本发明涉及用作胰岛素致敏剂、特别是PPAR激活剂的新型吲哚基衍 生物。

本发明特别涉及式I的化合物及其药用盐和酯，

其中

R1是芳基或杂芳基；

R2是氢，烷基或环烷基；

R3是芳氧基，链烯氧基，烷氧基或被1-3个卤原子取代的烷氧基；

R4是氢，烷基或环烷基；

其中R5和R6中任何一个是

且另一个为氢，烷基和环烷基，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳 单键或双键；

R7是氢，烷基或环烷基；

R8是氢，烷基或环烷基；

其中A和A1中任何一个是氮且另一个是氧或硫；

n为1，2或3。

式I的化合物及其药用盐和酯是新的和具有有价值的药理学性质。它 们是胰岛素致敏剂(sensitizers)，特别是PPAR激活剂。

过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR′s)是核激素受体超家族成员， 这些成员是调节基因表达的配体-活化性转录因子。已经鉴定并克隆了它们 的不同亚型。这些不同的亚型包括PPARα、PPARβ(也称作PPARδ)和 PPARγ。存在至少两种主要的PPARγ同工型。尽管PPARγ1在大部分组织 中遍在表达，但是几乎仅在脂肪细胞中发现了较长的同工型PPARγ2。相 反，PPARα主要在肝、肾和心脏中表达。PPAR′s调节各种身体反应，包括 葡萄糖稳态和脂质稳态、细胞分化、炎症反应和心血管情况。

糖尿病是患者控制血糖水平的能力受损的疾病，因为患者已经部分丧 失了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在通常称作非胰岛素依赖型糖尿 病(NIDDM)的并且折磨着80-90％的发达国家中全部糖尿病患者的II型糖 尿病(T2D)中，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，主要为肌肉、肝和脂 肪组织的靶器官对胰岛素刺激表现出深度抗性且身体通过产生非生理性 的高水平胰岛素补偿。而在疾病的晚期阶段，因胰腺衰竭而导致胰岛素分 泌下降。除此之外，T2D是代谢-心血管疾病综合征。与T2D相关的并发 症(comorbidities)中例如有胰岛素抗性、脂血异常(dyslipidemia)、高血 压、内皮机能障碍和炎性动脉粥样硬化。

目前对糖尿病的一线疗法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及锻炼。 然而，顺应性是有限的且随着疾病的进展，用例如磺酰脲或二甲双胍这样 的降血糖药治疗就变得必不可少。目前已经引入了使患者对其自身胰岛素 恢复敏感的具有前途的一类新药(胰岛素致敏剂)，由此使血糖和甘油三酯 水平恢复至正常并消除，或至少减少对外源性胰岛素的需求。吡格列酮 (pioglitazone)(ActosTM)和罗西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)属于噻唑 烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂且是在几个国家被批准用于NIDDM的首批 代表性药物。然而，这些化合物存在各种副作用，包括罕见的但却是严重 的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)，且它们增加人的体重。因此， 迫切需要用于治疗NIDDM的新的、更好的且更有效的药物。近期的研究 提供了PPARα和PPARγ的共同激动作用(coagonism)可以产生具有增强 的治疗潜能、即除了使葡萄糖和胰岛素水平正常化之外，还具有改善的脂 质分布作用的化合物(Keller和Wahli：《内分泌与代谢趋向》(Trends Endocrin.Metab.)1993；4：291-296，Macdonald和Lane：《最新生物学》 (Current Biology)第5卷pp.618-621(1995))。

本发明的新化合物优于本领域中已知的化合物，因为它们可以同时和 极为有效地结合PPARα和PPARγ并激活它们。因此，这些化合物结合了 PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血异常 (anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰岛素减少(＝胰岛素致敏)，甘油 三酯降低，而HDL胆固醇增加(＝改善的脂质分布)。此外，这类化合物还 可以降低LDL胆固醇、降血压并对抗炎性动脉粥样硬化。由于通过PPARα 和PPARγ共激动剂(coagonists)致力于T2D疾病综合征的多方面，所以 它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗能力。

因此，式I的化合物可以用于预防和/或治疗糖尿病，特别是非胰岛素 依赖型糖尿病，升高的血压，提高的脂质和胆固醇水平，动脉粥样硬化性 疾病或代谢综合征。

本发明的目的是式I的化合物及其上述药用盐和酯本身，和它们作为 治疗活性物质的应用，制备所述化合物、中间体、药用组合物、包含所述 化合物、它们的药用盐和酯的药物，所述化合物、酯和盐在预防和/或治疗 疾病中，特别是在治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的 血压、提高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病或代谢综合征中， 特别是在预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病中的应用，和所述化合物、 盐和酯在生产药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗疾病，特别是治 疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的血压、提高的脂质和 胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病或代谢综合征。

在本说明书中，术语“烷基”，单独或者组合，表示含有1-8个碳原子 的直链或支链烷基，优选含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选 含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例有甲 基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构戊基，异构己基， 异构庚基和异构辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。

术语“环烷基”，单独或者组合，表示含有3-8个碳原子的环烷基环， 优选含有3-6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例有环丙基，甲基- 环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基， 环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基。

术语“烷氧基”，单独或者组合，表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷 基”具有以上给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正 丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧 基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。

术语“链烯基”，单独或者组合，表示具有有2-8个碳原子的含有碳碳 双键的直链或支链链烯基基团，优选含有2-6个碳原子的直链或支链链烯 基基团，特别优选含有2-4个碳原子的直链或支链链烯基基团。直链和支 链C2-C8链烯基的实例有乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基， 异构戊烯基，异构己烯基，异构庚烯基和异构辛烯基。

术语“链烯氧基”，单独或者组合，表示式链烯基-O-的基团，其中术 语链烯基如上所定义。实例有乙烯氧基，丙烯氧基，戊烯氧基，优选丁烯 氧基。

术语“芳基”，单独或者组合，表示苯基或萘基，优选任选地携带一个 或多个取代基，优选1-3个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自例 如卤素，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨 基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二 烷基氨基羰基，羟基，硝基，被1-3个卤原子取代的烷基，例如三氟甲基； 如苯基，氟苯基，氯苯基，甲氧基苯基，异丙氧基苯基，乙基苯基，异丙 基苯基，叔丁基苯基，被三氟甲基取代的苯基，被两个甲基取代的苯基， 被两个甲氧基取代的苯基，被两个氟原子取代的苯基，被两个氯原子取代 的苯基，被甲基和氟取代的苯基或被三个甲氧基取代的苯基。

术语“芳氧基”，单独或者组合，表示芳基-O-基团，其中术语芳基如 上所定义。优选的实例是苯氧基。

术语“芳烷基”，单独或者组合，表示如上定义的烷基或环烷基，其中 一个或多个，优选一个氢原子已经被如上定义的芳基替代。优选苄基，被 羟基、烷氧基或卤素(优选氟)取代的苄基。特别优选苄基。

术语“氨基”，单独或者组合，表示通过氮原子键合的伯、仲或叔氨基， 携带烷基或环烷基取代基的仲氨基和携带两个相似或不同的烷基或环烷 基取代基的叔氨基或两个氮取代基一起成环，如，例如-NH2，甲基氨基， 乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌 啶子基等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是伯氨基。

术语“卤素”，单独或者组合，表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。

术语“羰基”，单独或者组合，表示-C(O)-基团。

术语“氰基”，单独或者组合，表示基团-CN。

术语“杂芳基”，单独或者组合，表示芳族5-至10-元杂环，其包含一 个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，其中优选硫。如果 需要，它可以在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代 烷基和/或三氟甲基所取代。优选的杂芳基环是吡啶基或噻吩-2-基，其任 选地被一个或多个、优选一个或两个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰 基、卤代烷基和三氟甲基的取代基所取代。特别优选噻吩-2-基。

术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效能的那些盐，其不 是生物学或其它方面不合需要的。该盐与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等、优选盐酸，和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草 酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂 酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等 形成。此外，这些盐可以由向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备。衍生 于无机碱的盐包括但不限于，钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。衍生于无机 碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代 胺的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺， 三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树 脂等。式I的化合物还可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I的化 合物的药用盐是钠盐。

式I的化合物也可以被溶剂化、例如水合。可以在制备过程中进行溶 剂化或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语 药用盐还包括生理可接受的溶剂化物。

术语“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供 能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理上 可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和 新戊酰氧基甲基酯。另外的优选药用酯有烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基， 氨基-烷基，单或二烷基-氨基-烷基，吗啉代-烷基，吡咯烷子基-烷基，哌 啶子基-烷基，哌嗪子基-烷基，烷基-哌嗪子基-烷基和芳烷基酯。

另外，任何类似于代谢上不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母 体化合物的生理上可接受的通式(I)的等价物都属于本发明的范围内。

术语“脂肪酶抑制剂”是指能够抑制脂肪酶例如胃和胰脂肪酶作用的 化合物。例如美国专利号4,598,089中描述的奥利司他和制胰脂菌素 (lipstatin)是有效的脂肪酶抑制剂。制胰脂菌素是一种微生物来源的天然产 物，奥利司他是制胰脂菌素的氢化结果。其它脂肪酶抑制剂包括一类通常 称为panclicins的化合物。Panclicins是奥利司他的类似物。(Mutoh等， 1994)。术语“脂肪酶抑制剂”还指例如在国际专利申请WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述聚合物结合的脂肪酶抑制剂。这些聚合物其特 征在于它们被一个或多个抑制脂肪酶的基团所取代。术语“脂肪酶抑制剂” 还包括这些化合物的药用盐。术语“脂肪酶抑制剂”优选是指奥利司他。

奥利司他是一种已知的用于控制或者预防肥胖症和高脂血症的化合 物。参见已于1986年7月1日颁发的美国专利号4,598,089，其还它公开 了制备奥利司他的方法，和美国专利号6,004,996，其公开适当的药物 组合物。例如国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述了另外 的适当的药物组合物。在欧洲专利申请公开号185,359，189,577，443,449 和524,495中公开了制备奥利司他的另外方法。

奥利司他优选口服用药，日服药量60-720mg，分二至三次服用。其 中优选是180到360mg，最优选是一个受试者日服360mg的脂肪酶抑制 剂，优选将其以分剂量每天两次或特别是三次给药。受试者优选是肥胖或 超重的人，即一个体重指数为25或更大的人。通常，优选脂酶抑制剂在 摄食含脂肪的膳食大约1或2小时内给药。通常，关于施用以上定义的脂 肪酶抑制剂，优选向具有强肥胖症家族史和已经获得25或更大体重指数 的人施用治疗。

