作为可用于治疗糖尿病的HSL抑制剂的螺环-稠合的环己烷衍生物
阅读：487发布：2020-05-13
专利汇可以提供作为可用于治疗糖尿病的HSL抑制剂的螺环-稠合的环己烷衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)化合物及其药用盐可以以药物组合物的形式用作 治疗 糖尿病的HSL 抑制剂 ，其中R1、R2、R3、Ca和Cb具有 权利要求 1中给出的含义。，下面是作为可用于治疗糖尿病的HSL抑制剂的螺环-稠合的环己烷衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物
其中
1
R是2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，羟基卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基卤代烷基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基；
2
R是烷基，环烷基，环烷基烷氧基烷基，氧杂环丁烷基烷氧基烷基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基烷基，羟烷基，羟基卤代烷基，二羟基卤代烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，卤代烷基烷氧基烷基，烷基亚硫酰基烷基，烷基硫烷基烷基，烷基磺酰基烷基，烯基，炔基，烷氧基炔基，烷基羰基，烷氧基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，氧代吡咯烷基烷基，氧代哌啶基烷基，三唑基，噻吩基，苯氧基烷基，吡啶基氧基烷基，氧代吡啶基烷基，羟基吡唑基烷基，吡唑基烷基，苄氧基烷基，苯基，苯基烷基，取代的三唑基，取代的吡唑基，取代的异 唑基或取代的苯氧基烷基，其中取代的三唑基，取代的吡唑基，取代的异 唑基和取代的苯氧基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基和烯基；
3 4
R是R -A-；
2 3 a a a b
或R和R 与它们连接的碳C 一起形成式-C (O)-的羰基且碳C和碳C 之间的键是碳-碳单键；
6
A是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2O-或-NRC(O)O-；
4
R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，苯基，苯基烷基，嘧啶基，吡嗪基，吡嗪基烷基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基或取代的吡嗪基烷基，其中取代的苯基烷基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基和取代的吡嗪基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基和烷氧基；
6
R是氢，烷基或环烷基；
a b
其中碳C和碳C 之间的键是碳-碳单键并且，其中这些化合物具有式(Ib)；
及其药用盐，
其中术语“烷基”，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，术语“环烷基”，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，术语"烯基"，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个碳-碳单键被碳-碳双键代替，并且术语"炔基"，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个碳-碳单键被碳-碳三键代替。
1
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R 是取代的苯基，取代的苯基烷基或取代的吡啶基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基和取代的吡啶基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，羟基卤代烷基，烷氧基和卤代烷氧基。
1
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R 是取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基和卤代烷氧基。
1
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R 是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基和卤代烷氧基。
2
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R 是烷基，羟基卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烷基磺酰基烷基，烷氧基炔基，氧代吡咯烷基烷基，氧代吡啶基烷基或取代的吡唑基，其中取代的吡唑基被1至3个烷基取代。
2
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R 是烷基，环烷基，烷氧基烷基，烯基，烷氧基炔基或苯基烷基。
2
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R 是烷基，烷氧基烷基或烷氧基炔基。
6
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是-O-或-NR C(O)O-。
4
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R 是氢，烷基，烷氧基烷基或嘧啶基。
4
10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R 是氢。
11.化合物，所述化合物选自：
(5α,8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-苄氧基-2-(4-乙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
丙基-氨基甲酸[(5α,8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α,8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
苯基-氨基甲酸[(5α,8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(5α,8β)-8-苄氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
丙基-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(3-甲氧基-苄基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(2-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(4-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(5α,8β)-8-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲基-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
苯乙基-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(5α,8β)-8-(吡嗪-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(嘧啶-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(环丙基甲基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(5α,8β)-8-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-乙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(2-羟基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯
基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(2-羟基-乙基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
环丙基-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-8-基]酯；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(3-氯-苄基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-丙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-苄氧基-2-(4-乙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
丙基-氨基甲酸[(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(5α,8α)-2-(4-甲氧基-苯基)-8-苯氧基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-甲氧基-苯基)-8-苯氧基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸[(5α,8α)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮；
(5α,8β)-8-苯亚硫酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-苯硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1,8-二酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-乙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-苄基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-苄基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-丁基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-丁基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-乙基-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；和
(5α,8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮。
12.化合物，所述化合物选自：
丙基-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
甲基-氨基甲酸[(5α,8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
(5α,8β)-8-(嘧啶-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-丁基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮。
13.化合物，其选自：
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(6-异丙基吡啶-3-基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-异丙基吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
8-羟基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙-1-炔基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
[(5α,8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-8-基]-乙酸乙酯；
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丁基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丁基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二甲基-丙基)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙烯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-8-丙基-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯
基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-((R)-1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)苯基)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-丙氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-烯丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-苄氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-羟甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[(5α,8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-8-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-((5α,8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-((5α,8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基乙酰胺；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟
基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-乙基苯乙基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-(3,3,3-三氟-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮,
(5α,8α)-8-羟基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
环丙烷磺酸4-((5α,8α)-8-羟基-1-氧代-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)
苯酯；
环丙烷磺酸4-((5α,8α)-8-乙基-8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)
苯酯；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-((5α,8β))-8-羟基-1-氧代-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯
酯；
(5α,8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
环丙烷磺酸4-((5α,8α)-8-羟基-1-氧代-8-(三氟甲基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-2-基)苯酯；
(5α,8α)-8-丁基-8-羟基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-(2,2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-(2,2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-(2,2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-(3,3,3-三氟丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-8-(3,3,3-三氟丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-(2,2-二氟-1-羟乙基)苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环戊基-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丁基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
(5α,8α)-8-环丁基-8-羟基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-环戊基-8-羟基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-苯基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-苯基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-(2,2-二氟-1-羟乙基)苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(噻吩-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-苯
基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-4-乙烯基-1H-1,2,3-三
唑-5-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮,
(5α,8β)-8-丁氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮,
(5α,8α)-8-丁氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-苄氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮,
(5α,8α)-8-苄氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮,
(5α,8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮,
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮,
(5α,8β)-8-羟基-8-异丁氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丁氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮,
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-[(环丁基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-[(环丁基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-[(环丙基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-[(环丙基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙硫基甲基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(3-氟-苯氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(4-氟-苯氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-8-[(环戊基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(3,3,3-三氟-丙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2-环丙基-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(3-甲基-丁氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲硫基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙硫基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲磺酰基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲
基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(丙-2-亚硫酰基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-叔丁硫基甲基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧
基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(1-乙基-丙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-1-磺酰基甲基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5a,8a)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5a,8a)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5a,8a)-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-羟基-8-三氟甲
基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-乙基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-乙酰基-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-氮
杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8α))-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-[羟基-(2H-吡唑-3-基)-甲基]-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2H-吡唑-3-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧
基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧
基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧
基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮；和
(5α,8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮。
14.化合物，所述化合物选自：
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺
[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-(3,3,3-三氟-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5α,8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2H-吡唑-3-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]
癸-1-酮；
(5α,8β)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
(5α,8α)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧
基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
15.一种制备权利要求1所定义的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)化合物在式(VI)化合物的存在下的反应；
1 2 4 a b
其中R，R和R 如权利要求1中所定义，碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键；其中在
3 4 6 6
步骤a)中R是R -A-，A是-NRC(O)O-且R是氢。
16.一种制备权利要求1所定义的化合物的方法，所述方法包括：
b)式(III)化合物在式(VII)化合物的存在下的反应；
其中R1和R2如权利要求1中所定义，碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳单键，M是Li或MgX且X是卤素；其中在步骤b)中R3是R4-A-，A是-O-，且R4是氢。
17.一种制备权利要求1所定义的化合物的方法，所述方法包括：
c)式(II)化合物在式(VIII)化合物的存在下的反应；
1 2 a b
其中R和R 如权利要求1中所定义，碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键且X是卤素；
3 4 4 4
其中在步骤c)中R是R -A-，A是-O-且R如权利要求1中所定义，条件是R 不是氢。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的药物中的用途。
20.有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的药物中的用途。
作为可用于治疗糖尿病的HSL抑制剂的螺环-稠合的环己
烷衍生物
[0001] 本发明涉及可用作HSL抑制剂的新型螺环衍生物。
[0002] 本发明具体涉及式(I)化合物：
[0003]
[0004] R1是烷基，苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，咪唑基，咪唑基烷基，三唑基，三唑基烷基，2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基或取代的三唑基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基和取代的三唑基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，羟基，羟烷基，羟基卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烯基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基；
[0005] R2是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基烷基，氧杂环丁烷基烷氧基烷基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基烷基，羟烷基，羟基卤代烷基，二羟基卤代烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，卤代烷基烷氧基烷基，烷基亚硫酰基烷基，烷基硫烷基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基羰基，烯基，羟基烯基，烷氧基烯基，炔基，羟基炔基，烷氧基炔基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，氧代吡咯烷基烷基，氧代哌啶基烷基，三唑基，吡唑基，异 唑基，噻吩基，苯氧基烷基，吡啶基氧基烷基，氧代吡啶基烷基，(羟基)(吡唑基)烷基，吡唑基烷基，苄氧基烷基，苯基，苯基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的三唑基，取代的吡唑基，取代的异 唑基，取代的噻吩基，取代的苯氧基烷基，取代的吡啶基氧基烷基，取代的氧代吡啶基烷基，取代的吡唑基烷基，取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，羟基，羟烷基，羟基卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烯基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基；
[0007] 或R2和R3与它们连接的碳Ca一起形成式-Ca(O)-的羰基且碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳单键；
[0008] A是单键，-O-，-NR5-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2O-或-NR6C(O)O-；R4是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，烯基，苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，嘧啶基，嘧啶基烷基，吡嗪基，吡嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，咪唑基，咪唑基烷基，三唑基，三唑基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基或取代的三唑基烷基，其中取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基和取代的三唑基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，环烷基烷基，羟基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基和羟烷基；
[0009] R5是氢，烷基或环烷基；
[0010] R6是氢，烷基或环烷基；
[0011] 碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳单键或碳-碳双键，其中在R1是烷基的情况下，则a b碳C和碳C 之间的键是碳-碳单键；
[0012] 及其药用盐。
[0013] 白脂肪组织(WAT)的主要生理学作用是在其它组织需要时供应能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量贮藏库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-1027；Gregoire F.M.等，Physiol.Rev.，1998，78，783-809)。然而，与TAG合成不同(所述TAG合成还在肝中高水平地发生用于极低密度脂蛋白(VLDL)生成)，用于提供脂肪酸作为其它器官使用的能源的脂解是只有脂肪细胞才有的。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放以有序并且受控的方式进行(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336；Duncan R.E.等，2007，Annu Rev Nutr，27，79-101；Jaworski K.等，
2007，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，293，G1-4)，其由儿茶酚胺刺激并且由激素类如胰岛素，胰高血糖素和肾上腺素调节。
2007，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，293，G1-4)，其由儿茶酚胺刺激并且由激素类如胰岛素，胰高血糖素和肾上腺素调节。
[0014] 据信在WAT中对于甘油三酯的激素调节水解起作用的最重要的酶是激素敏感脂肪酶(HSL)。该酶也存在于肝、骨骼肌、胰和肾上腺中。在基础状态下，其对其底物具有最小的活性。通过激素类刺激脂肪细胞激活蛋白激酶A，从而导致HSL和脂滴包被蛋白即围脂滴蛋白的磷酸化。围脂滴蛋白的磷酸化导致其从脂滴中脱除，以及磷酸化的HSL从细胞液迁移到脂滴，在那里，其催化甘油三酯的水解(Wang M.等，Chem.Biol.(化学和生物学)，2006，13，1019-1027)。
[0015] 导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍，与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336)。肥胖或抗胰岛素的受检者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白(Large，V.等，1998，J.Lipid.Res.(脂质研究杂志)39，1688-1695)并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。甘油三酯的异常沉积产生病理学影响，如肝中葡萄糖生成增加，由胰分泌的胰岛素减少，以及骨骼肌中葡萄糖摄取和脂肪酸氧化减少。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖症和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。另外，通过脂肪组织，升高的FFA与增加的炎性细胞因子TNF-α生成有关(Hotamisigil，G.S.，1995，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)95，2409-2415)。TNF-α还通过活化丝氨酸激酶破坏胰岛素信号传导，所述丝氨酸激酶如JNK-1，其磷酸化IRS-1，从而抑制胰岛素信号传导(Gao，Z.等，Mol Endocrinol(分子内分泌学)，2004，18，2024-2034)。因此，通过抑制HSL来使过高的血浆FFA和甘油三酯水平恢复将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。炎性细胞因子生成也将减少，导致FFA生成的进一步减少和改善的胰岛素信号传导。升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍(Lopaschuk等，Physiol Rev 2005，85，1093-129；Oliver，MF，QJM 2006，99，701-9)。已经证明，健康患者的长期低剂量脂质输注导致独立于其代谢作用的内皮活化的标志(Cusi等，J.Cardiometab.Syndr.(心脏代谢综合征杂志)2009，3，141-6)。此处，已经显示适度的脂质输注升高了内皮活化-ET-1，ICAM-1，VCAM-1的标志。此外，高脂解活性和升高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压(Mauriege等，J Physiol Biochem.(生理学和生物化学杂志)2009，65，33-41)。
[0016] 由于HSL是主要的激素调节脂肪酶，已知的是在抗胰岛素状态下，胰岛素抑制脂解的能力降低，并且促使增加的FFA，即脂毒性。这些脂肪酸聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的VLDL中。还有脂类在肝中累积，导致脂肪肝表型。脂解在糖尿病和肥胖症中增加而促使此表型。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制供应到肝中用于TAG合成的FFA。因此，HSL抑制剂可以具有治疗NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和NASH(非酒精性脂肪肝炎)的有益效果(Jeffry R.Lewis等，Dig Dis Sci 2010，55：560-578)。
[0017] 本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能障碍、炎症，非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能障碍、炎症，非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的药物的用途。
[0018] 术语“烷基”，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基。特别优选的烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基。
[0019] 术语“卤代烷基”，单独或组合地，表示如前所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的实例是氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基或五氟乙基。优选的卤代烷基是三氟乙基。
[0020] 术语″环烷基″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并优选具有3至6个碳原子的环烷基环。实例为环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基。
[0021] 术语″环烷基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被环烷基取代。实例是环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基，环庚基甲基，环庚基乙基，环辛基甲基和环辛基乙基。优选的实例是环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基和环丁基乙基。
[0022] 术语″烷基环烷基″，单独或组合地，表示环烷基，其中一个或多个氢原子被烷基取代。实例是甲基-环丙基，二甲基-环丙基，甲基-环丁基，二甲基-环丁基，甲基-环戊基，二甲基-环戊基，甲基-环己基和二甲基-环己基。具体实例是甲基-环丙基和二甲基-环丙基。
[0023] 术语″烷基环烷基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被烷基环烷基取代。实例是甲基-环丙基甲基，二甲基-环丙基甲基，甲基-环丙基乙基，二甲基-环丙基乙基，甲基-环丁基甲基，二甲基-环丁基甲基，甲基-环丁基乙基，二甲基-环丁基乙基，甲基-环戊基甲基，二甲基-环戊基甲基，甲基-环戊基乙基，二甲基-环戊基乙基，甲基-环己基甲基，二甲基-环己基甲基，甲基-环己基乙基，二甲基-环己基乙基，甲基-环庚基甲基，二甲基-环庚基甲基，甲基-环庚基乙基，二甲基-环庚基乙基，甲基-环辛基甲基，二甲基-环辛基甲基，甲基-环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。
[0024] 术语″卤代环烷基″，单独或组合地，表示如上定义的环烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代，尤其是氟。卤代环烷基的实例是氟环丙基，二氟环丙基，氟环丁基或二氟环丁基.
[0025] 术语″卤代环烷基烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤代环烷基取代。卤代环烷基的实例是氟环丙基甲基，氟环丙基乙基，二氟环丙基甲基，二氟环丙基乙基，氟环丁基甲基，氟环丁基乙基，二氟环丁基甲基或二氟环丁基乙基。
[0026] 术语″羟基″，单独或组合地，表示-OH基团。
[0027] 术语″羟烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被羟基取代。羟烷基的实例是羟甲基，羟乙基，羟丙基，羟甲基丙基和二羟丙基。优选的羟烷基是羟乙基和羟甲基丙基。
[0028] 术语″羟基卤代烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被羟基取代，且其中烷基的一个或多个氢原子被卤素取代，其中术语羟基和卤素具有前面给定的含义。羟基卤代烷基的实例是羟基三氟乙基，羟基三氟丙基，羟基六氟丙基。
[0029] 术语″二羟基卤代烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中烷基的两个氢原子被羟基取代且其中烷基的一个或多个氢原子被卤素取代，其中术语羟基和卤素具有前面给定的含义。羟基卤代烷基的实例是羟基三氟乙基，羟基三氟丙基，羟基六氟丙基。
[0030] 术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语”烷基”具有前面给定的含义，诸如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。特别优选的烷氧基是甲氧基。
[0031] 术语″环烷基烷氧基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被环烷基烷氧基取代。实例是环丙基甲氧基甲基，环丙基甲氧基乙基，环丁基甲氧基甲基，环丁基甲氧基乙基，环戊基甲氧基乙基，环戊基甲氧基乙基，环己基甲氧基甲基，环己基甲氧基乙基，环庚基甲氧基甲基，环庚基甲氧基乙基，环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
[0032] 术语″卤素″，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，并优选氟或氯。
[0033] 术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的实例是氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基或五氟乙基。优选的卤代烷基是三氟乙基。
[0034] 术语″卤代烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的实例是氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。优选的卤代烷氧基是三氟甲氧基和三氟乙氧基。
[0035] 术语″烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被烷氧基取代。实例是甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基丙基和乙氧基丙基。
[0036] 术语″烷氧基烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被烷氧基取代。实例是甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。
[0037] 术语″烷氧基烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被烷氧基烷氧基取代。实例是甲氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，乙氧基乙氧基甲基，甲氧基丙氧基甲基，乙氧基丙氧基甲基，甲氧基甲氧基乙基，乙氧基甲氧基乙基，甲氧基乙氧基乙基，乙氧基乙氧基乙基，甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
[0038] 术语″烷氧基卤代烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被烷氧基取代且其中烷基的一个或多个氢原子被卤素取代，其中术语烷氧基和卤素具有前面给定的含义。羟基卤代烷基的实例是甲氧基三氟乙基，甲氧基三氟丙基，甲氧基六氟丙基。
[0039] 术语″卤代烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤代烷氧基取代。卤代烷氧基烷基的实例是氟甲氧基甲基，氟甲氧基乙基，二氟甲氧基甲基，二氟甲氧基乙基，三氟甲氧基甲基，三氟甲氧基乙基，三氟乙氧基甲基，三氟乙氧基乙基，三氟甲基乙氧基甲基，三氟甲基乙氧基乙基，三氟二甲基乙氧基甲基，三氟二甲基乙氧基乙基，五氟乙氧基甲基或五氟乙氧基甲基。
[0040] 术语″烷基磺酰基″，单独或组合地，表示式烷基-S(O)2-的基团，其中术语”烷基”具有前面给定的含义，诸如甲磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基，异丙磺酰基，正丁磺酰基，异丁磺酰基，仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
[0041] 术语″环烷基磺酰基″，单独或组合地，表示式环烷基-S(O)2-的基团，其中术语″环烷基″具有前面给定的含义，诸如环丙烷磺酰基，环丁烷磺酰基，环戊烷磺酰基和环己烷磺酰基。
[0042] 术语″烷基磺酰基氧基″，单独或组合地，表示式烷基-S(O)2O-的基团，其中术语”烷基”具有前面给定的含义，诸如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，正丙烷磺酰基氧基，异丙烷磺酰基氧基，正丁烷磺酰基氧基，异丁烷磺酰基氧基，仲丁烷磺酰基氧基和叔丁烷磺酰基氧基。
[0043] 术语″环烷基磺酰基″，单独或组合地，表示式环烷基-S(O)2O-的基团，其中术语″环烷基″具有前面给定的含义，诸如环丙烷磺酰基氧基，环丁烷磺酰基氧基，环戊烷磺酰基氧基和环己烷磺酰基氧基。
[0044] 术语″烯基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个碳-碳单键被碳-碳双键代替。烯基的实例是乙烯基，丙烯基，正丁烯基或异丁烯基。优选的烯基是丁烯基。
[0045] 术语″炔基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个碳-碳单键被碳-碳三键代替。烯基的实例乙炔基，丙炔基，正丁炔基或异丁炔基。优选的烯基是丙炔基。
[0046] 术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
[0047] 术语″羧基″，单独或组合地，表示-COOH基团。
[0048] 术语″氨基″，单独或组合地，表示-NH2基团。
[0049] 术语″硫烷基″，单独或组合地，表示-S-基团。
[0050] 术语″亚硫酰基″，单独或组合地，表示-S(O)-基团。
[0051] 术语″磺酰基″，单独或组合地，表示-S(O)2-基团。
[0052] 术语″磺酰基氧基″，单独或组合地，表示-S(O)2O-基团。
[0053] 术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚亚胺树脂等。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐，甲磺酸盐和柠檬酸盐。
[0055] “药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都属于本发明的范围内。优选的式(I)化合物药用酯是甲酯和乙酯。
[0056] 式(I)化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
[0057] 根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
[0058] 优选的是如上所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯。
[0059] 进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，尤其是如上所述的根据式(I)的化合物。
[0060] 优选的实施方案还有根据式(I)的化合物，其中
[0061] R1是烷基，苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，咪唑基，咪唑基烷基，三唑基，三唑基烷基，2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基或取代的三唑基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基和取代的三唑基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，羟基，羟烷基，羟基卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烯基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基；
[0062] R2是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基烷基，氧杂环丁烷基烷氧基烷基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基烷基，羟烷基，羟基卤代烷基，二羟基卤代烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，卤代烷基烷氧基烷基，烷基亚硫酰基烷基，烷基硫烷基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基羰基，烯基，羟基烯基，烷氧基烯基，炔基，羟基炔基，烷氧基炔基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，氧代吡咯烷基烷基，氧代哌啶基烷基，三唑基，吡唑基，异 唑基，噻吩基，苯氧基烷基，吡啶基氧基烷基，氧代吡啶基烷基，(羟基)(吡唑基)烷基，吡唑基烷基，苄氧基烷基，苯基，苯基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的三唑基，取代的吡唑基，取代的异 唑基，取代的噻吩基，取代的苯氧基烷基，取代的吡啶基氧基烷基，取代的氧代吡啶基烷基，取代的吡唑基烷基，取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，羟基，羟烷基，羟基卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烯基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基；
[0063] R3是R4-A-，其中在碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳双键的情况下，则R3不存在；
[0064] 或R2和R3与它们连接的碳Ca一起形成式-Ca(O)-的羰基，且碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳单键；
[0065] A是单键，-O-，-NR5-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2O-或-NR6C(O)O-，其中在A2
是-S-，-S(O)-或-S(O)2-的情况下，则R是氢；
是-S-，-S(O)-或-S(O)2-的情况下，则R是氢；
[0066] R4是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，烯基，苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，嘧啶基，嘧啶基烷基，吡嗪基，吡嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，咪唑基，咪唑基烷基，三唑基，三唑基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基或取代的三唑基烷基，其中取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基和取代的三唑基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，环烷基烷基，羟基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基和羟烷基；
[0067] R5是氢，烷基或环烷基；
[0068] R6是氢，烷基或环烷基；
[0069] 碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳单键或碳-碳双键，其中在R1是烷基的情况下，则a b碳C和碳C 之间的键是碳-碳单键；
[0070] 及其药用盐。
[0071] 本发明的实施方案还有根据式(I)的化合物，其中
[0072] R1是烷基，苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，咪唑基，咪唑基烷基，三唑基，三唑基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基或取代的三唑基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基和取代的三唑基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰基氧基；
[0073] R2是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，烯基，羟基烯基，烷氧基烯基，炔基，羟基炔基，烷氧基炔基，苯基，苯基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰基氧基；
[0074] R3是R4-A-，其中在碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳双键的情况下，则R3不存在；
[0075] 或R2和R3与它们连接的碳Ca一起形成式-Ca(O)-的羰基，且碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳单键；
[0076] A是-O-，-NR5-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2O-或-NR6C(O)O-；
[0077] R4是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，烯基，苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，嘧啶基，嘧啶基烷基，吡嗪基，吡嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，咪唑基，咪唑基烷基，三唑基，三唑基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基或取代的三唑基烷基，其中取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的三唑基和取代的三唑基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，环烷基烷基，羟基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基和羟烷基；
[0078] R5是氢，烷基或环烷基；
[0079] R6是氢，烷基或环烷基；
[0080] 碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳单键或碳-碳双键，其中在R1是烷基的情况下，则a b碳C和碳C 之间的键是碳-碳单键；
[0081] 及其药用盐。
[0082] 优选的还有如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，羟基卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基卤代烷基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基。
[0083] 进一步优选的还有如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基，取代的苯基烷基或取代的吡啶基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基和取代的吡啶基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，羟基卤代烷基，烷氧基和卤代烷氧基。
[0084] 进一步优选的还有如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基和烷氧基烷基。
[0085] 此外优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基和卤代烷氧基。
[0086] 而且优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基和卤代烷氧基。
[0087] 特别优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：丙基，2，2，2-三氟乙基，环丙基和三氟甲氧基。
[0088] 本发明的另外优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢，烷基，环烷基，环烷基烷氧基烷基，氧杂环丁烷基烷氧基烷基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基烷基，羟烷基，羟基卤代烷基，二羟基卤代烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，卤代烷基烷氧基烷基，烷基亚硫酰基烷基，烷基硫烷基烷基，烷基磺酰基烷基，烯基，炔基，烷氧基炔基，烷基羰基，烷氧基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，氧代吡咯烷基烷基，氧代哌啶基烷基，三唑基，噻吩基，苯氧基烷基，吡啶基氧基烷基，氧代吡啶基烷基，(羟基)(吡唑基)烷基，吡唑基烷基，苄氧基烷基，苯基，苯基烷基，取代的三唑基，取代的吡唑基，取代的异 唑基或取代的苯氧基烷基，其中取代的三唑基，取代的吡唑基，取代的异 唑基和取代的苯氧基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基和烯基。
[0089] 进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢，烷基，羟基卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烷基磺酰基烷基，烷氧基炔基，氧代吡咯烷基烷基，氧代吡啶基烷基或取代的吡唑基，其中取代的吡唑基被1至3个烷基取代。
[0090] 本发明的另外优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，烯基，烷氧基炔基或苯基烷基。
[0091] 进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，烯基，烷氧基炔基或苯基烷基。
[0092] 此外优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢，烷基，烷氧基烷基或烷氧基炔基。
[0093] 特别优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，甲氧基丙基或甲氧基丙炔基。
[0094] 本发明的另外优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是单键，6
-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2O-或-NRC(O)O-。
-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2O-或-NRC(O)O-。
[0095] 优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是单键，-O-，-NR5-，-S-，-S(O)-6 2
，-S(O)2-，-S(O)2O-或-NRC(O)O-，其中在A是-S-，-S(O)-或-S(O)2-的情况下，则R是氢；
，-S(O)2-，-S(O)2O-或-NRC(O)O-，其中在A是-S-，-S(O)-或-S(O)2-的情况下，则R是氢；
[0096] 优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S6
(O)2O-或-NRC(O)O-。
(O)2O-或-NRC(O)O-。
[0097] 还优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是-S-，-S(O)-，-S(O)2-且R2是氢。
[0098] 还优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是单键，-O-或-NR6C(O)O-。
[0099] 进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是-O-或-NR6C(O)O-。
[0100] 还进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是-O-。
[0101] 还进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是-NR6C(O)O-。
[0102] 还进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是单键。
[0103] 本发明的另外优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R4是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，苯基，苯基烷基，嘧啶基，吡嗪基，吡嗪基烷基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基或取代的吡嗪基烷基，其中取代的苯基烷基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基和取代的吡嗪基烷基被独立地选自下列的1至3个取代基取代：卤素，烷基和烷氧基。
[0104] 进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R4是氢，烷基，烷氧基烷基或嘧啶基。
[0105] 此外优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R4是氢，烷基，甲氧基乙基或嘧啶基。
[0106] 特别优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R4是氢。
[0107] 还优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳双键并且，其中这些化合物具有式(Ia)。
[0108]
[0109] 进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中碳Ca和碳Cb之间的键是碳-碳单键并且，其中这些化合物具有式(Ib)。
[0110]6
[0111] 本发明的另外优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R是氢。
[0112] 还优选的是具有式(Ic)的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0113]
[0114] 还优选的是具有式(Id)的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0115]
[0116] 还优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳Ca一a a b起形成式-C(O)-的羰基，且碳C和碳C 之间的键是碳-碳单键并且，其中这些化合物具有式(Ie)。
[0117]
[0118] 优选的式(I)化合物的实例选自：
