作为11B-HSD1抑制剂的咪唑烷酮衍生物
阅读：987发布：2020-05-12
专利汇可以提供作为11B-HSD1抑制剂的咪唑烷酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中A和R1至R4具有 权利要求 1中给出的含义，可以以药物组合物形式使用。，下面是作为11B-HSD1抑制剂的咪唑烷酮衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物
其中
R1是a)冰片基，降冰片基，双环[2.2.2]辛烷基，或金刚烷基，其中冰片基，降冰片基，双环[2.2.2]辛烷基，或金刚烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，烷氧基，卤素，烷基，羟烷基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基，羟基羰基，烷基羰基氨基，烷基-S(O)2-，烷基-S(O)2-氨基，卤代烷基-S(O)2-氨基，烷氧基羰基氨基-S(O)2-氨基，氨基-S(O)2-氨基，羟烷基羰基氨基，氨基羰基氨基，卤代烷氧基；
并且，其中A是CR5R6或羰基；或者
b)苯基，苯基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基是被一个或两个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；并且，其中A是CR5R6，并且R9、R10、R11和R12中没有一个是羟基，并且R13和R14不同时是氢；
R2和R3与它们连接的氮原子N*和碳原子C*一起形成B，C，D，E，F或G
4
R 是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳基烷氧基，芳基烷氧基烷基，羟烷基，芳基，杂芳基烷基，杂芳基氧基烷基，取代的芳基，取代的杂芳基烷基或取代的杂芳基氧基烷基，其中取代的芳基，取代的杂芳基烷基和取代的杂芳基氧基烷基是被1至3个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，氰基，卤素，卤代烷基，羟基和烷氧基；
5
R 是氢；
6
R 是氢；
7 8
R 和R 中的一个是氢或卤素，并且另一个是氢，卤素，羟基，烷氧基或芳基烷氧基；
9 10
R 和R 中的一个是氢或卤素，并且另一个是氢，卤素，羟基，烷氧基或芳基烷氧基；
11 12
R 和R 中的一个是氢或卤素，并且另一个是氢，卤素，羟基，烷氧基或芳基烷氧基；
13 14
R 和R 中的一个是氢或卤素，并且另一个是氢，卤素，羟基，烷氧基或芳基烷氧基；
及其药用盐和酯。
1
2.根据权利要求1的化合物，其中R 是双环[2.2.2]辛烷基，金刚烷基，取代的双环[2.2.2]辛烷基或取代的金刚烷基，其中取代的双环[2.2.2]辛烷基和取代的金刚烷基是被一个或两个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基，氨基羰基，烷氧基羰基，羟基羰基，烷基羰基氨基和烷基-S(O)2-。
1
3.根据权利要求1或2中任何一项的化合物，其中R 是羟基-金刚烷基，甲氧基羰基-金刚烷基，羧基-金刚烷基，氨基羰基-金刚烷基，或氨基羰基-双环[2.2.2]辛烷基。
1
4.根据权利要求1的化合物，其中R 是苯基，苯基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基是被一个或两个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基，卤素和卤代烷基。
1
5.根据权利要求1或4中任何一项的化合物，其中R 是苯基，氯苄基，苄基，氯苯基乙基，苯基乙基，二氟苄基，二氯苯基，三氟甲基苯基或二氟苯基乙基。
2 3
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R 和R 与它们连接的氮原子N*和碳原子C*一起形成B或C
2 3
7.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R 和R 与它们连接的氮原子N*和碳原子C*一起形成
8.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N*和碳原子C*一起形成
4
9.根据权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R 是烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，苯基烷基，苯基烷氧基，苯基烷氧基烷基，羟烷基，吡啶基烷基，吡啶基氧基烷基，取代的苯基，取代的吡啶基烷基或取代的吡啶基氧基烷基，其中取代的苯基，取代的吡啶基烷基和取代的吡啶基氧基烷基是被1至3个取代基取代的，所述取代基独立地选自氰基，卤素，卤代烷基和烷氧基。
4
10.根据权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R 是甲基，苄基氧基甲基，苄基，氰基吡啶基氧基甲基，羟甲基，三氟甲基吡啶基氧基甲基，甲氧基甲基，二氟苄基氧基甲基，苯基，苯乙基，环丙基甲基，氯苯基，氟苯基，氯苯基，二氯苯基，二氟苯基或甲氧基苯基。
4
11.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其中R 是甲基，氰基吡啶基氧基甲基，环丙基甲基，氟苯基或氯苯基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的化合物，其选自
(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-比咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(S)-2-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
(外消旋)-(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮；
(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮；
(外消旋)-(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸；
(外消旋)-7a-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(R)-7a-苄基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(R)-7a-苄基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(R)-7a-苄基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，
3-二酮；
(E)-4-((S)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-6-[2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈；
(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪唑并[1，5-a]吲哚-3-酮；
(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪唑并[1，5-a]吲哚-3-酮；
(R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-酮；
(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈；
(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-羟基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲氧基甲基-六氢-吡咯并[1，
2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苄基氧基甲基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-3-酮；
(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-3-酮；
(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮；
(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮；
(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
6-[(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈；
N-{(E)-4-[(R)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-基}-乙酰胺；
(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，
5-a]吡啶-3-酮；
(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，
5-a]吡啶-3-酮；
(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
(R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-3-酮；
(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-3-酮；
(外消旋)-2-(2-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-苄基-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(E/Z)-4-((外消旋)-7a-羟甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸；
(S)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-3-酮；
(S)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-3-酮；
(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
(6R，7aS)-6-(2，4-二氟-苄基氧基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8a-基甲氧基]-烟腈；
(外消旋)-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-(3-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-甲基-2-(1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪
唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
(外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(4-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，
2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-(3-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((E/Z)-5-甲磺酰基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，
2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-(2，4-二氟-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-(2-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-(4-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-(2，4-二氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(S)-2-(3-氯-苯基)-6，6-二氟-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-(2，5-二氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-[1-(3-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(2-氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，
2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(2-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，
2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，
2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，
2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(2，4-二氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c咪唑-3-酮；
(E)-4-[(R)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
(Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
(S)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(R)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
4-[(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
4-[(S)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
4-[(R)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-比咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
4-((S)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；和
4-((R)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺。
13.根据权利要求1至12中任何一项的化合物，其选自
(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
6-[(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈；
(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
(外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，
2-c]咪唑-3-酮；
(E)-4-[(R)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；和
(R)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任何一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括下列反应之一：
(a)根据式(Ia)的化合物的反应
(b)式(Ib)的化合物在碱存在下的反应
1 2 3 4
其中A，R，R，R 和R 如权利要求1至11中任何一项所定义，
并且其中Z表示冰片烷，降冰片烷，双环[2.2.2]辛烷或金刚烷。
15.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防糖尿病，肥胖，进食障碍或异常脂肪血症。
18.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其用作用于治疗和预防糖尿病，肥胖，进食障碍或异常脂肪血症的药物。
19.由根据权利要求14的方法制备的根据权利要求1至13中任何一项的化合物。
20.一种治疗或预防糖尿病、肥胖、进食障碍和异常脂肪血症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至13中任何一项所定义的化合物。
21.一种治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至
13中任何一项所定义的化合物。
22.如前所述的本发明。
作为11B-HSD1抑制剂的咪唑烷酮衍生物
[0001] 本发明涉及新型咪唑烷酮衍生物，其可用作11b-HSD1抑制剂(T2D)。
[0002] 本发明特别涉及式I化合物
[0003]
[0004] 其中1
[0005] R 是a)冰片基，降冰片基，双环[2.2.2]辛烷基，或金刚烷基，其中冰片基，降冰片基，双环[2.2.2]辛烷基，或金刚烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，烷氧基，卤素，烷基，羟烷基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基，羟基羰基，烷基羰基氨基，烷基-S(O)2-，烷基-S(O)2-氨基，卤代烷基-S(O)2-氨基，烷氧基羰基氨基-S(O)2-氨基，氨基-S(O)2-氨基，羟烷基羰基氨基，氨基羰基氨基，卤代烷氧5 6
基；并且，其中A是CRR 或羰基；或者
基；并且，其中A是CRR 或羰基；或者
[0006] b)苯基，苯基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基是被一个或两个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷5 6 9 10 11 12
基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；并且，其中A是CRR，并且R、R 、R 和R 中没
13 14
有一个是羟基，并且R 和R 不同时是氢；
2 3
基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；并且，其中A是CRR，并且R、R 、R 和R 中没
13 14
有一个是羟基，并且R 和R 不同时是氢；
2 3
[0009] R 是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳基烷氧基，芳基烷氧基烷基，羟烷基，芳基，杂芳基烷基，杂芳基氧基烷基，取代的芳基，取代的杂芳基烷基或取代的杂芳基氧基烷基，其中取代的芳基，取代的杂芳基烷基和取代的杂芳基氧基烷基是被1至3个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，氰基，卤素，卤代烷基，羟基和烷氧基；
[0010] R5是氢；
[0011] R6是氢；
[0012] R7和R8中的一个是氢或卤素，并且另一个是氢，卤素，羟基，烷氧基或芳基烷氧基；
[0013] R9和R10中的一个是氢或卤素，并且另一个是氢，卤素，羟基，烷氧基或芳基烷氧基；
[0014] R11和R12中的一个是氢或卤素，并且另一个是氢，卤素，羟基，烷氧基或芳基烷氧基；
[0015] R13和R14中的一个是氢或卤素，并且另一个是氢，卤素，羟基，烷氧基或芳基烷氧基；
[0016] 及其药用盐和酯。
[0017] 糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。 糖皮质激素经由细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受体起作用；所述两类受体都是核转录因子。 糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于主要决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的胞内酶。11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活性11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的无活性11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。
[0018] 酶11β-羟类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使无活性和活性糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组织中激活皮质类固醇受体。 在霍夫曼-拉罗奇有限公司的最近研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。 该研究揭示，肥胖个体中脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science.2001Dec 7；294(5549)：2166-70.)。 总之，这些数据非常强烈地表明了
11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡及脂类参数的损害中的重要作用。 因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。
11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡及脂类参数的损害中的重要作用。 因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。
[0019] 对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮(carbenoxolone)获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。用生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
[0020] 11β-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑中表达。 其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和
11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。 然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。 这种糖皮质激素再生将增加有效的细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。 正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。
11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。 然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。 这种糖皮质激素再生将增加有效的细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。 正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。
[0021] 11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而且还应当是安全的和没有主要的副作用。 非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的，并且导致血压升高。
