要求32所述的方法，其中青霉素是青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素或奥格门汀。
36.根据权利要求32所述的方法，其中聚酮抗生素是大环内酯类、阿奇霉素、红霉素或克拉霉素。
37.根据权利要求32所述的方法，其中头孢菌素是头孢羟氨苄、头孢克肟或头孢氨苄。
38.根据权利要求32所述的方法，其中林肯胺是克林霉素。
39.根据权利要求32所述的方法，其中喹诺酮是环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星。
40.根据权利要求32所述的方法，其中叶酸合成抑制剂是二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜或复方新诺明。
41.根据权利要求32所述的方法，其中四环素是四环素、米诺环素、多西环素、地美环素或土霉素。
42.根据权利要求32所述的方法，其中利福霉素是利福平、利福布汀或利福喷汀。
43.根据权利要求32所述的方法，其中氨苯磺胺是磺胺甲噁唑或磺胺醋酰。
44.根据权利要求32所述的方法，其中氨基糖甙是新霉素、阿米卡星或妥布霉素。
45.根据权利要求32所述的方法，其中多肽抗生素是杆菌肽或多粘菌素B。
46.根据权利要求32所述的方法，其中脂肽抗生素是达托霉素。
47.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中痤疮与痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌相关。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段以约1nM或更小、约250pM或更小、约50pM或更小、约10pM或更小、约1pM或更小，或约0.3pM或更小的解离常数与人IL-1β结合。
49.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段是中和抗体。
50.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段与IL-1β表位结合，从而结合的抗体或片段基本上允许IL-1β与L-1受体I(IL-1RI)结合。
51.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段结合IL-1β，且不与IL-1α和/或IL-1Ra交叉反应。
52.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段不与IL-1α、IL-1R或IL-1Ra可检测地结合。
53.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区
1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：
18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。
54.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段包含SEQ ID NO：
5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区。
55.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合。
56.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段与IL-1β的表位结合，所述表位基本上与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体所结合的表位相同。
57.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段与对应于人IL-1β第83-105(SEQ ID NO：35)的氨基酸序列ESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIE(SEQ ID NO：1)中所含的表位结合。
58.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段与人IL-1β的表位结合，所述表位包含：
(a)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置72(Val72)对应位置上的缬氨酸残基，
(b)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置73(Leu73)对应位置上的亮氨酸残基，
(c)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置74(Lys74)对应位置上的赖氨酸残基，
(d)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置75(Asp75)对应位置上的天冬氨酸残基，
(e)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置81(Gln81)对应位置上的谷氨酰胺残基，
(f)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置83(Glu83)对应位置上的谷氨酸残基，
(g)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置84(Ser84)对应位置上的丝氨酸残基，
(h)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置89(Asn89)对应位置上的天冬酰胺残基，
(i)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置90(Tyr90)对应位置上的酪氨酸残基，
(j)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基，
(k)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置94(Lys94)对应位置上的赖氨酸残基，
(l)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置96(Glu96)对应位置上的谷氨酸残基，
(m)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置97(Lys97)对应位置上的赖氨酸残基，
(n)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置98(Arg98)对应位置上的精氨酸残基，
(o)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置115(Ala115)对应位置上的丙氨酸残基，
(p)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置116(Gln116)对应位置上的谷氨酰胺残基，和/或
(q)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置117(Phe117)对应位置上的苯丙氨酸残基。
59.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段是人的或人源化的。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用。
61.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段以
1mg/kg或更小的剂量施用，或以小于或等于1mg/kg的剂量施用。
62.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段以
0.2mg/kg或0.6mg/kg的剂量施用。
63.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段以小于100mg的剂量施用。
64.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中将抗-IL-1β抗体或其结合片段每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月或每六个月施用。
65.一种治疗受试者中痤疮的方法，所述方法包括：向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中痤疮不响应于常规疗法。
66.一种治疗受试者中痤疮的方法，所述方法包括：向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
67.根据权利要求65或66所述的方法，还包括选择具有不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗的痤疮的受试者。
68.根据权利要求66或67所述的方法，其中抗微生物剂是抗生素。
69.根据权利要求68所述的方法，其中抗生素是口服抗生素。
70.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，其中痤疮是寻常痤疮。
71.根据权利要求70所述的方法，其中痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
72.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，其中痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
73.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，其中痤疮是结囊性痤疮。
74.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，其中痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
75.根据权利要求65-74中任一项所述的方法，其中治疗方法导致总损害计数减少。
76.根据权利要求65-74中任一项所述的方法，其中治疗方法导致受试者中面部痤疮损害和/或非面部痤疮损害的数目减少。
77.根据权利要求65-74中任一项所述的方法，其中治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性降低。
78.根据权利要求75-77中任一项所述的方法，其中痤疮损害包括作为炎性损害的损害。
79.根据权利要求78所述的方法，其中炎性损害包括作为面部损害的损害。
80.根据权利要求78所述的方法，其中炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节的损害。
81.根据权利要求75-77中任一项所述的方法，其中痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
82.根据权利要求81所述的方法，其中非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
83.根据权利要求81所述的方法，其中非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
84.根据权利要求75所述的方法，其中痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数减少。
85.根据权利要求65-84中任一项所述的方法，其中治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
86.根据权利要求65-84中任一项所述的方法，其中治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
87.根据权利要求65-84中任一项所述的方法，其中治疗方法导致生活质量评估改善。
88.根据权利要求87所述的方法，其中治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
89.根据权利要求65-88中任一项所述的方法，其中治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
90.根据权利要求65-88中任一项所述的方法，其中治疗方法有效减少皮肤炎症的一种或多种症状，所述症状选自：发红、肿胀、白细胞浸润和损害形成。
91.根据权利要求65-88中任一项所述的方法，其中治疗方法有效改善选自剥落、红斑、瘙痒、烧灼和刺痛的一个或多个痤疮参数。
92.根据权利要求65-88中任一项所述的方法，其中治疗方法导致痤疮损害尺寸、痤疮损害发红和/或痤疮损害瘙痒的减少。
93.根据权利要求65-88中任一项所述的方法，其中治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
94.根据权利要求65-88中任一项所述的方法，其中治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
95.根据权利要求68-94中任一项所述的方法，其中抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
96.根据权利要求95所述的方法，其中抗生素是口服抗生素。
97.根据权利要求95所述的方法，其中抗生素是局部用抗生素。
98.根据权利要求95所述的方法，其中青霉素是青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素或奥格门汀。
99.根据权利要求95所述的方法，其中聚酮抗生素是大环内酯类、阿奇霉素、红霉素或克拉霉素。
100.根据权利要求95所述的方法，其中头孢菌素是头孢羟氨苄、头孢克肟或头孢氨苄。
101.根据权利要求95所述的方法，其中林肯胺是克林霉素。
102.根据权利要求95所述的方法，其中喹诺酮是环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星。
103.根据权利要求95所述的方法，其中叶酸合成抑制剂是二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜或复方新诺明。
104.根据权利要求95所述的方法，其中四环素是四环素、米诺环素、多西环素、地美环素或土霉素。
105.根据权利要求95所述的方法，其中利福霉素是利福平、利福布汀或利福喷汀。
106.根据权利要求95所述的方法，其中氨苯磺胺是磺胺甲噁唑或磺胺醋酰。
107.根据权利要求95所述的方法，其中氨基糖甙是新霉素、阿米卡星或妥布霉素。
108.根据权利要求95所述的方法，其中多肽抗生素是杆菌肽或多粘菌素B。
109.根据权利要求95所述的方法，其中脂肽抗生素是达托霉素。
110.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，其中痤疮与痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌相关。
111.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段以约1nM或更小、约250pM或更小、约50pM或更小、约10pM或更小、约1pM或更小，或约0.3pM或更小的解离常数与人IL-1β结合。
112.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段是中和抗体。
113.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段与IL-1β表位结合，从而结合的抗体或片段基本上允许IL-1β与L-1受体I(IL-1RI)结合。
114.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段结合IL-1β，且不与IL-1α和/或IL-1Ra交叉反应。
115.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段不与IL-1α、IL-1R或IL-1Ra可检测地结合。
116.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的互补决定区
1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。
117.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段包含SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区。
118.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合。
119.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段与IL-1β的表位结合，所述表位基本上与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体所结合的表位相同。
120.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段与对应于人IL-1β第83-105(SEQ ID NO：35)的氨基酸序列ESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIE(SEQ ID NO：1)中所含的表位结合。
121.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段与人IL-1β的表位结合，所述表位包含：
(a)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置72(Val72)对应位置上的缬氨酸残基，
(b)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置73(Leu73)对应位置上的亮氨酸残基，
(c)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置74(Lys74)对应位置上的赖氨酸残基，
(d)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置75(Asp75)对应位置上的天冬氨酸残基，
(e)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置81(Gln81)对应位置上的谷氨酰胺残基，
(f)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置83(Glu83)对应位置上的谷氨酸残基，
(g)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置84(Ser84)对应位置上的丝氨酸残基，
(h)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置89(Asn89)对应位置上的天冬酰胺残基，
(i)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置90(Tyr90)对应位置上的酪氨酸残基，
(j)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基，
(k)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置94(Lys94)对应位置上的赖氨酸残基，
(l)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置96(Glu96)对应位置上的谷氨酸残基，
(m)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置97(Lys97)对应位置上的赖氨酸残基，
(n)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置98(Arg98)对应位置上的精氨酸残基，
(o)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置115(Ala115)对应位置上的丙氨酸残基，
(p)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置116(Gln116)对应位置上的谷氨酰胺残基，和/或
(q)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置117(Phe117)对应位置上的苯丙氨酸残基。
122.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段是人的或人源化的。
123.根据权利要求1-122中任一项所述的方法，其中抗-IL-1β抗体或其结合片段通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用。
124.一种治疗患有痤疮的受试者的方法，所述方法包括：
a.)第一次评定痤疮；
b.)向受试者施用治疗痤疮的常规疗法；
c.)第二次评定痤疮；
c.)确定所述受试者不响应于常规疗法，其中在第一次评定和第二次评定之间不存在针对痤疮所评估的评分改善；和
e.)向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段。
125.一种治疗患有痤疮的受试者的方法，所述方法包括：
a.)第一次评定痤疮；
b.)向受试者施用治疗痤疮的一种或多种抗微生物剂；
c.)第二次评定痤疮；
d.)确定受试者不响应于抗微生物剂治疗，其中在第一次评定和第二次评定之间不存在针对痤疮所评估的评分改善；和
e.)向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段。
126.根据权利要求124或125所述的方法，进一步包括诊断受试者的痤疮。
127.根据权利要求125所述的方法，其中抗微生物剂是抗生素。
128.根据权利要求127所述的方法，其中抗生素是口服抗生素。
129.根据权利要求124或125所述的方法，其中痤疮是寻常痤疮。
130.根据权利要求129所述的方法，其中寻常痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
131.根据权利要求124或125所述的方法，其中痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
132.根据权利要求124或125所述的方法，其中痤疮是结囊性痤疮。
133.根据权利要求124或125所述的方法，其中痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
134.根据权利要求124-133中任一项所述的方法，其中治疗方法导致总损害计数减少。
135.根据权利要求124-133中任一项所述的方法，其中治疗方法导致受试者中面部痤疮损害和/或非面部痤疮损害的数目减少。
136.根据权利要求124-133中任一项所述的方法，其中治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性降低。
137.根据权利要求134-136中任一项所述的方法，其中痤疮损害包括作为炎性损害的损害。
138.根据权利要求137所述的方法，其中炎性损害包括作为面部损害的损害。
139.根据权利要求137所述的方法，其中炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节的损害。
140.根据权利要求134-136中任一项所述的方法，其中痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
141.根据权利要求140所述的方法，其中非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
142.根据权利要求140所述的方法，其中非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
143.根据权利要求134所述的方法，其中痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数减少。
144.根据权利要求124-143中任一项所述的方法，其中治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
145.根据权利要求124-143中任一项所述的方法，其中治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
146.根据权利要求124-143中任一项所述的方法，其中治疗方法导致生活质量评估改善。
147.根据权利要求146所述的方法，其中治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
148.根据权利要求124-147中任一项所述的方法，其中治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
149.根据权利要求124-147中任一项所述的方法，其中治疗方法有效减少皮肤炎症的一种或多种症状，所述症状选自：发红、肿胀、白细胞浸润和损害形成。
150.根据权利要求124-147中任一项所述的方法，其中治疗方法有效改善选自剥落、红斑、瘙痒、烧灼和刺痛的一个或多个痤疮参数。
151.根据权利要求124-147中任一项所述的方法，其中治疗方法导致痤疮损害尺寸、痤疮损害发红和/或痤疮损害瘙痒的减少。
152.根据权利要求124-147中任一项所述的方法，其中治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
153.根据权利要求124-147中任一项所述的方法，其中治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
154.根据权利要求124-147中任一项所述的方法，其中抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
155.根据权利要求154所述的方法，其中抗生素是口服抗生素。
156.根据权利要求154所述的方法，其中抗生素是局部用抗生素。
157.根据权利要求124-156中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段包含SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区。
158.根据权利要求124-156中任一项所述的方法，其中抗体或其片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合。
159.根据权利要求124-156中任一项所述的方法，其中抗体或其片段与IL-1β的表位结合，所述表位基本上与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体所结合的表位相同。
160.一种用于治疗受试者中痤疮的方法，所述方法包括向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中所述抗-IL-1β抗体或其结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区
3(LCDR3)。
161.一种用于治疗受试者中痤疮的方法，所述方法包括向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，所述抗-IL-1β抗体或其结合片段包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区。
162.一种用于治疗受试者中痤疮的方法，所述方法包括向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中所述抗体或其片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合。
163.一种用于治疗受试者中痤疮的方法，所述方法包括向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中所述抗体或片段与人IL-1β结合，并且其中所述抗体或片段结合至与包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区的抗体结合的表位相同表位。
164.根据权利要求160-163中任一项所述的方法，其中痤疮不响应于常规疗法。
165.根据权利要求160-163中任一项所述的方法，其中痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
166.根据权利要求160-163中任一项所述的方法，还包括选择具有不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗的痤疮的受试者。
167.根据权利要求160-163中任一项所述的方法，其中抗微生物剂是抗生素。
168.根据权利要求167所述的方法，其中抗生素是口服抗生素。
169.根据权利要求160-163中任一项所述的方法，其中痤疮是寻常痤疮。
170.根据权利要求169所述的方法，其中痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
171.根据权利要求160-163中任一项所述的方法，其中痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
172.根据权利要求160-163中任一项所述的方法，其中痤疮是结囊性痤疮。
173.根据权利要求160-163中任一项所述的方法，其中痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
174.根据权利要求160-173中任一项所述的方法，其中治疗方法导致总损害计数减少。
175.根据权利要求160-173中任一项所述的方法，其中治疗方法导致受试者中面部痤疮损害和/或非面部痤疮损害的数目减少。
176.根据权利要求160-173中任一项所述的方法，其中治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性降低。
177.根据权利要求174-176中任一项所述的方法，其中痤疮损害包括作为炎性损害的损害。
178.根据权利要求177所述的方法，其中炎性损害包括作为面部损害的损害。
179.根据权利要求177所述的方法，其中炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节的损害。
180.根据权利要求174-176中任一项所述的方法，其中痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
181.根据权利要求180所述的方法，其中非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
182.根据权利要求180所述的方法，其中非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
183.根据权利要求174所述的方法，其中痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数减少。
184.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
185.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
186.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法导致生活质量评估改善。
187.根据权利要求186所述的方法，其中治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
188.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
189.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法有效减少皮肤炎症的一种或多种症状，所述症状选自：发红、肿胀、白细胞浸润和损害形成。
190.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法有效改善选自剥落、红斑、瘙痒、烧灼和刺痛的一个或多个痤疮参数。
191.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法导致痤疮损害尺寸、痤疮损害发红和/或痤疮损害瘙痒的减少。
192.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
193.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
194.根据权利要求160-183中任一项所述的方法，其中抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
195.根据权利要求194所述的方法，其中抗生素是口服抗生素。
196.根据权利要求194所述的方法，其中抗生素是局部用抗生素。
197.根据权利要求194所述的方法，其中青霉素是青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素或奥格门汀。
198.根据权利要求194所述的方法，其中聚酮抗生素是大环内酯类、阿奇霉素、红霉素或克拉霉素。
199.根据权利要求194所述的方法，其中头孢菌素是头孢羟氨苄、头孢克肟或头孢氨苄。
200.根据权利要求194所述的方法，其中林肯胺是克林霉素。
201.根据权利要求194所述的方法，其中喹诺酮是环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星。
202.根据权利要求194所述的方法，其中叶酸合成抑制剂是二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜或复方新诺明。
203.根据权利要求194所述的方法，其中四环素是四环素、米诺环素、多西环素、地美环素或土霉素。
204.根据权利要求194所述的方法，其中利福霉素是利福平、利福布汀或利福喷汀。
205.根据权利要求194所述的方法，其中氨苯磺胺是磺胺甲噁唑或磺胺醋酰。
206.根据权利要求194所述的方法，其中氨基糖甙是新霉素、阿米卡星或妥布霉素。
207.根据权利要求194所述的方法，其中多肽抗生素是杆菌肽或多粘菌素B。
208.根据权利要求194所述的方法，其中脂肽抗生素是达托霉素。
209.根据权利要求160-164中任一项所述的方法，其中痤疮与痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌相关。
210.根据权利要求1-209中任一项所述的方法，其中用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂与抗-IL-1β抗体或其结合片段联合施用。
211.根据权利要求210中任一项所述的方法，其中将一种或多种活性剂作为局部治疗药或口服治疗药施用。
212.根据权利要求210所述的方法，其中一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、类视黄醇、异维甲酸、皮质类固醇、激素治疗药、紫外线、壬二酸、局部用抗生素和口服抗生素。
213.根据权利要求212所述的方法，其中类视黄醇是视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕或他扎罗汀。
214.根据权利要求212所述的方法，其中皮质类固醇是泼尼松。
215.根据权利要求212所述的方法，其中激素治疗药是雌激素和/或孕激素、糖皮质激素或抗雄性素。
216.根据权利要求215所述的方法，其中雌激素和/或孕激素是醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇。
217.根据权利要求215所述的方法，其中糖皮质激素是泼尼松。
218.根据权利要求215所述的方法，其中抗雄性素是螺内酯或氟他胺。
219.根据权利要求212所述的方法，其中局部用抗生素是克林霉素、阿奇霉素，红霉素、米诺环素或四环素。
220.根据权利要求212所述的方法，其中口服抗生素是四环素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
治疗痤疮的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2011年12月19日提交的美国临时申请号61/577,450的权益，该文献通过引用的方式完整并入本文。
技术领域
背景技术
[0004] 寻常痤疮是医师治疗的最常见皮肤病之一(Fleisher等人(2000)Am J Manag Care 6(10)：1149-56)。寻常痤疮是皮肤毛皮脂腺单位(由毛囊和其相关皮脂腺组成的结构)的疾病。痤疮的发病机制是复杂的，并未完全理解并且由至少以下4种因素的互作决定：皮脂腺的皮脂产生增加、毛囊上半部分过度角质化、毛皮脂腺单位被痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)(痤疮丙酸杆菌(P.acnes))定植和炎性介质向皮肤中释放(Leyden(1995)J Am Acad Dermatol 32(5；Pt 3)S15-25；和Leyden(1997)N Engl J Med336(16)：1156-62)。多种介质(包括细胞因子IL-1α、IL-6、IL-8和TNF-α)涉及协调痤疮中毛皮脂腺单位的炎症反应。已经报道IL-1α以生物活性形式在寻常痤疮中的大部分开放性粉刺内存在，在那里它可能在毛皮脂腺单位破裂后启动炎症(Ingham等人(1992)J Invest.Dermatol.98(6)：895-901)。此外，尽管毛囊过度角质化的发病机理仍不清楚，但是已经报道IL-1α在体外和在体内诱导毛囊漏斗中的过度角质化(Kurokawa(2009)Exp Dermatol 18(10)：821-832)。人角质形成细胞与分离自痤疮损害的痤疮丙酸杆菌温育导致IL-1β，IL-8、TNF和GM-CSF的基因表达水平增加(Schaller等人(2005)Brit.J.Dermatol.153：66-71)。
[0005] 在美国，痤疮影响超过85％的少年和青少年，目前平均治疗年龄是24岁(McConnell等人(1998)J Am Acad Dermatol 38(2 Pt 1)：221-6)。痤疮患者倾向于抑郁、社交退缩、自我评价不良、焦虑和愤怒，并且认为该疾病的社会影响和心理影响可比较于癫痫、哮喘、糖尿病或关节炎(Mallon等人(1999)Br J Dermatol 140(4)：62-6)。痤疮的估计直接成本超过每年22亿美元(Bhambri等人(2009)J Drugs Dermatol 8(7)：615-8)。
[0006] 应用于治疗痤疮的目前可用选项例如包括局部疗法如类视黄醇、过氧化苯甲酰和抗生素、某些口服抗生素和激素疗法和异维甲酸。虽然当前治疗药靶向痤疮的一种或多种致病机制，但是仍需要治疗痤疮(包括不响应于用抗微生物剂和/或口服类视黄醇治疗的痤疮)的有效方法。
[0007] 发明简述
[0008] 本公开涉及用于治疗受试者中痤疮(例如包括中度和/或重度痤疮)的材料和方法，包括向受试者施用IL-1β结合分子如抗-IL-1β抗体或其结合片段。抗-IL-1β抗体或其结合片段例如包括结合IL-1β，且不与IL-1α和/或IL-1Ra交叉反应的抗体或其片段。抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区。另外，抗-IL-1β抗体或其结合片段可以结合至与包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：
5的轻链可变区的抗体结合的表位相同表位。另外，抗-IL-1β抗体或其结合片段可以与具有SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区的抗体竞争结合。令人惊讶地，本文所公开的方法提供了用于治疗痤疮的有效手段。这类痤疮可以例如包括，(i)中度和/或重度痤疮，和/或(ii)不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))的痤疮。因而，本文所公开的材料和方法可以用来(a.)治疗患有痤疮的哺乳动物(例如，人类)受试者，其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))，或(b.)防止痤疮在面临风险的受试者中出现或降低其频率和/或严重性，其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))。
5的轻链可变区的抗体结合的表位相同表位。另外，抗-IL-1β抗体或其结合片段可以与具有SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区的抗体竞争结合。令人惊讶地，本文所公开的方法提供了用于治疗痤疮的有效手段。这类痤疮可以例如包括，(i)中度和/或重度痤疮，和/或(ii)不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))的痤疮。因而，本文所公开的材料和方法可以用来(a.)治疗患有痤疮的哺乳动物(例如，人类)受试者，其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))，或(b.)防止痤疮在面临风险的受试者中出现或降低其频率和/或严重性，其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))。
[0009] 本公开提供了通过向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段而治疗受试者中痤疮的方法。
[0010] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用常规疗法治疗。
[0011] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
[0012] 本公开还提供了通过向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段而治疗受试者中痤疮的方法，其中痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
[0013] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，所述方法还包括选择患有不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗的痤疮的受试者。
[0014] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素。
[0015] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0016] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是寻常痤疮。
[0017] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
[0018] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结节性(nodular)痤疮或囊肿性痤疮。
[0019] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结囊性痤疮。
[0020] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
[0021] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致炎性损害计数减少(例如，下降)，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有炎性损害计数至少20。