[0119] (5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0120] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0121] (5α，8β)-8-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0122] (5α，8β)-8-苄氧基-2-(4-乙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0123] (5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0124] 丙基-氨基甲酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0125] (3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0126] 苯基-氨基甲酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0127] (5α，8β)-8-苄氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0128] (3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0129] 丙基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0130] (3-甲氧基-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0131] (4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0132] (2-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0133] (4-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0134] (5α，8β)-8-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0135] 甲基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0136] 苯乙基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0137] (5α，8β)-8-(吡嗪-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0138] (5α，8β)-8-(嘧啶-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0139] (5α，8β)-8-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0140] (环丙基甲基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0141] (5α，8β)-8-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0142] (5α，8β)-8-乙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0143] (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0144] (2-羟基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0145] (2-羟基-乙基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0146] (吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0147] 环丙基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0148] 氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0149] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0150] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0151] (5α，8α)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0152] (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0153] (5α，8α)-8-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0154] (5α，8α)-2-(3-氯-苄基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0155] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0156] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0157] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0158] (5α，8α)-8-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0159] (5α，8α)-8-乙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0160] (5α，8α)-8-丙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0161] (5α，8α)-8-苄氧基-2-(4-乙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0162] 丙基-氨基甲酸[(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0163] (3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0164] (5α，8α)-2-(4-甲氧基-苯基)-8-苯氧基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0165] 2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮；
[0166] (5α，8β)-2-(4-甲氧基-苯基)-8-苯氧基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；甲磺酸[(5α，8α)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0167] 2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮；
[0168] (5α，8β)-8-苯亚硫酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0169] (5α，8α)-8-苯硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0170] (5α，8β)-8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0171] 2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮；
[0172] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0173] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0174] (5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0175] (5α，8β)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0176] 8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮；
[0177] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0178] (5α，8β)-8-乙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0179] (5α，8α)-8-苄基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0180] (5α，8β)-8-苄基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0181] (5α，8α)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0182] (5α，8β)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0183] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0184] (5α，8β)-8-丁基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0185] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0186] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0187] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0188] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0189] (5α，8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0190] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0191] (5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0192] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0193] (5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0194] (5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0195] (5α，8β)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0196] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0197] (5α，8β)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0198] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0199] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0200] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0201] (5α，8β)-8-乙基-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0202] (5α，8β)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0203] (5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0204] (5α，8β)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0205] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0206] (5α，8β)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0207] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
[0208] (5α，8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
[0209] 式(I)化合物的优选实例还选自：
[0210] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0211] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0212] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0213] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0214] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0215] (5α，8β)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0216] (5α，8β)-8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0217] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0218] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0219] (5α，8α)-8-羟基-2-(6-异丙基吡啶-3-基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0220] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-异丙基吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0221] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0222] 8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0223] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0224] (5α，8β)-8-羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0225] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0226] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0227] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0228] (5α，8α)-8-羟 基-8-(甲 氧 基 甲 基)-2-(6-(2，2，2-三 氟 乙 氧 基) 吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0229] (5α，8α)-8-羟基-8-丙-1-炔基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0230] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0231] (5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0232] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0233] (5α，8β)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0234] [(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯；
[0235] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0236] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0237] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0238] (5α，8α)-8-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0239] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0240] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0241] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0242] (5α，8α)-8-羟基-8-异丁基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0243] (5α，8β)-8-羟基-8-异丁基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0244] (5α，8α)-8-(2，2-二甲基-丙基)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0245] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙烯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0246] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0247] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0248] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0249] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0250] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0251] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0252] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0253] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0254] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0255] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0256] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0257] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0258] (5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0259] (5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0260] (5α，8α)-2-(4-((R)-1-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)苯基)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0261] (5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-丙氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0262] (5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0263] (5α，8β)-8-烯丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0264] (5α，8α)-8-苄氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0265] (5α，8α)-8-羟基-8-羟甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0266] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0267] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0268] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0269] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0270] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0271] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0272] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0273] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0274] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0275] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0276] 2-[(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
[0277] 2-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
[0278] 2-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基乙酰胺；
[0279] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0280] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0281] (5α，8α)-2-(4-乙基苯乙基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0282] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0283] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0284] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0285] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0286] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0287] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0288] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0289] (5α，8α)-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-(3，3，3-三氟-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0290] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0291] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0292] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0293] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0294] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0295] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0296] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0297] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0298] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0299] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0300] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0301] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0302] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，
[0303] (5α，8α)-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0304] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0305] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0306] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0307] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0308] 环丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯；
[0309] 环丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-乙基-8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯；
[0310] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0311] 甲磺酸4-((5α，8β))-8-羟基-1-氧代-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯；
[0312] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0313] (5α，8α)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0314] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0315] 环丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-8-(三氟甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯；
[0316] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0317] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0318] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0319] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-(3，3，3-三氟丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0320] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-8-(3，3，3-三氟丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0321] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟乙基)苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0322] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0323] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0324] (5α，8α)-8-环戊基-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0325] (5α，8α)-8-羟基-8-异丁基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0326] (5α，8α)-8-环丁基-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0327] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0328] (5α，8α)-8-环戊基-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0329] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0330] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0331] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-苯基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0332] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-苯基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0333] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟乙基)苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0334] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0335] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0336] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0337] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(噻吩-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0338] (5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0339] (5α，8α)-8-羟 基 -2-(4-异 丙 氧 基 苯 基 )-8-(1-甲 基 -1H-1，2，3- 三唑-4-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0340] (5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0341] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0342] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0343] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0344] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0345] (5α，8α)-8-羟基-8-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0346] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0347] (5α，8β)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0348] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-4-乙烯基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0349] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0350] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0351] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0352] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0353] (5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0354] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0355] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0356] (5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0357] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0358] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0359] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0360] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0361] (5α，8β)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0362] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，
[0363] (5α，8β)-8-丁氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，
[0364] (5α，8α)-8-丁氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0365] (5α，8β)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0366] (5α，8α)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0367] (5α，8β)-8-苄氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，
[0368] (5α，8α)-8-苄氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，
[0369] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，
[0370] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，
[0371] (5α，8β)-8-羟基-8-异丁氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0372] (5α，8α)-8-羟基-8-异丁氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0373] (5α，8α)-8-乙 氧基 甲 基-8-羟 基-2-[6-(2，2，2-三 氟-乙 氧基)- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0374] (5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，
[0375] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0376] (5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0377] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0378] (5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0379] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0380] (5α，8β)-8-[(环丁基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0381] (5α，8α)-8-[(环丁基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0382] (5α，8β)-8-[(环丙基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0383] (5α，8α)-8-[(环丙基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0384] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0385] (5α，8α)-8-羟基-8-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0386] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0387] (5α，8α)-8-乙硫基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0388] (5α，8α)-8-(3-氟-苯氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0389] (5α，8α)-8-(4-氟-苯氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0390] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0391] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0392] (5α，8β)-8-羟 基-8-丙 氧基 甲 基-2-[6-(2，2，2-三 氟-乙 氧基)- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0393] (5α，8α)-8-羟 基-8-丙 氧基 甲 基-2-[6-(2，2，2-三 氟-乙 氧基)- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0394] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0395] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0396] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0397] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0398] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0399] (5α，8α)-8-[(环戊基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0400] (5α，8α)-8-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0401] (5α，8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0402] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0403] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0404] (5α，8β)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0405] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0406] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0407] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0408] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0409] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0410] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0411] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0412] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0413] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0414] (5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0415] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0416] (5α，8α)-8-(2-环丙基-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0417] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲基-丁氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0418] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0419] (5α，8α)-8-羟基-8-甲硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0420] (5α，8α)-8-羟基-8-丙硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0421] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0422] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0423] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0424] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0425] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0426] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0427] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0428] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0429] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0430] (5α，8α)-8-羟基-8-甲磺酰基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0431] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0432] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0433] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0434] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0435] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0436] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0437] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0438] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0439] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0440] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0441] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0442] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0443] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-亚硫酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0444] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0445] (5α，8α)-8-叔丁硫基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0446] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0447] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0448] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0449] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0450] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0451] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0452] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0453] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0454] (5α，8α)-8-(1-乙基-丙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0455] (5α，8α)-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0456] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0457] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0458] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0459] (5a，8a)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0460] (5a，8a)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0461] (5a，8a)-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0462] (5α，8α)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0463] (5α，8α)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-乙基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0464] (5α，8α)-8-乙酰基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0465] (5α，8α)-8-羟基-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0466] (5α，8α)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0467] (5α，8β)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0468] (5α，8α)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0469] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0470] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0471] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0472] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0473] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0474] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0475] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0476] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0477] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0478] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0479] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0480] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0481] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0482] (5α，8α))-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0483] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0484] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0485] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0486] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0487] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0488] 2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0489] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-[羟基-(2H-吡唑-3-基)-甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0490] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2H-[吡唑-3-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0491] (5α，8β)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0492] (5α，8α)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0493] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0494] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0495] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0496] (5α，8β)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0497] (5α，8α)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0498] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0499] (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0500] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮；和
[0501] (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
[0502] 式(I)化合物的进一步优选的实例选自：
[0503] 丙基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0504] 甲基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0505] (5α，8β)-8-(嘧啶-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0506] (5α，8β)-8-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0507] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0508] (5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0509] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0510] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0511] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0512] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0513] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0514] (5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0515] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0516] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
[0517] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
[0518] 式(I)化合物的进一步优选的实例还选自：
[0519] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0520] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0521] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0522] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0523] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0524] (5α，8α)-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-(3，3，3-三氟-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0525] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0526] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0527] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0528] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0529] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0530] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0531] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2H-吡唑-3-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0532] (5α，8β)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
[0533] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
[0534] 制备式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
[0535] 本发明式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性色谱法或者结晶法分离这些对映体或非对映异构体。以下方法描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮骨架上的相对构型[5α，8α]对应于如上所述的根据式(I)的化合物的环己烷环上的顺式构型，而相对构型[5α，8β]对应于环己烷环上的反式构型。
[0536] 方案1描述了本文所述的反应中使用的中间体的合成。
[0537] 方案1
[0538]
[0539] 根据文献中已知的方法，市售的酮A1可以例如被保护为缩酮(步骤(a))得到化合物A2。然后缩酮A2通过用适当的碱诸如二异丙基氨基化锂，或六甲基二硅氮烷钠，叔丁醇钾等在适当的溶剂诸如THF，DMF，二乙醚等中处理而在合适的位置烷基化，然后添加合适的亲电子试剂诸如1-溴-2-甲氧基乙烷，从而得到化合物A3(步骤(b))。如果需要，在反应步骤(b)的后处理期间可以分离A3或可以移除缩酮基团(步骤(c))。用强无机酸水溶液诸如HCl，H2SO4，HBr等在-15℃至100℃范围内的各种温度下处理粗制A3直至缩酮保护基的水解完成(步骤(c))得到化合物A4。
[0540] 从化合物A4，顺式和反式醇A5和A6的混合物可以分别经由用各种还原剂诸如例如NaBH4，LiBH4，SMEAH，L-三仲丁基硼氢化锂(selectride)或类似物在合适的溶剂诸如MeOH，EtOH，THF，二乙醚等中在-78℃至100℃范围内的各种温度下还原羰基(步骤(d))来制备。
[0541] 醇A5和A6的混合物可以在合适的溶剂诸如DMF，THF，DMSO或类似物中在各种温度下用碱诸如氢化钠，氢氧化钠，叔丁醇钾等处理，然后用烷化剂例如，取代的或未取代的苯基烷基卤或烷基卤处理，从而提供内酯A7和取代的反式-醇A9的可分离混合物，其中R4是取代的或未取代的苯基烷基或烷基(步骤(e))，如方案2中所概述的那样。
[0542] 方案2
[0543]
[0544] 随后2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮骨架的形成可以如方案3，步骤(f)中所概述的那1
样通过下述步骤来实现：用合适式R-NH2的化合物和合适的有机金属试剂诸如(CH3)2AlCl或Al(CH3)3在合适的溶剂诸如甲苯、苯、氯仿、二 烷等中在0至150℃范围内的合适温度下处理A6，A7或A9，从而提供式A8或A10的化合物，其中R4是氢，取代的或未取代的苯基烷基或烷基，如方案3中所概述的那样。
样通过下述步骤来实现：用合适式R-NH2的化合物和合适的有机金属试剂诸如(CH3)2AlCl或Al(CH3)3在合适的溶剂诸如甲苯、苯、氯仿、二 烷等中在0至150℃范围内的合适温度下处理A6，A7或A9，从而提供式A8或A10的化合物，其中R4是氢，取代的或未取代的苯基烷基或烷基，如方案3中所概述的那样。
[0545] 另外，A5和A6可以作为混合物(例如1∶1)在步骤(f)中使用，因此产生A8和A10的混合物。
[0546] 方案3
[0547]
[0548] 方案4分别概述了游离螺环醇A8和A10的官能化。A8或A10两者可以用合适的碱诸如氢化钠，叔丁醇钾，氢氧化钠，氧化银等在合适的溶剂诸如DMF、THF、甲醇、DMSO等中4 4
在各种温度下处理，接着用合适的酰化剂(例如，式R-NCO的酰化剂)，式R-X的烷化剂或
6
芳基化剂处理，得到A11或A12，其中A是-O-或-NRC(O)O-。作为替代方案，A8或A10的酰化可以在2个步骤的过程中如下实现：在合适的溶剂中在各种温度下用光气衍生物诸如
4
双光气或三光气处理，接着用合适的胺R-NH2处理。
在各种温度下处理，接着用合适的酰化剂(例如，式R-NCO的酰化剂)，式R-X的烷化剂或
6
芳基化剂处理，得到A11或A12，其中A是-O-或-NRC(O)O-。作为替代方案，A8或A10的酰化可以在2个步骤的过程中如下实现：在合适的溶剂中在各种温度下用光气衍生物诸如
4
双光气或三光气处理，接着用合适的胺R-NH2处理。
[0549] 另外，还可以在A8和A10的混合物(例如，1∶1)上进行上述转化，并且例如通过色谱法分离产物A11和A12。
[0550] 方案4
[0551]
[0552] 醇A8和A10两者的官能化的另一种方式概述在方案5中。用各种氧化剂诸如草酰氯/DMSO/胺碱，TEMPO/NaOCl2，TPAP/NMO，琼斯试剂或许多更多的类似物在合适的条件和温度下氧化A8或A10(步骤(h))将提供酮A13。中间体A13将允许向羰基加成碳亲核试剂2 2
(步骤(i))。合适的碳亲核试剂是，例如，式RMgX的格氏试剂，式RLi的烷基或芳基锂衍生物，锌试剂或金属炔化物。反应在合适的溶剂中在适宜的条件下进行，所述条件取决于待在反应步骤(i)中使用的亲核试剂并且是本领域技术人员已知的。[5α，8α]异构体A14和[5α，8β]异构体A15可以通过本领域技术人员已知的方法诸如色谱、手性色谱或结晶来分离。
(步骤(i))。合适的碳亲核试剂是，例如，式RMgX的格氏试剂，式RLi的烷基或芳基锂衍生物，锌试剂或金属炔化物。反应在合适的溶剂中在适宜的条件下进行，所述条件取决于待在反应步骤(i)中使用的亲核试剂并且是本领域技术人员已知的。[5α，8α]异构体A14和[5α，8β]异构体A15可以通过本领域技术人员已知的方法诸如色谱、手性色谱或结晶来分离。
[0553] 同样，A8和A10的混合物(例如，1∶1)，可以如上所述用来制备中间体A13。
[0554] 方案5
[0555]
[0556] 游离醇A14和A15可以如方案6中所概述的那样根据上述方法官能化得到式A166
和A17的化合物，其中A是-O-或-NRC(O)O-。
和A17的化合物，其中A是-O-或-NRC(O)O-。
[0557] 方案6
[0558]
[0559] 醇A8或A10官能化的另一种方式概述在方案7中。A8或A10的羟基可以转化为离去基团，例如通过转化为例如甲磺酸盐，甲苯磺酸盐或卤素(步骤(k))。A18的离去基团可以例如用硫醇盐通过亲核取代交换(步骤(1))得到硫醚A20。化合物A19还可以从这样的反应中作为副产物或作为主要产物分离。随后用各种试剂诸如mCPBA，H2O2或其他试剂氧化硫醚A20将提供亚砜A21或砜A22。
[0560] 方案7
[0561]