相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997Dec 23；94(26)：14924-9)。 类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。 另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。 最近的报导表明，11β-HSD1抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003July；112(1)：83-90；Rauz S.等，QJM.2003July；
96(7)：481-90)、 提高认 知(Sandeep TC.等，ProcNatl Acad Sci U S A.2004Apr.27；
101(17)：6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。 总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的挽救和有效的方法。
相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997Dec 23；94(26)：14924-9)。 类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。 另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。 最近的报导表明，11β-HSD1抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003July；112(1)：83-90；Rauz S.等，QJM.2003July；
96(7)：481-90)、 提高认 知(Sandeep TC.等，ProcNatl Acad Sci U S A.2004Apr.27；
101(17)：6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。 总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的挽救和有效的方法。
[0022] 式I化合物及其药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。特别是，它们是11b-HSD1抑制剂(T2D)并且对相关的11β-HSD2酶具有选择性。 因此，作为特异性11β-HSD1抑制剂(T2D)的这种化合物代表一种例如通过调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度而在2型糖尿病患者中降低血糖水平和使脂类参数正常化的方法。
[0023] 本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemiae)和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
[0024] 本发明的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、高血压、早老性痴呆和/或神经退化。
[0025] 此外，本发明的化合物可用于促进伤口愈合，特别是通过局部施用促进伤口愈合。 而且，本发明的化合物可用于改善认识损伤，特别是随着年龄发展的损伤，以及改善记忆。
[0026] 本发明的目的是式I化合物和它们的上述盐和酯本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、酯和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，尤其是在进食障碍(eating disorder)、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemiae)和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗或预防中的用途，和所述化合物、盐和酯在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
[0027] 本发明的化合物还可以与PPAR(α、γ、δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是奥利司他组合。
[0028] 在本发明的说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示含有1到8个碳原子的直链或支链烷基，优选含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选含有1到4个碳原子的直链或支链烷基。 直链和支链的C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
[0029] 术语″环烷基″，单独或组合地，表示含有3到8个碳原子的环烷基环，优选含有3到6个碳原子的环烷基环。 C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基。 优选的环烷基是环丙基，甲基-环丙基，并且特别是1-甲基-环丙基。 特别优选环丙基。
[0030] 术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有先前给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
[0031] 术语″羟烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子，优选一个氢原子被羟基取代。 羟烷基的实例是羟甲基和羟乙基。
[0032] 术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有一个或多个、优选1到3个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、硝基、烷基-SO2-、氨基-SO2-、环烷基等。 实例是苯基或萘基，特别是任选被1到3个、优选1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0033] 术语“杂芳基”是指可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5至6元单环或9至10元双环，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异 唑基， 唑基， 二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并唑基，苯并异 唑基和喹啉基。 优选的杂芳基是吡啶基， 唑基和三唑基，特别是吡啶基。 杂芳基可以任选具有如之前与术语“芳基”相关描述的取代模式。
[0034] 术语″芳基氧基″，单独或组合地，表示芳基-O-基团，其中术语″芳基″具有之前给出的含义。
[0035] 术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个氮取代基一起形成环，如例如-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
[0036] 术语″卤素″，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，最优选氟。
[0037] 术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
[0038] 术语“羟基羰基”或“羧基”，单独或组合地，表示-C(O)OH基团。
[0039] 术语″氧基″，单独或组合地，表示-O-基团。
[0040] 术语″硝基″，单独或组合地，表示-NO2基团。
[0041] 术语″氰基″，单独或组合地，表示基团-CN。
[0042] 术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。 所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。 衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。 衍生于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：
伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。 式I化合物也可以以两性离子的形式存在。 特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。 式I化合物也可以以两性离子的形式存在。 特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
[0044] “药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。 这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。 另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都属于本发明的范围内。
[0045] 式I化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
[0046] 术语“不对称碳原子” 表示具有四个不同取代基的碳原子。 根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
[0047] 优选式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。
[0048] 优选的是式I化合物，其中R1是双环[2.2.2]辛烷基，金刚烷基，取代的双环[2.2.2]辛烷基或取代的金刚烷基，其中取代的双环[2.2.2]辛烷基和取代的金刚烷基是被一个或两个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基，氨基羰基，烷氧基羰基，羟基羰基，烷基羰基氨基和烷基-S(O)2-。
[0049] 进一步优选的是式I化合物，其中R1是羟基-金刚烷基，甲氧基羰基-金刚烷基，羧基-金刚烷基，氨基羰基-金刚烷基，或氨基羰基-双环[2.2.2]辛烷基。
[0050] 进一步优选的是式I化合物，其中R1是羟基-金刚烷基，羧基-金刚烷基，氨基羰基-金刚烷基，或氨基羰基-双环[2.2.2]辛烷基。
[0051] 优选的是式I化合物，其中R1是苯基，苯基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基是被一个或两个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基，卤素和卤代烷基。
[0052] 还优选的是式I化合物，其中R1是苯基，氯苄基，苄基，氯苯基乙基，苯基乙基，二氟苄基，二氯苯基，三氟甲基苯基或二氟苯基乙基。
[0053] 优选的是式I化合物，其中A是CR5R6。
[0054] 优选的是式I化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N*和碳原子C*一起形成B或C
[0055]2 3
[0056] 进一步优选的是式I化合物，其中R 和R 与它们连接的氮原子N*和碳原子C*一起形成
[0057]
[0058] 还优选的是式I化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N*和碳原子C*一起形成
[0059]
[0060] 还优选的是式I化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N*和碳原子C*一起形成
[0061]
[0062] 优选的是式I化合物，其中R4是烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，苯基烷基，苯基烷氧基，苯基烷氧基烷基，羟烷基，吡啶基烷基，吡啶基氧基烷基，取代的苯基，取代的吡啶基烷基或取代的吡啶基氧基烷基，其中取代的苯基，取代的吡啶基烷基和取代的吡啶基氧基烷基是被1至3个取代基取代的，所述取代基独立地选自，氰基，卤素，卤代烷基和烷氧基。
[0063] 还优选的是式I化合物，其中R4是甲基，苄基氧基甲基，苄基，氰基吡啶基氧基甲基，羟甲基，三氟甲基吡啶基氧基甲基，甲氧基甲基，二氟苄基氧基甲基，苯基，苯乙基，环丙基甲基，氯苯基，氟苯基，氯苯基，二氯苯基，二氟苯基，或甲氧基苯基。
[0064] 还优选的是式I化合物，其中R4是甲基，苄基氧基甲基，苄基，氰基吡啶基氧基甲基，羟甲基，5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基，甲氧基甲基，2，4-二氟-苄基氧基甲基，苯基，苯乙基，环丙基甲基，4-氯苯基，2-氟-苯基，3-氯-苯基，4-氟-苯基，2，4-二氯-苯基，2，4-二氟-苯基或3-甲氧基-苯基。
[0065] 优选的是式I化合物，其中R4是甲基，氰基吡啶基氧基甲基，环丙基甲基，氟苯基或氯苯基。
[0066] 进一步优选的是式I化合物，其中R4是氰基吡啶基氧基甲基，环丙基甲基，3-氯-苯基或4-氟-苯基。
[0067] 式I化合物的优选实例是：
[0068] 1.(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0069] 2.(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0070] 3.(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0071] 4.(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0072] 5.(S)-2-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0073] 6.(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0074] 7.(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0075] 8.(外消旋)-(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0076] 9.(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮；
[0077] 10.(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮；
[0078] 11.(外消旋)-(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸；
[0079] 12.(外消旋)-7a-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0080] 13.(R)-7a-苄基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0081] 14.(R)-7a-苄基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0082] 15.(R)-7a-苄基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3-二酮；
[0083] 16.(E)-4-((S)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0084] 17.(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0085] 18.(外消旋)-6-[2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈(nicotinonitrile)；
[0086] 19.(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪唑并[1，5-a]吲哚-3-酮；
[0087] 20.(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪唑并[1，5-a]吲哚-3-酮；
[0088] 21.(R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0089] 22.(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0090] 23.(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[5，1-c][1，4] 嗪-3-酮；
[0091] 24.(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0092] 25.(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0093] 26.(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0094] 27.6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈；
[0095] 28.(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0096] 29.(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0097] 30.(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0098] 31.(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0099] 32.(6R，7aS)-6-羟基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0100] 33.(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲氧基甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0101] 34.(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苄基氧基甲基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0102] 35.(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0103] 36.(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0104] 37.(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0105] 38.(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0106] 39.(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮；
[0107] 40.(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮；
[0108] 41.(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0109] 42.(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0110] 43.6-[(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈；
[0111] 44.N-{(E)-4-[(R)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-基}-乙酰胺；
[0112] 45.(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0113] 46.(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0114] 47.(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0115] 48.(R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0116] 49.(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0117] 50.(外消旋)-2-(2-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0118] 51.(外消旋)-2-苄基-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0119] 52.(E/Z)-4-((外消旋)-7a-羟甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0120] 53.(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸；
[0121] 54.(S)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0122] 55.(S)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0123] 56.(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0124] 57.(6R，7aS)-6-(2，4-二氟-苄基氧基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0125] 58.6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8a-基甲氧基]-烟腈；
[0126] 59.(外消旋)-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0127] 60.(外消旋)-2-(3-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0128] 61.(外消旋)-7a-甲基-2-(1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0129] 62.(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0130] 63.(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0131] 64.(外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0132] 65.(外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0133] 66.(外消旋)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0134] 67.(外消旋)-7a-(4-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0135] 68.(外消旋)-2-(3-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0136] 69.(外消旋)-2-((E/Z)-5-甲磺酰基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0137] 70.(外消旋)-2-(2，4-二氟-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0138] 71.(外消旋)-2-(2-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0139] 72.(外消旋)-2-(4-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0140] 73.(外消旋)-2-(2，4-二氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0141] 74.(外消旋)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0142] 75.(S)-2-(3-氯-苯基)-6，6-二氟-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0143] 76.(外消旋)-7a-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0144] 77.(外消旋)-2-(2，5-二氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0145] 78.(外消旋)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0146] 79.(外消旋)-2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0147] 80.(外消旋)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0148] 81.(外消旋)-2-[1-(3-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0149] 82.(外消旋)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0150] 83.(外消旋)-7a-(2-氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0151] 84.(外消旋)-7a-(2-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0152] 85.(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0153] 86.(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0154] 87.(外消旋)-7a-(2，4-二氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c咪唑-3-酮；