[0022] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部研究者整体评估(IGA)评分改善，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有3或4的IGA评分。
[0023] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致总损害计数减少。
[0024] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中面部痤疮损害或非面部(例如，背部、颈部、肩部和/或胸部)痤疮损害的数目减少。
[0025] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性(例如，尺寸和/或数目)减少。
[0026] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮包括作为炎性损害的痤疮损害。
[0027] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为面部损害的损害。
[0028] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为丘疹(paples)、脓疱或结节/囊肿的损害。
[0029] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
[0030] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
[0031] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
[0032] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数(例如，面部痤疮损害总计数)减少。
[0033] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0034] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0036] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
[0037] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
[0038] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效减少皮肤炎症的症状，例如包括，发红、肿胀、白细胞浸润和/或损害形成。
[0039] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效降低与痤疮相关的皮肤病征(例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛)的严重性。
[0040] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善一个或多个痤疮参数，例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛。
[0041] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善痤疮损害的尺寸、痤疮损害的发红和/或痤疮损害的瘙痒。
[0042] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
[0043] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
[0044] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
[0045] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0046] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是局部用抗生素。
[0047] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，青霉素是青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素或奥格门汀(augmentin)。
[0048] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，聚酮抗生素是大环内酯类、阿奇霉素、红霉素或克拉霉素。
[0049] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，头孢菌素是头孢羟氨苄、头孢克肟或头孢氨苄。
[0050] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，林肯胺是克林霉素。
[0051] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，喹诺酮是环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星。
[0052] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，叶酸合成抑制剂是二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜或复方新诺明。
[0053] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，四环素是四环素、米诺环素、多西环素、地美环素或土霉素。
[0054] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，利福霉素是利福平、利福布汀或利福喷汀。
[0055] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨苯磺胺是磺胺甲噁唑或磺胺醋酰。
[0056] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨基糖甙类是新霉素、阿米卡星或妥布霉素。
[0057] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，多肽抗生素是杆菌肽或多粘菌素B(polymixin B)。
[0058] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，脂肽抗生素是达托霉素。
[0059] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮与痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌(S.aureus)相关。
[0060] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段以约1nM或更小、约250pM或更小、约50pM或更小、约10pM或更小、约1pM或更小，或约0.3pM或更小的解离常数与人IL-1β结合。
[0061] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段是中和抗体。
[0062] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段与IL-1β表位结合，从而结合的抗体或结合片段基本上允许IL-1β与L-1受体I(IL-1RI)结合。
[0063] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段结合IL-1β，且不与IL-1α和/或IL-1Ra交叉反应。
[0064] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段不与IL-1α、IL-1R或IL-1Ra可检测地结合。
[0065] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段包含抗体重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。
[0066] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段包含SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区。
[0067] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合。
[0068] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段与IL-1β的表位结合，所述表位基本上与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体所结合的表位相同。
[0069] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段与对应于人IL-1β第83-105(SEQ ID NO：35)的氨基酸序列ESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIE(SEQ ID NO：1)中所含的表位结合。
[0070] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段与人IL-1β的表位结合，所述表位包含：(a)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置72(Val72)对应位置上的缬氨酸残基，(b)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置73(Leu73)对应位置上的亮氨酸残基，(c)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置74(Lys74)对应位置上的赖氨酸残基，(d)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置75(Asp75)对应位置上的天冬氨酸残基，(e)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置81(Gln81)对应位置上的谷氨酰胺残基，(f)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置83(Glu83)对应位置上的谷氨酸残基，(g)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置84(Ser84)对应位置上的丝氨酸残基，(h)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置89(Asn89)对应位置上的天冬酰胺残基，(i)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置90(Tyr90)对应位置上的酪氨酸残基，(j)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基，(k)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置94(Lys94)对应位置上的赖氨酸残基，(l)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置96(Glu96)对应位置上的谷氨酸残基，(m)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置97(Lys97)对应位置上的赖氨酸残基，(n)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置98(Arg98)对应位置上的精氨酸残基，(o)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置115(Ala115)对应位置上的丙氨酸残基，(p)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置116(Gln116)对应位置上的谷氨酰胺残基，和/或(q)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置117(Phe117)对应位置上的苯丙氨酸残基。
[0071] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段是人的或人源化的。
[0072] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将抗-IL-1β抗体或其结合片段通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用。
[0073] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以1mg/kg或更小的剂量，或小于或等于1mg/kg(例如，0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg，如0.2mg/kg或0.6mg/kg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0074] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以小于100mg(例如，10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg或90mg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0075] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时施用。
[0076] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，方法还可以包括施用一种或多种用于治疗痤疮的活性剂。
[0077] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、类视黄醇、异维甲酸、皮质类固醇、激素治疗药、紫外线、壬二酸、局部用抗生素和口服抗生素。
[0078] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，类视黄醇是视黄醇、视黄醛、维甲酸(tretinoin)、异维甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
[0079] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，皮质类固醇是泼尼松。
[0080] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，激素疗法是雌激素和/或孕激素、糖皮质激素或抗雄性素。
[0081] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，雌激素和/或孕激素是醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇。
[0082] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松。
[0083] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗雄性素是螺内酯或氟他胺。
[0084] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，局部用抗生素是克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素或四环素。
[0085] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，口服抗生素是四环素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
[0086] 本公开还提供抗-IL-1β抗体或其结合片段在制备用于治疗不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))的痤疮的组合物中的用途，所述抗-IL-1β抗体或其结合片段在测量IL-1β诱导的IL-8产生的人全血IL-1β抑制测定法中具有比IL-1受体拮抗剂更低的IC50。
[0087] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，IL-1受体拮抗剂是阿那白滞素。
[0088] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂与抗-IL-1β抗体或其结合片段联合施用。
[0089] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为局部治疗药施用，所述局部治疗药例如包括，过氧化苯甲酰，局部用类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、他扎罗汀)和/或局部用抗生素(例如，克林霉素、红霉素、四环素)。这种局部治疗药可以包括其他局部用治疗药(例如，水杨酸、硫、间苯二酚、磺胺醋酰钠、氯化铝、锌、烟酰胺、柠檬酸三乙酯/乙基亚油酸酯、氨苯砜、牛磺酸溴胺、壬二酸、磺胺醋酰钠10％/硫5％)以及组合局部用治疗药(例如，作用机制不同的局部治疗药的组合)。
[0090] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为口服治疗药施用，所述口服治疗药例如包括口服抗生素(例如，四环素类如四环素、土霉素、多西环素，赖甲环素或较不优选地米诺环素；复方新诺明；喹诺酮如环丙沙星；氨基糖甙类；氯霉素；克林霉素；大环内酯类如红霉素和阿奇霉素；甲氧苄啶)，口服避孕药类(例如，含有雌激素如乙炔雌二醇TM和孕激素的联合口服避孕药；孕激素；雌激素)和/或口服异维甲酸(例如，ACCUTANE )。
[0091] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为组合治疗药施用，所述组合治疗药例如包括类视黄醇+/-过氧化苯甲酰+/-局部用抗生素；类视黄醇+/-局部用抗生素或过氧化苯甲酰；磺胺醋酰/硫或局部用抗生素+过氧化苯甲酰+/-口服抗生素)；磺胺醋酰/硫或局部用抗生素+过氧化苯甲酰+/-口服抗生素)+类视黄醇。
[0092] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、类视黄醇、异维甲酸、皮质类固醇、激素治疗药、紫外线、壬二酸、局部用抗生素和口服抗生素。
[0093] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，类视黄醇是视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
[0094] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，皮质类固醇是泼尼松。
[0095] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，激素疗法是雌激素和/或孕激素、糖皮质激素或抗雄性素。
[0096] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，雌激素和/或孕激素是醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇。
[0097] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松。
[0098] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗雄性素是螺内酯或氟他胺。
[0099] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，局部用抗生素是克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素或四环素。
[0100] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，口服抗生素是四环素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
[0101] 本公开还提供通过以下方式治疗患有痤疮的受试者的方法：第一次评定痤疮；向受试者施用常规疗法；第二次评定痤疮；确定该受试者不响应于用常规疗法治疗，其中在第一次评定和第二次评定之间不存在针对痤疮所评估的评分改善；和向受试者施用有效量的抗-IL-1β抗体或其结合片段。
[0102] 本公开还提供通过以下方式治疗患有痤疮的受试者的方法：第一次评定痤疮；向受试者施用治疗痤疮的一种或多种抗微生物剂；第二次评定痤疮；确定该受试者不响应于抗微生物剂治疗，其中在第一次评定和第二次评定之间不存在针对痤疮所评估的评分改善；和向受试者施用有效量的抗-IL-1β抗体或其结合片段。
[0103] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，该方法还包括括诊断受试者的痤疮。
[0104] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素。
[0105] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0106] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是寻常痤疮。
[0107] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
[0108] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
[0109] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结囊性痤疮。
[0110] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
[0111] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致炎性损害计数减少(例如，下降)，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有炎性损害计数至少20。
[0112] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部研究者整体评估(IGA)评分改善，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有3或4的IGA评分。
[0113] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致总损害计数减少。
[0114] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中面部痤疮损害或非面部(例如，背部、颈部、肩部和/或胸部)痤疮损害的数目减少。
[0115] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性(例如，尺寸和/或数目)减少。
[0116] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮包括作为炎性损害的痤疮损害。
[0117] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为面部损害的损害。
[0118] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节/囊肿的损害。
[0119] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
[0120] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
[0121] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
[0122] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数(例如，面部痤疮损害总计数)减少。
[0123] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0124] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0125] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致生活质量评估改善。
[0126] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
[0127] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
[0128] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效减少皮肤炎症的症状，例如包括，发红、肿胀、白细胞浸润和/或损害形成。
[0129] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效降低与痤疮相关的皮肤病征(例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛)的严重性。
[0130] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善一个或多个痤疮参数，例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛。
[0131] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善痤疮损害的尺寸、痤疮损害的发红和/或痤疮损害的瘙痒。
[0132] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
[0133] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
[0134] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
[0135] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0136] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是局部用抗生素。
[0137] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，青霉素是青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素或奥格门汀。
[0138] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，聚酮抗生素是大环内酯类、阿奇霉素、红霉素或克拉霉素。
[0139] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，头孢菌素是头孢羟氨苄、头孢克肟或头孢氨苄。
[0140] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，林肯胺是克林霉素。
[0141] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，喹诺酮是环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星。
[0142] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，叶酸合成抑制剂是二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜或复方新诺明。
[0143] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，四环素是四环素、米诺环素、多西环素、地美环素或土霉素。
[0144] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，利福霉素是利福平、利福布汀或利福喷汀。
[0145] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨苯磺胺是磺胺甲噁唑或磺胺醋酰。
[0146] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨基糖甙类是新霉素、阿米卡星或妥布霉素。
[0147] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，多肽抗生素是杆菌肽或多粘菌素B。
[0148] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，脂肽抗生素是达托霉素。
[0149] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮与痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌相关。
[0150] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段以约1nM或更小、约250pM或更小、约50pM或更小、约10pM或更小、约1pM或更小，或约0.3pM或更小的解离常数与人IL-1β结合。
[0151] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段是中和抗体。
[0152] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段与IL-1β表位结合，从而结合的抗体或片段基本上允许IL-1β与L-1受体I(IL-1RI)结合。
[0153] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段结合IL-1β和不与IL-1α和/或IL-1Ra交叉反应。
[0154] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段不与IL-1α、IL-1R或IL-1Ra可检测地结合。
[0155] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段包含抗体重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。
[0156] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段包含SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区。
[0157] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合。
[0158] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段与IL-1β的表位结合，所述表位基本上与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体所结合的表位相同。
[0159] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段与对应于人IL-1β第83-105(SEQ ID NO：35)的氨基酸序列ESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIE(SEQ ID NO：1)中所含的表位结合。
[0160] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段与人IL-1β的表位结合，所述表位包含：(a)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置72(Val72)对应位置上的缬氨酸残基，(b)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置73(Leu73)对应位置上的亮氨酸残基，(c)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置74(Lys74)对应位置上的赖氨酸残基，(d)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置75(Asp75)对应位置上的天冬氨酸残基，(e)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置81(Gln81)对应位置上的谷氨酰胺残基，(f)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置83(Glu83)对应位置上的谷氨酸残基，(g)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置84(Ser84)对应位置上的丝氨酸残基，(h)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置89(Asn89)对应位置上的天冬酰胺残基，(i)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置90(Tyr90)对应位置上的酪氨酸残基，(j)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基，(k)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置94(Lys94)对应位置上的赖氨酸残基，(l)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置96(Glu96)对应位置上的谷氨酸残基，(m)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置97(Lys97)对应位置上的赖氨酸残基，(n)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置98(Arg98)对应位置上的精氨酸残基，(o)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置115(Ala115)对应位置上的丙氨酸残基，(p)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置116(Gln116)对应位置上的谷氨酰胺残基，和/或(q)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置117(Phe117)对应位置上的苯丙氨酸残基。
[0161] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段是人的或人源化的。
[0162] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将抗-IL-1β抗体或其结合片段通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用。
[0163] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以1mg/kg或更小的剂量，或小于或等于1mg/kg(例如，0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg，如0.2mg/kg或0.6mg/kg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0164] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以小于100mg(例如，10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg或90mg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0165] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时施用。
[0166] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，方法还可以包括施用一种或多种用于治疗痤疮的活性剂。
[0167] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、类视黄醇、异维甲酸、皮质类固醇、激素治疗药、紫外线、壬二酸、局部用抗生素和口服抗生素。
[0168] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，类视黄醇是视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
[0169] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，皮质类固醇是泼尼松。
[0170] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，激素疗法是雌激素和/或孕激素、糖皮质激素或抗雄性素。
[0171] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，雌激素和/或孕激素是醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇。
[0172] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松。
[0173] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗雄性素是螺内酯或氟他胺。
[0174] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，局部用抗生素是克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素或四环素。
[0175] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，口服抗生素是四环素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
[0176] 本公开还提供抗-IL-1β抗体或其结合片段在制备用于治疗不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))的痤疮的组合物中的用途，所述抗-IL-1β抗体或其结合片段在测量IL-1β诱导的IL-8产生的人全血IL-1β抑制测定法中具有比IL-1受体拮抗剂更低的IC50。
[0177] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，IL-1受体拮抗剂是阿那白滞素。
[0178] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂与抗-IL-1β抗体或其结合片段联合施用。
[0179] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为局部治疗药施用，所述局部治疗药例如包括，过氧化苯甲酰，局部用类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、他扎罗汀)和/或局部用抗生素(例如，克林霉素、红霉素、四环素)。这种局部治疗药可以包括其他局部用治疗药(例如，水杨酸、硫、间苯二酚、磺胺醋酰钠、氯化铝、锌、烟酰胺、柠檬酸三乙酯/乙基亚油酸酯、氨苯砜、牛磺酸溴胺、壬二酸、磺胺醋酰钠10％/硫5％)以及组合局部用治疗药(例如，作用机制不同的局部治疗药的组合)。
[0180] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为口服治疗药施用，所述口服治疗药例如包括口服抗生素(例如，四环素类如四环素、土霉素、多西环素，赖甲环素或较不优选地米诺环素；复方新诺明；喹诺酮如环丙沙星；氨基糖甙类；氯霉素；克林霉素；大环内酯类如红霉素和阿奇霉素；甲氧苄啶)，口服避孕药类(例如，含有雌激素如乙炔雌二醇TM和孕激素的联合口服避孕药；孕激素；雌激素)和/或口服异维甲酸(例如，ACCUTANE )。
[0181] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为组合治疗药施用，所述组合治疗药例如包括类视黄醇+/-过氧化苯甲酰+/-局部用抗生素；类视黄醇+/-局部用抗生素或过氧化苯甲酰；磺胺醋酰/硫或局部用抗生素+过氧化苯甲酰+/-口服抗生素)；磺胺醋酰/硫或局部用抗生素+过氧化苯甲酰+/-口服抗生素)+类视黄醇。
[0182] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、泼尼松、维甲酸、克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素和四环素。
[0183] 本公开还提供了通过以下方式治疗受试者中痤疮的方法：向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，所述抗-IL-1β抗体或其结合片段包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区。
[0184] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用常规疗法治疗。
[0185] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
[0186] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，所述方法还包括选择患有不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗的痤疮的受试者。
[0187] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素。
[0188] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0189] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是寻常痤疮。
[0190] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
[0191] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
[0192] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结囊性痤疮。
[0193] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
[0194] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致炎性损害计数减少(例如，下降)，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有炎性损害计数至少20。
