作为杀虫剂的异噁唑啉衍生物及其用途
阅读：708发布：2020-05-14
专利汇可以提供作为杀虫剂的异噁唑啉衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的新的异噁唑啉化合物，其中各变量具有 权利要求 书中指明的含义；以游离形式和盐形式存在；并任选其对映体和几何异构体。式(I)化合物用于温血动物中和表面的寄生虫、特别是体 外寄生虫 的控制。，下面是作为杀虫剂的异噁唑啉衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.包括其全部几何异构体和立体异构体、N-氧化物和盐的式(I)化合物，其中X是S(O)m、O或NR5’，X1和X2各自独立地是CR3’或N，
n是0至4的整数；m是0至2的整数；
B1、B2和B3各自独立地选自CR2’和N；
R2’彼此独立地是H或R2；
R3’彼此独立地是H或R3；
R1是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，每个未取代或被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；
R4是卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基或硝基；
R2彼此独立地为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、氰基(-CN)或硝基(-NO2)；
R3彼此独立地是H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基-亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、氰基、硝基或未取代的或卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、氨基-、氰基-或硝基-取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；
Z为卤素、基团Q或基团-C(W)-NR5R6；
Q是5-或6-元杂环或C6-C10-碳环系统或8-、9-或10-元稠合杂双环系统，它们各自为未取代或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、磺酰氨基、N-单-或N，N，二-C1-C4-烷基磺酰氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烷酰基、基团-(alk)-C(W’)NR5”R7、苯基、苄基、苯甲酰基、苯氧基、吡啶基、吡啶基-(alk)-、嘧啶基和嘧啶基-(alk)-，其中所述苯基、苄基、苯甲酰基、苯氧基、吡啶基和嘧啶基为未取代的或被以下基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
(alk)是直链或支链C1-C6-亚烷基，
W和W’彼此独立地为O或S，
R5、R5’和R5”彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基、C4-C7-环烷基烷基、C1-C6-烷基羰基或C1-C6-烷氧基羰基；
R6是H；Q’，其中Q’独立地具有Q的含义；或者是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，每个为未取代的或被以下基团取代：卤素C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C3-C6-环烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、N-单-或N，N-二-C1C6-烷基氨基羰基、基团-C(W’)NR5”R7或基团Q”，其中Q”独立地具有Q的含义；或者
R5和R6与其连接的N-原子一同形成任选包含另外的选自N、S和O的杂原子的
3-至7-元环，并且所述环进一步为未取代的或被以下基团取代：C1-C2-烷基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、卤素、氰基或硝基；并且R7为C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，其各自为未取代的或被以下基团取代：卤素C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，或被卤素、氰基、C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基单-或二取代的吡啶基、嘧啶基或噻唑基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X是S(O)m、O或NR5’且X1和X2彼此独立地是CR3’或N，
n是0至4的整数；m是0至2的整数；
B1、B2和B3各自独立地选自CR2’和N；
R2’彼此独立地是H或R2；
R3’彼此独立地是H或R3；
R1是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，每个为未取代的或被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；
R4为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基或硝基；
R2彼此独立地为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烷氧基羰基、氰基(-CN)或硝基(-NO2)；
R3彼此独立地为H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6烷基-亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烷氧基羰基、氰基或硝基；
Z为卤素、基团Q或基团-C(W)-NR5R6；
Q为5-或6-元杂环，或C6-C10-碳环系统或8-、9-或10-元稠合双环系统，每个环为未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、磺酰氨基、N-单-或N，N，二-C1-C6-烷基磺酰氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烷酰基和未取代的或卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、氰基-或硝基-取代的苯基、苄基、苯甲酰基或苯氧基；
W是O或S，
R5和R5’各自独立地为H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基、C4-C7-环烷基烷基、C2-C6-烷基羰基或C2-C6-烷氧基羰基；
R6是H；Q’，其中Q’独立地具有Q的含义；或者是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，每个为未取代的或被以下基团取代：卤素C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基氨基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C2-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、N-单-或N，N-二-C1C6-烷基氨基羰基或基团Q”，其中Q”独立地具有Q的含义；或者
R5和R6与它们连接的N-原子一同形成任选包含另外的选自N、S和O的杂原子的
3-至7-元环，并且所述环进一步为未取代的或被以下基团取代：C1-C2-烷基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、卤素、氰基或硝基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中B1、B2和B3均为CR2’。
4.根据权利要求1至3的任意一项的化合物，其中X是S(O)m、O或NR5’，X1和X2之一是CR3’并且另一个是N或独立地为CR3’，其中R3’彼此独立地为H或C1-C2-烷基，R5’为H或C1-C2-烷基，并且m是O至2的整数。
5.根据权利要求1至4的任意一项的化合物，其中R1是卤代-C1-C3-烷基，特别是CF3。
6.根据权利要求1或2的式(Ia)化合物
其中R1、R2、X、X1、X2、Z和n如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1至6的任意一项的化合物，其中Z是具有1至4个、优选1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其为进一步未取代的或被一个或多个选自以下基团的取代基取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基、C1-C4-卤代烷基亚硫酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、氰基、硝基、C1-C4-烷氧基羰基、磺酰氨基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基羰基氨基、C2-C3-烷酰基和未取代的或卤素-或C1-C4-烷基-取代的苯基、苄基、苯甲酰基和苯氧基。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z是下式基团Q
其中(R)r为0至3个相同或不同的选自以下基团的取代基：卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-卤代烷硫基、氰基、硝基和C1-C4-烷氧基羰基。
9.根据权利要求8的化合物，其中Z是基团Q-34，其中r是0。
10.根据权利要求1至6的任意一项的化合物，其中Z是基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H、C1-C2-烷基、C2-C4-烷基羰基或C2-C4-烷氧基羰基，且R6是被卤素、氰基、硝基或基团Q’取代的C1-C4-烷基，其中Q’具有如权利要求7中给出的Q的含义。
11.根据权利要求10的化合物，其中R5是H，且R6是被卤素或权利要求7中给出的基团Q-34或Q-48取代的C1-C4-烷基，其中r是0。
12.根据权利要求6的式(Ia)化合物，其中
n是1至3的整数，R1是卤素-取代的C1-C3-烷基，R2彼此独立地选自卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基和氰基，
X是S(O)m、O或NR5’，m是0至2的整数，R5’是H或C1-C2-烷基，X1和X2之一是CR3’且另一个是N或独立地是CR3’，其中R3’各自独立地是H或C1-C2-烷基，且Z是(i)卤素，或
(ii)下式的基团Q
其中(R)r是0至3个相同或不同的选自以下基团的取代基：卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-卤代烷硫基、-氰基、硝基和C1-C4-烷氧基羰基，或者是
(iii)基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H、C1-C2-烷基、C2-C4-烷基羰基或C2-C4-烷氧基羰基，且R6是被以下基团取代的C1-C4-烷基：卤素、氰基、硝基或以上的基团Q-34、Q-48、Q-49或Q-50，其中R和r如上文所定义。
13.根据权利要求6的式(Ia)化合物，其中
n是1至3的整数，R1是CF3，R2彼此独立地选自以下基团：卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和氰基，X是S(O)m，其中m是0至2的整数，特别是0，X1和X2之一是CR3’，另一个是N或独立地是CR3’，其中R3’各自独立地是H或C1-C2-烷基，且Z是
(ii)权利要求7中给出的基团Q-34，其中r是0；或
(iii)基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H，R6是被卤素或被权利要求7中给出的基团Q-34或Q-48取代的C1-C4-烷基，其中r是0。
14.根据权利要求1或6的式(I)化合物，其中Z是基团-C(W)-NR5R6，R6是基
团-(alk)-C(W’)-NR5”R7，W和W’各自独立地是O或S，(alk)是直链或支链的C1-C4-亚烷基，并且R5、R5”和R7各自如权利要求1所定义。
15.根据权利要求6的式(Ia)化合物，其中Z是基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H，R6是基团-(alk)-C(O)-NR5”R7，(alk)是亚甲基或1，2-亚乙基，特别是亚甲基，R5”是H，且R7是C1-C6-烷基，其是未取代的或被以下基团取代：卤素、氰基或吡啶基，或是C2-C4-炔基或C3-C4-环烷基。
16.根据权利要求1或6的式(I)化合物，其中Z是基团Q，Q是下式基团
r是1，R是基团-(alk)-C(W’)-NR5”R7，(alk)是直链或支链C1-C4-亚烷基，W’是O或S，且R5”和R7各自如权利要求1所定义。
17.根据权利要求6的式(Ia)化合物，其中Z是基团Q，Q是下式基团
R是基团-(alk)-C(O)-NHR7，(alk)是亚甲基或1，2-亚乙基，特别是亚甲基，且R7是C1-C6-烷基，其是未取代的或被以下基团取代：卤素、氰基或吡啶基，或是C2-C4-炔基或C3-C4-环烷基。