奥利司他可以以常规口服组合物方式服用，例如片剂，包衣片剂，硬 和软的明胶胶囊，乳剂或混悬剂。可用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明 胶胶囊的载体实例有乳糖，其他糖，糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖 糊精或其他的填料；表面活性剂如十二烷基磺酸钠，Brij96，或吐温80； 崩解剂如羟基乙酸淀粉钠，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷 酮和交联聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其盐等。对软明胶胶囊的适当 载体是，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。此外，药物制 剂可包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂， 调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲液，包衣剂和抗氧化剂。它们还可以 包含在治疗上有价值的物质。配方可以方便地以单位剂量形式表示，并且 可以通过在制药工艺中的任何已知的方法来制备。优选根据分别在实施例 和美国专利号6,004,996中显示的的配方来施用奥利司他。

优选式I的化合物及其药用盐，特别是式I的化合物。

另外优选式I的化合物，其中

R3是烷氧基或被1-3个卤原子取代的烷氧基；

R5是

其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键或双键；

R6是氢；

R7是氢；

R8是氢；

A是氧或硫；和

A1是氮。

另外优选的是式I的化合物，其中R1是噻吩基或苯基，两者任选地被 1-3个、优选1个或2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷 氧基、烷基和被1-3个卤原子取代的烷基。优选以上式I的化合物，其中 噻吩基是噻吩-2-基。

特别优选的是根据式I的那些化合物，其中R1是噻吩基，苯基或被1-3 个、优选1个或2个取代基所取代的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯、 甲氧基、乙氧基；丙氧基，异丙氧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁 基，和三氟甲基。优选以上式I的化合物，其中噻吩基是噻吩-2-基。

另外优选的本发明的实施方案是式I的化合物，其中R2是氢，甲基或 乙基，优选氢或甲基。特别优选的是式I的那些化合物，其中R2是甲基。

优选式I的化合物，其中R3是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基， 苯氧基或丁烯氧基。

还优选式I的化合物，其中R3是甲氧基或乙氧基。特别优选的是那些 化合物，其中R3是乙氧基。

另外优选的是式I的化合物，其中R4是甲基。

本发明另一优选的方面是式I的化合物，其中R4是氢。

优选式I的化合物，其中R6是

和R5是氢，烷基或环烷基，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳双键， 优选碳碳单键。

特别优选的是式I的化合物，其中R5是

和R6是氢，烷基或环烷基，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳双键， 优选碳碳单键。

还优选按照式I的化合物，其中R6是氢。

还优选按照式I的化合物，其中R7是氢。

本发明另一优选方面是式I的化合物，其中R7是甲基。

另外优选的是式I的化合物，其中R8是氢。

本发明另一优选方面是按照式I的化合物，其中R8是甲基。

优选式I的化合物，其中n为1，2或3。另外优选的是式I的那些化 合物，其中n为1或2。特别优选的是其中n为1的那些。

还优选式I的化合物，其中A为硫。特别优选的式I的化合物是其中 A为氧的那些。

优选按照式I的化合物，其中A为氮和A1为氧。这些化合物具有下式：

其中R1至R8和n如上所定义。

优选按照式I的化合物，其中A为氮和A1为硫。这些化合物具有下式：

其中R1至R8和n如上所定义。

另外优选的是按照式I的化合物，其中A1是氮和A是氧。这些化合物 具有下式：

其中R1至R8和n如上所定义。

另外优选按照式I的化合物，其中A1是氮和A是硫。这些化合物具有 下式：

其中R1至R8和n如上所定义。

式I的化合物可以含有数个不对称中心并且可以以旋光纯对映异构 体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映 异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混 合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂 或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光形式。

术语“不对称碳原子”是指具有四个不同取代基的碳原子。根据 Cahn-Ingold-Prelog-约定，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。

优选手性的式(I)的化合物，其中R5和R6中任何一个、优选R5是

和另一个是氢，烷基或环烷基，不对称碳原子Ca是R构型。

特别优选的是手性的式(I)化合物，其中R5和R6中任何一个、优选 R5是

和另一个是氢，烷基或环烷基，不对称碳原子Ca是S构型。

优选按照下式(Ie)的化合物及其药用盐和酯，

其中R1是芳基或杂芳基；

R2是氢，烷基或环烷基；

R3是烷氧基或被1-3个卤素原子取代的烷氧基；

R4是氢，烷基或环烷基；

A为氧或硫；

n为1，2或3；

并且其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳双键或单键。

另外优选的式Ie的那些化合物，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳 双键。这些化合物具有式Ia

其中R1至R4，A和n如上所定义。

特别优选式Ie的那些化合物，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单 键。这些化合物具有下式Ib

其中R1至R4，A和n如上所定义。

优选手性的式(Ic)的化合物，

其中R1至R4，A和n如上所定义，不对称碳原子Ca是R构型。

特别优选手性的式(Id)的化合物，

其中R1至R4，A和n如上所定义，不对称碳原子Ca是S构型。

优选的式(I)的化合物的实例有：

1.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]- 丙酸；

2.(S)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙 酸；

3.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸；

4.(rac)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙 氧基-丙酸；

5.(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙 氧基-丙酸；

6.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5- 基]-丙酸；

7.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H- 吲哚-5-基}-丙酸；

8.(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸；

9.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

10.(rac)-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2- 乙氧基-丙酸；

11.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸；

12.(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸；

13.(R)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸；

14.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H- 吲哚-5-基}-丙酸；

15.(rac)-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

16.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸；

17.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

18.(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

19.(rac)-3-{1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

20.(rac)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-2-乙氧基-丙酸；

21.(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

22.(rac)-3-{1-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

23.(rac)-3-{1-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

24.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

25.(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

26.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚 -5-基]-丙酸；

27.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

28.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；

29.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；

30.rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]- 丙酸；

31.(rac)-3-{1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基- 丙酸；

32.(Z)-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]- 丙烯酸；

33.(rac)-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]- 丙酸；

34.(Z)-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5- 基}-丙烯酸；

35.(rac)-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5- 基}-丙酸；

36.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

37.rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基 甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

38.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

39.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3- 甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

40.rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基 甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

41.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

42.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2- 甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

43.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

44.rac-2-乙氧基-3-[2-甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]- 丙酸；

45.rac-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

46.rac-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙氧 基-丙酸；

47.rac-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-丙氧基-丙酸；

48.rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-丙氧基-丙酸；

49.rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-苯氧基-丙酸；

50.rac-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-苯氧基-丙酸；

51.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯 氧基-丙酸；

52.rac-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-苯氧基-丙酸；

53.rac-2-异丙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚 -5-基]-丙酸；

54.rac-2-异丙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

55.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-异 丙氧基-丙酸；

56.rac-2-异丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

57.rac-2-丁-3-烯基氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H- 吲哚-5-基]-丙酸；

58.rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

59.rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

60.rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基 甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

61.rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H- 吲哚-5-基}-丙酸；

62.rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H- 吲哚-5-基}-丙酸；

63.rac-2-乙氧基-3-{4-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基 甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

64.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

65.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4- 甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

66.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

67.rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H- 吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；

68.rac-2-乙氧基-3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

69.(Z)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2- 乙氧基-丙烯酸；

70.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H- 吲哚-6-基}-丙酸；

71.rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6- 基}-2-乙氧基-丙酸和

72.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6- 基}-丙酸。

特别优选的式(I)的化合物的实例有：

(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧 基-丙酸；

(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸；

(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸；

(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；和

(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H- 吲哚-5-基}-丙酸。

特别优选的式(I)的化合物的实例有：

(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧 基-丙酸；

(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸；

(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸；

(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸；

rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸；

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；

rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-丙氧基-丙酸；

rac-2-异丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H- 吲哚-5-基}-丙酸；

rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；和

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基 -1H-吲哚-5-基}-丙酸。

优选化合物(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸及其药用盐和酯。特别优选化合物(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯 基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸。

制备式I的化合物的方法是本发明的目的。

除非相反指出，用于下列方法描述的取代基和符号具有以上给出的意 义。

按照反应路线I可以制备通式(I)的化合物，特别是按照式(If)或 (Ig)的化合物，其中R1至R8，A，A1和n定义如上。

反应路线I

具有相同反应顺序的类似反应路线适用于异构化合物系列，导致通式 (I)的化合物，特别是按照式(Ih)或(Ii)的化合物

，其在吲哚6位携带

取代基。

醛(1)可以与维悌希盐[如例如Tetrahedron(1994)，50(25)，7543-56所 述]如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)-三苯基-氯化鎓或(1-甲氧基-2-苄氧基-氧 代乙基)-三苯基-氯化鎓在溶剂如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物 中、在碱如碳酸钾或四甲基胍的存在下优选在0℃和溶剂的回流温度之间 反应，产生丙烯酸酯(2)，为E和/或Z同分异构体。使用杂环(3)的吲 哚(2)的N-烷基化可以在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 中在碱如氢化钠或叔丁基钾的存在下，优选在0℃和室温之间完成，接着 优选用LiOH或NaOH在溶剂混合物如二噁烷/水、四氢呋喃或乙醇/水中 优选0℃和室温之间将酯官能团水解，导致丙烯酸(If)。备选地，丙烯酸 (If)的原位形成可以通过用杂环(3)在KOH的存在下在DMSO中在0 ℃和80℃之间、优选在22℃下处理吲哚(2)来完成。

使用披钯碳将化合物(If)在溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋 喃或其混合物中催化氢化，导致吲哚丙酸(Ig)。

备选地，按照反应路线II可以制备通式(Ig)的化合物，其中R1至 R8，A，A1和n定义如上。

反应路线II

具有相同反应顺序的类似反应路线适用于异构化合物系列，导致通式 (I)的化合物，特别是按照式(Ii)的化合物

，其在吲哚6位携带

取代基。

当R3，R4，R5，R6，R7和R8固定和R1，R2和A，A1和n变化时和当 合成纯手性化合物时，优选可以使用按照反应路线II的(Ig)的备选制备， 根据与反应路线I所述相同的反应类型。另外，化合物(Ig)的原位形成 可以通过在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在0℃和室温之间用过量氢化钠处 理吲哚(4)和杂环(3)的混合物来进行，直接产生酸(Ig)。通过制备旋 光纯或旋光富集的中间体(例如通过使用例如脂肪酶将外消旋酯(4)酶 法拆分，在分离后将拆分的酸酯化)和将该旋光纯或旋光富集的酯(4) 进一步转化为旋光纯或旋光富集的酸(Ig)可以制备纯手性酸(Ig)。备选 地，通过本领域已知的方法，如通过用旋光纯的胺如例如(R)或(S)-1-苯基- 乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定结晶的非对映体 盐来分离对映体，或者通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法 来分离对映体，可以碱外消旋或旋光富集的酸(Ig)分离成它们的对映体。