[0562] 以类似的方式，从[5α，8β]异构体A10开始，可以如方案8中概述的那样制备相应的具有[5α，8α]构型的非对映的硫醚A24，亚砜A25和砜A26。
[0563] 方案8
[0564]
[0565] 官能化的备选方式是根据本领域技术人员已知的方法或文献中所述如方案9中概述的那样使用Mitsunobu反应，该反应将例如醇A8转化成化合物A27，其中A是-O-或-S-。此外，从此反应中可以分离清除产物A19。以非常类似的方式，A10可以转化成化合物A28，其中A是-O-或-S-，其在螺环2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮骨架处具有[5α，8α]构型，如方案9中所概述的那样。
[0566] 方案9
[0567]
[0568] 化合物A13，其中R1是苯基或取代的苯基可以如方案10中概述的那样制备。起始物料A2用α-卤代乙腈在合适的碱诸如LDA，LiHMDS，NaH等的存在下在合适的溶剂中诸如THF，醚或类似物中烷基化，提供化合物A29(步骤(r))。为了获得化合物A31，腈基团被还原为伯胺(中间体A30)，例如通过在合适的催化剂诸如PtO2等的存在下、在存在或不存在合适的添加剂诸如酸或碱的条件下催化氢化来进行(步骤(s))。不需要分离中间体A30，因为其可以容易地进行环化(步骤(t))并且因此，内酰胺A31可以例如在基础的后处理后1 1
立即被分离。铜-或钯-催化的化合物A31与式R-X化合物(其中X是卤素且R是苯基或取代的苯基)的偶联反应，提供中间体A33。这种转化的一个实例是Goldberg反应(参见例如：Buchwald等，JACS 2002，124，7421页)。此类反应的合适条件例如是：CuI和例如，N，N’-二甲基乙二胺作为配体，和K3PO4作为碱，在溶剂诸如DMF中，或乙酸钯(II)作为催化剂和例如，双(二苯基膦基)-二茂铁(DPPF)作为配体，叔丁醇钠作为碱在溶剂诸如甲苯
1
中。随后，中间体A33可以通过酸性水解转化为化合物A13，其中R是苯基或取代的苯基；
例如通过用无机酸水溶液诸如HCl，H2SO4等处理(步骤(v))。
立即被分离。铜-或钯-催化的化合物A31与式R-X化合物(其中X是卤素且R是苯基或取代的苯基)的偶联反应，提供中间体A33。这种转化的一个实例是Goldberg反应(参见例如：Buchwald等，JACS 2002，124，7421页)。此类反应的合适条件例如是：CuI和例如，N，N’-二甲基乙二胺作为配体，和K3PO4作为碱，在溶剂诸如DMF中，或乙酸钯(II)作为催化剂和例如，双(二苯基膦基)-二茂铁(DPPF)作为配体，叔丁醇钠作为碱在溶剂诸如甲苯
1
中。随后，中间体A33可以通过酸性水解转化为化合物A13，其中R是苯基或取代的苯基；
例如通过用无机酸水溶液诸如HCl，H2SO4等处理(步骤(v))。
[0569] 方案10
[0570]
[0571] 通式(I)化合物可通过使用本领域技术人员已知的方法通过对通式(I)化合物的适当官能化侧链进行修饰来获得。
[0572] 例如，化合物A14和A15(其中R2是炔基，羟基炔基或烷氧基炔基)中的三键可以使用本领域技术人员已知的还原法还原，例如，在各种催化剂(例如，Pd/C)和溶剂的存在下氢化。
[0573] 化合物A14和A15，其中R2是烷氧基羰基烷基可以水解为式(I)化合物，其中A是4 2
O，R是氢且R 是羧基烷基。然后这样的化合物可以使用本领域技术人员公知的方法等用于
4 2
制备式(I)化合物，其中A是O，R是氢且R 是烷基氨基羰基烷基或二烷基氨基羰基烷基，例如，用大量合适的羧酸活化剂诸如SOCl2，PCl3，羰基二咪唑，乙酰氯，草酰氯等以及通常用于肽合成的许多其他不同的试剂诸如BOP，EDC，PyBOP或TBTU来处理羧酸。
O，R是氢且R 是羧基烷基。然后这样的化合物可以使用本领域技术人员公知的方法等用于
4 2
制备式(I)化合物，其中A是O，R是氢且R 是烷基氨基羰基烷基或二烷基氨基羰基烷基，例如，用大量合适的羧酸活化剂诸如SOCl2，PCl3，羰基二咪唑，乙酰氯，草酰氯等以及通常用于肽合成的许多其他不同的试剂诸如BOP，EDC，PyBOP或TBTU来处理羧酸。
[0574] 式(I)化合物，其中A是O，R4是氢且R2是羧基烷基或烷氧基羰基烷基可以使用合适的还原试剂诸如DIBAL，NaBH4，LiBH4或其他试剂(例如用于羧酸的硼烷)在合适的溶剂4 2
中还原为式(I)化合物，其中A是O，R是氢且R 是羟烷基。用于这些转化的许多不同的条件记述在文献中并且是本领域技术人员已知的。随后，这样的伯醇可以进一步修饰，例如通过用合适的烷基卤诸如烷基氯，烷基溴或烷基碘在合适的碱诸如NaH，Cs2CO3，Ag2O，K2CO3等
4 2
的存在下烷基化，从而提供式(I)化合物，其中A是O，R是氢且R 是烷氧基烷基。
中还原为式(I)化合物，其中A是O，R是氢且R 是羟烷基。用于这些转化的许多不同的条件记述在文献中并且是本领域技术人员已知的。随后，这样的伯醇可以进一步修饰，例如通过用合适的烷基卤诸如烷基氯，烷基溴或烷基碘在合适的碱诸如NaH，Cs2CO3，Ag2O，K2CO3等
4 2
的存在下烷基化，从而提供式(I)化合物，其中A是O，R是氢且R 是烷氧基烷基。
[0575] 官能化化合物A13的另一种方式是经由环氧化物中间体A33(方案11)。这样的环氧化物可以由化合物A13直接制备，例如通过用碘化三甲基氧化锍或相关试剂在碱诸如KOtBu，NaH等的存在下在合适的溶剂诸如DMSO中处理(步骤(w))。
[0576] 方案11
[0577]
[0578] 然后使用本领域技术人员已知的方法和条件使化合物A33容易地与合适的亲核试剂例如，醇化物、硫醇盐或铜酸盐反应(步骤(x))，从而提供式(I)化合物。
[0579] 至化合物A33的备选途径需要进行如方案12中所公开的步骤(y)，(z)，(aa)和(ab)的序列：
[0580] 方案12
[0581]
[0582] 步骤(y)：环己烷衍生物A1是市售的并且可以例如通过Wittig或Tebbe反应转化为A34。
[0583] 步骤(z)：亚甲基衍生物A34可以通过合适的碱如LDA，HM S等去质子化并且与2-溴乙基甲醚反应以获得烷基化的环己烷衍生物A35。
[0584] 步骤(aa)：环己烷衍生物A35可以与如前面在方案3中概述的适当的式R1-NH2化合物在有机金属试剂诸如AlMe2Cl等的存在下进行环化，从而得到具有外-亚甲基的相应螺环A36。
[0585] 步骤(ab)：螺环A36可以例如与间-氯过苯甲酸进行环氧化从而提供环氧化物A33。
[0586] 还有另一组可能的修饰显示在下面的方案13中。酮中间体A13可以在两个步骤的过程中被同系化为醛A38：对中间体A13应用烯化(alkenation)方法学以提供烯醇醚A37(步骤(af))，后者可以随后转化为相应的醛A38(步骤(ag))。步骤(af)需要用合适的Wittig试剂诸如(甲氧基甲基)三苯基氯化 在合适的碱诸如叔丁醇钾的存在下在合适的溶剂中诸如THF，醚等中处理酮A13。随后在步骤(ag)中，中间体A37可以在酸性条件(诸如2N HCl水溶液或其他无机酸的水溶液)下脱保护，从而提供相应的醛中间体A38。
[0587] 中间体A38允许向所述醛的羰基加成多种碳亲核试剂(Nu)(步骤(ah))，从而提供式(I)化合物。合适的碳亲核试剂是，例如，格氏试剂(Grignard reagents)，锂衍生物，锌试剂或金属炔化物。反应在合适的溶剂中在适宜的条件下进行，所述条件取决于待在反应步骤中使用的亲核试剂并且是本领域技术人员已知的。在反应过程中形成的异构体可以通过本领域技术人员已知的方法诸如色谱、手性色谱或结晶来分离。
[0588] 方案13
[0589]
[0590] R是保护基，例如，甲氧基甲基(MOM)
[0591]
[0592] 式(I)化合物，其中R2是例如羟烷基或羟基卤代烷基(A39和/或A40，以纯的形式或作为混合物)，可以进一步分别转化成相应的脱氧类似物A41和A42，例如，经由原位制备的黄原酸盐(酯)中间体，通过采用公知的Barton-McCombie程序(步骤(ai))(参见例如W.Hartwig，Tetrahedron(四面体)，1983，39，2609)，如方案14中所示例的那样。
[0593] 方案14
[0594]
[0595] 式(I)化合物，其中A是单键且R4是氢可以以与如上所述相似的方式制备。[5α，8α]和[5α，8β]异构体(分别为A14和A15)两者可以充当此转化中的起始物料，以纯的形式或作为混合物。A14和/或A15脱氧获得化合物A45可以例如用如上面在方案14中所
2
示的Barton-Mc Combie方法来实现，或备选地，例如，当R是例如苯基时，通过用硅烷诸如三乙基硅烷等在路易斯酸诸如BF3OEt2或类似物的存在下或合适的有机酸诸如三氟乙酸或类似物的存在下还原来实现。适当的溶剂的选择取决于待使用的程序。
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示的Barton-Mc Combie方法来实现，或备选地，例如，当R是例如苯基时，通过用硅烷诸如三乙基硅烷等在路易斯酸诸如BF3OEt2或类似物的存在下或合适的有机酸诸如三氟乙酸或类似物的存在下还原来实现。适当的溶剂的选择取决于待使用的程序。
[0596] 备选地，能够使用消除/氢化过程来从式(I)化合物(其中A是O且R4是H)起始获得结构A45的化合物，如方案15中所示例的那样。A14和A15中存在的叔羟基可以在许多不同的条件下消除。一个实例是用强无机酸诸如HCl，HBr，H3PO4，HClO4等处理或用强有机酸诸如对甲苯磺酸或三氟乙酸和类似物处理。可能需要加热并且所述过程可以涉及或不涉及中间体诸如卤化物，这取决于正在使用的酸或试剂。备选地，可以通过将A14和A15的叔羟基转化成不同的离去基团(例如乙酸酯、甲磺酸酯或其他)，然后用碱诸如吡啶，DMAP，DBU，三乙胺和许多其他碱处理来实现消除。可以用来实现此转化的其他条件和试剂记述在文献中或是本领域技术人员已知的。
[0597] 由此消除步骤得到的不饱和中间体可以例如通过催化氢化还原，得到A45。可以使用许多不同的催化剂和溶剂，并且所述反应可以在各种温度和压力下进行。
[0598] 方案15
[0599]
[0600] 优选的是制备如上所定义的式(I)化合物的方法，
[0601]
[0602] 所述方法包括：
[0603] a)式(II)化合物在式(VI)化合物的存在下的反应；
[0604]
[0605] 优选地在碱，尤其是三乙胺的存在下，在溶剂，尤其是甲苯中，且在RT和溶剂回1 2 4 3
流之间的温度，尤其是在60℃和溶剂回流之间的温度，其中R，R和R 如前所定义，R 是
4 6 6 a b
R-A-，A是-NRC(O)O-，R是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键；
流之间的温度，尤其是在60℃和溶剂回流之间的温度，其中R，R和R 如前所定义，R 是
4 6 6 a b
R-A-，A是-NRC(O)O-，R是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键；
[0606] b)式(III)化合物在式(VII)化合物的存在下的反应；
[0607]
[0608] 优选地在溶剂，尤其是二乙醚中，且在-78℃和溶剂回流之间的温度，尤其是1 3 4 4 2
在-10℃和溶剂回流之间的温度，其中R如前所定义，R 是R -A-，A是-O-，R是氢，R 如前
2 a b
所定义，条件是R不是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键，M是Li或MgX且X是卤素，尤其是溴或氯；
在-10℃和溶剂回流之间的温度，其中R如前所定义，R 是R -A-，A是-O-，R是氢，R 如前
2 a b
所定义，条件是R不是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键，M是Li或MgX且X是卤素，尤其是溴或氯；
[0609] c)式(II)化合物在式(VIII)化合物的存在下的反应；
[0610]
[0611] 优选地在碱，尤其是氢化钠的存在下，在溶剂，尤其是DMF或THF中，且在-20℃1 2 3
和溶剂回流之间的温度，尤其在-10℃和70℃之间的温度，其中R和R 如前所定义，R 是
4 4 4 a b
R-A-，A是-O-，R如前所定义，条件是R 不是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键并且X是卤素，尤其是溴或氯；
和溶剂回流之间的温度，尤其在-10℃和70℃之间的温度，其中R和R 如前所定义，R 是
4 4 4 a b
R-A-，A是-O-，R如前所定义，条件是R 不是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键并且X是卤素，尤其是溴或氯；
[0612] d)式(IV)化合物在式(IX)化合物的存在下的反应；
[0613]
[0614] 优选地在路易斯酸，尤其是二甲基氯化铝的存在下，在溶剂，尤其是甲苯中，且1 4 3
在-10℃和溶剂回流之间的温度，尤其是在溶剂回流温度，其中R和R 如前所定义，R 是
4 2 a b
R-A-，A是-O-，R是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键；
在-10℃和溶剂回流之间的温度，尤其是在溶剂回流温度，其中R和R 如前所定义，R 是
4 2 a b
R-A-，A是-O-，R是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键；
[0615] e)式(V)化合物在式(IX)化合物的存在下的反应；
[0616]
[0617] 优选地在路易斯酸，尤其是二甲基氯化铝的存在下，在溶剂，尤其是甲苯中，且1 3 4
在-10℃和溶剂回流之间的温度，尤其是在溶剂回流温度，其中R如前所定义，R 是R -A-，
4 2 a b
A是-O-，R是氢，R 是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键；
在-10℃和溶剂回流之间的温度，尤其是在溶剂回流温度，其中R如前所定义，R 是R -A-，
4 2 a b
A是-O-，R是氢，R 是氢且碳C 和碳C 之间的键是碳-碳单键；
[0618] 或
[0619] f)式(II)化合物在式(X)化合物的存在下的反应；
[0620]
[0621] 优选地在三苯基膦和偶氮二羧酸酯化合物，尤其是偶氮二羧酸二乙酯的存在下，1
在溶剂，尤其是THF中，且在-10℃和溶剂回流之间的温度，尤其是在溶剂回流温度，其中R
2 3 4 4 4 a
如前所定义，R是氢，R 是R -A-，A是-O-或-S-，R如前所定义，条件是R 不是氢且碳Cb
和碳C之间的键是碳-碳单键。
在溶剂，尤其是THF中，且在-10℃和溶剂回流之间的温度，尤其是在溶剂回流温度，其中R
2 3 4 4 4 a
如前所定义，R是氢，R 是R -A-，A是-O-或-S-，R如前所定义，条件是R 不是氢且碳Cb
和碳C之间的键是碳-碳单键。
[0622] 优选的中间体选自：
[0623] 1-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-环己烷甲酸乙酯；
[0624] 反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯；
[0625] 4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯；
[0626] 4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮；
[0627] 反式-4-苄氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯；
[0628] [(5α，8β)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氯甲酸酯(carbonochloridate)；
[0629] 顺式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯氧基环己烷甲酸乙酯；
[0630] 反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯氧基环己烷甲酸乙酯；
[0631] 甲磺酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯；
[0632] (5α，8β)-8-苯硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0633] 4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮；
[0634] (5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0635] 2-(4-环丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮；
[0636] (5α，8β)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
[0637] 2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮；
[0638] 2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮；和
[0639] 2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮。
[0640] 本发明的另一个目的是如上所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
[0641] 同样，本发明的目的是包含如上所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
[0642] 本发明的目的还有如上所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于制备治疗或预防由例如与酶激素-敏感脂肪酶相关的病症导致的疾病的药物。
[0643] 进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的药物。
[0644] 还进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于制备治疗或预防心血管疾病、心肌功能障碍或炎症的药物。
[0645] 特别优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于制备治疗或预防糖尿病的药物。
[0646] 此外优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于制备治疗或预防II型糖尿病的药物。
[0647] 本发明进一步优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的药物中的用途。
[0648] 本发明进一步优选的实施方案还有如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防心血管疾病、心肌功能障碍或炎症的药物中的用途。
[0649] 特别优选的是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途。
[0650] 此外优选的是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。
[0651] 本发明的另一个目的包括如上所述的根据式(I)的化合物，所述化合物根据上述方法中的任一种方法制造。
[0652] 本发明的目的还有治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0653] 还优选的是治疗或预防心血管疾病、心肌功能障碍或炎症的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0654] 特别优选的是治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0655] 此外优选的是治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0656] 此外本发明的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
[0657] 此外本发明的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的药物中的用途。
[0658] 此外，本发明的具体实施方法是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎。
[0659] 此外，本发明的实施方案是治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0660] 试验程序
[0661] 人全长激素敏感脂肪酶-His6的制备：
[0662] 1)克隆：由商品人脑polyA+RNA制备cDNA并且在重叠PCR中用作模板以产生具有3’-His6标记的全长人HSL ORF。将此全长嵌入物克隆到pFast-BAC载体中并且检验若干单个克隆物的DNA序列。来自正确全长克隆具有3’His6标记的DNA用于转化E.coli株DH10BAC。所得杆粒DNA用于产生效价的用于蛋白质产生的杆状病毒原种。编码HSL的序6
列符合Swissprot条目Q05469，具有额外C-末端His-标记。
列符合Swissprot条目Q05469，具有额外C-末端His-标记。
[0663] 2)蛋白质纯化：培养：5.5L，表达人全长HSL-His6的High 5细胞，48小时，含有10
25μM E-64。细胞数：1.78 x 10 个细胞/ml，90％存活。
25μM E-64。细胞数：1.78 x 10 个细胞/ml，90％存活。
[0664] 将细胞解冻。在冰上，将细胞悬浮在4℃的pH 8.0的含有下列各项的碱缓冲液中：10％甘油，25mM Tris-Cl，300mM NaCl，10mM咪唑，10mM 2-巯基乙醇，2μg胃蛋白酶抑制剂/ml，2μg亮肽素/ml，2μg抗痛素/ml，最终体积为475ml，具有3.75x 107个细胞/ml。以
3x 30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX直至0.2％的最终浓度，接着在4℃搅拌15分钟并且在4℃以25k x g离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen 30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。再次进行离心，然后废弃上清液。将树脂倾倒在一次性的过滤器单元(Nalge450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后在4℃将其用30体积的pH 7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。用4℃、pH 7.5的5体积的
25mM Tris-Cl、300mM NaCl、200mM咪唑、10mM 2-巯基乙醇，通过在4℃用缓冲液将树脂颠倒翻滚30分钟将蛋白质洗脱。树脂被捕获在0.2μm膜一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02RE)上并且洗脱物被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(Sartorius Vivascience Vivacell 100，VC1022)将洗脱物浓缩至20ml。然后将其两次相对于4℃、pH 7.5的2L的10％甘油、25mMTris-Cl、300mM NaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝
0.67cm-1mg-1，从280nm的吸光率计算蛋白质浓度。收率为总计235mg。将蛋白质在-80℃储存。
3x 30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX直至0.2％的最终浓度，接着在4℃搅拌15分钟并且在4℃以25k x g离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen 30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。再次进行离心，然后废弃上清液。将树脂倾倒在一次性的过滤器单元(Nalge450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后在4℃将其用30体积的pH 7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。用4℃、pH 7.5的5体积的
25mM Tris-Cl、300mM NaCl、200mM咪唑、10mM 2-巯基乙醇，通过在4℃用缓冲液将树脂颠倒翻滚30分钟将蛋白质洗脱。树脂被捕获在0.2μm膜一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02RE)上并且洗脱物被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(Sartorius Vivascience Vivacell 100，VC1022)将洗脱物浓缩至20ml。然后将其两次相对于4℃、pH 7.5的2L的10％甘油、25mMTris-Cl、300mM NaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝
0.67cm-1mg-1，从280nm的吸光率计算蛋白质浓度。收率为总计235mg。将蛋白质在-80℃储存。
[0665] 人激素-敏感脂肪酶(HSL)酶抑制试验：
[0666] 使用2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物通过比色试验测量HSL酶活性。典型地，1.5mM的2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(DMPT)，在100mM MOPS，pH 7.2，0.2mg/ml无脂肪酸BSA中，是通过在4℃超声至均匀的悬浮液来制备。将试验化合物(2mM原液，在DMSO中)连续地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在含有1.5mM DMPT的溶液中稀释24倍，并且以每一个孔为18ul加入384-孔微量培养板(Corning Costar)中。每-个孔加入12微升的人HSL(15ug/ml)，并且将反应混合物在37℃培育20分钟。加入6微升的在DMSO(加1.2％SDS和0.6％Triton X-100)中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，并且将混合物在室温培育15分钟。通过在Envision Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences，Shelton，CT)上读取405nm处的吸光率监控产物的产生。
[0667] 细胞试验：
[0668] 下列试验用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
[0669] 将3T3-L1前成脂肪细胞以在200ul生长培养基(DMEM/10％小牛血清/1x抗生素-抗真菌剂)中20,000个细胞/孔的密度加入96-孔板中直至汇合。在汇合后48小时，将培养基移除并且用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌剂加上：1uM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)磷酸二酯酶的抑制剂，1uM地塞米松，1uM罗西利宗，10ug/ml胰岛素)将细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中培育3天，然后将介质换成分化后培养基(DMEM/10％FBS加上：10ug/ml胰岛素)并且将细胞培育另外的3天。然后将培养基换成维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞直至使用。可以在96孔板中的分化开始后第9-14天进行脂解试验。
[0670] 脂解试验进行如下：将脂肪细胞用200ul Krebs Ringer Bicarbonate Hepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤2次。试验化合物以10mM在DMSO中，并且首先稀释至5mM在DMSO中。然后将它们连续地在DMSO中稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每个化合物在KRBH/3％BSA中稀释200倍(最终0.5％DMSO)。最终所得溶液在25uM至1.6pM的范围内。将150ul稀释的化合物加入到每个孔中(一式三份)，并且将细胞在37℃预培育30分钟。
将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃培育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测量试剂盒(Sigma)测定。
将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃培育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测量试剂盒(Sigma)测定。
[0671]
[0672]
[0673]
[0674]
[0675]
[0676] 如上所述的化合物具有0.005uM至1000uM之间的IC50值，优选化合物具有0.01uM至15uM之间的IC50值，特别优选的化合物具有0.01uM至0.5uM之间的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制试验获得(uM表示微摩尔浓度)。
[0677] 式(I)化合物和它们的药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部用药：例如，从口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液的形式)，从鼻(例如以鼻喷雾的形式)，或从直肠(例如以栓剂的形式)。然而，用药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如以注射溶液的形式)。
[0678] 式(I)化合物和它们的药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅剂处理，用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的制备。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅剂。
[0680] 合适的用于制备溶液和糖浆剂的辅剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0681] 合适的用于注射溶液的辅剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0682] 合适的用于栓剂的辅剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0683] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
[0684] 根据本发明，式(I)化合物和它们的药用盐可以用于预防或治疗糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，动脉粥样硬化和肥胖症。剂量可以在宽的范围内变化，并且将毫无疑问地适合每种特定情况下的个体需求。通常，在口服的情况下，每1kg体重为约0.1mg至20mg、优选每1kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单独剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时可以超过以上给出的上限。
[0685] 以下通过非限制性的实施例示例本发明。
[0686] 在制备实施例是以对映体混合物获得时，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法，诸如例如手性色谱或结晶，来分离纯的对映体。实施例
[0687] 实施例1
[0688] (5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0689]
[0690] 步骤1：1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
[0691] 乙基-环己酮-4-甲酸酯(54.8g)溶解在甲苯(120mL)中。然后，将乙二醇(24.8mL)和甲苯-4-磺酸一水合物(612mg)加入至反应混合物中。混合物回流过夜并用Dean-Stark设备共沸地去除水。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用2M NaOH水溶液碱化至pH 9。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为淡黄+色液体的标题化合物(39.5g，57％).MS(m/e)＝215.3[MH]。
[0692] 步骤2：1-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-环己烷甲酸乙酯
[0693] 将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(39.5g)在THF(200mL)中的溶液在45分钟的时间内在-5℃(冰/甲醇浴)逐滴加入至二异丙基氨基化锂(2M的THF溶液，
184.3mL)在THF(300mL)中的溶液。在0℃持续搅拌2.5小时。反应混合物冷却至-5℃并在30分钟的时间内逐滴加入2-溴乙基-甲醚(34.6mL)。在室温下持续搅拌12小时。反应混合物冷却至0℃并在45分钟的时间内逐滴加入HCl水溶液(25％，300mL)至pH 1。在室温下持续搅拌2小时。反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙+
酸乙酯中的梯度)得到作为黄色液体的标题化合物。(25.2g，60％).MS(EI)＝288.0[M]。
184.3mL)在THF(300mL)中的溶液。在0℃持续搅拌2.5小时。反应混合物冷却至-5℃并在30分钟的时间内逐滴加入2-溴乙基-甲醚(34.6mL)。在室温下持续搅拌12小时。反应混合物冷却至0℃并在45分钟的时间内逐滴加入HCl水溶液(25％，300mL)至pH 1。在室温下持续搅拌2小时。反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙+
酸乙酯中的梯度)得到作为黄色液体的标题化合物。(25.2g，60％).MS(EI)＝288.0[M]。
[0694] 步骤3：反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯
[0695] 将1-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-环己烷甲酸乙酯(14g)溶解在THF(200mL)中。混合物在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃并在30分钟的时间内逐滴加入LS-三仲丁基硼氢化锂(在THF中1M，49mL)。在-78℃继续搅拌3小时。在-78℃在30分钟的时间内逐滴加入更多的LS-三仲丁基硼氢化锂(在THF中1M，49mL)。在-78℃继续搅拌3小时。将反应混合物升温至0℃并加入1M HCl水溶液(100mL)。在0℃继续搅拌1小时。反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为淡黄色液体+
的标题化合物(9.55g，68％)。MS(m/e)＝231.2[MH]。
的标题化合物(9.55g，68％)。MS(m/e)＝231.2[MH]。
[0696] 步骤4：(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0697] 4-(三氟甲氧基)-苯胺(3.05mL，[CAS Reg.No.461-82-5])添加至反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(3.49g)在甲苯(80mL)中的溶液中。混合物在室温下搅拌10分钟。然后，在20分钟的时间内逐滴加入二甲基氯化铝(在己烷中1M，30.3mL)。反应混合物在回流下搅拌4.5小时。将混合物冷却、倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(3.96g，+
79％)。MS(m/e)＝330.1[MH]。
79％)。MS(m/e)＝330.1[MH]。
[0698] 实施例2
[0699] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0700]
[0701] 步骤1：1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
[0702] 以与实施例1，步骤1类似的方式由乙基-环己酮-4-甲酸酯制备标题化合物。+
MS(m/e)＝215.3[MH]。
MS(m/e)＝215.3[MH]。
[0703] 步骤2：1-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-环己烷甲酸乙酯
[0704] 以与实施例1，步骤2类似的方式由1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(在+实施例2，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(EI)＝288.0[M]。
[0705] 步骤3：4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯
[0706] 将1-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-环己烷甲酸乙酯(1.60g)溶解在2-丙醇(25mL)中。混合物冷却到0℃并在10分钟内以3份加入硼氢化钠(331mg)。在0℃继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。获得标题化合物，为淡黄色液体的顺式和反式非对映体(比率：3/1)的不可分离混合物(1.58g，98％)。使用此混合物而无需进一步纯化。MS(EI)＝+230.0[M]。
[0707] 步骤4：4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮
[0708] 将顺式和反式4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯的混合物(1.58g)溶解在DMF(25mL)中。该溶液冷却至0℃并向冷却的溶液中在15分钟的时间内以4份加入氢化钠(在矿物油中60％，549mg)。该混合物在0℃搅拌1小时。然后将苄基溴(1.22mL)在10分钟的时间内逐滴加入至反应混合物中。在0℃继续搅拌10分钟然后在室温下搅拌3小时。反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯+
度)得到作为淡黄色液体的标题化合物(757mg，60％)。MS(m/e)＝185.1[MH]。
度)得到作为淡黄色液体的标题化合物(757mg，60％)。MS(m/e)＝185.1[MH]。
[0709] 从此反应，还分离了反式-4-苄氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(来自反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯的苄化；参见实施例3，步骤1)。
[0710] 步骤5：(5α，8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0711] 以与实施例1，步骤4类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)与4-(三氟甲氧基)-苯胺[CASReg.No.461-82-5]+制备标题化合物。MS(m/e)＝330.3[MH]。
[0712] 实施例3
[0713] (5α，8β)-8-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0714]
[0715] 步骤1：反式-4-苄氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯
[0716] 将顺式和反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯的混合物(500mg，在实施例2，步骤3中获得)溶解在DMF(10mL)中。将混合物冷却到0℃和将氢化钠(在矿物油中60％，174mg)在5分钟的时间内以2份加入至冷却的溶液中。将该混合物在0℃搅拌1小时。然后将苄基溴(0.387mL)在10分钟的时间内逐滴加入至反应混合物中。在0℃继续搅拌10分钟然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为淡黄色液体的标题化合物(135mg，20％)。MS(m/e)＝321.3[MH+]。
[0717] 从此反应，还分离了4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(来自顺式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯的内酯化；参见实施例2，步骤4)。
[0718] 步骤2：(5α，8β)-8-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0719] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-苄氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例3，步骤1中获得)和4-茴香胺[CAS Reg.No.104-94-9]制备标题化合物。MS(m/e)＝366.2[MH+]。
[0720] 实施例4
[0721] (5α，8β)-8-苄氧基-2-(4-乙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0722]
[0723] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-苄氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例3，步骤1中获得)和4-乙基苯胺[CAS Reg.No.589-16-2]制备标+题化合物。MS(m/e)＝364.4[MH]。
[0724] 实施例5
[0725] (5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0726]
[0727] 将(5α，8β)-8-苄氧基-2-(4-乙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(262mg，在实施例4中获得)溶解在乙醇(15mL)中。加入披钯活性炭(77mg，10％Pd)并在室温下引入氢气氛。将该混合物在回流下在氢气氛中搅拌4小时。将反应混合物冷却并经dicalite speed plus(Acros Organics)过滤和蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色泡沫的标题化合物(192mg，82％)。MS(m/+
e)＝274.4[MH]。
e)＝274.4[MH]。
[0728] 实施例6
[0729] 丙基-氨基甲酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0730]
[0731] 将(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(55mg，在实施例5中获得)，异氰酸正丙酯(0.06mL，[CAS Reg.No.110-78-1])和三乙胺(0.03mL)溶解在甲苯(2mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色泡沫的+标题化合物(65mg，90％)。MS(m/e)＝359.5[MH]。
[0732] 实施例7
[0733] (3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0734]
[0735] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例5中获得)和异氰酸3-氟苄酯[CAS Reg.No.102422-56-0]制备标题化合物。MS(m/e)＝425.2[MH+]。
[0736] 实施例8
[0737] 苯基-氨基甲酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0738]
[0739] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例5中获得)和异氰酸苯酯[CAS Reg.No.103-71-9]制备标题化合物。MS(m/e)＝415.2[MNa+]。
[0740] 实施例9
[0741] (5α，8β)-8-苄氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0742]
[0743] 将(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(33mg，在实施例1，步骤4中获得)溶解在THF(3mL)中。将混合物冷却到0℃和将氢化钠(在矿物油中60％，18mg)加入至冷却的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，将苄基溴(0.052mL)在2分钟的时间内逐滴加入至反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌12小时然后加热至45℃持续2小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色泡沫的标题化合物(15mg，36％)。+
MS(m/e)＝420.2[MH]。
MS(m/e)＝420.2[MH]。
[0744] 实施例10
[0745] (3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0746]
[0747] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸3-氟苄酯[CASReg.No.102422-56-0]制备标题化合物。MS(m/e)＝503.2[MNa+]。
[0748] 实施例11
[0749] 丙基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0750]
[0751] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸正丙酯[CAS Reg.+
No.110-78-1]制备标题化合物。MS(m/e)＝415.2[MH]。
No.110-78-1]制备标题化合物。MS(m/e)＝415.2[MH]。
[0752] 实施例12
[0753] (3-甲氧基-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0754]
[0755] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸3-甲氧基苄酯[CAS Reg.+No.57198-56-8]制备标题化合物。MS(m/e)＝515.2[MNa]。
[0756] 实施例13
[0757] (4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0758]
[0759] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸4-甲氧基苄酯[CAS Reg.+No.56651-60-6]制备标题化合物。MS(m/e)＝515.2[MNa]。
[0760] 实施例14
[0761] (2-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0762]
[0763] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸2-氟苄酯[CASReg.+
No.132740-44-4]制备标题化合物。MS(m/e)＝503.2[MNa]。
No.132740-44-4]制备标题化合物。MS(m/e)＝503.2[MNa]。
[0764] 实施例15
[0765] (4-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0766]
[0767] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸4-氟苄酯[CASReg.+
No.132740-43-3]制备标题化合物。MS(m/e)＝503.2[MNa]。
No.132740-43-3]制备标题化合物。MS(m/e)＝503.2[MNa]。
[0768] 实施例16
[0769] (5α，8β)-8-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0770]
[0771] 将(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(75mg，在实施例1，步骤4中获得)溶解在THF(4.5mL)中。将混合物冷却到0℃和将氢化钠(在矿物油中60％，46mg)加入至冷却的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，将2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(212mg，[CAS Reg.No.68470-59-7])加入至反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时然后加热至50℃持续12小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色+泡沫的标题化合物(71mg，72％)。MS(m/e)＝435.3[MH]。
[0772] 实施例17
[0773] 甲基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0774]
[0775] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸甲酯[CAS Reg.No.624-83-9]+制备标题化合物。MS(m/e)＝409.1[MNa]。
[0776] 实施例18
[0777] 苯乙基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0778]
[0779] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸苯乙酯[CAS Reg.+
No.1943-82-4]制备标题化合物。MS(m/e)＝499.2[MNa]。
No.1943-82-4]制备标题化合物。MS(m/e)＝499.2[MNa]。
[0780] 实施例19
[0781] (5α，8β)-8-(吡嗪-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0782]
[0783] 以与实施例16类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和2-碘吡嗪[CAS Reg.
+
No.32111-21-0]制备标题化合物。MS(m/e)＝408.3[MH]。
+
No.32111-21-0]制备标题化合物。MS(m/e)＝408.3[MH]。
[0784] 实施例20
[0785] (5α，8β)-8-(嘧啶-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0786]
[0787] 以与实施例16类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和2-溴嘧啶[CAS Reg.
+
No.4595-60-2]制备标题化合物。MS(m/e)＝408.2[MH]。
+
No.4595-60-2]制备标题化合物。MS(m/e)＝408.2[MH]。
[0788] 实施例21
[0789] (5α，8β)-8-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0790]
[0791] 以与实施例16类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和3-氯-6-甲基哒嗪
[CASReg.No.1121-79-5]制备标题化合物，不同之处在于：将反应混合物在回流下搅拌12+
小时(而不是50℃)。MS(m/e)＝444.1[MNa]。
[CASReg.No.1121-79-5]制备标题化合物，不同之处在于：将反应混合物在回流下搅拌12+
小时(而不是50℃)。MS(m/e)＝444.1[MNa]。
[0792] 实施例22
[0793] (环丙基甲基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0794]
[0795] 以与实施例6类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和异氰酸环丙基甲酯[CAS Reg.No.25694-89-7，其根据药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，1996，Vol.39，+
No.5，1157-1163制备]制备标题化合物。MS(m/e)＝449.2[MNa]。
No.5，1157-1163制备]制备标题化合物。MS(m/e)＝449.2[MNa]。
[0796] 实施例23
[0797] (5α，8β)-8-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0798]
[0799] 以与实施例16类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)和2-溴乙基甲醚[CAS Reg.No.6482-24-2]制备标题化合物，不同之处在于：将反应混合物在70℃搅拌4小时(而不是+
50℃持续12小时)。MS(m/e)＝388.2[MH]。
50℃持续12小时)。MS(m/e)＝388.2[MH]。
[0800] 实施例24
[0801] (5α，8β)-8-乙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0802]
[0803] 以与实施例16类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)通过用碘乙烷烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝358.3[MH+]。
[0804] 实施例25
[0805] (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0806]
[0807] 步骤1：[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氯甲酸酯(carbonochloridate)
[0808] 将(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(500mg，在实施例1，步骤4中获得)溶解在二氯甲烷(9mL)中并在冰/甲醇浴中冷却至-10℃。将三光气(180mg)和吡啶(0.147mL)在二氯甲烷(9mL)中的溶液在5分钟的时间内逐滴加入至冷反应混合物中。在0℃继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。获得作为淡褐色液体的标题化合物(547mg，64％)并且在不进一步纯化下使用。MS(m/e)＝+392.2[MH]。
[0809] 步骤2：(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0810] 将[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氯甲酸酯(142mg，在实施例25，步骤1中获得)溶解在THF(5mL)中。然后将N-乙基二异丙基胺(0.12mL)和2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪(54mg，[CAS Reg.No.132664-85-8])加入至反应混合物中。在室温下继续搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用饱和NH4Cl酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次和将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色+固体的标题化合物(68mg，39％)。MS(m/e)＝479.2[MH]。
[0811] 实施例26
[0812] (2-羟基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0813]
[0814] 以与实施例25，步骤2类似的方式由[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氯甲酸酯(在实施例25，步骤1中获得)和1-氨基-2-甲+基-2-丙醇[CAS Reg.No.2854-16-2]制备标题化合物。MS(m/e)＝445.2[MH]。
[0815] 实施例27
[0816] (2-羟基-乙基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0817]
[0818] 以与实施例25，步骤2类似的方式由[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氯甲酸酯(在实施例25，步骤1中获得)和乙醇胺[CAS Reg.No.141-43-5]制备标题化合物。MS(m/e)＝417.3[MH+]。
[0819] 实施例28
[0820] (吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0821]
[0822] 将[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氯甲酸酯(135mg，在实施例25，步骤1中获得)在DMF(3mL)中的溶液在5分钟的时间内逐滴加入至N-乙基二异丙基胺(0.70mL)和盐酸2-氨基甲基吡嗪(100mg，[CAS Reg.No.39204-49-4])在DMF(5mL)中的混悬液。在室温下继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用饱和NH4Cl酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次和将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(26mg，16％)。MS(m/e)＝465.3[MH+]。
[0823] 实施例29
[0824] 环丙基-氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0825]
[0826] 以与实施例25，步骤2类似的方式由[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氯甲酸酯(在实施例25，步骤1中获得)和环丙胺[CAS +Reg.No.765-30-0]制备标题化合物。MS(m/e)＝435.2[MNa]。
[0827] 实施例30
[0828] 氨基甲酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0829]
[0830] 以与实施例25，步骤2类似的方式由[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氯甲酸酯(在实施例25，步骤1中获得)和氢氧化铵溶+液(25％)制备标题化合物。MS(m/e)＝395.1[MNa]。
[0831] 实施例31
[0832] (5α，8β)-8-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0833]
[0834] 将4-茴香胺(50mg，[CAS Reg.No.104-94-9])加入至4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(50mg，在实施例2，步骤4中获得)在甲苯(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，将二甲基氯化铝(在己烷中1M，0.54mL)在2分钟的时间内逐滴加入。将反应混合物在回流下搅拌4小时。将混合物冷却、倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为灰白色泡沫的标题化+合物(74mg，99％)。MS(m/e)＝276.4[MH]。
[0835] 实施例32
[0836] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0837]
[0838] 以与实施例31类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)和4-乙基苯胺[CAS Reg.No.589-16-2]制备标题+
化合物。MS(m/e)＝274.3[MH]。
化合物。MS(m/e)＝274.3[MH]。
[0839] 实施例33
[0840] (5α，8α)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0841]
[0842] 以与实施例31类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)和4-氟苯乙胺[CAS Reg.No.1583-88-6]制备标题+
化合物。MS(m/e)＝292.3[MH]。
化合物。MS(m/e)＝292.3[MH]。
[0843] 实施例34
[0844] (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0845]
[0846] 以与实施例31类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)和4-乙基苯乙胺[CAS Reg.No.64353-29-3]制备+
标题化合物。MS(m/e)＝302.5[MH]。
标题化合物。MS(m/e)＝302.5[MH]。
[0847] 实施例35
[0848] (5α，8α)-8-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0849]
[0850] 以与实施例31类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)和2-(4-甲氧基苯基)-乙胺[CAS Reg.No.55-81-2]制备标题化合物。MS(m/e)＝304.3[MH+]。
[0851] 实施例36
[0852] (5α，8α)-2-(3-氯-苄基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0853]
[0854] 以与实施例31类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)和3-氯苄胺[CAS Reg.No.4152-90-3]制备标题化+
合物。MS(m/e)＝294.2[MH]。
合物。MS(m/e)＝294.2[MH]。
[0855] 实施例37
[0856] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0857]
[0858] 以与实施例31类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)和4-丙基苯胺[CAS Reg.No.2696-84-6]制备标题+
化合物。MS(m/e)＝288.3[MH]。
化合物。MS(m/e)＝288.3[MH]。
[0859] 实施例38
[0860] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0861]
[0862] 以与实施例31类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)和4-异丙基苯胺[CAS Reg.No.99-88-7]制备标题+
化合物。MS(m/e)＝288.1[MH]。
化合物。MS(m/e)＝288.1[MH]。
[0863] 实施例39
[0864] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0865]
[0866] 以与实施例31类似的方式由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(在实施例2，步骤4中获得)和4-环丙基苯胺[CAS Reg.No.3158-71-2]制备标+
题化合物。MS(m/e)＝286.3[MH]。
题化合物。MS(m/e)＝286.3[MH]。
[0867] 实施例40
[0868] (5α，8α)-8-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0869]