18.根据权利要求1的式(I)化合物，其为
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻
吩-2-甲酸[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；或
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻
吩-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；或
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻
吩-2-甲酸乙基氨基甲酰基甲基-酰胺；或
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻
吩-2-甲酸丙-2-炔基氨基甲酰基甲基-酰胺；或
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻
吩-2-甲酸[(氰基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；或
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻
吩-2-甲酸[(2，2，2-三氟-乙基硫代氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；或
5-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；或
5-[5-(3，4，5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；或
5-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺。
19.用于控制寄生虫的组合物，其包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至18的式(I)化合物，另外包含载体和/或分散剂。
20.在温血动物中或表面的寄生虫的控制方法，其包括给所述动物使用药物有效量的至少一种根据权利要求1至18的任意一项的式(I)化合物。
21.根据权利要求1至18的任意一项的式(I)化合物在控制寄生虫中的用途。
22.根据权利要求1至18的任意一项的式(I)化合物在控制温血动物中或表面的寄生虫的方法中的用途。
23.根据权利要求1至18的任意一项的式(I)化合物在制备对抗温血动物中和表面的寄生虫的药物组合物的用途。
作为杀虫剂的异噁唑啉衍生物及其用途
发明领域
[0002] 发明背景
[0005] 其中，尤其是A1、A2和B1-B3均是C(R3)，A3是N，R1是卤代烷基，且Q是杂环基。
[0006] 所述化合物主要用于农艺环境中无脊椎害虫的控制。有许多可商购获得的产品用于这些目的，但仍需要更有效、成本更低、更低毒性、环境更安全或具有不同作用模式的新化合物。现在已令人惊异地发现具有改变的杂环侧链的新衍生物在控制害虫方面具有优越的性能。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明涉及下式化合物
[0009]
[0010] 包括其全部几何与立体异构体、N-氧化物和盐，和包含它们的组合物及其用于控制寄生虫的用途，其中
[0011] X是S(O)m、O或NR5’，X1和X2彼此独立地是CR3’或N，
[0012] n是从0至4的整数；m是从0至2的整数；
[0013] B1、B2和B3各自独立地选自CR2’和N；
[0014] R2’彼此独立地是H或R2；
[0015] R3’彼此独立地是H或R3；
[0016] R1是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，每个未取代或被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；
[0017] R4是卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基或硝基；
[0018] R2彼此独立地是卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、氰基(-CN)或硝基(-NO2)；
[0019] R3彼此独立地是H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基-亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、氰基、硝基或未取代的或卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、氨基-、氰基-或硝基-取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；
[0020] Z是卤素、基团Q或基团-C(W)-NR5R6；
[0021] Q是5-或6-元杂环或C6-C10-碳环系统或8-、9-或10-元稠合杂双环系统，它们各自为未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、磺酰氨基、N-单-或N，N，二-C1-C4-烷基磺酰氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烷酰基、基团-(alk)-C(W’)NR5”R7、苯基、苄基、苯甲酰基、苯氧基、吡啶基、吡啶基-(alk)-、嘧啶基和嘧啶基-(alk)-，其中苯基、苄基、苯甲酰基、苯氧基、吡啶基和嘧啶基各自是未取代的或被以下基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
[0022] (alk)是直链或支链的C1-C6-亚烷基，
[0023] W和W’彼此独立地是O或S，
[0024] R5、R5’和R5”彼此独立地是H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基、C4-C7-环烷基烷基、C1-C6-烷基羰基或C1-C6-烷氧基羰基；
[0025] R6是H；Q’，其中Q’独立地具有Q的含义；或是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，各自是未取代的或被以下基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C3-C6-环烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、N-单-或N，N-二-C1C6-烷基氨基羰基、基团-C(W’)NR5”R7或基团Q”，其中Q”独立地具有Q的含义；或者
[0026] R5和R6连同其连接的N-原子，构成任选包含选自N、S和O的另外的杂原子的3-至7-元环，并且该环进一步是未取代的或被以下基团取代：C1-C2-烷基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、卤素、氰基、硝基；并且
[0027] R7是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，其可各自为未取代的或被以下基团取代：卤素C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，或被卤素、氰基、C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基单-或二取代的吡啶基、嘧啶基或噻唑基。
[0028] 根据本发明优选的实施方案，提供了以上式(I)化合物，其中
[0029] X是S(O)m、O或NR5’并且X1和X2各自独立地是CR3’或N，
[0030] n是0至4的整数；m是0至2的整数；
[0031] B1、B2和B3各自独立地选自CR2’和N；
[0032] R2’彼此独立地是H或R2；
[0033] R3’彼此独立地是H或R3；
[0034] R1是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，其各自为未取代的或被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；
[0035] R4是卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基或硝基；
[0036] R2彼此独立地是卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C2-C6烷氧基羰基、氰基(-CN)或硝基(-NO2)；
[0037] R3彼此独立地是H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6烷基-亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烷氧基羰基、氰基或硝基；
[0038] Z是卤素、基团Q或基团-C(W)-NR5R6；
[0039] Q是5-或6-元杂环、或C6-C10-碳环系统或8-、9-或10-元稠合双环系统，它们各自为未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、磺酰氨基、N-单-或N，N，二-C1-C4-烷基磺酰氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烷酰基和未取代的或卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、氰基、硝基、取代的苯基、苄基、苯甲酰基或苯氧基；
[0040] W是O或S，
[0041] R5和R5’独立地是H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基、C4-C7-环烷基烷基、C2-C6-烷基羰基或C2-C6-烷氧基羰基；并且[0042] R6是H；Q’，其中Q’独立地具有Q的含义；或者是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，其各自为未取代的或被以下基团取代：卤素C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、C3-C6-环烷基氨基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C2-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、N-单-或N，N-二-C1C6-烷基氨基羰基或基团Q”，其中Q”独立地且具有Q的含义；或者
[0043] R5和R6连同它们连接的N-原子，构成任选包含选自N、S和O的另外的杂原子的3-至7-元环，并且该环是进一步为未取代的或被C1-C2-烷基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、卤素、氰基或硝基取代。
[0044] 本发明还提供了包含式(I)化合物、其N-氧化物或盐和至少一种选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的另外成分的组合物。
[0045] 在一个实施方案中，本发明还提供了用于控制寄生虫、特别是体外寄生虫的组合物，其包含生物有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐，和至少一种选自表明活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的另外的成分，所述组合物任选另外包含生物有效量的至少一种另外的生物学活性化合物或活性剂。
[0047] 本发明另外提供了用于控制寄生虫、特别是体外寄生虫的陷阱装置，其包含所述诱饵组合物和适于接受所述诱饵组合物的巢，其中所述的巢具有至少一个开口，开口尺寸允许寄生虫经由开口通过。这样所述无脊椎害虫能够从巢的外部的位置获得所述的诱饵组合物。并且其中的巢更适宜放置在寄生虫的潜在或已知活动处或其近处。
[0048] 本发明还提供了用于控制寄生虫的方法，其包括将寄生虫或其环境与生物学有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐(例如，本文所述的组合物)接触。本发明还涉及这样的方法，其中所述寄生虫或其环境被与包含生物学有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐和至少一种选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的组合物接触，所述组合物任选另外包含生物学有效量的至少一种另外生物学活性化合物或活性剂。
[0049] 本发明还提供了用于保护动物不受寄生虫侵害的组合物，其包含杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其N-氧化物或其盐和至少一种载体。本发明还提供了适于口服施用的上文描述的组合物。本发明还提供了用于保护动物不受寄生虫侵害的方法，方法包括给动物施用杀寄生虫有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐。
[0050] 发明详述
[0051] 在以上的叙述中，术语“烷基”，单独使用或在化合物中例如“烷硫基”或“卤代烷基”的词汇中，包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。