[0155] 88.(E)4-[(R)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0156] 89.(Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0157] 90.(E)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0158] 91.4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
[0159] 92.(S)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0160] 93.(R)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0161] 94.(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0162] 95.(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0163] 96.(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0164] 97.(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0165] 98.4-[(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
[0166] 99.4-[(S)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
[0167] 100.4-[(R)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
[0168] 101.4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；
[0169] 102.4-((S)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；和
[0170] 103.4-((R)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺。
[0171] 特别优选的式I化合物的实例是：
[0172] (S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0173] (外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮；
[0174] 6-[(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈；
[0175] (E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0176] (外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0177] (外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
[0178] (E)-4-[(R)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0179] (E)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0180] 4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；和
[0181] (R)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮。
[0182] 特别优选式(R)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮的化合物。
[0183] 制备式I化合物的方法是本发明的一个目的。
[0184] 本发明式I化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。 本发明的合成显示在以下方案中。 进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和标志具有上面给出的含义，除非有相反的指示。
[0185] 本发明式I化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。 本发明的合成显示在以下方案中。 进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和标志具有上面给出的含义，除非有相反的指示。
[0186] 使用以下缩写：
[0187] BOC：丁氧羰基；
[0188] CBZ：羧基苄基；
[0189] LDA：二异丙氨基锂；
[0191] TFA：三氟乙酸；
[0192] DMS：二甲硫；
[0193] NBS：N-溴琥珀酰亚胺；
[0194] DCM：二氯甲烷；
[0195] THF：四氢呋喃；
[0196] DMF：二甲基甲酰胺；
[0197] DMP：戴斯-马丁氧化剂(Dess Martin Periodinane)(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)酮)；
[0198] TEMPO：2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基；
[0199] AIBN：偶氮二异丁腈；
[0200] TBABr：溴化四正丁基铵；
[0201] EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
[0202] HOBT：羟基苯并三唑。
[0203] 式I化合物可由通用化合物原料SM，例如SM1(其中R4＝H)或A(其中R4≠H)开始，按照以下通用方案1获得，所述SM1或A是可商购的或文献中已知的或按照已知文献程序制备的。化合物A或SM1中的特征的氮原子是用例如BOC或CBZ基团适当保护的。化合物A是按照已知程序用LDA双重去质子化的(参见Tetrahedron Letters 1992，4
6461)，并且用合适的烷基卤R-X在碱性条件下烷基化，得到中间体B。 然后使物质B
1
或SM1与适当取代的胺R-NH2在标准偶联条件下偶联，得到中间体C，将其使用对于特征保护基合适的酸性(TFA)或氢解条件(Pd/C，H2)脱保护，得到中间体D。 酰胺到胺的还原是典型地使用氢化铝锂在回流的THF中进行的，以提供二胺中间体E。 使用三光气，双光气或提供式(I)的双环脲的其它合适的光气等价物将该物质转化成双环脲。 将
1
这些化合物通过硅胶急骤柱色谱纯化或分离成它们的E和Z异构体(对于在R 的异构体混合物而言)和/或通过手性HPLC或通过本领域技术人员已知的其它色谱手段分离成纯的对映体。
6461)，并且用合适的烷基卤R-X在碱性条件下烷基化，得到中间体B。 然后使物质B
1
或SM1与适当取代的胺R-NH2在标准偶联条件下偶联，得到中间体C，将其使用对于特征保护基合适的酸性(TFA)或氢解条件(Pd/C，H2)脱保护，得到中间体D。 酰胺到胺的还原是典型地使用氢化铝锂在回流的THF中进行的，以提供二胺中间体E。 使用三光气，双光气或提供式(I)的双环脲的其它合适的光气等价物将该物质转化成双环脲。 将
1
这些化合物通过硅胶急骤柱色谱纯化或分离成它们的E和Z异构体(对于在R 的异构体混合物而言)和/或通过手性HPLC或通过本领域技术人员已知的其它色谱手段分离成纯的对映体。
[0204] 方案1
[0205]
[0206] 备选地，式(I)化合物可以由化合物B开始，按照通用方案2制备，所述化合物B通过硼烷还原或等价方法还原成醇G。 备选地，G可以由相应的酯F通过用氢化铝锂还原而获得。 使用例如戴斯-马丁氧化剂或TEMPO/漂白氧化或其它手段如本领域专家和技术人员已知的方法，将中间体G氧化成醛，得到中间体醛H。 使用适当取代的式1
R-NH2的胺在下面示例的条件下或在本领域技术人员已知的其它条件下将中间体H还原胺化，提供中间体I，其在酸性条件如TFA下脱保护，得到J。 将中间体J在对于方案1所述的条件下使用光气等价物环化，提供所需的式I化合物。
R-NH2的胺在下面示例的条件下或在本领域技术人员已知的其它条件下将中间体H还原胺化，提供中间体I，其在酸性条件如TFA下脱保护，得到J。 将中间体J在对于方案1所述的条件下使用光气等价物环化，提供所需的式I化合物。
[0207] 方案2
[0208]
[0209] 式I化合物，其中R1是用羟基羰基或氨基羰基取代的多环，是根据方案3由相应的酯经由标准皂化(例如NaOH，MeOH)和在标准偶联条件下的酰胺形成方法制备的。
[0210] 方案3
[0211]
[0212] 式I化合物，其中R4是芳基，杂芳基或取代的芳基或取代的杂芳基，是由式N的酯开始，通过通用方案4制备的，所述式N的酯是可商购的或是根据文献或已知程序是已知的或可获得的。 将化合物N用NBS和AIBN在合适的溶剂中溴化，提供中间体O，其与合适的氨基醇在碳酸钾条件下反应，提供醇中间体P。使用亚硫酰二氯将该醇转化成相应的氯化物，得到中间体Q，使用BOC2O在碱性条件下在DMF中将中间体Q保护。 中间体R在碱性相转移条件下的环化提供中间体S，中间体S是该合成序列中的关键中间体。 该酯向醛的还原可以采用标准的两步草案实现，即在低温使用氢化铝锂接着1
进行Tempo/NaOCl氧化，提供化合物中间体U。 使用适当取代的式R-NH2的胺在标准条件(在EtOH中回流，接着硼氢化钠还原)下的还原胺化，提供中间体V，将其在TFA条件下脱保护，得到中间体W。 在通常条件下使用三光气或等价物和碱如三乙胺将中间体W环化，提供式I化合物。 如果适宜或者需要，将这些化合物经由硅胶柱色谱分离成E和Z异构体，或通过手性HPLC分离成其对映体。
进行Tempo/NaOCl氧化，提供化合物中间体U。 使用适当取代的式R-NH2的胺在标准条件(在EtOH中回流，接着硼氢化钠还原)下的还原胺化，提供中间体V，将其在TFA条件下脱保护，得到中间体W。 在通常条件下使用三光气或等价物和碱如三乙胺将中间体W环化，提供式I化合物。 如果适宜或者需要，将这些化合物经由硅胶柱色谱分离成E和Z异构体，或通过手性HPLC分离成其对映体。
[0213] 方案4
[0214]
[0215] 特别优选的是制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下反应之一：
[0216] (a)根据式(Ia)的化合物在光气存在下的反应
[0217]
[0218] 其中A，R1，R2，R3和R4如上定义；或者
[0219] (b)式(Ib)的化合物在碱存在下的反应
[0220]
[0221] 所述碱优选为氢氧化物，优选氢氧化钠，其中A，R2，R3和R4如上定义，并且其中Z表示冰片烷，降冰片烷，双环[2.2.2]辛烷或金刚烷。 任选地，接着是得到的产物在EDCI，HOBT和碱，优选胺，优选三乙胺存在下的反应。
[0222] 用作治疗活性物质的上述的式I的化合物是本发明的另一个目的。
[0223] 本发明的另外的目的是用于制备预防和治疗疾病的药物的如上所述的化合物，所述疾病由与酶11β-羟类固醇脱氢酶1(11bHSD1)相关的紊乱引起。
[0224] 另外，本发明的一个目的是药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物和治疗惰性载体。
[0225] 本发明进一步优选的实施方案是如上所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防糖尿病、肥胖、进食障碍和异常脂肪血症。
[0226] 本发明进一步优选的目的是用作药物的式I化合物，所述药物用于治疗和预防糖尿病、肥胖、进食障碍和异常脂肪血症。
[0227] 特别优选的是如上所述的根据式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防II型糖尿病。
[0228] 特别优选的是用作药物的式I化合物，所述药物用于治疗和预防II型糖尿病。
[0229] 本发明的另外的目的包括根据上述方法中的任一种制备的如上所述根据式I的化合物。
[0230] 再有，本发明的目的是治疗和预防糖尿病、肥胖、进食障碍和异常脂肪血症的方法，该方法包括给药有效量的如上所述式I化合物。
[0231] 特别优选的是用于治疗和预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述根据式I的化合物。
[0232] 试验程序
[0233] 瞬时表达和部分纯化：
[0234] 将编码人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表达载体pcDNA3(Stratagene)中。利用脂转染胺，将该构建体(详见Alex Odermatt等；J BiolChem.，1999，Vol.274，Issue
40，28762-28770)用于在HEK293细胞(ATCC编号：CRL-1573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬时表达该蛋白。 转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次。 向1倍体积的细胞在PBS中的悬液中加入2倍体积的冰冷的裂解缓冲液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。
采用Potter均化器(20次振动)裂解细胞。 将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；
2x30秒)超声处理，并且通过低速离心(10min x 9000g；4℃)使其清澈。通过高速离心(60min x 110′000g)收集微粒体部分。 将得到的粒状物重新悬浮在储存缓冲液(20mM Tris pH 7.5；1mM EDTA；10％甘油)中，并且重复离心。 将得到的含有微粒体部分的粒状物再次置于储存缓冲液中，分成等份在液氮中冷冻保存直至使用。
40，28762-28770)用于在HEK293细胞(ATCC编号：CRL-1573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬时表达该蛋白。 转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次。 向1倍体积的细胞在PBS中的悬液中加入2倍体积的冰冷的裂解缓冲液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。
采用Potter均化器(20次振动)裂解细胞。 将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；
2x30秒)超声处理，并且通过低速离心(10min x 9000g；4℃)使其清澈。通过高速离心(60min x 110′000g)收集微粒体部分。 将得到的粒状物重新悬浮在储存缓冲液(20mM Tris pH 7.5；1mM EDTA；10％甘油)中，并且重复离心。 将得到的含有微粒体部分的粒状物再次置于储存缓冲液中，分成等份在液氮中冷冻保存直至使用。
[0235] 表达11β-HSD1的稳定细胞系的产生：
[0236] 将用于瞬时表达人11β-HSD1的相同构建体也用于建立稳定表达该蛋白的细胞系。 简言之，根据制造商的说明使用脂转染胺试剂(Gibco BRL)，用11β-HSD1构建体转染(HEK293)细胞。 转染2天后，开始遗传霉素选择(0.8mg/ml)，分离数个稳定克隆。 将一个克隆进一步用于药理学表征。
[0237] 微粒体试验
[0238] 将由瞬时表达人11β-HSD1的HEK293细胞分离的微粒体(详见上文)在试验缓冲液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM MgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH 7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中与不同浓度的测试物质一起温育。在37℃温育60分钟后，通过加热到80℃(5分钟)并且加入抑制剂生胃酮(1μM)终止试验。使用可商购的基于ELISA的皮质醇检测试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测定该试验中产生的皮质醇的量。 抑制剂用它们的IC50值表征，即皮质醇的生成减少50％的浓度。
[0239] 在该测试中，优选的上述化合物的IC50值小于1000nM；更优选的化合物的IC50值小于100nM。 最优选的化合物的IC50值小于10nM。
[0240] 细胞试验
[0241] 为了测量抑制剂在完整细胞中的作用，在96孔板上将稳定表达人11β-HSD1的HEK293细胞(见上)在DMEM中培养。 向细胞中加入第一抑制剂，60分钟后加入可的松。 在5％CO2气氛中于37℃温育60分钟后，除去部分培养基，并且使用可商购的ELISA试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测量可的松向皮质醇的转化。
[0242] 在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中：
[0243] 在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中：
[0244]
[0245]
[0246]
[0247]
[0248]
[0249] 上述化合物的IC50值低于1000nM；优选化合物的IC50值低于100nM。 更优选化合物的IC50值低于10nM。 这些结果是采用上述试验获得的。
[0250] 式I化合物及它们的药用盐和酯可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。 药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻给药(例如以鼻腔喷雾剂的形式)或者直肠给药(例如以栓剂的形式)。 然而，还可以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。
[0251] 式I化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机辅料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。 可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的辅料。
[0253] 制造溶液和糖浆的合适辅料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0254] 注射液的合适辅料为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。
[0255] 栓剂的合适辅料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0256] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。 它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
[0257] 根据本发明，式I化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，并且特别是进食障碍和肥胖。 剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情形中，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如，约300mg/人)的日剂量应当是适当的，该日剂量分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。 但是，当显示需要治疗时，很清楚可以超过如上给出的上限。
[0258] 以下通过实施例举例说明本发明，这些实施例没有限制特性。实施例
[0259] 实施例1和2：
[0260] (S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(1)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(2)
[0261] 步骤A](S)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0262] 向在圆底烧瓶中的商购的(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(146mg，CAS：103336-06-7)在DMF(10mL)中的溶液中加入EDCI(122mg)，HOBT(86mg)，三乙胺(129mg)，接着加入(E/Z)-4-氨基-金刚烷-1-醇(107mg)。将反应物在环境温度搅拌20小时，然后用水(20mL)和EtOAc(30mL)稀释。 分离混合物并且将水相再用EtOAc(2x)萃取。 将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水(20mL)，1N HCl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。 有机相用硫酸钠干燥并且在真空中除去挥发物，提供所需的化合物(S)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为白色结晶固体(234mg)。 将该物质不经进一步纯化地用于随后的反应。
[0263] 步骤B](S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺[0264] 在RT向(S)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(129mg)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。 将反应物搅拌2.5小时然后在真空中缩减。将残余物溶解在氯仿(50mL)中并且加入碳酸氢钠水溶液(3mL)。 再加入固体碳酸氢钠直至pH＝8。 收集氯仿相，并且将水相用另外的氯仿(2x50mL)洗涤。 将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中除去氯仿，提供所需的(S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色泡+沫(95mg)。 MS(EI)：279.4(M)。 将该物质不经进一步纯化用于下一步骤。