按照反应路线III可以制备通式(I)的化合物，特别是其中R3是不同 的化合物：

反应路线III

具有相同反应顺序的类似反应路线适用于异构化合物系列，导致通式 (I)的化合物，特别是按照式(Ii)的化合物

，其在吲哚6位携带

取代基。

在吲哚的氮基团上携带适当保护官能团(Prot.)(例如2-三甲基硅烷基 -乙氧基甲基(SEM)-基团或苯磺酰基)的甲酰基吲哚(5)可以与烷氧基 -，链烯氧基或芳氧基-乙酸酯(优选在-78℃下在溶剂如四氢呋喃中用碱如 二异丙基酰胺制备)的烯醇化物在低温下反应，产生羟醛化合物(6)，为 非对映外消旋物的混合物。根据所用保护基和R3的性质，通过不同合 成路线，化合物(6)可以转化为吲哚乙酸(4)。如果R3含有双键和如果 将苯磺酰基用作吲哚保护官能团，那么优选使用下列两步方法：i)通过在 溶剂如苯中优选在回流下用对甲苯磺酸处理来消除水；ii)在甲醇中在回 流下与镁反应，同时还原双键和去除保护官能团。如果R3不含有双键， 和如果将2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)-基团用作吲哚保护官能团， 那么优选使用下列五步方法：i)在溶剂如二氯甲烷中用甲磺酰氯处理，接 着在溶剂如四氢呋喃中优选在升高的温度下用例如1，8-二氮杂双环[5.4.0.] 十一-7-烯(1，5，5)处理，产生不饱和的酯化合物，为E和/或Z同分异构 体的混合物；ii)在溶剂如乙醇中用例如碳上钯氢化双键；iii)使用标准 条件皂化酯官能团；iv)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在乙二胺的存在下， 在50℃和80℃之间的优选温度范围内用例如氟化四丁基铵(四氢呋喃中 的溶液)去除保护官能团；v)在N，N-二甲基甲酰胺中使用例如甲基碘， 碳酸氢钠重新酯化。然后如反应路线I和II所述通过与杂环(3)缩合可 以进行化合物(4)向化合物(Ig)的转化。

其中R6表示氢，烷基或环烷基的5-甲酰基吲哚(1)，或其中R5表示 氢，烷基或环烷基的相应的6-甲酰基类似物，用作反应路线I中的原材料， 是已知的或者可以通过本领域已知方法合成。在反应路线IV中描述了所 选的5-甲酰基吲哚(1)的合成方法，其也适用于6-甲酰基吲哚的合成。

反应路线IV

R表示烷基；

R’表示氢或烷基；

卤代吲哚(7)向甲酰基吲哚(1)的转化可以例如通过用烷基锂试剂， 例如正丁基锂在溶剂如四氢呋喃中，优选在-78℃下处理相应的溴代-或碘 代-吲哚，接着用N，N-二甲基甲酰胺处理，或者在高达30-50巴的压力下 在溶剂如甲苯或苯中、在适当催化剂(例如钯催化剂)的存在下在室温和 200℃之间的温度下用一氧化碳将卤代吲哚(7)羰基化来完成(比较例如 Angew Chem，Int Ed Engl 1989，28(10)，1386)(步骤c)。备选地，通过在 喹啉中在200℃和270℃之间的温度下用氰化酮(I)处理(比较Liebigs Ann. Chem.1975，160-194)，接着优选在水、乙酸和吡啶的混合物中在室温和 60℃之间的温度范围内用次磷酸钠和阮内镍还原如此形成的腈[比较 Helvetica Chimica Acta 51，1616-1628(1968)]，可以由卤素取代的吲哚(7) 或2-羧基卤代吲哚(8)制备甲酰基吲哚(1)(步骤b或c)。R7＝H的卤素 取代的吲哚(7)可以任选地由2-羧基卤代吲哚(8)在溶剂如喹啉中在脱 羧化催化剂如铜粉的存在下在200℃和270℃之间的温度下制备(步骤a)。 通过反应路线IV所示步骤，R7＝H的甲酰基吲哚(1)可以转化为相应的 R7＝H的类似物：i)在吲哚的氮，例如苯磺酰基上引入保护官能团(例如 在甲苯/50％氢氧化钠水溶液中使用苯磺酰氯，四丁基硫酸氢铵)；ii)例如 以二烷基缩醛形式保护醛官能团(步骤d)；iii)通过首先在溶剂如四氢呋 喃中在-70℃和室温之间的温度下用例如叔丁基锂处理，接着在-70℃和室 温之间的温度下与烷基卤反应，引入R7取代基(步骤e)；iv)去除醛保 护官能团，接着还原成相应的伯醇；v)去除吲哚保护官能团，例如在升 高的温度下在甲醇中用氢氧化钾去除苯磺酰基团；vi)例如使用Swern条 件(二氯甲烷中草酰氯/二甲亚砜/三乙胺，-78℃至室温)，将伯醇重新氧 化成醛官能团(步骤f)。

在反应路线XII和XIII中描述2-羧基卤代吲哚(8)的可能合成。

例如按照反应路线V可以获得起始的式(3)的化合物，其中A是氧 和A1是氮和n为1或2。

反应路线V

醛(1a)是可商购的或已知的。按照在前文献(Goto，Y.；Yamazaki，M.； Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050)它们与二酮基单肟(2a) 在强酸(典型地HCl)的存在下，在极性溶剂如AcOH中缩合，产生噁唑 -N-氧化物(3a)(步骤a)。随后在回流下用二氯甲烷中的POCl3处理，提 供相应的伯氯化物(4a)(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050，步骤b)。这些中间体照原样使用，按照非常确实的 方法转化为相应的醇或活化醇如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或者溴化物或碘 化物，或者最终进一步使用NaCN通过SN2-反应加工，产生腈5a(步骤c)， 彻底水解(步骤d)和还原(步骤e)，例如使用四氢呋喃中的硼烷，产生 结构单元(7a)。最后，例如通过在二氯甲烷中在碱如三乙胺的存在下优 选在-20℃和室温之间的温度范围内用甲磺酰氯处理，或者通过与四氯化碳 或四溴化碳和三苯膦在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温和溶剂回流温度之 间的温度范围内反应；由此分别产生作为甲磺酰酯、氯化物或溴化物的式 (3)的化合物，醇(7a)可以转化为式(3)的化合物。

R2等于氢的4-氯甲基-2-芳基或2-杂芳基-噁唑(4a)优选如例如Bioorg. Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044所述，由相应的芳基或杂芳基 氨甲酰和1，3-二氯丙酮制备。

例如按照反应路线VI可以获得式(3)的起始化合物，其中A是氧和 A1是氮和n为3：

反应路线VI

N-酰基-甘氨酸酯(1b)可商购或已知，或者可以通过N-酰化的标准 操作制备。通过用强酸、非亲核碱如LiHMDS在质子惰性溶剂如THF中、 典型地在-78℃下将(1b)双脱质子化，接着用烯丙基溴处理选择性地产生 C-烷基化的产物(2b)(步骤a)，可以容易地获得单烯丙基化的酯(2b)。 标准的水解产生中间体酸(3b)(步骤b)，根据非常确实的现有文献(J.Med. Chem.(1996)，39，3897)，其然后转化为化合物(4b)(步骤c)。使用三氟 乙酸和三氟乙酸酐作为试剂将环闭合为噁唑，产生关键中间体(5b)(步 骤d)，其最终通过硼氢化加工为目标醇(6b)，例如使用THF中的9-BBN 和随后用H2O2和NaOH氧化加工(步骤e)。最后，例如通过在二氯甲烷 中在碱如三乙胺的存在下优选在-20℃和室温之间的温度范围内用甲磺酰 氯处理，或者通过与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶剂如四氢呋喃中、 优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内反应；由此分别产生作为甲 磺酰酯、氯化物或溴化物的式(3)的化合物，醇(6b)可以转化为式(3) 的化合物。

例如按照反应路线VII可以获得式(3)的起始化合物，其中A为硫 和A1是氮和n为1：

反应路线VII

硫代酰胺(1c)是已知的或者可以通过本领域已知方法制备，例如通 过用五硫化二磷或用Lawesson′s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4- 二磷丁环(phosphetane)-2，4-二硫化物]在溶剂如甲苯中，在优选60℃和溶剂 回流温度之间的温度下处理相应的氨甲酰。硫代酰胺(1c)可以与1，3-二 氯丙酮在溶剂如丙酮或乙腈中在室温和溶剂的回流温度之间浓缩，接着用 强酸例如浓硫酸优选在环境温度下处理，由此产生氯甲基化合物(3c)(步 骤a)。备选地，硫代酰胺(1c)与α-溴代或α-氯代酮(4c)在溶剂如乙醇 中，优选在回流温度下缩合，产生在4位携带甲基官能团的芳基-噻唑(5c) (步骤b)[EP 207453 A2]。通过在溶剂如乙腈中、优选在回流温度下用 N-氯代琥珀酰亚胺处理这些芳基-噻唑(5c)，获得氯甲基化合物(6c)(步 骤c)[比较WO 0119805A1]。

例如按照反应路线VIII可以获得式(3)的起始化合物，其中A是硫 和A1是氮和n为2或3：

反应路线VIII

硫代酰胺(1d)与适当的双-亲电子试剂，例如4-溴-或4-氯-3-氧代- 链烷酸甲酯(2d)优选在溶剂如甲苯中在高温下(例如在回流温度下)缩 合，产生在4位携带乙酸酯官能团的噻唑(3d)(步骤a)[比较WO97/31907 A1]。4-溴-3-氧代-链烷酸酯(2d)是已知的或者可以通过本领域已知方法 制备[比较WO 01/79202 A1]。噻唑(3d)然后可以例如用氢化铝锂还原成 噻唑(4d)(步骤b)。任选地，然后通过标准方法可以进行侧链延长，如 将醇官能团转化为离去基团，例如甲磺酸酯，随后用氰化物处理，皂化和 还原，提供4为连接有羟基-丙基官能团的噻唑(5d)。最后，使用公知标 准方法可以将醇(4d)和(5d)活化成甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。