[0052] 基团(alk)是指例如直链或支链C1-C6-亚烷基，例如亚甲基、1，1-或1，2-亚乙基或直链或支链亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。(alk)优选为直链或支链C1-C4-亚烷基，更优选为C1-C2-亚烷基，最优选为亚甲基、或1，2-亚乙基并特别是亚甲基。
[0053] “链烯基”包括直链或支链链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“链烯基”还包括了多烯基例如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。
[0054] “炔基”包括直链或直链炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还同样包括含多个三键例如2，5-己二炔基的基团。
[0055] “烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷硫基”包括支链或直链烷硫基基团，例如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。
[0056] “烷基亚硫酰基”包括烷基亚硫酰基基团的两种对映体。“烷基亚硫酰基”的实例包括CH3S(O)-、CH3CH2S(O)-、CH3CH2CH2S(O)-、(CH3)2CHS(O)-和不同的丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基和己基亚硫酰基异构体。
[0057] “烷 基 磺 酰 基”的 实 例 包 括 CH3S(O)2-、CH3CH2S(O)2-、CH3CH2CH2S(O)2-、(CH3)2CHS(O)2-，和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。
[0058] “N-烷基氨基”、“N，N-二-烷基氨基”等与以上实例相似地定义。
[0059] “环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“烷基环烷基”表示环烷基上的烷基取代基团，并包括例如乙基环丙基、1-丙基环丁基、3-甲基环戊基和4-甲基环己基。术语“环烷基烷基”表示烷基基团上的环烷基取代。“环烷基烷基”的实例包括环丙基甲基、环戊基乙基和与直链或支链烷基基团键合的其他环烷基基团。
[0060] 术语“卤素”，不论单独使用或在复合词汇例如“卤代烷基”中使用，包括氟、氯、溴或碘。此外，当在例如“卤代烷基”的复合词汇中使用时，所述烷基可用相同或不同的卤素原子部分取代或全取代。“卤代烷基”的实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCl2-。术语“卤代环烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”等与术语“卤代烷基”相似地定义。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-。“卤代烷硫基”的实例包括CCl3S-、CF3S-、CCl3CH2S-和ClCH2CH2CH2S-。“卤代烷基亚硫酰基”的实例包括CF3S(O)-、CCl3S(O)-、CF3CH2S(O)-和CF3CF2S(O)-。“卤代烷基磺酰基”的实例包括CF3S(O)2-、CCl3S(O)2-、CF3CH2S(O)2-和CF3CF2S(O)2-。
[0061] “烷基羰基”表示与C(＝O)基团键合的直链或支链烷基基团。“烷基羰基”的实例包括CH3C(＝O)-、CH3CH2CH2C(＝O)-和(CH3)2CHC(＝O)-。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)-、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)-、(CH3)2CHOC(＝O)-和不同的丁氧基-或戊氧基羰基异构体，例如叔-丁氧基羰基(Boc)。
[0062] 取代基基团中的碳原子总数以“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是整数。例如，C1-C4烷基磺酰基指甲基磺酰基至丁基磺酰基；C2-烷氧基烷基指CH3OCH2；C3-烷氧基烷基指例如，CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2；和C4-烷氧基烷基指用含总计四个碳原子烷氧基基团取代的烷基基团的各种异构体，实例包括CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2-。
[0063] 当化合物是用带下标取代基取代时，下标指所述取代基的数字可超过1，所述取代基(当它们超过1时)独立地选自所定义取代基基团，例如，(R2)n，n是1或2。
[0064] “芳香”是指每个环原子基本上在同一平面，并且具有与环平面垂直的p-轨道，并且其中(4n+2)π电子，其中n是正的整数，涉及符合 规则的环。
[0065] 术语“杂环”或“杂环基”指其中构成环骨架的至少一个原子不是碳、例如氮、氧或硫的环。一般地，杂环包含多于4个氮，不多于2个氧和不多于2个硫。除非另外指明，杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。当完全不饱和的杂环满足 规则时，则所述环也被称作“杂芳环”，“芳香杂环”。除非另外指明，杂环和环系统可通过任何可用的碳或氮并通过替换所述碳或氮上的氢被连接。
[0066] 当Q是5-或6-元含氮杂环时，它可与式(I)的剩余部分通过任何可用的碳或氮环原子连接，除非另有描述。
[0067] R2彼此独立地优选为卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或氰基，更优选为卤素、CF3、OCF3或氰基，特别优选为卤素。
[0068] 变量n是指6-元环中所有基团R2的和。n优选为0至4的整数，更优选为1至3的整数，特别优选为2或3。
[0069] B1、B2和B3彼此独立地优选为基团CR2’，其中R2’是H或R2，并且对于R2，以上给出的含义与优选适用。R2’最优选为H或卤素。
[0070] R1优选为任选被一个或多个独立地选自R4的取代基取代的C1-C6-烷基，更优选任选被卤素取代的C1-C3-烷基，甚至更优选卤代-C1-C3-烷基，特别优选F取代的C1-C2-烷基，并且特别优选CF3。
[0071] R4优选为卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氰基或硝基，更优选为卤素、氰基或硝基，并且特别优选为卤素。
[0072] R3彼此独立地优选为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、N-单-或N，N-二-C1-C6-烷基氨基、氰基或硝基，更优选为卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、环丙基、C1-C2-烷氧基、氰基或硝基，甚至更优选为卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氰基或硝基，并且特别优选为C1-C2-烷基。
[0073] 根据本发明更优选的实施方案，R3为苯基、吡啶基或嘧啶基，其是未取代的或被卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、氰基或硝基取代；优选为苯基、吡啶基或嘧啶基，其是未取代的或被氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氰基或硝基取代；并且特别优选其为未取代的或被氯、氟、甲基或三氟甲基取代的苯基。
[0074] 如果X1或X2表示基团CR3’，R3’为H或R3，其中上文给出的含义和优选对于R3适用，R3’优选为H、C1-C2-烷基、卤素或氰基，最优选为H或C1-C2-烷基。
[0075] X优选为S(O)m、O或NR5’，且X1和X2各自独立地为CR3’或N。更优选地，X是S(O)m、O或NR5’，X1和X2中的一个是CR3’，且另一个是N或独立地为另一个CR3’。甚至更优选地，X是S(O)m，X1和X2中的一个是CR3’，并且另一个是N或独立地为另一个CR3’。m是例如0、1或2，特别是0。
[0076] 根据本发明特别优选的实施方案，X是S(O)m，m是0、1或2，X1和X2中的一个是CR3’，并且另一个是N或独立地是另一个CR3’，并且R3’是H、甲基、卤素、氰基或苯基。
[0077] 根据本发明一个优选的实施方案，Q是C6-C10-碳环系统，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基、六氢茚满基或八氢-戊搭烯，特别是苯基，其每个是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自前面对Q定义的取代基基团取代。Q优选为被1至4个、优选1至3个和特别是1或2个相同或不同的选自以下基团的取代基取代的苯基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基、C1-C4-卤代烷基亚硫酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、氰基、硝基、C1-C4-烷氧基羰基、磺酰氨基、C2-C3-烷酰基和未取代的或卤素-、C1-C4-烷基-、C1-C4-卤代烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-卤代烷氧基-、氰基-或硝基-取代的苯基、苄基、苯甲酰基和苯氧基。Q更优选为苯基，其被1至3个、特别是1个或2个、相同或不同的选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-卤代烷硫基、氰基、硝基，和未取代的或卤素-、C1-C2-烷基-、C1-C2-卤代烷基-、C1-C2-烷氧基-、C1-C2-卤代烷氧基-、氰基-或硝基-取代的苯基和苯氧基。
[0078] 根据本发明更优选的实施方案，Q是被基团-(alk)-C(W’)NR5”R7取代的苯基，其中对于(alk)、W’、R5”和R7的每一个，上文和下文给出的含义和优选均适用。
[0079] 根据本发明另一个优选的实施方案，Q是5-或6-元杂环，其可以是饱和的或优选不饱和的，并且其是未取代的或被一个或多个选自如上文对Q所定义的取代基取代。
[0080] 杂环Q的优选的取代基是例如C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基、C1-C4-卤代烷基亚硫酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、氰基、硝基、C1-C4-烷氧基羰基、磺酰氨基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基、C2-C3-烷酰基和未取代的或卤素-或C1-C4-烷基-取代的苯基、苄基、苯甲酰基和苯氧基。杂环Q的甚至更优选的取代基选自卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-卤代烷硫基、氰基、硝基、和C1-C4-烷氧基羰基，特别是C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基和C1-C4-烷氧基羰基。
[0081] 适宜的杂环是例如有1至4个、优选1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，其进一步是未取代的或被一个或多个如上文对Q所定义的取代基所取代，包括因此给出的优选。杂环基Q优选被0至3个、特别优选0、1或2个如上文对Q所定义的基团的取代基所取代。
[0082] 任选被一个或多个取代基取代的5-或6-元不饱和芳香杂环的实例包括在展示1中说明的环Q-1至Q-60，其中R是上文对Q所定义的任何取代基，包括所给出的优选，并且r是从0至4的整数，受每个Q基团可用位置的数目所限。另外，当(R)r和Q基团之间的连接点如浮动所说明的，(R)r可以与任何可用的Q基团的碳原子或氮原子连接。因为Q-28、-Q-29、Q-35、Q-36、Q-37、Q-38、Q-39、Q-40、Q-41和Q-42具有唯一可用的位置，对于这些Q基团r限于整数0或1，并且r是0意指Q基团是未取代的并且氢存在于(R)r所指明的位置。
[0083] 展示1
[0084]
[0085]
[0086] 另外一类适宜的杂环基包括例如，有1至4个、优选1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂脂族或部分不饱和环，其可进一步是未取代的或被一个或多个如上文对Q定义的取代基取代，包括因此给出的优选。
[0087] 杂脂族或部分不饱和环的实例包括以下展示2所展示的基团，其中R和r如上文所定义，包括所给出的优选。上文对Q-1至Q-60基团所提及的，对(R)r和Q基团的连接点同样适用。
[0088] 展示2
[0089]
[0090] 优选的杂环基Q是下式
[0091]
[0092] 其中(R)r是0-3个相同或不同的选自带有对Q所给出的基团，包括所述优选的取代基。Q特别优选未取代基团Q-34、Q-43或Q-47，其中在每种情况下r是0。根据更优选的实施方案，Q是以上给出的基团Q-8、Q-44或Q-47，其中上文和下文中对R和r所给出的含义与优选均适用。
[0093] 根据本发明更优选的实施方案，Q是下式基团
[0094]