[0870] 将(5α，8α)-8-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(54mg，在实施例31中获得)溶解在DMF(3mL)中。将混合物冷却到0℃和将氢化钠(在矿物油中60％，16mg)加入至冷却的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃和将苄基溴(0.035mL)在2分钟的时间内逐滴加入。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后加热至50℃持续12小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)以低收率得到作为无色泡沫的标题化合物(4mg，
5％)。MS(m/e)＝366.3[MH+]。
5％)。MS(m/e)＝366.3[MH+]。
[0871] 实施例41
[0872] (5α，8α)-8-乙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0873]
[0874] 将氢化钠(在矿物油中60％，46mg)加入至(5α，8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(70mg，在实施例2，步骤5中获得)在THF(4mL)中的溶液。在室温下继续搅拌1小时。然后将碘乙烷(0.074mL)在2分钟的时间内逐滴加入至反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌12小时然后加热至45℃持续5小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯+度)得到作为无色泡沫的标题化合物(60mg，79％)。MS(m/e)＝358.2[MH]。
[0875] 实施例42
[0876] (5α，8α)-8-丙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0877]
[0878] 以与实施例41类似的方式由(5α，8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例2，步骤5中获得)和碘丙烷制备标题化合物。
+
MS(m/e)＝372.2[MH]。
+
MS(m/e)＝372.2[MH]。
[0879] 实施例43
[0880] (5α，8α)-8-苄氧基-2-(4-乙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0881]
[0882] 以与实施例41类似的方式由(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺+[4.5]癸-1-酮(在实施例32中获得)和苄基溴制备标题化合物。MS(m/e)＝364.3[MH]。
[0883] 实施例44
[0884] 丙基-氨基甲酸[(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0885]
[0886] 以与实施例6类似的方式由(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例32中获得)和异氰酸正丙酯[CAS Reg.No.110-78-1]制备标题+化合物。MS(m/e)＝359.3[MH]。
[0887] 实施例45
[0888] (3-氟-苄基)-氨基甲酸[(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0889]
[0890] 以与实施例6类似的方式由(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例32中获得)和异氰酸3-氟苄酯[CAS Reg.No.102422-56-0]制+备标题化合物。MS(m/e)＝425.2[MH]。
[0891] 实施例46
[0892] (5α，8α)-2-(4-甲氧基-苯基)-8-苯氧基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0893]
[0894] 步骤1：顺式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯氧基环己烷甲酸乙酯
[0895] 苯酚(123mg)，三苯基膦(581mg)和偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中40％，1.0mL)加入至顺式和反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯的3∶1混合物(300mg，在实施例2，步骤3中获得)在THF(8mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟然后加热至50℃持续12小时。将反应混合物冷却至室温，并加入更多的三苯基膦(171mg)和偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中40％，0.30mL)。将该混合物再加热至70℃另外持续12小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为黄色液体的具有顺式构型的标题化合物(53mg，13％)。使用该标题化合物而无需进一步分析。
[0896] 与所述的化合物一起，来自顺式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯的反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯氧基环己烷甲酸乙酯也在纯化步骤中分离(参见实施例48)。
[0897] 步骤2：(5α，8α)-2-(4-甲氧基-苯基)-8-苯氧基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0898] 以与实施例1，步骤4类似的方式由顺式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯氧基环己烷甲酸乙酯(在实施例46，步骤1中获得)和4-茴香胺[CAS Reg.No.104-94-9]制备标题化合+物。MS(m/e)＝352.2[MH]。
[0899] 实施例47
[0900] 2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮
[0901]
[0902] 当以与实施例46，步骤1类似的方式尝试向(5α，8α)-8-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮体系(在实施例31中获得)施加Mitsunobu条件时获得此物质。然而，这些反应条件导致消除且以61％收率获得2-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮。MS(m/e)＝258.3[MH+]。
[0903] 实施例48
[0904] (5α，8β)-2-(4-甲氧基-苯基)-8-苯氧基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0905]
[0906] 步骤1：反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯氧基环己烷甲酸乙酯
[0907] 如实施例46，步骤1中所述由顺式和反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)的混合物在Mitsunobu条件下通过用苯酚处理获得标题化合物。使用标题化合物(178mg，42％)而无需进一步分析。
[0908] 步骤2：(5α，8β)-2-(4-甲氧基-苯基)-8-苯氧基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0909] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯氧基环己烷甲酸乙酯(在实施例48，步骤1中获得)和4-茴香胺[CAS Reg.No.104-94-9]制备标题化合+物。MS(m/e)＝352.4[MH]。
[0910] 实施例49
[0911] 甲磺酸[(5α，8α)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0912]
[0913] 将三乙胺(0.273mL)加入至(5α，8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(60mg，在实施例2，步骤5中获得)在二氯甲烷(6mL)中的溶液。将混合物冷却到0℃并在1分钟的时间内逐滴加入甲基磺酰氯(0.021mL)。在0℃继续搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。获得作为无色固体的标题混合物(74mg，100％)并且+
在不进一步纯化下使用。MS(m/e)＝408.2[MH]。
在不进一步纯化下使用。MS(m/e)＝408.2[MH]。
[0914] 实施例50
[0915] 2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮
[0916]
[0917] 将标题化合物从反应中作为主要产物分离，在所述反应中尝试起始物料甲磺酸[(5α，8α)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯的甲磺酸酯(mesylate)与硫醇盐离子(thiolate ion)的交换：将苯硫酚钠(17mg)加入至甲磺酸[(5α，8α)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯(35mg，在实施例49中获得)在DMF(5mL)中的溶液。将该混合物加热至100℃持续24小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯+度)得到作为无色无定形固体的标题化合物(15mg，56％)。MS(m/e)＝312.3[MH]。
[0918] 实施例51
[0919] (5α，8β)-8-苯亚硫酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0920]
[0921] 将标题化合物从实施例50中描述的反应中作为副产物分离，在所述反应中尝试起始物料甲磺酸[(5α，8α)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯(在实施例49中获得)的甲磺酸酯与硫醇盐离子的交换。从此反应，以13％的低收率分离(5α，8β)-8-苯亚硫酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]+癸-1-酮。MS(m/e)＝438.3[MH]。
[0922] 实施例52
[0923] (5α，8α)-8-苯硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0924]
[0925] 步骤1：甲磺酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯
[0926] 以与实施例49类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例1，步骤4中获得)通过用甲基磺酰氯处理来+
制备标题化合物。MS(m/e)＝408.2[MH]。
制备标题化合物。MS(m/e)＝408.2[MH]。
[0927] 步骤2：(5α，8α)-8-苯硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0928] 使用如实施例50中所述的类似反应条件对非对映体化合物制备标题化合物：将甲磺酸[(5α，8β)-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯(42mg，在实施例52，步骤1中获得)溶解在DMF(5mL)中。向此溶液中，加入苯硫酚钠(29mg)，并将该混合物加热至100℃持续16小时。将混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(28mg，62％)MS(m/e)＝+422.1[MH]。
[0929] 实施例53
[0930] (5α，8β)-8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[0931]
[0932] 步骤1：(5α，8β)-8-苯硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0933] 将苯硫酚钠(22mg)加入至甲磺酸[(5α，8α-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]酯(34mg，在实施例49中获得)在DMF(5mL)中的溶液。将该混合物加热至100℃持续12小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将标题化合物(5α，8β)-8-苯硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮作为与
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮在一起的不可分离的混合物获得(比率约1/1)(15mg，22％)，为淡黄色固体。该混合物的使用无需进一步纯化和分析。
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮在一起的不可分离的混合物获得(比率约1/1)(15mg，22％)，为淡黄色固体。该混合物的使用无需进一步纯化和分析。
[0934] 步骤2：(5α，8β)-8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0935] 将含有(5α，8β)-8-苯硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(15mg，在实施例53，步骤1中获得)的混合物溶解在二氯甲烷(2mL)中。将混合物冷却到0℃和将3-氯过苯甲酸(7mg)加入至冷却的溶液中。将该混合物在0℃搅拌90分钟。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯＝6∶4)提供作为无色固体的(5α，8β)-8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(4.3mg，53％)。MS(m/e)＝454.2[MH+]。
[0936] 实施例54
[0937] 2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[0938]
[0939] 向(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(1.29g，在实施例1，步骤4中获得)和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(102mg)在二氯甲烷(80mL)中的溶液加入溴化钾(75mg)在水(13mL)中的溶液。将次氯酸钠(8.99mL)和碳酸氢钠(990mg)加入至反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为灰白色固+体的标题化合物(1.25g，97％)。MS(m/e)＝328.2[MH]。
[0940] 实施例55
[0941] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0942]
[0943] 将THF(12mL)中的无水氯化铈(III)(565mg)冷却至0℃并在5分钟的时间内向冷混悬液中逐滴加入丙基镁化氯(在二乙醚中2.0M，1.15mL)。将该混合物在0℃搅拌90分钟。然后，将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例54中获得)在5分钟的时间内以2份加入至反应混合物中。在0℃继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸(1mL)酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次且有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(94mg，+33％)。MS(m/e)＝394.2[MNa]。
[0944] 在色谱纯化步骤中，还分离反式化合物(5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(116mg，41％)(参见实施例56)。
[0945] 实施例56
[0946] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0947]
[0948] 从提供实施例55的反应中分离作为无色固体的标题化合物(116mg，41％).MS(m/+e)＝372.2[MH]。
[0949] 实施例57
[0950] (5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0951]
[0952] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与甲基镁化溴(在二乙醚中3M)反应制备标题+化合物。MS(m/e)＝344.3[MH]。
[0953] 实施例58
[0954] (5α，8β)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0955]
[0956] 如实施例56所述由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与甲基镁化溴(在二乙醚中3M)反应制备标题化合物。MS(m/e)＝344.3[MH+]。
[0957] 实施例59
[0958] 8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮
[0959]
[0960] 步骤1：4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮
[0961] 将甲基镁化溴(在二乙醚中3.0M，1.22mL)溶解在THF(5mL)中。将混合物冷却到0℃并在5分钟的时间内逐滴加入1-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-环己烷甲酸乙酯(350mg，在实施例1，步骤2中获得)在THF(5mL)中的溶液。将得到的混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用饱和NH4Cl酸化。将水相用乙酸乙酯萃取两次且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在
1
乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色液体的标题化合物(67mg，22％)。H-NMR(δ，CDCl3)：
3.55(t，2H)；3.31(s，3H)；1.86(t，2H)；1.84-1.73(m，8H)；1.39(s，3H).[0962] 步骤2：8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮[0963] 将4-(三氟甲氧基)-苯胺(0.065mL，[CAS Reg.No.461-82-5])加入至4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(64mg，在实施例59，步骤1中获得)在甲苯(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，在5分钟的时间内逐滴加入二甲基氯化铝(在己烷中1M，0.65mL)。将反应混合物在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为主要产物的为淡黄色固体的8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]+
癸-7-烯-1-酮(81mg，77％)。MS(m/e)＝326.4[MH]。
1
乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色液体的标题化合物(67mg，22％)。H-NMR(δ，CDCl3)：
3.55(t，2H)；3.31(s，3H)；1.86(t，2H)；1.84-1.73(m，8H)；1.39(s，3H).[0962] 步骤2：8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮[0963] 将4-(三氟甲氧基)-苯胺(0.065mL，[CAS Reg.No.461-82-5])加入至4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(64mg，在实施例59，步骤1中获得)在甲苯(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，在5分钟的时间内逐滴加入二甲基氯化铝(在己烷中1M，0.65mL)。将反应混合物在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为主要产物的为淡黄色固体的8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]+
癸-7-烯-1-酮(81mg，77％)。MS(m/e)＝326.4[MH]。
[0964] 从此反应，还分离了小量的(5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例57)(6mg，5％)。
[0965] 实施例60
[0966] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0967]
[0968] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与乙基镁化溴(在二乙醚中3M)反应制备标题+化合物。MS(m/e)＝358.2[MH]。
[0969] 实施例61
[0970] (5α，8β)-8-乙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0971]
[0972] 如实施例56所述由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与乙基镁化溴(在二乙醚中3M)反应制备标题化合物。MS(m/+e)＝358.2[MH]。
[0973] 实施例62
[0974] (5α，8α)-8-苄基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0975]
[0976] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与苄基溴化镁(THF中1M)反应制备标题化合物。+
MS(m/e)＝420.2[MH]。
MS(m/e)＝420.2[MH]。
[0977] 实施例63
[0978] (5α，8β)-8-苄基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0979]
[0980] 如实施例56所述由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与苄基溴化镁(THF中1M)反应制备标题化合物。MS(m/e)+＝420.2[MH]。
[0981] 实施例64
[0982] (5α，8α)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0983]
[0984] 将镁屑(Magnesium shavings)(44mg)加入至THF(10mL)，然后加入5滴溴甲基环丙烷(0.20mL，[CAS Reg.No.7051-34-5])在THF(5mL)中的溶液。将三种碘晶体加入至得到的红色溶液中并在5分钟的时间内逐滴加入剩余的溴甲基环丙烷的THF溶液。将该混合物加热至60℃，该混合物变成无色。在45℃继续搅拌1小时。将混合物冷却到0℃并加入无水氯化铈(III)(27lmg)。将该混合物在0℃搅拌90分钟。然后，在5分钟的时间内向冷的反应混合物中逐滴加入2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(90mg，在实施例54中获得)在THF(3mL)中的溶液。将该混合物在0℃继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌45分钟。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸(0.30mL)酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次且将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)。不是期望的化合物(5α，8α)-8-环丙基甲基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，而是为无色固体的(5α，8α)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯+基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮作为主要产物分离(34mg，32％)。MS(m/e)＝384.1[MH]。
[0985] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物(5α，8β)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(11mg，10％)(参见实施例65)。
[0986] 实施例65
[0987] (5α，8β)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0988]
[0989] 从提供实施例64的反应中分离标题化合物，在所述反应中2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)用环丙基甲基镁化溴处理。(5α，8β)-8-丁-3-烯基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]+癸-1-酮以无色固体的形式获得(11mg，10％)。MS(m/e)＝384.1[MH]。
[0990] 实施例66
[0991] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0992]
[0993] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)和丁基氯化镁(THF/甲苯中2M)制备标题化合物。+
MS(m/e)＝386.4[MH]。
MS(m/e)＝386.4[MH]。
[0994] 实施例67
[0995] (5α，8β)-8-丁基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[0996]
[0997] 如实施例56中所述由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与丁基氯化镁(THF/甲苯中2M)反应制备标题化合物。
+
MS(m/e)＝386.4[MH].
+
MS(m/e)＝386.4[MH].
[0998] 实施例68
[0999] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1000]
[1001] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与异丙基溴化镁(THF中1M)反应制备标题化合+物。MS(m/e)＝372.2[MH].
[1002] 实施例69
[1003] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1004]
[1005] 如实施例56所述由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与异丙基溴化镁(THF中1M)反应制备标题化合物。MS(m/+e)＝372.2[MH].
[1006] 实施例70
[1007] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1008]
[1009] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)通过与环丙基镁化溴(THF中0.5M)反应以非常低的+收率制备标题化合物。MS(m/e)＝370.4[MH].
[1010] 实施例71
[1011] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1012]
[1013] 将甲基炔丙基醚(0.041mL)溶解在二乙醚(10mL)中。将混合物冷却到0℃并在5分钟的时间内逐滴加入甲基锂(二乙醚中1.6M，0.51mL)。在0℃继续搅拌10分钟。在
10分钟的时间内逐滴加入2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例54中获得)在二乙醚(7mL)中的溶液。然后将该混合物在回流下搅拌
18小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用饱和NH4Cl酸化。将水相用二乙醚萃取两次且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙腈＝95/5)得到作为灰白色固体的标题化合物(29mg，12％)。MS(m/+
e)＝398.2[MH].
10分钟的时间内逐滴加入2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例54中获得)在二乙醚(7mL)中的溶液。然后将该混合物在回流下搅拌
18小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用饱和NH4Cl酸化。将水相用二乙醚萃取两次且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙腈＝95/5)得到作为灰白色固体的标题化合物(29mg，12％)。MS(m/+
e)＝398.2[MH].
[1014] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物(5α，8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(32mg，13％)(参见实施例72)。
[1015] 实施例72
[1016] (5α，8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1017]
[1018] 从提供实施例71的反应中分离标题化合物(用3-甲氧基-丙-1-炔-1-基锂处理2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得))。+
此物质作为灰白色固体获得(32mg，13％)。MS(m/e)＝398.2[MH].
此物质作为灰白色固体获得(32mg，13％)。MS(m/e)＝398.2[MH].
[1019] 实施例73
[1020] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1021]
[1022] 步骤1：(5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1023] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-环丙基苯胺[CASReg.No.3158-71-2]处+理来制备标题化合物。MS(m/e)＝286.4[MH].
[1024] 步骤2：2-(4-环丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1025] 以与实施例54类似的方式通过氧化(5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例73，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/e)+＝284.2[MH].
[1026] 步骤3：(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1027] 以与实施例55类似的方式由2-(4-环丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例73，步骤2中获得)通过用甲基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来制备标+
题化合物。MS(m/e)＝300.1[MH].
题化合物。MS(m/e)＝300.1[MH].
[1028] 实施例74
[1029] (5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1030]
[1031] 如实施例56中所述由2-(4-环丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例73，步骤2中获得)通过用甲基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来制备标题化合+物。MS(m/e)＝300.1[MH].
[1032] 实施例75
[1033] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1034]
[1035] 以与实施例55类似的方式由2-(4-环丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例73，步骤2中获得)和丙基镁化氯(二乙醚中2M)制备标题化合物。
+
MS(m/e)＝328.2[MH].
+
MS(m/e)＝328.2[MH].
[1036] 实施例76
[1037] (5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1038]
[1039] 如实施例56中所述由2-(4-环丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例73，步骤2中获得)通过用丙基镁化氯(二乙醚中2M)处理来制备标题化合物。+
MS(m/e)＝328.2[MH].
MS(m/e)＝328.2[MH].
[1040] 实施例77
[1041] (5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1042]
[1043] 步骤1：(5α，8β)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1044] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-(2，2，2-三氟甲基)-苯胺[CAS Reg.No.131395-17-0]处理来制备标题化合物。MS(m/e)＝328.3[MH+].
[1045] 步骤2：2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[1046] 以与实施例54类似的方式通过氧化(5α，8β)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例77，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝326.2[MH+].
[1047] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1048] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例77，步骤2中获得)通过用甲基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来制备标题化合物。MS(m/e)＝342.1[MH+].
[1049] 实施例78
[1050] (5α，8β)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1051]
[1052] 如实施例56中所述由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例77，步骤2中获得)通过用甲基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来+制备标题化合物。MS(m/e)＝342.1[MH].
[1053] 实施例79
[1054] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1055]
[1056] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例77，步骤2中获得)通过用乙基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来制备标题化合物。MS(m/e)＝356.4[MH+].
[1057] 实施例80
[1058] (5α，8β)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1059]
[1060] 如实施例56中所述由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例77，步骤2中获得)通过用乙基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来+制备标题化合物。MS(m/e)＝356.4[MH].
[1061] 实施例81
[1062] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1063]
[1064] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例77，步骤2中获得)通过用丙基镁化氯(二乙醚中2M)+处理来制备标题化合物。MS(m/e)＝370.1[MH].
[1065] 实施例82
[1066] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1067]
[1068] 如实施例56中所述由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例77，步骤2中获得)通过用丙基镁化氯(二乙醚中2M)处理来制+备标题化合物。MS(m/e)＝370.1[MH].
[1069] 实施例83
[1070] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1071]
[1072] 步骤1：2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1073] 以与实施例54类似的方式通过氧化(5α，8α)-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例37中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝
+
286.2[MH].
+
286.2[MH].
[1074] 步骤2：(5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1075] 以与实施例55类似的方式由2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例83，步骤1中获得)通过用乙基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来制备标+
题化合物。MS(m/e)＝298.5[(M-H2O)H].
题化合物。MS(m/e)＝298.5[(M-H2O)H].
[1076] 实施例84
[1077] (5α，8β)-8-乙基-8-羟基-2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1078]
[1079] 如实施例56中所述由2-(4-丙基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例83，步骤1中获得)通过用乙基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来制备标题化合+物。MS(m/e)＝316.3[MH].
[1080] 实施例85
[1081] (5α，8β)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1082]
[1083] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯胺[CAS Reg.+No.57946-61-9]处理来制备标题化合物。MS(m/e)＝344.4[MH].
[1084] 实施例86
[1085] (5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1086]
[1087] 步骤1：2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1088] 以与实施例54类似的方式通过氧化(5α，8β)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例85中获得)制备标题化合物。MS(m/+e)＝342.1[MH].
[1089] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1090] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获得)通过用甲基镁化溴(在二乙醚中3M)+处理来制备标题化合物。MS(m/e)＝340.2[(M-H2O)H].
[1091] 实施例87
[1092] (5α，8β)-8-羟基-8-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1093]
[1094] 如实施例56中所述由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获得)通过用甲基镁化溴(在二乙醚中3M)处理+来制备标题化合物。MS(m/e)＝358.3[MH].
[1095] 实施例88
[1096] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1097]
[1098] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获得)通过用乙基镁化溴(在二乙醚中3M)+处理来制备标题化合物。MS(m/e)＝372.2[MH].
[1099] 实施例89
[1100] (5α，8β)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1101]
[1102] 如实施例56中所述由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获得)通过用乙基镁化溴(在二乙醚中3M)处理来制备标题化合物。MS(m/e)＝372.2[MH+].
[1103] 实施例90
[1104] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1105]
[1106] 将(5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(29mg，在实施例71中获得)溶解在乙醇(5mL)中。加入披钯活性炭(10mg，10％Pd)并在室温下引入氢气氛。将混合物在氢气氛中在室温下搅拌3小时。将反应混合物经dicalite speed plus(Acros Organics)过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物+(12mg，41％)。MS(m/e)＝402.4[MH].
[1107] 实施例91
[1108] (5α，8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1109]
[1110] 以与实施例90类似的方式由(5α，8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例72中获得)通过+氢化制备标题化合物。MS(m/e)＝402.4[MH].
[1111] 实施例92
[1112] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1113]
[1114] 将二异丙基氨基锂(在THF/庚烷/乙基苯中2M，0.42mL)溶解在THF(13mL)中并在丙酮/CO2-浴中冷却至-78℃。将甲基炔丙基醚(42μL)在THF(3mL)中的溶液在2分钟的时间内逐滴加入至冷的混合物。在-78℃继续搅拌10分钟。然后，在-78℃在5分钟的时间内逐滴加入2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例77，步骤2中获得)在THF(4mL)中的溶液。将混合物升温至-30℃并在此温度继续搅拌45分钟。将反应混合物倾倒至冰/水中并用饱和NH4Cl溶液酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取三次且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈中的梯度)得到作为无色固体的标题化合+物(67mg，22％)。MS(m/e)：396.2[MH].
[1115] 在色谱纯化步骤中，还分离了作为无色固体的反式化合物(5α，8β)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]+癸-1-酮(53mg，18％)。MS(m/e)：396.2[MH].
[1116] 实施例93
[1117] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1118]
[1119] 以与实施例90类似的方式由(5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例92中获+得)通过氢化制备标题化合物。MS(m/e)：400.3[MH].
[1120] 实施例94
[1121] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1122]
[1123] 步骤1：8-羟基-2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1124] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯胺(CAS Reg.No.100131-95-1；参见例如：Collins等；British Journal of Pharmacology and Chemotherapy(英国药理学和化疗杂志)1958，13，238-43)处理来制备标题化合物。MS(m/+e)：334.3[MH].
[1125] 步骤2：2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[1126] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例94，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/+e)：332.2[MH].
[1127] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1128] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例94，步骤2中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)+反应制备标题化合物。MS(m/e)：358.4[(M-H2O)H].
[1129] 实施例95
[1130] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1131]
[1132] 步骤1：8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1133] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺(CAS Reg.+No.33311-29-4，市售)处理来制备标题化合物。MS(m/e)：320.2[MH].
[1134] 步骤2：2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[1135] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例95，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/+e)：318.3[MH].
[1136] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1137] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例95，步骤2中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)+反应制备标题化合物。MS(m/e)：362.3[MH].
[1138] 实施例96
[1139] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1140]
[1141] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例95，步骤2中获得)通过与丁基氯化镁(THF/甲苯中2M)+反应制备标题化合物。MS(m/e)：376.4[MH].
[1142] 实施例97
[1143] (5α，8β)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1144]
[1145] 如实施例56所述由2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例95，步骤2中获得)通过与丁基氯化镁(THF/甲苯中2M)反应制+备标题化合物。MS(m/e)：376.4[MH].
[1146] 实施例98
[1147] (5α，8β)-8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1148]
[1149] 步骤1：1-硝基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯
[1150] 在氩气氛中向保持在室温的3，3，3-三氟-丙-1-醇(6.22g)在乙腈(200ml)中的溶液中加入1-氟-4-硝基-苯(10.1g)和Cs2CO3(28.7g)并将该混合物加热至100℃持续18h。将反应混合物冷却至RT并在AcOEt和冰水之间分层。分离各层、经Na2SO4干燥和蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶；洗脱液：AcOEt/庚烷：梯度3至5％)得到作为淡黄色液体的1-硝基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯(3.5g)。MS(EI，m/e)：235.0(M+).[1151] 步骤2：4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺
[1152] 将在甲醇(50ml)中的1-硝基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯(1.4g)在Pd/C上在室温和大气压下氢化12h。滤掉催化剂并真空去除溶剂得到所需的作为淡褐色固体的4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺(0.45g)。MS(ESI，m/e)：206.1(MH+).
[1153] 步骤3：(5α，8β)-8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1154] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺处理来制备标题化合物。MS(m/e)：358.2[MH+].
[1155] 实施例99
[1156] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1157]
[1158] 步骤1：2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1159] 以与实施例54类似的方式通过氧化(5α，8β)-8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例98，步骤3中获得)制备标题化合+物。MS(m/e)：356.1[MH].
[1160] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1161] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例99，步骤1中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)+反应制备标题化合物。MS(m/e)：400.3[MH].
[1162] 实施例100
[1163] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1164]
[1165] 如实施例56所述由2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例99，步骤1中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备+标题化合物。MS(m/e)：400.2[MH].
[1166] 实施例101
[1167] (5α，8α)-8-羟基-2-(6-异丙基吡啶-3-基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1168]
[1169] 步骤1：8-羟基-2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1170] 以与实施例1，步骤4类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)通过用6-异丙基吡啶-3-胺[CAS Reg.No.405103-02-8]+处理来制备标题化合物。MS(m/e)：289.1[MH].
[1171] 步骤2：2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1172] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例101，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/e)：+
287.1[MH].
287.1[MH].
[1173] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-2-(6-异丙基吡啶-3-基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1174] 将在四氢呋喃(8.0mL)中的无水氯化铈(III)(310mg)在室温下搅拌1小时。然后，将2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例101，步骤2中获得)加入至反应混合物中并继续搅拌1小时。下一步，在5分钟的时间内逐滴加入丙基镁化氯(二乙醚中2M，0.63mL)。在室温下继续搅拌1小时。在5分钟的时间内向反应混合物中逐滴加入更多的丙基镁化氯(二乙醚中2M，0.17mL)并在室温下继续搅拌
20小时。将反应混合物倾倒至冰/水中，然后用饱和NH4Cl溶液酸化。将水相用乙酸乙酯萃取两次且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(48mg，21％)。
+
MS(m/e)：331.3[MH].
20小时。将反应混合物倾倒至冰/水中，然后用饱和NH4Cl溶液酸化。将水相用乙酸乙酯萃取两次且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(48mg，21％)。
+
MS(m/e)：331.3[MH].
[1175] 在色谱纯化步骤中，还分离了作为淡黄色油的反式化合物(5α，8β)-8-羟基-2-(6-异丙基吡啶-3-基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(45mg，19％)。MS(m/+e)：331.3[MH].
[1176] 实施例102
[1177] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-异丙基吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1178]
[1179] 以与实施例101类似的方式由2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例101，步骤2中获得)通过与异丙基镁化氯(THF中2M)反应制+备标题化合物。MS(m/e)：331.2[MH].
[1180] 实施例103
[1181] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1182]
[1183] 将在四氢呋喃(9mL)中的无水氯化铈(III)(260mg，[CAS Reg.No.7790-86-5])在室温搅拌60分钟。然后，将2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例86，步骤1中获得)加入至反应混合物中并继续搅拌90分钟。将异丙基镁化氯(THF中2.0M，0.53mL)在5分钟的时间内逐滴加入至反应混合物并继续搅拌另外2小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用饱和NH4Cl溶液酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次且将有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物+(137mg，59％)。MS(m/e)：368.2[(M-H2O)H].
[1184] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物(5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(71mg，31％)(参见实施例107)。
[1185] 实施例104
[1186] 8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1187]
[1188] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)+反应制备标题化合物。MS(m/e)：368.2[(M-H2O)H].
[1189] 实施例105
[1190] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1191]
[1192] 以与实施例103类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获得)制备标题化合物，不同之处在于：异丙烯基镁化溴(THF中0.5M)的添加在-78℃(丙酮/CO2-浴)完成。MS(m/e)：366.2[(M-H2O)+H].
[1193] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物 (5α，8β)-8- 羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例106)。
[1194] 实施例106
[1195] (5α，8β)-8-羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1196]
[1197] 从提供实施例105的反应中分离标题化合物(用异丙烯基镁化溴处理2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获+
得))。MS(m/e)：384.2[MH].
得))。MS(m/e)：384.2[MH].
[1198] 实施例107
[1199] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1200]
[1201] 从提供实施例的反应中分离作为无色固体的标题化合物(用异丙基镁化氯处理2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获得))(71mg，31％)。MS(m/e)：386.2[MH+].
[1202] 实施例108
[1203] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1204]
[1205] 步骤1：5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
[1206] 在250mL四颈烧瓶中，将氢化钠(矿物油中60％，4.16g)与DMF(60mL)合并。将混悬液冷却至0℃并在20分钟的时间内将2，2，2-三氟乙醇(10.4g，[CAS Reg.No.75-89-8])逐滴加入至冷的混悬液中。将该混合物在0℃搅拌1小时。然后，将2-氯-5-硝基吡啶(15g，[CAS Reg.No.4548-45-2])在DMF(70mL)中的溶液在20分钟的时间内逐滴加入至冷的反应混合物中。在0℃继续搅拌10分钟并在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒至冰/水中然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为黄色固体的标题化合物(20.52g，93％)。MS(EI，m/e)：222.0[M+].
[1207] 步骤2：6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺
[1208] 将5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶(20.5g，在实施例108，步骤1中获得)溶解在甲醇(160mL)中。加入披钯活性炭(1.96g，10％Pd)并在室温引入氢气氛。将混合物在氢气氛中搅拌72小时。将反应混合物经dicalite speed plus(Acros Organics)过滤，用乙酸乙酯洗涤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为褐色液体的标题化合物(16.49g，91％)。MS(m/e)：193.1[MH+].[1209] 步骤3：8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1210] 将6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(5.11g，在实施例108，步骤2中获得)加入至4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(5.10g，在实施例2，步骤3中获得)在甲苯(160mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌10分钟。然后，在30分钟的时间内逐滴加入二甲基氯化铝(在己烷中1M，66.4mL)。将反应混合物加热至回流2小时，然后在95℃加热16小时。将混合物冷却、倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将褐色油的标题化合物作为顺式和反式非对映体的不可分离的混合物获得(9.56g，100％)。使用此混合物无需进一步纯化。+
MS(m/e)：345.1[MH].
MS(m/e)：345.1[MH].
[1211] 步骤4：2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1212] 将DMSO(5.19mL)在5分钟的时间内逐滴加入至8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(9.53g，在实施例108，步骤3中获得)在二氯甲烷(100mL)中的溶液(其在CO2/丙酮-浴中冷却至-78℃)。5分钟后，在10分钟的时间内逐滴加入乙二酰氯(3.04mL)并在-78℃继续搅拌30分钟。然后，将三乙胺(17mL)在10分钟的时间内逐滴加入至反应混合物，并在5分钟后，使混合物升温至20℃。将反应混合物倾倒至冰/水中并用2M HCl水溶液(150mL)酸化至pH 3。将水相用二氯甲烷萃取两次且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈中的梯度)得到作为淡黄色固体的标题化合物(6.19g，+80％)。MS(m/e)：343.2[MH].
[1213] 步 骤5：(5α，8α)-8- 羟 基-8-异 丙 基-2-(6-(2，2，2-三 氟 乙 氧 基) 吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1214] 以与实施例55类似的方式由2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例108，步骤4中获得)通过与异丙基溴化镁(THF+中1M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：369.2[(M-H2O)H].
[1215] 实施例109
[1216] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1217]
[1218] 如实施例56所述由2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例108，步骤4中获得)通过与异丙基溴化镁(THF中1M)+反应制备标题化合物。MS(m/e)：387.3[MH].