例如按照反应路线IX可以获得起始的式(3)的化合物，其中A1是硫 和A是氮和n为1。

反应路线IX

硫代酰胺(1e)是已知的或者可以通过本领域已知方法制备，例如通 过用五硫化二磷或用Lawesson′s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4- 二磷丁环(phosphetane)-2，4-二硫化物]在溶剂如甲苯中，在优选60℃和溶剂 回流温度之间的温度下处理相应的氨甲酰。硫代酰胺(1e)可以与2-卤代 乙酰乙酸烷基酯(2e)在溶剂如乙醇中、优选在回流温度下反应，产生噻 唑-羧酸酯(3e)(步骤a)。酯(3e)的还原，优选在溶剂如乙醚或四氢呋 喃中使用氢化铝锂，优选在0℃和室温之间，产生伯醇(4e)(步骤b)， 其可以照这样使用或者可以例如通过在二氯甲烷中、在2，6-二甲基吡啶的 存在下、优选在-20℃和二氯甲烷的回流温度之间用甲磺酰氯处理[比较 WO 02/28433]，通过在溶剂如二氯甲烷或氯仿中优选在-20℃和+50℃之间 的温度下用亚硫酰二氯处理，或在溶剂如四氢呋喃中在0℃和四氢呋喃的 回流温度之间的温度下用四溴甲烷、三苯膦处理，转化为相应的卤化物 (5e)(步骤c)。

例如按照反应路线X可以获得式(3)的起始化合物，其中A1是氧和 A是氮和n为1。

反应路线X

如[J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1995，2335-2336]所述，4-取代的2- 芳基噁唑-5-羧酸酯(2f)(R2等于烷基或环烷基)可以获自N-芳酰基-氨基 酸(1f)：i)在溶剂如苯、二氯甲烷或四氢呋喃中、优选在室温下用草酰 氯处理N-芳酰基-氨基酸(1f)，接着加入甲苯蒸发；ii)用三乙胺和醇优 选在0℃和室温之间处理如此获得的粗制中间体(步骤a)。通过公知方法， 例如用氢化二异丁基铝在溶剂如四氢呋喃中还原化合物(2f)中的酯官能 团，产生伯醇(3f)(步骤b)。最后，例如通过在二氯甲烷中在碱如三乙 胺的存在下优选在-20℃和室温之间的温度范围内用甲磺酰氯处理，或者通 过与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温和溶 剂回流温度之间的温度范围内反应；由此分别产生作为甲磺酰酯、氯化物 或溴化物的式(3)的化合物，醇(3f)可以转化为式(3)的化合物。

例如按照反应路线XI，其中n为2或3的式(3)的起始化合物可以 获自其中n为1或2的式(3)的起始化合物。

反应路线XI

通过本领域公知方法(反应路线XI)，例如通过将伯醇官能团转化为 适当的离去基团，例如卤化物(步骤a)，与氰化物离子反应(步骤b)， 皂化(步骤c)，接着例如通过使用四氢呋喃中的乙硼烷将形成的酸(化合 物4g)还原成伯醇(5g)(步骤d)，链长为n个碳原子的芳基-噁唑链烷醇 或芳基-噻唑链烷醇(1g)可以转化为链长为n+1个碳原子的类似物。最 后，例如通过在二氯甲烷中在碱如三乙胺的存在下优选在-20℃和室温之间 的温度范围内用甲磺酰氯处理，或者通过与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦 在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内反 应；由此分别产生作为甲磺酰酯、氯化物或溴化物的式(3)的化合物， 醇(5g)可以转化为式(3)的化合物。

例如按照反应路线XII或反应路线XIII可以获得式(8)的起始化合 物：

在反应路线XII中描述通过Fischer吲哚合成反应制备2-羧基卤代吲哚 (8)，其中R6表示氢，烷基或环烷基；该反应路线描述了5-卤代吲哚的 合成，但同样适用于6-卤代吲哚，其中R5表示氢，烷基或环烷基：

反应路线XII(部分a)

R表示烷基；

反应路线XII(部分b)

R表示烷基；

通过在水性酸中在约0℃的温度下用例如亚硝酸钠将卤代-苯胺(1h) 重氮化，接着与Meldrum’s酸(2h)在溶剂混合物如乙醇/水中、优选在接 近中性pH下和在0℃和60℃之间的温度范围内反应，卤代-苯胺(1h)可 以转化为重氮Meldrum’s酸(3h)(比较Organic Process Research & Development(1998)，2，214-220)(步骤a)。用醇化物，优选乙酸钠，在相 应的链烷醇中，优选在室温下处理化合物(3h)，产生腙(6h)(比较Organic Process Research & Development(1998)，2，214-220)(步骤b)。备选地，例 如通过用亚硝酸钠在盐酸中优选在-10℃和室温之间的温度下处理，接着优 选在类似的温度范围内随后还原与例如thin(II)-氯化物形成的重氮盐， 卤代-苯胺(1h)可以转化为肼(4h)(步骤c)。然后可以在溶剂如二氯甲 烷或甲苯中优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内用丙酮酸衍生 物(5h)处理肼(4h)，任选地用分子筛或通过使用迪安斯达克榻分水器 去除形成的水，产生腙(6h)(步骤d)。然后可以通过用例如强酸如硫酸 水溶液或用对甲苯磺酸在溶剂如甲苯或二甲苯中、优选在可达溶剂回流温 度的高温下处理腙(6h)，或者以多磷酸作为试剂和溶剂优选在150℃和 200℃之间的温度下处理腙(6h)(比较J.Chem.Soc.1955，3499-3503)，完 成吲哚形成(步骤e)。从不对称的卤代-苯胺(1h)开始，形成吲哚同分 异构体7h和7’h。通过本领域已知方法，例如通过色谱法或结晶法可以分 离两种同分异构体。同分异构体7h和同分异构体7’h可以用作制备所需 2-羧基卤代吲哚(8)的中间体，通过例如在二噁烷和水的混合物中在室温 和80℃的温度范围内用氢氧化锂皂化吲哚酯(7h或7’h)获得所需2-羧基 卤代吲哚(8)(步骤f)。

在反应路线XIII中描述了从邻硝基苯甲醛衍生物开始、其中R6表示 氢、烷基或环烷基的2-羧基卤代吲哚(8)的制备；该反应路线描述了5- 卤代吲哚的合成，但同样适用于6-卤代吲哚，其中R5表示氢，烷基或环 烷基：

反应路线XIII

R表示烷基；

(8，R4＝H)

邻硝基苯甲醛衍生物(1i)可以与维悌希盐如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙 基)-三苯基-氯化鎓在溶剂如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中、 在碱如碳酸钾或四甲基胍的存在下优选在0℃和溶剂的回流温度之间反 应，产生硝基苯基丙烯酸酯(2i)，为E和/或Z同分异构体(步骤a)。例 如用铁粉在溶剂如乙酸中优选在60℃和100℃之间还原硝基-苯基丙烯酸 酯(2i)，产生氨基-苯基丙烯酸酯(3i)(步骤b)。氨基-苯基丙烯酸酯(3i) 在标准条件下(例如0℃和室温下二氯甲烷中的乙酰氯，三乙胺)的酰基 化(步骤c)，产生化合物(4i)，其在溶剂如甲苯中、优选在溶剂回流温 度下用强酸如对甲苯磺酸处理后进行吲哚形成(步骤d)。吲哚酯(5i)的 皂化，例如在二噁烷和水的混合物中在室温和80℃之间的温度范围内使用 氢氧化锂，然后产生2-羧基卤代吲哚(8，R4＝H)(步骤e)。

通过用无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等， 或用有机酸，如例如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或 对甲苯磺酸处理该化合物，可以进行式I的化合物向药用盐的转化。通过 用生理上相容的碱如氢氧化钠或氢氧化钾或叔胺如三乙胺处理，也可以从 式I的化合物制备相应的羧酸盐。

例如通过用羧酸如乙酸，用缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨 基)鏻六氟磷酸酯(BOP)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCCI)处理分子中 存在的适当氨基或羟基以产生羧酸酯或羧酸酰胺，可以进行式I的化合物 向药用酯或酰胺的转化。

优选地，例如按照本领域众所周知的方法，通过在缩合剂如苯并三唑 -1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)或N，N-二环己基碳二亚胺 (DCCI)的存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中用相应的醇处理 式(I)的化合物可进行式I的化合物向药用酯的转化。

优选用于制备按照式I的化合物的方法，包含下列反应之一：

a)在按照下式的化合物的存在下

反应按照下式的化合物

b)在按照下式的化合物的存在下

将按照下式的化合物反应

c)氢化按照下式的化合物

其中R3是烷氧基或被1-3个卤原子取代的烷氧基；

R5是

其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键或双键；

R6是氢；R7是氢；R8是氢；A是氧或硫；A1是氮；X是卤素或CH3SO3 和R是烷基，芳基或芳烷基。

另外优选制备按照式I的化合物的方法，包含下列反应之一：

a)在按照下式的化合物的存在下

反应按照下式的化合物

其中R5和R6中任何一个是

且另一个为氢，烷基和环烷基，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳 单键或双键；X是卤素或CH3SO3；R是烷基，芳基或芳烷基；R1至R4， R7，R8，A，A1和n定义如上。优选以上反应在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺 或N-甲基-吡咯烷酮中、在碱如例如氢化钠或叔丁基钾的存在下，优选在 0℃和室温之间，接着优选在0℃和室温之间、在溶剂混合物如二噁烷/水、 四氢呋喃或乙醇/水中使用LiOH或NaOH将酯官能团水解。更优选以上反 应在KOH存在下在DMSO中0℃和80℃之间，优选22℃。

b)氢化按照下式的化合物

其中R5和R6中任何一个是

且另一个为氢，烷基和环烷基；其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳 双键；R1至R4，R7，R8，A，A1和n定义如上。优选以上氢化在披钯碳的 存在下在溶剂如甲醇，乙醇，二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中。

优选的中间体有：

(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙酯；

rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯；

(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸；

(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯；

(R)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯；

(Z)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-丙烯酸苄酯；

rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯；

rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯；

rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯；

rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲酯；

rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-异丙氧基-丙酸甲酯；

rac-2-丁-3-烯基氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯；

rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和

rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙酯。

如上所述，本发明式(I)的化合物可以用作治疗和/或预防受PPARα 和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物。这些疾病的实例有糖尿病，特别 是非胰岛素依赖型糖尿病，升高的血压、提高的脂质和胆固醇水平、动脉 粥样硬化性疾病，代谢综合征，内皮机能障碍，促凝血状态，脂血异常， 多囊卵巢综合征，炎性疾病(如例如crown疾病，炎性肠病，结肠炎 (collitis)，胰腺炎，胆汁郁积/肝纤维化，和具有炎症成分的疾病如例如 早老性痴呆或受损/可改进的认知功能)和增殖性疾病(癌症如例如脂肉瘤， 结肠癌，前列腺癌，胰腺癌和乳腺癌)。优选作为治疗和/或预防非胰岛素 依赖型糖尿病的药物的应用。