[0265] 步骤C](E/Z)-4-[((S)-2-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇[0266] 在RT向在THF(2mL)中的氢化铝锂粉末(53mg)滴加溶解在THF(1mL)和二乙醚(0.5mL)中的(S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(174mg)。 将反应混合物70℃加热48小时并且用TLC监测。 如果需要，加入更多的氢化铝锂以驱使反应完成。 将反应混合物在冰浴中冷却并且通过小心加入饱和硫酸钠水溶液而猝灭。为了保证充分搅拌，加入更多的THF。一旦猝灭，加入更多的固体硫酸钠，将浆液通过硫酸钠塞过滤并且通过用更多的THF洗涤。 将有机溶剂通过旋转蒸发除去，提供(E/Z)-4-[((S)-2-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(170mg)，为+棕色胶质。 MS(EI)：265.4(M)。 将该物质不经进一步纯化地用于随后的步骤。
[0267] 步骤D](S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(1)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(2)
[0268] 向(E/Z)-4-[((S)-2-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(93mg)在DCM(1.5mL)中的溶液中在0℃加入在DCM(0.5mL)中的三光气(39mg)，接着加入三乙胺(0.1mL)。然后将反应混合物在室温搅拌5小时并且用TLC和MS监测。然后将反应混合物用水稀释，分离各相并且将水相用氯仿(4x25mL)萃取。 将合并的有机相用2N HCl水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。 过滤和在真空中蒸发提供棕色残余物，其通过急骤柱色谱纯化，提供(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(20mg)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲+基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(6mg)，为米黄色固体。 MS(EI)：291.3(M)。
[0269] 实施例3和4：
[0270] (S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(3)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(4)[0271] 该物质是类似于实施例1和2(步骤A-D)获得的，使用N-T-Boc-脯氨酸(步骤A)，得到(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪+唑-3-酮(12mg，MS(ES+)：277.3(MH)，米黄色固体)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚+
烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(9mg，MS(ES+)：277.3(MH)，米黄色固体)。
烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(9mg，MS(ES+)：277.3(MH)，米黄色固体)。
[0272] 实施例5：
[0273] (S)-2-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0274] 该物质是类似于实施例1和2(步骤D)获得的，使用商购的(S)-(+)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷(150mg)，在硅胶上经急骤柱色谱(洗脱液EtOAc∶庚烷)纯化后得到所需+的(S)-2-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(87mg，MS(ES+)：203.4(MH))，为白色固体。
[0275] 实施例6和7：
[0276] (S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(6)和
[0277] (S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(7)[0278] 该物质是类似于实施例1和2(步骤A-D)获得的，使用商购的BOC-L-哌可酸(步骤A)，得到(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮+(70mg，MS(ES+)：291.3(MH)，白色固体)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六+
氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(31mg，MS(ES+)：291.3(MH)，白色固体)。
氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(31mg，MS(ES+)：291.3(MH)，白色固体)。
[0279] 实施例8：
[0280] (外消旋)-(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0281] 步骤A](外消旋)-2-[((E/Z)-5-甲氧基羰基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0282] 将4-氧代-金刚烷-1-羧酸甲酯(200mg，已知化合物，CAS：56674-88-5)和2-(氨基甲基)-1B-BOC-吡咯烷(250mg)的乙醇溶液加热至回流2小时。 然后将溶液冷却到0℃并且分批加入NaBH4(47mg)。 将白色悬浮液在环境温度搅拌过夜。 然后将溶剂在真空中蒸发并且将残余物置于水和氯仿中。 分离各相并且将水相用另外的氯仿(3x25mL)萃取。 将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。 过滤和挥发物在真空中的蒸发提供粗制残余物，将其用硅胶急骤柱色谱(EtOAc，0-30％MeOH)纯化，提供所需的2-[((E/Z)-5-甲氧基羰基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为无色胶质(300mg，MS(ES+)：393.2(MH+)。 )
[0283] 步骤B](E/Z)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸乙酯[0284] 向2-[((E/Z)-5-甲氧基羰基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(TFA)(0.75mL)。 将反应物搅拌4小时并且随后在真空中减少所有挥发物。 将残余物置于氯仿(20mL)中并且用约2mL的饱和NaHCO3水溶液中和直至pH8。分离各相，将水相用固体NaCl处理并且用另外的氯仿(20mL)萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和缩减，获得粗制的所需(E/Z)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸乙酯(214mg，淡棕色胶质)，将其不经进一步纯化地用于随后的步骤。 MS(ES+)：293.3(MH+)。 )
[0285] 步骤C](E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0286] 该物质是类似于实施例1和2(步骤D)获得的，使用(E/Z)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸乙酯(214mg)，得到所需的(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯，为1∶1 E/Z混合物(68mg，MS(ES+)：+
319.3(MH)，米黄色固体)。
319.3(MH)，米黄色固体)。
[0287] 实施例9和10：
[0288] (S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮(9)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮(10)
[0289] 这些物质是类似于实施例1和2(步骤A-D)获得的，使用商购的BOC-TIC-OH(0.5g)(步骤A)，在步骤D中硅胶分离后得到所需的(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮(26mg，+
MS(ES+)：339.3(MH)，灰白色固体)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，+
10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮(26mg，MS(ES+)：339.3(MH)，灰白色固体)。
MS(ES+)：339.3(MH)，灰白色固体)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，+
10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮(26mg，MS(ES+)：339.3(MH)，灰白色固体)。
[0290] 实施例11：
[0291] (外消旋)-(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸
[0292] 向(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(30mg，参见实施例8)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入NaOH(90μL的1N水溶液)。 将反应混合物搅拌过夜，然后倾倒在冰/2N HCl水溶液上。 将水相用EtOAc(2x)萃取并且将合并的有机相用盐水洗涤和用硫酸钠干燥。 过滤和挥发物在真空中的蒸发提供纯的所需的(外消旋)-(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸(25mg，MS(ES-)：303.3(M-H)，灰白色固体)。
[0293] 实施例12：
[0294] (外消旋)-7a-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0295] 步骤A](外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯[0296] 向LDA(58mL的2M THF/庚烷溶液)在THF(60mL)中的0℃溶液中经由注射器在10分钟内滴加BOC-L-脯氨酸(10g，为在25mL THF中的溶液)。 将反应混合物再搅拌20分钟，然后将苄基氯甲基醚(8.73g)经由注射器一次性加入。 使反应混合物温热至RT并且搅拌20小时。 将反应用1N HCl水溶液(30mL)猝灭并且用EtOAc(80mL)稀释。 分离各相并且将水相用另外的EtOAc(2x80mL)萃取。 将合并的有机物用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。 过滤和挥发物在真空中的抽空提供粗制残余物，将其通过硅胶急骤柱色谱(庚烷/EtOAc)纯化，提供所需的2-苄基氧基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(810mg，MS(ES-)：334.4(M-H)，橙色油状物)。
[0297] 步骤B](外消旋)-2-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0298] 该物质是类似于实施例1和2，步骤A获得的，使用2-苄基氧基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯，得到所需的(外消旋)-2-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.4g，MS(ES+)：485.3(M+H))，为棕色油状物。
[0299] 步骤C](外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-羧酸((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
[0300] 该物质是类似于实施例1和2，步骤B获得的，使用2-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5g)，得到所需的(外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-羧酸((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(3.8g，MS(ES+)：385.4(M+H))，为棕色油状物。
[0301] 步骤D](外消旋)-(E/Z)-4-[(2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇
[0302] 该物质是类似于实施例1和2，步骤C获得的，使用(外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-羧酸((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(3.8g)，得到所需的(外消旋)-(E/Z)-4-[(2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(2.75g，MS(ES+)：371.4(M+H))，为黄色油状物。
[0303] 步骤E](外消旋)-7a-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0304] 该物质是类似于实施例1和2，步骤D获得的，使用(外消旋)-(E/Z)-4-[(2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(2.750g)，得到(外消旋)-7a-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(1.4g，MS(ES+)：397.4(M+H))，为白色固体。任选地，使用急骤柱色谱分离E/Z混合物，得到(外消旋)-7a-苄基氧基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(0.75g，MS(ES+)：397.4(M+H)，白色固体)和(外消旋)-7a-苄基氧基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(0.454g，MS(ES+)：397.4(M+H)，白色固体)。
[0305] 实施例13和14：
[0306] (R)-7a-苄基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(13)和(R)-7a-苄基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(14)
[0307] 这些物质是类似于实施例1和2(步骤A-D)获得的，使用商购的BOC-(S)-α-苄基-脯氨酸(0.5g)(步骤A)，在步骤D中硅胶分离后得到所需的(R)-7a-苄基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+
(31mg，MS(ES+)：367.3(MH)，白色固体)和(R)-7a-苄基-2-((E)-5-羟基-金刚+
烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(17mg，MS(ES+)：367.3(MH)，白色固体)。
(31mg，MS(ES+)：367.3(MH)，白色固体)和(R)-7a-苄基-2-((E)-5-羟基-金刚+
烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(17mg，MS(ES+)：367.3(MH)，白色固体)。
[0308] 实施例15：
[0309] (R)-7a-苄基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3-二酮
[0310] 该物质是在实施例13和14的合成过程中由于在步骤C(氢化铝锂还原)中的不完全还原而获得的，将其在步骤D中环化，提供(R)-7a-苄基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚+烷-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3-二酮(9mg，MS(ES+)：381.3(MH)，白色固体)。
[0311] 实施例16：
[0312] (E)-4-((S)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[0313] 向(E/Z)-4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸(25mg，实施例11)在DCM(1mL)中的溶液中于0℃加入EDCI(16mg)，HOBT(11mg)和许尼希碱(28μL)。 将溶液搅拌30分钟，然后加入NH3的MeOH溶液(12μL的7M溶液)。 将反应物在室温搅拌3小时，然后用冰和碳酸氢钠水溶液猝灭。 分离各相并且将水相用EtOAc(2x)萃取。 将合并的有机物用0.5N HCl，盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。过滤和在真空中蒸发提供粗制残余物，将其经由硅胶急骤柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH
95/5)纯化，提供所需的(E)-4-((S)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金+
刚烷-1-羧酸酰胺(3.5mg，MS(ES+)：304.3(MH)，白色固体)。 在此情形中没有从柱中分离出Z异构体。
95/5)纯化，提供所需的(E)-4-((S)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金+
刚烷-1-羧酸酰胺(3.5mg，MS(ES+)：304.3(MH)，白色固体)。 在此情形中没有从柱中分离出Z异构体。
[0314] 实施例17：
[0315] (外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0316] 向(外消旋)-7a-苄基氧基甲基-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(150mg，实施例12)在EtOAc(3mL)中的溶液中加入10％Pd/C催化剂，并且使用充氢气的气球和真空歧管将反应混合物用氢气冲洗并且保持在氢气气氛下。 1小时后，将反应混合物通过 过滤并且通过用更多的EtOAc洗涤。 蒸发溶剂，提供所需的(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡+咯并[1，2-c]咪唑-3-酮，不将其进一步纯化(13mg，MS(ES+)：307.3(MH)，无色胶质)。
[0317] 实施例18：
[0318] (外消旋)-6-[2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈
[0319] 向(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(7mg)在THF(1mL)中的溶液中于0℃经由注射器滴加NaHMDS(24μL的1M THF溶液)。 混合物变浑浊，将其在此温度搅拌5分钟，然后在2分钟内经由注射器向反应混合物中滴加溶解在THF(0.5mL)中的6-氯烟腈(3mg)。 使反应物温热至RT并且搅拌过夜。 通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应猝灭并且用EtOAc稀释。 分离各相并且将水相进一步用EtOAc萃取。 将合并的有机物用1N HCl水溶液，盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。 过滤和在真空中除去挥发物，提供粗制的胶质。 该残余物的在硅胶上的急骤柱色谱(用100％EtOAc至3％MeOH的EtOAc溶液洗脱)提供所需的(外消旋)-6-[2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基+
甲氧基]-烟腈(8mg，MS(ES+)：409.4(MH))，为白色固体。
甲氧基]-烟腈(8mg，MS(ES+)：409.4(MH))，为白色固体。
[0320] 实施例19和20：
[0321] (S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪唑并[1，5-a]吲哚-3-酮(19)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪唑并[1，5-a]吲哚-3-酮(20)
[0322] 这些物质是类似于实施例1(步骤A-D)获得的，使用BOC-L-二氢吲哚-2-羧酸(1g)(步骤A)，在步骤D中硅胶分离后得到所需的(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪唑并[1，5-a]吲哚-3-酮(100mg，MS(ES+)：+
325.3(MH)，白色固体)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪+
唑并[1，5-a]吲哚-3-酮(46mg，MS(ES+)：325.3(MH)，白色固体)。
325.3(MH)，白色固体)和(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a-四氢-咪+
唑并[1，5-a]吲哚-3-酮(46mg，MS(ES+)：325.3(MH)，白色固体)。
[0323] 实施例21和22：
[0324] (R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(21)和
[0325] (R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(22)[0326] 这 些 物 质 是 类 似 于 实 施 例1( 步 骤A-D)获 得 的， 使 用 商 购 的BOC-D-PRO-OH(0.6g)(步骤A)，在步骤D中硅胶分离后得到所需的(R)-2-((Z)-5-羟基-金 刚 烷 -2-基)- 六 氢- 吡 咯 并[1，2-c] 咪 唑-3- 酮(125mg，MS(ES+)：+
277.2(MH)，白色固体)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，+
2-c]咪唑-3-酮(74mg，MS(ES+)：277.2(MH)，白色固体)。
277.2(MH)，白色固体)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，+
2-c]咪唑-3-酮(74mg，MS(ES+)：277.2(MH)，白色固体)。
[0327] 实施例23：
[0328] (外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-酮
[0329] 该物质是类似于实施例1(步骤A-D)获得的，使用商购的4-N-BOC-3-吗啉羧酸(0.6g)(步骤A)，在步骤D中硅胶分离后得到所需的(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[5，1-c][1，4] 嗪-3-酮(195mg，MS(ES+)：+
293.1(MH)，白色固体)。
293.1(MH)，白色固体)。
[0330] 实施例24：
[0331] (外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0332] 该物质是通过以下方法获得的：在硅胶急骤柱色谱(洗脱液100％EtOAc至5％MeOH的EtOAc溶液)上分离2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例17)的E和Z异构体，得到所需的(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+
(MS(ES+)：307.3(MH)，白色固体。
(MS(ES+)：307.3(MH)，白色固体。