[1219] 实施例110
[1220] (5α，8α)-8-羟 基-8-(甲 氧 基 甲 基)-2-(6-(2，2，2-三 氟 乙 氧 基) 吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1221]
[1222] 步骤1：(3α，6α)-8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1223] 将2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例108，步骤4中获得)和碘化三甲氧锍(249mg)溶解在DMSO(6.0mL)中。在5分钟的时间内逐滴加入叔丁醇钾(127mg)在DMSO(6.0mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂和将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(200mg，76％)。MS(m/e)：357.2[MH+].[1224] 在色谱纯化步骤中，还分离了为无色固体的反式化合物(3α，6β)-8-[6-(2，2，
2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(28mg，
11％)。MS(m/e)：357.2[MH+].
2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(28mg，
11％)。MS(m/e)：357.2[MH+].
[1225] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1226] 将(3α，6α)-8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(196mg，在实施例110，步骤1中获得)溶解在THF(10mL)中。然后，在5分钟的时间内逐滴加入甲醇钠(甲醇中5.4M，1.53mL)。将该混合物在回流下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(197mg，91％)。MS(m/e)：389.3[MH+].[1227] 实施例111
[1228] (5α，8α)-8-羟基-8-丙-1-炔基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1229]
[1230] 将25mL三颈烧瓶冷却至-78℃(在丙酮/CO2-浴中)且丙炔(过量)冷凝在烧瓶中。下一步，加入冷的THF(10mL)。在-78℃，将二异丙基氨基锂(在THF/庚烷/乙基苯中2.0M，0.29mL)在5分钟的时间内逐滴加入冷的混合物中，并继续搅拌10分钟。在5分钟的时间内逐滴加入2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(100mg，在实施例86，步骤1中获得)在THF(4mL)中的溶液。在-70℃继续搅拌另外1小时，然后在16小时的时间内使混合物升温至室温。将反应混合物倾倒至冰/水中并用饱和NH4Cl溶液酸化。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈中+
的梯度)得到作为淡黄色固体的标题化合物(30mg，27％)。MS(m/e)：364.1[MH].[1231] 实施例112
的梯度)得到作为淡黄色固体的标题化合物(30mg，27％)。MS(m/e)：364.1[MH].[1231] 实施例112
[1232] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1233]
[1234] 将(三氟甲基)-三甲基硅烷(THF中2M，0.67mL)在10分钟的时间内在0℃逐滴加入至2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例54中获得)在THF(26mL)中的溶液。然后，将氟化四丁基铵三水合物(231mg)加入至冷的混合物中，并在0℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的+
标题化合物(92mg，38％)。MS(m/e)：398.2[MH].
标题化合物(92mg，38％)。MS(m/e)：398.2[MH].
[1235] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物(5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(31mg，13％)(参见实施例113)。
[1236] 实施例113
[1237] (5α，8β)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1238]
[1239] 从提供实施例112的反应中分离作为无色固体的标题化合物(用(三氟甲基)-三甲基硅烷处理2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例+54中获得))(31mg，13％)。MS(m/e)：398.2[MH].
[1240] 实施例114
[1241] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1242]
[1243] 步骤1：(3α，6α)-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1244] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)制备标题化合物。MS(m/e)：342.1[MH+].[1245] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1246] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例114，步骤1中获得)通过用甲醇钠处理来制备标题化合物。MS(m/e)：374.2[MH+].
[1247] 实施例115
[1248] (5α，8β)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1249]
[1250] 步骤1：(3α，6β)-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1251] 从实施例110，步骤1中所述的反应中由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例54中获得)可以获得作为副产物的标题化合物。MS(m/+e)：342.1[MH].
[1252] 步骤2：(5α，8β)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1253] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6β)-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例115，步骤1中获得)制备标题化合+物。MS(m/e)：374.2[MH].
[1254] 实施例116
[1255] [(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯
[1256]
[1257] 将溴乙酸乙酯(0.11mL，[CAS Reg.No.105-36-2])在5分钟的时间内在0℃逐滴加入三-(三苯基膦)-氯化钌-(II)(44mg)在THF(30mL)中的溶液。然后，将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(300mg，在实施例54中获得)加入至冷混合物中并继续搅拌10分钟。下一步，在10分钟的时间内逐滴加入二乙基锌(在己烷中1M，2.0mL)。在0℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌5小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用饱和NaHCO3溶液碱化。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈+中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(106mg，28％).MS(m/e)：416.3[MH].[1258] 在色谱纯化步骤中，还分离了为无色固体的反式化合物[(5α，8β)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯(122mg，+
32％)。MS(m/e)：416.3[MH].
32％)。MS(m/e)：416.3[MH].
[1259] 实施例117
[1260] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1261]
[1262] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例114，步骤1中获得)通过与乙醇钠(乙醇中3M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：388.3[MH+].
[1263] 实施例118
[1264] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1265]
[1266] 将[(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯(207mg，在实施例116中获得)溶解在THF(10mL)中。将混合物冷却到0℃并加入硼氢化锂(22mg)。在0℃继续搅拌10分钟，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到+作为无色固体的标题化合物(139mg，75％)。MS(m/e)：374.2[MH].
[1267] 实施例119
[1268] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1269]
[1270] 将氢化钠(在矿物油中60％，32mg)在0℃加入至(5α，8α)-8-羟基-8-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(100mg，在实施例118中获得)在DMF(5mL)中的溶液，将混合物搅拌45分钟。然后，在1分钟的时间内逐滴加入碘代甲烷(18μL)并在0℃继续搅拌90分钟。将反应混合物倾倒至冰/水中然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(65mg，+63％)。MS(m/e)：388.2[MH].
[1271] 在色谱纯化步骤中，还分离了“二-甲基化的化合物”(5α，8α)-8-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(36mg，33％)(参见实施例120)。
[1272] 实施例120
[1273] (5α，8α)-8-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1274]
[1275] 从提供实施例119的反应中分离作为无色固体的标题化合物(由(5α，8α)-8-羟基-8-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮+
(在实施例118中获得)通过用碘代甲烷烷基化)(36mg，33％)。MS(m/e)：402.3[MH].[1276] 实施例121
(在实施例118中获得)通过用碘代甲烷烷基化)(36mg，33％)。MS(m/e)：402.3[MH].[1276] 实施例121
[1277] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1278]
[1279] 步骤1：步骤1：1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
[1280] 以与实施例1，步骤1类似的方式由乙基-环己酮-4-甲酸酯[CAS Reg.+
No.17159-79-4]制备标题化合物。MS(m/e)：215.3[MH].
No.17159-79-4]制备标题化合物。MS(m/e)：215.3[MH].
[1281] 步骤2：8-氰基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
[1282] 将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(1.0g，在实施例121，步骤1中获得)在THF(8mL)中的溶液在-5℃(冰/甲醇浴)在10分钟的时间内逐滴加入至二异丙基氨基锂(THF/庚烷/乙基苯中2M，4.67mL)在THF(12mL)中的溶液，将该混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物再冷却至-5℃且在10分钟的时间内逐滴加入溴乙腈(0.65mL，[CAS Reg.No.590-17-0])在THF(4mL)中的溶液。使混合物升温至室温并继续搅拌16小时。将反应物倾倒至冰/水中并用1M HCl水溶液(50mL)酸化。将水层用乙酸乙酯萃取两次且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为褐色液体的标题化合物(528mg，45％)。MS(m/+
e)：254.2[MH].
e)：254.2[MH].
[1283] 步骤3：1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1284] 将8-氰基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(525mg，在实施例121，步骤2中获得)溶解在甲醇(10mL)和乙酸(5mL)中。加入氧化铂(IV)(235mg)并在室温引入氢气氛。将混合物在氢气氛中在室温搅拌18小时。将反应混合物经dicalite speed plus(Acros Organics)过滤并蒸发溶剂。将残余物倾倒至冰/水中并用2M NaOH水溶液碱化。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体+的标题化合物(169mg，39％)。MS(m/e)：212.2[MH].
[1285] 步骤4：2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1286] 将1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(60mg，在实施例121，步骤3中获得)在室温溶解在DMF(5mL)中。然后，将4-碘三氟甲苯(155mg，[CAS Reg.No.455-13-0])，N，N`-二甲基乙二胺(sym)(50mg)，碘化亚铜(81mg)和K3PO4(181mg)加入至反应混合物中。将混合物在70℃加热16小时并在回流下加热2小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并向混合物中加入HCl(2M，50mL)。在室温继续搅拌1小时。然后将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题+
化合物(51mg，58％)。MS(m/e)：312.3[MH].
化合物(51mg，58％)。MS(m/e)：312.3[MH].
[1287] 步骤5：(3α，6α)-8-(4-三氟甲基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1288] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]+癸烷-1，8-二酮(在实施例121，步骤4中获得)制备标题化合物。MS(m/e)：326.2[MH].[1289] 步骤6：(5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1290] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-(4-三氟甲基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例121，步骤5中获得)通过用甲醇钠+处理来制备标题化合物。MS(m/e)：358.2[MH].
[1291] 实施例122
[1292] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1293]
[1294] 步骤1：8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1295] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-(2-甲氧基乙基)-苯胺[CAS Reg.+No.84803-56-5，市售]处理来制备标题化合物。MS(m/e)：304.3[MH].
[1296] 步骤2：2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[1297] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例122，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/+
e)：302.4[MH].
e)：302.4[MH].
[1298] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1299] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例122，步骤2中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制+备标题化合物。MS(m/e)：346.2[MH].
[1300] 实施例123
[1301] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1302]
[1303] 步骤1：8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1304] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-(2-甲氧基乙基)-苯胺[CAS Reg.+No.84803-56-5]处理来制备标题化合物。MS(m/e)：304.3[MH].
[1305] 步骤2：2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[1306] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例123，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/+
e)：302.2[MH].
e)：302.2[MH].
[1307] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1308] 将(三氟甲基)-三甲基硅烷(THF中2M，1.04mL)在0℃在5分钟的时间内逐滴加入2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例123，步骤2中获得)在THF(12mL)中的溶液。然后，将氟化四丁基铵三水合物(262mg)加入至冷混合物中。在0℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌4小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈中的梯度)得到作为无色固体+
的标题化合物(140mg，45％)。MS(m/e)：372.2[MH].
的标题化合物(140mg，45％)。MS(m/e)：372.2[MH].
[1309] 在色谱纯化步骤中，还分离了为无色固体的反式化合物(5α，8β)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(147mg，+48％)。MS(m/e)：372.2[MH].
[1310] 实施例124
[1311] (5α，8α)-8-羟基-8-异丁基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1312]
[1313] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例123，步骤2中获得)通过与异丁基镁化氯(二乙醚中2M)反应以低收率(9％)制备标题化合物。MS(m/e)：360.4[MH+].
[1314] 实施例125
[1315] (5α，8β)-8-羟基-8-异丁基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1316]
[1317] 如实施例56所述由2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例123，步骤2中获得)通过与异丁基镁化氯(二乙醚中2M)反应以低收+
率(6％)制备标题化合物。MS(m/e)：360.4[MH].
率(6％)制备标题化合物。MS(m/e)：360.4[MH].
[1318] 实施例126
[1319] (5α，8α)-8-(2，2-二甲基-丙基)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1320]
[1321] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例123，步骤2中获得)通过与新戊基镁化氯(二乙醚中1M)反应+以低收率(6％)制备标题化合物。MS(m/e)：374.3[MH].
[1322] 实施例127
[1323] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙烯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1324]
[1325] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例123，步骤2中获得)通过与异丙烯基镁化溴(THF中0.5M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：344.4[MH+].
[1326] 实施例128
[1327] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1328]
[1329] 将(5α，8α)-8-羟基-8-异丙烯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(100mg，在实施例127中获得)溶解在乙醇(18mL)中。加入披钯活性炭(38mg，10％Pd)，并在室温引入氢气氛。将混合物在氢气氛中搅拌2小时。然后将反应混合物经dicalite speed plus(Acros Organics)过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈中的梯度)得到作为无色泡沫的标题化合物(18mg，18％)。+
MS(m/e)：346.2[MH].
MS(m/e)：346.2[MH].
[1330] 实施例129
[1331] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1332]
[1333] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例123，步骤2中获得)通过与正丁基镁化氯(THF/甲苯中20wt％)反应制备标题化合物。MS(m/e)：342.3[(M-H2O)H+].
[1334] 实施例130
[1335] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1336]
[1337] 步骤1：3-(4-溴-苯基)-丙-1-醇
[1338] 向3-(4-溴苯基)-丙酸(3.0g，[CAS Reg.No.1643-30-7])在二乙醚(50mL)中的混悬液中以三份加入氢化铝锂(746mg)。然后该混合物加热至回流16小时。将混合物冷却到室温并在5分钟的时间内逐滴加入饱和硫酸钠溶液(3mL)。在室温继续搅拌30分钟。获得白色沉淀。滤出固体，用二乙醚洗涤，滤液真空浓缩得到作为无色液体的标题化合物(2.62g，93％)，使用该标题化合物无需进一步纯化。MS(EI)：215.0[M+].
[1339] 步骤2：1-溴-4-(3-甲氧基-丙基)-苯
[1340] 将3-(4-溴-苯基)-丙-1-醇(2.60g，在实施例130，步骤1中获得)溶解在THF(35mL)中。将混合物冷却到0℃并将氢化钠(在矿物油中60％，967mg)以4份加入至冷混合物中。在0℃继续搅拌1小时。然后，将碘代甲烷(1.13mL)在15分钟的时间内逐滴加入反应混合物。将混合物在1小时的时间内升温至室温。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为淡黄色液体的标题化合物(2.61g，94％)。MS(EI)：229.0[M+].
[1341] 步骤3：10-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1342] 将1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(276mg，在实施例121，步骤3中获得)在室温溶解在DMF(18mL)中。然后，将1-溴-4-(3-甲氧基-丙基)-苯(599mg，在实施例130，步骤2中获得)，N，N`-二甲基乙二胺(sym)(230mg)，碘化亚铜(373mg)和K3PO4(832mg)加入至反应混合物并将该混合物加热至80℃持续3小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。获得作为黄色液体的标题化合物(460mg，93％)并且使用该标题化合物+无需进一步纯化。MS(m/e)：360.2.[MH].
[1343] 步骤4：2-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[1344] 将10-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(460mg，在实施例130，步骤3中获得)溶解在四氢呋喃(12mL)中。然后在10分钟的时间内逐滴加入盐酸(2M，6.40mL)且将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到+
作为无色固体的标题化合物(128mg，32％)。MS(m/e)：316.2[MH].
作为无色固体的标题化合物(128mg，32％)。MS(m/e)：316.2[MH].
[1345] 步骤5：(5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1346] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例130，步骤4中获得)通过与异丙基溴化镁(THF中1M)反应制+备标题化合物。MS(m/e)：342.3[(M-H2O)H].
[1347] 实施例131
[1348] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1349]
[1350] 步骤1：8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1351] 以与实施例1，步骤4类似的方式由反式-4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例1，步骤3中获得)通过用4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯胺[CAS Reg.No.1021439-70-2；对于合成参见：Tegley等，PCT国际申请2005，WO 2005021532或Bonnet等，PCT国际申请2008，WO2008117175A2]处理来制备标题化合物。MS(m/e)：+
332.4[MH].
332.4[MH].
[1352] 步骤2：2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1353] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例131，步骤1中获得)制备标题化合+物。MS(m/e)：330.2[MH].
[1354] 步骤3：(5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1355] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例131，步骤2中获得)通过与乙基镁化溴(在二乙+醚中3M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：342.3[(M-H2O)H].
[1356] 实施例132
[1357] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1358]
[1359] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例131，步骤2中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚+中2M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：356.4[(M-H2O)H].
[1360] 实施例133
[1361] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1362]
[1363] 步骤1：1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
[1364] 以与实施例1，步骤1类似的方式由乙基-环己酮-4-甲酸酯[CAS Reg.+
No.17159-79-4]制备标题化合物。MS(m/e)：215.3[MH].
No.17159-79-4]制备标题化合物。MS(m/e)：215.3[MH].
[1365] 步骤2：8-氰基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
[1366] 将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(1.0g，在实施例133，步骤1中获得)在THF(8mL)中的溶液在10分钟的时间内逐滴加入至保持在-5℃(冰/甲醇浴)的二异丙基氨基锂(THF/庚烷/乙基苯中2M，4.67mL)在THF(12mL)中的溶液。在0℃继续搅拌1小时。将反应混合物再冷却至-5℃并在10分钟的时间内逐滴加入溴乙腈(0.65mL，[CAS Reg.No.590-17-0])在THF(4mL)中的溶液。然后在室温继续搅拌16小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用1M HCl水溶液(50mL)酸化。将水层用乙酸乙酯萃取两次且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为褐色液体的标题化合物(528mg，45％)。MS(m/e)：
+
254.2[MH].
+
254.2[MH].
[1367] 步骤3：1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1368] 将8-氰基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(525mg，在实施例133，步骤2中获得)溶解在甲醇(10mL)和乙酸(5mL)中。加入氧化铂(IV)(235mg)并在室温下引入氢气氛。该混合物在氢气氛中在室温搅拌18小时。反应物经dicalite speed plus(Acros Organics)过滤且将滤液真空浓缩。将残余物倾倒至冰/水中并用2M NaOH水溶液碱化。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无+
色固体的标题化合物(169mg，39％)。MS(m/e)：212.2[MH].
色固体的标题化合物(169mg，39％)。MS(m/e)：212.2[MH].
[1369] 步骤4：10-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1370] 将1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(352mg，在实施例133，步骤3中获得)在室温溶解在DMF(22mL)中。然后，将2，2，2-三氟-1-(4-碘苯基)乙醇(755mg，[CAS Reg.No.857521-44-9；对于合成参见：Beyer等，PCT国际申请(2005)，WO2005061497A1]，N，N`-二甲基乙二胺(sym)(294mg)，碘化亚铜(476mg)和K3PO4(1.06g)加入至反应混合物中。将该混合物加热至80℃持续4.5小时。将反应混合物冷却至30℃并加入更多的2，2，2-三氟-1-(4-碘苯基)乙醇(252mg)。将混合物再加热至80℃持续2小时。将反应混合物冷却，倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙+
酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(415mg，62％)。MS(m/e)：386.4[MH].[1371] 步骤5：2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，
8-二酮
酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(415mg，62％)。MS(m/e)：386.4[MH].[1371] 步骤5：2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，
8-二酮
[1372] 将10-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(402mg，在实施例133，步骤4中获得)溶解在四氢呋喃(10mL)中。然后，将盐酸(2M，5.22mL)在10分钟的时间内逐滴加入至反应混合物中。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸+
乙酯中的梯度)得到作为无色泡沫的标题化合物(265mg，73％)。MS(m/e)：342.1[MH].[1373] 步骤6：(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
乙酯中的梯度)得到作为无色泡沫的标题化合物(265mg，73％)。MS(m/e)：342.1[MH].[1373] 步骤6：(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1374] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例133，步骤5中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚+中2M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：368.2[(M-H2O)H].
[1375] 实施例133a
[1376] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1377]
[1378] 将外消旋混合物(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(57mg，在实施例133，步骤6中获得)通过手性制备性HPLC(Chiralpack AD，在庚烷中40％乙醇)分离得到作为淡褐色固体的标题化合物(23mg，40％)。
[1379] 备选地，此化合物可以通过按照实施例133，步骤1至6中概述的次序制备，其中在步骤4中使用适当对映体纯的2，2，2-三氟-1-(4-碘苯基)乙醇(对于合成参见：J.Org.+Chem.(有机化学杂志)2009，74，1605-1610)。MS(m/e)：386.2[MH].
[1380] 实施例133b
[1381] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1382]
[1383] 将外消旋混合物(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(57mg，在实施例133，步骤6中获得)通过手性制备性HPLC(Chiralpack AD，在庚烷中40％乙醇)分离得到作为淡褐色固体的标题化合物(22mg，35％)。
[1384] 备选地，此化合物可以通过按照实施例133，步骤1至6中概述的次序制备，其中在步骤4中使用适当对映体纯的2，2，2-三氟-1-(4-碘苯基)乙醇(对于合成参见：J.Org.+Chem.(有机化学杂志)2009，74，1605-1610)。MS(m/e)：386.2[MH].
[1385] 实施例134
[1386] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1387]
[1388] 如实施例56中所述由2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例133，步骤5中获得)通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：386.4[MH+].
[1389] 实施例135
[1390] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1391]
[1392] 步骤1：10-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1393]
[1394] 以与实施例133，步骤4类似的方式由1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(5.01g)(记述在实施例133，步骤3中)和(1R)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(9.07g)(合成记述在J.Org.Chem.(有机化学杂志)2009，74，1605-1610中)制备+作为白色固体的标题化合物(4.9g).MS(m/e)：386.1[MH].
[1395] 步骤2：2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1396]
[1397] 以与实施例133，步骤5类似的方式由10-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(4.09g)通过用在THF(127ml)中的2M HCl(64ml)处理制备作为白色固体的标题化合物(4.06g)。MS(m/e)：342.130[MH+].
[1398] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1399] 以与实施例103类似的方式由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与异丙基镁化氯(THF中2M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：368.2[(M-H2O)H+].
[1400] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物(5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例136)。
[1401] 实施例136
[1402] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1403]
[1404] 从提供实施例135的最终反应物(用异丙基镁化氯处理2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例135，步骤2中获得))中分离标题化合物。MS(m/e)：386.2[MH+].
[1405] 实施例137
[1406] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1407]
[1408] 将氢化钠(在矿物油中60％，7mg)加入至(5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(45mg，在实施例135中获得)在DMF(3.0mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌40分钟。然后，在1分钟的时间内逐滴加入碘代甲烷(8.0μL)并继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(38mg，82％)。MS(m/e)：382.2[MH+].
[1409] 实施例138
[1410] (5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1411]
[1412] 步骤1：(3α，6α)-8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1413] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例135，步骤2中获得)制备标题+化合物。MS(m/e)：338.4[(M-H2O)H].
[1414] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1415] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例138，步骤+1中获得)通过用甲醇钠处理来制备标题化合物。MS(m/e)：388.3[MH].
[1416] 实施例139
[1417] (5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1418]
[1419] 以 与 实 施 例137 类 似 的 方 式 由(5α，8α)-8-羟 基-8-( 甲 氧 基 甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例138，步骤2中获得)通过用碘代甲烷[CAS Reg.No.74-88-4]烷基化制备标题化合物。+
MS(m/e)：402.4[MH].
MS(m/e)：402.4[MH].
[1420] 实施例140
[1421] (5α，8α)-2-(4-((R)-1-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)苯基)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1422]
[1423] 以 与 实 施 例137 类 似 的 方 式 由(5α，8α)-8-羟 基-8-( 甲 氧 基 甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例138，步骤2中获得)通过用1-碘乙烷[CAS Reg.No.75-03-6]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)：416.4[MH+].
[1424] 实施例141
[1425] (5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-丙氧基乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1426]
[1427] 以 与 实 施 例137 类 似 的 方 式 由(5α，8α)-8-羟 基-8-( 甲 氧 基 甲基)-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例138，步骤2中获得)通过用1-碘丙烷[CAS Reg.No.107-08-4]烷基化制备标题化合物。
+
MS(m/e)：430.4[MH].
+
MS(m/e)：430.4[MH].
[1428] 实施例142
[1429] (5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1430]
[1431] 步骤1：4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺
[1432] 将氢化钠(55％，3.22g)加入至DMF(20mL)并将混合物冷却至0℃。然后，在1小时的时间内加入(R)-1，1，1-三氟-2-丙醇(8.5g)[CAS 17628-73-8]并在0℃继续搅拌30分钟。在1.5小时的时间内加入1-氟-4-硝基-苯[CAS350-46-9](10g)在DMF(15mL)中的溶液，同时将内部温度保持在5至15℃。添加后，使混合物升温至室温并继续搅拌另外12小时。将反应混合物酸化并在乙酸乙酯和水之间分层。分离有机层，经Na2SO4过滤并蒸发至干。将残余物溶解在甲醇(150mL)中并加入披钯炭(10％Pd，1g)。然后将该混合物在室温氢化12小时。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩，从而提供作为深色液体的粗制的4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺(14.5g)。MS(m/e)：206.1(MH+).[1433] 步骤2：8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(顺式和反式非对映异构体的混合物)
[1434] 将4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺(7.57g，)加入至4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(5.0g，在实施例2，步骤3中获得)在甲苯(150mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌10分钟。然后，在45分钟的时间内逐滴加入二甲基氯化铝(在己烷中1M，65.1mL)。将反应混合物加热至回流2小时，然后在95℃保持
16小时。将混合物冷却、倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将作为淡褐色固体的标题化合物作为顺式和反式非对映异构体的不可分离的混合物(5.79g)获得。使用此混合物无需进一步纯化。MS(m/e)：
358.3[MH+].
16小时。将混合物冷却、倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将作为淡褐色固体的标题化合物作为顺式和反式非对映异构体的不可分离的混合物(5.79g)获得。使用此混合物无需进一步纯化。MS(m/e)：
358.3[MH+].
[1435] 步骤3：2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1436] 向8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(5.79g)和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(TEMPO)(506mg)在CH2Cl2(85mL)中的溶液加入溴化钾(482mg)在水(16mL)中的溶液。然后，在10分钟的时间内逐滴加入次氯酸钠(13％，42.5mL)，然后加入碳酸氢钠(NaHCO3)(4.08g)。将该混合物在室温搅拌1.5小时。TLC显示剩余的起始物料。向反应混合物中加入更多的TEMPO(125mg)和次氯酸钠溶液(10mL)，将该混合物在室温搅拌另外2小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化提供作为淡褐色固体的标题化合物(5.47g)。MS(m/e)：356.1(MH+).
[1437] 步骤4：(5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1438] 将THF(7.0mL)中的无水氯化铈(III)(166mg)在冰浴中冷却至0℃，并将该混合物在0℃搅拌40分钟。将2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(150mg)在THF(3.0mL)中的溶液在5分钟的时间内逐滴加入至冷的反应混合物中，并继续搅拌35分钟。然后将反应混合物在丙酮/CO2浴中冷却至-78℃，并在5分钟的时间内逐滴加入烯丙基溴化镁(二乙醚中1.0M，0.68mL)。在-78℃继续搅拌30分钟。将反应混合物升温至0℃，倾倒至冰/水中，并用饱和NH4Cl溶液酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次，且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷在乙腈中的梯度)得到作为淡黄色固体的标题化合+
物(66mg，39％)。MS(m/e)：380.3[(M-H2O)H].
物(66mg，39％)。MS(m/e)：380.3[(M-H2O)H].
[1439] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物(5α，8β)-8-烯丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例143)。
[1440] 实施例143
[1441] (5α，8β)-8-烯丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1442]
[1443] 从提供实施例142的最终反应步骤中分离作为淡褐色固体的标题化合物(用烯丙基溴化镁处理2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例142，步骤3中获得))(66mg，32％)。MS(m/e)：398.2[MH+].[1444] 实施例144
[1445] (5α，8α)-8-(苄氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1446]
[1447] 步骤1：(3α，6α)-8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1448] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例142，步骤3中获得)制备标题+化合物。MS(m/e)：370.2[MH].
[1449] 步骤2：(5α，8α)-8-(苄氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1450] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例144，步骤+1中获得)通过与苯基-甲醇钠(苄醇中1.0M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：478.3[MH].[1451] 实施例145
[1452] (5α，8α)-8-羟基-8-(羟甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1453]
[1454] 以与实施例5类似的方式由(5α，8α)-8-(苄氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例144，步骤+
2中获得)通过氢化制备标题化合物。MS(m/e)：388.3[MH].
2中获得)通过氢化制备标题化合物。MS(m/e)：388.3[MH].
[1455] 实施例146
[1456] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1457]
[1458] 步骤1：4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺
[1459] 此物质以与实施例142，步骤1类似的方式由(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇[CAS17628-73-8]和1-氟-4-硝基-苯[CAS 350-46-9]制备。MS(m/e)：206.1(MH+).
[1460] 步骤2：8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(顺式和反式非对映异构体的混合物)
[1461] 标题化合物以与实施例142，步骤2类似的方式制备并在随后的反应步骤中以粗制的形式使用而无需进一步分析。
[1462] 步骤3：2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1463] 向8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(5.79g)和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(TEMPO)(506mg)在CH2Cl2(85mL)中的溶液加入溴化钾(482mg)在水(16mL)中的溶液。然后，在10分钟的时间内逐滴加入次氯酸钠(13％，42.5mL)，然后加入碳酸氢钠(NaHCO3)(4.08g)。将混合物在室温搅拌1.5小时。TLC显示剩余的起始物料。加入更多的TEMPO(125mg)和次氯酸钠溶液(10mL)并将该混合物在室温另外搅拌2小时。将反应物倾倒至冰/水中并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂并将粗制物质通过快速色谱法(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化提供作为淡褐色固体的标题化合物(5.47g)。MS(m/e)：356.1(MH+).
[1464] 步骤4：(3α，6α)-8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1465] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮制备标题化合物。MS(m/e)：352.3[(M-H2O)H+].
[1466] 步骤5：(5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1467] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例146，步骤4中获得)通过用甲醇钠处理来制备标题化合物。MS(m/e)：402.3[MH+].
[1468] 实施例147
[1469] (5α，8α)-8-羟基-8-(甲氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1470]
[1471] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例144，步+骤1中获得)通过用甲醇钠处理来制备标题化合物。MS(m/e)：402.4[MH].
[1472] 实施例148
[1473] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1474]
[1475] 步骤1：5-硝基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶
[1476] 在4颈烧瓶中，将市售的2-氯-5-硝基吡啶(71.9g)和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(54.3g)溶解在DMF(610mL)中，并在16至18℃(冰冷却的)的温度加入氢化钠(20g，55％)。添加后，将该混合物搅拌1小时。将该混合物倾倒至冰中，并使其水解。使混悬液在12小时的时间内升温至室温，并滤出固体，用另外的水洗涤，然后用小量的己烷(50mL)
1
洗涤。将褐色固体进一步在真空中干燥，提供标题化合物(81.9g)。H-NMR(δ，CDCl3)：
9.06(m，1H)，8.43(dd，1H)，6.93(d，1H)，5.87(m，1H)；1.54(m，3H).