本发明另一个目的是用作治疗活性物质的上述式I的化合物。优选作 为预防和/或治疗糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的血压、提高的脂 质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病、代谢综合征和特别优选非胰岛素 依赖型糖尿病的治疗活性物质的应用。

本发明还有一个目的是上述用于制备预防和/或治疗受PPARα和/或 PPARγ激动剂调节的疾病的药物的化合物，优选用于生产预防和/或治疗 糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的血压、提高的脂质和胆固醇水平、 动脉粥样硬化性疾病或代谢综合征和特别优选非胰岛素依赖型糖尿病的 治疗活性物质的药物。

同样，本发明的一个目的是包含上述式I的化合物和在治疗学上惰性 的载体的药物组合物。本发明另一个目的是另外包含治疗有效量的脂肪酶 抑制剂的上述药物组合物，特别是其中所述脂肪酶抑制剂是奥利司他。

本发明还有一个目的是上述化合物在生产药物中的应用，所述药物特 别是用于治疗和/或预防受PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病，优选糖 尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的血压、提高的脂质和胆固醇水平、 动脉粥样硬化性疾病或代谢综合征和特别优选非胰岛素依赖型糖尿病。

本发明另一个目的是式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用 于治疗和/或预防也正接受脂肪酶抑制剂治疗的患者中受PPARα和/或 PPARγ激动剂调节的疾病。优选以上应用，其中所述脂肪酶抑制剂是奥利 司他。特别优选用于治疗和/或预防疾病的以上应用，其中所述疾病是糖尿 病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的血压、提高的脂质和胆固醇水平、动 脉粥样硬化性疾病或代谢综合征和特别优选非胰岛素依赖型糖尿病。

本发明另一个目的包含按照所述方法之一制备的化合物。

本发明另一个目的是治疗和/或预防疾病的方法，所述疾病受PPARα 和/或PPARγ激动剂调节，优选糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的 血压、提高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病或代谢综合征和特 别优选非胰岛素依赖型糖尿病，其中施用有效量的式I的化合物。本发明 另一个目的是以上方法，其另外包含向人施用治疗有效量的脂肪酶抑制 剂，特别是其中所述脂肪酶抑制剂是奥利司他。同时、分开或顺序给药的 以上方法也是本发明的目的。

测定方法

可以使用下列试验以便测定式I化合物的活性。

可以在下列文献中找到有关进行的试验的背景信息：Nichols JS等“对 过氧化物酶体增殖物激活性受体γ配体结合结构域的闪烁亲近测定法的开 发”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生 物化学年鉴》(Anal.Biochem.)257：112-119。

通过RT-PCR分别从人脂肪细胞和小鼠肝cRNA中获得人PPARα和小 鼠PPARγ的全长cDNA克隆，将它们克隆入质粒载体并通过DNA测序验 证。构建细菌和哺乳动物表达载体以产生与PPARγ(aa 174-476)和 PPARα(aa 167-469)配体结合结构域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-转移酶(GST) 和Gal4DNA结合结构域蛋白。为了完成该步骤，通过PCR由全长克隆扩 增编码LBDs的克隆的序列的部分且然后将它们亚克隆入质粒载体。通过 DNA序列分析验证最终的克隆。

通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合 蛋白的诱导、表达和纯化(参考文献：《最新分子生物学方案》(Current Protocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等编辑)。

放射性配体结合试验

在TKE10(10mM三s-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml 不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARα受体的结合情况。对96 孔的各孔而言，在RT下将2.4ug等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白和放 射性配体、例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚 -2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸在100ul体积中保温2小 时。通过固相分离、使用填充了80ul SG25的MultiScreen平板(Millipore)、 按照制造商的建议从未结合的配体中除去结合的配体。

在TKE50(50mM三s-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1 mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARγ受体的结合情况。 对96孔的各孔而言，通过振摇使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋 白与10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul终体积中结合。将所得淤 浆在RT下保温1小时并以1300g离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上 清液并在50ul TKE中再溶解含有受体(recptor)包被的珠的半干性沉淀。 为进行放射性配体结合，例如加入50ul体积中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲 酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸，将该反体系在RT下保温1小时并进行闪烁亲近计数。所有结 合试验均在96孔平板上进行且使用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测定结合配体的量。在有10-4M未结合化合物存在的情况下测 定非特异性结合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M浓度范围内的剂量 反应曲线。

荧光素酶转录报道基因试验

使幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)生长在37℃下和95％ O2：5％ CO2气中的含有10％FBS的DMEM培养基中。以105个细胞/孔的密度将 细胞接种在6孔平板上且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表 达质粒+pFR-luc报道质粒(Stratagene)和编码作为标准化对照品的碱性磷 酸酶(SEAP)的可分泌形式的表达质粒进行批量转染。按照提示的方案使用 Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)完成转染。在转染后6小时通 过胰蛋白酶消化收集细胞并以104个细胞/孔的密度接种在96孔平板上。 使细胞粘着24小时后，除去培养基并用100ul不含酚红而含有测试物质 或对照配体(终浓度0.1％DMSO)的培养基替换。在将细胞淤物质一起保温 24小时后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche Molecular Biochemicals)。弃去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，随后加入一个体 积的荧光素酶Constant-Light试剂(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细 胞并引发荧光素酶反应。用Packard TopCount测定SEAP和荧光素酶的发 光。将荧光素酶活性对SEAP对照品校准并将有测试物质存在情况下的转 录活化表示为在没有所述物质存在情况下保温的细胞中的活化倍数 (fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算 EC50值。

本发明的化合物对PPARα和PPARγ显示出的IC50值为0.1nM-50μM、 优选1nM-10μM、特别是1-3500nM、更优选20-1000nM。这些化合物 进一步对PPARα和PPARγ显示出的EC50值为0.1nM-50μM、优选1nM- 10μM、更优选1-3500nM、特别是20-1000nM。

下表显示对于本发明一些所选化合物和本领域已经已知的化合物(例 如：罗西格列酮(Rosiglitazone)，Drugs 1999，Vol 57(6)，921-930)的测量值。

PPARα IC50(μM)  PPARγ IC50(μM) PPARα EC50(μM) PPARγ EC50(μM)   实施例5 0.24  0.36 1.52 0.17   实施例8 0.28  0.40 0.19 0.56   实施例18 0.03  0.18 0.08 0.13   实施例21 0.03  0.005 0.03 0.07   实施例25 0.12  0.05 0.06 0.05   实施例39 0.06  0.11 0.47 0.02   实施例44 1.64  1.41 5.24 2.70   罗西格列酮 失活的   1.1 失活的 0.41

可以将式I的化合物及其药用盐和酯类作为药剂使用，例如，作为肠、 非肠道或局部给药用的药物制剂形式使用。例如，可以通过口服、例如以 片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给予式 I的化合物及其药用盐和酯类；通过直肠、例如以栓剂形式给予式I的化 合物及其药用盐和酯类；通过非经肠道、例如以注射液或输液形式给予式 I的化合物及其药用盐和酯类；或通过局部、例如以软膏剂、霜剂或油剂 形式给予式I的化合物及其药用盐和酯类。

可以按照与本领域技术人员熟知的方式进行药物制剂的制备，其通过 将所述式I的化合物及其药用盐或酯类与适宜的非毒性的惰性的治疗上相 容的固体或液体载体物质且如果需要与常用药物辅剂一起制成盖仑给药 剂型来实现。

合适的载体物质不仅有无机载体物质，而且还有有机载体物质。因此， 例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、 包衣片、锭剂和硬胶囊用的载体物质。用于软胶囊的载体物质例如是植物 油、蜡、脂肪和半固体液体多元醇类(取决于活性组分的性质，不过，在软 胶囊的情况中不需要载体)。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体物质例如是 水、多元醇类、蔗糖、转化糖等。用于注射液的适宜载体物质例如是水、 醇类、多元醇类、甘油和植物油。用于栓剂的适宜载体物质例如是天然或 硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇类。用于局部用制剂的适当载体 物质是甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡、液体石蜡、 液体脂肪醇类、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

考虑将常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、增稠剂、调味剂、 用于改变渗透压的盐、缓冲物质、加溶剂、着色剂和遮盖剂以及抗氧化剂 用作药物辅剂。

式I化合物的剂量可以在宽限内改变，这取决于所控制的疾病、患者 的年龄和个体情况以及给药方式，且该剂量当然应适应每种特定情况中的 个体需要。对成年患者而言，考虑日剂量为约0.1mg-约1000mg，尤其 是约0.1mg-约100mg。对于成年患者更优选日剂量为约1mg-约1000 mg，特别是约1mg-约100mg。随剂量的不同，适宜分几个剂量单位给 予所述的日剂量。

所述的药物制剂方便地含有约0.05-500mg、优选0.05-100mg的式I 的化合物。优选药物制剂包含约0.05-500mg、优选0.5-100mg的式I的化 合物。

下列实施例用于更具体地举例说明本发明。然而，这些实施例不以任 何方式来限定本发明的范围。

实施例

a)中间体的制备：

制备1

rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯

a)(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙基酯

向25.73g(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在200ml二氯甲烷 中的溶液中在0℃下加入8.0ml四甲基胍，将混合物升温至22℃。用5.81 g 5-甲酰基-吲哚处理混合物，搅拌在40℃下持续16小时。再次用25.73g 维悌希盐和8.0ml四甲基胍处理混合物，搅拌在40℃下持续24小时，之 后转化完成。蒸发混合物，残渣在AcOEt和水之间分配。干燥有机层，蒸 发，在硅胶上色谱分离(正己烷/AcOEt，2∶1)残渣，产生作为油的9.80g 标题化合物，其在22℃贮存固化，产生浅黄色固体。MS：(M)+259.2。

b)rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯

将9.7g(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙基酯在100ml EtOH 中的悬浮液和1.0g Pd/C(10％)在22℃下氢化2小时，之后停止氢吸收。 过滤悬浮液，蒸发滤液，在硅胶上色谱分离(正己烷/AcOEt，2∶1)残渣， 产生8.7g标题化合物，为白色固体。MS：(M)+261.2。