[0333] 实施例25和26：
[0334] (外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
[0335] 这些物质是类似于实施例1(步骤A-D)获得的，使用2-甲基-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯(参见实施例1，步骤A)(0.6g，其制备见下)，在步骤D中硅胶分离后得到所需的(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]+吡啶-3-酮(230mg，MS(ES+)：305.3(MH)，白色固体)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(118mg，MS(ES+)：
+
305.3(MH)，白色固体)。
+
305.3(MH)，白色固体)。
[0336] 用于步骤A]的原料2-甲基-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯
[0337] 向LDA(9.6mL的2M的THF/庚烷溶液)在THF(15mL)中的溶液中于0℃经由注射器在10分钟内滴加1-(叔丁氧羰基)-2-哌啶羧酸(2g，为在4mL THF中的悬浮液)。 将反应混合物再搅拌20分钟，然后经由注射器一次性加入MeI(1.238g)。 使反应混合物温热至RT并且搅拌72小时。将反应物用2N HCl水溶液猝灭并且用EtOAc稀释。分离各相并且将水相用另外的EtOAc萃取。 将合并的有机物用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。 过滤和挥发物在真空中的抽空提供粗制残余物，将其通过硅胶急骤柱色谱(庚烷/EtOAc)纯化，提供所需的(外消旋)-2-甲基-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯(810mg，MS(ES-)：242.4(M-H)，棕色晶体)。
[0338] 实施例27：
[0339] 6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈
[0340] 该物质是类似于实施例18获得的，使用(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例24)(42mg)，在硅胶色谱后得到所需的(6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯+并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈(34mg，MS(ES+)：409.4(MH)，灰白色固体)。
[0341] 实施例28和29：
[0342] (外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(28)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(29)
[0343] 这些物质是类似于实施例18获得的，使用(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例17)(100mg)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，在硅胶色谱(洗脱液：EtOAc)后得到所需的(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-六+氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(52mg，MS(ES+)：452.1(MH)，白色固体)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-六氢-吡+
咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(50mg，MS(ES+)：452.1(MH)，白色固体)。
咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(50mg，MS(ES+)：452.1(MH)，白色固体)。
[0344] 实施例30和31：
[0345] (6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(30)和(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(31)
[0346] 这些物质是类似于实施例1和2(步骤A-D)获得的，使用商购的BOC-Hyp(BZL)-OH(步骤A)(2g)，在步骤D中硅胶分离之后得到所需的(6R，
7aS)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+
(137mg，MS(ES+)：383.3(MH)，白色固体)和(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金 刚 烷 -2-基)- 六 氢- 吡 咯 并[1，2-c] 咪 唑-3- 酮(206mg，MS(ES+)：
+
383.3(MH)，白色固体)。
7aS)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+
(137mg，MS(ES+)：383.3(MH)，白色固体)和(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金 刚 烷 -2-基)- 六 氢- 吡 咯 并[1，2-c] 咪 唑-3- 酮(206mg，MS(ES+)：
+
383.3(MH)，白色固体)。
[0347] 实施例32：
[0348] (6R，7aS)-6-羟基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0349] 向(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(150mg，实施例31)在EtOAc(3mL)和MeOH(4滴)中的溶液中加入10％Pd/C催化剂，使用气球和真空歧管将反应混合物用氢气冲洗并且保持在氢气气氛下。 1.2小时后，将反应混合物通过 过滤并且通过用更多的EtOAc洗涤。 蒸发溶剂，提供所需的(6R，7aS)-6-羟基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并+[1，2-c]咪唑-3-酮，不将其进一步纯化(62mg，MS(ES+)：293.1(MH)，白色固体)。
[0350] 实施例33：
[0351] (外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲氧基甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0352] 该物质是类似于实施例18获得的，使用(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例17)(81mg)和甲基碘(38mg)，在硅胶色谱后得到所需的(外消旋)-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲氧基甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮，为异构体的1∶1混合物(15mg，+MS(ES+)：321.3(MH)，米黄色固体)。
[0353] 实施例34：
[0354] (外消旋)-7a-(2，4-二氟-苄基氧基甲基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0355] 该物质是类似于实施例18获得的，使用(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例24)(58mg)和2，4-二氟苄基溴(39mg)，在硅胶色谱后得到所需的(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苄基氧基甲基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(55mg，+
MS(ES+)：433.3(MH))，为白色固体。
MS(ES+)：433.3(MH))，为白色固体。
[0356] 实施例35和36：
[0357] (S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(35)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(36)
[0358] 将(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(104mg，实施例26)使用在Chiralpak AD上、使用19％异丙醇/庚烷作为洗脱液和使用UV检测(220nm)的手性HPLC分离，得到(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(38mg，(+)对映体，MS(ES+)：
+
305.4(MH)，白色固体)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪+
唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(36mg，(-)对映体，MS(ES+)：305.4(MH)，白色固体)。
+
305.4(MH)，白色固体)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪+
唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(36mg，(-)对映体，MS(ES+)：305.4(MH)，白色固体)。
[0359] 实施例37和38：
[0360] (S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(37)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(38)
[0361] 将(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(180mg，实施例24)使用在Chiralpak AD上、使用10％异丙醇/庚烷作为洗脱液和使用UV检测(220nm)的手性HPLC分离，得到(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(53mg，(+)对映体，+
MS(ES+)：307.3(MH)，白色固体)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲+
基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(99mg，(-)对映体，MS(ES+)：307.3(MH)，白色固体)。
MS(ES+)：307.3(MH)，白色固体)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲+
基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(99mg，(-)对映体，MS(ES+)：307.3(MH)，白色固体)。
[0362] 实施例39和40：
[0363] (外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮(39)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮(40)
[0364] 该物质是类似于实施例1(步骤A-D)获得的，使用(R，S)-Boc-1，3-二氢-2H-异吲哚羧酸(0.6g，步骤A)，得到(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮(72mg，MS(ES+)：
+
325.2(MH)，米黄色固体)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，+
9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮(40mg，MS(ES+)：325.2(MH)，米黄色固体)。
+
325.2(MH)，米黄色固体)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，+
9b-四氢-咪唑并[5，1-a]异吲哚-3-酮(40mg，MS(ES+)：325.2(MH)，米黄色固体)。
[0365] 实施例41和42：
[0366] (外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(41)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(42)
[0367] 这些物质是类似于实施例86(步骤A-J)获得的，使用苯基-乙酸乙酯(步骤A)，和已知的(E/Z)-4-氨基-金刚烷-1-醇(CAS：75375-89-2)(步骤H)，在步骤I后得到所需的(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，+2-c]咪唑-3-酮(37mg，MS(ES+)：353.3(MH)，白色固体)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(15mg，MS(ES+)：
+
353.3(MH)，白色固体)。
+
353.3(MH)，白色固体)。
[0368] 实施例43：
[0369] 6-[(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈
[0370] 该物质是类似于实施例18获得的，使用(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例37)(50mg)，在硅胶色谱后得到所需的6-[(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，+2-c]咪唑-7a-基甲氧基]-烟腈(27mg，MS(ES+)：409.5(MH)，灰白色固体)。
[0371] 实施例44：
[0372] N-{(E)-4-[(R)-7a-(4-氟 -苯 基)-3-氧 代- 四 氢 -吡 咯 并 [1，2-c] 咪唑-2-基]-金刚烷-1-基}-乙酰胺
[0373] 将三氟甲磺酸酐(23μL)和乙腈(14μL)与DCM(0.5mL)一同加入到圆底烧瓶中。经由注射器向其滴加溶解在DCM(0.5mL)中的(R)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(50mg，实施例93)。 将反应混合物在RT搅拌22小时，然后倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并且将混合物用DCM(3x)萃取。 将合并的有机相用硫酸钠干燥。 干燥剂的过滤和挥发物在真空中的蒸发提供粗制残余物，将其经由硅胶急骤柱色谱(100％EtOAc至15％MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到所需的N-{(E)-4-[(R)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪+唑-2-基]-金刚烷-1-基}-乙酰胺(11mg，MS(ES+)：412.5(MH))，为白色固体。
[0374] 实施例45和46：
[0375] (外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(45)和(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(46)
[0376] 这些物质是类似于实施例12(步骤A-E)获得的，使用1-(叔丁氧羰基)-2-哌啶羧酸和(步骤A)(5g)，在步骤E中硅胶分离后得到所需的(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(386mg，+MS(ES+)：411.5(MH)，白色固体)和(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((E)-5-羟基-金 刚 烷 -2-基)- 六 氢- 咪 唑 并[1，5-a] 吡 啶-3- 酮(204mg，MS(ES+)：
+
411.5(MH)，白色固体)。
+
411.5(MH)，白色固体)。
[0377] 实施例47：
[0378] (E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0379] 步骤A](外消旋)-2-苄基氧基甲基-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[0380] 该物质是类似于实施例1和2，步骤A制备的，使用2-苄基氧基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.426g，参见实施例12，步骤A)和氨水溶液(320μL的25％水溶液)，得到所需的(外消旋)-2-苄基氧基甲基-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁+酯(1.5g，MS(ES+)：335.3(MH))，为黄色油状物。
[0381] 步骤B](外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-羧酸酰胺
[0382] 该物质是类似于实施例1和2，步骤B制备的，使用2-苄基氧基甲基-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g)，得到所需的(外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯+烷-2-羧酸酰胺(1.05g，MS(ES+)：235.2(MH))，为黄色油状物。
[0383] 步骤C]C-((外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基)-甲胺
[0384] 该物质是类似于实施例1和2，步骤C制备的，使用2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-羧酸酰胺(1.05g)，得到C-((外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基)-甲胺+(874mg，MS(ES+)：221.3(MH))，为黄色油状物。
[0385] 步骤D](E/Z)-4-[((外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0386] 该物质是类似于实施例8，步骤A制备的，使用C-((外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基)-甲胺(0.466g)，得到所需的(E/Z)-4-[((外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(950mg，MS(ES+)：+
413.4(MH))，为黄色油状物。
413.4(MH))，为黄色油状物。
[0387] 步骤E](E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0388] 该物质是类似于实施例1和2(步骤D)获得的，使用(E/Z)-4-[((外消旋)-2-苄基氧基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(1.58g)，得到(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金+刚烷-1-羧酸甲酯，为E/Z混合物(694mg，MS(ES+)：439.3(MH)，淡黄色固体)。
[0389] 实施例48和49：
[0390] (R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(48)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(49)
[0391] 这些物质是类似于实施例1和2(步骤A-D)获得的，使用BOC-(R)-α-苯乙基-L-脯氨酸(步骤A)(2g)，在步骤D中硅胶分离后得到所需的(R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(137mg，MS(ES+)：+
381.5(MH)，淡黄色胶质)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六+
氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(206mg，MS(ES+)：381.5(MH)，淡黄色胶质)。
381.5(MH)，淡黄色胶质)和(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六+
氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(206mg，MS(ES+)：381.5(MH)，淡黄色胶质)。
[0392] 实施例50：
[0393] (外消旋)-2-(2-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮步骤A](外消旋)-2-羟甲基-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0394] 向溶解在DCM(150mL)中的商购的(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(5g，0.021mol)的溶液中于0℃、在搅拌下滴加BH3-DMS(3.3mL0.043mol)，历时45min。 将反应混合物在室温搅拌5h。 将反应混合物用DCM(150mL)和水(50mL)处理。 分离有机层，用饱和NaHCO3溶液(2x50mL)洗涤，接着用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并且使用旋转蒸发仪浓缩，得到所需的(外消旋)-2-羟甲基-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，黄棕色液体(4.0g，86％)。
[0395] 步骤B](外消旋)-2-甲酰基-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0396] 在惰性气氛下将戴斯-马丁氧化剂(7.8g，0.0186mol)一次性加入到(外消旋)-2-羟甲基-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，0.0093mol)在DCM(50mL)中的溶液中。 将反应物搅拌直至完全(约2h)，然后用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭，用DCM(3x100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且使用旋转蒸发仪浓缩，提供1.6g(84％)的(外消旋)-2-甲酰基-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为淡棕色油状物。
[0397] 步骤C](外消旋)-2-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0398] 向(外消旋)-2-甲酰基-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1eq)和2-氯-苄胺(1.2eq)在DCE(20mL)中的溶液中加入乙酸(0.8eq)并且使其搅拌20分钟，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(2eq)。 将反应混合物搅拌12h。 在TLC上(显示)反应完全后，将反应物用水猝灭并且用DCM(3x50mL)萃取。 将有机层用无水Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发仪浓缩，得到粘性的粗制产物，然后将其用柱色谱(2-5％甲醇∶DCM，筛目大小-100-200二氧化硅，柱的直径-3.0cm，二氧化硅的高度-约4英寸)纯化，提供所需的(外消旋)-2-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为粘性的固体(40-70％)。