1
洗涤。将褐色固体进一步在真空中干燥，提供标题化合物(81.9g)。H-NMR(δ，CDCl3)：
9.06(m，1H)，8.43(dd，1H)，6.93(d，1H)，5.87(m，1H)；1.54(m，3H).
[1477] 步骤2：6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺
[1478] 将5-硝基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(81.9g)和披钯木炭(10％Pd，0.0065mol-eq)加入至MeOH，使混合物氢化直至氢的摄取停止。通过过滤移除催+化剂，浓缩滤液，并进一步真空干燥，提供作为深色油的标题化合物。MS(m/e)：207.0(MH).[1479] 步骤3：8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1480] 以与实施例108，步骤3类似的方式由6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(23.3g)和4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(20g，在实施例+2，步骤3中获得)获得作为褐色油的此物质(39.3g)。MS(m/e)：359.3(MH).
[1481] 步骤4：2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1482] 以与实施例108，步骤4类似的方式由8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(39.3g)通过Swern氧化获得作+为灰白色固体的此物质(27.4g)。MS(m/e)：357.2(MH).
[1483] 步骤5：(5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1484] 以与实施例55类似的方式由2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与异丙基镁化氯(THF中2M)反应制备+标题化合物。MS(m/e)：383.2[(M-H2O)H].
[1485] 实施例149
[1486] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1487]
[1488] 如 实 施 例56 所 述 由2-[6-((S)-2，2，2- 三 氟-1- 甲 基 -乙 氧 基)- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例148，步骤4中获得)通过与异+丙基镁化氯(THF中2M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：401.3[MH].
[1489] 实施例150
[1490] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1491]
[1492] 步骤1：6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺
[1493] 以与实施例148，步骤1和2类似的方式由2-氯-5-硝基吡啶和(R)-1，1，1-三氟丙-2-醇获得作为深色油的此物质。Rf：0.43(乙醚/庚烷2∶1).
[1494] 步骤2：8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1495] 以与实施例108，步骤3类似的方式由6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺和4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)获得此物质，此物质以粗制形式使用而无需进一步分析。
[1496] 步骤3：2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1497] 以与实施例108，步骤4类似的方式由8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(39.3g)通过Swern氧化获得作+为灰白色固体的此物质(27.4g)。MS(m/e)：357.1(MH).
[1498] 步骤4：(5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1499] 以与实施例55类似的方式由2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与异丙基镁化氯(THF中2M)反应制备+标题化合物。MS(m/e)：383.2[(M-H2O)H].
[1500] 实施例151
[1501] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1502]
[1503] 如 实 施 例56 所 述 由2-[6-((R)-2，2，2- 三 氟-1- 甲 基 -乙 氧 基)- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例150，步骤3中获得)通过与异+丙基镁化氯(THF中2M)反应制备标题化合物。MS(m/e)：401.3[MH].
[1504] 实施例152
[1505] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1506]
[1507] 步 骤 1：(3α，6α)-8-[6-((R)-2，2，2- 三 氟 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1508] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例150，步骤3中获得)制+备标题化合物。MS(m/e)：371.1[MH].
[1509] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-基]-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
[1510] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例+152，步骤1中获得)通过用甲醇钠处理来制备标题化合物。MS(m/e)：403.4[MH].[1511] 实施例153
[1512] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1513]
[1514] 步 骤 1：(3α，6α)-8-[6-((S)-2，2，2- 三 氟 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1515] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例148，步骤4中获得)制+备标题化合物。MS(m/e)：371.1[MH].
[1516] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1517] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施
[1518] 例153，步骤1中获得)通过用甲醇钠处理来制备标题化合物。MS(m/e)：+
403.4[MH].
403.4[MH].
[1519] 实施例154
[1520] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1521]
[1522] 步骤1：(3α，6α)-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1523] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例77，步骤2中获得)制备标题化合物。MS(m/e)：340.1[MH+].
[1524] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1525] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例154，步骤1中获得)通过用甲醇钠处理来制备标题化合物。MS(m/e)：372.2[MH+].
[1526] 实施例155
[1527] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1528]
[1529] 将DMF(5mL)加入至氢化钠(在矿物油中60％，49.5mg)。将混悬液冷却至0℃并将2，2，2-三氟乙醇(0.082mL)在2分钟的时间内逐滴加入至冷的混合物中。在0℃继续搅拌30分钟。然后，将(3α，6α)-8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(80mg，在实施例138，步骤1中获得)加入至反应混合物中。在0℃继续搅拌10分钟，然后将反应物加热至70℃持续20小时。将混合物倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作+为无色固体的标题化合物(34mg，33％)。MS(m/e)：456.3[MH].
[1530] 实施例156
[1531] 2-[(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
[1532]
[1533] 步骤1：[(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸
[1534] 将氢氧化锂(15mg)加入至[(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯(130mg，在实施例116中获得)在甲醇(13mL)中的溶液，并将反应物在室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰/水中并用1M HCl水溶液酸化至pH 1。将水层用乙酸乙酯萃取两次且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到+作为无色固体的标题化合物(90mg，74％)。MS(m/e)：388.2[MH].
[1535] 步骤2：2-[(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
[1536] 将[(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸(80mg，在实施例156，步骤1中获得)溶解在THF(6mL)中。然后，将二异丙基乙胺(0.14mL)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(56mg)和二甲胺盐酸盐(35mg)加入至反应混合物中并在室温继续搅拌40分钟。将反应混合物倾倒至冰/水中并用1MHCl水溶液酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次且将有机层用1M NaOH水溶液和用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)得到作为无色固体的标题化合物(46mg，54％)。+
MS(m/e)：415.2[MH].
MS(m/e)：415.2[MH].
[1537] 实施例157
[1538] 2-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N，N-二甲基乙酰胺
[1539]
[1540] 步骤1：{(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-乙酸乙酯
[1541] 以与实施例116类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例86，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/e)：+
430.3[MH].
430.3[MH].
[1542] 步骤2：{(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-乙酸
[1543] 将氢氧化锂(35mg)加入至{(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-乙酸乙酯(300mg，在实施例157，步骤1中获得[或相应的“甲酯”])在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液，并将反应物在室温搅拌2小时。将该混合物倾倒至冰/水中并用1M HCl水溶液酸化至pH 1。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)得到作为无色固体的标题化合物(274mg，+94％)。MS(m/e)：402.3[MH].
[1544] 步骤3：2-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N，N-二甲基乙酰胺
[1545] 以与实施例156，步骤2类似的方式由{(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-乙酸(在实施例157，步骤2中+
获得)通过与二甲胺偶联制备标题化合物。MS(m/e)：429.3[MH].
获得)通过与二甲胺偶联制备标题化合物。MS(m/e)：429.3[MH].
[1546] 实施例158
[1547] 2-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基乙酰胺
[1548]
[1549] 将{(5α，8α)-8-羟基-1-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-乙酸(135mg，在实施例157，步骤2中获得)溶解在THF(9mL)中。然后，将二异丙基乙胺(0.23mL)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(129mg)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(92mg)和甲胺盐酸盐(57mg)加入至反应混合物中，并将反应物在室温搅拌3小时。将该混合物倾倒至冰/水中并用1M HCl水溶液酸化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次，且将合并的有机层用1M NaOH水溶液和用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯在甲醇中的梯度)+得到作为无色固体的标题化合物(72mg，52％)。MS(m/e)：415.3[MH].
[1550] 实施例159
[1551] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1552]
[1553] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例138，步骤1中获得)通过与异丙醇钠[CAS Reg.No.683-60-3]反应制备标题化合物。MS(m/e)：416.4[MH+].
[1554] 实施例160
[1555] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1556]
[1557] 以与实施例155类似的方式由(3α，6α)-8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(在实施例138，步骤1中获+得)通过与2，2-二氟乙醇钠反应制备标题化合物。MS(m/e)：438.3[MH].
[1558] 实施例161
[1559] (5α，8α)-2-(4-乙基苯乙基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1560]
[1561] 步骤1：2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1562] 以与实施例1，步骤4类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)通过用2-(4-乙基苯基)-乙胺[CASReg.No.64353-29-3]+处理来制备标题化合物。MS(m/e)：302.3[MH].
[1563] 步骤2：2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1564] 以与实施例54类似的方式通过氧化2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例161，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(m/e)：+
300.3[MH].
300.3[MH].
[1565] 步骤3：(5α，8α)-2-(4-乙基苯乙基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1566] 以与实施例103类似的方式由2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例161，步骤2中获得)通过与异丙基镁化氯(THF中2M)反应以+低收率(6％)制备标题化合物。MS(m/e)：344.2[MH].
[1567] 实施例162
[1568] 8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1569]
[1570] 步骤1：1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯
[1571] 将1-氟-4-硝基苯(4.24g，CAS Reg.No.350-46-9)，1，1，1-三氟-丙-2-醇(4.56g，CAS Reg.No.374-01-6)和碳酸铯(13.04g)在CH3CN(50mL)中的混合物加热至回流持续10小时。然后，将反应混合物冷却，用浓HCl酸化，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤并蒸发以提供标题化合物(6.74g)，使用该标题化合物而无需进一步纯化。Rf：0.38(硅胶，乙醚/庚烷1∶4).
[1572] 步骤2：4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺
[1573] 将1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯(6.74g)溶解在MeOH(70mL)中。加入披钯炭(10％Pd，500mg)，并将混合物在室温氢化12小时。过滤该混悬液，并将滤液真空浓缩以提供作为褐色液体的标题化合物(5.8g)。Rf：0.38(硅胶，乙醚/庚烷1∶1).+MS(m/e)：206.1(MH).
[1574] 步骤3：8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1575] 以与实施例1，步骤4类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(210mg，在实施例2，步骤3中获得)和4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺(308mg)+获得作为顺式和反式非对映异构体的混合物的此物质(230mg)。MS(m/e)：358.2(MH).[1576] 实施例163
[1577] (5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1578]
[1579] 步骤1：2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1580] 以与实施例108，步骤4类似的方式通过8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(230mg，在实施例162，步骤3中获得)的Swern氧化获得作为无色固体的此物质(230mg)。Rf：0.3(硅胶，乙醚/庚烷1∶1).
[1581] 步骤2：(5α，8β)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1582] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(230mg)通过用丙基镁化氯处理获得作为无色固体的标题化+合物(66mg)：MS(m/e)：400.2(NH).
[1583] 实施例164
[1584] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1585]
[1586] 从实施例163，步骤2中进行的反应中分离作为无色固体的此物质(77mg)。MS(m/+e)：400.2(NH).
[1587] 实施例164a
[1588] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1589]
[1590] 标题化合物(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮以与实施例55类似的方式由2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例146，步骤3中获得)通过用丙基镁化氯处理进行制备。MS(m/e)：400.2(MH+).
[1591] 实施例164b
[1592] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1593]
[1594] 标题化合物(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮以与实施例55类似的方式由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例142，+
步骤3中获得)通过用丙基镁化氯处理进行制备。MS(m/e)：400.2(MH).
步骤3中获得)通过用丙基镁化氯处理进行制备。MS(m/e)：400.2(MH).
[1595] 实施例165
[1596] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1597]
[1598] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例163，步骤1中获得)通过用乙基镁化溴处+理获得作为无色固体的标题化合物(57mg)：MS(m/e)：386.2(MH).
[1599] 实施例165a
[1600] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1601]
[1602] 标题化合物(5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮可以以与实施例55类似的方式由2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例146，+
步骤3中获得)通过用乙基镁化溴处理获得。MS(m/e)：386.4(MH).
步骤3中获得)通过用乙基镁化溴处理获得。MS(m/e)：386.4(MH).
[1603] 实施例165b
[1604] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1605]
[1606] 标题化合物(5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮可以以与实施例55类似的方式由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例142，+
步骤3中获得)通过用乙基镁化溴处理获得。MS(m/e)：386.4(MH).
步骤3中获得)通过用乙基镁化溴处理获得。MS(m/e)：386.4(MH).
[1607] 实施例166
[1608] (5α，8α)-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-(3，3，3-三氟-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1609]
[1610] 步骤1：(3，3，3-三氟丙基)碘化镁溶液
[1611] 将镁屑(57mg)加入至2颈圆底烧瓶中。将烧瓶加热并排气，然后充以氩气。加入无水THF(1mL)，然后加入1，1，1-三氟-3-碘丙烷在THF中的溶液的1/10(在0.5mL THF中总计525mg 1，1，1-三氟-3-碘丙烷)。通过用热风器加热使反应开始。开始后，逐滴加入所述卤化物溶液的剩余部分并继续加热1小时。
[1612] 从残留的固体倾析Grignard溶液，并立即用于随后的反应步骤中。
[1613] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-(3，3，3-三氟-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1614] 以与实施例55类似的方式由2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例108，步骤4中获得)和新制备的(3，3，3-三氟丙+基)碘化镁溶液获得标题化合物。MS(m/e)：441.3(MH).
[1615] 实施例167
[1616] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1617]
[1618] 以与实施例55类似的方式由2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例108，步骤4中获得)和市售的正丙基镁化氯溶液+获得标题化合物。MS(m/e)：387.3(MH).
[1619] 实施例168
[1620] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1621]
[1622] 以与实施例55类似的方式由2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例108，步骤4中获得)和市售的乙基镁化溴溶液获+得标题化合物。MS(m/e)：373.1(MH).
[1623] 实施例169
[1624] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1625]
[1626] 步骤1：8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1627] 以与实施例1，步骤4类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(1.58g，在实施例2，步骤3中获得)和4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯胺(1.71g，可根据文献中概括的步骤获得：Meazza G.等，Pestic.Sci.1992，35，137-144)获得此物质。使用8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮无需进一步表征。
[1628] 步骤2：2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[1629] 粗制8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮的氧化如实施例108，步骤4中所述进行，以提供作为无色固体的标题化合物(1.77g，经2步骤)。Rf：0.23(硅胶，乙醚/二氯甲烷1∶19).
[1630] 步骤3：(5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1631] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg)和市售的乙基镁化溴溶液(0.65mL，在二乙醚中3M)获得作+为无色固体的标题化合物(60mg)。MS(m/e)：370.2(MH).
[1632] 实施例170
[1633] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1634]
[1635] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例169，步骤2中获得)和市售的丙基镁化氯溶液+(0.65mL，在二乙醚中2M)获得作为无色固体的标题化合物(50mg)。MS(m/e)：384.3(MH).[1636] 实施例171
[1637] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1638]
[1639] 以与实施例55类似的方式由2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例148，步骤4中获得)通过用乙基镁化溴溶液(1.4mL，在二乙醚中3M)处理获得此固体物质(87mg)。MS(m/e)：+
387.3(MH).
387.3(MH).
[1640] 实施例172
[1641] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1642]
[1643] 以与实施例55类似的方式由2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例148，步骤4中获得)通过用丙基镁化氯溶液(1.4mL；在二乙醚中2M)处理获得此固体物质(92mg)。MS(m/e)：+
401.3(MH).
401.3(MH).
[1644] 实施例173
[1645] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1646]
[1647] 以与实施例112类似的方式由2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例148，步骤4中获得)通过用(三氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理获得此固体物质(130mg)。MS(m/e)：+
427.2(MH).
427.2(MH).
[1648] 实施例174
[1649] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1650]
[1651] 以与实施例112类似的方式由2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例150，步骤3中获得)通过用(三氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理获得此固体物质(110mg)。MS(m/e)：+
427.2(MH).
427.2(MH).
[1652] 实施例175
[1653] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1654]
[1655] 以与实施例55类似的方式由2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例150，步骤3中获得)通过用乙基镁化溴溶液(1.4mL，在二乙醚中3M)处理获得此固体物质(128mg)。MS(m/e)：+
387.2(MH).
387.2(MH).
[1656] 实施例176
[1657] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1658]
[1659] 以与实施例55类似的方式由2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(250mg，在实施例150，步骤3中获得)通过用丙基镁化氯溶液(0.7mL，2M，在二乙醚中)处理获得此固体物质(68mg)。MS(m/e)：401.3(MH+).
[1660] 实施例177
[1661] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1662]
[1663] 以与实施例112类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例163，步骤1中获得)通过用(三+氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理获得此固体物质(36mg)。MS(m/e)：426.2(MH).[1664] 实施例177a
[1665] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1666]
[1667] 以与实施例112类似的方式由2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例146，步骤3中获得)通过用(三+氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理获得此固体物质(93mg)。MS(m/e)：426.2(MH).[1668] 实施例177b
[1669] (5α，8α)-8-羟基-8-三氟甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1670]
[1671] 以与实施例112类似的方式由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例142，步骤3中获得)通过用(三+氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理获得此固体物质(74mg)。MS(m/e)：426.2(MH).[1672] 实施例178
[1673] (5α，8α)-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1674]
[1675] 以与实施例112类似的方式由2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(110mg，在实施例108，步骤4中获得)通过用(三氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理获得此固体物质(25mg)。MS(m/e)：413.2(MH+).
[1676] 实施例179
[1677] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1678]
[1679] 以与实施例55类似的方式由2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例150，步骤3中获得)通过用环丙基镁化溴溶液(0.7mL，THF中0.5M)处理获得此固体物质(113mg)。MS(m/e)：+
399.1(MH).
399.1(MH).
[1680] 实施例180
[1681] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1682]
[1683] 以与实施例55类似的方式由2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(200mg，在实施例148，步骤4中获得)通过用环丙基镁化溴溶液(0.7mL，THF中0.5M)处理获得此固体物质(68mg)。MS(m/e)：+
399.1(MH).
399.1(MH).
[1684] 实施例181
[1685] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1686]
[1687] 以与实施例55类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(235mg，在实施例163，步骤1中获得)通过用乙基镁化溴溶+液(0.8mL，在二乙醚中3M)处理获得此固体物质(51mg).MS(m/e)：398.3(MH).
[1688] 实施例181a
[1689] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1690]
[1691] 标题化合物(5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮可以以与实施例55类似的方式由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例142，+
步骤3中获得)通过用环丙基镁化溴处理来获得。MS(m/e)：398.2(MH).
步骤3中获得)通过用环丙基镁化溴处理来获得。MS(m/e)：398.2(MH).
[1692] 实施例182
[1693] 环丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯
[1694]
[1695] 步骤1：环丙烷磺酸4-氨基-苯酯
[1696] 此物质由环丙烷磺酸4-硝基-苯酯(J.F.King等；Phosphorus，Sulfur and Silicon and the Related Elements(磷、硫和硅及相关元素)；1-4；1993；p445)(1.096g)经10％Pd/C作为催化剂、在作为溶剂的乙醇/AcOEt(10ml/15ml)中且在大气压和室温下通+过氢化16h制备。黄色油(0.55g)。MS(m/e)：214.2[MH].
[1697] 步骤2：环丙烷磺酸4-(8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯酯[1698] 以与实施例108，步骤3类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)通过用环丙烷磺酸4-氨基-苯酯处理制备作为顺式+和反式非对映异构体的混合物的标题化合物。MS(m/e)：366.137[MH].
[1699]
[1700] 步骤3：环丙烷磺酸4-(1，8-二氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯
[1701]
[1702] 以与实施例54类似的方式通过氧化环丙烷磺酸4-(8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯酯(在实施例182，步骤2中获得)制备作为灰白色固体的标题化合+物。MS(m/e)：364.121[MH].
[1703] 步骤4：环丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯
[1704] 以与实施例55类似的方式由环丙烷磺酸4-(1，8-二氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备作为白色固体的标题化合物，+但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：408.184[MH].
[1705] 实施例183
[1706] 环丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-乙基-8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯
[1707]
[1708] 以与实施例55类似的方式由环丙烷磺酸4-(1，8-二氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯(在实施例182，步骤3中获得)通过与乙基氯化镁(在二乙醚中3M)反应制备作为白色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。
[1709] 实施例184
[1710] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1711]
[1712] 步骤1：8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1713]
[1714] 以与实施例108，步骤3类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)通过用4-异丙氧基-苯胺处理制备作为顺式和反式非对映异构体的混合物的标题化合物。白色固体。MS(m/e)：304.190[MH+].
[1715] 步骤2：2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1716]
[1717] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺+[4.5]癸-1-酮制备作为灰白色固体的标题化合物。MS(m/e)：302.174[MH].
[1718] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1719] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备作为白色固体的标题化合物，但在反应+
中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：346.238[(MH].
中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：346.238[(MH].
[1720] 实施例185
[1721] 甲磺酸4-((5α，8β))-8-羟基-1-氧代-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯
[1722]
[1723] 步骤1：甲磺酸4-(8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯酯
[1724]
[1725] 以与实施例108，步骤3类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)通过用甲磺酸4-氨基-苯酯(合成：S.Kobayashi等；Synlett.2000，p 883)处理制备作为顺式和反式非对映异构体的混合物的标题化合+物。MS(m/e)：340.121[MH].
[1726] 步骤2：甲磺酸4-(1，8-二氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯酯
[1727]
[1728] 以与实施例54类似的方式通过氧化甲磺酸4-(8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺+[4.5]癸-2-基)-苯酯制备作为淡褐色固体的标题化合物。MS(m/e)：338.105[MH].[1729] 步骤3：甲磺酸4-((5α，8β))-8-羟基-1-氧代-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯
[1730] 标题化合物以与实施例55类似的方式由甲磺酸4-(1，8-二氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯酯通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备，但在反应中不使用无水氯化铈(III)，且从反应混合物中作为白色固体被分离。Rf：0.6(薄层板，硅胶；二氯甲烷/乙腈4/1作为洗脱液).
[1731] 实施例186
[1732] (5α，8α)-8-乙基-8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1733]
[1734] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例184，步骤2中获得)通过与乙基氯化镁(在二乙醚中3M)反应制备作+
为白色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：332.222[MH].[1735] 实施例187
为白色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：332.222[MH].[1735] 实施例187
[1736] (5α，8α)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1737]
[1738] 步骤1：10-(4-乙磺酰基-苯基)-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1739]
[1740] 以与实施例133，步骤4类似的方式由1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例133步骤3中)和1-溴-4-乙基磺酰基苯制备作为淡黄色+固体的标题化合物。MS(m/e)：380.153[MH].
[1741] 步骤2：2-(4-乙磺酰基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1742]
[1743] 以与实施例133步骤5类似的方式由10-(4-乙磺酰基-苯基)-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮制备作为灰白色结晶固体的标题化合物。MS(m/+
e)：336.126[MH].
e)：336.126[MH].
[1744] 步骤3：(5α，8α)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1745] 以与实施例55类似的方式由2-(4-乙磺酰基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备作为灰白色固体的标题化合物，但在反+
应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：380.187[MH].
应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：380.187[MH].
[1746] 实施例188
[1747] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1748]
[1749] 步骤1：8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1750]
[1751] 以与实施例108，步骤3类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)通过用4-三氟甲氧基苄胺处理制备作为顺式和反式非对映异构体的混合物的标题化合物。+
[1752] 淡黄色粘稠油状。MS(m/e)：344.147[MH].
[1753] 步骤2：2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1754]
[1755] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备作为淡褐色粘稠油状的标题化合物。MS(m/e)：342.131[(MH+].[1756] 步骤3：(5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1757]
[1758] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与烯丙基溴化镁(二乙醚中1M)反应制备作为淡黄色胶的标题化合物，+但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：384.176[MH].
[1759] 步骤4：(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1760] 在甲醇(10ml)中的(5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(100mg)经披钯活性炭(10mg，10％Pd))在RT和大气压下氢化2h直至反应结束。滤掉催化剂，并真空移除溶剂得到胶状的标题化合物(87mg)。+
MS(m/e)：386.2[MH].
MS(m/e)：386.2[MH].
[1761] 实施例189
[1762] 环丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-羟基-1-氧代-8-(三氟甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯
[1763]
[1764] 以与实施例112类似的方式由环丙烷磺酸4-(1，8-二氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)苯酯(在实施例182步骤3中获得)和(三氟甲基)-三甲基硅烷制备作为白+色固体的标题化合物。MS(m/e)：434.124[MH].
[1765] 实施例190
[1766] (5α，8α)-8-丁基-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1767]
[1768] 以与实施例55类似的方式由(R)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例135，步骤2的产物)通过与丁基氯化镁(THF中2M)反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：401.212[MH+].
[1769] 实施例191
[1770] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1771]
[1772] 步骤1：10-[4-(2，2-二氟-1-羟基-丙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1773]
[1774] 以与实施例133，步骤4类似的方式由1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(0.8g)(描述在实施例133步骤3中)和1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-丙-1-醇(1.14g)(合成：R.Mogi等，Journal of Fluorine Chemistry(氟化学杂志)；
10；2007；p1098)制备标题化合物，且粗制产物直接用于下一步骤中。
10；2007；p1098)制备标题化合物，且粗制产物直接用于下一步骤中。
[1775] 步骤2：2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[1776]
[1777] 以与实施例133步骤5类似的方式由10-[4-(2，2-二氟-1-羟基-丙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮制备作为白色固体的标题化合+物。MS(m/e)：338.156[MH].
[1778] 步 骤 3：(5α，8α)-)-2-(4-(2，2- 二 氟 -1- 羟 丙 基 ) 苯 基 )-8- 羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1779]
[1780] 以与实施例55类似的方式由(2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与异丙烯基镁化溴(THF中的0.5M)反应制备作为白色固体的标+题化合物MS(m/e)：379[M].
[1781] 步骤4：(5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1782] 以与实施例188步骤4类似的方式通过氢化(5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备作为白色+
固体的标题化合物。MS(m/e)：382.218[MH].
固体的标题化合物。MS(m/e)：382.218[MH].
[1783] 实施例192
[1784] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1785]
[1786] 步骤1：(5α，8α)-8-烯丙基-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1787]
[1788] 以与实施例55类似的方式由2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(描述在实施例191步骤2中)通过与烯丙基镁化氯(二乙醚中2M)+反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：380.202[MH].
[1789] 步骤2：(5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1790] 以与实施例188步骤4类似的方式通过氢化(5α，8α)-8-烯丙基-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备作为白色固体的标题化+合物。MS(m/e)：382.218[MH].
[1791] 实施例193
[1792] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-8-羟基-8-(3，3，3-三氟丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1793]
[1794] 以与实施例55类似的方式由2-(4-(2，2-二氟-1-羟丙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(描述在实施例191步骤2中)通过与(3，3，3-三氟-丙基)-溴化镁反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：436.190[MH+].
[1795] 实施例194
[1796] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-8-(3，3，3-三氟丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1797]
[1798] 以与实施例55类似的方式由(R)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(描述在实施例135，步骤2中)通过与(3，3，3-三氟-丙+基)-溴化镁反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：440.3[MH].
[1799] 实施例195
[1800] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟乙基)苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1801]
[1802] 步骤1：1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙醇
[1803] 由1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙酮(1.6g)(对于合成，例如：G.K.Prakash等；Journal of Fluorine Chemistry(氟化学杂志)；112；2001；p 357)通过用THF(20ml)中的NaBH4(0.515g)在RT和2h反应时间的标准还原制备作为无色油的标题化合物(1.23g)。
+
MS(m/e)＝236[MH].
+
MS(m/e)＝236[MH].
[1804] 步骤2：10-[4-(2，2-二氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1805]
[1806] 以与实施例133，步骤4类似的方式由1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例133，步骤3中)和1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙醇制备+作为黄色固体的标题化合物。MS(m/e)：368.166[MH].
[1807] 步骤3：2-[4-(2，2-二氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1808]
[1809] 以与实施例133步骤5类似的方式由10-[4-(2，2-二氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮制备作为淡黄色油的标题化合+物。MS(m/e)：324.140[MH].
[1810] 步骤4：(5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟乙基)苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1811] 以与实施例55类似的方式由(2-[4-(2，2-二氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备作为白色固体的+标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：368.202[MH].
[1812] 实施例196
[1813] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1814]
[1815] 步骤1：(5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1816]
[1817] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例184，步骤2中获得)通过与异丙烯基镁化溴(THF中的0.5M)反应制备作为灰白色固体的标题化合物。MS(m/e)：344.221[MH+].
[1818] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1819] 以与实施例188，步骤4类似的方式通过(5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮的氢化制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：346.237[MH+].
[1820] 实施例197
[1821] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1822]
[1823] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例184，步骤2中获得)通过与环丙基镁化溴(THF中的0.5M)反应制备作+
为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：343[M].
为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：343[M].
[1824] 实施例198
[1825] (5α，8α)-8-环戊基-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1826]
[1827] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例184，步骤2中获得)通过与环戊基溴化镁(THF中2M)反应制备作为白+
色固体的标题化合物。MS(m/e)：372.25[MH].
色固体的标题化合物。MS(m/e)：372.25[MH].
[1828] 实施例199
[1829] (5α，8α)-8-羟基-8-异丁基-2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1830]
[1831] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例184，步骤2中获得)通过与异丁基镁化氯(THF中2M)反应制备作为白+
色固体的标题化合物。MS(m/e)：360.252[MH].
色固体的标题化合物。MS(m/e)：360.252[MH].
[1832] 实施例200
[1833] (5α，8α)-8-环丁基-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1834]
[1835] 以与实施例55类似的方式由(R)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例135，步骤2中获得)通过与环丁基氯化镁(THF+中1.6M)反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：398.194[MH].
[1836] 实施例201
[1837] (5α，8α)-8-环丙基-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1838]
[1839] 以与实施例55类似的方式由(R)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例135步骤2中获得)通过与环丙基镁化氯(THF+中0.5M)反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：384.2[MH].
[1840] 实施例202
[1841] (5α，8α)-8-环戊基-8-羟基-2-(4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1842]
[1843] 以与实施例55类似的方式由(R)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例135步骤2中获得)通过与环戊基氯化镁(THF+中2M)反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：411[M].
[1844] 实施例203
[1845] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1846]
[1847] 步骤1：8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1848]
[1849] 以与实施例108，步骤3类似的方式由4-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-环己烷甲酸乙酯(在实施例2，步骤3中获得)通过用4-异丙基苯胺处理制备作为顺式和反式非对+映异构体的混合物的标题化合物。淡褐色固体。MS(m/e)：288.1[MH].