[0195] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部研究者整体评估(IGA)评分改善，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有3或4的IGA评分。
[0196] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致总损害计数减少。
[0197] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中面部痤疮损害或非面部(例如，背部、颈部、肩部和/或胸部)痤疮损害的数目减少。
[0198] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性(例如，尺寸和/或数目)减少。
[0199] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮包括作为炎性损害的痤疮损害。
[0200] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为面部损害的损害。
[0201] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节/囊肿的损害。
[0202] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
[0203] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
[0204] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
[0205] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数(例如，面部痤疮损害总计数)减少。
[0206] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0207] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0208] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致生活质量评估改善。
[0209] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
[0210] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
[0211] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效减少皮肤炎症的症状，例如包括，发红、肿胀、白细胞浸润和/或损害形成。
[0212] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效降低与痤疮相关的皮肤病征(例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛)的严重性。
[0213] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善一个或多个痤疮参数，例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛。
[0214] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善痤疮损害的尺寸、痤疮损害的发红和/或痤疮损害的瘙痒。
[0215] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
[0216] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
[0217] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
[0218] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0219] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是局部用抗生素。
[0220] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，青霉素是青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素或奥格门汀。
[0221] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，聚酮抗生素是大环内酯类、阿奇霉素、红霉素或克拉霉素。
[0222] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，头孢菌素是头孢羟氨苄、头孢克肟或头孢氨苄。
[0223] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，林肯胺是克林霉素。
[0224] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，喹诺酮是环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星。
[0225] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，叶酸合成抑制剂是二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜或复方新诺明。
[0226] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，四环素是四环素、米诺环素、多西环素、地美环素或土霉素。
[0227] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，利福霉素是利福平、利福布汀或利福喷汀。
[0228] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨苯磺胺是磺胺甲噁唑或磺胺醋酰。
[0229] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨基糖甙类是新霉素、阿米卡星或妥布霉素。
[0230] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，多肽抗生素是杆菌肽或多粘菌素B。
[0231] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，脂肽抗生素是达托霉素。
[0232] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮与痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌相关。
[0233] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将抗-IL-1β抗体或其结合片段通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用。
[0234] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以1mg/kg或更小的剂量，或小于或等于1mg/kg(例如，0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg，如0.2mg/kg或0.6mg/kg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0235] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以小于100mg(例如，10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg或90mg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0236] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时施用。
[0237] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，方法还可以包括施用一种或多种用于治疗痤疮的活性剂。
[0238] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、类视黄醇、异维甲酸、皮质类固醇、激素治疗药、紫外线、壬二酸、局部用抗生素和口服抗生素。
[0239] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，类视黄醇是视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
[0240] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，皮质类固醇是泼尼松。
[0241] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，激素疗法是雌激素和/或孕激素、糖皮质激素或抗雄性素。
[0242] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，雌激素和/或孕激素是醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇。
[0243] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松。
[0244] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗雄性素是螺内酯或氟他胺。
[0245] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，局部用抗生素是克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素或四环素。
[0246] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，口服抗生素是四环素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
[0247] 本公开还提供了用于治疗受试者中痤疮的方法，所述方法包括向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中所述抗体或其片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合。
[0248] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
[0249] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，所述方法还包括选择患有不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗的痤疮的受试者。
[0250] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素。
[0251] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0252] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
[0253] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
[0254] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结囊性痤疮。
[0255] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
[0256] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致炎性损害计数减少(例如，下降)，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有炎性损害计数至少20。
[0257] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部研究者整体评估(IGA)评分改善，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有3或4的IGA评分。
[0258] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致总损害计数减少。
[0259] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中面部痤疮损害或非面部(例如，背部、颈部、肩部和/或胸部)痤疮损害的数目减少。
[0260] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性(例如，尺寸和/或数目)减少。
[0261] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮包括作为炎性损害的痤疮损害。
[0262] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为面部损害的损害。
[0263] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节/囊肿的损害。
[0264] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
[0265] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
[0266] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
[0267] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数(例如，面部痤疮损害总计数)减少。
[0268] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0269] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0270] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致生活质量评估改善。
[0271] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
[0272] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
[0273] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效减少皮肤炎症的症状，例如包括，发红、肿胀、白细胞浸润和/或损害形成。
[0274] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效降低与痤疮相关的皮肤病征(例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛)的严重性。
[0275] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善一个或多个痤疮参数，例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛。
[0276] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善痤疮损害的尺寸、痤疮损害的发红和/或痤疮损害的瘙痒。
[0277] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
[0278] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
[0279] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
[0280] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0281] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是局部用抗生素。
[0282] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，青霉素是青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素或奥格门汀。
[0283] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，聚酮抗生素是大环内酯类、阿奇霉素、红霉素或克拉霉素。
[0284] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，头孢菌素是头孢羟氨苄、头孢克肟或头孢氨苄。
[0285] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，林肯胺是克林霉素。
[0286] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，喹诺酮是环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星。
[0287] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，叶酸合成抑制剂是二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜或复方新诺明。
[0288] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，四环素是四环素、米诺环素、多西环素、地美环素或土霉素。
[0289] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，利福霉素是利福平、利福布汀或利福喷汀。
[0290] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨苯磺胺是磺胺甲噁唑或磺胺醋酰。
[0291] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨基糖甙类是新霉素、阿米卡星或妥布霉素。
[0292] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，多肽抗生素是杆菌肽或多粘菌素B。
[0293] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，脂肽抗生素是达托霉素。
[0294] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮与痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌相关。
[0295] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将抗-IL-1β抗体或其结合片段通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用。
[0296] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以1mg/kg或更小的剂量，或小于或等于1mg/kg(例如，0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg，如0.2mg/kg或0.6mg/kg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0297] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以小于100mg(例如，10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg或90mg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0298] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时施用。
[0299] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，方法还可以包括施用一种或多种用于治疗痤疮的活性剂。
[0300] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、类视黄醇、异维甲酸、皮质类固醇、激素治疗药、紫外线、壬二酸、局部用抗生素和口服抗生素。
[0301] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，类视黄醇是视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
[0302] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，皮质类固醇是泼尼松。
[0303] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，激素疗法是雌激素和/或孕激素、糖皮质激素或抗雄性素。
[0304] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，雌激素和/或孕激素是醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇。
[0305] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松。
[0306] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗雄性素是螺内酯或氟他胺。
[0307] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，局部用抗生素是克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素或四环素。
[0308] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，口服抗生素是四环素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
[0309] 本公开还提供了通过以下方式治疗受试者中痤疮的方法：向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中所述抗体或片段(例如，以约1pM或更小的解离常数)与人IL-1β结合，并且其中所述抗体或片段结合至与包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区的抗体结合的基本上相同的表位。
[0310] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用常规疗法治疗。
[0311] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
[0312] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，所述方法还包括选择患有不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗的痤疮的受试者。
[0313] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素。
[0314] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0315] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是寻常痤疮。
[0316] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
[0317] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
[0318] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结囊性痤疮。
[0319] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
[0320] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致炎性损害计数减少(例如，下降)，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有炎性损害计数至少20。
[0321] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部研究者整体评估(IGA)评分改善，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有3或4的IGA评分。
[0322] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致总损害计数减少。
[0323] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中面部痤疮损害或非面部(例如，背部、颈部、肩部和/或胸部)痤疮损害的数目减少。
[0324] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性(例如，尺寸和/或数目)减少。
[0325] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮包括作为炎性损害的痤疮损害。
[0326] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为面部损害的损害。
[0327] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节/囊肿的损害。
[0328] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
[0329] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
[0330] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
[0331] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数(例如，面部痤疮损害总计数)减少。
[0332] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0333] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0334] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致生活质量评估改善。
[0335] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
[0336] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
[0337] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效减少皮肤炎症的症状，例如包括，发红、肿胀、白细胞浸润和/或损害形成。
[0338] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效降低与痤疮相关的皮肤病征(例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛)的严重性。
[0339] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善一个或多个痤疮参数，例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛。
[0340] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善痤疮损害的尺寸、痤疮损害的发红和/或痤疮损害的瘙痒。
[0341] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
[0342] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
[0343] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
[0344] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0345] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是局部用抗生素。
[0346] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，青霉素是青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素或奥格门汀。
[0347] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，聚酮抗生素是大环内酯类、阿奇霉素、红霉素或克拉霉素。
[0348] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，头孢菌素是头孢羟氨苄、头孢克肟或头孢氨苄。
[0349] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，林肯胺是克林霉素。
[0350] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，喹诺酮是环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星。
[0351] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，叶酸合成抑制剂是二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜或复方新诺明。
[0352] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，四环素是四环素、米诺环素、多西环素、地美环素或土霉素。
[0353] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，利福霉素是利福平、利福布汀或利福喷汀。
[0354] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨苯磺胺是磺胺甲噁唑或磺胺醋酰。
[0355] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，氨基糖甙类是新霉素、阿米卡星或妥布霉素。
[0356] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，多肽抗生素是杆菌肽或多粘菌素B。
[0357] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，脂肽抗生素是达托霉素。
[0358] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮与痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌相关。
[0359] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂与抗-IL-1β抗体或其结合片段联合施用。
[0360] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为局部治疗药施用，所述局部治疗药例如包括，过氧化苯甲酰，局部用类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、他扎罗汀)和/或局部用抗生素(例如，克林霉素、红霉素、四环素)。这种局部治疗药可以包括其他局部用治疗药(例如，水杨酸、硫、间苯二酚、磺胺醋酰钠、氯化铝、锌、烟酰胺、柠檬酸三乙酯/乙基亚油酸酯、氨苯砜、牛磺酸溴胺、壬二酸、磺胺醋酰钠10％/硫5％)以及组合局部用治疗药(例如，作用机制不同的局部治疗药的组合)。
[0361] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为口服治疗药施用，所述口服治疗药例如包括口服抗生素(例如，四环素类如四环素、土霉素、多西环素，赖甲环素或较不优选地米诺环素；复方新诺明；喹诺酮如环丙沙星；氨基糖甙类；氯霉素；克林霉素；大环内酯类如红霉素和阿奇霉素；甲氧苄啶)，口服避孕药类(例如，含有雌激素如乙炔雌二醇TM和孕激素的联合口服避孕药；孕激素；雌激素)和/或口服异维甲酸(例如，ACCUTANE )。
[0362] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将用于和/或经批准用于治疗痤疮的一种或多种活性剂作为组合治疗药施用，所述组合治疗药例如包括类视黄醇+/-过氧化苯甲酰/-局部用抗生素；类视黄醇+/-局部用抗生素或过氧化苯甲酰；磺胺醋酰/硫或局部用抗生素+过氧化苯甲酰+/-口服抗生素)；磺胺醋酰/硫或局部用抗生素+过氧化苯甲酰+/-口服抗生素)+类视黄醇。
[0363] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、泼尼松、维甲酸、克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素和四环素。
[0364] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段是中和抗体。
[0365] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段与IL-1β表位结合，从而结合的抗体或片段基本上允许IL-1β与L-1受体I(IL-1RI)结合。
[0366] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段结合IL-1β和不与IL-1α和/或IL-1Ra交叉反应。
[0367] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段不与IL-1α、IL-1R或IL-1Ra可检测地结合。
[0368] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段包含抗体重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。
[0369] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段是人的或人源化的。
[0370] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将抗-IL-1β抗体或其结合片段通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用。
[0371] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以1mg/kg或更小的剂量，或小于或等于1mg/kg(例如，0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg，如0.2mg/kg或0.6mg/kg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0372] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以小于100mg(例如，10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg或90mg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0373] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时施用。
[0374] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，方法还可以包括施用一种或多种用于治疗痤疮的活性剂。
[0375] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、类视黄醇、异维甲酸、皮质类固醇、激素治疗药、紫外线、壬二酸、局部用抗生素和口服抗生素。
[0376] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，类视黄醇是视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
[0377] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，皮质类固醇是泼尼松。
[0378] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，激素疗法是雌激素和/或孕激素、糖皮质激素或抗雄性素。
[0379] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，雌激素和/或孕激素是醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇。
[0380] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松。
[0381] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗雄性素是螺内酯或氟他胺。
[0382] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，局部用抗生素是克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素或四环素。
[0383] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，口服抗生素是四环素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
[0384] 本公开还提供了通过向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗受试者中痤疮的方法，其中所述抗体或其片段(例如，以约1pM或更小的解离常数)与人IL-1β结合，并且其中所述抗体或其片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合。
[0385] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用常规疗法治疗。
[0386] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗。
[0387] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，所述方法还包括选择患有不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗的痤疮的受试者。
[0388] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素。
[0389] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0390] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是寻常痤疮。
[0391] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是中度、重度，或中度至重度寻常痤疮。
[0392] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结节性痤疮或囊肿性痤疮。
[0393] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是结囊性痤疮。
[0394] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮是重度结囊性痤疮或重度顽固结囊性痤疮。
[0395] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致炎性损害计数减少(例如，下降)，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有炎性损害计数至少20。
[0396] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部研究者整体评估(IGA)评分改善，例如，包括其中在治疗之前，该受试者具有3或4的IGA评分。
[0397] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致总损害计数减少。
[0398] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中面部痤疮损害或非面部(例如，背部、颈部、肩部和/或胸部)痤疮损害的数目减少。
[0399] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致受试者中痤疮损害的严重性(例如，尺寸和/或数目)减少。
[0400] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮包括作为炎性损害的痤疮损害。
[0401] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为面部损害的损害。
[0402] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，炎性损害包括作为丘疹、脓疱或结节/囊肿的损害。
[0403] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害包括作为非炎性损害的损害。
[0404] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为面部损害的损害。
[0405] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，非炎性痤疮损害包括作为开放性粉刺或闭合性粉刺的损害。
[0406] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，痤疮损害的数目减少是面部痤疮损害计数(例如，面部痤疮损害总计数)减少。
[0407] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0408] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致非面部痤疮的研究者整体评估(IGA)严重性评分改善。
[0409] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致生活质量评估改善。
[0410] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分改善。