[0399] 步骤D](2-氯-苄基)-((外消旋)-2-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-胺
[0400] 将TFA(4mL)加入到(外消旋)-2-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g)在DCM(15mL)中的0℃溶液中，并且将反应混合物在rt搅拌12h。 通过TLC监测反应。 在完成后，将反应混合物使用旋转蒸发仪在减压下浓缩并且用乙醚(3x10mL)洗涤。 用碳酸氢钠碱化粗制物，并且将水层用DCM(3x50mL)萃取。
将有机层用无水Na2SO4干燥和使用旋转蒸发仪蒸馏，得到所需的(2-氯-苄基)-((外消旋)-2-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-胺，为粘性的固体(收率40-70％)。
将有机层用无水Na2SO4干燥和使用旋转蒸发仪蒸馏，得到所需的(2-氯-苄基)-((外消旋)-2-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-胺，为粘性的固体(收率40-70％)。
[0401] 步骤E](外消旋)-2-(2-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0402] 向(2-氯-苄基)-((外消旋)-2-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-胺(0.5g，1eq)在DCM(15mL)中的冷(0℃)溶液中，在5分钟内加入三光气(0.5eqv)在DCM(5mL)中的溶液，接着加入三乙胺(3eq)。 将反应混合物搅拌4h。 在TLC上(显示)反应完成后，将反应混合物用1M HCl(10mL)猝灭并且用DCM(3x50mL)萃取。 将有机层用无水硫酸钠干燥并且使用旋转蒸发仪浓缩，得到粘性的粗制物，然后将其用柱色谱(1-2％甲醇∶DCM，筛目大小-100-200二氧化硅，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约5英寸)纯化，提供所需的产物(外消旋)-2-(2-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，+2-c]咪唑-3-酮，为白色固体(22-70％)。 MS(ES+)：265.5(MH))
[0403] 实施例51：
[0404] (外消旋)-2-苄基-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0405] 该物质是类似于实施例50制备的，使用苄胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-苄基-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(55mg，MS(ES+)：+
231.3(MH))，为白色固体。
231.3(MH))，为白色固体。
[0406] 实施例52：
[0407] (E/Z)-4-(( 外消 旋)-7a- 羟甲 基-3-氧 代-四 氢-吡 咯 并[1，2-c] 咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0408] 该物质是类似于实施例17制备的，使用(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(340mg，实施例47)，得到所需的(外消旋)-(E/Z)-4-(7a-羟甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪+
唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(158mg，MS(ES+)：349.3(MH))，为无色胶质。
唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(158mg，MS(ES+)：349.3(MH))，为无色胶质。
[0409] 实施例53：
[0410] (E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸
[0411] 该物质是类似于实施例11制备的，使用(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(350mg)，得到(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸(304mg，MS(ES-)：423.5(M-H))，为米黄色胶质。
[0412] 实施例54和55：
[0413] (外消旋)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(54)和(外消旋)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(55)
[0414] 步骤A](S)-4，4-二氟-2-(5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
[0415] 向4-氨基-金刚烷-1-醇(0.58g，0.0035mol)在DMF(12mL)中的溶液中加入(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯(1.0g，CAS：72180-27-9，Journal of Medicinal Chemistry，2007，50(20)，4953-4975)，NMM(0.9mL)和HOBT(0.644g)，并且将反应物搅拌10分钟。 然后加入EDCI(0.80g)，并且将反应混合物在室温搅拌5h。反应物用水(30mL)稀释。 将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。 将有机层分离并且用无水Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪将有机层在减压下浓缩，得到粘性的粗制物，将其通过柱色谱(10-20％乙酸乙酯∶己烷，二氧化硅100-200，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约7英寸)纯化，得到所需的(S)-4，4-二氟-2-(5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.2g，78％)，为白色固体。
[0416] 步骤B](S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺[0417] 将Pd-C(10％，0.5g)加入(S)-4，4-二氟-2-(5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.2g)在乙醇(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在搅拌条件下氢化(1大气压)10h。通过TLC监测反应。在完成后，将反应混合物通过 过滤。使用旋转蒸发仪在减压下浓缩滤液，得到0.8g(93％)的所需的(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺。
[0418] 步骤C]4-[((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇[0419] 在RT将氢化铝锂(0.51g)分批加入(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(1.2g)在THF(15mL)中的溶液中。 将反应混合物回流24h。将反应混合物用0℃的饱和硫酸钠水溶液(15mL)猝灭，通过 过滤和用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。 将有机层用无水Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发仪在高真空下浓缩，得到粗制物，将其通过柱色谱(3％MeOH∶DCM，二氧化硅100-200目，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约7英寸)纯化，提供所需的4-[((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇，为白色固体(0.5g)。
[0420] 步骤D](S)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例54)和(S)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例55)
[0421] 向4-[((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(500mg)在DCM(15mL)中的搅拌着的冷(0℃)溶液中加入三光气(0.4eq)在DCM(5mL)中的溶液。 将反应混合物在0℃搅拌10min，然后滴加三乙胺(2.25eq)，并且将反应混合物在rt搅拌5h。 将反应混合物用1N HCl(15mL)猝灭并且用DCM(3x20mL)萃取。 将有机层用无水Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发在高真空下浓缩，得到粗制物，将其用柱色谱(3％MeOH∶DCM，二氧化硅100-200目，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约7英寸)纯化，得到所需的(S)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(145mg，MS(ES+)：313.2(M+H)，白色固体)和(S)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(123mg，MS(ES+)：313.2(M+H)，白色固体)。
[0422] 实施例56：
[0423] (E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0424] 该物质是类似于实施例18制备的，使用(E/Z)-4-((外消旋)-7a-羟甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(80mg，实施例52)，得到所需的(E/Z)-4-[7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(49mg，MS(ES+)：451.3(M+H))，为白色固体。
[0425] 实施例57：
[0426] (6R，7aS)-6-(2，4-二氟-苄基氧基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0427] 向(6R，7aS)-6-羟基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(27mg，实施例32)在THF(1.0mL)中的悬浮液中于0℃经由注射器滴加NaHMDS溶液(92μL的1M THF溶液)。 将悬浮液搅拌10分钟，之后经由注射器滴加
2，4-二氟苄基溴(19mg)在THF(0.5mL)中的溶液。 将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭并且用EtOAc稀释。分离各相并且将水相用另外的EtOAc萃取。
将合并的水相用稀HCl水溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。 过滤和在真空中蒸发，提供粗制残余物，将其经由硅胶急骤柱色谱(洗脱液EtOAc)纯化，提供所需的(6R，7aS)-6-(2，
4-二氟-苄基氧基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+
(13mg，MS(ES+)：419.5(MH))，为淡黄色胶质。
2，4-二氟苄基溴(19mg)在THF(0.5mL)中的溶液。 将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭并且用EtOAc稀释。分离各相并且将水相用另外的EtOAc萃取。
将合并的水相用稀HCl水溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。 过滤和在真空中蒸发，提供粗制残余物，将其经由硅胶急骤柱色谱(洗脱液EtOAc)纯化，提供所需的(6R，7aS)-6-(2，
4-二氟-苄基氧基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+
(13mg，MS(ES+)：419.5(MH))，为淡黄色胶质。
[0428] 实施例58：
[0429] 6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8a-基甲氧基]-烟腈
[0430] 步骤A](外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-羟甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
[0431] 向(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(182mg，实施例46)在EtOAc(3.5mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg)，使用气球和真空歧管将反应混合物用氢气冲洗并且保持在氢气气氛下。 2小时后，将反应混合物通过 过滤并且通过用更多的EtOAc洗涤，接着用少量的DCM/MeOH洗涤。蒸发溶剂，提供粗制残余物，将其用硅胶急骤柱色谱(洗脱液DCM/MeOH 95∶5)纯化，得到所需的(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-羟甲+基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(74mg，MS(ES+)：321.4(MH))，为白色固体。
[0432] 步骤B]6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8a-基甲氧基]-烟腈
[0433] 该物质是类似于实施例18制备的，使用(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-羟甲基-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(40mg)，得到所需的6-[(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8a-基甲氧基]-烟腈(6mg，MS(ES+)：423.3(M+H))，为淡黄色固体。
[0434] 实施例59：
[0435] (外消旋)-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0436] 该物质是类似于实施例50制备的，使用1-(4-氯-苯基)-乙胺(已知化合物，CAS 6299-02-1)(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-7a-甲+基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(65mg，MS(ES+)：279.3(MH))，为白色固体。
[0437] 实施例60：
[0438] (外消旋)-2-(3-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0439] 该物质是类似于实施例50制备的，使用3-氯-苄胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-(3-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(64mg，MS(ES+)：+
265.2(MH))，为白色固体。
265.2(MH))，为白色固体。
[0440] 实施例61：
[0441] (外消旋)-7a-甲基-2-(1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0442] 该物质是类似于实施例50制备的，使用1-苯基-乙胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-7a-甲基-2-(1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(90mg，+MS(ES+)：245.2(MH))，为白色固体。
[0443] 实施例62：
[0444] (E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[0445] 该物质是类似于实施例16制备的，使用(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸(50mg，实施例53)，得到(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺(8mg，MS(ES+)：424.3(M+H))，为白色固体。
[0446] 实施例63：
[0447] (E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[0448] 步骤A](E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸
[0449] 向(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(45mg，实施例56)在THF中的溶液中加入TMSOK(45mg)，并且将反应物在40℃搅拌2天。 将反应物用水和Et2O稀释并且分离各相。 水相用另外的Et2O萃取，并且将合并的有机相丢弃。 将水相酸化至pH＝1并且用EtOAc(4x)萃取，将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤和在真空中缩减，提供所需的(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸(35mg，MS(ES-)：435.5(M-H))，为白色固体。
[0450] 步骤B](E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[0451] 该物质是类似于实施例16制备的，使用(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸(35mg)，得到所需的(E/Z)-4-[(外消旋)-7a-(5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺(3mg，MS(ES+)：436.2(M+H))，为白色固体。
[0452] 实施例64和65：
[0453] (外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮和(外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0454] 这些物质是类似于实施例12(步骤A-E)获得的，使用溴甲基-环丙烷(步骤A)，在步骤E中经由硅胶急骤柱色谱分离E和Z异构体后，得到所需的(外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(51mg，+MS(ES+)：331.1(MH)，白色固体)和(外消旋)-7a-环丙基甲基-2-((E)-5-羟基-金+
刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(29.1mg，MS(ES+)：331.1(MH)，白色固体)。
刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(29.1mg，MS(ES+)：331.1(MH)，白色固体)。
[0455] 实施例66和74：
[0456] (S)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(66)和(S)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(74)
[0457] 步骤A](外消旋)-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯[0458] 向二异丙胺(4.9mL，0.032mol)在无水THF(15mL)中的冷却的(-78℃)溶液中，在氩气气氛下滴加n-BuLi(0.030mol)，将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后在-20℃搅拌1小时。 将得到的LDA溶液经由套管转移到(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(2.7g，0.010mol)在THF(15mL)中的溶液中，然后在-78℃搅拌30分钟，接着在0℃搅拌1小时。 将反应混合物再次冷却到-78℃，在10min内加入甲基碘(0.54mL，0.010mol)，然后在2h内温热至RT。 在反应完成后，将反应混合物用1N HCl(20mL)猝灭并且用DCM萃取。 使用旋转蒸发仪将有机层在减压下浓缩，得到粗制胶质，将其通过柱色谱(10-20％乙酸乙酯∶己烷，碱性氧化铝，柱的直径-2.5cm，氧化铝的高度-约7英寸)纯化，得到所需的(外消旋)-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-1，
2-二羧酸1-叔丁酯(1.1g)，为白色固体。
2-二羧酸1-叔丁酯(1.1g)，为白色固体。
[0459] 步骤B](外消旋)-4，4-二氟-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0460] 向4-氨基-金刚烷-1-醇(685mg，0.004mol)在DMF(20mL)中的溶液中加入(外消旋)-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.1g，0.004mol)，NMM(1.0，L，0.008mol)和HOBT(762mg，0.0049mol)，并且将反应物搅拌10min。 然后，加入EDCI(954mg，0.0049mol)并且将反应混合物在室温搅拌5h。 将反应物用水(30mL)稀释。 将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。 将有机层分离并且用无水Na2SO4干燥。 使用旋转蒸发仪在减压下浓缩有机层，得到粗制的胶质，其经由柱色谱(10-20％乙酸乙酯∶己烷，二氧化硅100-200，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约7英寸)纯化，得到所需的(外消旋)-4，4-二氟-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(940mg)。
[0461] 步骤C-E](外消旋)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例66)和(外消旋)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例74)
[0462] 这些物质是类似于实施例1和2(步骤B-D)获得的，使用(外消旋)-4，4-二氟-2-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤B)，在步骤D中经由硅胶急骤柱色谱分离E和Z异构体后，得到所需的(外消旋)-6，6-二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+
(90mg，MS(ES+)：327.2(MH)，白色固体)和(外消旋)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(72mg，MS(ES+)：
+
327.2(MH)，白色固体)。
(90mg，MS(ES+)：327.2(MH)，白色固体)和(外消旋)-6，6-二氟-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(72mg，MS(ES+)：
+
327.2(MH)，白色固体)。
[0463] 实施例67：