制备2

(R)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5- 基)-丙酸甲酯

通过剧烈搅拌用675ml 0.1M氯化钠，3mM磷酸钠pH 7.0乳化5.00 grac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯在170ml叔丁基甲醚中的溶液。 加入200mg Chirazyme L-6(商购自Roche Diagnostics)，在剧烈搅拌下通 过控制加入0.1N氢氧化钠溶液保持pH(pH-稳定)。在消耗81.6ml(43％ 转化率；5.7h)后，萃取反应混合物(2x500ml二氯甲烷)以产生(R)-富集 的乙酯。将水相酸化至pH 2.5和萃取(3x500ml二氯甲烷)，产生1.64g (S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸，为淡黄色泡沫，ee＝94％(Chiralcel- OJ，25cmx4.6mm；80％庚烷/20％(EtOH+1.5％TFA).MS：(M)+233.1.[α]D ＝-30.0°(EtOH中1.1％)。

用0.6M重氮甲烷的乙醚溶液处理搅拌的0.70g(S)-酸在6ml甲醇和 0.6ml水中的溶液，直至气体逸出停止(15ml)。蒸发混合物，在 RP-18(CH3CN/H2O，1∶1)上色谱分离残渣，产生0.37g(S)-2-乙氧基-3-(1H- 吲哚-5-基)-丙酸甲酯，为棕色油。MS：(M+H)+248.2。

将(R)-富集的酯(2.91g，81％ee)进行第二次类似的酶促水解(100ml 叔丁基甲基醚，400ml缓冲液，30mg Chirazyme L-6)。在消耗12.4ml滴 定试剂(45h)以后，萃取(3x500ml二氯甲烷)反应混合物，产生2.45g (R)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯，为棕色油，ee＝96％(条件如上)。 MS：(M+H)+262.1，(M+NH4)+279.1。[α]D＝+10.5°(EtOH中1.1％)。

制备3

(Z)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-丙烯酸苄酯

向3.70g(1-甲氧基-2-苄氧基-氧代乙基)三苯基氯化鏻在60ml二氯甲 烷中的溶液在0℃下加入1.07ml四甲基胍，将混合物升温至22℃。用2.25 g 5-甲酰基-吲哚处理混合物，搅拌在40℃下持续16小时。再次用3.70g 维悌希盐和1.07ml四甲基胍处理混合物，搅拌在40℃下持续24小时，之 后转化完成。蒸发混合物，残渣在AcOEt和水之间分配。干燥有机层，蒸 发，将残渣在硅胶上色谱分离(正己烷/AcOEt，4∶1)，产生1.67g标题化合 物，为浅黄色油。MS：(M+H)+308.2。

制备4

rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯

类似于制备1a)和1b)所述步骤，将3-甲基-1H-吲哚-5-甲醛 (carbaldehyde)[Helv.Chim.Acta(1968)，51(7)，1616-28]与(1，2-二乙氧基 -2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反应，产生 (Z)-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙基酯，其随后氢化产生标 题化合物，为无色油。

MS：(M+H)+276.3。

制备5

rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯

a)2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛

将3.9g 2-甲基-1H-吲哚-5-腈[Joumal of Organic Chemistry(1994)，9 (21)，6372-7]，7.22g次磷酸钠一水合物和2.60g阮内镍在110ml乙酸 (50％)/吡啶1∶1中的混合物在45℃下搅拌75分钟。在冷却至室温后，将反 应混合物过滤(dicalite)，然后将滤液倒入冰水和用EtOAc萃取3次。用 水洗涤合并的有机相，通过硫酸镁干燥和蒸发。从正庚烷中结晶残渣，提 供3.19g 2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛，为淡红色固体。

MS：(M)+159.1。

b)rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯

类似于制备1a)和1b)所述步骤，将2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛与(1，2- 二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反 应，产生(Z)-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙酯，其随后氢化 产生标题化合物，为无色油。

MS：(M+H)+276.3。

制备6

rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯

a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-甲醛

向搅拌的5.45g氢化钠(矿物油中55％)在100ml N，N-二甲基甲酰胺 中的悬浮液中在0-5℃下加入16.8g吲哚-5-甲醛在100ml N，N-二甲基甲酰 胺中的溶液，接着加入24.46ml 2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯。然后 将反应混合物升温至环境温度，搅拌持续16小时。然后将它倒在冰上， 用HCl(1N)中和至pH 4，用乙酸乙酯萃取3次。用水洗涤合并的有机 相，用硫酸镁干燥并蒸发，产生棕色油，其通过色谱法(硅胶，洗脱剂： 正庚烷/EtOAc的梯度)纯化，产生25.52g 1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲 基)-1H-吲哚-5-甲醛，为浅黄色油。

MS：(M)+275.2。

b)3-羟基-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]- 丙酸乙酯(非对映异构体的混合物)

向30mmol二异丙基酰胺锂在50ml四氢呋喃中的溶液在-78℃下加入 溶解在25ml四氢呋喃中的4.39g丙氧基-乙酸乙酯[Journal of the American Chemical Society(1996)，118(41)，9901-9907]；在30分钟后，在 -78℃下搅拌，加入3.31g 1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-甲醛 在30ml四氢呋喃中的溶液，在另外30分钟后，用25ml H2O猝灭反应混 合物，然后升温至环境温度。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤合并的有机 相，通过硫酸镁干燥，蒸发，产生浅棕色油，通过色谱法(硅胶，洗脱剂： 正庚烷/EtOAc的梯度)纯化，产生4.65g 3-羟基-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基 硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯(非对映异构体的混合物)，为 黄色油。

MS：(M+NH4)+439.4。

c)2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(Z，E)- 丙烯酸乙酯

将3.67g 3-羟基-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚 -5-基]-丙酸乙酯(非对映异构体的混合物)溶解在100ml二氯甲烷中并冷却 至0℃；然后用1.40ml三乙胺接着0.67ml甲磺酰氯处理。在0℃下搅拌 两小时后，将反应混合物倒入冷的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取， 在硫酸镁干燥和蒸发后产生3.65g粗制的3-氯-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅 烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯(非对映异构体的混合物)。将该 粗制中间体溶解在100ml四氢呋喃中，用3.82g 1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十 一-7-烯(1，5，5)处理。然后在50℃下搅拌反应混合物8小时；随后倒在 冰上，用HCl(1N)中和至pH 4，用乙酸乙酯萃取3次。用水洗涤合并 的有机相，硫酸镁干燥，蒸发产生浅棕色油，通过色谱法(硅胶，洗脱剂： 正庚烷/EtOAc的梯度)纯化，产生1.84g 2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基- 乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(Z，E)-丙烯酸乙酯，为浅黄色油。

MS：(M+H)+404.5。

d)rac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙 酸乙酯

将1.81g 2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5- 基]-(Z，E)-丙烯酸乙酯用0.45g Pd-C 10％在75ml乙醇中氢化；在90分钟 后，过滤反应混合物，蒸发产生1.67g粗制产物，通过色谱法(硅胶，洗 脱剂：正庚烷/EtOAc的梯度)纯化，产生1.43grac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲 基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯，为淡黄色油。

MS：(M+H)+406.4。

e)rac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙 酸

将1.23 grac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5- 基]-丙酸乙酯溶解在40ml二噁烷中，然后用7.6ml氢氧化锂溶液(水中1 摩尔)处理，在环境温度下搅拌16小时。用H2O/HCl和二氯甲烷萃取反 应混合物，接着用硫酸钠干燥有机相并蒸发，产生1.27g粗制产物，通过 色谱法(硅胶，洗脱剂：正庚烷/EtOAc的梯度)纯化，产生0.98g rac-2- 丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸，为浅黄色 油。

MS：(M-H)-376.3。

f)rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸

将0.96 grac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5- 基]-丙酸溶解在40ml N，N-二甲基甲酰胺中。加入0.94ml乙二胺，接着加 入7.63ml氟化四丁基铵溶液(四氢呋喃中1摩尔)；然后向反应混合物中 加入少量分子筛，将其加热至80℃。在6小时后，将混合物冷却至室温， 过滤，将滤液倒入冰水中和用二氯甲烷萃取3次。用水洗涤有机相，用 MgSO4干燥，再次过滤和蒸发。将粗制的rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基- 丙酸不经过纯化而用于下一步骤。

g)rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯

将粗制的rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸溶解在5ml N，N-二甲基 甲酰胺中，加入0.54g碳酸氢钠，接着加入0.32ml甲基碘。在室温下搅 拌混合物7小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；在用MgSO4 干燥和蒸发后，通过色谱法(硅胶，洗脱剂：正庚烷/EtOAc的梯度)纯化 粗制产物，产生0.47 grac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯，为淡黄色 油。

MS：(M)+261.1

制备7

rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲酯

类似于制备6b)至6g)所述步骤，由1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲 基)-1H-吲哚-5-甲醛[制备6a)]和苯氧基-乙酸乙酯已经获得标题化合物， 为无色油。

MS：(M+H)+296.2。

制备8

rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-异丙氧基-丙酸甲酯

类似于制备6b)至6g)所述步骤，由1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲 基)-1H-吲哚-5-甲醛[制备6a)]和异丙氧基-乙酸乙酯[Tetrahedron(1982)， 38(17)，2733-9]获得标题化合物，为淡黄色固体。

MS：(M+H)+262.1。

制备9

rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯

a)1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛

将15.8g吲哚-5-甲醛溶解在300ml四氢呋喃中，冷却至0℃。然后， 小份加入5.12g氢化钠(矿物油中55％)，接着缓慢逐滴加入15.2ml苯磺 酰氯。然后将反应混合物升温至环境温度，搅拌持续16小时。然后将其 倒在冰上，用HCl(1N)中和至pH 4，用乙酸乙酯萃取3次。用水洗涤 合并的有机相，用硫酸镁干燥，蒸发产生粗制产物，其通过色谱法(硅胶， 洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯的梯度)纯化，产生4.09g 1-苯磺酰基-1H-吲哚 -5-甲醛，为玫瑰红固体。

MS：(M)+285.1。

b)3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-3-羟基-丙酸乙酯(非 对映异构体的混合物)