[0411] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致皮脂产生减少、过度角质化减少、痤疮丙酸杆菌定植减少或炎性介质向皮肤中释放减少。
[0412] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效减少皮肤炎症的症状，例如包括，发红、肿胀、白细胞浸润和/或损害形成。
[0413] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效降低与痤疮相关的皮肤病征(例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛)的严重性。
[0414] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善一个或多个痤疮参数，例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛。
[0415] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法有效改善痤疮损害的尺寸、痤疮损害的发红和/或痤疮损害的瘙痒。
[0416] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致延迟受试者中急性痤疮暴发的复发。
[0417] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，治疗方法导致降低受试者中急性痤疮暴发的复发的严重性。
[0418] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素选自：青霉素、聚酮抗生素、头孢菌素、林肯胺、喹诺酮、叶酸合成抑制剂、四环素、利福霉素、氨苯磺胺、氨基糖甙、夫西地酸、多肽抗生素、脂肽抗生素、氯霉素和莫匹罗星。
[0419] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是口服抗生素。
[0420] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗生素是局部用抗生素。
[0421] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段是中和抗体。
[0422] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段与IL-1β表位结合，从而结合的抗体或结合片段基本上允许IL-1β与L-1受体I(IL-1RI)结合。
[0423] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段结合IL-1β和不与交叉反应IL-1α和/或IL-1Ra。
[0424] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段不与IL-1α、IL-1R或IL-1Ra可检测地结合。
[0425] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段包含抗体重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。
[0426] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗体或其结合片段是人的或人源化的。
[0427] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，将抗-IL-1β抗体或其结合片段通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用。
[0428] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以1mg/kg或更小的剂量，或小于或等于1mg/kg(例如，0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg，如0.2mg/kg或0.6mg/kg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0429] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段以小于100mg(例如，10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg或90mg)的剂量施用。这种施用可以是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0430] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时施用。
[0431] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，方法还可以包括施用一种或多种用于治疗痤疮的活性剂。
[0432] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，一种或多种活性剂选自：过氧化苯甲酰、类视黄醇、异维甲酸、皮质类固醇、激素治疗药、紫外线、壬二酸、局部用抗生素和口服抗生素。
[0433] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，类视黄醇是视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
[0434] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，皮质类固醇是泼尼松。
[0435] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，激素疗法是雌激素和/或孕激素、糖皮质激素或抗雄性素。
[0436] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，雌激素和/或孕激素是醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇。
[0437] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松。
[0438] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，抗雄性素是螺内酯或氟他胺。
[0439] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，局部用抗生素是克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素或四环素。
[0440] 在可以与上文或下文提到的任一个实施方案一起使用或组合的一些实施方案中，口服抗生素是四环素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
[0441] 应当理解在本说明书提到利用具有某些特性(如Kd值或IC50值)的抗体或其结合片段的治疗方法情况下，这还意指体现这类抗体或其片段在制备用于这些方法中的药物中的用途。另外，本发明还涵盖用于本文中讨论的治疗方法中的具有这些特性的抗体或其结合片段以及包含这些抗体或其结合片段的药物组合物。具体实施方案
[0442] 用于治疗痤疮的有效疗法仍是重要的医疗需要。本公开提供用于治疗痤疮的方法和材料和相关制备品，所述痤疮例如包括，不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))的中度和/或重度痤疮和/或痤疮。这种痤疮可以包括呈现在面部皮肤和/或非面部皮肤(例如，颈、背、肩和/或胸部皮肤)上的痤疮。这类方法可以包括选择显示出中度或重度痤疮和/或不响应于常规疗法(例如，抗生素)的患有痤疮的受试者和向该受试者施用有效量的抗-IL-1β抗体或其结合片段。本文中公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段有利于使用，在于它们结合IL-1β，且不与IL-1α和/或IL-1Ra交叉反应。另外，本文中公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段有利于使用，因为它们提供出乎意料的以较短时间实现和/或在施用后比用来治疗痤疮的常规疗法更长的时间范围内维持的治疗益处(例如，减少痤疮的临床症状或表现)。公开的材料和方法可以用来替代或补充如本文中提供的其他药学方法。
[0443] 本公开提供治疗受试者中痤疮(例如，中度至重度寻常痤疮)的方法，所述方法包括：向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段例如包括，其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素)))。
[0444] 本公开还提供用于治疗受试者中痤疮的方法，包括向受试者施用一定量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中所述抗-IL-1β抗体或其结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区3(LCDR3)，包括例如包括其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))。
[0445] 本公开还提供了通向受试者施用一定量(例如，治疗有效量)的抗-IL-1β抗体或其结合片段(例如，包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区的抗体)治疗受试者中痤疮(例如，中度至重度寻常痤疮)的方法，例如包括，其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))。
[0446] 本公开还提供了通向受试者施用一定量(例如，治疗有效量)的抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗受试者中痤疮(例如，中度至重度寻常痤疮)的方法，其中所述抗体或其片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合作用，例如包括，其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))。
[0447] 本公开还提供了通向受试者施用一定量(例如，治疗有效量)的抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗受试者中痤疮(例如，中度至重度寻常痤疮)的方法，其中所述抗体或片段与人IL-1β结合(例如，以约1pM或更小的解离常数)，并且其中所述抗体或片段结合至与包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区的抗体结合的基本上相同(例如，相同)的表位，例如包括，其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))。
[0448] 本公开还提供了通向受试者施用一定量(例如，治疗有效量)的抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗受试者中痤疮(例如，中度至重度寻常痤疮)的方法，其中所述抗体或片段(例如，以约1pM或更小的解离常数)与人IL-1β结合，并且其中所述抗体或其片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合作用，例如包括其中(i)该痤疮是中度和/或重度痤疮，和/或(ii)该痤疮不响应于常规疗法(例如，不响应于一种或多种抗微生物剂如抗生素，包括局部用或全身用抗生素(例如，口服抗生素))。
[0449] 本公开还提供通过以下方式治疗患有痤疮(例如，中度至重度寻常痤疮)的受试者的方法：第一次评定痤疮；向受试者施用常规疗法(例如，抗微生物剂)；第二次评定痤疮；确定该受试者不响应于用常规疗法治疗，其中在第一次评定和第二次评定之间不存在针对痤疮所评估的评分改善；和向受试者施用一定量(例如，治疗有效量)的抗-IL-1β抗体或其结合片段(例如，包含SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区的抗体)。
[0450] 抗体、人源化抗体和人工程化抗体
[0451] 本公开的IL-1β结合抗体可以作为多克隆抗体、单克隆抗体(mAb)、重组抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、全人抗体、单链抗体和/或双特异性抗体以及通过已知技术提供的片段(包括变体及其衍生物)提供，所述已知技术包括但不限于酶促裂解、肽合成或重组技术。
[0452] 抗体总体上包含两条重链多肽和两条轻链多肽，不过还构思了具有一条重链和一条轻链以及具有重链抗体缺少轻链的单结构域抗体。存在5个类型重链，基于重链恒定域的氨基酸序列称作α、δ、ε、γ和μ。这些不同类型的重链产生5个类别的抗体，分别是IgA(包括IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG和IgM，包括4亚类的IgG，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。还存在2个类型的轻链，基于恒定域的氨基酸序列称作kappa(κ)或lambda(λ)。全长抗体包含恒定域和可变域。恒定区不需要存在于抗体的抗原结合片段中。本文中公开的抗体的抗原结合片段可以包括Fab、Fab’、F(ab’)2和F(v)抗体片段。如下文更详细地讨论，IL-1β结合片段涵盖了将结合IL-1β的抗体片段和抗原结合多肽。
[0453] 抗体或其抗原结合片段的每个重链序列和轻链序列包含具有三个互补决定区(CDR)以及非CDR框架区(FR)的可变区。除非另外指出，否则如本文所用，术语“重链”和“轻链”分别意指重链可变区和轻链可变区。重链CDR在本文中称作CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。轻链CDR在本文中称作CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。可以(i)根据本领域已经形成的一般规则或(ii)通过将序列与已知可变区的数据库比对鉴定抗体序列中的可变区和CDR。用于鉴定这些区域的方法在Kontermann和Dubel编著，Antibody Engineering，Springer，New York，NY，2001，和Dinarello等人，Current Protocols in Immunology，John Wiley和Sons Inc.，Hoboken，NJ，2000中描述。抗体序列的数据库在以下数据库中描述并且可以借此进行评估：www.bioinf.org.uk/abs处的“Kabatman”数据库(由英格兰伦敦，伦敦大学学院生物化学与分子生物学系A.C.Martin维护)和www.vbase2.org处的VBASE2，如Retter等人，Nucl.Acids Res.，33(Database issue)：D671-D674(2005)中所述。“Kabatman”数据库网站还包括鉴定CDR的一般经验规则。
[0454] 优选地在动物中通过多次皮下(sc)或腹内(ip)注射相关抗原和佐剂产生多克隆抗体。可以通过以下方式获得改善的抗体反应，使用双官能剂或衍化剂，例如，马来酰亚胺苯甲酰硫代琥珀酰亚胺酯(通过半胱氨酸残基缀合)、N-羟琥珀酰亚胺(借助赖氨酸残基)、戊二醛、琥珀酐或本领域已知的其他试剂，使相关抗原与待免疫的物种中具有免疫原性的蛋白质，例如，匙孔槭血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制蛋白缀合。
[0455] 通过将例如100μg或5μg蛋白质或缀合物(分别用于兔或小鼠)与3体积弗氏完全佐剂组合并且在多个部位皮内注射该溶液，将动物针对抗原、免疫原性缀合物或衍生物免疫。1个月后，这些动物用弗氏完全佐剂中1/5至(分数1/10)初始量的肽或缀合物，通过在多个部位皮下注射进行强化免疫。在强化免疫后注射7-14日，将动物放血并对血清测定抗体滴度。对动物强化免疫直至滴度平台期。优选地，动物用相同抗原的缀合物强化免疫，但是所述抗原与不同的蛋白质缀合和/或借助不同的交联试剂缀合。缀合物也可以在重组细胞培养物中作为蛋白质融合物产生。另外，适当地使用聚集剂如明矾来增强免疫反应。
[0456] 单克隆抗体涉及从基本上同质的抗体群体中获得的抗体。单克隆抗体通常是高度特异的，并且可以针对单个抗原位点，与一般包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制备物相反。除它们的特异性之外，单克隆抗体还是有利的，在于它们由同质培养物合成，不受具有不同特异性和特征的其他免疫球蛋白污染。
[0457] 单克隆抗体可以通过由Kohler等人，(Nature，256：495-7，1975)首先描述的杂交瘤方法产生，或可以通过重组DNA方法产生(见例如，美国专利号4,816,567)。使用例如Clackson等人(Nature 352：624-628，1991)、Marks等人(J.Mol.Biol.222：581-597，1991)、Hoogenboom(Nat Biotechnol.23：1105-16，2005)和Mondon等人(Front Biosci.，
13：1117-1129，2008)中描述的技术，也可以从展示文库(例如，酵母文库、噬菌体抗体文库)分离单克隆抗体。
13：1117-1129，2008)中描述的技术，也可以从展示文库(例如，酵母文库、噬菌体抗体文库)分离单克隆抗体。
[0458] 在杂交瘤方法中，如上所述使小鼠或其他适宜的宿主动物如仓鼠或猕猴免疫以激发产生或能够产生抗体的淋巴细胞，其中所述的抗体会与用于免疫的蛋白质特异性结合。备选地，淋巴细胞可以体外免疫。随后使用合适的融合剂如聚乙二醇，使淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤细胞(Goding，Monoclonal Antibodies：Principles和Practice(单克隆抗体：原理与实践)，第59-103页(Academic Press，1986))。
[0459] 将如此制备的杂交瘤细胞在合适的培养基中接种并培育，其中所述的培养基优选地含有一种或多种抑制未融合的亲本骨髓瘤细胞生长或存活的物质。例如，如果亲本骨髓瘤细胞缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，则用于杂交瘤的培养基一般将包含次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT培养基)，所述物质防止HGPRT缺陷型细胞的生长。
[0460] 优选的骨髓瘤细胞是这些骨髓瘤细胞，它们高效地融合、支持选择的抗体产生细胞稳定高水平地产生抗体并且对培养基敏感。也已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂合骨髓瘤细胞系(Kozbor，J.Immunol，133：3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques和Applications(单克隆抗体生产技术及应用)，第51-63页(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987))。在这些细胞当中，示例性鼠骨髓瘤系包括如从美国加利福尼亚州圣迭戈Salk Institute Cell Distribution Center获得的从MOP-21M.C.-11小鼠肿瘤衍生的那些，或从美国马里兰州罗克韦尔美国典型培养物保藏中心可获得的SP-2或X63-Ag8-653细胞。
[0461] 对其中杂交瘤细胞正在生长的培养基分析针对抗原的单克隆抗体的产生。优选地，通过免疫沉淀或通过体外结合测定法如放射免疫测定法(RIA)或酶联免疫吸附测定法(ELISA)确定由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性。可以例如通过斯卡查德分TM析(Munson等人，Anal.Biochem.，107：220(1980))或使用KinExA 装置(来自Sapidyne Instruments Inc.，Boise，ID)确定单克隆抗体的结合亲和力。
[0462] 在鉴定了产生具有所需特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞后，这些克隆可以通过有限稀释法亚克隆并且由标准方法培育(Goding，Brodeur等人，Monoclonal Antibodies：Principles和Practice(单克隆抗体：原理与实践)，第59-103页(Academic Press，1986))。用于此目的的合适培养基包括例如DMEM或RPMI-1640培养基。此外，杂交瘤细胞可以作为腹水肿瘤在动物中体内培育。通过常规免疫球蛋白纯化方法例如蛋白A-Sepharose、羟基磷灰石层析法、凝胶电泳法、透析法或亲和层析，将这些亚克隆分泌的单克隆抗体与培养基、腹水液或血清恰当地分开。
[0463] 还构思了抗体可以作为本领域熟知和本文所述的抗体的更小抗原结合片段使用。
[0464] 本公开涵盖了包含两条全长重链和两条全长轻链的IL-1β结合抗体。备选地，抗-IL-1β抗体可以是保留IL-1β结合活性的构建如单链抗体或“迷你”抗体。这类构建体可以通过本领域已知的方法制备，例如，用于大肠杆菌中表达的单链抗体的PCR介导克隆和装配(如Antibody Engineering，The practical approach series，编者J.McCafferty、H.R.Hoogenboom和D.J.Chiswell，Oxford University Press，1996中所述)。在这个类型的构建体中，从cDNA经PCR扩增抗体分子的重链和轻链的可变部分。所产生的扩增子随后例如在第二PCR步骤中借助接头DNA装配，所述接头DNA编码由氨基酸Gly和Ser组成的灵活蛋白质接头。这种接头允许可变重链部分和轻链部分以如此方式折叠，从而再生抗原结合袋并且抗原以通常相当于全长二聚体亲本免疫球蛋白分子的亲和力结合。
[0465] 本公开的IL-1β结合抗体和结合片段涵盖本文中公开的示例性抗体、片段和序列的变体。变体包括了包含一个或多个氨基酸序列置换、缺失和/或添加的肽和多肽，所述肽和多肽具有与与本文中公开的一种或多种示例性抗体、片段和序列相同或基本上相同的表位结合亲和力和特异性。因而，变体包括相对于本文中公开的示例性抗体、片段和序列包含一个或多个氨基酸序列置换、缺失和/或添加的肽和多肽，其中这类置换、缺失和/或添加不造成表位结合亲和力和特异性的重大改变。例如，抗体或片段变体可以因对抗体或片段的一种或多种改变产生，其中改变的抗体或片段具有与起始序列相同或基本上相同的表位结合亲和力和特异性。变体可以是天然存在的，如等位变体或剪接变体，或可以是人工构建的。变体可以从编码所述变体的相应核酸分子制备。本发明抗体和抗-IL-1β结合片段的变体可以在轻链和/或重链氨基酸序列中具有天然存在的或通过使用重组DNA技术对天然序列体外工程化所引入的变化。天然存在的变体包括在针对外来抗原的抗体反应生成期间相应生殖系核苷酸序列中体内产生的“体细胞”变体。
[0466] 也可以通过诱变技术制备IL-1β结合抗体和结合片段的变体。例如，氨基酸变化可以在抗体编码区整个范围内以随机方式引入，并且可以对所得到的变体筛选针对IL-1β的结合亲和力或另一种特性。备选地，可以在IL-1β抗体的选定区域中如在轻链CDR和/或重链CDR和/或在框架区中引入氨基酸变化，并且可以对所得到的抗体筛选与IL-1β的结合作用或某个其他活性。氨基酸变化涵盖CDR中的一个或多个氨基酸置换，范围从单个氨基酸差异至在给定的CDR(如CDR3)内部引入多个氨基酸排列。在另一种方法中，可以通过将CDR内部的至少一个残基用丙氨酸置换评估CDR内部每个残基对IL-1β结合的贡献。Lewis等人(1995)，Mol.Immunol.32：1065-72。随后可以改变对结合至IL-1β结合而言并非最佳的残基以确定更为优化的序列。还涵盖了通过插入氨基酸以增加CDR(如CDR3)大小而产生的变体。例如，大部分轻链CDR3序列是9个氨基酸长度。可以通过插入适宜氨基酸以增加CDR长度，优化抗体中短于9个残基的轻链序列以便与IL-1β的结合。
[0467] 也可以通过轻链或重链的“链改组”制备变体。Marks等人(1992)，Biotechnology10：779-83。单个轻链(或重)链可以与具有重链(或轻链)库的文库组合，并且对所产生的群体筛选所需活性，如与IL-1β的结合。这允许与采用包含重链库和轻链库的文库时可能筛选的样品相比，筛选更多的与单个轻链(或重)链组合的不同重链(或轻链)的样品。
[0468] 本公开的IL-1β结合抗体和结合片段涵盖本文中公开的示例性抗体、片段和序列的衍生物。衍生物包括已经被化学修饰过的多肽或肽、或其变体、片段或衍生物。例子包括共价接合一种或多种聚合物如水溶性聚合物、N联糖或O联糖、糖、磷酸酯和/或其他此类分子。衍生物以不同于天然存在肽或多肽或起始肽或多肽的方式，在连接的分子的类型或位置方面被修饰。衍生物还包括缺失肽或多肽上天然存在的一个或多个化学基团。
[0469] 抗-IL-1β抗体及其结合片段可以是双特异的。双特异性抗体或片段可以具有几种布局。例如，双特异性抗体可以类似于单一抗体(或抗体片段)，但是具有两个不同的抗原结合位点(可变区)。可以通过化学技术(Kranz等人(1981)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78：5807)、通过“多瘤(polydoma)”技术(美国专利号4,474,893)或通过重组DNA技术产生双特异性抗体。双特异性抗体可以具有针对至少两个不同表位的结合特异性，其中至少一个表位是IL-1β的表位。抗-IL-1β抗体及其结合片段也可以是异种抗体。异种抗体是连接在一起的两种或更多种抗体或抗体结合片段(Fab)，每种抗体或片段具有不同特异性。
[0470] 对于本发明的IL-1β结合抗体和结合片段，构思用于产生抗体分子的重组DNA形式的抗原结合区域的技术，所述技术绕过单克隆抗体的产生。将DNA克隆入细菌表达系统中。适于实施本发明的这种技术的一个例子使用具有前导序列的噬菌体λ载体系统，所述前导序列造成表达的Fab蛋白迁移至周质间隙(在细菌细胞膜和细胞壁之间)或造成其分泌。可以快速地产生并筛选巨大数目的功能性Fab片段以找到结合IL-1β的那些。在本公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段范围内特别涵盖这类抗-IL-1β结合物(针对IL-1β多肽具有特异性的Fab片段)。
[0471] 本发明的IL-1β结合抗体和结合片段可以是人源化或人工程化抗体。如本文所用，人源化抗体或其抗原结合片段是包含一部分来自非人类抗体的抗原结合位点和一部分人抗体框架和/或恒定区的重组多肽。人工程化抗体或抗体片段是非人类(例如，小鼠)抗体，所述非人类抗体已经通过修饰(例如，缺失、插入或置换)特定位置处的氨基酸而工程化，从而减少或消除修饰抗体在人类中的任何可检测免疫原性。
[0472] 人源化抗体包括嵌合抗体和CDR移植抗体。嵌合抗体是包含与人类恒定区连接的非人类抗体可变区的抗体。因而，在嵌合抗体中，可变区大多是非人类的，并且恒定区是人类的。嵌合抗体和用于产生它们的方法在Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6841-6855(1984)，Boulianne等人，Nature，312：643-646(1984)和PCT申请公开WO
86/01533中描述。虽然，它们可以比小鼠单克隆抗体具有较小免疫原性，但是嵌合抗体的施用已经与针对该抗体的非人类部分的人抗小鼠抗体反应(HAMA)相关。嵌合抗体也可以通过将源自具有适宜抗原结合特异性的小鼠抗体分子的基因与源自具有适宜生物活性(如激活人补体和介导ADCC的能力)的人抗体分子的基因剪接在一起来产生。Morrison等人(1984)，Proc.Natl.Acad.Sci.，81：6851；Neuberger等人(1984)，Nature，312：604。一个例子是将Fc区替换为具有不同同种型的Fc区。
86/01533中描述。虽然，它们可以比小鼠单克隆抗体具有较小免疫原性，但是嵌合抗体的施用已经与针对该抗体的非人类部分的人抗小鼠抗体反应(HAMA)相关。嵌合抗体也可以通过将源自具有适宜抗原结合特异性的小鼠抗体分子的基因与源自具有适宜生物活性(如激活人补体和介导ADCC的能力)的人抗体分子的基因剪接在一起来产生。Morrison等人(1984)，Proc.Natl.Acad.Sci.，81：6851；Neuberger等人(1984)，Nature，312：604。一个例子是将Fc区替换为具有不同同种型的Fc区。
[0473] CDR移植抗体是这样的抗体，所述抗体包含与来自人“受者”抗体的框架区连接的来自非人类“供体”抗体的CDR。通常，CDR移植抗体包括比嵌合抗体更多的人抗体序列，因为它们包含来自人抗体的恒定区序列和可变区(框架)序列二者。因而，例如，本发明的CDR移植的人源化抗体可以包含重链，所述重链包含来自人抗体框架区(例如，人抗体的FR-1、FR-2或FR-3)的连续氨基酸序列(例如，约5个或更多个、10个或更多个或甚至15个或更多个连续氨基酸残基)或任选地人抗体完整框架区的大部分或全部。CDR移植抗体和用于产生它们的方法在Jones等人，Nature，321：522-525(1986)、Riechmann等人，Nature，332：323-327(1988)和Verhoeyen等人，Science，239：1534-1536(1988)中描述。可以用来产生人源化抗体的方法还在美国专利4,816,567、5,721,367、5,837,243和6,180,377中描述。认为CDR移植抗体较不像嵌合抗体那样诱导针对非人类抗体部分的免疫反应。然而，已经报道，来自供体抗体的框架序列是供体抗体的结合亲和力和/或特异性需要的，可能因为这些框架序列影响供体抗体的抗原结合部分折叠。因此，当供体的非人类CDR序列移植到到上未改变的人框架序列时，所产生的嵌合可以在一些情况下相对于原始非人类供体抗体显示出结合亲合力丧失。见例如，Riechmann等人，Nature，332：323-327(1988)和Verhoeyen等人，Science，239：1534-1536(1988)。
[0474] 人工程化抗体例如包括“镶饰”抗体和使用人工程化技术制备的抗体(见例如，美国专利5,766,886和5,869,619)。人工程化技术是可商业获得的，并涉及通过以下方式改变非人类抗体或抗体片段，如小鼠或嵌合抗体或抗体片段：对抗体的氨基酸序列产生特定变化，从而产生在人类中免疫原性降低的然而保留原始非人抗体的所需结合特性的修饰抗体。通常，该技术涉及将非人类(例如，小鼠)抗体的氨基酸残基划分为“低风险”残基、“中度风险”残基或“高风险”残基。使用总体风险/报酬计算法进行分类，所述的总体风险/报酬计算法将产生特定置换的预测益处(例如，人类中的免疫原性)针对置换将会影响所得抗体的折叠和/或抗原结合特性的风险评价。因此，低风险位置是据预测置换为有益的一个位置，因为预测该置换在不下显著影响抗原结合特性的情况降低免疫原性。中度风险位置是这样一个位置，所述位置据预测降低免疫原性，但是更可能影响蛋白质折叠和/或抗原结合。高风险位置含有很可能参与正确折叠或抗原结合的残基。通常，用人类残基置换非人类抗体中的低风险位置，几乎不置换高风险位置，并且有时在中度风险位置进行人源化置换，不过并非无差别地进行。非人类抗体可变区序列中具有脯氨酸的位置通常划归为至少中度风险位置。
[0475] 可以通过对比来自非人类抗体可变区的氨基酸序列与特定或共有序列人抗体序列的相应区域，选出在非人类(例如，小鼠)抗体序列的给定低风险位置或中度风险位置处待置换的特定人氨基酸残基。在非人类序列中低度风险位置或中度风险位置处的氨基酸残基可以根据比对结果用人抗体序列中的相应残基置换。用于产生人工程化蛋白质的技术在Studnicka等人，Protein Engineering，7：805-814(1994)、美国专利5,766,886，5,770,196、5,821,123和5,869,619，和PCT申请公开WO 93/11794中更详细地描述。
[0476] “镶饰”抗体是已经被工程化以更换某些溶剂暴露的氨基酸残基从而进一步降低其免疫原性或增强其功能的非人类抗体或人源化抗体(例如，嵌合抗体或CDR移植抗体)。由于嵌合抗体的表面残基假定可能较少影响抗体正确折叠并更可能激发免疫反应，因此镶饰嵌合抗体可以包括，例如，鉴定嵌合抗体的非人类框架区中溶剂暴露的残基并将它们中的至少一个残基更换为来自人框架区的相应表面残基。可以通过任何合适的工程化技术完成镶饰，包括使用上述人工程化技术。
[0477] 在一个不同方案中，可以通过“去人源化”CDR移植抗体实现结合亲合力的恢复。去人源化可以包括将来自供体抗体框架区的残基恢复成CDR移植抗体，因而恢复正确折叠。可以通过以下方式实现相似的“去人源化”：(i)包含在“受体”抗体中的“供体”框架区的部分或(ii)将“供体”抗体框架区的部分(连同移植的供体CDR一起)移植至受体抗体中。
[0478] 关于抗体、人源化抗体、人工程化抗体的进一步讨论和用于制备它们的方法，见Kontermann和Dubel编著，Antibody Engineering，Springer，New York，NY，2001。
[0479] 示例性人源化或人工程化抗体包括IgG、IgM、IgE、IgA和IgD抗体。本发明的抗体可以具有任何类别(IgG、IgA、IgM、IgE、IgD等)或同种型并且可以包含κ或λ轻链。例如，人抗体可以包含IgG重链或限定片段，如同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的至少一种。作为又一个例子，本发明的抗体或片段可以包含IgG1重链和IgG1轻链。
[0480] 本发明的抗体和片段可以是人抗体，如结合IL-1β多肽并由核酸序列编码的抗体，其中所述核酸序列是人种系免疫球蛋白核酸序列的天然存在体细胞变体，以及其片段、合成性变体、衍生物和融合物。这类抗体可以通过本领域已知的任何方法产生，如通过使用其中天然免疫球蛋白库已经替换为哺乳动物染色体中的人V-基因的转基因哺乳动物(如转基因小鼠)。这类哺乳动物似乎以正常方式实施人种系抗体基因的VDJ重组和体细胞超变，因此产生具有完全人序列的高亲和力抗体。
[0481] 也可以使用不具有内源免疫球蛋白产生并经工程化以含有人免疫球蛋白基因座的转基因动物，产生针对靶蛋白的人抗体。例如，WO 98/24893公开了具有人Ig基因座的转基因动物，其中所述动物因内源重链基因座和轻链基因座失活而不产生有功能的内源免疫球蛋白。WO 91/00906还公开了能够针对免疫原发动免疫反应的转基因非灵长类哺乳动物宿主，其中所述抗体具有灵长类恒定区和/或可变区，并且其中置换或失活编码内源免疫球蛋白的基因座。WO 96/30498和美国专利号6,091,001公开了Cre/Lox系统调节哺乳动物中免疫球蛋白基因座的用途，如更换恒定区或可变区的全部或一部分以形成修饰的抗体分子。WO 94/02602公开了具有失活型内源Ig基因座和功能型人Ig基因座的非人类哺乳动物宿主。美国专利号5,939,598公开了产生转基因小鼠的方法，其中所述小鼠缺少内源重链并表达包含一个或多个异种恒定区的外源免疫球蛋白基因座。还见美国专利号6,114,598、6657,103和6,833,268。
[0482] 使用上文描述的转基因动物，可以产生针对选择抗原性分子的免疫反应，并且产生抗体的细胞可以从动物取出并用来产生分泌人单克隆抗体的杂交瘤。免疫方案、佐剂等是本领域已知的，并用于免疫例如如WO96/33735中所述的转基因小鼠。这份公开公布了针对多种抗原性分子的单克隆抗体，所述抗原性分子包括IL-6、IL-8、TNFa、人CD4、L选凝素、gp39和破伤风毒素。可以测试所述单克隆抗体抑制或中和相应蛋白质的生物活性或生理效应的能力。WO 96/33735公开了针对IL-8的单克隆抗体阻断IL-8诱导的嗜中性粒细胞功能，所述单克隆抗体源自用IL-8免疫的转基因小鼠的免疫细胞。对用来免疫转基因动物的抗原具有特异性的人单克隆抗体还在WO 96/34096和美国专利申请号20030194404；和美国专利申请号20030031667中公开。
[0483] 可用来产生单克隆抗体的额外转基因动物包括美国专利号5,770,429和Fishwild等人(Nat.Biotechnol.14：845-851，1996)中描述的Medarex HuMAb-小鼠，所述小鼠含有来自未重排人抗体基因的编码人抗体重链和轻链的基因序列。HuMAb-小鼠的免疫使得产生针对靶蛋白的全人单克隆抗体成为可能。
[0484] Ishida等人(Cloning Stem Cells 4：91-102，2002)还描述了转染色体小鼠TM(TCMOUSE )，所述转染色体小鼠包含兆碱基规格的人DNA区段并且并入整个人免疫球蛋白TM
(hIg)基因座。TCMOUSE 具有充分多样的hIg库，包含全部IgG亚类(IgG1-G4)。用各种人TM
抗原对TC MOUSE 的免疫产生了包含人抗体的抗体反应。备选地，Poueymirou等人(Nature Biotechnology 25：91-99，2007)描述了能够产生包含人可变区但保留小鼠恒定区的全人TM
抗体的VelocImmune 小鼠(Regeneron Pharamceuticals，Inc.，Tarrytown，NY)。
(hIg)基因座。TCMOUSE 具有充分多样的hIg库，包含全部IgG亚类(IgG1-G4)。用各种人TM
抗原对TC MOUSE 的免疫产生了包含人抗体的抗体反应。备选地，Poueymirou等人(Nature Biotechnology 25：91-99，2007)描述了能够产生包含人可变区但保留小鼠恒定区的全人TM
抗体的VelocImmune 小鼠(Regeneron Pharamceuticals，Inc.，Tarrytown，NY)。
[0485] 还见Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：2551(1993)；Jakobovits等人，Nature，362：255-258(1993)；Bruggermann等人，Year in Immunol.，7：33(1993)；和美国专利号5,591,669、美国专利号5,589,369、美国专利号5,545,807；和美国专利公开号20020199213。美国专利公开号20030092125描述用于使动物的免疫反应偏向所需表位的方法。也可以通过体外活化的B细胞产生人抗体(见美国专利5,567,610和5,229,275)。
[0486] 也可以通过体外筛选抗体展示文库产生人抗体。见Hoogenboom等人(1991)，J.Mol.Biol.227：381和Marks等人(1991)，J.Mol.Biol.222：581。已经描述了含有抗体的各种噬菌体展示文库并且可以轻易地制备它们。文库可以含有可以针对适宜靶进行筛选的多样人抗体序列，如人Fab、Fv和scFv片段。除抗体之外，噬菌体展示文库可以包含可经筛选以鉴定IL-1β的选择性结合物的肽或蛋白质。
[0487] 发展用于产生重组人抗体基因库和在丝状噬菌体表面上展示编码的抗体片段的技术已经直接为产生人抗体提供手段。通过噬菌体技术产生的抗体在细菌中作为抗原结合片段-通常Fv或Fab片段-产生并且因此缺少效应子功能。可以通过以下两种策略之一引入效应子功能：可以将片段工程化入完整抗体以便在哺乳动物细胞中表达，或程化入具有能够触发效应子功能的第二结合位点的双特异性抗体片段。
[0488] 本公开构思一种用于产生靶特异性抗体或其抗原结合部分的方法，所述方法包括步骤：在噬菌体上合成人抗体文库，用靶蛋白或其部分筛选文库，分离结合靶的噬菌体，并且从噬菌体获得抗体。以举例方式，一种制备用于噬菌体展示技术中的抗体文库方法包括步骤：用靶抗原或其抗原性部分免疫包含人免疫球蛋白基因座的非人动物以产生免疫反应，从免疫的动物提取产生抗体的细胞；从提取的细胞分离RNA，逆转录该RNA以产生cDNA，使用引物扩增cDNA，并且将cDNA插入噬菌体展示载体中，从而抗体在噬菌体上表达。本发明的重组靶特异性抗体可以按这种方式获得。
[0489] 通过在丝状噬菌体表面上展示抗体库并且随后通过噬菌体与选择的抗原结合而选择噬菌体，噬菌体展示过程模拟免疫选择。这样一项技术在WO 99/10494中描述，所述专利描述了使用这种方法分离针对MPL和msk受体的高亲和力和有功能的激动抗体。可以通过筛选重组抗体组合文库，优选地scFv噬菌体展示文库分离本发明的抗体，其中使用从源自人淋巴细胞的mRNA所制备的人VL和VH cDNA制备所述文库。用于制备并筛选这类文库的方法学是本领域已知的。见例如，美国专利号5,969,108。存在用于产生噬菌体展示文库的市售试剂盒(例如，Pharmacia重组噬菌体抗体系统，目录号27-9400-01；TM
和Stratagene SurfZAP 噬菌体展示试剂盒，目录号240612)。还存在可以在产生和筛选抗体展示文库中使用的其他方法和试剂(见例如，Ladner等人美国专利号5,223,409；
Kang等人PCT公开号WO 92/18619；Dower等人PCT公开号WO 91/17271；Winter等人PCT公开号WO 92/20791；Markland等人PCT公开号WO 92/15679；Breitling等人PCT公开号WO 93/01288；McCafferty等人PCT公开号WO 92/01047；Garrard等人PCT公开号WO 92/09690；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等人(1992)Hum.Antibod.Hybridomas3：81-85；Huse等人(1989)Science 246：1275-1281；McCafferty等人，Nature(1990)348：552-554；Griffiths等人(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等人(1992)J.Mol.Biol.226：889-896；Clackson等人(1991)Nature 352：624-628；Gram等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：3576-3580；Garrad等 人 (1991)Bio/Technology 9：
1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19：4133-4137；和Barbas等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7978-7982。
和Stratagene SurfZAP 噬菌体展示试剂盒，目录号240612)。还存在可以在产生和筛选抗体展示文库中使用的其他方法和试剂(见例如，Ladner等人美国专利号5,223,409；
Kang等人PCT公开号WO 92/18619；Dower等人PCT公开号WO 91/17271；Winter等人PCT公开号WO 92/20791；Markland等人PCT公开号WO 92/15679；Breitling等人PCT公开号WO 93/01288；McCafferty等人PCT公开号WO 92/01047；Garrard等人PCT公开号WO 92/09690；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等人(1992)Hum.Antibod.Hybridomas3：81-85；Huse等人(1989)Science 246：1275-1281；McCafferty等人，Nature(1990)348：552-554；Griffiths等人(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等人(1992)J.Mol.Biol.226：889-896；Clackson等人(1991)Nature 352：624-628；Gram等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：3576-3580；Garrad等 人 (1991)Bio/Technology 9：
1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19：4133-4137；和Barbas等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7978-7982。