[0095] 其中r是1，R是基团-(alk)-C(W’)-NR5”R7，(alk)是直链或支链C1-C4-亚烷基，W’是O或S，且R5”和R7均如上文所定义。
[0096] 特别优选的基团Q是下式基团
[0097]
[0098] 其中R是基团-(alk)-C(O)-NHR7、(alk)是亚甲基或1，2-亚乙基，特别是亚甲基，且R7是C1-C6-烷基，其是未取代的或被卤素、氰基或吡啶基取代，或者是C2-C4-炔基或C3-C4-环烷基。
[0099] 适宜的稠合杂双环体系包括例如有1至4个、优选1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其与一个环连接；除了所述的稠合双环系统外，是进一步未取代的或被一个或多个如上文对Q所定义的取代基所取代，包括所给出的优选。那些环可以是饱和环或不饱和环。
[0100] 在以下的展示3中说明稠合杂双环系统Q的实例。
[0101] 展示3
[0102]
[0103]
[0104] 其中上文对(R)r给出的含义与优选均适用。在以上的展示3中，当在Q基团上的连接点如浮动说明时，所述Q基团可通过Q基团上的任何可用碳或氮、通过替换氢原子而被连接在式(I)的剩余部分。另外，当(R)r和Q基团之间的连接如浮动所说明时，(R)r可被连接在Q基团的任何可用碳原子或氮原子上。
[0105] Q甚至更优选地是未取代基团Q-105、Q106、Q-107、Q-108、Q-109、Q-110或Q-111，其中r在每种情况下是0。特别优选的稠合双环结构Q是下式
[0106]
[0107] Q’独立地具有Q的含义，包括上文给出的优选。Q’最优选地是苯基基团，其是未取代的或如上文对Q所定义地被取代，或是如在展示1中表明的Q-1至Q-60基团，其中上文给出的含义和优选对R和r均适用。Q’特别优选地是未取代的或被1至3个、特别是1或2个、相同或不同的选自以下基团取代的苯基：卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-卤代烷硫基、氰基、硝基，和未取代的或卤素-、C1-C2-烷基-、C1-C2-卤代烷基-、C1-C2-烷氧基-、C1-C2-卤代烷氧基-、氰基-或硝基-取代的苯基和苯氧基；或是基团Q-5、Q-6、Q-7、Q-14、Q-15、Q-16、Q-17、Q-24、Q-26、Q-30、Q-31、Q-32、Q-33、Q-34、Q-43、Q-47、Q-48、Q-49、Q-50和Q-54，其中r是0。
[0108] Q”独立地具有Q的含义，包括上文给出的优选。Q”最优选地是Q-34、Q-48、Q-49或Q-50，其中上文对R和r给出的含义和优选均适用。Q”特别优选地是Q-34或Q-48，其中r是0。
[0109] Z作为卤素优选地表示Br、Cl或F，特别为Br。
[0110] 如果Z是基团-C(W)-NR5R6，W优选地为O。
[0111] R5、R5’和R5”彼此独立地优选为H、C1-C6-烷基、C2-C7-烷基羰基或C2-C7-烷氧基羰基，更优选为H、C1-C2-烷基、C2-C4-烷基羰基或C2-C4-烷氧基羰基，特别优选为H。
[0112] R6优选为C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，每个为未取代的或被以下基团取代：卤素C1-C4-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、硝基、C2-C4-烷氧基羰基、C2-C4-烷酰基、C2-C5-烷基羰基氨基或基团Q’，其中Q’独立地具有Q的含义，包括所给出的优选。
[0113] R6更优选为C1-C4-烷基，其被卤素C1-C4-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、硝基、C2-C4-烷氧基羰基、C2-C4-烷酰基、C2-C5-烷基羰基氨基取代或被基团Q’取代，其中Q’独立地具有Q的含义，包括所给出的优选。
[0114] R6甚至更优选地为被卤素、氰基、硝基或基团Q’取代的C1-C4-烷基，其中Q’是上文给出的基团Q-34、Q-48、Q-49或Q-50，其中上文对R和r所给出的含义和优选均适用。
[0115] R6特别优选地为被卤素、特别是氟取代的或被基团Q-34或Q-48取代的C1-C2-烷基，其中在每种情况下r为0。
[0116] R7优选地为未取代的或被卤素C1-C4-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C4烷基氨基取代的C1-C6-烷基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、或各自为被以下基团单-或二取代的吡啶基、嘧啶基或噻唑基：卤素、氰基、C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基，或者R7是C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基或C3-C6-环烷基。R7更优选地为未取代的或被以下基团取代的C1-C6-烷基：卤素C1-C2-烷氧基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C2-烷基氨基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，或者R7为C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基或C3-C6-环烷基。R7特别优选地为未取代或被卤素、氰基或吡啶基取代的C1-C6-烷基，或者是C2-C4-炔基或C3-C4-环烷基。
[0117] Z优选为卤素；或者基团Q-5、Q-6、Q-7、Q-14、Q-15、Q-16、Q-17、Q-24、Q-26、Q-30、Q-31、Q-32、Q-33、Q-34、Q-43、Q-47、Q-48、Q-49、Q-50和Q-54，其中上文对R和r给出的含义和优选均适用；或者是基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H、C1-C2-烷基、C2-C4-烷基羰基或C2-C4-烷氧基羰基，并且R6是被卤素、氰基、硝基或基团Q-34、Q-48、Q-49或Q-50取代的C1-C4-烷基，其中上文独立地对R和r给出的含义和优选均适用。
[0118] Z最优选为卤素；或基团Q-34、Q-43或Q-47，其中r每个均为0；或为基团-C(O)-NR5R6，其中R5为H，并且R6为被卤素或基团Q-34或Q-48取代的C1-C4-烷基，其中r均为0。
[0119] 根据本发明更优选的实施方案，Z是基团-C(W)-NR5R6，其中W是O或S，上文对R5给出的含义与优选均适用，且R6是被基团-C(W’)-NR5”R7取代的C1-C6-烷基，其中上文对W’、R5”和R7给出的含义与优选均适用。Z最优选基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H，R6是被-C(O)NR5”R7取代的-C1-C4-烷基，特别优选被-C(O)NR5”R7取代的甲基，其中R5”在每种情况下是H，并且R7是未取代的或被卤素、氰基或吡啶基取代的C1-C6-烷基，或者是C2-C4-炔基或C3-C4-环烷基。
[0120] 根据本发明优选的实施方案，提供了下式化合物
[0121]
[0122] 包括其全部几何与立体异构体、N-氧化物和盐，其中上文对R1、R2、X、X1、X2、Z和n给出的含义与优选均适用。
[0123] 特别地，n是1至3的整数，R1是卤素取代的C1-C3-烷基，每个R2独立地选自卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基和氰基，X是S(O)m、O或NR5’，m是0至2的整数，R5’是H或C1-C2-烷基，X1和X之一是CR3’，另一个是N或独立地是CR3’，R3’是H或C1-C2-烷基，且Z是卤素；或基团Q-5、Q-6、Q-7、Q-14、Q-15、Q-16、Q-17、Q-24、Q-26、Q-30、Q-31、Q-32、Q-33、Q-34、Q-43、Q-47、Q-48、Q-49、Q-50和Q-54，其中上文对R和r所给出的含义优选均适用；或者是基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H、C1-C2-烷基、C2-C4-烷基羰基或C2-C4-烷氧基羰基，且R6是被卤素、氰基、硝基或基团Q-34、Q-48、Q-49或Q-50取代的C1-C4-烷基，其中上文对R和r独立地给出的含义与优选均适用。
[0124] 本发明特别优选的实施方案涉及上文式(Ia)化合物，其中n是1至3的整数，R1是CF3，R2彼此独立地选自卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和氰基，X是S(O)m，m是0至2的整数，特别优选0，X1和X2之一是CR3’，并且另一个是N或独立地是CR3’，R3’是H或C1-C2-烷基，并且Z是基团Q-34，其中r是0；或者是基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H，且R6是被卤素或基团Q-34或Q-48取代的C1-C4-烷基，其中r均为0。
[0125] 本发明更优选的实施方案涉及上文式(Ia)化合物，其中n是1至3的整数，R1是CF3，R2彼此独立地选自卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和氰基，X是S(O)m，m是0至2的整数，X1和X2之一是CR3’且另一个是N或独立地是CR3’，R3’是H或C1-C2-烷基，且Z是基团-C(O)-NR5R6，其中R5是H且R6是C1-C2-烷基，特别优选是甲基，在每种情况下被基团-C(O)-NR5”R7取代，其中R5”是H且R7是未取代的或被卤素、氰基或吡啶基取代的C1-C6-烷基，或者是C2-C4-炔基或C3-C4-环烷基。
[0126] 本发明的化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映体、非对映体、阻旋异构体和几何异构体。本领域技术人员应当理解一种立体异构体可能是更有活性的和/或当相对于其他立体异构体(一种或多种)含量更高时或当从其他立体异构体(一种或多种)分离出来时可能呈现有益的作用。另外，本领域技术人员了解怎样分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明的化合物可以立体异构体的混合物、单个立体异构体、或光学活性形式存在。
[0127] 本领域技术人员应当理解不是所有的含氮杂环都可以形成N-氧化物，因为氮要求有供氧化的孤对电子以形成氧化物；本领域的技术人员应能识别可形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还应识别可形成N-氧化物的叔胺。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员非常熟知的，包括用过氧酸例如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物例如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和双环氧乙烷类例如二甲二氧环烷对杂环与叔胺的氧化。这些制备N-氧化物的方法在文献中被广泛地描述与综述。
[0128] 本领域技术人员公认因为环境和在生理条件下，化合物的盐与其相应的非盐形式是平衡的，盐与非盐形式共享生物学效用。因此，各种式(I)化合物的盐用于无脊椎害虫的控制(即，是适于兽用或农用的)。式(I)化合物的盐包括与无机酸或有机酸例如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、对甲苯磺酸或戊酸的酸加成盐。当式(I)化合物包含酸基团例如羧酸或苯酚时，还包括与有机碱或无机碱形成的盐，例如吡啶、三乙胺或氨、或酰胺，钠、钾、锂、钙、镁或钡的氢化物、氢氧化物或碳酸盐。因此，本发明包括选自式(I)、N-氧化物的化合物及其兽用可接受的和农用适宜的盐。
[0129] 可与WO2007/75459第29-31页中列出的方法相似地制备本发明的化合物。因此，式(I)或(Ia)化合物例如可通过式(II)化合物用式(III)肟衍生的腈氧化物进行环加成反应制备。
[0130]
[0131]
[0132] 其中B1-B3、R1、R2X、X1、X2和Z均具有上文给出的含义。
[0133] 所述反应一般通过原位生成的羟基戊基(hydroxamyl)氯化物中间态进行。在一般的方法中，氯化试剂例如次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺、或氯胺T在苯乙烯存在下与所述肟结合。根据条件，可能需要胺碱例如吡啶或三乙胺。该反应可在包括四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二噁烷和甲苯的多种溶剂中、在自室温至溶剂回流温度的适当范围的温度下进行。
[0134] 式(I)或(Ia)化合物也可通过与WO2009/025983相似的方法制备，其中式(VI)化合物与羟胺和碱接触形成式(I)的异噁唑
[0135]
[0136] 其中B1-B3、R1、R2X、X1、X2、Z和n均具有上文给出的含义。所述反应可按照WO2009/025983第29-31页的描述进行。另外，用于制备式(VI)中间体的合成路径同样公开于WO2009/025983的第31-34页中。
[0137] 其中Z是5-元N连接杂环的式(I)或(Ia)化合物，也可在碱存在下通过式(V)化合物直接替换式(IV)的离去基团进行制备
[0138]