[0464] (外消旋)-7a-(4-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0465] 该物质是类似于实施例86(步骤A-I)获得的，使用(4-氯-苯基)-乙酸乙酯(步骤A)，在步骤I后得到所需的(外消旋)-7a-(4-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚+烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(20mg，MS(ES+)：387.2(MH))，为淡黄色固体。
[0466] 实施例68：
[0467] (外消旋)-2-(3-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0468] 该物质是类似于实施例50制备的，使用3-氯-苯胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-(3-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(150mg，+MS(ES+)：251.1(MH ))，为白色固体。
[0469] 实施例69：
[0470] (外消旋)-2-((E/Z)-5-甲磺酰基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0471] 该物质是类似于实施例40，41和86(步骤A-I)制备的，使用苯基-乙酸乙酯(步骤A)，和5-甲磺酰基-金刚烷-2-基胺(步骤H，已知化合物，CAS924298-56-6，参见Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2007)，17(2)，527-532)，得到(外消旋)-2-((E/Z)-5-甲磺酰基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+(19mg，MS(ES+)：415.3(MH))，为无色固体。
[0472] 实施例70：
[0473] (外消旋)-2-(2，4-二氟-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0474] 该物质是类似于实施例50制备的，使用2，4-二氟-苄胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-(2，4-二氟-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+(35mg，MS(ES+)：267.19(MH))，为白色固体。
[0475] 实施例71：
[0476] 2-(2-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0477] 该物质是类似于实施例50制备的，使用3-氯-苯胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-(2-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(30mg，MS(ES+)：+
251.2(MH))，为白色固体。
251.2(MH))，为白色固体。
[0478] 实施例72：
[0479] (外消旋)-2-(4-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0480] 该物质是类似于实施例50制备的，使用4-氯-苄胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-(4-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(20mg，MS(ES+)：+
265.3(MH))，为白色固体。
265.3(MH))，为白色固体。
[0481] 实施例73：
[0482] (外消旋)-2-(2，4-二氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0483] 该物质是类似于实施例50制备的，使用2，4-二氯-苯胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-(2，4-二氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮+(135mg，MS(ES+)：285.1(MH))，为白色固体。
[0484] 实施例75：
[0485] (S)-2-(3-氯-苯基)-6，6-二氟-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0486] 步骤A](S)-4，4-二氟-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0487] 将氢化铝锂(0.42g，0.011mol)分批加入到商购的(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(1g，0.0037mol)在无水THF(25mL)中的0℃溶液中，并且使其搅拌3h。 通过TLC监测反应，并且在完成后，将其在冷却条件下用饱和Na2SO4溶液猝灭。 将反应混合物通过 塞过滤。 使用旋转蒸发仪在减压下浓缩滤液，得到粗制物，其经由柱色谱(2-7％甲醇∶DCM，筛目大小-100-200二氧化硅，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约6英寸)纯化，得到所需的(S)-4，4-二氟-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g)，为米黄色固体。
[0488] 步骤B](S)-4，4-二氟-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0489] 在惰性气氛下将戴斯-马丁氧化剂(0.9g，0.0021mol)一次性加入到(S)-4，4-二氟-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，0.0016mol)在DCM(50mL)中的溶液中。 将反应物搅拌直至完全(约2h)，然后用硫代硫酸钠饱和溶液猝灭，用DCM(3x100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且使用旋转蒸发仪浓缩，提供0.35g的所需的(S)-4，4-二氟-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为淡棕色油状产物。
[0490] 步骤C](S)-2-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[0491] 使(S)-4，4-二氟-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，0.0042mol)和3-氯苯胺(0.53mL，0.0042mol)在四异丙氧基钛(5mL)中的溶液搅拌12h。 通过TLC监测反应。 在TLC上起始反应消失后，将混合物用甲醇(20mL)稀释，接着分批加入硼氢化钠(0.33g，0.0084mol)。 将反应混合物搅拌6h。 将反应物用水猝灭并且用DCM(3x50mL)萃取。 将有机层用无水Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发仪除去挥发物，得到粗制的油状物，然后将其经由柱色谱(5％甲醇∶DCM，筛目大小-100-200二氧化硅，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约4英寸)纯化，提供所需的(S)-2-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为粘性的固体(0.15g，12％)。
[0492] 步骤D](3-氯-苯基)-((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-胺
[0493] 将TFA(1mL)加入到(S)-2-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.16g，0.0004mol)在DCM(5mL)中的0℃溶液中，并且将反应混合物在rt搅拌12h。通过TLC监测反应。 在完成后，将反应混合物使用旋转蒸发仪在减压下浓缩并且用乙醚(3x10mL)洗涤。 用碳酸氢钠碱化粗制物，并且用DCM(3x50mL)萃取水层。将有机层用无水Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发仪蒸馏，得到所需的(3-氯-苯基)-((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-胺(0.1g)，为粘性的固体。
[0494] 步骤E](S)-2-(3-氯-苯基)-6，6-二氟-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0495] 向(3-氯-苯基)-((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)- 胺(0.035g，0.00014mol)在DCM(15mL)中的冷却的(0℃)溶液中，在5分钟内加入三光气(0.016g，
0.0005eq)在DCM(5mL)中的溶液，接着加入Et3N(0.05mL，0.00035mol)。 将反应混合物搅拌4h。 在TLC上(显示)反应完成后，将反应混合物用1M HCl(10mL)猝灭并且用DCM(3x50mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发仪蒸馏，得到粗制残余物，然后将其用柱色谱(1-2％甲醇∶DCM，筛目大小-100-200二氧化硅，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约5英寸)纯化，提供所需的(S)-2-(3-氯-苯基)-6，
6-二氟-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(0.20g，70％)，为米黄色固体(MS(ES+)：
+
273.1(MH))。
0.0005eq)在DCM(5mL)中的溶液，接着加入Et3N(0.05mL，0.00035mol)。 将反应混合物搅拌4h。 在TLC上(显示)反应完成后，将反应混合物用1M HCl(10mL)猝灭并且用DCM(3x50mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发仪蒸馏，得到粗制残余物，然后将其用柱色谱(1-2％甲醇∶DCM，筛目大小-100-200二氧化硅，柱的直径-2.5cm，二氧化硅的高度-约5英寸)纯化，提供所需的(S)-2-(3-氯-苯基)-6，
6-二氟-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(0.20g，70％)，为米黄色固体(MS(ES+)：
+
273.1(MH))。
[0496] 实施例76：
[0497] (外消旋)-7a-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0498] 该物质是类似于实施例50制备的，使用2-三氟甲基-苯胺(步骤C)，得到所需的7a-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(230mg，+MS(ES+)：285.1(MH))，为白色固体。
[0499] 实施例77：
[0500] (外消旋)-2-(2，5-二氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮[0501] 该物质是类似于实施例50制备的，使用2，5-二氯-苯胺(步骤C)，得到所需的2-(2，5-二氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(60mg，MS +(ES+)：285.1(MH))，为白色固体。
[0502] 实施例78和82：
[0503] (R)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(78)和(R)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(82)
[0504] 步骤A](外消旋)-4-苄基氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯[0505] 向二异丙胺(0.032mol)在无水THF(15mL)中的冷却的(-78℃)溶液中，在氩气气氛下滴加n-BuLi(0.030mol)，并且将反应物在-78℃搅拌30min，然后在-20℃搅拌1小时。 将得到的LDA溶液转移到已知化合物(R)-4-苄基氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(CAS：54631-81-1，例如Tetrahedron，42(21)，6039-45；1986)(3.5g，
0.011mol)在THF(15mL)中的-78℃溶液中，并且将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在
0℃搅拌1小时。将反应混合物再次冷却到-78℃，在10min内向其加入甲基碘(0.82mL，
0.013mol)，并且将反应混合物在0℃搅拌，然后在rt搅拌1小时。 在TLC显示反应完成后，将反应混合物用1N HCl(20mL)猝灭和用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，得到粗制物，其通过柱色谱(10-20％乙酸乙酯∶己烷，碱性氧化铝，柱的直径-2.5cm，氧化铝的高度-约7英寸)纯化，提供所需的(外消旋)-4-苄基氧基-2-甲基-吡咯烷-1，
2-二羧酸1-叔丁酯800mg(22％)，为白色固体。
0.011mol)在THF(15mL)中的-78℃溶液中，并且将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在
0℃搅拌1小时。将反应混合物再次冷却到-78℃，在10min内向其加入甲基碘(0.82mL，
0.013mol)，并且将反应混合物在0℃搅拌，然后在rt搅拌1小时。 在TLC显示反应完成后，将反应混合物用1N HCl(20mL)猝灭和用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，得到粗制物，其通过柱色谱(10-20％乙酸乙酯∶己烷，碱性氧化铝，柱的直径-2.5cm，氧化铝的高度-约7英寸)纯化，提供所需的(外消旋)-4-苄基氧基-2-甲基-吡咯烷-1，
2-二羧酸1-叔丁酯800mg(22％)，为白色固体。
[0506] 步骤B-E](外消旋)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(78)和(外消旋)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(82)
[0507] 这些物质是类似于实施例1和2(步骤A-D)获得的，使用(外消旋)-4-苄基氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(步骤A)，)，在步骤D后得到所需的(外消旋)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，+2-c]咪唑-3-酮(30mg，MS(ES+)：397.4(MH)，白色固体)和(外消旋)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(6mg，+
MS(ES+)：397.3(MH)，白色固体)。
MS(ES+)：397.3(MH)，白色固体)。
[0508] 实施例79：
[0509] (外消旋)-2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0510] 该物质是类似于实施例50制备的，使用1-(2-氯-苯基)-乙胺(已知化合物，CAS：39959-67-6)(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-7a-甲+基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(170mg，MS(ES+)：279.2(MH))，为白色固体。
[0511] 实施例80：
[0512] (外消旋)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0513] 该物质是类似于实施例50制备的，使用1-(2，4-二氟-苯基)-乙胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，+2-c]咪唑-3-酮(65mg，MS(ES+)：281.2(MH))，为白色固体。
[0514] 实施例81：
[0515] (外消旋)-2-[1-(3-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0516] 该物质是类似于实施例50制备的，使用1-(3-氯-苯基)-乙胺(步骤C)，得到所需的(外消旋)-2-[1-(3-氯-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪+唑-3-酮(30mg，MS(ES+)：279.2(MH))，为白色固体。
[0517] 实施例83和84：
[0518] (外消旋)-7a-(2-氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮和(外消旋)-7a-(2-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0519] 这些物质是类似于实施例86(步骤A-I)获得的，使用(2-氟-苯基)-乙酸乙酯(步骤A)，和(E/Z)-4-氨基-金刚烷-1-醇(步骤H)，在步骤I后得到所需的(外消旋)-7a-(2-氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪+唑-3-酮(13mg，MS(ES+)：371.2(MH)，米黄色固体)和(外消旋)-7a-(2-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(10mg，+
MS(ES+)：371.2(MH)，米黄色固体)。
MS(ES+)：371.2(MH)，米黄色固体)。
[0520] 实施例85：
[0521] (外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0522] 该物质是类似于实施例86(步骤A-I)获得的，使用(3-氯-苯基)-乙酸乙酯(步骤A)，在步骤I后得到所需的(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚+烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(141mg，MS(ES+)：387.2(MH ))，为黄色固体。
[0523] 实施例86：
[0524] (外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0525] 步骤A]溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯
[0526] 向4-氟苯基乙酸甲酯(10g)在四氯化碳(80mL)中的溶液中于RT加入NBS(11.64g)和AIBN(0.976g)。 然后将反应物加热至回流3天。 将反应混合物过滤并且将固体用更多四氯化碳洗涤。将滤液在真空中缩减并且用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离各相并且将水相用另外的EtOAc(100mL)萃取。 将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在真空中蒸发，提供所需的溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(15.0g)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
[0527] 步骤B](4-氟-苯基)-(3-羟基-丙基氨基)-乙酸甲酯
[0528] 向溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(16.0g)在氯仿(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(17.9g，精细研磨的)，接着加入3-氨基-1-丙醇(4.87g)。 将反应物加热到45℃18小时。过滤反应物，用水稀释滤液，并且分离各相。将水相进一步用氯仿(3x25mL)萃取并且将合并的有机物用盐水洗涤。 将氯仿相用硫酸钠干燥，过滤和在真空中蒸发，得到所+需的(4-氟-苯基)-(3-羟基-丙基氨基)-乙酸甲酯(14.85g，MS(ES+)：242.2(MH))，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
[0529] 步骤C](3-氯-丙基氨基)-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯
[0530] 向亚硫酰二氯(8.79g)在氯仿(20mL)中的溶液中经由注射器滴加(4-氟-苯基)-(3-羟基-丙基氨基)-乙酸甲酯(14.85g，溶解在60mL氯仿中)。 然后将反应混合物在50℃搅拌1.5小时并且随后在真空中除去挥发物，得到固体残余物，将其用二乙醚(30mL)研磨，得到所需的(3-氯-丙基氨基)-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯的HCl盐+(14.88g，MS(ES+)：260.1(MH))，为灰白色固体。
[0531] 步骤D][叔丁氧羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯[0532] 向(3-氯-丙基氨基)-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(14.34g)在DMF(40mL)中的溶液中加入BOC2O(11.44g)，接着加入三乙胺(15.9g)，并且将所得的混合物在60℃搅拌过夜。加入另外的0.25当量的BOC2O并且将反应混合物再搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)和水(150mL)稀释，分离各相，并且将有机相用0.5N HCl溶液，水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥。干燥剂的过滤和挥发物在真空中的蒸发提供粗制的[叔丁氧羰+基-(3-氯-丙基)-氨基]-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(10.91g，MS(ES+)：360.1(MH))，为棕色油状物，其不经进一步纯化地用于随后的反应。
[0533] 步骤E]2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
[0534] 向[叔丁氧羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(10.91g)在乙腈(60mL)中的溶液中加入氯化苄基三乙基铵(3.32g)(还参见Chemistryof Heterocyclic Compound，36，2000，416-420)，接着加入固体碳酸钾(12.1g，精细研磨的)。 将反应混合物在50℃搅拌20小时。 加入另外的1.6g的氯化苄基三乙基铵和4g的碳酸钾以推动反应完成。 过滤反应混合物并且在真空中缩减滤液。 将残余物用水稀释和用氯仿(3x50mL)萃取。 将合并的有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。 过滤和挥发物在真空中的蒸发提供粗制残余物，其使用硅胶上的急骤柱色谱(EtOAc/庚烷2∶8)纯化，提供所需的2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(4.25，MS(ES+)：+
324.3(MH))，为浅黄色油状物。
324.3(MH))，为浅黄色油状物。
[0535] 步骤F]2-(4-氟-苯基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0536] 向氢化铝锂(1.5g)在无水二乙醚(25mL)中的-20℃的悬浮液中，在10分钟内滴加2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(4.25g)在无水二乙醚(20mL)中的溶液。将反应物在-20℃搅拌20分钟，接着进行TLC。30分钟后，在-20℃，通过滴加饱和硫酸钠水溶液直至氢化铝锂试剂完全猝灭，将反应猝灭。 向浆液中加入更多的固体硫酸钠并且将混合物温热至环境温度。过滤浆液，并且用更多二乙醚洗涤固体。 收集滤液并且在真空中蒸发二乙醚，提供所需的2-(4-氟-苯基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧+酸叔丁酯(3.37g，MS(ES+)：296.3(MH))，为无色油状物。