[0490] 在一个实施方案中，为了分离对靶抗原特异的具有所需特征的人抗体，筛选人VH文库和VL文库以选择具有所需特异性的抗体片段。在这种方法中使用的抗体文库优选地是如本文和本领域所述那样制备并筛选的scFv文库(McCafferty等人，PCT公开号WO92/01047，McCafferty等人，(Nature 348：552-554，1990)；和Griffiths等人，(EMBO J 12：
725-734，1993)。优选地使用靶蛋白作为抗原筛选scFv抗体文库。
725-734，1993)。优选地使用靶蛋白作为抗原筛选scFv抗体文库。
[0491] 备选地，通过PCR分别克隆抗体的Fd片段(VH-CH1)和轻链(VL-CL)并且在组合噬菌体展示文库中随机重组，随后可以对组合噬菌体展示文库选择与特定抗原的结合。Fab片段表达在噬菌体表面上，例如，与编码它们的基因物理联系。因此，通过抗原结合作用选择Fab共选择编码Fab的序列，随后可以扩增所述序列。通过几轮抗原结合和再扩增(一种称作淘洗的方法)，富集并最终分离对抗原特异的Fab。
[0492] 在1994年，描述了一种用于抗体人源化的方案，称作“导向选择”。导向选择利用噬菌体展示技术的能力使小鼠单克隆抗体人源化(见Jespers，L.S.等人，Bio/Technology12，899-903(1994))。为此，小鼠单克隆抗体的Fd片段可以与人轻链文库组合展示，并且所产生的杂交分子Fab文库随后可以用抗原选择。小鼠Fd片段因而提供指导选择的模板。随后，选择的人轻链与人Fd片段文库组合。选择所产生的文库产生完全人类的Fab。
[0493] 已经描述从噬菌体展示文库衍生人抗体的多种方法(见例如，Hoogenboom等人，J.Mol.Biol.，227：381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol，222：581-597(1991)；美国专利号5,565,332和5,573,905；Clackson，T.和Wells，J.A.，TIBTECH 12，173-184(1994))。具体而言，源自噬菌体展示文库的抗体的体外选择和进化已经变成一项有力工具(见Burton，D.R.和Barbas III，C.F.，Adv.Immunol.57，191-280(1994)；Winter，G.等人，Annu.Rev.Immunol.12，433-455(1994)；美国专利公开号20020004215和WO 92/01047；美国专利公开号20030190317；和美国专利号6,054,287和5,877,293。
[0494] Watkins，“Screening of Phage-Expressed Antibody Libraries by Capture Lift，”Methods in Molecular Biology，Antibody Phage Display：Methods和Protocols178：187-193(2002)，和2003年3月6日公开的美国专利公开号20030044772描述了通过捕获提起而筛选噬菌体表达的抗体文库或其他结合分子的方法(一种涉及在固相支持物上固定候选结合分子的方法)。备选地，可以如美国专利号7,700,302中所述那样筛选抗体文库，例如包括，展示在酵母表面上的抗体文库。
[0495] 通过作为噬菌体蛋白融合物(例如，与M13基因III融合)表达的一条链与作为可溶性片段表达的互补链缔合，Fv片段展示在噬菌体的表面上。构思了该噬菌体可以是丝状噬菌体，如一种I类噬菌体：fd、M13、f1、If1、lke、ZJ/Z、Ff和一个II类噬菌体Xf、Pf1和Pf3。噬菌体可以是M13或fd或其衍生物。
[0496] 一旦选择初始性人VL和VH区段，进行“混合和匹配”实验，其中对不同的成对初始选择的VL和VH区段筛选靶结合作用，以选择优选的VL/VH配对组合。另外，为了进一步改善抗体品质，可以将优选的VL/VH配对的VL和VH区段按照与天然免疫反应期间负责抗体亲和力成熟的体内体细胞突变过程类似的过程随机突变，优选地在VH和/或VL的CDR1、CDR2或CDR3区的任一区域内部。可以通过以下方式完成这种体外亲和力成熟：使用与VH CDR1、CDR2和CDR3或VL CDR1、CDR2和CDR3分别互补的PCR引物(所述引物已经“用4种核苷酸碱基的随机混合物内标”)在某些位置扩增VL区和VH区，从而所产生的PCR产物编码了已经向VH和/或VL CDR3区中引入随机突变的VL区段和VH区段。可以筛选这些随机突变的VL区段和VH区段与靶抗原的结合。
[0497] 从重组免疫球蛋白展示文库筛选并分离靶特异性抗体后，编码所选择抗体的核酸可以从展示包装物(例如，从噬菌体基因组)回收并通过标准重组DNA技术亚克隆入其他表达载体中。如果需要，可以进一步操作核酸以产生本发明的其他抗体形式，如下文描述。为了表达通过筛选组合文库所分离的重组人抗体，将编码所述抗体DNA克隆入重组表达载体并引入哺乳动物宿主细胞中，如本文所述。
[0498] 构思了噬菌体展示法可以在细菌或宿主细胞的致突变株系中实施。致突变株系是具有遗传缺陷的宿主细胞，所述遗传缺陷造成在该宿主细胞内部复制的DNA相对于其亲本DNA突变。示例致突变株系是NR9046mutD5和NR9046mut T1。
[0499] 还构思可以使用辅助噬菌体实施噬菌体展示法。辅助噬菌体是一种用来感染含有缺陷型噬菌体基因组的细胞并发挥补足该缺陷之功能的噬菌体。缺陷型噬菌体基因组可以是编码基因序列的某种功能被移除的噬菌粒或噬菌体。辅助噬菌体的例子是M13K07、M13K07基因III第3号；和展示或编码与衣壳蛋白融合的结合分子的噬菌体。
[0500] 还借助噬菌体展示筛选方法，使用如WO 92/01047中公开的分层双重组合产生抗体，在所述方案中，含有H链克隆或L链克隆的单个菌落用来感染编码另一条链(L或H)的完整克隆文库，并根据噬菌体展示技术(如该文献中描述的那些)选择所产生的双链特异性结合成员。这项技是还在Marks等人，(Bio/Technology，10：779-783，1992)中公开。
[0501] 用于在酵母和微生物细胞表面上显示肽的方法也已经用来鉴定抗原特异性抗体。见例如，美国专利号6,699,658。抗体文库可以与酵母蛋白(如凝集素)连接，有效模拟抗体由免疫系统中B细胞在细胞表面显示。备选地，抗体文库可以借助蛋白质-PDZ-结合肽融合物与PDZ结构域-细胞表面蛋白融合物的相互作用，展示在真核细胞(例如，酵母和哺乳动物细胞)或原核细胞的表面上(见例如，WO2012/092323)。
[0502] 除噬菌体展示法之外，还可以使用核糖体mRNA展示法和微生物细胞展示法分离抗体。使用核糖体展示法选择多肽在Hanes等人(Proc.Natl Acad Sci USA，94：4937-4942，1997)和授予Kawasaki的美国专利号5,643,768和5,658,754中描述。核糖体展示还可用于抗体的快速大规模突变分析。选择性诱变方案还提供一种产生具有改善活性的抗体的方法，其中可以使用核糖体展示技术选择所述抗体。
[0503] IL-1β结合抗体和结合片段可以包含不结合IL-1β反而负责其他功能(如循环半寿期、直接细胞毒效应、可检测标记或激活接受者的内源补体级联或内源细胞毒性)的一个或多个部分。抗体或片段可以包含恒定区的全部或一部分和可以是任何同种型，包括IgA(例如，IgA1或IgA2)、IgD、IgE、IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)或IgM。除包含恒定区之外或代之包含恒定区，本发明的结合抗原的化合物可以包括表位标签、救援受体(salvage receptor)表位、用于诊断目的或纯化目的的标记物部分，或细胞毒部分如放射性核素或毒素。
[0504] 本发明抗体和片段的恒定区(当存在时)可以是γ1、γ2、γ3、γ4、μ、β2或δ或ε型的，优选地是γ型的，更优选地是y型的，其中人轻链的恒定部分可以是κ或λ型的(包括λ1、λ2和λ3亚型)，但优选地是κ型的。
[0505] 变体还包括包含修饰Fc区的抗体或片段，其中相对于野生型Fc区，修饰的Fc区包含至少一个氨基酸修饰。相对于包含野生型Fc区的可比较分子，可以设计变体Fc区，从而以更大或更小亲和力结合Fc受体。
[0506] 例如，本发明的抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含修饰的Fc区。Fc区指与木瓜蛋白酶消化IgG时产生的IgG C末端结构域同源的天然存在多肽或合成多肽。IgG Fc具有大约50kD的分子量。在本发明的抗体和片段中，可以使用完整Fc区，或仅使用增强半寿期的部分。此外，氨基酸序列中的许多修饰是可接受的，因为天然活性不并非在全部情况下均是必需或想要的。
[0507] 如果需要，可以将Fc区突变，以抑制其固定补体和以高亲和力结合Fc受体的能力。对于鼠IgG Fc，用Ala残基置换Glu318、Lys320和Lys322导致该蛋白质不能指导ADCC。用Glu置换Leu235抑制该蛋白质以高亲和力结合Fc受体的能力。人IgG的多种突变也是已知的(见例如，Morrison等人，1994，The Immunologist 2：119124和Brekke等人，1994，The Immunologist 2：125)。
[0508] 在一些实施方案中，为本发明的抗体或片段提供修饰的Fc区，其中天然存在的Fc区经修饰以增加抗体或片段在生物环境中的半寿期，例如，血清半寿期或通过体外测定法测量的半寿期。用于改变IgG的Fc区的原始形式的方法还在美国专利号6,998,253中描述。
[0509] 在某些实施方案中，可能想要修饰抗体或片段以增加其血清半寿期，例如，向抗体片段添加分子如PEG或其他水溶性聚合物(包括多糖聚合物)以增加半寿期。这也可以例如，通过将救援受体结合表位并入抗体片段中实现(例如，通过突变抗体片段中的适宜区域或通过将该表位并入肽标签，所述肽标签随后与抗体片段在末端或在中部融合，例如，通过DNA或肽合成)(见国际公开号WO 96/32478)。救援受体结合表位指IgG分子(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区表位，其负责增加IgG分子的体内血清半寿期。
[0510] 救援受体结合表位可以包括一个区域，其中来自Fc结构域的一个或两个环的任一个或多个氨基酸残基转移至抗体片段的类似位置。甚至更优选地，转移来自Fc结构域的一个或两个环的三个或更多个残基。仍更优选地，该表位取自(例如，IgG的)Fc区的CH2域并转移至抗体的CH1区、CH3或VH区或多于一个这种区域。备选地，该表位取自Fc区的CH2域并转移至抗体片段的CL区或VL区或这两个区域。还见描述Fc变体及其与救援受体相互作用的国际申请WO 97/34631和WO 96/32478。
[0511] Fc受体结合位点内部残基的突变可以导致改变的效应子功能，如改变的ADCC或CDC活性，或改变的半寿期。潜在突变包括插入，缺失或置换一个或多个残基，包括用丙氨酸置换、保守性置换、非保守性置换或用来自不同IgG亚类的相应氨基酸残基在相同位置替换(例如将IgG1残基用这个位置处的相应IgG2残基替换)。例如已经报道，将IgG4中氨基酸位置241处丝氨酸的突变成脯氨酸(在IgG1和IgG2中的这个位置处存在)导致产生同质抗体，以及与原始嵌合IgG4相比，扩展血清半寿期并改善组织分布。(Angal等人，Mol Immunol.30：105-8，1993)。
[0512] 抗体片段是完整全长抗体的部分，如完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段；双体抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)；多特异性抗体片段如双特异性、三特异性和多特异性抗体(例如，双体抗体、三体抗体、四体抗体)；微型抗体；螯合重组抗体；三体或四体；胞内抗体；纳米体；小模块免疫药物(SMIP)、adnectin，结合结构域免疫球蛋白融合蛋白；骆驼化抗体；含有VHH的抗体；和从抗体片段形成的任何其他多肽。
[0513] 本公开包括IL-1β结合片段，所述IL-1β结合片段包含任一个前述重链或轻链序列并结合IL-1β。如本文所用，术语“片段”指抗体的任何3个或更多个连续氨基酸(例如，4个或更多个、5个或更多个6个或更多个、8个或更多个或甚至10个或更多个连续氨基酸)并涵盖Fab、Fab’、F(ab’)2和F(v)片段，或独立的轻链可变区或重链可变区或其部分。IL-1β结合片段例如包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv和scFv。这些片段缺少完整抗体的Fc片段，更迅速地从循环中清除并且可以比完整抗体具有更少的非特异性组织结合作用。见Wahl等人(1983)，J.Nucl.Med.，24：316-25。这些片段可以使用熟知方法，例如通过用酶如木瓜蛋白酶(以产生Fab片段)或胃蛋白酶(以产生F(ab′)2片段)蛋白酶剪切，从完整抗体产生。
[0514] 本领域中充分描述了用于确定IL-1β与IL-1受体I型(IL-1R1)结合的体外测定法和基于细胞测定法，包括t确定与IL-1β或IL-1RI结合的分子(如抗体、拮抗药或其他抑制剂)存在的测定法(见例如Evans等人，(1995)，J.Biol.Chem.270：11477-11483；Vigers等 人，(2000)，J.Biol.Chem.275：36927-36933；Yanofsky等 人，(1996)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：7381-7386；Fredericks 等 人，(2004)，Protein Eng.Des.Sel.17：95-106；Slack等人，(1993)，J.Biol.Chem.268：2513-2524；Smith等人，(2003)，Immunity 18：87-96；Vigers等人，(1997)，Nature 386：190-194；Ruggiero等人，(1997)，J.Immunol.158：3881-3887；Guo等 人，(1995)，J.Biol.Chem.270：27562-27568；Svenson等 人，(1995)，Eur.J.Immunol.25：2842-2850；Arend 等 人，(1994)，J.Immunol.153：
4766-4774)。用于此类测定法的重组IL-1受体I型，包括人IL-1受体I型，是从多种商业来源轻易可获得的(见例如R&D Systems，Sigma)。IL-1受体I型还可以从利用标准分子生物学和本领域已知的转染技术引入适宜宿主细胞中的表达构建体或载体表达。表达的IL-1受体I型随后可以分离并纯化用于结合测定法中，或可选地以细胞结合形式中直接使用。
4766-4774)。用于此类测定法的重组IL-1受体I型，包括人IL-1受体I型，是从多种商业来源轻易可获得的(见例如R&D Systems，Sigma)。IL-1受体I型还可以从利用标准分子生物学和本领域已知的转染技术引入适宜宿主细胞中的表达构建体或载体表达。表达的IL-1受体I型随后可以分离并纯化用于结合测定法中，或可选地以细胞结合形式中直接使用。
[0515] 例如，可以通过以下方式确定IL-1β与IL-1受体I型的结合：固定抗-IL-1β抗体或其结合片段，使IL-1β与固定的抗体接触并确定IL-1β是否与抗体结合，并且使可溶性形式的IL-1RI与结合的IL-1β/抗体复合物接触并确定可溶性IL-1RI是否与复合物结合。该方案也可以包括与IL-1β接触之前，使可溶性IL-1RI与固定的抗体接触，以证实可溶性IL-1RI不与固定的抗体结合。这个方案可以使用用于结合相互作用的动力学分析的仪进行。这种方案也可以用来确定抗体或其他分子是否允许或阻断IL-1β与IL-1受体I型结合。
[0516] 关于其他IL-1β/IL-1RI结合测定法，可以通过在抗-IL-1β抗体或其结合片段存在或不存在时比较IL-1β与IL-1RI的结合作用，确定允许或阻断IL-1β与IL-1受体I型结合。将阻断在分析读出结果中鉴定为与含有相应缓冲液或稀释剂但是不含抗-IL-1β抗体或其结合片段的对照样品相比，IL-1β与IL-1受体I型的结合作用在抗-IL-1β抗体或其结合片段存在下指定减少。测定法读出可以定性观察为表示阻断作用存在或不存在，或可以定量地观察为表示因抗体或片段的存在所致的结合作用减少百分比或倍数。
[0517] 备选或额外地，当抗-IL-1β抗体或其结合片段基本上阻断IL-1β与IL-1RI结合时，与抗体或片段不存在下相同浓度的IL-1β和IL-1RI的结合作用相比，与IL-1RI结合的IL-1β减少至少10倍、备选地至少约20倍、备选地至少约50倍、备选地至少约100倍、备选地至少约1000倍、备选地至少约10000倍或更多。作为另一个例子，当抗-IL-1β抗体或其结合片段基本上允许IL-1β与IL-1RI结合时，与IL-1RI结合的IL-1β是至少约90％、备选地至少约95％、备选地至少约99％、备选地至少约99.9％、备选地至少约99.99％、备选地至少约99.999％、备选地至少约99.9999％在抗体或片段不存在下相同浓度的IL-1β和IL-1RI的结合作用，备选地与之基本上相同。
[0518] 本发明公开可以在某些实施方案中涵盖与本文所述的一种或多种示例性抗体的相同表位或基本上相同的表位结合的抗-IL-1β抗体或其结合片段。备选或额外地，抗-IL-1β抗体或其结合片段与美国专利7,531,166中描述的具有可变区序列AB7(下文显示序列)的抗体的竞争结合作用。作为一个例子，当抗-IL-1β抗体或其结合片段与具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体竞争结合作用时，如果在抗-IL-1β抗体或其结合片段下测量结合作用，则具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体对IL-1β的结合作用可以降低至少约2倍、备选地至少约5倍、备选地至少约10倍、备选地至少约20倍、备选地至少约50倍、备选地至少约100倍、备选地至少约1000倍、备选地至少约10000倍或更多。抗-IL-1β抗体或其结合片段可以相对于具有SEQ ID NO：5的轻链可变区和SEQ ID NO：6的重链可变区的抗体过量存在，例如过量至少约2倍、备选地至少约5倍、备选地至少约10倍、备选地至少约20倍、备选地至少约50倍、备选地至少约100倍、备选地至少约1000倍、备选地至少约10000倍。备选或额外地，本公开涵盖与对应于成熟IL-1β蛋白第83-105残基的氨基酸序列ESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIE(SEQ ID NO：1)中所含的表位)(美国专利7,531,166)结合的抗-IL-1β抗体或其结合片段。如本文中构思，可以使用本领域已知的几种方法的任一种方法，轻易地确定抗-IL-1β抗体或其结合片段是否与一种或多种示例性抗体(如例如名为AB7的抗体)相同的表位或基本上相同的表位结合。
[0519] 例如，可以使用肽阵列，如例如PepSpotTM肽阵列(JPT Peptide Technologies，柏林，德国)确定由抗-IL-1β抗体或其结合片段的关键氨基酸残基(表位)结合其中直接在膜上合成一系列覆盖整个IL-1β氨基酸序列的12氨基酸肽，每种肽与前一种肽重叠11个氨基酸。随后用寻求其表位结合信息的抗体探测携带所述肽的膜，例如以2μg/mL的浓度，在室温2小时。可以使用HRP缀合的第二山羊抗人(或小鼠，当适宜时)抗体，随后使用增强型化学发光(ECL)检测抗体与膜结合的肽的结合。与成熟IL-1β蛋白的特定氨基酸残基或序列相对应并且评定为抗体结合阳性肽点指示被所述特定抗体结合的表位。
[0520] 备选或额外地，本公开涵盖结合人IL-1β的表位的抗-IL-1β抗体或其结合片段，所述表位包含(a)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置72(Val72)对应位置上的缬氨酸残基，(b)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置73(Leu73)对应位置上的亮氨酸残基，(c)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置74(Lys74)对应位置上的赖氨酸残基，(d)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置75(Asp75)对应位置上的天冬氨酸残基，(e)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置81(Gln81)对应位置上的谷氨酰胺残基，(f)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置83(Glu83)对应位置上的谷氨酸残基，(g)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置84(Ser84)对应位置上的丝氨酸残基，(h)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置89(Asn89)对应位置上的天冬酰胺残基，(i)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置90(Tyr90)对应位置上的酪氨酸残基，(j)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基，(k)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置94(Lys94)对应位置上的赖氨酸残基，(l)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置96(Glu96)对应位置上的谷氨酸残基，(m)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置97(Lys97)对应位置上的赖氨酸残基，(n)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置98(Arg98)对应位置上的精氨酸残基，(o)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置115(Ala115)对应位置上的丙氨酸残基，(p)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置116(Gln116)对应位置上的谷氨酰胺残基，和/或(q)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置117(Phe117)对应位置上的苯丙氨酸残基。IL-1β抗体或其结合片段可以与人IL-1β的表位结合，所述表位包含一个或多个氨基酸残基(a)-(q)，包括全部氨基酸残基(a)-(q)。构成IL-1β抗体或其结合片段结合的人IL-1β的表位的残基可以包括通过X射线结晶学和NMR光谱法鉴定的那些残基(例如，上文的残基(a)-(q))。
[0521] 备选或额外地，本公开涵盖结合人IL-1β的表位的抗-IL-1β抗体或其结合片段，所述表位包含(a)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置72(Val72)对应位置上的缬氨酸残基，(b)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置73(Leu73)对应位置上的亮氨酸残基，(c)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置74(Lys74)对应位置上的赖氨酸残基，(d)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置75(Asp75)对应位置上的天冬氨酸残基，(e)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置81(Gln81)对应位置上的谷氨酰胺残基，(f)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置83(Glu83)对应位置上的谷氨酸残基，(g)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置84(Ser84)对应位置上的丝氨酸残基，(h)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置86(Asp86)对应位置上的天冬氨酸残基，(i)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置89(Asn89)对应位置上的天冬酰胺残基，(j)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置90(Tyr90)对应位置上的酪氨酸残基，(k)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基，(l)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置94(Lys94)对应位置上的赖氨酸残基，(m)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置96(Glu96)对应位置上的谷氨酸残基，(n)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置97(Lys97)对应位置上的赖氨酸残基，(o)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置98(Arg98)对应位置上的精氨酸残基，(p)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置115(Ala115)对应位置上的丙氨酸残基，(q)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置116(Gln116)对应位置上的谷氨酰胺残基，(r)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置117(Phe117)对应位置上的苯丙氨酸残基，和/或(s)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置118(Pro118)对应位置上的脯氨酸残基。IL-1β抗体或其结合片段可以与人IL-1β的表位结合，所述表位包含一个或多个氨基酸残基(a)-(s)，包括全部氨基酸残基(a)-(s)。构成IL-1β抗体或其结合片段结合的人IL-1β的表位的残基可以包括通过X射线结晶学鉴定的那些残基(例如，上文的残基(a)-(s))。
[0522] 备选或额外地，本公开涵盖结合人IL-1β的表位的抗-IL-1β抗体或其结合片段，所述表位包含(a)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置49(Gly49)对应位置上的甘氨酸残基，(b)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置72(Val72)对应位置上的缬氨酸残基，(c)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置73(Leu73)对应位置上的亮氨酸残基，(d)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置74(Lys74)对应位置上的赖氨酸残基，(e)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置75(Asp75)对应位置上的天冬氨酸残基，(f)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置81(Gln81)对应位置上的谷氨酰胺残基，(g)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置82(Leu82)对应位置上的亮氨酸残基，(h)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置83(Glu83)对应位置上的谷氨酸残基，(i)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置84(Ser84)对应位置上的丝氨酸残基，(j)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置89(Asn89)对应位置上的天冬酰胺残基，(k)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置90(Tyr90)对应位置上的酪氨酸残基，(l)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基，(m)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置93(Lys93)对应位置上的赖氨酸残基，(n)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置94(Lys94)对应位置上的赖氨酸残基，(o)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置95(Met95)对应位置上的甲硫氨酸残基，(p)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置96(Glu96)对应位置上的谷氨酸残基，(q)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置97(Lys97)对应位置上的赖氨酸残基，(r)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置98(Arg98)对应位置上的精氨酸残基，(s)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置100(Val100)对应位置上的缬氨酸残基，(t)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置115(Ala115)对应位置上的丙氨酸残基，(u)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置116(Gln116)对应位置上的谷氨酰胺残基，(v)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置117(Phe117)对应位置上的苯丙氨酸残基，和/或(w)与SEQ ID NO：35所示的人IL-1β序列的位置121(Tyr121)对应位置上的酪氨酸残基。IL-1β抗体或其结合片段可以与人IL-1β的表位结合，所述表位包含一个或多个氨基酸残基(a)-(w)，包括全部氨基酸残基(a)-(w)。构成IL-1β抗体或其结合片段结合的人IL-1β的表位的残基可以包括通过NMR光谱法鉴定的那些残基(例如，上文的残基(a)-(w))。
[0523] 备选地或额外地，可以进行抗体竞争实验并且此类测定法是本领域熟知的。例如，特异性未知的抗体可以与本公开的任一种示例性抗体(例如，AB7)比较。可以例如使用用于结合相互作用动力学分析的 仪或通过ELISA进行结合竞争测定法。在这种测定法中，相对于已知比较抗体(例如，AB7)，对表位特异性未知的抗体评价其竞争结合作用的能力。通过相对于已知比较抗体(例如，AB7)与IL-1β表位的结合作用减少至少约50％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约99％或约
100％，确定竞争结合于特定表位并且这表示与基本上相同的表位结合。
100％，确定竞争结合于特定表位并且这表示与基本上相同的表位结合。
[0524] 考虑到本公开中鉴定到由所公开抗体识别的示例性抗体和/或表位中的IL-1β结合区，构思了可以产生与本公开实施方案等同的具有相似结合特征和治疗性或诊断性用途的额外抗体。
[0525] 抗体的抗原结合片段包括(通常通过保留抗体的抗原结合部分)保留与抗原特异性结合的能力的片段。充分确立抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。抗原结合部分的例子包括(i)Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段，其是包含由二硫键在铰链区处连接的两个Fab片段的双价片段；(iii)Fd片段，其是VH结构域和CH1结构域；(iv)Fv片段，其是抗体的单臂的VL和VH结构域，(v)作为VH结构域的dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)；和(vi)分离的互补性决定区(CDR)。在术语抗体的抗原结合部分内部也涵盖单链抗体。本发明的抗-IL-1β抗体或其结合片段还涵盖含有或没有支架(例如，蛋白质支架或糖支架)的单价或多价、或单聚体或多聚体(例如四聚体)的CDR衍生结合结构域。
[0526] 本发明的抗-IL-1β抗体或其结合片段可以是较大免疫黏附分子的部分，由抗体或抗体部分与一个或多个其他蛋白质或肽共价或非共价缔合形成。此类免疫黏附分子的例子包括链霉亲和素核心区域产生四聚体scFv分子的用途(Kipriyanov，S.M.等人(1995)Human Antibodies和Hybridomas 6：93-101)和半胱氨酸残基、标记肽和C端多组氨酸标签产生双价和生物素酰化scFv分子的用途(Kipriyanov，S.M.等人(1994)Mol.Immunol.31：1047-1058)。可以使用标准重组DNA技术获得包含免疫黏附分子的抗体和片段，如本文所述。优选的抗原结合部分是完整结构域或成对的完整结构域。
[0527] 抗-IL-1β抗体和结合片段其也可以涵盖由VH结构域组成的结构域抗体(dAb片段(Ward等人，Nature 341：544-546，1989)。本发明的抗-IL-1β抗体或其结合片段还涵盖双体抗体，所述双体抗体是这样的双价抗体，其中VH和VL结构域表达在单一多肽链上，但是使用太短以至于不允许这两个结构域之间在相同链上配对的接头，从而迫使所述结构域与另一条链的互补结构域配对并且产生两个抗原结合位点(EP 404,097；WO 93/11161；Holliger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448，1993和Poljak等人，Structure
2：1121-1123，1994)。双体抗体可以是双特异或单特异的。
2：1121-1123，1994)。双体抗体可以是双特异或单特异的。
[0528] 本公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段还涵盖与IL-1β结合的单链抗体片段(scFv)。scFv包含与抗体轻链可变区(VL)有效连接的抗体重链可变区(VH)，其中重链可变区和轻链可变区一起或单独形成结合IL-1β的结合位点。scFv可以在氨基末端包含H区并且在羧基末端包含VL区。备选地，scFv可以在氨基末端包含VL区并且在羧基末端包含VH区。另外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH由独立基因编码，但是使用重组方法，可以将它们通过能够使这两个结构域作为单条蛋白链产生的合成性接头连接，在所述单条蛋白链中VL区和VH区配对以形成单价分子(称作单链Fv(scFv)；见例如Bird等人(1988)Science 242：423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883。
[0529] scFv可以任选地还在重链可变区和轻链可变区之间包含多肽接头。这类多肽接头通常上包含1个至50个氨基酸，可选地3个至12个氨基酸，可选地2个氨基酸。在scFv中用于连接重链和轻链的接头肽的例子包括5氨基酸序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(SEQ ID NO：2)。其他例子包括这个序列的一个或多个重复(例如，包含2个至4个Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(SEQ ID NO：2)重复的多肽)以产生接头。
[0530] 本发明的抗-IL-1β抗体或其结合片段还涵盖重链抗体(HCAb)。常规抗体H2L2结构的例外出现在驼类抗体(骆驼、独峰驼和羊驼；Hamers-Casterman等人，1993 Nature363：446；Nguyen等人，1998 J.Mol.Biol.275：413)、须鲨(Nuttall等人，Mol Immunol.38：
313-26，2001)、铰口鲨(Greenberg等人，Nature 374：168-73，1995；Roux等人，1998 Proc.Nat.Acad.Sci.USA 95：11804)、和斑点银鲛(Nguyen，等人，″Heavy-chain antibodies in Camelidae；a case of evolutionary innovation，″2002Immunogenetics 54(1)：39-47)中存在的免疫球蛋白的一些同种型中。这些抗体可以表观上仅使用重链可变区形成抗原结合区域，在于这些有功能的抗体是仅有重链的二聚体(称作“重链抗体”或“HHCAb”)。因此，本发明的抗-IL-1β抗体或其结合片段的一些实施方案可以是与IL-1β特异性结合的重链抗体。例如，作为IgG类别并缺少轻链的重链抗体由包括骆驼、独峰驼和羊驼的骆驼属(Camelidae)动物产生(Hamers-Casterman等人，Nature 363：446-448(1993))。HCAb具有约95kDa的分子量，而非常规IgG抗体的160kDa分子量。它们的结合结构域仅由重链可变域组成，所述重链可变域经常称作VHH以使它们区别于常规VH。Muyldermans等人，J.Mol.Recognit.12：131-140(1999)。有时将重链抗体的可变域称作纳米体(Cortez-Retamozo等人，Cancer Research 64：2853-57，2004)。纳米体文库可以如Conrath等人(Antimicrob Agents Chemother 45：2807-12，2001)中所述或使用重组方法，从免疫的单峰驼产生。
313-26，2001)、铰口鲨(Greenberg等人，Nature 374：168-73，1995；Roux等人，1998 Proc.Nat.Acad.Sci.USA 95：11804)、和斑点银鲛(Nguyen，等人，″Heavy-chain antibodies in Camelidae；a case of evolutionary innovation，″2002Immunogenetics 54(1)：39-47)中存在的免疫球蛋白的一些同种型中。这些抗体可以表观上仅使用重链可变区形成抗原结合区域，在于这些有功能的抗体是仅有重链的二聚体(称作“重链抗体”或“HHCAb”)。因此，本发明的抗-IL-1β抗体或其结合片段的一些实施方案可以是与IL-1β特异性结合的重链抗体。例如，作为IgG类别并缺少轻链的重链抗体由包括骆驼、独峰驼和羊驼的骆驼属(Camelidae)动物产生(Hamers-Casterman等人，Nature 363：446-448(1993))。HCAb具有约95kDa的分子量，而非常规IgG抗体的160kDa分子量。它们的结合结构域仅由重链可变域组成，所述重链可变域经常称作VHH以使它们区别于常规VH。Muyldermans等人，J.Mol.Recognit.12：131-140(1999)。有时将重链抗体的可变域称作纳米体(Cortez-Retamozo等人，Cancer Research 64：2853-57，2004)。纳米体文库可以如Conrath等人(Antimicrob Agents Chemother 45：2807-12，2001)中所述或使用重组方法，从免疫的单峰驼产生。
[0531] 由于第一恒定域(CH1)不存在(在mRNA加工期间因丧失剪接共有信号被剪出)，可变域(VHH)后紧随铰链区、CH2域和CH3域(Nguyen等人，Mol.Immunol.36：
515-524(1999)；Woolven等人，Immunogenetics50：98-101(1999))。据报道骆驼抗体VHH与含有铰合区、CH2域和CH3域并缺少CH1域的IgG2和IgG3恒定区重组(Hamers-Casterman等人，上文)。例如，羊驼IgG1是其中VH与含有铰合部、CH1域、CH2域和CH3域的恒定区重组的常规(H2L2)抗体同种型，因而羊驼IgG2和IgG3是缺少CH1域并不含轻链的仅有重链的同种型。
515-524(1999)；Woolven等人，Immunogenetics50：98-101(1999))。据报道骆驼抗体VHH与含有铰合区、CH2域和CH3域并缺少CH1域的IgG2和IgG3恒定区重组(Hamers-Casterman等人，上文)。例如，羊驼IgG1是其中VH与含有铰合部、CH1域、CH2域和CH3域的恒定区重组的常规(H2L2)抗体同种型，因而羊驼IgG2和IgG3是缺少CH1域并不含轻链的仅有重链的同种型。
[0532] 虽然HCAb缺少轻链，但是它们具有抗原结合库。HCAb的遗传生成机制在Nguyen等人，Adv.Immunol 79：261-296(2001)和Nguyen等人，Immunogenetics 54：39-47(2002)中综述。鲨鱼，包括铰口鲨，显示相似含有抗原受体的单一单聚体V-结构域。Irving等人，J.Immunol.Methods248：31-45(2001)；Roux 等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：11804(1998)。
[0533] VHH包括小的完整抗原结合片段(例如，约15kDa、118-136个残基的片段)。已经发现骆驼抗体VHH结构域以高亲和力与抗原结合(Desmyter等人，J.Biol.Chem.276：26285-90，2001)，其中VHH亲和力一般在纳摩尔范围内并相当于Fab片段和scFv片段的那些亲和力。VHH是高度可溶解的并且比scFv片段和Fab片段的相应衍生物更稳定。VH片段相对难以按可溶性形式产生，但是当使框架残基变得更像VHH时，可以获得溶解度和特异性结合作用的改善。(见例如，Reichman等人，J Immunol Methods1999，231：25-38)。VHH携带了使它们更亲水并防止与BiP(免疫球蛋白重链结合蛋白)相互作用延长的氨基酸置换，所述BiP正常情况下在折叠和装配期间与H-链在内质网(ER)内结合，直至它被轻链替换。因为VHH增加亲水性，所以改善从ER分泌。
[0534] 功能性VHH可以通过蛋白酶剪切免疫驼类(camelid)的HCAb、通过从产生重组VHH的免疫驼类的B细胞直接克隆VHH基因或从初始T细胞或合成性文库获得。也可以通过噬菌体展示法获得具有所需抗原特异性的VHH。与Fab或scFv相比，在噬菌体展示中使用VHH简便得多并且更有效，原因是仅需要克隆和表达一个结构域以获得有功能的抗原结合片段。Muyldermans，Biotechnol.74：277-302(2001)；Ghahroudi等人FEBSLett.414：521-526(1997)；和van der Linden等人，J.Biotechnol.80：261-270(2000).用于产生具有驼类抗体重链的抗体的方法还在美国专利公开号20050136049和20050037421中描述。
[0535] 核糖体展示方法可以用来鉴定和分离具有所需结合活性和亲和力的scFv分子和/或VHH分子。Irving等人，J.Immunol.Methods 248：31-45(2001)。核糖体展示和选择具14
有产生和显示巨大(10 )文库的潜力。
有产生和显示巨大(10 )文库的潜力。
[0536] 通过修饰非骆驼VHs(如人VHH)以改善其溶解度并防止非特异性结合，其他实施方案提供了经驼化过程产生的VHH样分子。这通过用VHH样残基替换VH的VL侧的上的残基，因而模拟模拟可溶性更强的VHH片段来实现。骆化VH片段，特别是基于人框架的那些，预期在体内施用至患者时显示大大减少的免疫反应，并且因此预期具有明显的治疗性应用优点。Davies等人，FEBS Lett.339：285-290(1994)；Davies等人，Protein Eng.9：531-537(1996)；Tanha等人J.Biol.Chem.276：24774-24780(2001)；和Riechmann等人，Immunol.Methods 231：25-38(1999)。
[0537] 广泛类型的表达系统可用于产生IL-1β结合片段，包括Fab片段、scFv和VHH。例如，原核来源和真核来源的表达系统均可以用于大规模生产抗体片段和抗体融合蛋白。特别有利的是允许大量抗体片段分泌入培养基的表达系统。