[0139] 其中B1-B3、R1、R2X、X1和X2各自具有上文给出的含义，并且Y是卤素，例如Br或F、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐或硝基，
[0140] Z’-H (V)，
[0141] 其中Z’是唑杂环。式(V)的典型唑杂环包括任选取代的吡唑、咪唑、三唑和四唑。溴化物可用碘化铜和钯催化剂替换，见例如Kanemasa等人，European Journal of Organic Chemistry，2004，695-709。为了直接的氟替换，所述反应一般在极性质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中在无机碱例如碳酸钠或钾的无机碱存在下进行。
[0142] 制备其中Z是基团-C(W)-NR5R6的式(I)或(Ia)化合物的另一种方法，包括其中Y是Br或I的上式(IV)的芳基溴化物或碘化物，用氨基化合物HNR5R6和CO进行氨基羰基化。所述反应一般在钯催化剂存在下在CO气氛下进行。许多催化剂用于这一类型的转化；一般催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。例如1，2二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺或甲苯的溶剂是适宜的。所述方法可在宽范围的温度下，例如约25℃至150℃，特别地约60℃至
110℃的温度下进行。
110℃的温度下进行。
[0143] 式(II)化合物是已知的，例如来自WO 2006/49459，或可按照该专利中公开的方法相似地制备。
[0144] 可例如通过首先对式IIIa化合物醛基团的完全保护制备式(III)化合物
[0145]
[0146] 其中X、X1和X2均如上文的描述，Y是上文描述的离去基团，例如，通过有机化学教科书中已知的方法转化成环状缩醛，然后引入适宜的基团Z替换Y，之后脱保护醛，并以WO2007/75459中已知的方式转化成式III羟亚氨基化合物。
[0147] 本发明的式(I)化合物值得注意的是其广谱活性并且是用于病虫害控制的有价值活性组分。它们特别适合控制体外寄生虫并且在一定程度上也适合控制动物体表和体内及卫生领域的体内寄生虫，同时温血动物对其有良好耐药力。
[0148] 本发明内容中的动物应理解为包括温血动物，包括农场动物，诸如牛、马、猪、绵羊和山羊，家禽如鸡、火鸡、珠鸡和鹅，毛皮动物如貂、狐狸、南美栗鼠、兔子等，以及伴侣动物如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗，也包括人。
[0149] 在本发明内容中，体外寄生虫可理解为尤其指昆虫、螨类(螨和蜱)和甲壳类(海虱)。这些包括下述目的昆虫：鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、同翅目(Homoptera)、半翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)、双翅目(Diptera)、网翅目(Dictyoptera)、缨翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、食毛目(Mallophaga)、缨尾目(Thysanura)、等翅目(Isoptera)、啮虫目(Psocoptera)和膜翅目(Hymenoptera)。然而，可提及的体外寄生虫尤其为给人类或动物带来麻烦并携带病原体的那些，例如蝇类如家蝇(Musca domestica)、市蝇(Musca vetustissima)、秋家蝇(Musca autumnalis)、黄腹厕蝇(Fannia canicularis)、麻蝇(Sarcophaga carnaria)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)、丝光绿蝇(Lucilia sericata)、牛皮下蝇(Hypoderma bovis)、纹皮下蝇(Hypoderma lineatum)、金蝇(Chrysomyia chloropyga)、人皮蝇(Dermatobia hominis)、嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)、肠胃蝇(Gasterophilus intestinalis)、羊狂蝇(Oestrus ovis)，螫蝇类如西方角蝇(Haematobia irritans irritans)、东方角蝇(Haematobia irritans exigua)、厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)，虻(Tabanidae)亚科的马蝇类(虻类)如麻虻属物种(Haematopota spp.)如麻虻(Haematopota pluvialis)和虻属物种(Tabanus spp.)如黑纹虻(Tabanus nigrovittatus)及斑虻(Chrysopsinae)亚科的马蝇类(虻类)如
斑虻属物种(Chrysops spp.)如斑虻蝇(Chrysops caecutiens)；虱蝇类如绵羊虱蝇(Melophagus ovinus)；舌蝇类如采采蝇属物种(Glossinia spp.)；其它如蠓类蛰虫如蠓科(Ceratopogonidae)、蚋科(Simuliidae)、毛蠓科(Psychodidae)；以及吸血昆虫类，例如蚊类如按蚊属物种(Anopheles spp.)、伊蚊属物种(Aedes spp.)和库蚊属物种(Culex spp.)，跳蚤类如猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)和狗跳蚤(Ctenocephalides canis)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、致瘁蚤(Pulex irritans)、禽角叶蚤(Ceratophyllus gallinae)、穿皮潜蚤(Dermatophilus penetrans)，虱目(Anoplura)吸血虱如颚虱属物种(Linognathus spp.)、血虱属物种(Haematopinus spp.)、管虱属物种(Solenopotes spp.)、人虱(Pediculus humanis)；以及食毛目(Mallophaga)羽虱如毛虱属(Damalinia)绵羊虱(Bovicola ovis)，毛虱属(Damalinia)牛鸟虱(Bovicola bovis)和其它毛虱属物种(Bovicola spp.)。体外寄生虫也包括蜱螨目(Acarina)成员，例如螨类如牛足螨(Chorioptes bovis)、姬螯螨属物种(Cheyletiella spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、禽刺螨属物种(Ortnithonyssus spp.)、犬蠕形螨(Demodex canis)、人疥螨(Sarcoptes scabiei)、绵羊瘁螨(Psoroptes ovis)和绵羊疥螨属物种(Psorergates spp.)以及蜱类。已知的蜱类的代表例如为牛蜱属(Boophilus)、花蜱属(Amblyomma)、暗眼蜱属(Anocentor)、革蜱属(Dermacentor)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、硬蜱属(Ixodes)、扇蜱属(Rhipicentor)、巨足蜱属(Margaropus)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、锐缘蜱属(Argas)、耳蜱属(Otobius)及钝缘蜱属(Ornithodoros)等，其优选感染温血动物包括农场动物如牛、马、猪、绵羊和山羊，家禽如鸡、火鸡、珠鸡和鹅，毛皮动物如貂、狐狸、南美栗鼠、兔子等，以及伴侣动物如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗，也包括人。
斑虻属物种(Chrysops spp.)如斑虻蝇(Chrysops caecutiens)；虱蝇类如绵羊虱蝇(Melophagus ovinus)；舌蝇类如采采蝇属物种(Glossinia spp.)；其它如蠓类蛰虫如蠓科(Ceratopogonidae)、蚋科(Simuliidae)、毛蠓科(Psychodidae)；以及吸血昆虫类，例如蚊类如按蚊属物种(Anopheles spp.)、伊蚊属物种(Aedes spp.)和库蚊属物种(Culex spp.)，跳蚤类如猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)和狗跳蚤(Ctenocephalides canis)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、致瘁蚤(Pulex irritans)、禽角叶蚤(Ceratophyllus gallinae)、穿皮潜蚤(Dermatophilus penetrans)，虱目(Anoplura)吸血虱如颚虱属物种(Linognathus spp.)、血虱属物种(Haematopinus spp.)、管虱属物种(Solenopotes spp.)、人虱(Pediculus humanis)；以及食毛目(Mallophaga)羽虱如毛虱属(Damalinia)绵羊虱(Bovicola ovis)，毛虱属(Damalinia)牛鸟虱(Bovicola bovis)和其它毛虱属物种(Bovicola spp.)。体外寄生虫也包括蜱螨目(Acarina)成员，例如螨类如牛足螨(Chorioptes bovis)、姬螯螨属物种(Cheyletiella spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、禽刺螨属物种(Ortnithonyssus spp.)、犬蠕形螨(Demodex canis)、人疥螨(Sarcoptes scabiei)、绵羊瘁螨(Psoroptes ovis)和绵羊疥螨属物种(Psorergates spp.)以及蜱类。已知的蜱类的代表例如为牛蜱属(Boophilus)、花蜱属(Amblyomma)、暗眼蜱属(Anocentor)、革蜱属(Dermacentor)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、硬蜱属(Ixodes)、扇蜱属(Rhipicentor)、巨足蜱属(Margaropus)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、锐缘蜱属(Argas)、耳蜱属(Otobius)及钝缘蜱属(Ornithodoros)等，其优选感染温血动物包括农场动物如牛、马、猪、绵羊和山羊，家禽如鸡、火鸡、珠鸡和鹅，毛皮动物如貂、狐狸、南美栗鼠、兔子等，以及伴侣动物如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗，也包括人。
[0150] 本发明的式(I)化合物对所有或各个发育阶段显示正常敏感性的动物害虫以及对广泛使用的杀寄生虫药显示抗药性的那些也呈活性。这对抗药昆虫和蜱螨目(Acarina)成员来说尤其为真。本发明活性物质的杀虫、杀虫卵和/或杀螨作用可以直接证明，即立即或在经过一段时间之后例如在出现蜕化时或通过破坏它们的卵而杀虫；或者间接证明，例如降低产卵数目和/或孵化率，对应于至少50-60％的杀虫率(死亡率)的好的功效。
[0151] 式(I)化合物也能用于抵抗卫生害虫，特别是蝇科(Muscidae)、麻蝇科(Sarcophagidae)、Anophilidae和蚊 科(Culicidae)的 双翅目 (Diptera)；直翅 目(Orthoptera)，网翅目(Dictyoptera)如蜚蠊科(Blattidae)的德国蜚蠊(Blatella germanica)、东方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)，以及膜翅目(Hymenoptera)如蚁科(Formicidae)和胡蜂科(Vespidae)。
[0152] 令人惊奇的是，式(I)化合物还能有效抵抗鱼类的体外寄生虫，特别是桡足(Copepoda)亚纲如海虱目(Siphonostognatoidae)，同时鱼对其有良好耐受力。
[0153] 式(I)化合物还可用于抵抗卫生害虫，特别是麻蝇科(Sarcophagidae)、Anophilidae和蚊科(Culicidae)的双翅目(Diptera)；直翅目(Orthoptera)、网翅目(Dictyoptera)(如蜚蠊科(Blattidae)及膜翅目(Hymenoptera)如蚁科(Formicidae)。
[0154] 式(I)化合物还对寄生螨和植物昆虫具有持续的药效。在蜱螨目的革螨情况下，它们对叶螨(Tetranychidae)(叶螨属物种(Tetranychus spp.)和柑橘属物种(Panonychus spp.)的卵、若虫和成虫是有效的。
[0155] 它们对同翅目的吸血昆虫，特别是蚜虫科(Aphididae)、飞虱科(Delphacidae)、叶蝉科(Cicadellidae)、木虱科(Psyllidae)、Loccidae、盾蚧科(Diaspididae)和瘿螨(Eriophydidae)(例如柑橘上的尘螨)；半翅目、异翅亚目和缨翅目、和食植物的昆虫鳞翅目、鞘翅目、双翅目和直翅目具有很高的活性。
[0156] 它们相似地适于作为土壤杀虫剂对抗土壤中的虫害。