在-78℃下向17.7ml二异丙基酰胺锂(四氢呋喃中2摩尔)在40ml四 氢呋喃中的溶液加入5.61g丁-3-烯氧基-乙酸乙酯[Tetrahedron(1982)，38 (17)，2733-9]在30ml四氢呋喃中的溶液。在搅拌30分钟后，加入4.05g l- 苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛在30ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃下搅拌持续 另外30分钟。然后，用50ml饱和氯化铵水溶液猝灭，升温至环境温度。 然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，产 生粗制产物，通过色谱法(硅胶，洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯的梯度)纯化， 产生4.37g 3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-3-羟基-丙酸乙酯 (非对映异构体的混合物)，为无色油。

MS：(M)+443.2。

c)3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯

将3.87g 3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-3-羟基-丙酸乙 酯(非对映异构体的混合物)溶解在200ml苯中，加入0.16g对甲苯磺酸； 然后在80℃下搅拌混合物16小时。在蒸发溶剂后，通过色谱法(硅胶， 洗脱剂：正庚烷/二氯甲烷的梯度)纯化残渣，产生3.28g 3-(1-苯磺酰基-1H- 吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-(Z，E)-丙烯酸乙基酯，为淡黄色油。

MS：(M+H)+426.1。

d)rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯

将2.97g 3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-(Z，E)-丙烯酸乙 基酯溶解在100ml甲醇中。然后，加入1.70g镁(0)，将反应混合物加热 至60℃。在15分钟后，将其冷却至环境温度，搅拌持续4小时。然后， 蒸发溶剂，将残渣倒在冰上，用HCl(1N)中和至pH 4，用乙酸乙酯萃取3 次。用水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥并蒸发，产生粗制产物，通过色 谱法(硅胶，洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯的梯度)纯化，产生1.60g rac-2- 丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯，为淡黄色油。

MS：(M+H)+274.2。

制备10

rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯

a)3-(3-溴-2-甲基-6-硝基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯

类似于制备1a)所述步骤，将3-溴-2-甲基-6-硝基-苯甲醛[Eur.Pat.Appl. (1982)，EP 54180 A2]与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲 烷中在四甲基胍的存在下反应，产生3-(3-溴-2-甲基-6-硝基-苯基)-2(Z，E)- 乙氧基-丙烯酸乙酯，为淡黄色油。

MS：(M+H)+358.0；360.0。

b)3-(6-氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯

将14.25g(39.8mmol)3-(3-溴-2-甲基-6-硝基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙 烯酸乙酯溶解在150ml乙酸中。小份加入6.67g(119.4mmol)铁粉，然后 搅拌反应混合物16小时。为了完成反应，将其在80℃下加热另外2小时， 然后冷却至室温，倒入碳酸氢钠水溶液中。加入150ml乙酸乙酯，剧烈搅 拌混合物30分钟，然后过滤(dicalite)和用乙酸乙酯萃取(两次)。用水洗 涤合并的有机相，硫酸镁干燥并蒸发，产生粗制产物，通过色谱法(硅胶， 洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯的梯度)纯化，产生7.11g 3-(6-氨基-3-溴-2-甲 基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯，为橙色固体。

MS：(M+H)+328.1；330.1。

c)3-(6-乙酰基氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯

将6.7g(20.4mmol)3-(6-氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯 酸乙酯溶解在100ml二氯甲烷中；然后在搅拌同时加入7.11ml(51.0mmol) 三乙胺。随后将混合物冷却至5℃，逐滴加入1.61ml(22.5mmol)乙酰氯。 然后将其升温至环境温度。在搅拌90分钟后，将反应混合物倒入冰水中 并用二氯甲烷萃取3次。用水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥，蒸发，产 生粗制产物，通过色谱法(硅胶，洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯的梯度)纯化， 产生7.76g 3-(6-乙酰基氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙 酯，为淡黄色油。

MS：(M-C2H5)+340.0；342.0。

d)5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

将7.63g(20.6mmol)3-(6-乙酰基氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基 -(Z，E)-丙烯酸乙酯溶解在300ml甲苯中；然后，加入0.36g(2.06mmol) 对甲苯磺酸，在回流下搅拌反应混合物18小时。在蒸发溶剂后，将残渣 溶解在二氯甲烷中，加入水，将pH调节至pH 8-9。然后，用二氯甲烷萃 取混合物3次。用水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥并蒸发，产生5.43g 粗制的5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，为淡黄色油。

MS：(M)+281.0；283.0。

e)5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸

将5.37g(19.0mmol)5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶解在150ml 二噁烷中；然后加入38.1ml(38.1mmol)氢氧化锂溶液(水中1摩尔)，在 室温下搅拌反应混合物60小时。在蒸发溶剂后，将残渣溶解在二氯甲烷 中；加入水和将pH调整至pH 2-3；然后，用二氯甲烷萃取混合物3次。 用水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥和蒸发，产生4.82g粗制的5-溴-4- 甲基-1H-吲哚-2-羧酸，为灰白色固体。

MS：(M-H)-252.0；254.0。

f)4-甲基-1H-吲哚-5-甲腈

将4.71g(18.5mmol)5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸和5.03g(56.2mmol) 氰化亚铜溶解在35ml喹啉中，将溶液在230℃下加热90分钟。然后将反 应混合物冷却至环境温度和倒在碎冰上。将pH调节至pH 2-3，随后用乙 醚萃取3次。用水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥和蒸发，产生粗制产物， 通过色谱法(硅胶，洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯的梯度)纯化，产生2.36g 4-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，为淡棕色固体。

MS：(M+H)+157.2。

g)4-甲基-1H-吲哚-5-甲醛

类似于制备5a)所述步骤，将4-甲基-1H-吲哚-5-腈与次磷酸钠一水合 物和阮内镍在乙酸/吡啶中反应，产生4-甲基-1H-吲哚-5-甲醛，为淡黄色 固体。

MS：(M+H)+160.2。

h)rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯

类似于制备1a)和1b)所述步骤，将4-甲基-1H-吲哚-5-甲醛与(1，2-二 乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反 应，产生(Z，E)-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙酯，其随后氢 化产生标题化合物，为浅棕色固体。

MS：(M+NH4)+293.2。

制备11

rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙酯

类似于制备1a)和1b)所述步骤，将1H-吲哚-6-甲醛与(1，2-二乙氧基-2- 氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反应，产生 (Z，E)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸乙酯，其随后氢化产生标题化合 物，为无色固体。

MS：(M+H)+262.2。

b)最终化合物的制备

吲哚化合物烷基化接着原位水解的一般描述(实施例1-32，34)

向1mmol吲哚在7ml DMSO中的溶液中在22℃下加入4mmol粉状 KOH，搅拌持续15分钟，接着加入1.7mmol氯化物或甲磺酸酯在1ml DMSO中的溶液，持续搅拌直至转化完全(过夜)。使用甲酸将暗色的混 合物酸化至pH＝3，接着在AcOEt和饱和NH4Cl水溶液之间分配。用AcOEt 萃取水层数次，用水洗涤有机层数次。干燥合并的有机层，蒸发并将残渣 分别在硅胶上或在RP-18上使用不同比率的AcOEt/正己烷或CH3CN/H2O 色谱分离，产生在下列实施例中表征的化合物。

实施例1

rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-苯基-5-甲基 -噁唑开始，获得标题化合物，产率为64％，为淡黄色固体。

MS：(M-H)-403.3。

实施例2

(S)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸

由(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-苯基-5-甲基 -噁唑开始，获得标题化合物，产率为64％，为无色油。MS：(M-H)-403.3。

实施例3

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-丙酸

由rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(2-氟-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为47％，为黄色固体。 MS：(M+H)+423.3。

实施例4

rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧 基-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(2-氯-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为31％，为黄色固体。MS： (M+H)+439.3。

实施例5

(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧 基-丙酸

从(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(2-氯-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为56％，为浅棕色无定形固 体。MS：(M-H)-437.2。

实施例6

rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]- 丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲 苯基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为43％，为浅棕色固体。MS：(M+H)+ 419.3。

实施例7

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(2-甲氧基- 苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为56％，为淡黄色固体。 MS：(M+H)+435.3。

实施例8

(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸

从(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为66％，为淡黄色固体。 MS：(M-H)-433.2。

实施例9

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(2-异丙氧基- 苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为60％，为棕色油。MS： (M+H)+463.3。

实施例10

rac-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧 基-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3-氯-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为21％，为黄色固体。MS： (M+H)+439.3。

实施例11

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-乙基-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为41％，为黄色固体。MS： (M+H)+433.4。

实施例12

(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-丙酸

从(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(4-乙基-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为47％，为无色固体。 MS：(M-H)-431.3。

实施例13

(R)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-丙酸

从(R)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-乙基-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为60％，为淡黄色固体。MS： (M-H)-431.2。

实施例14

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-异丙基- 苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为48％，为黄色固体。MS： (M+H)+447.4。

实施例15

rac-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2- 乙氧基-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-叔丁基- 苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为50％。MS：(M+H)+461.3。

实施例16

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-氟-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为39％，为无色固体。MS： (M+H)+423.3。

实施例17

rac-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三 氟甲基-苯基)-噁唑开始，获得标题化合物，产率为27％，为黄色固体。 MS：(M+H)+473.2。

实施例18

(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸

从(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三 氟甲基-苯基)-噁唑开始，获得标题化合物，产率为50％，为浅黄色固体。 MS：(M-H)-471.1。

实施例19

rac-3-{1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3，5-二甲基- 苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为45％，为浅黄色固体。 MS：(M+H)+433.4。

实施例20

rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧 基-苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为50％，为无色固体。 MS：(M-H)-463.2。

实施例21

(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸

从(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧 基-苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为43％，为浅红色固体。 MS：(M-H)-463.2。

实施例22

rac-3-{1-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2- 乙氧基-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3，5-二氟-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为20％，为棕色油。MS： (M+H)+441.3。

实施例23

rac-3-{1-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2- 乙氧基-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3，5-二氯-苯 基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为4％，为淡黄色固体。MS： (M+H)+473.1和475.2。

实施例24

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基]-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基 -苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为48％，为无色固体。 MS：(M+H)+437.3。

实施例25

(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基]-丙酸

从(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基 -苯基)-5-甲基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为58％，为淡黄色固体。 MS：(M-H)-435.2。

实施例26

rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]- 丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-5-甲基-2-噻吩 -2-基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为31％，为黄色固体。MS：(M+H)+ 411.2。

实施例27

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-5-甲基 -2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑开始，获得标题化合物，获得标题化合物， 产率为3％，为白色固体。MS：(M+H)+495.2。

实施例28

rac-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-苯基-噁唑开 始，获得标题化合物，产率为80％，为棕色油。MS：(M+H)+391.1。