[0538] 在 Schoonjans 等 人 (J Immunol.165：7050-57，2000) 和 Willems 等 人 (J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.786：161-76，2003)中描述了双特异性Fab-scFv(“双体”))和三特异性Fab-(scFv)(2)(“三体”)的产生。对于四体或三体，scFv分子与VL-CL链(L)和VH-CH1(Fd)链之一或二者融合，例如以产生其中两个scFv与Fab的C端融合的三体，同时在双体中一个scFv与Fab的C端融合。已经在Olafsen等人，Protein Eng Des Scl.2004 Apr；17(4)：315-23中描述了由借助肽接头(铰合部)或借助IgG铰合部融合于CH3的scFv组成的“迷你抗体”。
[0539] 胞内抗体是显示胞内表达并且可以操纵胞内蛋白质功能的单链抗体(Biocca，等人，EMBO J.9：101-108，1990；Colby等人，Proc Natl Acad Sci USA 101：17616-21，2004)。可以如Mhashilkar等人(EMBO J 14：1542-51，1995)和Wheeler等人(FASEB J.17：
1733-5.2003)中所述产生包含细胞信号序列的胞内抗体，所述细胞信号序列使抗体构建体滞留在胞内区域中。转移体(Transbody)是其中蛋白质转导结构域(PTD)与单链可变片段(scFv)抗体融合的细胞可透性抗体(Heng等人，(Med Hypotheses.64：1105-8，2005)。
1733-5.2003)中所述产生包含细胞信号序列的胞内抗体，所述细胞信号序列使抗体构建体滞留在胞内区域中。转移体(Transbody)是其中蛋白质转导结构域(PTD)与单链可变片段(scFv)抗体融合的细胞可透性抗体(Heng等人，(Med Hypotheses.64：1105-8，2005)。
[0540] 抗-IL-1β抗体或其结合片段还涵盖作为对靶蛋白特异的SMIP或结合结构域免疫球蛋白融合蛋白的抗体。这些构建体是包含抗原结合结构域的单链多肽，其中所述抗原结合结构域与实施抗体效应子功能所需要的免疫球蛋白结构域融合。见例如，WO03/041600、美国专利公开2003/0133939和美国专利公开2003/0118592。
[0541] 本公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段还涵盖免疫黏附素。可以将一个或多个CDR共价地或非共价地并入分子中以使它成为免疫黏附素。免疫黏附素可以并入CDR作为较大多肽链的部分，可以将CDR与另一种多肽链共价连接，或可以非共价地并入CDR。本文中公开的CDR允许免疫黏附素与IL-1β特异性结合。
[0542] 抗-IL-1β抗体或其结合片段还涵盖抗体模拟物包含在有机支架或分子支架(如蛋白质支架或糖支架)上建立的一个或多个IL-1β结合部分。可以使用具有相对确定的三维结构的蛋白质(常称作蛋白质支架)作为设计抗体模拟物的试剂。这些支架一般含有可进行特异性或随机序列变异的一个或多个区域，并且经常实施这类序列随机化以产生从中可以选择所需产物的蛋白质文库。例如，抗体模拟物可以包括具有免疫球蛋白样结构域的嵌合非免疫球蛋白结合多肽，所述免疫球蛋白样结构域含有支架，所述支架具有两个或更多个溶剂暴露环含有来自亲本抗体的不同CDR，所述的不同CDR被插入每个所述环中并对亲本抗体结合的配体显示选择性结合活性。已经提出非免疫球蛋白蛋白质支架用于获得具有新结合特性的蛋白质。(Tramontano等人J.Mol.Recognit.7：9，1994；McConnell和Hoess，J.Mol.Biol.250：460，1995)。其他蛋白质已经作为框架受到测试并且已经用来在α螺旋表面(Nord等人，Nat.Biotechnol.15：772，1997；Nord等人，Protein Eng.8：601，1995)、α螺旋束中α螺旋之间的环(Ku和Schultz，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：6552，
1995)和二硫键约束的环(如小蛋白酶抑制蛋白的那些)(Markland等人，Biochemistry
35：8045，1996；Markland等人Biochemistry 35：8058，1996；Rottgen and Collins，Gene
164：243，1995；Wang等人，J.Biol.Chem.270：12250，1995)上展示随机化残基。对抗体模拟物使用支架的方法在美国专利5,770,380和美国专利公开2004/0171116、2004/0266993和2005/0038229中公开。
1995)和二硫键约束的环(如小蛋白酶抑制蛋白的那些)(Markland等人，Biochemistry
35：8045，1996；Markland等人Biochemistry 35：8058，1996；Rottgen and Collins，Gene
164：243，1995；Wang等人，J.Biol.Chem.270：12250，1995)上展示随机化残基。对抗体模拟物使用支架的方法在美国专利5,770,380和美国专利公开2004/0171116、2004/0266993和2005/0038229中公开。
[0543] 根据本发明使用的优选IL-1β抗体或抗体片段通常以高亲和力，如例如针对IL-1β以约1nM或更小、约500pM或更小、约250pM或更小、约100pM或更小、约50pM或更小、约25pM或更小、约10pM或更小、约5pM或更小、约3pM或更小约1pM或更小、约0.75pM或更小、约0.5pM或更小，或约0.3pM或更小的平衡结合解离常数(KD)与人IL-1β结合(例如，如采用BIACORE所测定，如通过KinExA所测定)。可以例如使用Biacore(GE Healthcare)测量解离常数，并且当解离常数大于约10pM时，可以优选使用Biacore测量。备选地或额外地，可以使用KinExA(Sapidyne Instruments，Inc)测量解离常数，并且当解离常数小于约10pM时，可以优选使用KinExA测量。
[0544] 本发明的抗体或片段可以例如以约10nM或更小、约5nM或更小、约2nM或更小、约1nM或更小、约0.75nM或更小、约0.5nM或更小、约0.4nM或更小、约0.3nM或更小或甚至约
0.2nM或更小的IC50与IL-1β结合，如通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)所测定。优选地，本发明的抗体或抗体片段不与除IL-1α之外的任何靶交叉反应。例如，本发明的抗体和片段可以与IL-1β结合，但是不与IL-1α可检测地结合，或相对于它与IL-1α的结合作用，在其与IL-1β的结合作用方面具有至少约100倍(例如，至少约150倍、至少约200倍或甚至至少约250倍)更大的选择性。.在某些实施方案中，与IL-1β刺激的未施用本发明抗体或片段的动物中的血清IL-6水平相比，根据本发明使用的抗体或片段可以抑制动物中IL-1β诱导的血清IL-6表达至少50％(例如，至少60％、至少70％或甚至至少80％)。抗体可以结合IL-1β，但是允许或基本上允许结合的IL-1β配体与IL-1受体I型(IL-1RI)的结合。与许多已知的阻断或实质干扰IL-1β与IL-1RI结合的抗-IL-1β抗体或其结合片段相反，命名为AB5和AB7(U.S.7,531,166)的抗体选择性地与IL-1β配体结合，但是允许结合的IL-1β配体与IL-1RI结合。例如，命名为AB7的抗体与IL-1β表位结合，但是仍允许结合的IL-1β与IL-1RI结合。在某些实施方案中，该抗体可以减少结合的IL-1β与IL-1RI结合的相互作用的亲和力。因此在一个相关方面，本公开提供具有至少一个前述特征的抗-IL-1β抗体或其结合片段的用途。本发明的任一种前述抗体、抗体片段或多肽可以是人源化或人类工程化，如本文所述。
0.2nM或更小的IC50与IL-1β结合，如通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)所测定。优选地，本发明的抗体或抗体片段不与除IL-1α之外的任何靶交叉反应。例如，本发明的抗体和片段可以与IL-1β结合，但是不与IL-1α可检测地结合，或相对于它与IL-1α的结合作用，在其与IL-1β的结合作用方面具有至少约100倍(例如，至少约150倍、至少约200倍或甚至至少约250倍)更大的选择性。.在某些实施方案中，与IL-1β刺激的未施用本发明抗体或片段的动物中的血清IL-6水平相比，根据本发明使用的抗体或片段可以抑制动物中IL-1β诱导的血清IL-6表达至少50％(例如，至少60％、至少70％或甚至至少80％)。抗体可以结合IL-1β，但是允许或基本上允许结合的IL-1β配体与IL-1受体I型(IL-1RI)的结合。与许多已知的阻断或实质干扰IL-1β与IL-1RI结合的抗-IL-1β抗体或其结合片段相反，命名为AB5和AB7(U.S.7,531,166)的抗体选择性地与IL-1β配体结合，但是允许结合的IL-1β配体与IL-1RI结合。例如，命名为AB7的抗体与IL-1β表位结合，但是仍允许结合的IL-1β与IL-1RI结合。在某些实施方案中，该抗体可以减少结合的IL-1β与IL-1RI结合的相互作用的亲和力。因此在一个相关方面，本公开提供具有至少一个前述特征的抗-IL-1β抗体或其结合片段的用途。本发明的任一种前述抗体、抗体片段或多肽可以是人源化或人类工程化，如本文所述。
[0545] 本领域已知的多种IL-1β抗体和片段可以如本公开中所提供那样使用，包括例如以下专利和专利申请中描述的或使用以下专利和专利申请中所描述方法衍生的抗体和抗体结合片段(例如，V-区域序列)：US4,935,343；US2003/0026806；US2003/0124617(例如，抗体AAL160)；U.S.7,566,772(例如，抗体9.5.2)；WO 03/034984；WO 95/01997(例如，抗体SK48-E26VTKY)；U.S.7,446,175(例如，抗体ACZ885)；WO 03/010282(例如，抗体Hu007)；WO 03/073982(例如，抗体N55S)、U.S.7,541,033(例如，W17、U43、W13、W18、W20)、U.S.7,491,392、WO 2004/072116、WO 2004/067568、EP 0 267611 B1、EP 0 364 778 B1和美国申请号11/472813。作为一个非限制性例子，可以根据本发明使用抗体AB5和AB7(U.S.7,531,166)。AB5和AB7(也称作XOMA052或gevokizumab)的可变区序列是如下：
[0546] AB5
[0547] 轻链
[0548] DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLSWYQQKPDGTVKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCLQGKMLPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：3)
[0550] 重链
[0551] QVTLKESGPGILKPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDGDESYNPSLKTQLTISKDTSRNQVFLKITSVDTVDTATYFCARNRYDPPWFVDWGQ GTLVTVSS(SEQ ID NO：4)
[0552] 加下划线的序列表示(从左至右)CDR1、CDR2和CDR3。
[0553] AB7
[0554] 轻链
[0555] DIQMTQSTSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLSWYQQKPGKAVKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQQEDFATYFCLQGKMLPWTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO：5)
[0556] 加下划线的序列表示(从左至右)CDR1、CDR2和CDR3。
[0557] 重链
[0558] QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDGDESYNPSLKSRLTISKDTSKNQVSLKITSVTAADTAVYFCARNRYDPPWFVDWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：6)
[0559] 加下划线的序列表示(从左至右)CDR1、CDR2和CDR3。
[0560] 本公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段包括作为非竞争性(例如，变构型)IL-1β拮抗剂的抗-IL-1β抗体或其片段。
[0561] 本公开的抗-IL-1β抗体及其片段是良好耐受的，如缺少或减少药物相关的严重的不良事件所显示(例如，可以视为安全或可以据称具有有利安全谱(safety profile))。
[0562] 本公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段包括与已知抗-IL-1β抗体相比具有高亲和力(例如，小于3pM、可选地约1pM或更小)的抗-IL-1β抗体或其片段。示例性抗体包括本文中命名为AB5、AB6、AB7、AB8和AB9的抗体。AB5包含了包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的轻链可变区。AB6包含了包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的轻链可变区。AB7包含了包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。AB8包含了包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链可变区。AB9包含了包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链可变区。
[0563] 额外的示例性抗体包括本文中命名为AB5、AB6、AB7、AB8和AB9的抗体，包括具有一个或多个保守性氨基酸置换的这类AB5、AB6、AB7、AB8和AB9抗体。AB5可以包含重链可变区，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换，和轻链可变区，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换。AB6可以包含重链可变区，其包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换，和轻链可变区，其包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换。AB7可以包含重链可变区，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换，和轻链可变区，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换。AB8可以包含重链可变区，其包含SEQ ID NO：
10的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换，和轻链可变区，其包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换。AB8可以包含重链可变区，其包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换，和轻链可变区，其包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换。
10的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换，和轻链可变区，其包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换。AB8可以包含重链可变区，其包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换，和轻链可变区，其包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列，任选地具有一个或多个保守性氨基酸置换。
[0564] 抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含具有SEQ ID NO：4、6、8、10或12中所述序列的重链可变区之一和具有SEQ ID NO：3、5、7、9或11中所述序列的轻链可变区之一。
[0565] 另外，本公开的IL-1β抗体和片段涵盖具有一个或多个保守性置换(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个保守性置换)的轻链或重链的任一个前述氨基酸序列。根据本公开，可以确定作为保守性置换的候选者的氨基酸序列的位置，并且可以选择针对任何特定氨基酸实现保守性置换的合成性氨基酸和天然存在氨基酸。选择保守性置换的考虑事项包括其中产生任何特定氨基酸置换的情况、侧链的疏水性或极性、侧链总体尺寸和生理条件下具有酸性或碱性特征的侧链的pK值。例如，赖氨酸、精氨酸和组氨酸经常适当地彼此置换。如本领域已知，这是因为全部三种氨基酸均具有碱性侧链，其中赖氨酸和精氨酸的侧链的pK值相对于组氨酸(约6)彼此更接近(约10和12)。类似地，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸经常适当地彼此置换，条件是甘氨酸往往并不适宜地置换该组的其他成员。这是因为当并入多肽时这些氨基酸的每一种均相对疏水，但是甘氨酸缺少α-碳允许phi和psi转动角(围绕α-碳)这样的构象自由度，从而甘氨酰残基可以触发当其他氨基酸彼此置换时不经常发生的构象或二级结改变。αα往往彼此适当置换的其他氨基酸组包括但不限于由谷氨酸的和天冬氨酸组成的组；由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成的组；和由丝氨酸、苏氨酸和任选地酪氨酸组成的组。
[0566] 通过对氨基酸序列产生保守修饰或对编码性核苷酸进行相应修饰，可以产生与本文中公开的示例性抗体和片段的那些功能特征和化学特征具有相似功能特征和化学特征的抗-IL-1β抗体或其结合片段。与之相反，可以通过选择下述置换，实现抗-IL-1β抗体或其结合片段的功能特征和/或化学特征的大幅度调整，其中所述置换在它们对维持(a)置换区域内分子主链的结构例如作为折叠或螺旋构象、(b)该分子在靶位点处电荷或疏水性或(c)侧链体的影响方面明显不同。
[0567] 保守修饰包括对氨基酸序列(或其相应DNA)所做的不显著影响或改变含有该氨基酸序列的抗体的结合特征的修饰。这类种保守修饰包括氨基酸置换、添加和缺失。可以通过本领域已知的标准技术，如位点定向诱变和PCR介导的诱变向抗-IL-1β抗体或其结合片段引入修饰。保守性氨基酸置换是氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换的氨基酸置换。已经在本领域中定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸)、β-侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。因而，可以将抗-IL-1β抗体或其结合片段的CDR区和/或框架区内部的一个或多个氨基酸残基替换为来自相同侧链家族的其他氨基酸残基，并且可以对改变的抗体测试保留的功能。
[0568] 抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：
18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。
18)的轻链互补决定区3(LCDR3)。
[0569] 在一些实施方案中，本文中公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含以下框架区：包含QVTLKESGPGILKPSQTLSLTCSFSGFSLS(SEQ ID NO：19)的重链框架1区(HFW1)、包含WIRQPSGKGLEWLA(SEQ ID NO：20)的重链框架2区(HFW2)、包含TQLTISKDTSRNQVFLKITSVDTVDTATYFCAR(SEQ ID NO：21)的重链框架3区(HFW3)、包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：22)的重链框架4区(HFW4)；和/或包含DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISC(SEQ ID NO：23)的轻链框架1区(LFW1)、包含WYQQKPDGTVKLLIY(SEQ ID NO：24)的轻链框架2区(LFW2)、包含GVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC(SEQ ID NO：25)的轻链框架3区(LFW3)；和/或包含FGGGTKLEIK(SEQ ID NO：26)的轻链框架4区(LFW4)。在备选实施方案中，本文中公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含以下框架区：包含QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCSFSGFSLS(SEQ ID NO：27)的重链框架1区(HFW1)、包含WIRQPSGKGLEWLA(SEQ ID NO：28)的重链框架2区(HFW2)、包含SRLTISKDTSKNQVSLKITSVTAADTAVYFCAR(SEQ ID NO：29)的重链框架3区(HFW3)、包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：30)的重链框架4区(HFW4)；和/或(LFW1)包含DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISC(SEQ ID NO：23)的轻链框架1区(LFW1)、包含WYQQKPGKAVKLLIY(SEQ ID NO：32)的轻链框架2区(LFW2)、包含GVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQQEDFATYFC(SEQ ID NO：33)的轻链框架3区(LFW3)；和/或包含FGGGTKLEIK(SEQ ID NO：
26)的轻链框架4区(LFW4)。
26)的轻链框架4区(LFW4)。
[0570] 抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含重链可变区，所述重链可变区包含以下区域：包含TSGMGVG(SEQ ID NO：13)的重链互补决定区1(HCDR1)、包含HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO：14)的重链互补决定区2(HCDR2)和/或包含NRYDPPWFVD(SEQ ID NO：15)的重链互补决定区3(HCDR3)；和/或包含RASQDISNYLS(SEQ ID NO：16)的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含YTSKLHS(SEQ ID NO：17)的轻链互补决定区2(LCDR2)和/或包含LQGKMLPWT(SEQ ID NO：18)的轻链互补决定区3(LCDR3)；和/或包含QVTLKESGPGILKPSQTLSLTCSFSGFSLS(SEQ ID NO：19)或QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCSFSGFSLS(SEQ ID NO：27)的重链框架1区(HFW1)、包含WIRQPSGKGLEWLA(SEQ ID NO：20)或WIRQPSGKGLEWLA(SEQ ID NO：28)的链框架2区(HFW2)、包含TQLTISKDTSRNQVFLKITSVDTVDTATYFCAR(SEQ ID NO：21)或SRLTISKDTSKNQVSLKITSVTAADTAVYFCAR(SEQ ID NO：29)的重链框架3区(HFW3)、包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：22或WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：30)的重链框架4区(HFW4)；
和/或包含IQMTQTTSSLSASLGDRVTISC(SEQ ID NO：23)或DIQMTQSTSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO：31) 的 轻 链 框 架 1区 (LFW1)、包 含WYQQKPDGTVKLLIY(SEQ ID NO：24) 或WYQQKPGKAVKLLIY(SEQ ID NO：32)的轻链框架2区(LFW2)、包含GVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC(SEQ ID NO：25)或GVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQQEDFATYFC(SEQ ID NO：33)的轻链框架3区(LFW3)；和/或包含FGGGTKLEIK(SEQ ID NO：26)或FGQGTKLEIK(SEQ ID NO：
34)的轻链框架4区(LFW4)。
和/或包含IQMTQTTSSLSASLGDRVTISC(SEQ ID NO：23)或DIQMTQSTSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO：31) 的 轻 链 框 架 1区 (LFW1)、包 含WYQQKPDGTVKLLIY(SEQ ID NO：24) 或WYQQKPGKAVKLLIY(SEQ ID NO：32)的轻链框架2区(LFW2)、包含GVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC(SEQ ID NO：25)或GVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQQEDFATYFC(SEQ ID NO：33)的轻链框架3区(LFW3)；和/或包含FGGGTKLEIK(SEQ ID NO：26)或FGQGTKLEIK(SEQ ID NO：
34)的轻链框架4区(LFW4)。
[0571] 抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含重链可变区，所述重链可变区包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中i)所述HCDR2包含与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置56(Asp56)对应位置上的天冬氨酸残基、与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置58(Asp58)对应位置上的天冬氨酸残基、与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置59(Glu59)对应位置上的谷氨酸残基和/或与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置60(Ser60)对应位置上的丝氨酸残基，和/或ii)HCDR3包含与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置100(Asp 100)对应位置上的天冬氨酸残基。
[0572] 抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含轻链可变区，所述轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中i)LCDR1包含与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置27(Gln27)对应位置上的谷氨酰胺残基、与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置
32(Tyr32)对应位置上的酪氨酸残基，ii)LCDR2包含与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置50(Tyr50)对应位置上的酪氨酸残基，和/或iii)LCDR3包含与SEQ ID NO：
5中所述AB7轻链可变区序列的位置91(Gly91)对应位置上的甘氨酸残基、与SEQ ID NO：
5中所述AB7轻链可变区序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基和/或与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置94(Leu94)对应位置上的亮氨酸残基。
32(Tyr32)对应位置上的酪氨酸残基，ii)LCDR2包含与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置50(Tyr50)对应位置上的酪氨酸残基，和/或iii)LCDR3包含与SEQ ID NO：
5中所述AB7轻链可变区序列的位置91(Gly91)对应位置上的甘氨酸残基、与SEQ ID NO：
5中所述AB7轻链可变区序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基和/或与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置94(Leu94)对应位置上的亮氨酸残基。
[0573] 抗-IL-1β抗体或其结合片段可以包含重链可变区，所述重链可变区包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中i)所述HCDR2包含与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置56(Asp56)对应位置上的天冬氨酸残基、与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置
58(Asp58)对应位置上的天冬氨酸残基、与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置
59(Glu59)对应位置上的谷氨酸残基和/或与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置60(Ser60)对应位置上的丝氨酸残基，和/或ii)所述HCDR3包含与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置100(Asp100)对应位置上的天冬氨酸残基；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中i)所述LCDR1包含SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置27(Gln27)对应位置上的谷氨酰胺残基、与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置32(Tyr32)对应位置上的酪氨酸残基，ii)所述LCDR2包含SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置50(Tyr50)对应位置上的酪氨酸残基，和/或iii)所述LCDR3包含SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置91(Gly91)对应位置上的甘氨酸残基、与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基和/或与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置94(Leu94)对应位置上的亮氨酸残基。
58(Asp58)对应位置上的天冬氨酸残基、与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置
59(Glu59)对应位置上的谷氨酸残基和/或与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置60(Ser60)对应位置上的丝氨酸残基，和/或ii)所述HCDR3包含与SEQ ID NO：6中所述AB7重链可变区序列的位置100(Asp100)对应位置上的天冬氨酸残基；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中i)所述LCDR1包含SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置27(Gln27)对应位置上的谷氨酰胺残基、与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置32(Tyr32)对应位置上的酪氨酸残基，ii)所述LCDR2包含SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置50(Tyr50)对应位置上的酪氨酸残基，和/或iii)所述LCDR3包含SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置91(Gly91)对应位置上的甘氨酸残基、与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置92(Lys92)对应位置上的赖氨酸残基和/或与SEQ ID NO：5中所述AB7轻链可变区序列的位置94(Leu94)对应位置上的亮氨酸残基。
[0574] 可以通过任何合适的方法制备本文所述的抗体和抗体片段。用于制备这类抗体和抗体片段的适合方法是本领域已知的。作为本发明的部分，用于制备抗体和抗体片段的其他方法是如本文所述那样。如本文所述，可以将本发明的抗体、抗体片段或多肽分离或纯化至任何程度。如本文所用，分离的化合物是已经从天然环境其取出的化合物。纯化的化合物是已经在纯度方面增加的化合物，从而该化合物以比它(i)在其天然环境中或(ii)在实验室条件下初始合成和/或扩增时存在时更纯的形式存在，其中“纯度”是相对术语和不必然地意指“绝对纯度”。
[0575] 组合物
[0576] IL-1β结合抗体和结合片段可以在用于本文所公开的方法中的组合物、尤其药物组合物中配制。这类组合物包含一定量(例如，治疗性或预防有效量)的与合适载体(例如可药用物质)混合的抗-IL-1β抗体或其结合片段。一般，在药物组合物中配制之前，将抗-IL-1β抗体或其结合片段充分地纯化以施用至动物(例如，人)。
[0577] 可药用物质例如包括载体、赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和稀释剂、乳化剂、助悬剂、溶剂、填料、填充剂、缓冲液、递送溶媒、张度剂、共溶剂、润湿剂、络合剂、缓冲剂、抗微生物剂和表面活性剂。
[0578] 与白蛋白混合的中性缓冲盐水或盐水是示例性适宜载体。药物组合物可以包括抗氧化剂如抗坏血酸；低分子量多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他糖，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖醇如甘露醇或山梨醇；成盐反离子如钠；和/或非离子表面活性剂如Tween、pluronics或聚乙二醇(PEG)。还以举例方式，合适的张力增强剂包括碱金属卤化物(优选地氯化钠或氯化钾)、甘露醇、山梨醇等。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、硫柳汞、苯乙基醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯己定、山梨酸等。过氧化氢还可以作为防腐剂使用。合适的共溶剂包括丙三醇、丙二醇和PEG。合适的络合剂包括咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精。合适的表面活性剂或润湿剂包括山梨糖醇酐酯、聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal)等缓冲剂可以是常规缓冲剂，如乙酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、重碳酸盐或Tris-HCl。乙酸盐缓冲液可以是约pH 4-5.5，并且TRIS缓冲液可以是约pH 7-8.5。额外的药剂在emington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编著，Mack Publishing Company，1990中阐述。
[0579] 组合物可以处于液态形式或处于冻干或冷冻干燥形式并且可以包含一种或多种冻干保护剂、赋形剂、表面活性剂、高分子量结构性添加物和/或填充剂(见例如美国专利6,685,940，6,566,329和6,372,716)。在一个实施方案中，包含冻干保护剂，其是非还原性糖如蔗糖、乳糖或海藻糖。通常包含的冻干保护剂的量是这样的，从而，当复水时，所产生的制剂将是等渗的，不过低渗或略微低渗的制剂也可以是合适的。此外，冻干保护剂的量应当足以在冻干时阻止不可接受量的蛋白质降解和/或聚集。预冻干制剂中糖(例如，蔗糖、乳糖、海藻糖)的示例性冻干保护浓度是约10mM至约400mM。在另一个实施方案中，包含表面活性剂，例如，非离子表面活性剂和离子型表面活性剂，如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80)；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；聚乙二醇)苯基醚(例如Triton)；十二烷基硫酸钠(SDS)；月桂基硫酸钠；辛基糖苷钠；月桂基硫酸钠；辛基糖苷钠；月桂基-磺基甜菜碱、肉豆蔻基-磺基甜菜碱、亚油基-磺基甜菜碱或十八烷基-磺基甜菜碱；月桂基-肌氨酸、肉豆蔻基-肌氨酸、亚油基-肌氨酸或十八烷基-肌氨酸；亚油基-甜菜碱、肉豆蔻基-甜菜碱或鲸蜡基-甜菜碱；月桂酰胺丙基-甜菜碱、椰油酰胺丙基-甜菜碱、亚油酰胺丙基-甜菜碱、肉豆蔻酰胺丙基-甜菜碱、棕榈酰胺丙基-甜菜碱或异硬脂酰胺丙基-甜菜碱(例如月桂酰胺丙基甜菜碱)；肉豆蔻酰胺丙基-二甲胺、棕榈酰胺丙基-二甲胺或异硬脂酰胺丙基-二甲胺；甲基椰油基牛磺酸钠或甲基油基牛磺酸二钠；TM
和MONAQUAT 系列(Mona Industries，Inc.，Paterson，N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙烯和丙二醇的共聚物(例如Pluronics、PF68等)等。可以存在于预冻干制剂中的表面活性剂的示例性量是约0.001-0.5％。高分子量结构性添加物(例如填料、结合物)可以例如包括阿位伯树胶、白蛋白、海藻酸、磷酸(氢二)钙)、纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖结合剂(dextrate)、蔗糖、tylose、预糊化淀粉、硫酸钙、直链淀粉、甘氨酸、膨润土、麦芽糖、山梨醇、乙基纤维素、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、焦亚硫酸二钠、聚乙烯醇、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、液体葡萄糖、可压缩糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、藻酸钠、黄蓍胶微晶纤维素、淀粉和玉米醇溶蛋白。高分子量结构性添加物的示例性浓度是以重量计0.1％至10％。在其他实施方案中，可以包含填充剂(例如，甘露醇、甘氨酸)。
和MONAQUAT 系列(Mona Industries，Inc.，Paterson，N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙烯和丙二醇的共聚物(例如Pluronics、PF68等)等。可以存在于预冻干制剂中的表面活性剂的示例性量是约0.001-0.5％。高分子量结构性添加物(例如填料、结合物)可以例如包括阿位伯树胶、白蛋白、海藻酸、磷酸(氢二)钙)、纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖结合剂(dextrate)、蔗糖、tylose、预糊化淀粉、硫酸钙、直链淀粉、甘氨酸、膨润土、麦芽糖、山梨醇、乙基纤维素、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、焦亚硫酸二钠、聚乙烯醇、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、液体葡萄糖、可压缩糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、藻酸钠、黄蓍胶微晶纤维素、淀粉和玉米醇溶蛋白。高分子量结构性添加物的示例性浓度是以重量计0.1％至10％。在其他实施方案中，可以包含填充剂(例如，甘露醇、甘氨酸)。
[0580] 组合物可以适于肠胃外施用。示例性组合物适于通过技术人员可获得的任何途径注射或输注至动物中，所述途径例如是关节内、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、肌内、眼球内、动脉内、病灶内、直肠内、透皮、口服和吸入途径。肠胃外制剂一般将是无菌、无热原、等渗水溶液剂，任选地含有可药用防腐剂。
[0581] 非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射用有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳剂或悬液，包括盐水和缓冲的介质。肠胃外溶媒包括氯化钠溶液、Ringer右旋糖液、右旋糖和氯化钠、乳酸化Ringer液或不挥发性油。静脉内溶媒可以包括流体和营养补充物、电解质补充物，如基于Ringer右旋糖的那些等。防腐剂和其他添加物也可以存在，如，例如抗微生物剂、抗氧化物质、络合剂、惰性气体等。通常见通过引用方式并入本文的Remington′s Pharmaceutical Science，第16版，Mack编著，1980。
[0582] 可以配制本文所述的药物组合物用于按照下述方式受控或持久递送，所述方式为局部产物浓度(例如，快速浓注、储库效应)提供持续释放和/或特定局部环境中增加的稳定性或半寿期。本发明构思，在某些实施方案中，这类组合物可以在初始保藏物中包括明显更大的量的抗体或片段，而在本公开的任何时间点或根据本公开实际释放并且可用的抗体或片段的有效量是比初始保藏物低得多的量。组合物可以包括本发明抗-IL-1β抗体或其结合片段、核酸或载体与聚合化合物如聚乳酸、聚乙醇酸等以及提供活性剂受控或持续释放的物质如生物可降解基质、可注射微球体、微胶囊粒子、微胶囊、生物溶蚀粒子珠、脂质体和植入型递送装置的颗粒状制品的制剂，所述制剂随后可以作为储库注射剂递送。用于配制这类持久递送或受控递送手段的技术是已知的并且已经开发多种聚合物并用于药物的受控释放和递送。这类聚合物一般是生物可降解和生物相容的。可能需要聚合物水凝胶，包括通过对映异构聚合物或多肽区段复合形成的那些和具有温度或pH敏感特性的水凝胶，以提供药物储库效应，原因在于参与截留生物活性蛋白质药物(例如，抗体)的温和条件和含水条件。见例如，PCT申请公开WO 93/15722中用于递送药物组合物的受控释放多孔聚合性微粒子的描述。