[0158] 式I化合物还对植物线虫的根结线虫属(Meloidogyne)、异皮线虫属(Heterodera)、短体线虫属(Pratylenchus)、茎线虫属(Ditylenchus)、穿孔线虫属(Radopholus)、根螨属(Rizoglyphus)等的物种有效。
[0159] 式(I)的某些化合物似乎还对蠕虫的某些物种有效。
[0160] 蠕虫在商业上很重要，因为它们在例如绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、骆驼、狗、猫、兔、豚鼠、大颊鼠、小鸡、火鸡、珠鸡和其他农场禽鸟以及异域禽鸟的哺乳动物和家禽中引起严重疾病。典型的线虫为血矛线虫属(Haemonch us)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈属(Nematodirus)、库珀线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、结节线虫属(Oesophagostonum)、夏柏特线虫属(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、禽蛔属(Ascaridia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓回线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫尤其包括拟片吸虫科(Fasciolideae)，特别是肝片形吸虫(Fasciola hepatica)。
[0161] 本发明式(I)化合物的优良杀虫活性对应于所述害虫的至少50-60％，更优选超过90％，最优选95-100％的死亡率。式(I)化合物优选以未改性形式或优选与制剂技术中常用的助剂一起内用和外用并因此可以通过已知方法加工成例如液体制剂(例如点涂剂、浇泼剂、喷雾剂、乳液、悬浮液、溶液、可乳化的浓缩物、溶液浓缩物)，半固体制剂(例如乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、脂质体制剂)和固体制剂(例如食品添加片剂例如包括胶囊剂，散剂包括可溶散剂，颗粒剂或活性成分在聚合物质中的包埋剂如植入剂和微粒剂)。当应用组合物时，根据目标客体和当前环境选择应用方法。
[0162] 制剂，即含有式(I)活性成分的制备物或这些活性成分与其它活性成分及任选的固体、半固体或液体助剂的组合以本身已知的方法生产，例如通过使活性组分与赋形剂组合物均质混合、捏和或分散来生产，其中必须考虑制剂赋形剂的生理相容性。
[0163] 所论及的溶剂可以为：脂族和芳族醇类如苯甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，脂肪醇如油醇和乙二醇及其醚和酯如甘油、丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚及二甘醇丁基醚，碳酸酯类如碳酸亚丙酯，酮类如环己酮、异佛尔酮或二丙酮醇，以及聚乙二醇如PEG 300。此外，该组合物可以包含强极性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，或者水，脂肪酸酯如油酸乙酯或棕榈酸异丙酯，植物油如菜子油、蓖麻油、椰子油或豆油，合成的单、二、三甘油酯如单硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯，以及合适的话硅油。所述成分还可以用作颗粒使用形式的载体。
[0164] 作为软膏各基本结构的构成成分，可以使用下述赋形剂：石油基物质如凡士林或石蜡，由羊毛脂肪制成的底物例如如羊毛脂或羊毛脂醇，聚乙二醇类例如如高分子量聚乙二醇，以及例如如磷脂或甘油三酯的液体底物如氢化植物油。
[0165] 也可以要求使用下述乳化剂、润湿剂和展着剂，一般来讲，使用卵磷脂如大豆卵磷脂，脂肪酸与碱土及碱金属的盐，烷基硫酸盐如十六烷基十八烷基硫酸钠，胆酸盐，脂肪醇如十六烷醇，甾醇如胆甾醇，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯如聚山梨酸酯20，失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯的脂肪酸酯和脂肪醇醚如聚氧乙烯油基醚，聚TM氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物例如如Pluronic ，蔗糖酯如蔗糖二硬脂酸酯，聚甘油脂肪酸酯如聚甘油油酸酯，以及脂肪酸酯例如如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
[0168] 必要的话可以加入促渗剂如酮类、亚砜类、酰胺类、脂肪酸酯和脂肪醇。
[0170] 活性成分或活性成分的组合也可以以胶囊剂(如硬胶质胶囊或软胶囊)应用。
[0171] 片剂和大丸剂的粘合剂可以是溶于水或乙醇的化学改性的天然聚合物质如淀粉、纤维素或蛋白质衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素，蛋白质如玉米蛋白、明胶等)，以及合成聚合物如聚乙烯醇、聚乙基吡咯烷酮等。片剂还含有填充剂(例如淀粉、微晶纤维素、糖、乳糖等)，滑润剂(例如硬脂酸镁)，助流剂(例如胶质二氧化硅)和崩解剂(例如纤维素衍生物)，以及耐酸衣层例如如丙烯酸酯。
[0172] 本发明的式(I)化合物可以单独使用或与其它生物杀虫剂组合使用。它们可以与具有相同活性范围的杀虫剂组合例如以提高活性，或者与具有其它活性范围的物质组合例如以拓宽活性范围。也可以合理加入所谓的拒斥剂。因为式(I)化合物为杀成虫药，即因为它们抵抗成虫期的目标寄生虫特别有效，所以加入攻击幼虫期的寄生虫的杀虫剂可能是非常有利的，或反之亦然。以这种方法可覆盖产生巨大经济损失的那些寄生虫的最大部分。此外，这种操作显著有利于避免形成抗药性。许多组合也可以导致协同效应，即可以减少活性组分的总量，从经济观点来看这是需要的。组合参与物的优选基团及特别优选的组合参与物在下文中指定，其中组合除了式(I)化合物外可以含有一种或多种这类参与物。
[0173] 混合物中合适的参与物可以为生物杀虫剂，例如在下文中指定的且很久以前已为本领域技术人员所公知的具有不同活性机理的杀虫剂及杀螨剂，例如甲壳质合成抑制剂，生长调节剂；用作保幼激素的活性成分；用作杀成虫剂的活性成分；广谱杀虫剂，广谱杀螨剂和杀线虫剂；以及熟知的驱虫剂及防昆虫和/或螨虫的物质，所述拒斥剂或剥离剂。合适的杀虫剂和杀螨剂的非限定性实例例如公开于WO 2009/071500，第18-21页，化合物编号1-284中。合适的驱虫剂的非限定性实例例如指定于WO2009/071500，第21页，化合物编号(A1)-(A31)中。合适的拒斥剂和剥离剂的非限定性实例例如指定于WO 2009/071500，第22页，化合物编号(S1)-(S3)。
[0174] 混合物中所述参与物为本领域专家所熟知。大部分描述于不同版本的杀虫剂手册，英国农作物保护协会，伦敦和其他不同版本的默克索引，默克，拉威，新泽西州，美国或其它专利文献中。
[0175] 作为上述细节的推论，本发明的另一方面涉及用于控制温血动物寄生虫的组合制剂，其特征在于除了式(I)化合物外还含有至少一种具有相同或不同活性范围的其他活性组分和至少一种生理上可接受的载体。本发明不限于二重组合。
[0176] 一般来讲，本发明的杀虫和杀螨组合物包含0.1-99重量％，特别为0.1-95重量％的一种或多种式(I)的活性组分；99.9-1重量％，特别为99.8-5重量％的固体或液体掺加物；以及0-25重量％，特别为0.1-25重量％的表面活性剂。
[0178] 优选的局部制剂可理解为指以通常由活性成分和展着助剂的分散液或悬乳液或组合组成的以点涂剂、浇泼剂或喷雾剂形式的现用溶液。词语点涂或浇泼法可理解为指将用于局部给药的现用浓缩物在动物局部给药。这种制剂用于直接在动物的相对小区域上给药，优选在动物背部和臀部或在沿背部或臀部轮廓的一个或几个点处给药。将其按照约0.05-1ml/kg，优选约0.1ml/kg，每只动物总剂量为0.1-100ml，优选限于最大量为约50ml的低剂量给药。然而，不言而喻的是总剂量必须适合于需要治疗的动物并且例如在小猫或牛中明显不同。这些浇泼剂或点涂剂被设计成向动物四周铺展同时对动物的几乎任何部分给出保护或治疗。虽然如此，施用还通过药签或喷器来将浇泼剂或点涂剂施用至相对小区域的表皮上，从中观察到活性组分由于制剂中组分的铺展性质及动物运动的辅助而几乎自动地在广域毛皮上分散。
[0179] 浇泼剂或点涂剂合适地包含在宿主动物皮肤表面上或表皮内促进快速分散且通常认为是扩展油的载体。合适的载体例如为油性溶液；乙醇和异丙醇溶液如2-辛基十二烷醇或油醇溶液；单羧酸酯(如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、链长C12-C18的饱和脂肪醇的癸酸酯)溶液；二羧酸酯(如邻苯二甲酸二丁酯、间苯二甲酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二正丁酯)溶液以及脂族酸酯(例如二醇类脂族酸酯)溶液。可能有利的是另外存在如已知来自制药或化妆品工业的分散剂。实例为2-吡咯烷酮，2-(N-烷基)吡咯烷酮，丙酮，聚乙二醇及其醚和酯，丙二醇或合成的甘油三酯。
[0181] 浇泼剂或点涂剂通常含有1-98.9重量％的式(I)化合物，0.1-80重量％的分散剂和1-98.9重量％的溶剂。
[0182] 浇泼法或点涂法特别有利于用于群居动物如牛、马、羊或猪，其中通过口服或注射来治疗所有动物是困难的或耗时的。这种方法因其简单性当然也能用于所有其它动物如各种家畜或宠物，并且因为它通常可以不用兽医专家到场而进行，所以深受动物管理者喜爱。
[0183] 尽管优选的是将商品调配为浓缩物，但是最终用户经常使用稀释的制剂。然而，这取决于施用模式。口服产品最常以稀释形式或作为饲料添加剂使用，而商品浇泼剂或点涂剂通常为现用浓缩物。
[0185] 最终用户所用的这种类型的杀虫和杀螨组合物同样构成本发明。
[0187] 本发明还包括通过抵抗寄生性蠕虫来预防性保护动物，特别是生产性牲畜、家畜和宠物的方法，其特性在于式(I)的活性成分或由其制备的活性成分制剂作为饲料或饮料添加剂或者还以固体或液体形式通过口服或注射或肠道外给动物施用。本发明还包括根据本发明用于所述方法之一的式(I)化合物。
[0188] 下述实施例仅用于说明本发明而不限制本发明，术语活性成分代表如制备实施例中所述的任意物质。
[0189] 具体而言，优选的制剂具有如下构成：
[0190] (％＝重量百分比)
[0191] 制剂实施例
[0192]
[0194] (ii)活性成分 3％
[0195] 聚乙二醇(mw 200) 3％
[0196] 高岭土 94％
[0197] (mw＝摩尔质量)
[0198] 在混合器中将磨细的活性成分均匀施用至已由聚乙二醇润湿的高岭土上。以这种方法得到无尘包衣颗粒剂。
[0199] 2.片剂或大丸剂
[0200]
[0201]
[0203] II充分混合所有4种赋形剂。
[0204] III混合根据I和II得到的初级混合物并压成片剂或大丸剂。
[0205] 3.注射剂
[0206] A.油性溶剂(缓释)
[0207] (i)活性成分 0.1-1.0g
[0208] 花生油 加至100ml
[0209] (ii)活性成分 0.1-1.0g
[0210] 芝麻油 加至100ml
[0211] 制备：在搅拌下及需要的话在微热下将活性成分溶于部分油中，然后在冷却之后配制成所需体积并通过孔径为0.22μm的合适膜滤器无菌过滤。
[0212] B水混溶性溶剂(平均释放速率)
[0213] (i)活性成分 0.1-1.0g
[0214] 4-羟甲基-1，3-二氧戊环(甘油缩甲醛) 40g
[0215] 1，2-丙二醇 加至100ml
[0216] (ii)活性成分 0.1-1.0g
[0217] 甘油二甲基缩酮 40g
[0218] 1，2-丙二醇 加至100ml
[0219] 制备：在搅拌下将活性成分溶于部分溶剂中，配制成所需体积并通过孔径为0.22μm的合适膜滤器无菌过滤。
[0220] C.水性增溶物(快释)
[0221]
[0222]
[0223] 制备：将活性成分溶于溶剂和表面活性剂中，加水至所需体积。通过孔径为0.22μm的合适膜滤器无菌过滤。
[0224] 4.浇泼剂
[0225] (i)活性成分 5g
[0226] 豆蔻酸异丙酯 10g
[0227] 异丙醇 加至100ml
[0228]
[0229]
[0230] 5.点涂剂
[0231] (i)活性成分 0-15g
[0232] 二甘醇单乙基醚 加至100ml
[0233] (ii)活性成分 10-15g
[0234] 棕榈酸辛酯 10g
[0235] 异丙醇 加至100ml
[0236] (iii)活性成分 10-15g
[0237] 异丙醇 20g
[0238] 苯甲醇 加至100ml
[0239] 6.喷雾剂
[0240] (i)活性成分 1g
[0241] 异丙醇 40g
[0242] 碳酸亚丙酯 加至100ml
[0243] (ii)活性成分 1g
[0244] 丙二醇 10g
[0245] 异丙醇 加至100ml
[0246] 含水体系还可以优选用于口服或腔内给药。
[0248] 对式(I)化合物呈中性且对待治疗宿主动物无损害作用的其它生物活性物质或添加剂以及无机盐或维生素也可以加入到所述组合物中。
[0249] 下述实施例用于说明本发明。字母“h”代表小时。原料为已知且部分可购得或可以以类似本身已知的方法生产。
[0250] 在每种情况下，纯化样品的分析使用反相柱(Daisogel SP-120-ODS-AP5μm，150X3mm)Waters自动纯化(HPLC/MS)系统，Bischoff，Leonberg，德国进行。样品通过m/z与保留时间进行表征。以上在每种情况下给出的保留时间涉及到使用包含两种不同溶剂的溶剂系统：溶剂A：H2O+0.01％HCOOH，和溶剂B：CH3CN+0.01％HCOOH)。以下表中给出的时间依赖的梯度，所述两种溶剂A和B以2.00ml/min的流速使用：