[0537] 步骤G]2-(4-氟-苯基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0538] 向在圆底烧瓶中的2-(4-氟-苯基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.9g)加入戴斯-马丁氧化剂溶液(47mL的15％DCM溶液，CAS[87413-09-0])，并且将反应混合物在RT搅拌5小时。然后将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(25mL)猝灭并且再搅拌20分钟。分离各相并且将水相用另外的DCM(25mL)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。 干燥剂的过滤和挥发物在真空中的蒸发提供所需的+2-(4-氟-苯基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.13g，MS(ES+)：294.1(MH))，为棕色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
[0539] 步骤H]2-(4-氟-苯基)-2-[((E)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0540] 向2-(4-氟-苯基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg)在EtOH(3mL)中的溶液中加入(E)-4-氨基-金刚烷-1-醇(86mg)，并且将反应混合物加热到80℃7小时。 然后将混合物冷却到0℃并且加入硼氢化钠(31mg)。 然后将反应物搅拌过夜，然后用水(25mL)猝灭并且用氯仿(25mL)稀释。 分离各相并且将水相用另外的氯仿(3x25mL)萃取，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。 过滤和挥发物在真空中的蒸发提供所需的2-(4-氟-苯基)-2-[((E)-5-羟基-金刚+烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(266mg，MS(ES+)：445.2(MH))，为棕色胶质。 将该物质不经进一步纯化地用于下一步骤。
[0541] 步骤I](E)4-{[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-金刚烷-1-醇[0542] 该 物 质 是 类 似 于 实 施 例 1， 步 骤B 获 得 的， 使 用2-(4- 氟- 苯基)-2-[((E)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.2g)，得到(E)-4-{[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-金刚烷-1-醇(950mg，MS(ES+)：345.2(M+H))，为棕色固体。
[0543] 步骤J](外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0544] 该物质是类似于实施例1，步骤D获得的，使用(E)-4-{[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-金刚烷-1-醇(1.1g)，在硅胶急骤柱色谱(洗脱液80％EtOAc的庚烷溶液至100％EtOAc)后，得到所需的(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(574mg，MS(ES+)：371.2(M+H))，为灰白色固体。
[0545] 实施例87：
[0546] (外消旋)-7a-(2，4-二氯-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c咪唑-3-酮
[0547] 该物质是类似于实施例86(步骤A-I)获得的，使用(2，4-二氯-苯基)-乙酸乙酯(步骤A)，在步骤I后得到所需的(外消旋)-7a-(2，4-二氯-苯基)-2-((E)-5-羟+基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c咪唑-3-酮(46mg，MS(ES+)：421.0(MH))，为白色固体。
[0548] 实施例88：
[0549] (E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[0550] 步骤A](外消旋)-2-(4-氟-苯基)-2-[((E)-5-甲氧基羰基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0551] 将2-(4-氟-苯基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，实施例86，步骤G)和(E)-4-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(107mg，CAS：898265-48-0)在EtOH(5mL)中的溶液加热到回流18h。 然后将溶液冷却到0℃并且加入硼氢化钠(31mg)。 将得到的混合物进一步搅拌1.5小时。 将反应物用水猝灭，用氯仿稀释，并且分离。 将水相用另外的氯仿萃取，并且将合并的有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤和用硫酸钠干燥。 过滤和在真空中蒸发至干燥提供所需的(外消旋)-2-(4-氟-苯基)-2-[((E)-5-甲氧基羰基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯+(318mg，MS(ES+)：487.2(MH))，为棕色固体。 该化合物不经进一步纯化地用于下一步骤。
[0552] 步骤B](E)-4-{[(外消旋)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0553] 该物质是类似于实施例8，步骤B获得的，使用(外消旋)-2-(4-氟-苯基)-2-[((E)-5-甲氧基羰基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(318mg)，得到所需的(E)-4-{[(外消旋)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨+基}-金刚烷-1-羧酸甲酯(205mg，MS(ES+)：387.5(MH))，为棕色固体。
[0554] 步骤C](E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0555] 该物质是类似于实施例1，步骤D获得的，使用(E)-4-{[(R)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸甲酯(205mg)，在硅胶急骤柱色谱(90％EtOAc/庚烷)后，得到所需的(E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡+咯并[1，2-c咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(33mg，MS(ES+)：413.3(MH))，为淡棕色固体。
[0556] 步骤D](E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸
[0557] 该物质是类似于实施例11获得的，使用(E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(33mg)，得到所需的(E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金+刚烷-1-羧酸(29mg，MS(ES+)：399.3(MH))，为淡棕色固体。
[0558] 步骤E](E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[0559] 向(E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸(30mg)在无水THF(0.5mL)中的溶液中，于-10℃加入三乙胺(10μL)，接着加入氯甲酸乙酯(10μL)，并且将反应混合物在-10℃搅拌1.5小时。 然后向其加入7μL的氨水溶液(25％氨水溶液)，将反应混合物温热至RT并且搅拌另外的2.5小时。 将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc稀释并且分离各相。 将水相用另外的EtOAc萃取，将合并的有机相用0.5N HCl水溶液，盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。 过滤干燥剂和在真空中蒸发至干燥，提供粗制残余物，其经由硅胶急骤柱色谱(洗脱液EtOAc，接着是5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到所需的(E)-4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺(18mg，MS(ES+)：398.3(M+H))，为白色固体。
[0560] 实施例89和90：
[0561] (Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺(89)和(E)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺(90)
[0562] 部分A](E/Z)-4-(7a-环 丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[0563] 该物质是类似于实施例47(步骤A-E)获得的，在步骤A中使用2-环丙基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(由溴乙基环丙烷和BOC-L-脯氨酸，类似于实施例12，步骤A制备)，得到(E/Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并+
[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(102mg，MS(ES+)：373.3(MH))，为黄色固体。
[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(102mg，MS(ES+)：373.3(MH))，为黄色固体。
[0564] 部分B](E/Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸
[0565] 向(E/Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(98mg)在MeOH(3mL)中的溶液中加入1N NaOH(3.0ml)，并且将反应混合物在40℃搅拌5小时。 将反应混合物用EtOAc稀释，用HCl(10ml的1N水溶液)酸化并且分离各相。 将水相用另外的EtOAc萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在真空中缩减至干燥，提供所需的(E/Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸(92mg，MS(ES-)：357.4(M-H))，为淡棕色胶质。
[0566] 部分C](Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺和(E)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[0567] 这些物质是类似于实施例16制备的，使用(E/Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸(92mg)，在E和Z异构体在硅胶上经色谱分离(EtOAc/庚烷)后，得到所需的(Z)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺(17mg，MS(ES+)：357.3(M+H)，白色固体)和(E)-4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺(22mg，MS(ES+)：357.3(M+H)，白色固体)。
[0568] 实施例91：
[0569] 4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺
[0570] 该物质是类似于实施例88(步骤A-E)制备的，在步骤A中使用2-(4-氟-苯基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg)和已知的化合物4-氨基-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯，盐酸盐(CAS135908-43-9)，在步骤E后得到所需的4-[(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(9mg，MS(ES+)：372.3(M+H)，米黄色固体)。
[0571] 实施例92和93：
[0572] (S)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮和(R)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0573] 使用在Chiralpak AD上、使用20％异丙醇/庚烷作为洗脱液和使用UV检测(220nm)的手性HPLC将(外消旋)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(288mg，实施例86)分离成两种对映体，得到(S)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪+唑-3-酮(98mg，(-)对映体，MS(ES+)：371.2(MH)，白色固体)和(R)-7a-(4-氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(95mg，(+)+
对映体，MS(ES+)：371.2(MH)，白色固体)。
对映体，MS(ES+)：371.2(MH)，白色固体)。
[0574] 实施例94和95：
[0575] (外消旋)-7a-(2，4-二氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮和(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苯基)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0576] 这些物质是类似于实施例86(步骤A-I)获得的，使用(2，4-二氟-苯基)-乙酸乙酯(步骤A)，和(E/Z)-4-氨基-金刚烷-1-醇(步骤H)，在步骤I后得到所需的(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，+2-c]咪唑-3-酮(42mg，MS(ES+)：389.3(MH)，白色固体)和(外消旋)-7a-(2，4-二氟-苯基)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(55mg，+
MS(ES+)：389.3(MH)，白色固体)。
MS(ES+)：389.3(MH)，白色固体)。
[0577] 实施例96和97：
[0578] (外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
[0579] 这些物质是类似于实施例86(步骤A-I)获得的，使用(3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(步骤A)，和(E/Z)-4-氨基-金刚烷-1-醇(步骤H)，在步骤I后得到所需的(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，+2-c]咪唑-3-酮(14mg，MS(ES+)：383.3(MH)，白色固体)和(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-(3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(8mg，+
MS(ES+)：383.3(MH)，白色固体)。
MS(ES+)：383.3(MH)，白色固体)。
[0580] 实施例98：
[0581] 4-[(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺
[0582] 该物质是类似于实施例88(步骤A-E)制备的，在实施例88步骤A中使用2-(3-氯-苯基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，参见实施例85和86)和已知化合物4-氨基-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯，盐酸盐(CAS135908-43-9)，在步骤E后得到所需的4-[(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(142mg，MS(ES+)：388.3(M+H)，米黄色固体)。
[0583] 实施例99和100：
[0584] 4-[(S)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺和4-[(R)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺
[0585] 使用在Chiralpak AD上、使用20％异丙醇/庚烷作为洗脱液和使用UV检测(220nm)的手性HPLC，将4-[(外消旋)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(142mg，实施例98)分离成两种对映体，得到4-[(S)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环+
[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(56mg，(+)对映体，MS(ES+)：388.3(MH)，白色固体)和
4-[(R)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛+
烷-1-羧酸酰胺(47mg，(-)对映体，MS(ES+)：388.3(MH)，白色固体)。
[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(56mg，(+)对映体，MS(ES+)：388.3(MH)，白色固体)和
4-[(R)-7a-(3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-双环[2.2.2]辛+
烷-1-羧酸酰胺(47mg，(-)对映体，MS(ES+)：388.3(MH)，白色固体)。
[0586] 实施例101：
[0587] 4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺
[0588] 部分A](外消旋)-2-环丙基甲基-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[0589] 向2-环丙基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(4g，参见实施例64和65)在THF(100mL)中的溶液中经由注射器滴加硼烷-甲硫醚复合物(8.9mL的2M THF溶液)。将反应混合物加热至80℃4小时然后冷却到RT。 在真空中除去THF，然后用水和DCM稀释残余物。 分离各相并且将水相用另外的DCM(2x50mL)萃取。 将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。 过滤干燥剂和在真空中蒸发至干燥，提供粗制的2-环丙基甲基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.7g)，向其加入戴斯-马丁氧化剂溶液(32.6mL的15％DCM溶液，CAS[87413-09-0])并且将反应混合物在RT搅拌5小时。 将反应物用10mL饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭并且再搅拌20分钟。
分离各相并且将DCM层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用另外的DCM反萃取，并且将合并的DCM层用硫酸钠干燥，过滤和在真空中缩减至干燥，提供所需的2-环丙基甲基-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.59g，MS(ES+)：254.3(M+H)，为棕色油状物)。
分离各相并且将DCM层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用另外的DCM反萃取，并且将合并的DCM层用硫酸钠干燥，过滤和在真空中缩减至干燥，提供所需的2-环丙基甲基-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.59g，MS(ES+)：254.3(M+H)，为棕色油状物)。
[0590] 部分B]4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺
[0591] 该物质是类似于实施例88(步骤A-E)制备的，使用2-环丙基甲基-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g)和已知化合物4-氨基-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(1.41g)，在步骤E后得到所需的4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(448mg，MS(ES+)：332.3(M+H)，淡黄色固体)。
[0592] 实施例102和103：
[0593] 4-((S)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺和4-((R)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺
[0594] 使用在Chiralpak AD上、使用15％异丙醇/庚烷作为洗脱液和使用UV检测(220nm)的手性HPLC，将(外消旋)-4-(7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(430mg，实施例101)分离成两种对映体，得到4-((S)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环+
[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(150mg，(+)对映体，MS(ES+)：332.3(MH)，白色固体)和
4-((R)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛+
烷-1-羧酸酰胺(145mg，(-)对映体，MS(ES+)：332.3(MH)，白色固体)。
[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(150mg，(+)对映体，MS(ES+)：332.3(MH)，白色固体)和
4-((R)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-双环[2.2.2]辛+
烷-1-羧酸酰胺(145mg，(-)对映体，MS(ES+)：332.3(MH)，白色固体)。
[0595] 实施例A
[0596] 可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作为活性成分制备具有如下组成的片剂：
[0597] 每个片剂
[0598] 活性成分 200mg
[0600] 玉米淀粉 25mg
[0601] 滑石 25mg
[0602] 羟丙基甲基纤维素 20mg
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