[0583] 用于此目的的合适材料包括聚乳酸(见例如，美国专利3,773,919)、聚(α-羟基羧酸)的聚合物，如聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)、L-谷氨酸和γ-乙基-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers，22：547-556(1983))、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.，15：167-277(1981)和Langer，Chem.Tech.，12：98-105(1982))、乙烯醋酸乙烯酯或聚D(-)-3-羟基酸。其他生物可降解聚合物包括聚(内酯)、聚(乙缩醛)、聚(原酸酯)和聚(原碳酸酯)。持续释放组合物还可以包括脂质体，所述脂质体可以通过本领域已知的几种方法的任一种方法制备(见例如，Eppstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：3688-92(1985))。载体本身或其降解产物应当在靶组织中是无毒的并不应当进一步加重病状。这可以通过在靶疾病的动物模型中例行筛选来确定，或如果这类模型不可获得，则在正常动物中例行筛选来确定。
[0584] 已经成功地用人生长激素(rhGH)、干扰素-(rhIFN-)、白介素-2和MN rpg120进行用于持续释放的重组蛋白微包囊化。Johnson等人，Nat.Med.，2：795-799(1996)；Yasuda，Biomed.Ther.，27：1221-1223(1993)；Hora 等 人，Bio/Technologv.8：755-758(1990)；Cleland， ″ Design and Production of Single Immunization Vaccines Using Polylactide Polyglycolide Microsphere Systems，″引自Vaccine Design：The Subunit and Adjuvant Approach，Powell and Newman，eds，(Plenum Press：New York，1995)，第
439-462页；WO 97/03692、WO 96/40072、WO 96/07399；和美国专利号5,654,010。使用聚乳酸-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)聚合物开发这些蛋白质的持续释放制剂，原因在于其生物相容性和广泛类型的生物可降解特性。可以在人体内部迅速清除PLGA降解产物：乳酸和乙醇酸。另外，这种聚合物的可降解性可能取决于其分子量和组成。Lewis，″Controlled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymer″，引自M.Chasin和R.Langer编著，Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems(Marcel Dekker：
New York，1990)第1-41页。持续释放组合物的额外例子例如包括EP 58,481A、美国专利号3,887,699、EP 158,277A、加拿大专利号1176565，U.Sidman等人，Biopolymers 22，
547(1983)，R.Langer等 人，Chem.Tech.12，98(1982)，Sinha 等 人，J.Control.Release
90，261(2003)，Zhu等人，Nat.Biotechnol.18，24(2000)和Dai等人，Colloids Surf B Biointerfaces 41，117(2005)。
439-462页；WO 97/03692、WO 96/40072、WO 96/07399；和美国专利号5,654,010。使用聚乳酸-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)聚合物开发这些蛋白质的持续释放制剂，原因在于其生物相容性和广泛类型的生物可降解特性。可以在人体内部迅速清除PLGA降解产物：乳酸和乙醇酸。另外，这种聚合物的可降解性可能取决于其分子量和组成。Lewis，″Controlled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymer″，引自M.Chasin和R.Langer编著，Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems(Marcel Dekker：
New York，1990)第1-41页。持续释放组合物的额外例子例如包括EP 58,481A、美国专利号3,887,699、EP 158,277A、加拿大专利号1176565，U.Sidman等人，Biopolymers 22，
547(1983)，R.Langer等 人，Chem.Tech.12，98(1982)，Sinha 等 人，J.Control.Release
90，261(2003)，Zhu等人，Nat.Biotechnol.18，24(2000)和Dai等人，Colloids Surf B Biointerfaces 41，117(2005)。
[0585] 还构思生物黏附性聚合物用于本发明的组合物中或随其一起使用。生物黏附物是能够黏附至生物基质持续延长的时间段的合成性物质和天然存在物质。例如，卡波普和聚卡波非均是聚(丙烯酸)的合成性交联衍生物。基于天然存在物质的生物黏附性递送系统例如包含透明质酸，也称作玻尿酸。透明质酸是一种天然存在的粘多糖，由D-葡糖醛酸的和N-乙酰-D-氨基葡萄糖残基组成。透明质酸存在于脊椎动物胞外组织基质中，包括存在于结缔组织中，以及在滑液中和眼的玻璃体液和前房液中。透明质酸的酯化衍生物已经用来产生用于递送中的生物相容和生物可降解微球(见例如Cortivo等人，Biomaterials(1991)12：727-730；欧洲公开号517,565；国际公开号WO 96/29998；Illum等人，J.Controlled Rel.(1994)29：133-141)。示例性含有透明质酸的本发明组合物以抗-IL-1β抗体或其结合片段相对于透明质酸聚合物大约0.1％至约40％(w/w)的量包含透明质酸酯聚合物。
[0586] 生物可降解性和生物不可降解性聚合物基质可以用来递送本发明的组合物，并且这类聚合物基质可以包含天然聚合物或合成聚合物。优选生物可降解基质。释放发生的时间段基于对聚合物的选择。一般，最想要在数小时和3至12个月之间的时间范围内释放。可以用来形成生物可降解性递送系统的示例性合成聚合物包括：乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基类、聚二醇、聚环氧烷、聚对苯二甲酸亚烷基酯、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚乙烯基酯、聚卤乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚酐、聚氨酯及其共聚物、聚(丁酸)、聚(戊酸)、烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟基纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、三乙酸纤维素、纤维素硫酸钠盐、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(乙烯醇)、聚乙酸乙烯酯、聚苯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮。示例性天然聚合物包括藻酸盐和其他多糖，包括葡聚糖和纤维素、胶原蛋白、其化学衍生物(置换、添加化学基团，例如，烷基、亚烷基、羟化、氧化和其由本领域技术人员常规做出的他修饰)、白蛋白和其他亲水性蛋白质、玉米醇溶蛋白和其他谷醇溶蛋白和疏水性蛋白质、共聚物及其混合物。通常而言，通过侵蚀表面或本体侵蚀，这些材料因酶促水解或在体内暴露于水而降解。聚合物任选地处于水凝胶形式(见例如WO
04/009664，WO 05/087201，Sawhney等人，Macromolecules，1993，26，581-587)，所述水凝胶可以吸收直到约90％其在水中的重量并且进一步任选地与多价离子或其他聚合物交联。
04/009664，WO 05/087201，Sawhney等人，Macromolecules，1993，26，581-587)，所述水凝胶可以吸收直到约90％其在水中的重量并且进一步任选地与多价离子或其他聚合物交联。
[0587] 递送系统还包括作为脂类的非聚合物系统，所述脂类包括固醇类如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪如单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣；使用常规粘合剂和赋形剂的压制片剂；部分融合的植入物等。具体例子包括但不限于：(a)其中产物以某种形式含于基质内部的侵蚀系统，如美国专利号4,452,775，4,675,189和5,736,152中描述的那些，和(b)其中产物以受控速率从聚合物渗出的扩散系统，如美国专利号3,854,480、5,133,974和5,407,686中描述。含有该产物的脂质体可以由已知的方法制备，例如(DE 3,218,121；Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：3688-3692(1985)；Hwang 等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77：
4030-4034(1980)；EP 52,322；EP 36,676；EP88,046；EP 143,949；EP 142,641；日本专利申请83-118008；美国专利号4,485,045和4,544,545；和EP 102,324)。
4030-4034(1980)；EP 52,322；EP 36,676；EP88,046；EP 143,949；EP 142,641；日本专利申请83-118008；美国专利号4,485,045和4,544,545；和EP 102,324)。
[0588] 可以配制包含抗-IL-1β抗体或其结合片段的药物组合物用于吸入，如例如，作为干粉剂。吸入溶液还可以在用于气溶胶递送的液化推进剂中配制。在又一种制剂中，溶液可以雾化。用于肺施用的额外药物组合物包括例如PCT申请公开WO 94/20069中描述的那些，所述专利公开了化学修饰的蛋白质的肺递送。对于肺递送，粒度应当适于递送至远端肺。例如，粒度可以是1μm至5μmbe；然而如果每个粒子相当多孔，例如可以使用较大粒子。
[0589] 含有抗-IL-1β抗体或其结合片段的某些制剂可以口服施用。可以采用或不采用在复配固体剂型如片剂和胶囊剂中习惯使用的那些载体配制以这种方式施用的制剂。例如，胶囊剂可以设计成在胃肠道中之时释放制剂的活性部分，此时生物利用率最大化并且前全身性降解最小化。可以包含额外的物质以促进选择性结合剂的吸收。还可以使用稀释剂、矫味剂、低熔点蜡、植物油、润滑剂、助悬剂、片剂崩解剂和粘合剂。
[0590] 另一种制备物可以涉及有效量的与适于制备片剂的无毒赋形剂混的抗-IL-1β抗体或其结合片段合。通过在无菌水或另一种适宜溶媒中溶解片剂，可以按单位剂量形式制备溶液剂。合适的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠或重碳酸盐、乳糖或磷酸钙；或粘合剂，如淀粉、明胶、或阿位伯树胶；或润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
[0591] 合适的和/或优选的药物制剂可以根据本公开和制剂技术常识确定，这取决于预期的施用途径、递送方式和所需的剂量。无论施用方式是什么，有效剂量可以根据患者体重、身体表面积或器官尺寸计算。在本领域中常规作出进一步修正计算以确定涉及本文所述每种制剂的治疗用适宜剂量并且这处于本领域中常规执行的任务范围内。可以通过使用适宜的剂量-反应数据确定适宜的剂量。
[0592] 额外的制剂将根据本公开显而易见，包括涉及与一种或多种其他治疗药组合的抗-IL-1β抗体或其结合片段的制剂。例如，在一些制剂中，本发明的抗-IL-1β抗体或其结合片段、核酸或载体与IL-1α信号传导途径的第二抑制剂一起配制。代表性第二抑制剂包括但不限于抗体、抗体片段、肽、多肽、化合物、核酸、载体和药物组合物，如，例 如 在 U.S.6899878、U.S.2003/022869、U.S.2006/0094663、U.S.2005/0186615、U.S.2003/0166069、WO 04/022718、WO 05/084696和WO 05/019259中描述的那些。例如，组合物可以包含与另一种抗-IL-1β抗体或其结合片段，或编码这种抗体或片段的核酸或载体组合的本发明抗-IL-1β抗体或其结合片段、核酸或载体。
[0593] 药物组合物可以包含与其他(例如，除抗-IL-1β抗体或其结合片段之外的)活性剂组合的抗-IL-1β抗体或其结合片段。备选地，药物组合物可以包含与其他药物组合物组合的抗-IL-1β抗体或其结合片段，所述其他药物组合物例如包括药物组合物包含一种或多种(例如，除抗-IL-1β抗体或其结合片段之外的)活性剂。这类组合是可用于其预期目的那些。作为本发明组成部分的组合可以是IL-1β抗体和片段，例如本文所述的那些，和至少一种额外药物。可以用于下文所述的组合中的活性剂的例子是用于说明目的并且不意在限制。如果这种组合是这样，从而形成的组合物可以履行其预期功能，则这种组合也可以包含多于一个额外药物，例如，2种或3种额外药物。
[0594] 本公开还构思，包含一种或多种其他活性剂额外药物组合物可以与抗-IL-1β抗体或其结合片段独立地施用(例如，共存治疗方案、接收共存治疗的受试者)，并且这种独立施用可以在相同时间或在不同时间(例如在相同日或不同日或相同日的不同时间)进行。其他药物组合物和/或活性剂的施用可以根据本领域已知的标准医学实践，或当与施用抗-IL-1β抗体或其结合片段联合使用时，可以调整这种施用(例如，给药之间的更长间隔时间、更小剂量水平、延迟起始)，如本文中公开。
[0595] 在一些实施方案中，活性剂可以包括抗微生物剂，例如包括抗生素如青霉素(例如，青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素、奥格门汀)、聚酮抗生素(例如，大环内酯类、阿奇霉素、红霉素、克拉霉素)、头孢菌素(例如，头孢羟氨苄、头孢克肟、头孢氨苄)、林肯胺(例如，克林霉素)、喹诺酮(例如，环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)、叶酸合成抑制剂(例如，二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜、复方新诺明)、四环素(例如，四环素、米诺环素、多西环素、地美环素、土霉素)、利福霉素(例如，利福平、利福布汀、利福喷汀)、氨苯磺胺(例如，磺胺甲噁唑、磺胺醋酰)、氨基糖甙类(例如，新霉素、阿米卡星、妥布霉素)、夫西地酸、多肽抗生素(例如，杆菌肽、多粘菌素B)、脂肽抗生素(例如，达托霉素)、氯霉素和莫匹罗星。
[0596] 在一些实施方案中，活性剂可以包括用于和/或经批准用于治疗痤疮的活性剂，例如包括过氧化苯甲酰、视黄醇、视网醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、泼尼松、维甲酸、克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素或四环素。
[0597] 还构思，根据本公开施用至受试者的抗-IL-1β抗体或其结合片段可以与用至少一种额外药物组合物(例如，包含活性剂)治疗(例如任一种前述活性剂)组合时(例如，同时)施用。在一个实施方案中，维持用至少一种活性剂治疗。在另一个实施方案中，在抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，以恒定给药方案维持的抗-IL-1β抗体或其结合片段)期间减少(例如，逐渐减少)或终止(例如，当受试者稳定时)用至少一种活性剂治疗。在另一个实施方案中，减少(例如，逐渐减少)或终止(例如，当受试者稳定时)用至少一种活性剂治疗，并且减少用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，剂量更低、给药频率更少、治疗方案更短)。在另一个实施方案中，减少(例如，逐渐减少)或终止(例如，当受试者稳定时)用至少一种活性剂治疗，并且增加用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，剂量较高、给药频率更多、治疗方案更长)。在又一个实施方案中，维持用至少一种活性剂治疗，并且减少或终止用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，剂量更低、给药频率更少、治疗方案更短)。在又一个实施方案中，减少或终止用至少一种活性剂治疗和用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，剂量更低、给药频率更少、治疗方案更短)。
[0598] 在一些实施方案中，减少用至少一种(例如，除抗-IL-1β抗体或其结合片段之外的)活性剂治疗是治疗过程期间施用的活性剂的累积量减少。在一些实施方案中，减少用至少一种(例如，除抗-IL-1β抗体或其结合片段之外的)活性剂治疗是施用的活性剂的实际给药量减少。在一些实施方案中，减少用至少一种活性剂治疗导致全身性免疫抑制作用减少。
[0599] 本公开中使用的药物组合物可以包含治疗有效量或预防有效量的抗-IL-1β抗体或其结合片段。治疗有效量指以需要的剂量并持续需要的时间段，有效实现所需治疗结果的量。抗体或抗体部分的治疗有效量可以根据多种因素如疾病状态、个体的年龄、性别和重量和抗体或抗体部分在个体中激发所需反应的能力而变动。治疗有效量也是这样的一个量，其中抗体或抗体部分的任何有毒或有害作用被治疗有益作用超过。预防有效量指以需要的剂量并持续需要的时间段，有效实现所需预防结果的量。
[0600] 包含抗-IL-1β抗体或其结合片段的药物组合物的治疗有销量或预防有效量例如取决于治疗目的，如使用该组合物的适应症、施用途径和受试者的状况。药物组合物以治疗有效量或预防有效量施用以治疗IL-1α相关的病状(例如，痤疮)。
[0601] 使用方法
[0602] 抗-IL-1β抗体或其结合片段可以如本文中公开那样用于治疗痤疮(例如，中度和/或重度痤疮)和/或不响应于用常规疗法(例如，抗微生物剂)治疗的痤疮，所述常规疗法例如包括一种或多种口服抗痤疮药(例如，口服抗生素和/或口服类视黄醇或类视黄醇衍生物如13-顺视黄酸)。本公开还构思了作为抗-IL-1β抗体或其结合片段的替代物或除抗-IL-1β抗体或其结合片段之外的其他IL-1α途径抑制剂的用途。用单独或与一种或多种额外抗痤疮药组合抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗痤疮可以有效改善选自剥落、红斑、瘙痒、烧灼和刺痛的一个或多个痤疮参数和/或可以有效减少痤疮损害的尺寸、痤疮损害的发红和/或痤疮损害的瘙痒。另外，用单独或与一种或多种额外抗痤疮药组合抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗痤疮可以有效减少皮肤炎症的症状，例如包括发红、肿胀、白细胞浸润和/或损害形成。
[0603] 在一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素，例如包括选自以下的抗生素：青霉素(例如，青霉素、阿莫西林、苄青霉素、氨苄青霉素、奥格门汀)、聚酮抗生素(例如，大环内酯类、阿奇霉素、红霉素、克拉霉素)、头孢菌素(例如，头孢羟氨苄、头孢克肟、头孢氨苄)、林肯胺(例如，克林霉素)、喹诺酮(例如，环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)、叶酸合成抑制剂(例如，二氢叶酸还原酶抑制剂、甲氧苄啶、氨苯砜、复方新诺明)、四环素(例如，四环素、米诺环素、多西环素、地美环素、土霉素)、利福霉素(例如，利福平、利福布汀、利福喷汀)、氨苯磺胺(例如，磺胺甲噁唑、磺胺醋酰)、氨基糖甙类(例如，新霉素、阿米卡星、妥布霉素)、夫西地酸、多肽抗生素(例如，杆菌肽、多粘菌素B)、脂肽抗生素(例如，达托霉素)、氯霉素和莫匹罗星。
[0604] 如相对于如本文所述的方法使用的术语“治疗”、“治疗的“、和“治疗着”指暂时或永久、部分或彻底地消除、减少、抑制或缓解事件、疾病或病状的床症状、表现或进展(例如，事件、疾病或病状的诊断症状、表现或进展)，例如，痤疮(例如，急性痤疮暴发)。此外，或可选地，如相对于如本文所述的方法使用的术语术语“治疗法”、“治疗“、和“治疗着”指暂时或永久、部分或彻底地抑制、延迟、阻抑、减少、治疗、消除或缓解事件、疾病或病状(例如，痤疮(例如，急性痤疮暴发))的临床症状或表现。急性痤疮暴发(例如，侵袭、发作、事件、恶化或骤发)指受试者中痤疮的一种或多种临床症状或表现(例如，参数)的出现或再出现。急性痤疮暴发例如包括其中受试者先前已经遭遇一种或多种痤疮临床症状或表现(例如，参数)，伴随一种或多种痤疮症状临床上显著改善的间隔时间(例如，减少和/或临床控制症状、无症状间隔时间)。在一些实施方案中，与治疗之前所做的症状、体征和/或病状基线测量相比，治疗有效减少受试者中痤疮的症状、体征和/或病状至少约10％(例如，15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、
90％、95％或100％)，包括10％。在一些实施方案中，治疗有效改善用来评定受试者中痤疮的评估(例如，皮肤学评估或生活质量评估)，包括所述评估。如本文中提供的这种治疗不必要是绝对有用的。
90％、95％或100％)，包括10％。在一些实施方案中，治疗有效改善用来评定受试者中痤疮的评估(例如，皮肤学评估或生活质量评估)，包括所述评估。如本文中提供的这种治疗不必要是绝对有用的。
[0605] 如本文所用，术语“需要治疗的”指看护者作出的患者需要或将得益于治疗的判断。这种判断基于多种因素作出，所述因素处于看护者的专业知识范围内，但是包括知晓患者显示出痤疮临床症状或表，或将显示出痤疮临床症状或表现。
[0606] 如本文所用，术语“有效量”指单独或作为药物组合物的部分的化合物(例如，IL-1β抗体)的量，所述量在(例如，作为一个或多个剂量)施用至受试者时能够对疾病状态或状况的任何症状、方面、参数或特征产生任何可检测的积极作用，例如包括改善如本文提到的痤疮参数。这种作用不必要是绝对有益的。
[0607] “常规疗法”包括使用一种或多种用于和/或经批准用于治疗痤疮的活性剂，所述活性剂作为局部治疗、口服治疗或联合治疗施用。局部治疗例如包括使用活性剂如过氧化苯甲酰、局部用药类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、他扎罗汀)和/或局部用抗生素(例如，克林霉素、红霉素、四环素)。这种局部治疗药可以包括其他局部用治疗药(例如，水杨酸、硫、间苯二酚、磺胺醋酰钠、氯化铝、锌、烟酰胺、柠檬酸三乙酯/乙基亚油酸酯、氨苯砜、牛磺酸溴胺、壬二酸、磺胺醋酰钠10％/硫5％)以及组合局部用治疗药(例如，作用机制不同的局部治疗药的组合)。口服治疗例如包括使用活性剂如口服抗生素(例如，四环素类如四环素、土霉素、多西环素、赖甲环素或更小优选地米诺环素；复方新诺明；喹诺酮如环丙沙星；氨基糖甙类；氯霉素；克林霉素；大环内酯类如红霉素和阿奇霉素；甲氧苄啶)、口服避孕药(例如，含有雌激素如乙炔雌二醇和孕激素的联合口服避孕药；孕激素；雌激素)和/或口服异维甲酸(例如，ACCUTANE)。组合疗法例如包括使用组合的活性剂，如类视黄醇+/-过氧化苯甲酰+/-局部用抗生素；类视黄醇+/-局部用抗生素或过氧化苯甲酰；磺胺醋酰/硫或局部用抗生素+过氧化苯甲酰+/-口服抗生素)；磺胺醋酰/硫或局部用抗生素+过氧化苯甲酰+/-口服抗生素)+类视黄醇。常规疗法还例如包括使用已知可用于和/或有效治疗痤疮的任何药物，如改善一种或多种痤疮症状、体征和/或状况(例如，炎性损害计数、非炎性损害计数、总损害计数、干净皮肤或近乎干净皮肤的比例、损害的尺寸、损害发红和/或损害瘙痒)的药物。常规疗法还例如包括使用基于处方的治疗药和/或非处方(OTC)治疗药。常见OTC痤疮产品包括清洁剂、垫棉、洗剂、遮盖产品、面膜和面部用品(facial)。OTC治疗中的活性剂包括过氧化苯甲酰、煤焦油、间苯二酚、硫和水杨酸。包含过氧化苯甲酰的一些OTC治疗药的代表性例子包括5(5％过氧化苯甲酰洗剂)、 10(10％过氧化苯甲酰洗剂)、
(5％或10％过氧化苯甲酰乳膏剂)、Advanced Formula Oxy 或
AC 2.5或 或PanOxyl 2.5(2.5％过氧化苯甲酰凝胶)、
5或Benzac 5 或 或 或 或
PanOxyl 5或 5(5％过氧化苯甲酰凝胶)、 10或Benzac
10或 或 10或 10或PanOxyl 10或
10(10％过氧化苯甲酰凝胶)。包含水杨酸的一些OTC治疗药的例子例如包括
垫棉， 清洁垫棉和Clearasil Maximum 清洁垫棉(2％
水杨酸垫棉)。此外，在治疗痤疮中使用维生素和矿物质，包括锌、维生素C和维生素E。
(5％或10％过氧化苯甲酰乳膏剂)、Advanced Formula Oxy 或
AC 2.5或 或PanOxyl 2.5(2.5％过氧化苯甲酰凝胶)、
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PanOxyl 5或 5(5％过氧化苯甲酰凝胶)、 10或Benzac
10或 或 10或 10或PanOxyl 10或
10(10％过氧化苯甲酰凝胶)。包含水杨酸的一些OTC治疗药的例子例如包括
垫棉， 清洁垫棉和Clearasil Maximum 清洁垫棉(2％
水杨酸垫棉)。此外，在治疗痤疮中使用维生素和矿物质，包括锌、维生素C和维生素E。
[0608] 当采用常规疗法的现有痤疮治疗不产生改善(例如，痤疮损害的数目和/或严重性降低)，如通过本领域已知的任何医学接受实践(例如包括，皮肤的皮肤学评估)所确定时或备选地或额外地当采用常规疗法的现有治疗造成不良反应(例如，受试者中限制使用常规疗法的不良反应)时，可以将痤疮视为“不响应于常规疗法”或“不响应于用常规疗法治疗”。当痤疮没有响应于或部分响应于常规疗法(例如，不充分或部分的治疗作用、不充分相应、不足响应、不完整响应或部分响应)时，可以将采用常规疗法的现有痤疮治疗视为不产生改善。在一些实施方案中，当痤疮已经用常规疗法治疗后现有疗法不产生受试者皮肤的评分改善，如通过用来评估痤疮的任何评分系统(例如包括，IGA评分系统(见例如，表1)或面部皮肤评分系统(见例如，表2))所测量时，将痤疮视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，当常规疗法后现有疗法不导致生活质量评估改善，如通过用来评估一个或多个生活质量量值的任何评分系统(例如包括Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分系统(见例如，表3))所测量时，则将痤疮视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，当常规疗法后现有疗法不导致皮肤存在的痤疮损害(例如，面部痤疮和/或非面部痤疮)的数目和/或严重性改善时，将痤疮视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，当现有疗法不导致用来评定痤疮的至少一种评估(例如皮肤学评估或生活质量评估)改善时，将痤疮视为不响应于常规疗法。在这类实施方案中，当痤疮显示出用来评定痤疮的一种或多种评估改善，但是没有导致少一种评估改善时，可以将痤疮视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，在痤疮是结节性痤疮或结囊性痤疮，例如包括严重顽固结节性痤疮的情况下，将痤疮视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，可以通过从患有痤疮的受试者询问其痤疮是否响应于常规疗法，作出痤疮是否不响应于常规疗法的评估(例如，当时受试者表示他们的痤疮不响应于常规疗法时，将痤疮视为不响应于常规疗法)。在一些实施方案中，可以采用本领域已知的医学接受的标准实践(例如，包括皮肤的皮肤学评估和/或生活质量评估)评估痤疮是否不响应于常规疗法。在这类实施方案中，这类标准医学接受的实践可以包括检查受试者的既往医疗史。如本文所用的术语“不响应于常规疗法”或“不响应于用常规疗法治疗”包括治疗难治性痤疮、治疗耐药性痤疮和顽固性痤疮。
[0609] 当采用常规疗法对受试者的现有治疗不产生改善(例如，痤疮损害的数目和/或严重性降低)，如通过本领域已知的任何医学接受实践(例如包括，皮肤的皮肤学评估)所确定时或备选地或额外地当采用常规疗法对受试者的现有治疗造成不良反应(例如，受试者中限制使用常规疗法的不良反应)时，可以将患有痤疮的受试者视为“不响应于常规疗法”或“不响应于用常规疗法治疗”。当受试者没有响应于或部分响应于现有常规疗法(例如，不充分或部分的治疗作用、不充分相应、不足响应、不完整响应或部分响应)时，可以将采用常规疗法对受试者的现有治疗视为不产生改善。在一些实施方案中，当受试者已经用常规疗法治疗后现有疗法不产生受试者皮肤的评分改善，如通过用来评估受试者的任何评分系统(例如包括，IGA评分系统(见例如，表1)或面部皮肤评分系统(见例如，表2))所测量时，将受试者视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，当常规疗法后现有疗法不导致生活质量评估改善，如通过用来评估一个或多个生活质量量值的任何评分系统(例如包括Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分系统(见例如，表3))所测量时，则将受试者视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，当受试者已经用常规疗法治疗后，现有疗法不导致皮肤存在的痤疮损害(例如，面部痤疮和/或非面部痤疮)的数目和/或严重性改善时，将受试者视为不响应于用常规疗法治疗。在一些实施方案中，当现有疗法不导致用来评定痤疮的至少一种评估(例如皮肤学评估或生活质量评估)改善时，将受试者视为不响应于用常规疗法治疗。在这类实施方案中，当受试者显示出用来评定痤疮的一种或多种评估改善，但是没有导致少一种评估改善时，可以将患有痤疮的受试者视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，在受试者不能忍受常规疗法(例如，常规疗法对受试者有毒或受试者针对常规疗法显示出变态反应)的情况下，将受试者视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，在受试者患有(例如，经诊断患有)结节性或结囊性痤疮，例如包括，严重顽固结节性痤疮的情况下，将受试者视为不响应于常规疗法。在一些实施方案中，可以通过从患有痤疮的受试者询问其痤疮是否响应于常规疗法，作出患有痤疮的受试者是否不响应于常规疗法的评估(例如，当时受试者表示他们的痤疮不响应于现有常规疗法时，将他们视为不响应于常规疗法)。在一些实施方案中，可以采用本领域已知的医学接受的标准实践(例如，包括皮肤的皮肤学评估和/或生活质量评估)评估是否患有痤疮的受试者是否不响应于常规疗法。在这类实施方案中，这类标准医学接受的实践可以包括检查受试者的既往医疗史。如本文所用的术语“不响应于常规疗法”或“不响应于用常规疗法治疗”包括治疗难治性痤疮、治疗耐药性痤疮和顽固性痤疮。
[0610] 当采用一种或多种抗微生物剂(例如，抗生素如口服施用的抗生素(口服抗生素)、局部施用的抗生素(局部用抗生素)或静脉内施用的抗生素(IV抗生素)的现有痤疮治疗不产生如通过本领域已知的任何医学接受的实践(例如包括皮肤的皮肤学评估)所确定的改善(例如，痤疮损害的数目和/或严重性降低)时，或备选地或额外地，当采用一种或多种抗微生物剂的现有痤疮治疗造成不良反应(例如，在受试者中限制使用抗微生物剂的不良反应)时，可以将痤疮视为“不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗”或“不响应于抗微生物剂治疗”，包括其中抗微生物剂是抗生素的情况。当痤疮没有响应于或部分响应于现有抗微生物治疗(例如，不充分或部分的治疗作用、不充分相应、不足响应、不完整响应或部分响应)时，可以将采用一种或多种抗微生物剂的现有痤疮治疗视为不产生改善。在一些实施方案中，当痤疮已经用抗微生物剂治疗后现有疗法不产生受试者皮肤的评分改善，如通过用来评估痤疮的任何评分系统(例如包括，IGA评分系统(见例如，表1)或面部皮肤评分系统(见例如，表2))所测量时，将痤疮视为不响应于抗微生物剂。在一些实施方案中，当痤疮已经用抗微生物剂治疗后现有疗法不导致生活质量评估改善，如通过用来评估一个或多个生活质量量值的任何评分系统(例如包括Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分系统(见例如，表3))所测量时，则将痤疮视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，当痤疮已经用抗微生物剂治疗后现有疗法不导致皮肤存在的痤疮损害(例如，面部痤疮和/或非面部痤疮)的数目和/或严重性改善时，将痤疮视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，当现有疗法不导致用来评定痤疮的至少一种评估(例如皮肤学评估或生活质量评估)改善时，将痤疮视为不响应于抗微生物剂治疗。在这类实施方案中，当痤疮显示出用来评定痤疮的一种或多种评估改善，但是没有导致少一种评估改善时，可以将痤疮视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，在痤疮是结节性痤疮或结囊性痤疮，例如包括严重顽固结节性痤疮的情况下，将痤疮视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，可以通过从患有痤疮的受试者询问其痤疮是否响应于采用抗微生物剂的现有治疗，作出痤疮是否不响应于抗微生物剂治疗的评估(例如，当时受试者表示他们的痤疮不响应于采用抗微生物剂的现有治疗时，将痤疮视为不响应于所述抗微生物剂)。在一些实施方案中，可以采用本领域已知的医学接受的标准实践(例如，包括皮肤的皮肤学评估和/或生活质量评估)评估痤疮是否不响应于抗微生物剂治疗。在这类实施方案中，这类标准医学接受的实践可以包括检查受试者的既往医疗史。如本文所用的术语“不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗”和“不响应于抗微生物剂治疗”包括治疗难治性痤疮、治疗耐药性痤疮和顽固性痤疮。
[0611] 当采用一种或多种抗微生物剂(例如，抗生素如口服施用的抗生素(口服抗生素)、局部施用的抗生素(局部用抗生素)或静脉内施用的抗生素(IV抗生素)对受试者的现有治疗不产生如通过本领域已知的任何医学接受的实践(例如包括皮肤的皮肤学评估)所确定的改善(例如，痤疮损害的数目和/或严重性降低)时，或备选地或额外地，当采用一种或多种抗微生物剂对受试者的现有治疗造成不良反应(例如，在受试者中限制使用抗微生物剂的不良反应)时，可以将患有痤疮的受试者视为“不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗”或“不响应于抗微生物剂治疗”，包括其中抗微生物剂是抗生素的情况。当受试者没有响应于或部分响应于现有抗微生物治疗(例如，不充分或部分的治疗作用、不充分相应、不足响应、不完整响应或部分响应)时，可以将采用一种或多种抗微生物剂对受试者的现有治疗视为不产生改善。在一些实施方案中，当受试者已经用抗微生物剂治疗后现有疗法不产生受试者皮肤的评分改善，如通过用来评估痤疮的任何评分系统(例如包括，IGA评分系统(见例如，表1)或面部皮肤评分系统(见例如，表2))所测量时，将受试者视为不响应于抗微生物剂。在一些实施方案中，当受试者已经用抗微生物剂治疗后现有疗法不导致生活质量评估改善，如通过用来评估一个或多个生活质量量值的任何评分系统(例如包括Cardiff痤疮伤残指数(CADI)评分系统(见例如，表3))所测量时，则将受试者视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，当受试者已经用抗微生物剂治疗后现有疗法不导致皮肤存在的痤疮损害(例如，面部痤疮和/或非面部痤疮)的数目和/或严重性改善时，将受试者视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，当现有疗法不导致用来评定痤疮的至少一种评估(例如皮肤学评估或生活质量评估)改善时，将受试者视为不响应于抗微生物剂治疗。在这类实施方案中，当受试者显示出用来评定痤疮的一种或多种评估改善，但是没有导致少一种评估改善时，可以将患有痤疮的受试者视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，在受试者不能忍受用抗微生物剂治疗(例如，抗微生物剂对受试者有毒或受试者针对所述抗微生物剂显示出变态反应)的情况下，将受试者视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，在受试者患有(例如，经诊断患有)结节性或结囊性痤疮，例如包括，严重顽固结节性痤疮的情况下，将受试者视为不响应于抗微生物剂治疗。在一些实施方案中，可以通过从患有痤疮的受试者询问其痤疮是否响应于采用抗微生物剂的现有治疗，作出患有痤疮的受试者是否不响应于抗微生物剂治疗的评估(例如，当时受试者表示他们的痤疮不响应于采用抗微生物剂的现有治疗时，将这些受试者视为不响应于所述抗微生物剂)。在一些实施方案中，可以采用本领域已知的医学接受的标准实践(例如，包括皮肤的皮肤学评估和/或生活质量评估)评估患有痤疮的受试者是否不响应于抗微生物剂治疗。在这类实施方案中，这类标准医学接受的实践可以包括检查受试者的既往医疗史。如本文所用的术语“不响应于用一种或多种抗微生物剂治疗”和“不响应于抗微生物剂治疗”包括治疗难治性痤疮、治疗耐药性痤疮和顽固性痤疮。
[0612] 如本文所用，术语“剂量降低”、“降低剂量”和“降低的剂量”指药物组合物的预防或治疗方案中与相同药物组合物的先前预防或治疗方案(例如，在施用抗-IL-1β抗体或其结合片段之前)相比的变化。优选地，预防或治疗方案中的这种变化是在预防或治疗方案的某个方面减少，如例如，剂量(例如，量)的减少(例如，降低)、给药频率减少(例如，降低)或一段时间范围内的累积暴露量(例如，曲线下面积，AUC)减少(例如，降低)。药物组合物的预防或治疗方案中的这种变化可以是与相同受试者中的先前预防或治疗方案相比而言预防或治疗方案中的变化，或备选地或额外地，与抗-IL-1β抗体或其结合片段不同时使用时相比，与抗-IL-1β抗体或其结合片段同时使用时药物组合物的预防或治疗方案的变化。
[0613] 用于检测本文所指的疾病状态或病状(例如，痤疮或皮肤炎症)的症状、方面、参数、体征、情况或特征的存在和/或其变化的多种方法和技术是本领域技术人员已知并且接受的。可以(例如，在本公开的痤疮治疗方法中)检查变化的痤疮参数(例如，症状)的代表性例子可以包括以下任一种或全部：皮脂产生、皮肤过度角质化、痤疮丙酸杆菌(P.acnes)定植皮肤、炎性介质向皮肤中释放和炎性痤疮损害(例如，丘疹、脓疱和/或结节)和/或非炎性痤疮损害(例如，开放和/或闭合性粉刺)的数目和/或严重性。可以(例如，在本公开的痤疮治疗方法中)检查变化的痤疮参数的额外代表性例子可以包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛。可以检查变化的痤疮参数的其他代表性例子包括损害的数目、损害的尺寸、损害的发红(红斑)和/或损害的瘙痒。
[0614] 评估痤疮(例如，痤疮损害的数目和/或痤疮的严重性)可以采用本领域已知的医学接受的标准实践，例如包括，皮肤的皮肤学评估和/或生活质量评估。在一些实施方案中，可以进行痤疮的两种或更多种评估(例如，损害计数和IGA评分)。在其他实施方案中，在进行痤疮的两种或更多种评估情况下，可以合并从每个独立评估获得的独立评分以产生单一总计评分。
[0615] 痤疮症状、体征和/或情况(例如，损害的数目、类型和/或严重性，包括如通过任何已知的皮肤学评分系统所评定)的基线评估可以在用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗受试者之前进行并且与用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗受试者之后的痤疮症状、体征和/或情况的评估结果比较。在一些实施方案中，治疗有效减少痤疮的症状、体征和/或情况至少约10％(例如，15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)或减少由任何已知的皮肤学评分系给出的评分1分或多分(例如，2分、3分或4分)。
[0616] 皮肤的皮肤学评估(例如，检验痤疮的改善)可以采用评估(例如，评定)痤疮的任何系统，例如包括痤疮损害的严重性、痤疮损害的数目和/或痤疮损害的类型(例如，炎性和/或非炎性)，并且为痤疮赋予两个或更多个等级中的至少一等级(例如，分类)。
[0617] 痤疮(例如，受试者痤疮的严重性)可以由对痤疮损害的严重性评级的评分系统评估。
[0618] 在一些实施方案中，使用如下表1中所示的研究者整体评估(IGA)评分系统，可以将痤疮评级并赋予五个等级中的一个等级。
[0619] 表1：(面部和非面部)寻常痤疮的IGA评分系统
[0620]
[0621] 在一些实施方案中，本公开的方法可以提供受试者的皮肤评分改善，如通过IGA评分系统(见例如，表1)所测量并且与受试者的皮肤治疗前相比。例如，该方法可以提供1至4分改善(例如，减少)。例如，该方法可以提供4至3、4至2、4至1、或4至0分改善。例如，该方法还可以提供3至2、3至1或3至0分改善。该方法还可以提供2至1或2至
0分改善。该方法还可以提供1至0分改善。
0分改善。该方法还可以提供1至0分改善。
[0622] 可以通过痤疮的一种或多种症状、方面、参数、体征、情况或特征(例如包括剥落、红斑、瘙痒、烧灼刺痛、损害的尺寸、肿胀、白细胞浸润和/或损害形成)评价痤疮(例如，受试者痤疮的严重性)。例如，可以通过评分系统评估痤疮，所述评分系统对一个或多个皮肤区域(例如，面部上的皮肤)的剥落、发红/红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛打分。在一些实施方案中，评定剥落的评分系统可以包含4个等级：i)无-无剥落；ii)轻度-几乎不可察觉，细鳞片存在于有限区域如面部；iii)中度-细鳞片泛发至全部区域如面部，和iv)严重-全部区域如面部范围内的皮肤剥落和剥离。在一些实施方案中，评定发红/红斑的评分系统可以包含4个等级：i)无-无红斑存在的迹象；ii)轻度-轻微粉红着色；iii)中度-明确发红；和iv)严重-鲜红至深暗红颜色。在一些实施方案中，评定瘙痒的评分系统可以包含4个等级：i)无-无瘙痒；ii)轻度-轻微瘙痒，未真正烦扰；iii)中度-或多或少烦扰的明确瘙痒；和iv)严重-可以打断日常活动和/或睡眠的强烈瘙痒。在一些实施方案中，评定烧灼感的评分系统可以包含4个等级：i)无-无烧灼；ii)轻微-轻微烧灼感，未真正烦扰；iii)中度-或多或少烦扰的明确温暖、烧灼感；和iv)严重-造成明确不适并可以打断日常活动和/或睡眠的灼热烧灼感。在一些实施方案中，评定刺痛感的评分系统可以包含
4个等级：i)无-无刺痛；ii)轻度-轻微刺痛感，未真正烦扰；iii)中度-或多或少烦扰的明确刺痛感；和iv)严重-造成明确不适并可以打断日常活动和/或睡眠的刺痛感。
4个等级：i)无-无刺痛；ii)轻度-轻微刺痛感，未真正烦扰；iii)中度-或多或少烦扰的明确刺痛感；和iv)严重-造成明确不适并可以打断日常活动和/或睡眠的刺痛感。
[0623] 在一些实施方案中，本公开的方法可以提供受试者的皮肤评分改善，如通过评分系统所评估，所述评分系统对一个或多个皮肤区域的剥落、发红/红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛(例如，面部上的皮肤)打分，包括与受试者的皮肤治疗前相比。例如，该方法可以提供1至3分改善(例如，减少)。例如，该方法可以提供重度至中度、重度至轻度或重度至无的评分改善。该方法也可以中度至轻度或中度至无的评分改善。该方法还可以提供轻度至无的评分改善。
[0624] 也可以使用面部评价评分系统，例如包括，借助下表2中所述的评分系统，测量(例如，评定)痤疮(例如，受试者痤疮的严重性)。
[0625] 表2：面部皮肤评分系统
[0626]
[0627] 在一些实施方案中，本公开的方法可以提供受试者的皮肤评分改善，如通过面部皮肤评分系统(见例如，表2)所测量并且与受试者的皮肤治疗前相比。例如，该方法可以提供1至3分改善(例如，减少)。例如，该方法可以提供重度至中度、重度至轻度或重度至无的评分改善。该方法也可以中度至轻度或中度至无的评分改善。该方法还可以提供轻度至无的评分改善。
[0628] 在其他实施方案中，该评分系统可以包括以下4个等级：等级1-限于面部的粉刺和偶发性小囊肿；等级2-粉刺伴随限于面部的偶发性脓疱和小囊肿；等级3-许多粉刺以及小的和大的炎性丘疹和脓疱，更广泛但限于面部；和等级4-许多粉刺和趋向于合并和渠化的深部损害，并涉及面部和躯干正面上半部分(见例如，Witkowski等人(2004)Clin Dermatol 22：394-7)。