[0251]时间[min] A[％] B[％]
0.5 10 90
1.0 26 74
1.5 40 60
2.0 53 47
2.5 64 36
3.0 74 26
3.5 81 19
4.0 87 13
4.25 90 10
4.5 92 8
4.75 93 7
5.0 94 6
5.5 95 5
6.5 95 5
0.5 10 90
1.0 26 74
1.5 40 60
2.0 53 47
2.5 64 36
3.0 74 26
3.5 81 19
4.0 87 13
4.25 90 10
4.5 92 8
4.75 93 7
5.0 94 6
5.5 95 5
6.5 95 5
[0252] 实施例1
[0253] 本实施例说明了5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(表1中的化合物1.8)
的制备
的制备
[0254] 步骤A：在氮气下将3，3，3-三氟丙烯(3.2g)、碳酸钾(4.6g)和双(三苯基膦)-氯化钯(0.2g)加至在THF(20ml)中的3，5-二氯苯基硼酸中。回流3小时后，用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)终止该反应。然后用水和饱和NaCl水溶液萃取有机相。用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗品在硅胶柱上(35x45mm)使用庚烷(150ml)作为洗脱剂进行纯化，得到无色油状的1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(2.7g)。MS(HPLC/MS)：无离子化。保留时间：5.10min。
[0255] 步骤B：将乙二醇(2.18ml)和对甲苯磺酸(0.74g)加至迪安-斯塔克装置中的2-溴-3-甲基-5-甲酰基噻吩(4.0g)在甲苯(98ml)中的溶液中。回流18小时后，用水终止反应。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗品在半制备型HPLC上纯化得到黄色油状的2-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，3]+
二氧戊环(4.04g)。MS(HPLC/MS)：250(MH)。保留时间：4.02min。
二氧戊环(4.04g)。MS(HPLC/MS)：250(MH)。保留时间：4.02min。
[0256] 步骤C：在-78℃下将BuLi(5.78ml，2.5M在THF中)加至2-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，3]二氧戊环(3.0g)在THF(120ml)中的溶液中。在-78℃1小时后，轻轻地将CO2通至反应溶液中。加入氯化铵饱和溶液(48ml)，然后将反应缓慢地温热至室温。加HCl(1N)至pH＝1，将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗品用半制备型HPLC纯化得到略带黄色的固体5-[1，3]二氧戊环-2-基-3-甲+基-噻吩-2-甲酸(957mg)。MS(HPLC/MS)：215(MH)。保留时间：2.28min。
[0257] 步 骤D：将 吡 啶(0.90ml)和 亚 硫 酰 氯 (0.54ml)加 至5-[1，3]二 氧 戊环-2-基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(400mg)在THF(9ml)中的溶液中。室温20小时后，真空浓缩反应混合物。将粗品溶于二氯甲烷(6m)中，并加至3，3，3-三氟乙胺(0.28g)和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺，0.52ml)在二氯甲烷(6ml)的溶液中。室温1小时后，反应用NaHCO3的饱和溶液终止。用二氯甲烷萃取反应混合物三次。合并的有机相用水和NaCl的饱和水溶液萃取，Na2SO4干燥并真空浓缩得到棕色油状的5-[1，3]二氧戊环-2-基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(491mg)。得到的粗品未经进一步纯化使+用。MS(HPLC/MS)：296(MH)。保留时间：2.85min。
[0258] 步骤E：将HCl(2N，4ml)加至5-[1，3]二氧戊环-2-基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(450mg)在丙酮(10ml)的溶液中，在50℃下4小时和室温下一夜后，用水终止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品用半制备型HPLC纯化得到略带黄色的油状的5-甲酰基-3-甲基-噻吩-2-甲+酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(196mg)。MS(HPLC/MS)：252(MH)。保留时间：2.54min。
[0259] 步骤F：将醋酸钠(90mg)加至盐酸羟胺(60mg)和5-甲酰基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(190mg)在THF(5ml)、水(1ml)和DMSO(1ml)的溶液中。室温3小时后，用水终止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到5-(羟基亚氨基-甲基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰+
胺，得到的粗品(206mg，略带黄色的油)未经进一步纯化使用。MS(HPLC/MS)：267(MH)。保留时间：2.56min和2.64min(两种非对映异构体)。
胺，得到的粗品(206mg，略带黄色的油)未经进一步纯化使用。MS(HPLC/MS)：267(MH)。保留时间：2.56min和2.64min(两种非对映异构体)。
[0260] 步骤G：将Chlorox(4％，1.02ml)和NaOH(1N，0.1ml)预混，然后在5℃下加至5-(羟基亚氨基-甲基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(200mg)
和1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(170mg，实施例1，步骤A)在THF(3ml)和乙醚(3ml)中的溶液中。然后移去冷浴。21小时后，加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。
合并有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品在半制备型HPLC上纯化得到淡黄色油状的
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲+
酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(56mg)。MS(HPLC/MS)：505(MH)。保留时间：4.38min。
和1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(170mg，实施例1，步骤A)在THF(3ml)和乙醚(3ml)中的溶液中。然后移去冷浴。21小时后，加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。
合并有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品在半制备型HPLC上纯化得到淡黄色油状的
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲+
酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(56mg)。MS(HPLC/MS)：505(MH)。保留时间：4.38min。
[0261] 实施例2
[0262] 本实施例说明了4-{5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-基}-吡啶的制备。(表1中的化合物1.45)
[0263] 步骤A：在0℃下将乙酰氯(7.09g)加至AlCl3(11.53g)在二氯甲烷(310ml)的混悬液中。在0℃下45分钟后，滴加2-溴-3-甲基噻吩(5.0g)。在0℃下1小时后，加水(100ml)终止反应。混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥，并真空浓缩。粗品用硅胶色谱(180g)以乙酸乙酯和庚烷(1∶6)洗脱纯化得到棕色固体状的1-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(3.5g)。
[0264] 步骤B：将LiH(2.06g)加至3′，5′-二氯-2，2，2-三氟苯乙酮(48.0g)和1-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(30.3g)在THF(1000ml)的溶液中。在60℃下2小时后，加入MTBE(300ml)，并0℃下在将反应混合物倾至水(500ml)中。有机相用水和NaCl饱和水溶液萃取，Na2SO4干燥，真空浓缩得到71.2g的1-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-3-(3，
5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-酮。粗品未经进一步纯化使用。
5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-酮。粗品未经进一步纯化使用。
[0265] 步骤C：将三氟乙酸酐(27.1ml)滴加至1-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-酮(63.9g)和三乙胺(38.5ml)在二氯甲烷(900ml)中的溶液中。室温下2小时后，反应用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤一次，用NaCl饱和水溶液洗涤一次，Na2SO4干燥，并真空浓缩得到72.3g的(E/Z)-1-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-酮。产品未经进一步纯化使用。
[0266] 步骤D：将NaOH(13.6g)与盐酸羟胺(9.8g)加至(E/Z)-1-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-酮(62.7g)在乙醇(500ml)的溶液中。室温下2小时后，将反应混合物真空浓缩。将乙酸乙酯加至残留物中。有机相用NaCl饱和水溶液萃取，Na2SO4干燥，真空浓缩。粗品用硅胶色谱(2000g)庚烷和乙酸乙酯(100∶0至95∶5)洗脱得到棕色固体状的3-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑(41.6g，表1中的化合物1.9)。
[0267] 步骤E：将吡啶-4-硼酸(30mg)加至3-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑(100mg)、K2CO3(90mg)和Pd(PPh3)4(20mg)在THF和水(0.4ml，9∶1)混合物中的溶液中。70℃下22小时，用水终止反应，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗品用半制备型HPLC纯化得到无色油状的4-{5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-基}-吡啶(40mg)。MS(HPLC/MS)：457(MH+)。保留时间：5.20min。
[0268] 实施例3
[0269] 本实施例说明了1-苄基-4-{5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-基}-1H-[1，2，3]三唑的制备。(表1中的化合物1.46)
[0270] 步骤A：将三甲基甲硅烷基乙炔(16ml)加至1-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(16.9g，实施例1，步骤A)、Pd(PPh3)2Cl2(3.78g)、CuI(1.46g)和三乙胺(16ml)在DMF(15ml)的溶液中。室温3小时后，用水终止反应，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗品用硅胶塞过滤，用二氯甲烷洗脱得到黄色固体状的1-(4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩-2-基)-乙酮(18.2g)。化合物未经进一步纯化使用。