实施例29

rac-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-苯基-噻唑开 始，获得标题化合物，产率为64％，为棕色油。MS：(M+H)+407.3。

实施例30

rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-溴甲基-5-甲基-2-苯基- 噻唑开始，获得标题化合物，产率为1％，为黄色油。MS：(M+H)+421.2。

实施例31

rac-3-{1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸

从rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-(氯甲基)-2-(对-氯苯基) 噻唑开始，获得标题化合物，产率为23％，为棕色油。MS：(M+H)+441.3。

实施例32

(Z)-2-甲氧基-3-{1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯 酸

从(Z)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-丙烯酸苄酯和4-氯甲基-2-苯基-5-甲 基-噁唑开始，获得标题化合物，产率为75％，为灰白色固体。MS：(M+H)+ 389.2。

实施例33

rac-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-丙酸

将80mg(Z)-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5- 基]-丙烯酸在5ml甲醇和2ml二氯甲烷中的悬浮液和30mg Pd/C 10％)在 22℃和1巴下氢化直至氢气吸收停止(3h)。过滤混合物，蒸发滤液，通 过制备HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)纯化残渣，产生49mg标题化合 物，为黄色油。MS：(M-H)-389.1。

实施例34

(Z)-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}- 丙烯酸

从(Z)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-丙烯酸苄酯和甲磺酸2-(5-甲基-2-苯 基-噁唑-4-基)-乙酯开始，获得标题化合物，产率为5％，为无色固体。MS： (M+H)+403.4。

实施例35

rac-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}- 丙酸

将9mg(Z)-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲 哚-5-基}-丙烯酸在2ml甲醇和1ml二氯甲烷中的悬浮液和6mg Pd/C 10％) 在22℃和1巴下氢化直至氢吸收停止(2h)。过滤混合物，蒸发滤液，通 过HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)纯化残渣，产生7mg标题化合物，为 无色油。MS：(M-H)-403.3。

实施例36

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基 -1H-吲哚-5-基}-丙酸

a)rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基 -1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯

将0.28g(1.0mmol)rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯 (制备4)和0.30g(1.2mmol)4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑在 氩气下溶解在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入0.048g(1.1mmol)氢化钠 (矿物油中55％)，然后在环境温度下搅拌反应混合物48小时。然后用水稀 释和用乙醚萃取。用MgSO4干燥合并的有机相和蒸发。通过快速色谱法 (硅胶；洗脱剂：己烷和乙酸乙酯的梯度)纯化形成的残渣，产生0.32g (67％)rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基 -1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，为无色油。

MS：(M+H)+489.5。

b)rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸

将rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯(310mg，0.63mmol)溶解在5ml二噁烷中；然 后在室温下缓慢加入0.95ml LiOH-溶液(水中1N)。室温下搅拌获得的混 合物48小时，然后倒在冰上，用HCl(1N)中和至pH 4，用二氯甲烷萃 取3次。用水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥并蒸发；通过色谱法(硅胶； 洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的梯度)纯化粗制产物，产生210mg(72％)rac-2- 乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5- 基}-丙酸，为无色固体。

MS：(M-H)-459.4。

实施例37

rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H- 吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制备4)与4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁 唑反应，产生rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑 -4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其随后皂化产生标题化合物，为无 色油。

MS：(M-H)-485.4。

实施例38

rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H- 吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制备4)与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反应， 产生rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其随后皂化产生标题化合物，为无色固体。

MS：(M-H)-451.2。

实施例39

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲 基-1H-吲哚-5-基-丙酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H- 吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制备4)与4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁 唑反应，产生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基-丙酸乙酯，其随后皂化产生标题化合物，为无色 固体。

MS：(M-H)-449.3。

实施例40

rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H- 吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制备5)与4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁 唑反应，产生rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑 -4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其随后皂化产生标题化合物，为无 色油。

MS：(M-H)-485.4。

实施例41

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基 -1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H- 吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制备5)与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑 反应，产生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2- 甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其随后皂化产生标题化合物，为无色油。

MS：(M-H)-459.4。

实施例42

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H- 吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制备5)与4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁 唑反应，产生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲 基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其随后皂化产生标题化合物，为无 色油。

MS：(M+H)+451.3。

实施例43

rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H- 吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制备5)与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反应， 产生rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其随后皂化产生标题化合物，为无色固体。

MS：(M-H)-451.2。

实施例44

rac-2-乙氧基-3-[2-甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸

将0.28g(1.0mmol)rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯 (制备5)与0.23g(1.1mmol)4-氯甲基-2-苯基-噻唑在5ml N，N-二甲基甲 酰胺中在0.09g(2.0mmol)氢化钠(矿物油中55％)的存在下在室温下反 应16小时。然后用水稀释反应混合物和用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥 合并的有机相。通过快速色谱法(硅胶；洗脱剂：正庚烷和乙酸乙酯的梯 度)纯化形成的残渣，产生0.38g(90％)rac-2-乙氧基-3-[2-甲基-1-(2-苯基- 噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸，为浅棕色固体。

MS：(M-H)-419.2。

实施例45

rac-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-2- 乙氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)- 丙酸乙酯(制备5)与2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧 基-丙酸，为浅棕色固体。

MS：(M-H)-459.4。

实施例46

rac-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙氧基- 丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲 酯(制备6)与4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑反应，产生rac-3-[1-(5-甲 基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙氧基-丙酸，为浅棕色油。

MS：(M-H)-431.3。

实施例47

rac-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2- 丙氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲 酯(制备6)与4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧 基-丙酸，为淡黄色固体。

MS：(M-H)-447.3。

实施例48

rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-丙氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲 酯(制备6)与4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙 氧基-丙酸，为淡黄色固体。

MS：(M-H)-485.4。

实施例49

rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-苯氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲 酯(制备7)与4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯 氧基-丙酸，为无色固体。

MS：(M-H)-519.4。

实施例50

rac-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2- 苯氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲 酯(制备7)与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧 基-丙酸，为灰白色固体。

MS：(M-H)-493.3。

实施例51

rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧 基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲 酯(制备7)与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生rac-3-{1-[2-(2- 氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸，为灰白色 固体。

MS：(M-H)-485.3。

实施例52

rac-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5- 基}-2-苯氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲 酯(制备7)与4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯 氧基-丙酸，为灰白色固体。

MS：(M-H)-483.3。

实施例53

rac-2-异丙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5- 基]-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-异丙氧基-丙酸 甲酯(制备8)与4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑反应，产生rac-2-异丙 氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸，为灰白 色固体。

MS：(M-H)-431.3。

实施例54

rac-2-异丙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-异丙氧基-丙酸 甲酯(制备8)与4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生rac-2- 异丙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}- 丙酸，为无色固体。

MS：(M-H)-447.3。

实施例55

rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-异丙 氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-异丙氧基-丙酸 甲酯(制备8)与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-异丙氧基- 丙酸，为浅棕色固体。

MS：(M-H)-451.2。

实施例56

rac-2-异丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H- 吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-异丙氧基-丙酸 甲酯(制备8)与4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反应，产生 rac-2-异丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸，为无色固体。

MS：(M-H)-485.4。

实施例57

rac-2-丁-3-烯氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5- 基]-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙 酸甲酯(制备9)与4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑反应，产生rac-2-丁 -3-烯氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸，为 浅棕色固体。

MS：(M-H)-443.3。

实施例58

rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基] -1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙 酸甲酯(制备9)与4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生 rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸，为浅棕色油。

MS：(M-H)-459.3。

实施例59

rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙 酸甲酯(制备9)与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生rac-2- 丁-3-烯氧基-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙 酸，为淡黄色固体。

MS：(M-H)-463.2。

实施例60

rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙 酸甲酯(制备9)与4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反应，产生 rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H- 吲哚-5-基}-丙酸为淡黄色固体。

MS：(M-H)-497.3。

实施例61

rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)- 丙酸乙酯(制备5)与甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯反应，产生 rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5- 基}-丙酸，为淡黄色粘性油。

MS：(M+H)+433.3。

实施例62

rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚 -5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)- 丙酸乙酯(制备5)与甲磺酸3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酯反应，产生 rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-5- 基}-丙酸，为橙色粘性油。

MS：(M-H)-445.3。

实施例63

rac-2-乙氧基-3-{4-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)- 丙酸乙酯[制备10h)]与4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反应， 产生rac-2-乙氧基-3-{4-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸，为黄色固体。

MS：(M-H)-485.3。

实施例64

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基 -1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)- 丙酸乙酯[制备10h)]与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产 生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基 -1H-吲哚-5-基}-丙酸，为淡黄色固体。

MS：(M-H)-459.3。

实施例65

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)- 丙酸乙酯[制备10h)]与4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑反应， 产生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲 基-1H-吲哚-5-基}-丙酸，为黄色固体。

MS：(M-H)-449.3。

实施例66

rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5- 基}-2-乙氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)- 丙酸乙酯[制备10h)]与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙 氧基-丙酸，为黄色固体。

MS：(M-H)-451.2。

实施例67

rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲 哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)- 丙酸乙酯[制备10h)]与4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反应， 产生rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲 哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸，为黄色固体。

MS：(M-H)-477.2。

实施例68

rac-2-乙氧基-3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吲 哚-5-基}-丙酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5- 基)-丙酸乙酯[制备1]与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/00603 A1]反应，产生rac-2-乙氧基-3-{1-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其随后皂 化产生标题化合物，为黄色固体。

MS：(M-H)-487.3。

实施例69

(Z)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧 基-丙烯酸

类似于实施例36a)和36b)所述步骤，将(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5- 基)-丙烯酸乙酯[制备1a)]与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反应， 产生(Z)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧 基-丙烯酸乙酯，其随后皂化产生标题化合物，为无色固体。

MS：(M+H)+437.2；(M+Na)+459.2。

实施例70

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚 -6-基}-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙 酯(制备11)与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生rac-2- 乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-丙 酸，为淡黄色粘性油。

MS：(M-H)-445.4。

实施例71

rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6- 基}-2-乙氧基-丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙 酯(制备11)与4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反应，产生 rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-2- 乙氧基-丙酸，为黄色固体。

MS：(M-H)-463.3。

实施例72

rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}- 丙酸

类似于实施例44所述步骤，将rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙 酯(制备11)与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑反应，产生rac-2-乙氧基 -3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-丙酸，为黄色粘性 油。

MS：(M-H)-447.2。

实施例A

可以按照常规方式生产含有下列组分的片剂：

实施例B

可以按照常规方式生产含有下列组分的胶囊剂：

实施例C

可以按照常规方式生产含有下列组分的注射液：