[0629] 在其他实施方案中，该评分系统可以包括以下4个等级：等级1-单纯性非炎性痤疮-粉刺和数个丘疹；等级2-粉刺，丘疹和数个脓疱；等级3-较大的炎性丘疹、脓疱和数个囊肿，涉及面部、颈部和躯干上半部分的更严重形式；和等级4-更严重，囊肿变得汇合(见例如，Witkowski等人(2004)Clin Dermatol 22：394-7)。
[0630] 在其他实施方案中，可以将痤疮归入如下4个等级之一。等级1：粉刺、偶发性丘疹。等级2：丘疹、粉刺、少数脓疱。等级3：明显的脓疱、结节脓肿。等级4：主要地是囊肿、脓肿、广泛的瘢痕化(见例如，Tutakne等人(2003)IADVL Textbook and atlas of dermatology，第2版，Mumbai：Bhalani publishing House；第689-710页)。
[0631] 在其他实施方案中，可以将痤疮归入三个类别之一：i.)轻度痤疮-直至5个炎性损害；ii.)中度痤疮-6-20个炎性损害；和iii.)非常严重的痤疮-超过50个炎性损害(见例如，Hayashi等人(2008)Journal of Dermatology 2008；35：255-260)。
[0632] 在一些实施方案中，可以计数面部、胸部和背部上痤疮损害的数目并基于损害类型赋予评分。例如，粉刺可以按0.5赋值(给出严重性指数)；丘疹按1.0赋值；脓疱按2.0赋值；浸润按3.0赋值；并且囊性按4.0赋值。随后可以通过种类型损害的数目乘以其严重性指数获得总分，以获得表示疾病严重性的总分。见Michaelsson等人(1977)Acta Derm Venereol57：372。
[0633] 在一些实施方案中，评分系统包括以下5个等级：i.)干净-表示无炎性损害或非炎性损害；ii.)近乎干净-几乎无非炎性损害，伴有不多于一个丘疹/脓疱；iii.)轻度-数个非炎性损害，不多于数个丘疹/脓疱，但是无结节；iv.)中度-直至许多非炎性损害，可以具有一些炎性损害，但是不多于一个小结节；和v.)严重-直至许多非炎性损害和炎性损害，但是不多于数个结节。
[0634] 备选地，在一些实施方案中，可以通过整体痤疮评级系统(GAGS)评估痤疮(例如，受试者痤疮的严重性)。这个系统是一个定量性评分系统，其中严重性总评分源自六个区域性分项分数的加总。通过每个区域的系数(前额和每个颊部的系数是2，颏部和鼻部的系数是1并且胸部和上背部的系数是3)乘以每个区域内部最严重的加权损害(大于等于一个粉刺为1，大于等于一个丘疹为2、大于等于一个脓疱为3并且大于等于一个结节为4)导出每个分项分数。见例如，Doshi等人(1997)Int J Dermatol 36：416-8。
[0635] 可选地，在一些实施方案中，可以通过使用炎性痤疮的三分类系统(例如，面部、胸部和/或背部上的痤疮)评估痤疮(例如，受试者痤疮的严重性)，在所述三分类系统中，轻度痤疮由少数至几个丘疹/脓疱组成；中度痤疮由几个至许多丘疹/脓疱和少数至几个结节组成；并且重度痤疮由众多或广泛丘疹/脓疱和许多结节组成。
[0636] 备选地，在一些实施方案中，Leed技术可以用来评估痤疮，所述Leed技术基于Leeds技术所提供的0(无痤疮)至10(最严重)的量表评定痤疮(见例如，(1984)Br J Dermatol 111：83-92)。
[0637] 可以通过痤疮与照片标准物比较，评估痤疮(例如，受试者痤疮的严重性)。
[0638] 在一些实施方案中，痤疮的总体严重性可以基于与显示分0、2、4、6和8的照片标准物关联的0-8量表(见Cook等人(1979)Arch Dermatol115：571-5)。在一些实施方案中，可以使用Leed改进痤疮评分系统作为用于面部，背部和胸部痤疮评定的照片标准物。该系统由15个面部评分(3个唯一用于粉刺型痤疮)和分别用于胸部和背部的8个评分组成(见例如，O′brien等人(1998)Journal of Dermatological Treatment 9(4)：215-220)。
[0639] 在其他实施方案中，照片标准物和损害计数的组合可以用来将痤疮划分成4个组(见例如，Hayashi等人(2008)J Dermatol 35：255-60)。例如，痤疮可以划分基于半张脸上炎性的疹数目划分为0-5，“轻度”；6-2，“重度”；21-50，“重度”，和超过50，“非常严重”。
[0640] 可以通过计数痤疮损害并任选地向痤疮赋予两个或更多个等级之一的评分系统评估痤疮(例如，受试者痤疮的严重性)。
[0641] 在一些实施方案中，可以计数面部(例如包括在面部一侧上)的许多损害(见Witkowski等人(1966)JAMA 196：397-400)。
[0642] 在一些实施方案中，痤疮损害计数可以记录在划分成5个面部区段的模板上：前额右侧和左侧、右颊和左颊和颏部(排除鼻部)。可以在模板的每个区段内部记录总损害计数和每个损害类型(例如，炎性损害或粉刺)的计数。见例如，Lucky等人(1996)J Am Acad Dermatol 35：559-65。
[0643] 在一些实施方案中，可以通过计数皮肤(例如，面部)上存在的痤疮损害的数目，测量(例如，评定)受试者的痤疮。可以在治疗后计算炎性痤疮损害和/或非炎性痤疮损害的数目并且与炎性痤疮损害和/或非炎性痤疮损害治疗前的数目比较。受试者痤疮的改善可以包括与初始的(例如，治疗前)水平相比，炎性痤疮损害和/或非炎性痤疮损害的数目减少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多。
[0644] 备选地，在一些实施方案中，可以通过损害计数、评分系统和/或照片标准物的组合，评估痤疮(例如，受试者痤疮的严重性)。
[0645] 另外，本公开的方法可以提供生活质量的一个或多个方面的改善，例如通过生活质量(QOL)评估所测定(例如，如下文表3显示的Cardiff痤疮伤残指数(CADI)问卷调查)。
[0646] 表3：Cardiff痤疮伤残指数(CADI)
[0647]
[0648] 备选地或额外地，评估可以包括测量生物活动性和临床活动性，包括非痤疮参数，如例如：炎性标志物(CRP和/或ESR)。
[0649] 细胞因子(例如，细胞因子(如炎性细胞因子)的标志物)的分析包括但不限于脂连蛋白、抵抗素蛋白(resistin)、瘦蛋白、visfatin、PAI-1、TNFα、IFNγ、IL-1α、IL-1Ra、IL-6、IL-8、RANTES、IL-1α和MCP-1。
[0650] 此外，本公开的方法可以提供C-反应蛋白(CRP)水平的改善(例如，下降)。使用标准测定法(例如，高敏感性CRP、超敏感性CRP)，轻易地测量CRP水平的降低。如本文所公开的方法所提供，C-反应蛋白水平降低可以例如是距治疗前水平降低＞0.2、＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1.0、＞1.4、＞1.8、＞2.2、＞2.6、＞3.0mg/L。备选地，C-反应蛋白水平降低可以例如例如是距治疗前水平降低＞20％、＞30％、＞40％、＞50％、＞60％、＞70％、＞80％、＞90％、＞95％。
[0651] 在一些实施方案中，治疗或预防根据本公开的疾病或病状的方法可以使用施用抗体或片段的预定或“例行”计划。如本文所用，例行计划指在剂量施用之间预定的指定时间段。例行计划可以涵盖相同或长度存在差异的时间段，只要该计划是预定的。任何具体组合将由例行方案涵盖，只要它在适宜计划涉及在某一日施用的时间之前确定。
[0652] 给药
[0653] 可以施用某个剂量和剂量方案以提供最佳的所需反应(例如，治疗反应)。包含IL-1β结合分子如抗-IL-1β抗体或其结合片段的组合物(例如，药物组合物)的剂量可以按mg/kg患者体重的单位计量。备选地，包含抗-IL-1β抗体或其结合片段的组合物的2
剂量以单位mg/kg患者去脂体重(例如，体重减去身体脂肪含量)计量、以单位mg/m 患者身体表面积或以单位mg施用至患者的每个剂量(例如，固定剂量)计量。剂量的任何计量可以与本发明的组合物和方法联合使用和剂量单位可以借助本领域标准的手段换算。
剂量以单位mg/kg患者去脂体重(例如，体重减去身体脂肪含量)计量、以单位mg/m 患者身体表面积或以单位mg施用至患者的每个剂量(例如，固定剂量)计量。剂量的任何计量可以与本发明的组合物和方法联合使用和剂量单位可以借助本领域标准的手段换算。
[0654] 本领域技术人员将理解可以选择基于多种因素剂量，所述因素包括年龄、性别、物种和受试者的状况(例如，痤疮严重性)，和/或正在使用的具体抗体或抗体结合片段，并且可以由本领域技术人员决定。例如，可以从剂量-反应曲线外推本发明组合物的有效量，所述剂量-反应曲线衍生自体外测试系统或动物模型测试系统。用于评价抗体作用的模型和方法是本领域已知的(Wooldridge等人，Blood，89(8)：2994-2998(1997))。
[0655] 在一些实施方案中，可以调节剂量和/或可以基于患者对抗体的免疫原性反应降低输注速率。
[0656] 用于任一种和/或全部前述方法中的抗-IL-1β抗体或其结合片段可以按一个或多个剂量施用(例如，起始剂量，任选地接续一个或多个后续剂量)。本领域技术人员将理解，与维持方案相比，初始治疗的剂量通常较高和/或施用频率更大。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段按以下的一个或多个剂量施用：10mg/kg或更少、5mg/kg或更少、3mg/kg或更少、2mg/kg或更少、1mg/kg或更少、0.9mg/kg或更少、0.8mg/kg或更少、0.7mg/kg或更少、0.6mg/kg或更少、0.5mg/kgless，0.4mg/kg或更少、0.3mg/kg或更少、0.2mg/kg或更少、0.1mg/kg或更少、或0.03mg/kg或更少的抗体或片段。在前述实施方案的一些实施方案中，一个或多个剂量是至少0.01mg/kg或至少0.1mg/kg的抗-IL-1β抗体或其结合片段。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段按以下的一个或多个剂量施用：约0.01mg/kg至1mg/kg、约0.03mg/kg至1mg/kg、约0.01mg/kg至0.3mg/kg、约
0.1mg/kg至0.3mg/kg、约0.001mg/kg至0.3mg/kg、约0.001mg/kg至0.1mg/kg、约0.001mg/kg至0.03mg/kg，或约0.001mg/kg至0.01mg/kg。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段按以下的一个或多个剂量施用：1mg/kg或更少或小于或等于1mg/kg的剂量(例如，0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、
0.9mg/kg如0.2mg/kg或0.6mg/kg)。
0.1mg/kg至0.3mg/kg、约0.001mg/kg至0.3mg/kg、约0.001mg/kg至0.1mg/kg、约0.001mg/kg至0.03mg/kg，或约0.001mg/kg至0.01mg/kg。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段按以下的一个或多个剂量施用：1mg/kg或更少或小于或等于1mg/kg的剂量(例如，0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、
0.9mg/kg如0.2mg/kg或0.6mg/kg)。
[0657] 在其他实施方案中，起始剂量和一个或多个后续剂量的抗-IL-1β抗体或其结合片段各自是约0.01mg/kg至约10mg/kg的抗体、约0.05至约5mg/kg的抗体、约0.05mg/kg至约3mg/kg的抗体、约0.1mg/kg至约3mg/kg的抗体、约0.1mg/kg至约1mg/kg的抗体、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg的抗体、约0.3mg/kg至约5mg/kg的抗体、约0.3mg/kg至约3mg/kg的抗体、约0.3mg/kg至约1mg/kg的抗体、约0.5mg/kg至约5mg/kg的抗体、约0.5mg/kg至约3mg/kg的抗体、约0.5mg/kg至约1mg/kg的抗体、约1mg/kg至约5mg/kg的抗体或约
1mg/kg至约3mg/kg的抗体。在某些实施方案中，施用2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9或更多个、10个或更多个或11个或更多个后续剂量的抗体。前述剂量的量指mg(抗体或片段)/kg(待治疗个体的重量)。
1mg/kg至约3mg/kg的抗体。在某些实施方案中，施用2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9或更多个、10个或更多个或11个或更多个后续剂量的抗体。前述剂量的量指mg(抗体或片段)/kg(待治疗个体的重量)。
[0658] 用于任一种和/或全部前述方法中的抗-IL-1β抗体或其结合片段可以作为固定剂量施用，与剂量/受试者重量比无关。
[0659] 在一些实施方案中，the抗-IL-1β抗体或其结合片段按以下的一个或多个固定剂量施用：约1000mg或更少、500mg或更少、或250mg或更少、100mg或更少、90mg或更少、80mg或更少、70mg或更少、60mg或更少、50mg或更少、40mg或更少、30mg或更少、20mg或更少或10mg或更少的抗体或片段。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段按至少
0.5mg、至少1mg抗体或片段或至少10mg抗体或片段的一个或多个剂量施用。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段按1mg至100mg抗体或片段的一个或多个剂量施用。
0.5mg、至少1mg抗体或片段或至少10mg抗体或片段的一个或多个剂量施用。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段按1mg至100mg抗体或片段的一个或多个剂量施用。
[0660] 在某些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段的固定剂量是约1mg至约10mg、约1mg至约25mg、约10mg至约25mg、约10mg至约50mg、约10mg至约100mg、约25mg至约50mg、约25mg至约100mg、约50mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约150mg、约100mg至约200mg、约150mg至约200mg、约150mg至约250mg、约200mg至约250mg、约
200mg至约300mg、约250mg至约300mg、约250mg至约500mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、约400mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约750mg、约700mg至约
800mg，或约750mg至约1000mg。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段的固定剂量是小于100mg。
200mg至约300mg、约250mg至约300mg、约250mg至约500mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、约400mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约750mg、约700mg至约
800mg，或约750mg至约1000mg。在一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段的固定剂量是小于100mg。
[0661] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，使用预填充注射器或递送装置使用固定剂量的抗-IL-1β抗体或其结合片段。
[0662] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，通过皮下、静脉内、皮内或肌内注射施用抗-IL-1β抗体或其结合片段。
[0663] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，当痤疮暴发时施用抗-IL-1β抗体或其结合片段。在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，施用起始剂量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，随后施用一个或多个后续剂量。可以在本公开的方法中使用的给药方案的例子(例如，在第一剂量和一个或多个后续剂量之间的间隔时间)包括每周约一次至每12个月约一次的间隔时间、每2周约一次至每6个月约一次的间隔时间、每月约一次至每6个月约一次的间隔时间、每月约一次至每3个月约一次的间隔时间或每3个月约一次至每3个月约一次的间隔时间。在一些实施方案中，施用是每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或在痤疮复发时。
[0664] 本公开还提供用于任一个和/或全部前述方法中的给药方案，其中给药方案包括用于施用抗-IL-1β抗体或其结合片段的多于一个给药间隔时间。在一些实施方案中，给药方案包括用于施用抗-IL-1β抗体或其结合片段的至少2个(例如，2个，3个、4个、5个、6个)不同给药间隔时间。在一些实施方案中，给药方案包括用于施用抗-IL-1β抗体或其结合片段的两个不同给药间隔时间。在一些实施方案中，给药方案包括用于施用抗-IL-1β抗体或其结合片段的2个不同给药时间间隔，其中第一给药时间间隔包括施用一个或多个剂量的抗-IL-1β抗体或其结合片段并且第二给药时间间隔包括施用的一个或多个剂量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，并且其中第一给药时间间隔在时间上短于第二给药时间间隔。例如，第一给药间隔时间可以是数日或数周，并且第二给药间隔时间可以是数月。在一些实施方案中，第一给药间隔时间是约5日至约28日、约7日至约21日、约12日至约16日或约14日。在一些实施方案中，第二给药间隔时间是约1个月至约3个月、约1个月至约2个月，或约1个月。
[0665] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，剂量可以升高或降低以维持血液中或组织(如，但不限于皮肤)中的恒定剂量。在相关的实施方案中，剂量升高或降低约2％、5％、8％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％和95％以维持所需的抗体水平。
[0666] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，将抗-IL-1β抗体或其结合片段如此施用至受试者，从而给药之间的时间间隔是足够在受试者中以至少约0.1μg/mL、至少约0.3μg/mL、至少约1μg/mL或至少约2μg/mL的水平维持所述抗体或抗体片段的血浆浓度的时间。在一些实施方案中，这些血浆浓度值指针对下述个体获得的值，所述个体用根据本公开的抗体或其片段治疗。
[0667] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，施用起始剂量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，随后施用一个或多个后续剂量，并且其中所述一种或多种后续剂量处于大致等于或小于起始剂量的量。
[0668] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，施用起始剂量的抗-IL-1β抗体或其结合片段，随后施用一个或多个后续剂量，并且其中至少一个所述后续剂量处于比起始剂量更多的量。
[0669] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，抗-IL-1β抗体或其结合片段在测量IL-1β诱导的IL-8产生的人全血IL-1β抑制测定法中具有比IL-1β受体拮抗药更低的IC50。在一些实施方案中，IL-1β受体拮抗药是阿那白滞素。
[0670] 在任一个和/或全部前述方法的一些实施方案中，施用抗-IL-1β抗体或其结合片段，其中施用起始剂量的抗体或抗体片段，随后施用一个或多个后续剂量，并且其中在采用所述起始剂量和一个或多个后续剂量的疗程期间，允许所述抗体或抗体片段在人类中的血浆浓度在施用之间降至约0.1μg/mL、约0.07μg/ml、约0.05μg/ml、约0.03μg/ml或约0.01μg/mL的水平以下持续大于约1周和小于约6月的时间。在一些实施方案中，所述血浆浓度值指针对下述个体获得的值，所述个体用根据本公开的抗体或其片段治疗。
[0671] 组合
[0672] 本公开还提供，包含一种或多种其他活性剂(例如，抗痤疮药)的组合物可以与IL-1β抗体或其结合片段联合施用或与之独立施用，并且这类施用可以在相同时间点或在不同时间点(例如在相同日或不同日)进行。其他活性剂的施用可以根据本领域已知的标准医学实践(例如，当前护理标准)，或与施用抗-IL-1β抗体或其结合片段联合使用时，可以调整这种施用(例如，更长间隔时间、更小剂量、延迟起始)，如本文中公开。下文所述的活性剂是示例性的并且不意在是限制性的。组合也可以包括多于一种额外药物，例如两种或三种或更多种额外药物。
[0673] 如本文中公开的向受试者施用的抗-IL-1β抗体或其片段可以与用至少一种额外活性剂(例如，抗痤疮药)例如本文提供的任何活性剂治疗组合施用。在一个实施方案中，维持用至少一种活性剂治疗。在另一个实施方案中，减少或终止(例如，当受试者稳定时)用至少一种活性物质治疗，同时以恒定给药方案维持用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗。在另一个实施方案中，减少或终止(例如，当受试者稳定时)用至少一种活性剂治疗，并且减少用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，剂量更低、给药频率更少、治疗方案更短)。在另一个实施方案中，减少或终止(例如，当受试者稳定时)用至少一种活性剂治疗，并且增加用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，剂量较高、给药频率更多、治疗方案更长)。在又一个实施方案中，维持用至少一种活性剂治疗，并且减少或终止用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，剂量更低、给药频率更少、治疗方案更短)。在又一个实施方案中，减少或终止用至少一种活性剂治疗和用抗-IL-1β抗体或其结合片段治疗(例如，剂量更低、给药频率更少、治疗方案更短)。
[0674] 在上文描述的任一方法的一些实施方案中，一种或多种活性剂(包括用于和/或经批准用于治疗痤疮的那些药物(例如、抗痤疮药))与本文中公开的抗-IL-1β抗体或其结合片段施用、所述活性剂例如包括选自以下的一种或多种活性剂：过氧化苯甲酰、视黄醇、视网醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、氨苯砜、磺胺醋酰钠、壬二酸、泼尼松、维甲酸、克林霉素、阿奇霉素、红霉素、米诺环素和四环素。活性剂也可以包括补充物如啤酒酵母(例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))、葡糖酸锌或亚麻籽油；植物油如茶树油。
[0675] 在一些实施方案中，上文描述的任一方法还可以包括施用至少一种其他药物组合物，所述其他药物组合物包含除抗-IL-1β抗体或其结合片段之外的活性剂。在一些实施方案中，所述至少一种其他药物组合物的活性剂是抗微生物剂。
[0676] 在另一个实施方案中，构思了IL-1β抗体或结合片段在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防痤疮，例如包括不响应于一种或多种抗生素的痤疮。在任何用途中，该药物可以与使用第二活性剂协同。
[0677] 抗痤疮药包括已知可用于和/或有效治疗痤疮的任何药物，如改善一种或多种痤疮症状、体征和/或状况(例如，炎性损害计数、非炎性损害计数、总损害计数、干净皮肤或近乎干净皮肤的比例、损害的尺寸、损害发红和/或损害瘙痒)的药物。抗痤疮药例如包括基于处方的治疗药和/或非处方(OTC)治疗药。
[0678] 存在许多可用于治疗痤疮的基于处方的抗痤疮药。皮肤科医师选择用于单个患者的治疗药取决于患者显示的痤疮损害的范围、严重性、持续时间和类型。下文描述一些常开具并口服的抗痤疮治疗药。
[0679] 过氧化苯甲酰是用于痤疮的最常见一线治疗药，特别在粉刺型痤疮中。过氧化苯甲酰以多种浓度(1、2.5、5和10％)和在多种制剂(溶液剂、凝胶剂和洗剂)中可获得。过氧化苯甲酰的频率和剂量可以随针对该药物的可耐受性形成而增加。
[0680] 类视黄醇和类视黄醇衍生物如视黄醇、视黄醛、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘酸)和他扎罗汀等常用于治疗粉刺型痤疮。备选地，具有类视黄醇样特性的水杨酸常用于治疗痤疮。
[0681] 口服异维甲酸(13-顺视黄酸)也可以用于治疗痤疮。口服异维甲酸作为以10mg和40mg胶囊剂销售。这种与维生素A相关的口服类视黄醇不适用于
全部类型的痤疮，但是用于控制痤疮并用于引起长期缓解。
全部类型的痤疮，但是用于控制痤疮并用于引起长期缓解。
[0682] 皮质类固醇(如泼尼松)可用于防治痤疮、特别是结囊性痤疮。抗炎口服药物如泼尼松可以用于快速推进的疾病，包括在可能采用其他疗法如采用异维甲酸缓慢改善囊肿的时间期间。也可以使用病灶内皮质类固醇注射，如采用曲安西龙(例如， 10mg/ml或 3mg/ml)。
[0683] 额外的痤疮疗法包括用激素操作全身性治疗(例如，激素疗法)如用于口服避孕药的疗法(例如，雌激素和/或孕激素如醋酸炔诺酮-乙炔雌二醇或诺孕酯-乙炔雌二醇、糖皮质激素如泼尼松、或抗雄性素，包括螺内酯或氟他胺)以及痤疮手术(例如，手工移除粉刺和/或脓疱或囊肿引流、瘢痕修复、皮肤磨削术、瘢痕切除或植入胶原蛋白)。痤疮疗法也可以包括光疗法如紫外线(UV)疗法。
[0684] 局部用维甲酸( AvitaTM)，也称作视黄酸或维生素A酸，可以用于治疗痤疮。维甲酸经批准用于粉刺型痤疮和温和形式的papulopustulosa痤疮中。维甲酸一般每日一次施加，始于较低浓度的乳膏剂(以0.025％、0.05％和0.1％浓度可获得)、凝胶(0.01％和0.025％)或微乳凝胶(0.1％)。目前，存在利用较低维甲酸浓度(0.025％)连同乳膏剂载体的许多制剂，所述乳膏剂载体设计成更柔软并且穿透性更小。例如，
Micro(维甲酸凝胶，0.1％)微球制剂设计为缓慢递送维甲酸凝胶，其中有效成分掺入作为大孔珠(10-25微米)的微海绵中。维甲酸可以与其他局部用药如局部用抗生素和/或过氧化苯甲酰组合使用并且可以增强它们的渗透作用。
TM
Micro(维甲酸凝胶，0.1％)微球制剂设计为缓慢递送维甲酸凝胶，其中有效成分掺入作为大孔珠(10-25微米)的微海绵中。维甲酸可以与其他局部用药如局部用抗生素和/或过氧化苯甲酰组合使用并且可以增强它们的渗透作用。
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[0685] 他扎罗汀乳膏剂(Tazorac )是合成性乙炔类视黄醇并且已经由FDA批准用于局部治疗痤疮。此外，也已经批准他扎罗汀凝胶(0.1％)用于轻度至中度寻常痤疮。他扎罗汀一般每日一次施加在整个患病区域范围内。TM
[0686] 阿达帕林(Differin )是合成性萘酸衍生物并可以用于治疗痤疮。阿达帕林可作为凝胶剂或乳膏剂(0.1％浓度)获得。它起初每周施加2-3次，并且用量增加至约2个月时间范围内每夜施加。
[0687] 壬二酸是可以用于治疗痤疮的二羧酸。在治疗粉刺型痤疮和轻度至中度炎性痤疮方面，局部用壬二酸具有与局部用过氧化苯甲酰凝胶剂(5％)、维甲酸乳膏剂(0.05％)、红霉素乳膏剂(2％)和口服四环素(0.5至1g/日)相似的功效。
[0688] 认为局部用抗微生物剂如抗生素通过杀死或抑制痤疮丙酸杆菌而有效治疗痤疮并用于治疗轻度形式的丘疹脓疱性痤疮。局部用抗生素的代表性例子包括克林霉素(例如林可霉素)、阿奇霉素、红霉素、米诺环素和四环素。
[0689] 口服抗生素已经用于治疗丘疹性、脓疱性和囊肿性痤疮数十年。这些抗生素包括四环素(例如，250和500mg剂型)、红霉素(例如，250、333、400和500mg剂型)、阿奇霉素、多西环素或米诺环素(例如，50和100mg剂型)、克林霉素(例如，75、150和300mg剂型)、氨苄青霉素(例如，250和500mg剂型)、阿莫西林、头孢菌素如头孢氨苄(例如，500mg剂型)和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(例如，倍量(DS)片剂)。TM TM
[0690] 磷酸克林霉素(Upjohn，Kalamazoo，Mich.的Dalacin T 溶液剂和Cleocin-T 凝胶剂、洗剂或溶液剂)是作为抑菌剂并且可以渗透皮脂毛囊并减少痤疮丙酸杆菌生长的大环内酯类林可霉素抗生素。磷酸克林霉素已经例如在美国专利号3,969,516中描述。
[0691] 抗微生物剂如抗生素在局部用制剂中的组合已经用于治疗痤疮。第一组合局部用治疗药之一是5％过氧化苯甲酰与3％红霉素的混合物。局部用治疗药的另一个组合是TM TMBenzaClin ，其是5％过氧化苯甲酰与1％磷酸克林霉素的混合物。BenzaClin 用于治疗TM TM
中度至适度严重的面部痤疮。常使用的另一个抗生素组是Benzamycin 。Benzamycin 是红霉素(3％)和过氧化苯甲酰(5％)的局部用凝胶剂组合。
中度至适度严重的面部痤疮。常使用的另一个抗生素组是Benzamycin 。Benzamycin 是红霉素(3％)和过氧化苯甲酰(5％)的局部用凝胶剂组合。
[0692] 除基于处方的抗痤疮药之外，还存在许多可用的非处方(OTC)抗痤疮药。常见OTC痤疮产品包括清洁剂、垫棉、洗剂、遮盖产品、面膜和面部用品(facial)。OTC治疗中的活性剂包括过氧化苯甲酰、煤焦油、间苯二酚、硫和水杨酸。包含过氧化苯甲酰的一些OTC治疗药的代表性例子包括 5(5％过氧化苯甲酰洗剂)、 10(10％过氧化苯甲酰洗剂)、 (5％或10％过氧化苯甲酰乳膏剂)、Advanced
Formula Oxy 或 AC 2.5或 或PanOxyl
2.5(2.5％过氧化苯甲酰凝胶)、 5或Benzac 5或 或
或 或PanOxyl 5或 5(5％过氧化苯
甲酰凝胶)、 10或Benzac 10或 或 10
或 10或PanOxyl 10或 10(10％过氧化苯甲酰凝胶)。
包含水杨酸的一些OTC治疗药的例子例如包括 垫棉， 清洁垫棉和
Clearasil Maximum 清洁垫棉(2％水杨酸垫棉)。此外，在治疗痤疮中使用维
生素和矿物质，包括锌、维生素C和维生素E。
Formula Oxy 或 AC 2.5或 或PanOxyl
2.5(2.5％过氧化苯甲酰凝胶)、 5或Benzac 5或 或
或 或PanOxyl 5或 5(5％过氧化苯
甲酰凝胶)、 10或Benzac 10或 或 10
或 10或PanOxyl 10或 10(10％过氧化苯甲酰凝胶)。
包含水杨酸的一些OTC治疗药的例子例如包括 垫棉， 清洁垫棉和
Clearasil Maximum 清洁垫棉(2％水杨酸垫棉)。此外，在治疗痤疮中使用维
生素和矿物质，包括锌、维生素C和维生素E。
[0693] 包含抗-IL-1β抗体或其结合片段的组合物可以包括一种或多种额外的生物药物，包括减少异常角质化(例如，毛囊漏斗中异常角质化、减少IL-1α或IL-1α受体拮抗(例如，抗-IL-1α抗体或其结合片段)、减少炎性介质(例如，5-脂加氧酶)、减少白细胞趋化、减少活性氧类产生、改善抗雄激素药有效性、增强内源抗微生物肽产生、控制朗其格汉斯细胞移行和/或控制TNFα、整联蛋白和/或TLR2表达和/或其活性的那些药物。
[0694] 另外，特异性结合IL-1α的抗体可以用于治疗痤疮(见例如，WO2012/125812)。
[0695] 在本公开的又一个方面，提供一种制备品，其包含容器、该容器内部包含抗-IL-1β抗体或其结合片段的组合物和含有如本文中公开那样向受试者(例如，人)施用抗体或片段(例如，用于减少、预防或治疗痤疮，例如包括不响应于一种或多种抗生素的痤疮)的说明书的包装物插页。在一个实施方案中，该容器还包含药物适用的载体、赋形剂或稀释剂。在相关的实施方案中，容器内部的组合物还包含第二活性剂。
[0696] 本公开还构思了试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包含治疗有效量或预防有效量的包装在容器如小瓶或瓶中的抗-IL-1β抗体或其结合片段，并且还包含与容器附着或用该容器包装的标签，所述标签描述容器内容物并提供关于如如本文中公开那样使用容器内容物(例如，用于减少、预防或治疗痤疮，例如包括不响应于一种或多种抗生素的痤疮)的指示和/或说明。在一个实施方案中，该容器还包含药物适用的载体、赋形剂或稀释剂。在相关的实施方案中，容器还含有第二活性剂。
[0697] 在一个实施方案中，制备品、试剂盒或药物用于如本文中公开那样治疗或预防受试者中(例如，人)的痤疮(例如，不响应于一种或多种抗生素的痤疮)。在另一个实施方案中，制备品的包装物插页或试剂盒标签的说明包含根据任一个前述给药量和/或给药方案施用抗体或片段的说明。在又一个实施方案中，试剂盒或制备品的容器是预填充注射器。
[0698] 实施例
[0699] 以下例子仅意在进一步说明本发明的实施，但是不应当解释为以任何方式限制其范围。本文范围内援引的全部专利和科学文献的公开内容因而通过引用方式明确地完整并入。
[0700] 实施例1：用IL-1β抗体治疗痤疮的方法
[0701] 实施研究以确定抗-IL1β抗体在患有痤疮(包括不响应于抗生素的痤疮)的受试者中(例如，对面部损害)的作用。例如，在诊断患有中度至重度寻常痤疮的人类受试者中实施一项多中心、随机分组、双盲安慰剂对照的研究，以评价用基于重量的剂量的抗-IL-1β抗体或其结合片段的治疗，其中所述寻常痤疮不响应于采用一种或多种抗生素的之前疗法。更具体地，在患有不响应于一种或多种标准护理药物如例如抗生素(例如，口服抗生素)的痤疮的受试者中进行临床研究以检验高亲和力IL-1β抗体(gevokizumab)的功效和安全性，所述高亲和力IL-1β抗体例如是包括含有SEQ ID NO：6的重链可变区和SEQ ID NO：5的轻链可变区的IL-1β抗体。
[0702] 如果受试者满足以下标准，在临床试验中招募他们：
[0703] 1.诊断为中度至重度寻常痤疮；这个试验的纳入标准包括以下：
[0704] a.3或4的面部IGA评分；
[0705] b.至少20的炎性面部损害计数；
[0706] c.≤3个结囊性损害(定义为直径＞0.5cm)；
[0707] 2.不响应于口服抗生素的寻常痤疮；
[0708] 3.同意从筛选直至第84日保持一致和适宜的面部清洁、剃须和化妆品使用习惯。
[0709] 除上文所述的标准之外，受试者可以年龄16岁或更大。
[0710] 备选地，如果受试者满足以下标准，在临床试验中招募他们：
[0711] 1.诊断为中度至重度寻常痤疮，如以下全部所定义：
[0712] a.3或4的面部IGA评分；
[0713] b.至少20的炎性面部损害计数；
[0714] c.≤7个结囊性损害(定义为直径＞0.5cm)
[0715] 2.不响应于口服抗生素的寻常痤疮；
[0716] 3.同意从筛选直至第84日保持一致和适宜的面部清洁、剃须和化妆品使用习惯；
[0717] 除上文所述的标准之外，受试者可以年龄17岁或更大和/或可以具有＜100kg的体重。
[0718] 如果受试者不满足以下标准的任一项，则从临床试验排除他们：
[0719] 1.从指定的治疗前时间段直至研究结束使用药物或治疗；
[0720] 2.恶性皮肤损害；
[0721] 3.可能干扰评价的胡须、髭、鬓角或其他面部毛发；
[0722] 4.其他形式的痤疮(例如，酒渣鼻性痤疮、剥脱性痤疮、氯痤疮、聚合性痤疮、暴发性痤疮、反常性痤疮或药物引起的痤疮)；
[0723] 5.五年内恶性肿瘤史；
[0724] 6.针对单克隆抗体的变态反应性或过敏反应史；
[0725] 7.结核病或阳性PPD试验史；
[0726] 8.慢性全身性感染史；
[0727] 9.怀孕、计划怀孕的女性受试者。
[0728] 备选地，如果受试者不满足以下标准的任一项，则从临床试验排除他们：
[0729] 1.从指定的治疗前时间段直至第84日使用以下药物或治疗：
[0730] a.筛查前5个月内
[0731] i.使用全身性类视黄醇
[0732] b.筛查前3个月内
[0733] i.任何生物制品或免疫抑制药疗法(研究性或在售)
[0734] ii.研究期间大手术或任何计划的手术操作
[0735] c.筛查前2个月内
[0736] i.住院或静脉内(IV)抗生素以治疗活动性、近期或慢性感染
[0737] d.从筛查起
[0738] i.局部用或全身性皮质类固醇。使用吸入型、眼用或鼻内皮质类固醇是可接受的。
[0739] ii.任何活(减毒)疫苗；允许灭活的病毒疫苗
[0740] iii.任何全身性或口服痤疮疗法，包括但不限于抗生素或抗雄激素药
[0741] iv.基于紫外线或光的疗法，包括但不限于晒黑棚/灯、ClearLightTM、TM
Smoothbeam
Smoothbeam
[0742] v.化学剥离、激光剥离或显微皮肤磨削术
[0743] vi.任何局部用痤疮疗法或面部产品(温和清洁剂或保湿剂除外)，包括但不限于，含有类视黄醇、水杨酸、抗生素、过氧化苯甲酰、α-羟酸或β-羟酸或物理磨蚀剂的那些。
[0744] 2.恶性皮肤损害；
[0745] 3.按照研究者的观点可能干扰评价的胡须、髭、鬓角(颞颧骨毛发)或任何其他面部毛发
[0746] 4.其他形式的痤疮(例如，酒渣鼻性痤疮、剥脱性痤疮、氯痤疮、聚合性痤疮、暴发性痤疮、反常性痤疮或药物引起的痤疮)
[0747] 5.五年内恶性肿瘤史；
[0748] 6.针对单克隆抗体的变态反应性或过敏反应史；
[0749] 7.结核病或阳性PPD试验史；
[0750] 8.有临床意义的慢性全身性感染史；
[0751] 9.怀孕、计划怀孕的女性受试者。
[0752] 受试者参与的持续时间是大约28周，包括2-4周筛查期、在第84日结束的12周治疗/随访期，和在第168日后12周采集的用于ADA/PK分析的血液抽取。
[0753] 将大约171位患有中度至重度痤疮的受试者按1∶1∶1比率随机分组至三个治疗组(0.2mg/kg抗体、0.6mg/kg抗体或安慰剂)之一。大约57受试者将随机分组至三个治疗组的每个组。计划不调整多个检验。
[0754] 受试者按研究位点分层并且计数他们的基线炎性损害(20至40个相对于41个或更多个)。在第0、28和56日施用皮下(SC)研究药物。受试者处于密切观察下并且将不从设施离开直至对他们注射后至少1小时。
[0755] 在第0日初始给药后，对于前56日，每2周评估受试者，并且随后在第84日访问，这在研究药物终末给药后4周进行(见表4)。临床评价包括痤疮相关的损害计数(炎性损害、非炎性损害和面部总损害)并且使用由同一位研究者在整个研究过程期间待进行的研究者整体评估(IGA)，对面部区域的和非面部区域给出独立的痤疮严重性等级(见表1)。在选择的位点，对痤疮相关的面部损害照相。使用Cardiff痤疮伤残指数(CADI；见表3)测量痤疮对受试者疾病负荷的影响。
[0756] 表4：评估计划
[0757]
[0758]
[0759] 1关于IGA(面部和非面部)，见表1。将对面部痤疮和非面部(背部、肩部、胸部和颈部)痤疮分别进行评估。
[0760] 2关于面部皮肤评价，见表2。
[0761] 通过生命体征、临床实验室评估和治疗期间突发不良事件发生率的治疗前和治疗后量值评估安全性。此外，进行面部皮肤评价，例如包括如表5中所述那样。通过以下结果测量结果评估安全性：i.)治疗期间突发不良事件的发生率；ii.)与基线(给药前第0日)相比，生命体征的临床显著变化；iii.)与基线(给药前第0日)相比，实验室值(血液学分析、化学分析和尿分析)的临床显著异常变化；iv.)面部皮肤评价；和v.)针对gevokizumab的免疫反应。在表4中显示的时间点采集血液样品用于药物代谢动力学(PK)、抗药物抗体(ADA)和细胞因子分析。在每次访问时记录合并用药。
[0762] 表5：面部皮肤评价
[0763]
[0764] 这项研究中的主要功效终点是在第84日炎性面部损害计数距基线的平均绝对变化。使用协方差模型分析，分析在第84日炎性面部损害计数的平均变化分析。在这个统计模型中，将治疗组作为主效应处理并且将研究地点和基线炎性面部损害计数作为协变量处理。每个治疗组的最小二乘均数和标准误随比较的最小二乘均数和相关标准误之间的差异、差异的置信区间和p-值一起报道。一种相似的方法用来分析非炎性损害计数和面部损害计数(例如，面部痤疮总损害计数)。可以在第28日、第42日、第56日和/或第84日观察到采用抗-IL-1β抗体治疗的功效作用，例如包括与基线相比炎性损害总计数减少、与基线相比非炎性损害总计数减少和/或与基线相比总损害计数减少。
[0765] 次要功效终点包括以下：i)在第84日炎性面部损害计数距基线的平均变化百分数；ii.)在第84日非炎性面部损害计数和/或面部损害计数距基线的平均绝对变化和变化百分数；iii.)根据面部痤疮的二分IGA值，在第84日具有成功治疗结果的受试者的比例(例如，距基线评分大于等于2分的改善)；iv.)在第84日CADI总分距基线的平均变化百分数；和v.)非面部(例如，背部、肩部、胸部和颈部)痤疮的IGA的平均变化。可以在第28日、第42日、第56日和/或第84日观察到采用抗-IL-1β抗体治疗的功效作用，例如包括与基线相比炎性损害总计数减少、与基线相比非炎性损害总计数减少和/或与基线相比总损害计数减少。
[0766] 额外或替代的功效终点可以包括一个或多个皮肤区域内痤疮的剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛距基线的平均绝对变化或变化百分数。
[0767] 额外或替代的功效终点可以包括一个或多个非面部皮肤区域(例如，颈部、背部、肩部和/或胸部皮肤)上痤疮的剥落、红斑、瘙痒、烧灼和/或刺痛距基线的平均绝对变化或变化百分数。
[0768] 额外的评估包括测量生物活动性和临床活动性，包括非皮肤参数，如例如i.)炎性标志物(例如，CRP和/或ESR)；和ii.)分析细胞因子，包括但不限于脂连蛋白脂连蛋白、抵抗素蛋白、瘦蛋白、visfatin、PAI-1、TNFα、IFNγ、IL-1α、IL-1Ra、IL-6、IL-8、RANTES、IL-1α和MCP-1。
[0769] 从这项研究获得的数据显示了治疗受试者的痤疮时因施用IL-1β抗体产生的临床益处，对于一些受试者包括多个参数的改善。
[0770] 另外，在已经在临床试验中招募一部分计划数目的受试者后，进行一项非盲知期中分析以提供可用于评价高亲和力抗-IL-1β抗体或其结合片段(例如，gevokizumab)的安全性和功效的信息。从这项非盲知期中分析获得的数据表明，向受试者组施用0.2mg/kg gevokizumab、0.6mg/kggevokizumab和/或安慰剂导致功效终点的改善，所述功效终点括总炎性损害、总非炎性损害和总损害距基线的平均绝对变化(见表6)。
[0771]
[0772] 本文中援引的全部参考文献，包含出版物、专利申请和专利，因而通过引用的方式并入至相同程度，如同单独和专门地指出通过引用的方式并入并且在本文中完整阐述每篇参考文献。
[0773] 除非本文另外说明或与语境明显矛盾，否则将术语“一个”和“该”和相似指称的用途在描述本发明的语境下(尤其在以下权利要求的语境下)解释为涵盖单数和复数。除非另外指出，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应解释为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)。无论何处使用开放式术语来描述本发明的特征或要素，特别构思了可以使用封闭式语替代开放式术语而不脱离本发明的精神和范围。除非本文中另外说明，否则本文中对值范围的描述仅意在作为单独指称落入该范围内的每个独立值的简化方法，并且将每个独立值如同本文中单独提到的那样并入本说明书中。除非本文另外说明或除非与语境明显矛盾，否则本文所述的全部方法可以按任何合适的顺序进行。本文中提供的任何和全部实施例或示例性表述(例如，“如”)的用途仅意在更好地说明本发明而不是对本发明的范围加以限制，除非另外声明。本说明书中的语言均不应解释为表示任何未要求保护的要素是对实施本发明为必需的。
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