[1850] 步骤2：2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1851]
[1852] 以与实施例54类似的方式通过氧化8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备作为淡红色固体的标题化合物。MS(m/e)：286.18[MH+].
[1853] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1854]
[1855] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与异丙烯基镁化溴(二乙醚中0.5M)反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/+e)：329.228[MH].
[1856] 步骤4：(5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1857] 以与实施例188，步骤4类似的方式通过氢化(5α，8α8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备作为白色固体的标题化合物。+
MS(m/e)330.243[MH].
MS(m/e)330.243[MH].
[1858] 实施例204
[1859] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1860]
[1861] 步骤1：(5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1862]
[1863] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例203，步骤2的产物)通过与烯丙基溴化镁(二乙醚中1M)反应制备作为白色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：328.227[MH+].[1864] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1865] 以与实施例188，步骤4类似的方式通过氢化(5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)330.243[MH+].
[1866] 实施例205
[1867] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-苯基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1868]
[1869] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例203步骤2的产物)通过与苯基镁化溴(二乙醚中的2.8M)反应制备作为无色+晶体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：346.215[(M-H2O)H].[1870] 实施例206
[1871] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-苯基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[1872]
[1873] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例184，步骤2中制备)通过与苯基镁化溴(二乙醚中2.8M)反应制备作为灰白色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：379[M+].[1874] 实施例207
[1875] (5α，8α)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟乙基)苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1876]
[1877] 以与实施例55类似的方式由(R)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例195，步骤3的产物)通过与异丙基镁化氯(THF中+2M)反应制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：368.202[(M-H2O)H].
[1878] 实施例208
[1879] (5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1880]
[1881] 步骤1：10-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[1882]
[1883] 以与实施例133，步骤4类似的方式由1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例133步骤3中)和1-溴-4-(三氟甲基)苯制备作为白色结+晶固体的标题化合物。MS(m/e)：356.146[(M-H2O)H].
[1884] 步骤2：2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[1885]
[1886] 以与实施例133步骤5类似的方式由10-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：
+
311[M].
+
311[M].
[1887] 步骤3：(5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1888]
[1889] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮通过与烯丙基溴化镁(二乙醚中1M)反应制备作为白色固体的标题化合物，但在反+
应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：354.168[MH].
应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：354.168[MH].
[1890] 步骤4：(5α，8α)-8-羟基-8-丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1891] 以与实施例188步骤4类似的方式通过氢化(5α，8α)-8-烯丙基-8-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备作为白色固体的标题化合+
物。MS(m/e)：356.183[MH].
物。MS(m/e)：356.183[MH].
[1892] 实施例209
[1893] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1894]
[1895] 步骤1：(5α，8α)-)-8-羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1896]
[1897] 以与实施例55类似的方式由2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例208，步骤2的产物)通过与异丙烯基镁化溴(THF中0.5M)反应制备作为+
淡黄色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：353[M].[1898] 步骤2(5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
淡黄色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：353[M].[1898] 步骤2(5α，8α)-8-羟基-8-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1899] 以与实施例 188步骤 4 类似的方式通过氢化 (5α，8α)-8- 羟基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备作
+
为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：356.188[MH].
+
为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：356.188[MH].
[1900] 实施例210
[1901] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1902]
[1903] 步骤1：(3α，6α)-8-(4-异丙氧基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1904]
[1905] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例184，步骤2的产物)制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：+
316.190[MH].
316.190[MH].
[1906] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1907] 以与实施例110步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-(4-异丙氧基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和甲醇钠制备作为白色固体的标题化合物。+
MS(m/e)：348.216[MH].
MS(m/e)：348.216[MH].
[1908] 实施例211
[1909] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(噻吩-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1910]
[1911] 以与实施例55类似的方式由2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例184，步骤2的产物)通过与3-噻吩基碘化镁(THF中0.5M)反应制备作+
为白色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：385[M].[1912] 实施例212
为白色固体的标题化合物，但在反应中不使用无水氯化铈(III)。MS(m/e)：385[M].[1912] 实施例212
[1913] (5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1914]
[1915] 将4-溴-1-甲基-1H-1，2，3-三唑(108mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液在氩气气氛中冷却至-78℃，然后用正丁基锂(415μl，己烷中1.6M)逐滴处理10分钟。将反应混合物在-78℃搅拌15min，然后用2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在3ml四氢呋喃中200mg，实施例184，步骤2的产物)逐滴处理。将该混合物在-78℃另外搅拌1h，然后缓慢升温至室温。然后将其在AcOEt和饱和NH4Cl水溶液之间分配，分离各层，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷和AcOEt的梯度)纯化得到作为白色固体的标题化合+物(102mg，31％)。MS(m/e)：465.131[MH].
[1916] 实施例213
[1917] (5α，8α)-8-羟 基 -2-(4-异 丙 氧 基 苯 基 )-8-(1-甲 基 -1H-1，2，3- 三唑-4-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1918]
[1919] 由(5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例212的产物)，通过作为催化剂的Pd(在炭上担载10％)，在作为溶剂的甲醇中，在大气压和室温下通过氢化获得作为白色固体的+标题化合物：MS(m/e)：385.223[MH].
[1920] 实施例214
[1921] (5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1922]
[1923] 以与实施例212类似的方式由2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例208，步骤2的产物)和4-溴-1-甲基-1H-1，2，3-三唑获得作为白色固+
体的标题化合物。MS(m/e)：475.078[MH].
体的标题化合物。MS(m/e)：475.078[MH].
[1924] 实施例215
[1925] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1926]
[1927] 以与实施例213类似的方式通过氢化(5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例214的产物)制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：395.169[MH+].
[1928] 实施例216
[1929] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1930]
[1931] 步骤1：(3α，6α)-8-(4-异丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1932]
[1933] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-(4-异丙基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例203，步骤2的产物)制备作为白色固体的标题化合物。
[1934] 步骤2：5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1935] 以与实施例155类似的方式由(3α，6α)-8-(4-异丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟乙醇制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：399[M+].
[1936] 实施例217
[1937] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1938]
[1939] 以与实施例212类似的方式由2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例184，步骤2的产物)，3-碘-1-甲基-1H-吡唑和正丁基锂(其中在反应+
条件下发生碘-锂交换)获得作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：366.2[(M-H2O)H].[1940] 实施例218
条件下发生碘-锂交换)获得作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：366.2[(M-H2O)H].[1940] 实施例218
[1941] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙基苯基)-8-(甲氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1942]
[1943] 以与实施例110步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-(4-异丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例216，步骤1的产物)和甲醇钠制备作+为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：332.222[MH].
[1944] 实施例219
[1945] (5α，8α)-8-羟基-8-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1946]
[1947] 步骤1：(3α，6α)-8-(4-三氟甲基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[1948] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(实施例208步骤1的产物)制备作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：+
326.2[MH]
326.2[MH]
[1949] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1950] 以与实施例155类似的方式由(3α，6α)-8-(4-三氟甲基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟乙醇制备作为白色固体的标题化合物。+
MS(m/e)：426.149[MH].
MS(m/e)：426.149[MH].
[1951] 实施例220
[1952] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1953]
[1954] 以与实施例212类似的方式由2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(80mg)(实施例184，步骤2的产物)，3，5-二甲基异 唑(103mg)和正丁基锂(332μl，己烷中1.6摩尔)通过选择性脱保护获得作为主要产物的标题化合物，其通过快速色谱法在硅胶上、二氯甲烷和AcOEt的梯度分离。淡黄色固体(25mg，24％).MS(m/e)：
399.228[(MH+].
399.228[(MH+].
[1955] 实施例221
[1956] (5α，8β)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1957]
[1958] 从实施例220中所述的反应中获得的产物混合物中通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷和AcOEt的梯度)分离作为第二主要产物的标题化合物(27mg，26％)。白色粉末。+
MS(m/e)：399.228[(MH].
MS(m/e)：399.228[(MH].
[1959] 实施例222
[1960] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1-甲基-4-乙烯基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1961]
[1962] 将溶解在水和二氧杂环己烷(1：2，6ml)的混合物中的(5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-羟基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(20mg，实施例212产物)在室温、在氩气氛中相继用4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼杂戊环(6.65mg)，四(三苯基膦)钯(0.5mg)和碳酸钾(5.6mg)处理，然后将反应混合物在100℃加热12h。然后将其冷却至室温，并在水(5ml)和AcOEt(10ml)之间分层。
分离各层，再次用AcOEt(10ml)萃取水层，将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。
将标题化合物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷和AcOEt的梯度)分离，为白色固体(4mg，+
23％)。MS(m/e)：411.3[MH].
分离各层，再次用AcOEt(10ml)萃取水层，将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。
将标题化合物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷和AcOEt的梯度)分离，为白色固体(4mg，+
23％)。MS(m/e)：411.3[MH].
[1963] 实施例223
[1964] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1965]
[1966] 步骤1：1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯
[1967]
[1968] 将5g(30mmol)4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯(市售)在19mL THF中的溶液在-5℃加入至在75mL THF中的59mmol LDA，并搅拌3h。加入在10mL THF中的8.2g(59mmol)2-溴乙基甲醚，并将该混合物搅拌至室温，并另外搅拌过夜。加入水和2M Na2CO3水溶液，并将该混合物蒸发至干。将残余物吸收至乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法，用由己烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱纯化，在蒸发含产物的级分后得到4.98g(74％)作为黄色液体的标题化合物。
[1969] 步骤2：2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1970]
[1971] 将0.3g(1.3mmol)1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯和0.264g(1.98mmol)4-环丙基苯胺在6mL甲苯中的混合物用2.65mL(2.65mmol)二甲基氯化铝(1M，在甲苯中)处理，并在100℃搅拌4h。冷却至室温后，小心地加入水和1N HCl水溶液，并将该混合物倾倒至水上，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物在二氧化硅上通过快速柱色谱法，用由己烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱纯化，在蒸发含产物的级分后得到0.264g(71％)作为黄色晶体的标题化合物。
+
MS(m/e)：282.4[MH].
+
MS(m/e)：282.4[MH].
[1972] 步骤3：8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮[1973]
[1974] 将0.251g(0.89mmol)2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮在3mL DCM中的溶液在0℃加入至0.157g(0.91mmol)间-氯过苯甲酸和
0.098mg(1.1mmol)NaHCO3在3mL DCM中的溶液，并使其搅拌至室温并在室温继续搅拌另外1小时。将该混合物倾倒至水上并用DCM萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。
将标题化合物(0.312g)用于相继步骤中，无需进一步纯化。MS(m/e)：298.8[MH+].[1975] 步骤4：(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
0.098mg(1.1mmol)NaHCO3在3mL DCM中的溶液，并使其搅拌至室温并在室温继续搅拌另外1小时。将该混合物倾倒至水上并用DCM萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。
将标题化合物(0.312g)用于相继步骤中，无需进一步纯化。MS(m/e)：298.8[MH+].[1975] 步骤4：(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1976] 将0.265g 8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(粗制)在6mL THF中的溶液用0.4mL NaOMe(在甲醇中5.4M)处理并加热至回流温度持续8h并在室温搅拌过夜。将该混合物经二氧化硅过滤，并用THF洗涤。将有机级分蒸发至干，且残余物在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱通过制备性HPLC纯化。将含产物的级分蒸发得到60mg晶体状的标题化合物。MS(m/e)：330.2[MH+].
[1977] 实施例224
[1978] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1979]
[1980] 步骤1：2-(4-乙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1981]
[1982] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲+酸乙酯和4-乙基-苯胺制备标题化合物。MS(m/e)：270.2[MH].
[1983] 步骤2：8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮[1984]
[1985] 以与关于合成8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由2-(4-乙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化合物。
[1986] 步骤3：(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1987] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：+
318.3[MH].
318.3[MH].
[1988] 实施例225
[1989] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1990]
[1991] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：+
332.4[MH].
332.4[MH].
[1992] 实施例226
[1993] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1994]
[1995] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙醇制备标题化合物。MS(m/e)：346.2[MH+].
[1996] 实施例227
[1997] (5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[1998]
[1999] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和苯酚制备标题化合物。MS(m/e)：+
380.4[MH].
380.4[MH].
[2000] 实施例228
[2001] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2002]
[2003] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和苯酚制备标题化合物。MS(m/e)：+
380.4[MH].
380.4[MH].
[2004] 实施例229
[2005] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2006]
[2007] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2-甲氧基-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：362.3[MH+].
[2008] 实施例230
[2009] (5α，8β)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2010]
[2011] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合+物。MS(m/e)：386.4[MH].
[2012] 实施例231
[2013] (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2014]
[2015] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合+物。MS(m/e)：386.4[MH].
[2016] 实施例232
[2017] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2018]
[2019] 步骤1：8-亚甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2020]
[2021] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲+酸乙酯和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(m/e)：340.2[MH].[2022] 步骤2：8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2023]
[2024] 以与关于合成8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由8-亚甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化合物。+
MS(m/e)：356.2[MH].
MS(m/e)：356.2[MH].
[2025] 步骤3：(5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2026] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙+醇制备标题化合物。MS(m/e)：456.2[MH].
[2027] 实施例233
[2028] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2029]
[2030] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：456.2[MH+].
[2031] 实施例234
[2032] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2033]
[2034] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙醇制备标题化+合物。MS(m/e)：402.3[MH].
[2035] 实施例235
[2036] (5α，8β)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2037]
[2038] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙醇制备标题化+合物。MS(m/e)：416.3[MH].
[2039] 实施例236
[2040] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2041]
[2042] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙醇制备标题化+合物。MS(m/e)：416.3[MH].
[2043] 实施例237
[2044] (5α，8β)-8-丁氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2045]
[2046] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丁醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH+].
[2047] 实施例238
[2048] (5α，8α)-8-丁氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2049]
[2050] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丁醇制备标题化-合物。MS(m/e)：488.3((M+59)-H).
[2051] 实施例239
[2052] (5α，8β)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2053]
[2054] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和苯酚制备标题化+合物。MS(m/e)：450.2[MH].
[2055] 实施例240
[2056] (5α，8α)-8-羟基-8-苯氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2057]
[2058] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和苯酚制备标题化+合物。MS(m/e)：450.2[MH].
[2059] 实施例241
[2060] (5α，8β)-8-苄氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2061]
[2062] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和苯基-甲醇制备+标题化合物。MS(m/e)：464.3[MH].
[2063] 实施例242
[2064] (5α，8α)-8-苄氧基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2065]
[2066] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和苯基-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：464.3[MH+].
[2067] 实施例243
[2068] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2069]
[2070] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2-二氟-乙+醇制备标题化合物。MS(m/e)：438.2[MH].
[2071] 实施例244
[2072] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2073]
[2074] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：438.2[MH+].
[2075] 实施例245
[2076] (5α，8β)-8-羟基-8-异丁氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2077]
[2078] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2-甲基-丙-1-醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH+].
[2079] 实施例246
[2080] (5α，8α)-8-羟基-8-异丁氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2081]
[2082] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2-甲基-丙-1-醇+制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH].
[2083] 实施例247
[2084] (5α，8α)-8-乙 氧基 甲 基-8-羟 基-2-[6-(2，2，2-三 氟-乙 氧基)- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2085]
[2086] 步骤1：8-亚甲基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2087]
[2088] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯和6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(市售)制备标题化合物。MS(m/e)：+
341.1[MH].
341.1[MH].
[2089] 步骤2：8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2090]
[2091] 以与关于合成8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由8-亚甲基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化合+物。MS(m/e)：357.1[MH].
[2092] 步骤3：(5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2093] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙醇制备+标题化合物。MS(m/e)：403.3[MH].
[2094] 实施例248
[2095] (5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2096]
[2097] 步 骤 1：8- 亚 甲 基 -2-[6-((S)-2，2，2- 三 氟-1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2098]
[2099] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯和6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺制备标题化合物。MS(m/+e)：355.2[MH].
[2100] 步骤2：8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2101]
[2102] 以与对8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由8-亚甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化合物。MS(m/e)：371.2[MH+].
[2103] 步骤3：(5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2104] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：417.3[MH+].
[2105] 实施例249
[2106] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2107]
[2108] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：417.3[MH].
和乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：417.3[MH].
[2109] 实施例250
[2110] (5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2111]
[2112] 步骤1：8-亚甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2113]
[2114] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯和4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(m/e)：
354.2[MH+].
354.2[MH+].
[2115] 步骤2：8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2116]
[2117] 以与关于合成8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由8-亚甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化+合物。MS(m/e)：370.2[MH].
[2118] 步骤3：(5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2119] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙+
醇制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[MH].
醇制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[MH].
[2120] 实施例251
[2121] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2122]
[2123] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙+
醇制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[MH].
醇制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[MH].
[2124] 实施例252
[2125] (5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2126]
[2127] 步骤1：8-亚甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2128]
[2129] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯和4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(m/e)：
354.2[MH+].
354.2[MH+].
[2130] 步骤2：8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2131]
[2132] 以与关于合成8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由8-亚甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化+合物。MS(m/e)：370.2[MH].
[2133] 步骤3：(5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2134] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙+
醇制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[MH].
醇制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[MH].
[2135] 实施例253
[2136] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2137]
[2138] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙+
醇制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[MH].
醇制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[MH].
[2139] 实施例254
[2140] (5α，8β)-8-[(环丁基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2141]
[2142] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和环丁基-甲醇制+备标题化合物。MS(m/e)：442.2[MH].
[2143] 实施例255
[2144] (5α，8α)-8-[(环丁基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2145]
[2146] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和环丁基-甲醇制+备标题化合物。MS(m/e)：442.2[MH].
[2147] 实施例256
[2148] (5α，8β)-8-[(环丙基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2149]
[2150] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和环丙基-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：428.3[MH+].
[2151] 实施例257
[2152] (5α，8α)-8-[(环丙基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2153]
[2154] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和环丙基-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：428.3[MH+].
[2155] 实施例258
[2156] (5α，8α)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2157]
[2158] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和甲醇制备标题化+合物。MS(m/e)：388.2[MH].
[2159] 实施例259
[2160] (5α，8α)-8-羟基-8-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2161]
[2162] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和氧杂环丁+
烷-2-基-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：444.3[MH].
烷-2-基-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：444.3[MH].
[2163] 实施例260
[2164] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2165]
[2166] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：458.3[MH+].
[2167] 实施例261
[2168] (5α，8α)-8-乙硫基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2169]
[2170] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙硫醇制备标题+化合物。MS(m/e)：418.3[MH].
[2171] 实施例262
[2172] (5α，8α)-8-(3-氟-苯氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2173]
[2174] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和3-氟-苯酚制+
备标题化合物。MS(m/e)：468.2[MH].
备标题化合物。MS(m/e)：468.2[MH].
[2175] 实施例263
[2176] (5α，8α)-8-(4-氟-苯氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2177]
[2178] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和3-氟-苯酚制+
备标题化合物。MS(m/e)：468.2[MH].
备标题化合物。MS(m/e)：468.2[MH].
[2179] 实施例264
[2180] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2181]
[2182] 以与关于合成((5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。+
MS(m/e)：368.3[MH].
MS(m/e)：368.3[MH].
[2183] 实施例265
[2184] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-2-(4-乙基-苯基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2185]
[2186] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-乙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。+
MS(m/e)：368.3[MH].
MS(m/e)：368.3[MH].
[2187] 实施例266
[2188] (5α，8β)-8-羟 基-8-丙 氧基 甲 基-2-[6-(2，2，2-三 氟-乙 氧基)- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2189]
[2190] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙醇制备标题化合物。MS(m/e)：417.3[MH+].
[2191] 实施例267
[2192] (5α，8α)-8-羟 基-8-丙 氧基 甲 基-2-[6-(2，2，2-三 氟-乙 氧基)- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2193]
[2194] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙醇制备+标题化合物。MS(m/e)：417.3[MH].
[2195] 实施例268
[2196] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2197]
[2198] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和丙醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
和丙醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
[2199] 实施例269
[2200] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2201]
[2202] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH+].
[2203] 实施例270
[2204] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2205]
[2206] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙+
醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH].
醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH].
[2207] 实施例271
[2208] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2209]
[2210] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：+
344.3[MH].
344.3[MH].
[2211] 实施例272
[2212] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2213]
[2214] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙醇制备标题化合物。MS(m/e)：+
358.3[MH].
358.3[MH].
[2215] 实施例273
[2216] (5α，8α)-8-[(环戊基甲氧基)甲基]-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2217]
[2218] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和环戊基-甲醇制+备标题化合物。MS(m/e)：456.3[MH].
[2219] 实施例274
[2220] (5α，8α)-8-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2221]
[2222] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2-二甲基-丙-1-醇制备标题化合物。MS(m/e)：444.4[MH+].
[2223] 实施例275
[2224] (5α，8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2225]
[2226] 将0.1g(0.24mmol)(5α，8α)-8-乙硫基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例261中获得)和0.1g(0.6mmol)间-氯过苯甲酸在3mL DCM中的混合物在室温搅拌45min。加入NaHCO3水溶液，将混合物用DCM萃取，将合并的有机级分用二氧化硅和MgSO4，处理，过滤并蒸发。将残余物在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱通过制备性HPLC纯化。将含产物的级分蒸发得到+
32.9mg(30％)的标题化合物。MS(m/e)：450.3[MH].
32.9mg(30％)的标题化合物。MS(m/e)：450.3[MH].
[2227] 实施例276
[2228] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2229]
[2230] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和异丙醇制备标题+化合物。MS(m/e)：416.1[MH].
[2231] 实施例277
[2232] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2233]
[2234] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和3，3，3-三+
氟-丙-1-醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.1[MH].
氟-丙-1-醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.1[MH].
[2235] 实施例278
[2236] (5α，8β)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2237]
[2238] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和吡啶-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：451.2[MH+].
[2239] 实施例279
[2240] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2241]
[2242] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：457.3[MH+].
[2243] 实施例280
[2244] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2245]
[2246] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：471.3[MH].
和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：471.3[MH].
[2247] 实施例281
[2248] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2249]
[2250] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：471.3[MH].
和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：471.3[MH].
[2251] 实施例282
[2252] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2253]
[2254] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
+
2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH].
+
2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH].
[2255] 实施例283
[2256] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2257]
[2258] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH+].
2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH+].
[2259] 实施例284
[2260] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2261]
[2262] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
+
2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH].
+
2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH].
[2263] 实施例285
[2264] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2265]
[2266] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
+
2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH].
+
2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH].
[2267] 实施例286
[2268] (5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2269]
[2270] 步骤1：8-亚甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[2271]
[2272] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯和4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯胺制备标题化合物。MS(m/e)：324.2[MH+].[2273] 步骤2：8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2274]
[2275] 以与关于合成8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由8-亚甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化合物。MS(m/+e)：340.2[MH].
[2276] 步骤3：(5α，8β)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2277] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙+醇制备标题化合物。MS(m/e)：440.2[MH].
[2278] 实施例287
[2279] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2280]
[2281] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙+醇制备标题化合物。MS(m/e)：440.2[MH].
[2282] 实施例288
[2283] (5α，8β)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2284]
[2285] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合+物。MS(m/e)：398.3[MH].
[2286] 实施例289
[2287] (5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2288]
[2289] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合+物。MS(m/e)：398.3[MH].
[2290] 实施例290
[2291] (5α，8α)-8-(2-环丙基-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2292]
[2293] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2-环丙基-乙+
醇制备标题化合物。MS(m/e)：442.3[MH].
醇制备标题化合物。MS(m/e)：442.3[MH].
[2294] 实施例291
[2295] (5α，8α)-8-羟基-8-(3-甲基-丁氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2296]
[2297] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和3-甲基-丁-1-醇制备标题化合物。MS(m/e)：444.3[MH+].
[2298] 实施例292
[2299] (5α，8α)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2300]
[2301] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和1，1，1-三氟-丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：470.3[MH+].
[2302] 实施例293
[2303] (5α，8α)-8-羟基-8-甲硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2304]
[2305] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和甲硫醇制备标题+化合物。MS(m/e)：404.4[MH].
[2306] 实施例294
[2307] (5α，8α)-8-羟基-8-丙硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2308]
[2309] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙硫醇制备标题+化合物。MS(m/e)：432.3[MH].
[2310] 实施例295
[2311] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2312]
[2313] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2-二+氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：439.3[MH].
[2314] 实施例296
[2315] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2316]
[2317] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：453.3[MH].
和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：453.3[MH].
[2318] 实施例297
[2319] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2320]
[2321] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：453.3[MH].
和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：453.3[MH].
[2322] 实施例298
[2323] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2324]
[2325] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
+
2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：452.3[MH].
+
2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：452.3[MH].
[2326] 实施例299
[2327] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2328]
[2329] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
+
2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：452.3[MH].
+
2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：452.3[MH].
[2330] 实施例300
[2331] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2332]
[2333] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：452.3[MH+].
2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：452.3[MH+].
[2334] 实施例301
[2335] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2336]
[2337] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
+
2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：452.3[MH].
+
2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：452.3[MH].
[2338] 实施例302
[2339] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2340]
[2341] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2-二氟-乙醇+制备标题化合物。MS(m/e)：422.3[MH].
[2342] 实施例303
[2343] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2344]
[2345] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2，2-二氟-乙醇+制备标题化合物。MS(m/e)：422.3[MH].
[2346] 实施例304
[2347] (5α，8α)-8-羟基-8-甲磺酰基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2348]
[2349] 以与关于合成(5α，8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例275)所述的步骤类似的方式，由(5α，8α)-8-羟基-8-甲硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]+
癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：436.2[MH].
癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：436.2[MH].
[2350] 实施例305
[2351] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2352]
[2353] 以与关于合成(5α，8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例275)所述的步骤类似的方式，由(5α，8α)-8-羟基-8-丙硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]+
癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：464.2[MH].
癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：464.2[MH].
[2354] 实施例306
[2355] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2356]
[2357] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙-2-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：432.2[MH+].
[2358] 实施例307
[2359] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2360]
[2361] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
+
丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH].
+
丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH].
[2362] 实施例308
[2363] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2364]
[2365] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH+].
丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH+].
[2366] 实施例309
[2367] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2368]
[2369] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
和丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
[2370] 实施例310
[2371] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2372]
[2373] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和
+
丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH].
+
丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：430.3[MH].
[2374] 实施例311
[2375] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2376]
[2377] 步 骤 1：8- 亚 甲 基 -2-[6-((R)-2，2，2- 三 氟-1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2378]
[2379] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲酸乙酯和6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺制备标题化合物。MS(m/+e)：355.2[MH].
[2380] 步骤2：8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2381]
[2382] 以与关于合成8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由8-亚甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化合物。
[2383] 步骤3：(5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2384] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：417.3[MH+].
[2385] 实施例312
[2386] (5α，8α)-8-羟基-8-丙氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2387]
[2388] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和丙醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
和丙醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
[2389] 实施例313
[2390] (5α，8β)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2391]
[2392] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：453.3[MH].
和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：453.3[MH].
[2393] 实施例314
[2394] (5α，8α)-8-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2395]
[2396] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：453.3[MH].
和2，2-二氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：453.3[MH].
[2397] 实施例315
[2398] (5α，8β)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2399]
[2400] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
和丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
[2401] 实施例316
[2402] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2403]
[2404] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
和丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3[MH].
[2405] 实施例317
[2406] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-亚硫酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2407]
[2408] 将41.6mg(0.096mmol)(5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例306)，16.6mg(0.096mmol)间-氯过苯甲酸和24.3mg(0.28mmol)碳酸氢钠在10mL DCM中的混合物在室温搅拌过夜。
将该混合物经isolute HM-N过滤，用乙酸乙酯洗涤并蒸发。将残余物在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱通过制备性HPLC纯化。将含产物的级分蒸发得到37.4mg(87％)+
作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：448.2[MH].
将该混合物经isolute HM-N过滤，用乙酸乙酯洗涤并蒸发。将残余物在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱通过制备性HPLC纯化。将含产物的级分蒸发得到37.4mg(87％)+
作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：448.2[MH].
[2409] 实施例318
[2410] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2411]
[2412] 将25.3mg(0.056mmol)(5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-亚硫酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，19.5mg(0.11mmol)间-氯过苯甲酸和14.2mg(0.17mmol)碳酸氢钠在10mL DCM中的混合物在室温搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液，并蒸发有机相。将残余物在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱通过制备性HPLC纯化。将含产物的级分蒸发得到20mg(76％)作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：464.3[MH+].
[2413] 实施例319
[2414] (5α，8α)-8-叔丁硫基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2415]
[2416] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和2-甲基-丙-2-硫+醇制备标题化合物。MS(m/e)：446.3[MH].
[2417] 实施例320
[2418] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2419]
[2420] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和丙-2-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：447.3[MH].
和丙-2-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：447.3[MH].
[2421] 实施例321
[2422] (5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2423]
[2424] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和丙-2-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：447.3[MH].
和丙-2-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：447.3[MH].
[2425] 实施例322
[2426] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2427]
[2428] 以与关于合成(5α，8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例275)所述的步骤类似的方式，由(5α，8α)-8-叔丁硫基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]+
癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：478.2[MH].
癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：478.2[MH].
[2429] 实施例323
[2430] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2431]
[2432] 以与关于合成(5α，8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例275)所述的步骤类似的方式，由(5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡+
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：479.2[MH].
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：479.2[MH].
[2433] 实施例324
[2434] (5α，8α)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2435]
[2436] 以与关于合成(5α，8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例275)所述的步骤类似的方式，由(5α，8α)-8-羟基-8-异丙硫基甲基-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：479.2[MH+].
[2437] 实施例325
[2438] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2439]
[2440] 步骤1：(5α，8α)-8-(叔丁基甲硫基)-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2441]
[2442] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和2-甲基-丙-2-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：461.3[MH].
和2-甲基-丙-2-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：461.3[MH].
[2443] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2444] 以与关于合成(5α，8α)-8-乙磺酰基甲基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例275)所述的步骤类似的方式，由(5α，8α)-8-(叔丁基甲硫基)-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡+
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：493.3[MH].
啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：493.3[MH].