[0271] 步骤B：将LiH(1.72g)加至3′，5′-二氯-2，2，2-三氟苯乙酮(26.6g)和1-(4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩-2-基)-乙酮(18.2g)在THF(100ml)的溶液中。60℃30分钟后，加入MTBE(200ml)，5℃下将反应混合物倾至水(30ml)中。有机相用水和NaCl饱和水溶液萃取，Na2SO4干燥，并真空浓缩得到3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1-(4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩-2-基)-丁-1-酮(20.7g)。粗
品未经进一步纯化使用。
品未经进一步纯化使用。
[0272] 步骤C：将三氟乙酸酐(8.46ml)滴加至3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1-(4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩-2-基)-丁-1-酮(20.7g)和三乙胺(12.0ml)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。室温3小时后，反应用NaHCO3饱和水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到棕色油状的(E/Z)-3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-1-(4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩-2-基)-丁-2-烯-1-酮(17.6g)。粗品未经进一步纯化使用。
[0273] 步骤D：将NaOH(3.66g)和盐酸羟胺(2.65g)加至(E/Z)-3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-1-(4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩-2-基)-丁-2-烯-1-酮(17.6g)在乙醇(120ml)的溶液中。室温2小时后，反应用NaHCO3饱和溶液终止，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗品在半制备型HPLC上纯化得到红色固体状的5-(3，5-二氯-苯基)-3-(5-乙炔基-4-甲基-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑(6.32g)。熔点105℃-107℃。
[0274] 步骤E：将CuI(47mg)加至叠氮苄基(33mg)、DIPEA(1.05ml)和5-(3，5-二氯-苯基)-3-(5-乙炔基-4-甲基-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑(100mg)在DMF(2.0ml)中的溶液中。室温16小时后，反应用NaHCO3饱和水溶液终止，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗品用半制备型HPLC纯化得到略带黄色的泡沫状的1-苄基-4-{5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-基}-1H-[1，2，3]三唑(34mg)。MS(HPLC/MS)：537(MH+)。保留时间：5.04min。
[0275] 实施例4
[0276] 本实施例说明5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺的制备。(表1中的化合物1.28)
[0277] 步骤A：将DIPEA(15ml)加至N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(5.0g)、PYBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并 六氟磷酸盐，16.3g)和2，2，2-三氟乙胺(2.47ml)在二氯甲烷(48ml)中的溶液中，室温24小时后，用水停止反应并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用HCl(2M)、Na2CO3(1M)和NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗品用柱色谱(450g)用乙酸乙酯与正己烷混合溶液(2∶3至3∶2)洗脱纯化得到[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3.89g)。
[0278] 步骤B：将三氟乙酸(23.4ml)滴加至[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3.89g)在二氯甲烷(75ml)的溶液中。室温18小时后，将反应混合物真空浓缩。粗品油通过在乙醚中结晶纯化得到白色固体状的(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基-铵三氟乙酸盐(4.12g)。
[0279] 步骤C：在0℃下将乙基氯化镁(10.9ml，2M在THF中)在30分钟内加至3-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁
唑(10.0g，实施例2，步骤D)在THF(15ml)中的溶液中。室温1小时后，将乙基氰基甲酸酯(2.81g)在THF(15ml)中的溶液加至反应混合物中。40分钟后，用NH4Cl饱和水溶液终止反应。混合物用MTBE萃取三次。合并有机相，Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗品在半制备型HPLC上纯化得到略带黄色的油状的5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(5.6g)。
唑(10.0g，实施例2，步骤D)在THF(15ml)中的溶液中。室温1小时后，将乙基氰基甲酸酯(2.81g)在THF(15ml)中的溶液加至反应混合物中。40分钟后，用NH4Cl饱和水溶液终止反应。混合物用MTBE萃取三次。合并有机相，Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗品在半制备型HPLC上纯化得到略带黄色的油状的5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(5.6g)。
[0280] 步骤D：将LiOH(3.2g)加至5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(9.88g)在THF和水(240ml，9∶1)混合溶剂中的溶液中。室温16小时后，加入LiOH(1.05g)和THF(150ml)。将反应混合物在50℃加热10小时。加入HCl(2N)至反应混合物中直至达到pH1-2。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用水和NaCl饱和水溶液洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩得到棕色树脂状的
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸(9.3g)。粗产品未经进一步纯化使用。
5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸(9.3g)。粗产品未经进一步纯化使用。
[0281] 步骤E：在0℃下，将DIPEA(0.246ml)加至(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基-铵三氟醋酸盐(0.170g，实施例4，步骤B)、PYBOP(0.270g)和5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.2g)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中。室温30分钟后，用水终止反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用NaCl饱和水溶液和NaHCO3饱和水溶液洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗品用半制备型反相HPLC纯化得到褐色泡沫状的5-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺(8.73g)。MS(HPLC/MS)：562(MH+)。保留时间：3.94min。
[0282] 下表1中命名的物质是与上文描述方法相似地制备的。化合物为下式
[0283]
[0284] 其中A的含义在表1中给出。
[0285] 以下物理数据按照以上描述的HPLC/MS表征方法获得的。熔点值以℃表示。
[0286] 表1：
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294]
[0295]
[0296]
[0297] 下表2中命名的物质是与上文描述方法相似地制备的。所述化合物为下式[0298]
[0299] 其中A的含义在表2中给出。
[0300] 以下物理数据按照上文描述的HPLC/MS表征方法获得的。熔点值以℃表示。
[0301] 表2：
[0302]
[0303] 生物学实施例：
[0304] 1.体外抗猫栉头蚤活性(Ctenocephalides felis)
[0305] 将混合的猫栉头蚤成虫群接种于合理布局的96-孔板，使虱入孔并通过人工喂养系统饲以处理的血液。虱被饲以处理的血液24小时，之后记录化合物的作用。以饲养系统回收的死虱数量为基础确定杀虫活性。
[0306] 化 合 物 1.1、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.13、1.14、1.19、1.20、1.21、1.23、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.30、1.31、1.32、1.33、1.35、1.47、1.48、1.49、1.50、1.52、1.54、
1.57、1.58、1.59、1.60、1.61、1.62、1.68、1.69、1.70、1.76、1.78、1.84、1.86、1.87、1.88、
1.89、1.90、1.91、1.92、1.93、1.99、1.102、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、
1.110、1.112、1.113、1.114、2.1、2.2、2.3、2.4和2.5在100ppm时显示出大于80％(EC80)的有效性。
1.57、1.58、1.59、1.60、1.61、1.62、1.68、1.69、1.70、1.76、1.78、1.84、1.86、1.87、1.88、
1.89、1.90、1.91、1.92、1.93、1.99、1.102、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、
1.110、1.112、1.113、1.114、2.1、2.2、2.3、2.4和2.5在100ppm时显示出大于80％(EC80)的有效性。
[0307] 2.体外抗镰形扇头蜱(狗蜱)活性
[0308] 清洁的成年蜱群体用于接种合理布局的含有待评价抗寄生活性的测试物质的96-孔板。每种化合物经系列稀释进行试验，以测定其最低有效剂量(MED)。将蜱与受试化合物接触10分钟，然后在28℃和80％相对湿度下孵育7天，期间监控受试化合物的作用。
如果成年蜱死掉，则杀螨活性得以证实。
如果成年蜱死掉，则杀螨活性得以证实。
[0309] 在本试验中，以下实施例在640ppm下显示出超过80％(EC80)的有效性：1.1，1.8，1.13，1.14，1.19，1.21，1.23，1.27，1.28，1.29，1.30，1.31，1.32，1.33，1.35，1.47，1.48，
1.49，1.58，1.59，1.60，1.62，1.63，1.72，1.75，1.85，1.90，1.104，1.108，1.109，1.112，
2.2，2.3，2.4和2.5。
1.49，1.58，1.59，1.60，1.62，1.63，1.72，1.75，1.85，1.90，1.104，1.108，1.109，1.112，
2.2，2.3，2.4和2.5。
[0310] 3.体内抗长爪沙鼠(Meriones unguiculatus)上的镰形扇头蜱若虫活性(喷雾应用)
[0311] 第0天，将沙鼠以给定剂量通过喷雾应用受试化合物进行处理。第+1(+2)天，动物滋生镰形扇头蜱若虫(R.sanguineus.)。将蜱留在动物身上直至将其喂饱。滋生蜱若虫七天后，将饱胀的若虫收集起来并计数。杀虫有效性使用Abbot’公式以与安慰剂处理组相比较的蜱数量降低表示。
[0312] 在本试验中，以下实施例在表3中所示剂量下显示出超过80％(EC80)的有效性。
[0313] 表3：
[0314]化合物编号 剂量mg/kg 杀死有效性％
1.8 32 80
1.21 32 98
1.28 10 96
1.29 100 92
1.31 32 100
1.32 100 84
1.35 10 82
1.8 32 80
1.21 32 98
1.28 10 96
1.29 100 92
1.31 32 100
1.32 100 84
1.35 10 82
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