[2445] 实施例326
[2446] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2447]
[2448] 以 与 关 于 合 成 (5α，8α)-8- 羟 基-8-(2- 甲 基- 丙 -2-磺 酰 基 甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例325，步骤1至2)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮制备标题化合物。MS(m/e)：493.3[MH+].
[2449] 实施例327
[2450] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2451]
[2452] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：471.4[MH].
和2，2，2-三氟-乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：471.4[MH].
[2453] 实施例328
[2454] (5α，8α)-8-(1-乙基-丙氧基甲基)-8-羟基-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2455]
[2456] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮+
和戊-3-醇制备标题化合物。MS(m/e)：459.4[MH].
和戊-3-醇制备标题化合物。MS(m/e)：459.4[MH].
[2457] 实施例329
[2458] (5α，8α)-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2459]
[2460] 步骤1：2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[2461]
[2462] 以与关于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤2)所述的步骤类似的方式，由1-(2-甲氧基-乙基)-4-亚甲基-环己烷甲+酸乙酯和6-异丙氧基-吡啶-3-基胺制备标题化合物。MS(m/e)：301.2[MH].
[2463] 步骤2：8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2464]
[2465] 以与关于合成8-(4-环丙基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(实施例223，步骤3)所述的步骤类似的方式，由2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和间-氯过苯甲酸制备标题化合物。
+
MS(m/e)：317.2[MH].
+
MS(m/e)：317.2[MH].
[2466] 步骤3：(5α，8α)-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2467] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1-氧杂-8-氮杂二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和甲醇制备标题化合物。MS(m/+e)：417.3[MH].
[2468] 实施例330
[2469] (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2470]
[2471] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1-氧杂-8-氮杂二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和乙醇制备标题化合物。MS(m/+e)：363.2[MH].
[2472] 实施例331
[2473] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2474]
[2475] 步骤1：(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2476]
[2477] 将510mg(1.7mmol)2-(4-叔丁基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例343，步骤2中获得)和581mg(2.64mmol)碘化三甲氧锍在7mL DMSO中的混合物用7mL DMSO中的296mg(2.64mmol)KOtBu处理，并在室温搅拌1h。将该混合物倾倒在冰上，收集沉淀物并用水洗涤。将残余物干燥并在二氧化硅上用由乙酸乙酯和己烷形成的梯度洗脱通过快速柱色谱纯化。蒸发含产物的级分得到444mg(83％)作为白色固体的标题化合物。
MS(m/e)：314.3[MH+].
MS(m/e)：314.3[MH+].
[2478] 步骤2：2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-丙硫基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[2479]
[2480] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮和丙-1-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：390.4[MH+].
[2481] 步骤3：(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2482] 以 与 关 于 合 成 (5α，8α)-8- 羟 基-8-(2- 甲 基- 丙 -2-磺 酰 基 甲基)-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮所述的步骤类似的方式，由2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-丙硫基甲基-2-氮杂-螺+[4.5]癸-1-酮制备标题化合物。MS(m/e)：422.4[MH].
[2483] 实施例332
[2484] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2485]
[2486] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例331)所述的步骤类似的方式，由8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮，2-甲基-丙-1-硫醇，且随+后用间-氯过苯甲酸氧化制备标题化合物。MS(m/e)：436.4[MH].
[2487] 实施例333
[2488] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-2-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2489]
[2490] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例331)所述的步骤类似的方式，由8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮，丙-2-硫醇，且随后用间-氯+过苯甲酸氧化制备标题化合物。MS(m/e)：422.4[MH].
[2491] 实施例334
[2492] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-甲基-丙-2-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2493]
[2494] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例331)所述的步骤类似的方式，由8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮，2-甲基-丙-2-硫醇，且随+后用间-氯过苯甲酸氧化制备标题化合物。MS(m/e)：436.4[MH].
[2495] 实施例335
[2496] (5α，8α)-8-羟基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-8-(丙-1-磺酰基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2497]
[2498] 以与关于合成(5α，8α)-2-(4-环丙基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例223，步骤4)所述的步骤类似的方式，由8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1-氧杂-8-氮杂二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮，丙-1-硫醇，随后用间-氯过+苯甲酸氧化制备标题化合物。MS(m/e)：425.3[MH].
[2499] 实施例336
[2500] (5α，8α)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2501]
[2502] 步骤1：10-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[2503] 向1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(262mg，1.24mmol，在实施例133，步骤3中获得)，碳酸钾(790mg，3.72mmol)和碘化亚铜(354mg，1.86mmol)的混合物在氩气氛中加入5-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(588mg，2.48mmol)在5ml甲苯中的溶液。然后通过将该混合物鼓泡氩气2分钟将该溶液脱气，之后加入N-N′-二甲基乙二胺(266uL，2.48mmol)。将密封试管关闭，并将该混合物加热至110℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯充分洗涤混合物，通过 的短垫(short pad)过滤。然后将溶液真空浓缩得到残余物，将该残余物通过快速柱色谱(3∶7乙酸乙酯庚+烷)纯化得到作为白色固体的标题化合物(350mg，75％)。MS(m/e)：368.0[MH].[2504] 步骤2：2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[2505] 以与实施例133步骤5类似的方式由10-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例336，步+骤1中)通过用2M HCl处理来制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：324.2[MH].[2506] 步骤3：(5α，8α)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2507] 以与实施例112类似的方式由2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例336，步骤2中获得)通过用(三氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理来制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：
+
394.0(MH).
+
394.0(MH).
[2508] 实施例337
[2509] (5α，8α)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-乙基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2510]
[2511] 以与实施例55类似的方式由2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(描述在实施例336，步骤2中)通过用乙+
基镁化溴溶液处理来制备标题化合物。白色固体(54mg)。MS(m/e)：354.2(MH).[2512] 实施例338
基镁化溴溶液处理来制备标题化合物。白色固体(54mg)。MS(m/e)：354.2(MH).[2512] 实施例338
[2513] (5α，8α)-8-乙酰基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2514]
[2515] 步骤1：(5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-[1，3]二噻烷-2-基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2516] 向2-甲基-1，3-二噻烷(168uL，1.37mmol)在THF(4mL)中的溶液在-78℃逐滴加入nBuLi(1.6M，857uL，1.37mmol)。将烧瓶升温至-10℃，搅拌2h，再冷却至-78℃，逐滴加入2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(390mg，1.14mmol，如实施例86步骤1中所述制备)在THF(1mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌过夜。
将反应混合物用饱和NH4Cl(aq)(1mL)猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并真空浓缩得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(庚烷/+
EtOAc)纯化得到作为淡黄色固体的标题化合物(190mg，35％)。MS(m/e)：476.2(MH).[2517] 步骤2：(5α，8α)-8-乙酰基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将反应混合物用饱和NH4Cl(aq)(1mL)猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并真空浓缩得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(庚烷/+
EtOAc)纯化得到作为淡黄色固体的标题化合物(190mg，35％)。MS(m/e)：476.2(MH).[2517] 步骤2：(5α，8α)-8-乙酰基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2518] 向(5α，8α)-8-羟基-8-(2-甲基-1，3-二噻烷-2-基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(190mg，0.400mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加入高氯酸汞(II)水合物(362mg，0.800mmol)，得到淡黄色混悬液。将反应混合物搅拌2h，然后通过 过滤。将滤液真空浓缩，将粗制残余物在乙酸乙酯和水之间分配。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至100％EtOAc/庚烷)纯化得到作为淡黄色固体的标题化合物(150mg，+97％)。MS(m/e)：386.4(MH).
[2519] 实施例339
[2520] (5α，8α)-8-羟基-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2521]
[2522] 向(5α，8α)-8-乙酰基-8-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(91.5mg，0.237mmol，如实施例338中所述制备)在二乙醚(2mL)中的淡黄色混悬液在0℃逐滴加入甲基碘化镁(3M，119μl，0.356mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物倾倒至10mL饱和NH4Cl中，并用二乙醚(4x20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至80％EtOAc/庚烷)纯化得到作为灰白色固体的标题化合物(29mg，31％)。MS(m/e)：402.3(MH+).
[2523] 实施例340
[2524] (5α，8α)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2525]
[2526] 步骤1：1-溴-4-(3，3-二氟-环丁基)-苯
[2527] 向3-(4-溴苯基)环丁酮(512mg，2.27mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在-78℃逐滴加入DAST(751uL，5.69mmol)。然后将反应混合物搅拌过夜，之后用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至80％EtOAc/庚烷)纯化得到作为褐色油状的标题化合1
物(211mg，38％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54-2.72(m，2H)，2.93-3.07(m，2H)，3.36(m，
1H)，7.11(d，2H，J＝9Hz)，7.46(d，2H，J＝9Hz)
物(211mg，38％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54-2.72(m，2H)，2.93-3.07(m，2H)，3.36(m，
1H)，7.11(d，2H，J＝9Hz)，7.46(d，2H，J＝9Hz)
[2528] 步骤2：10-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[2529] 以与实施例336，步骤1类似的方式由1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例133，步骤3中，165mg)和1-溴-4-(3，3-二氟-环丁基)-苯+(193mg，上述)制备标题化合物。白色固体(270mg，70％).MS(m/e)：378.3[MH].[2530] 步骤3：2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮[2531] 以与实施例133步骤5类似的方式由10-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-1，
4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例340，步骤2中)通过用2M HCl处理来制备标题化合物。白色固体(89％).Rf 0.53(4∶1 AcOEt：庚烷)[2532] 步骤4：(5α，8α)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例340，步骤2中)通过用2M HCl处理来制备标题化合物。白色固体(89％).Rf 0.53(4∶1 AcOEt：庚烷)[2532] 步骤4：(5α，8α)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2533] 以与实施例112类似的方式由2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(50mg，描述在实施例340，步骤3中)通过用(三氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理来制备标题化合物。白色固体(31mg，+
51％).MS(m/e)：404.2(MH).
51％).MS(m/e)：404.2(MH).
[2534] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物(5α，8β)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例341)。
[2535] 实施例341
[2536] (5α，8β)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2537]
[2538] 由实施例340步骤4中描述从2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(50mg，描述在实施例340，步骤3中)通过用(三氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理的反应中分离标题化合物。白色固体(18mg，30％).MS(m/e)：404.2(MH+).
[2539] 实施例342
[2540] (5α，8α)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2541]
[2542] 步骤1：(3α，6α)-8-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2543] 以与实施例110步骤1类似的方式由2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(描述在实施例340步骤3中)和碘化三甲氧锍制备标题化合物。白色固体(41％).MS(m/e)：348.2[MH+].
[2544] 步骤2：(5α，8α)-2-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2545] 以与实施例110步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[4-(3，3-二氟-环丁基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例342步骤1中)和甲+醇钠(甲醇中5.4M溶液)制备标题化合物。白色固体(37mg，78％).MS(m/e)：380.3(MH).[2546] 实施例343
[2547] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[2548]
[2549] 步骤1：10-(4-叔丁基-苯基)-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
[2550] 以与实施例336，步骤1类似的方式由1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例133，步骤3中)和1-溴-4-叔丁基-苯制备标题化合物。+
白色固体(84％).MS(m/e)：344.2[MH].
白色固体(84％).MS(m/e)：344.2[MH].
[2551] 步骤2：2-(4-叔丁基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮
[2552] 以与实施例133步骤5类似的方式由10-(4-叔丁基-苯基)-1，4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(描述在实施例343，步骤1中)通过用2M HCl处理来+制备标题化合物。灰白色固体(90％)。MS(m/e)：300.4[MH].
[2553] 步骤3：(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2554] 以与实施例55类似的方式由2-(4-叔丁基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例343，步骤2中获得)通过与正丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备标+
题化合物。白色固体。MS(m/e)：344.2[MH].
题化合物。白色固体。MS(m/e)：344.2[MH].
[2555] 实施例344
[2556] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-异丙基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[2557]
[2558] 以与实施例55类似的方式由2-(4-叔丁基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例343，步骤2中获得)通过与异-丙基镁化氯(二乙醚中2M)反应制备+
标题化合物。白色固体(41％)。MS(m/e)：344.3[MH].
标题化合物。白色固体(41％)。MS(m/e)：344.3[MH].
[2559] 实施例345
[2560] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-三氟甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2561]
[2562] 以与实施例112类似的方式由2-(4-叔丁基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(描述在实施例343，步骤2中)通过用(三氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵+
处理来制备标题化合物。白色固体(15％)。MS(m/e)：370.2(MH).
处理来制备标题化合物。白色固体(15％)。MS(m/e)：370.2(MH).
[2563] 实施例346
[2564] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2565]
[2566] 步骤1：(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2567] 将2-(4-叔丁基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(300mg，1.00mmol)和碘化三甲氧锍(342mg，1.55mmol)在室温溶解在DMSO(8.35ml)中。将叔丁醇钾(174mg，1.55mmol)在DMSO中的溶液在5分钟的时间内逐滴加入至反应混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜，随后倾倒至冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩溶剂得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱+
(EtOAc：庚烷)纯化得到作为无色固体的标题化合物(200mg，64％)。MS(m/e)：314.2[MH].[2568] 步骤2：(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
(EtOAc：庚烷)纯化得到作为无色固体的标题化合物(200mg，64％)。MS(m/e)：314.2[MH].[2568] 步骤2：(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2569] 以与实施例110步骤2类似的方式由8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例346，步骤1中)和甲醇钠(甲醇中5.4M溶液)+制备标题化合物。白色固体(79％)。MS(m/e)：346.2(MH).
[2570] 实施例347
[2571] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2572]
[2573] 向氢化钠(24.5mg，1.02mmol)在DMF(5mL)的混悬液在0℃加入2，2，2三氟乙醇(95.8mg，0.96mmol)，将反应混合物搅拌10分钟。加入(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(100mg，0.32mmol，描述在实施例346步骤1中)在DMF(1mL)中的溶液，将反应混合物缓慢地升温至室温，并继续搅拌过夜。将反应混合物倾倒至冰/水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤和经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至50％EtOAc/庚烷)纯化得到作为白+色固体的标题化合物(111mg，84％)。MS(m/e)：414.2(MH).
[2574] 实施例348
[2575] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-乙氧基甲基-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2576]
[2577] 以与实施例110步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例346步骤1中)和乙醇钠(乙+醇中21％溶液)制备标题化合物。白色固体(99％)。MS(m/e)：360.2(MH).
[2578] 实施例349
[2579] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2580]
[2581] 以与实施例347类似的方式由(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例346步骤1中)和丙-2-醇制备标题化+合物。白色固体(40％)。MS(m/e)：374.3(MH).
[2582] 实施例350
[2583] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2584]
[2585] 以与实施例347类似的方式由(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例346步骤1中)和吡咯烷-2-酮在80℃过夜制备标题化合物。白色固体(64％)。MS(m/e)：399.2(MH+).
[2586] 实施例351
[2587] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2588]
[2589] 以与实施例347类似的方式由(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例346步骤1中)和哌啶-2-酮在80℃过+夜制备标题化合物。白色固体(20％)。MS(m/e)：413.3(MH).
[2590] 实施例352和353
[2591] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，和
[2592] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2593]
[2594] 以与实施例347类似的方式由(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例346步骤1中)和吡啶-2-醇在110℃过夜制备标题化合物。反应产生了区域异构体的混合物，该混合物通过快速柱色谱(10％MeOH/DCM)分离得到作为白色固体的(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(吡+啶-2-基氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(6％)，MS(m/e)：409.3(MH)和作为白色固体的(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-氮+
杂-螺[4.5]癸-1-酮(48％)，MS(m/e)：409.3(MH)。
杂-螺[4.5]癸-1-酮(48％)，MS(m/e)：409.3(MH)。
[2595] 实施例354
[2596] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-羟基-8-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2597]
[2598] 向(3α，6α)-8-(4-叔丁基-苯基)-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例346步骤1中，24mg，0.08mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入羟基吡啶钠盐(26.9mg，0.23mmol)，将反应混合物加热至110℃过夜。将反应混合物冷却至室温并倾倒至冰/水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至10％MeOH/DCM)纯化得到作为白色固体的标题化合+物(11mg，34％)。MS(m/e)：409.3(MH).
[2599] 实施例355
[2600] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2601]
[2602] 步骤1：2-(4-叔丁基-苯基)-8-甲氧基亚甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[2603] 将THF中的(甲氧基甲基)三苯基氯化 (3.05g，8.9mmol)在氩气中冷却至-78℃，并在-78℃加入叔丁醇钾(832mg，7.41mmol)在THF中的溶液。向得到的红色溶液在-78℃逐滴加入2-(4-叔丁基-苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(描述在实施例343步骤2中，888mg，2.97mmol)在THF中的溶液。使反应升温至室温，并通过TLC监测反应。起始物料消失后，用饱和NaHCO3(aq)猝灭反应，并用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至50％EtOAc/庚烷)纯化得到作为白色固体的标题化合物(793mg，82％)。MS(m/+
e)：328.3(MH).
e)：328.3(MH).
[2604] 步骤2：2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛
[2605] 向2-(4-叔丁基苯基)-8-(甲氧基亚甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(793mg，2，42mmol，)在THF(10mL)中的溶液加入2N HCl(12.1mL，24.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3(aq)猝灭，并用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到作为白色固体的所需产物(750mg，98％)，该产物不需要任+
何进一步纯化。MS(m/e)：314.2(MH).
何进一步纯化。MS(m/e)：314.2(MH).
[2606] 步骤3：(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2607] 向2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(33，4mg，107μmol)在THF(2mL)中的溶液在0℃加入异丙基镁化氯(160μl，320μmol)。将反应升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至50％AcOEt/庚烷)纯化得到作为白色固体的标题化合物(25mg，66％)。
+
MS(m/e)：358.3(MH).
+
MS(m/e)：358.3(MH).
[2608] 在色谱纯化步骤中，还分离了顺式化合物(5α，8α))-2-(4-叔丁基-苯基)-8-((rac)-1-羟基-2-甲基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例356)。
[2609] 实施例356
[2610] (5α，8α))-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2611]
[2612] 从实施例355步骤3中描述的由2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(描述在实施例355步骤2中)通过用异丙基镁化氯处理的反应分离标题化合物。白色固体(14％)。MS(m/e)：358.3(MH+).
[2613] 实施例357和358
[2614] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，和
[2615] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[2616]
[2617] 以与实施例355步骤3类似的方式，由2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(描述在实施例355，步骤2中)通过用甲基氯化镁处理制备标题化合物。反应得到非对映异构体的混合物，该混合物通过快速柱色谱分离得到作为白色固体的(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(64％)，+MS(m/e)：330.3(MH)和作为白色固体的(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-乙+
基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(20％)，MS(m/e)：330.3(MH)。
基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(20％)，MS(m/e)：330.3(MH)。
[2618] 实施例359
[2619] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(1-羟基-丙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮[2620]
[2621] 以与实施例355步骤3类似的方式由2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(描述在实施例355步骤2中)通过用乙基镁化溴处理来制备标题化+合物。白色固体(56％)。MS(m/e)：344.3(MH).
[2622] 实施例360和361
[2623] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，和
[2624] (5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2625]
[2626] 以与实施例355步骤3类似的方式，由2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(描述在实施例355步骤2中)通过用(三氟甲基)-三甲基硅烷和氟化四丁基铵处理来制备标题化合物。反应得到非对映异构体的混合物，将该混合物通过快速柱色谱分离得到作为白色固体的(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1-羟+基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(45％)，MS(m/e)：384.2(MH)和作为白色固体的(5α，8α)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]+
癸-1-酮(13％)，MS(m/e)：384.2(MH)。
癸-1-酮(13％)，MS(m/e)：384.2(MH)。
[2627] 实施例362
[2628] 2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2629]
[2630] 将2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(100mg，319μmol，描述在实施例360和361中)在DCM(1mL)中的溶液加入至戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(501mg，1.18mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌混悬液，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并倾倒至饱和NaHCO3和Na2S2O3水溶液的1∶7混合物中，将该混合物搅拌10min。分离有机相，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过反相制备性HPLC纯+化得到作为白色固体的标题化合物(94％)。MS(m/e)：400.3(MH).
[2631] 实施例363
[2632] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-[羟基-(2H-吡唑-3-基)-甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2633]
[2634] 步骤1：(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-{羟基-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2635] 向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(69.6mg，351μmol；CAS Reg.No.133560-57-3)在THF(5mL)中的溶液在-78℃逐滴加入nBuLi(1.6M，229μl，
367μmol)。将反应物在-78℃搅拌30min，然后添加2-(4-叔丁基苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(如实施例355步骤2中所述制备，100mg，319μmol)在
THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌90min，然后使其升温至室温。3h后，将反应混合物用冰和饱和NH4Cl(aq)猝灭，并用EtOAc萃取(3次)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至50％+
AcOEt/庚烷)纯化得到作为白色固体的标题化合物(53mg，32％)。MS(m/e)：512.5(MH).[2636] 步骤2：(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-[羟-(2H-吡唑-3-基)-甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
367μmol)。将反应物在-78℃搅拌30min，然后添加2-(4-叔丁基苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(如实施例355步骤2中所述制备，100mg，319μmol)在
THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌90min，然后使其升温至室温。3h后，将反应混合物用冰和饱和NH4Cl(aq)猝灭，并用EtOAc萃取(3次)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至50％+
AcOEt/庚烷)纯化得到作为白色固体的标题化合物(53mg，32％)。MS(m/e)：512.5(MH).[2636] 步骤2：(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-[羟-(2H-吡唑-3-基)-甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2637] 向(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-{羟基-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(16mg，31.9umol)在THF中的溶液加入TBAF(1M，159uL，159umol)，将反应混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl(aq)猝灭，并用EtOAc猝灭(3次)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱纯化得到作为无色油+的标题化合物(10mg，82％)。MS(m/e)：382.3(MH).
[2638] 实施例364
[2639] (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2H-吡唑-3-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2640]
[2641] 步骤1：(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2642] 向NaH(60 ％，5mg，131umol) 在THF(4mL) 中 的 混 悬 液 在0 ℃ 加 入 (5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-{羟基-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例363步骤1中，22mg，
43.6umol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10min并在室温另外搅拌
15min，然后再冷却至0℃。逐滴加入二硫化碳(21uL，349umol)，使反应混合物升温至室温并搅拌30min。随后将反应混合物再冷却至0℃，逐滴加入碘甲烷(43.6uL，697umol)。将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物用饱和NH4Cl(aq)猝灭并用EtOAc萃取(3次)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到二硫代碳酸{[2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基}酯甲酯的粗制残余物，在该甲酯上反应，无需进一步纯化。
唑-3-基]-甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例363步骤1中，22mg，
43.6umol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10min并在室温另外搅拌
15min，然后再冷却至0℃。逐滴加入二硫化碳(21uL，349umol)，使反应混合物升温至室温并搅拌30min。随后将反应混合物再冷却至0℃，逐滴加入碘甲烷(43.6uL，697umol)。将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物用饱和NH4Cl(aq)猝灭并用EtOAc萃取(3次)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到二硫代碳酸{[2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基}酯甲酯的粗制残余物，在该甲酯上反应，无需进一步纯化。
[2643] 向AIBN(6.4mg，39.2umol)和氢化三-正丁基锡(93.1uL，349umol)在甲苯(4mL)中的混合物加入粗制二硫代碳酸{[2-(4-叔丁基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基}酯甲酯在甲苯(1mL)中的溶液，并使反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，在二氧化硅短垫上过滤，并通过快速柱色谱(0％至100％AcOEt/庚烷)直接纯化得到作为白色固体的标题化+合物(20mg，93％)。MS(m/e)：496.5(MH).
[2644] 步骤2：(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-(2H-吡唑-3-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2645] 向(5α，8β)-2-(4-叔丁基-苯基)-8-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在364步骤1中，20mg，
40umol)在乙醇(1mL)中的溶液加入3M HCl(aq)(605uL，1.82mmol)溶液，并使反应混合物回流3h。反应混合物用NaHCO3猝灭，并用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱纯化得到+
作为白色固体的标题化合物(13mg，88％)。MS(m/e)：366.3(MH).
40umol)在乙醇(1mL)中的溶液加入3M HCl(aq)(605uL，1.82mmol)溶液，并使反应混合物回流3h。反应混合物用NaHCO3猝灭，并用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱纯化得到+
作为白色固体的标题化合物(13mg，88％)。MS(m/e)：366.3(MH).
[2646] 实施例365
[2647] (5α，8β)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2648]
[2649] 步骤1：1-氧代-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛
[2650] 向8-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(50mg，135umol，在实施例252，步骤2中获得)在氯仿中的溶液加入对甲苯磺酸(26mg，135umol)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物，将该粗制残余物通过快速柱色谱(0％至80％梯度的EtOAc/庚烷)纯化得到作为白色固体的标题化合物(7mg，+14％)。MS(m/e)：370.1(MH).
[2651] 步骤2：(5α，8β)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2652] 以与实施例355类似的方式由1-氧代-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(描述在实施例365步骤1中)通过用乙基+镁化溴处理来制备标题化合物。白色固体(50％).MS(m/e)：400.1(MH).
[2653] 在色谱纯化步骤中，还分离了顺式化合物(5α，8α)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例366)。
[2654] 实施例366
[2655] (5α，8α)-8-(1-羟基-丙基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2656]
[2657] 从实施例365步骤2中描述的由1-氧代-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛(描述在实施例365，步骤1中)通过用乙+基镁化溴处理的反应中分离标题化合物。白色固体(30％)。MS(m/e)：400.1(MH).[2658] 实施例367
[2659] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2660]
[2661] 步骤1：8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2662] 以与实施例346步骤1类似的方式由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(描述在实施例86步骤1中)和碘化三甲氧锍制备标题化+合物。白色固体(87％)。MS(m/e)：356.1[MH].
[2663] 步骤2：(5α，8α)-8-羟基-8-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2664] 以与实施例347类似的方式由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例367步骤1中)和吡咯烷-2-酮+在110℃过夜制备标题化合物。白色固体(33％)。MS(m/e)：441.3(MH).
[2665] 实施例368
[2666] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2667]
[2668] 以与实施例347类似的方式由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例367步骤1中)和哌啶-2-酮在110℃过夜制备标题化合物。白色固体(6％)。MS(m/e)：455.3(MH+).
[2669] 实施例369
[2670] (5α，8α)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2671]
[2672] 以与实施例347类似的方式由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例367步骤1中)和吡啶-2-醇+在110℃过夜制备标题化合物。白色固体(48％)。MS(m/e)：451.2(MH).
[2673] 在色谱纯化步骤中，还分离了反式化合物(5α，8β))-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和顺式区域异构体(5α，8α)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-[4-(2，2，
2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例370和371)。
2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(参见实施例370和371)。
[2674] 实施例370
[2675] (5α，8β)-8-羟基-8-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2676]
[2677] 从实施例369中描述的由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例367步骤1中)和吡啶-2-醇在110℃+过夜的反应中分离标题化合物。白色固体(3％)。MS(m/e)：451.2(MH).
[2678] 实施例371
[2679] (5α，8α)-8-羟基-8-(吡啶-2-基氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2680]
[2681] 从实施例369中描述的由8-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(描述在实施例367步骤1中)和吡啶-2-醇在110℃+过夜的反应中分离标题化合物。白色固体(5％)。MS(m/e)：451.2(MH).
[2682] 实施例372
[2683] (5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2684]
[2685] 以与实施例137类似的方式由(5α，8α)-8-羟基-8-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(78mg，在实施例155中获得)通过用碘代甲烷烷基化获得作为无色油的标题化合物(19mg)。MS(m/+e)：470.3(MH).
[2686] 实施例373
[2687] (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2688]
[2689] 步骤1：(3α，6α)-8-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮
[2690] 以与实施例110，步骤1类似的方式由2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(1.0g，在实施例161，步骤2中获得)通过用碘化三甲氧锍处理获得+作为无色固体的此物质(560mg)。MS(m/e)：314.2(MH).
[2691] 步骤2：(5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-8-甲氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2692] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(100mg)通过用甲醇钠处理获得作+为无色固体的标题化合物(100mg)。MS(m/e)：346.2(MH).
[2693] 实施例374
[2694] (5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
[2695]
[2696] 步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑
[2697] 将THF(10ml)中的氢化钠(289mg；在石蜡油中的60％混悬液)在氩气气氛中在室温用1，2，3-三唑(500mg)在THF(10ml)中的溶液逐滴处理。将该混合物在室温搅拌1小时，然后在0℃用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.21g)逐滴处理。继续搅拌2h。将反应用水(10ml)猝灭，分离各层，将水层用AcOEt(15ml)萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空移除溶剂，得到作为粗制产物的标题化合物，使用该粗制产物无需+
进一步纯化。无色液体(1.5g)。MS(m/e)：198.204(M-H).
进一步纯化。无色液体(1.5g)。MS(m/e)：198.204(M-H).
[2698] 步 骤 2：(5α，8α)-8- 羟 基 -2-(4- 异 丙 氧 基 苯 基 )-8-(1H-1，2，3- 三唑-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
[2699] 以与实施例212类似的方式由1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑，2-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1，8-二酮(在实施例184，步骤2中获得)和正丁基锂制备作为无色固体的(5α，8α)-8-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)-8-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的受保护中间体。MS(m/e)：
+
501.2(MH).
+
501.2(MH).
[2700] 为了脱保护，将该中间体(73mg)溶解在二氯甲烷(4mL)和乙醇(0.2mL)中，并加入三氟乙酸(1.12mL)。将该混合物在室温搅拌6小时。将反应物倾倒至水和乙酸乙酯中，并分离有机层，经MgSO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷和AcOEt的+梯度)纯化得到作为无色固体的标题化合物(27mg)。MS(m/e)：371.2(MH).
[2701] 实施例375
[2702] (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-8-羟基-8-异丙氧基甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
[2703]
[2704] 以与实施例110，步骤2类似的方式由(3α，6α)-8-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-1-氧杂-8-氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮(200mg，在实施例373，步骤1中获+得)通过用异丙醇钠处理获得作为无色固体的标题化合物(119mg)。MS(m/e)：374.4(MH).[2705] 实施例A
[2706] 可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作制备具有下列组成的片剂的活性成分：
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
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