用作辣椒素拮抗剂的喹唑啉酮衍生物
阅读：202发布：2020-05-11
专利汇可以提供用作辣椒素拮抗剂的喹唑啉酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的喹唑啉 酮 化合物作为辣椒素受体拮抗剂的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和m与 说明书 和 权利要求 书中定义相同。这些化合物可以为游离形式或盐形式，如果可能的话，可以为 酸加成盐 形式。，下面是用作辣椒素拮抗剂的喹唑啉酮衍生物专利的具体信息内容。
1.游离形式或盐形式的下式的化合物：
2.游离形式或盐形式的权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为游离形式。
3.游离形式或盐形式的权利要求1所述的化合物，其特征在于所述盐形式为药学上可接受的盐形式。
4.药物组合物，该药物组合物包括游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1所述的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求4的药物组合物，该药物组合物还含有另一种活性成分。
6.权利要求4或5的药物组合物在制备用于治疗疼痛或胃肠道疾病的药物中的用途。
7.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗疼痛或胃肠道疾病的药物中的用途。
8.联合用药物组合，该药物组合包括治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1所述的化合物和第二种药物。
用作辣椒素拮抗剂的喹唑啉酮衍生物
[0001] 本发明涉及为辣椒素拮抗剂的喹唑啉酮衍生物的用途、某些新的喹唑啉酮衍生物、制备它们的方法、它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。
[0002] 一方面，本发明涉及下式的喹唑啉酮化合物作为辣椒素拮抗剂的用途[0003]
[0004] 其中
[0005] R1为C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C6烷基)氨基或二-(C1-C6烷基)氨基；
[0006] 每个R2独立为卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a为C1-C6烷基；
[0007] R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-C(＝O)H、苯基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基羰基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷基羰基氨基)C1-C6烷氧基；
[0008] R4为羟基、酯化的羟基、醚化的羟基、氨基、C1-C6烷基)氨基、基团或基团 ，其中R4a为C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基，或基团，其中R4b为苄基或苯基乙基；
[0009] R5为氢或羟基；且
[0010] m为1或2，
[0011] 这些化合物可以为游离形式或为盐形式，如果可能的话，可以为酸加成盐形式。
[0012] 在本发明第一方面的一个特殊实施方案中，本发明涉及式I的喹唑啉酮化合物作为辣椒素拮抗剂的用途，其中
[0013] R1为C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
[0014] 每个R2独立为卤素、C1-C6烷基、三卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或基团，其中R2a为C1-C6烷基；
[0015] R3为氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基；
[0016] R4为羟基、酯化的羟基、醚化的羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团 或基团 ，其中R4a为C1-C6烷基，或基团 ，其中R4b为苄基或苯基乙基；
[0017] R5为氢或羟基；且
[0018] m为1或2，
[0019] 这些化合物可以为游离形式或为盐形式，如果可能的话，可以为酸加成盐形式。
[0020] 在第二个方面，本发明涉及下式的新的喹唑啉酮化合物
[0021]
[0022] 其中
[0023] R1为C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C6烷基)氨基或二-(C1-C6烷基)氨基；
[0024] 每个R2独立为卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a为C1-C6烷基；
[0025] R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-C(＝O)H、苯基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基羰基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷基羰基氨基)C1-C6烷氧基；
[0026] R4为羟基、酯化的羟基、醚化的羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团或基团 ，其中R4a为C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基，或基团，其中R4b为苄基或苯基乙基；且
[0027] m为1或2，
[0028] 这些化合物可以为游离形式或为盐形式，如果可能的话，可以为酸加成盐形式。
[0029] 在第二个方面的特殊实施方案中，本发明涉及式Ia的新的喹唑啉酮化合物，其中[0030] R1为C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
[0031] 每个R2独立为卤素、C1-C6烷基、三卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或基团，其中R2a为C1-C6烷基；
[0032] R3为氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基；
[0033] R4为羟基、酯化的羟基、醚化的羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团 或基团 ，其中R4a为C1-C6烷基，或基团 ，其中R4b为苄基或苯基乙基；且
[0034] m为1或2，
[0035] 这些化合物可以为游离形式或为盐形式，如果可能的话，可以为酸加成盐形式。
[0037] “C1-C6烷基”指直链或支链C1-C6-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[0038] “C1-C6烷氧基”指直链或支链C1-C6-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
[0039] “卤代”指可以为I、Br、Cl或F的卤素。
[0040] “酯化的羟基”指酰氧基，优选C1-C6烷酰基氧基，更优选C1-C4烷酰基氧基。
[0041] “醚化的羟基”指C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基。
[0042] 本发明的喹唑啉酮化合物可以以游离形式或盐形式存在，如果可能的话，可以以酸加成盐形式存在。应当理解，本发明包括游离形式和盐形式的式(I)和(Ia)化合物，如果可能的话，包括酸加成盐形式。在后一种情况下，根据本发明用作药用的适当的药学上可接受的酸加成盐为特别是盐酸盐。
[0043] 在式(I)和式(Ia)中，优选下列基团的独立形式、共同形式或任何组合或亚组合形式：
[0044] (a)R1为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基、二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基或环丙基；
[0045] (b)每个R2独立为氯、氟、C1-C4烷基、三氟代C1-C4烷基，更优选三氟甲基，C1-C4烷基羰基，更优选甲基羰基，或羟基C1-C4烷基，更优选羟基甲基；
[0046] (c)R3为氢、氯、溴、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；和
[0047] (d)R4为羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基或基团 ，其中R4a为C1-C4烷基。
[0048] 在第三个方面，本发明涉及制备式(Ia)化合物的方法，如下面反应流程所示：
[0049] A.制备如下定义的式(Ia)化合物，其中R1和R2与上述定义相同，R3与式(I)中定义相同，R4为氨基且m为1。
[0050] 流程A
[0051] 第一步：
[0052]
[0053] 总的描述：
[0054] 流程A的第一步包括在三氯化磷存在下使式1的酰胺化合物与取代的苯胺化合物进行缩合/环化反应，得到式2的7-硝基取代的喹唑啉-4-酮化合物。
[0055] 第二步：
[0056]
[0057] 总的描述：
[0059] 可以根据文献中所述的方法，采用式3化合物制备相应的烷基胺、酰胺和氨基甲酸酯。更具体而言，可以用适当的醛或酮使式3化合物进行还原烷基化反应，得到烷基胺。或者，使式3化合物与C1-C6烷基卤化物反应。可以通过用适当的酰氯酰化式3化合物制备酰胺。氨基甲酸酯则可以通过使式3化合物与适当的氯代甲酸烷基酯反应制备。
[0060] B.制备如下定义的式(Ia)化合物，其中R1和R2与上述定义相同，R3与式(I)中定义相同，R4为羟基且m为1。
[0061] 流程B
[0062]
[0063] 总的描述：
[0065] 流程A中所用的原料化合物是可商购的已知化合物。
[0066] 可以根据已知的方法对上述过程获得的反应混合物进行处理并纯化化合物。
[0067] 酸加成盐可以根据已知的方法由游离碱制备，反之亦然。
[0068] 根据本领域公知的方法，如用手性基质进行HPLC，可以由相应的外消旋物获得旋光纯的式(I)和式(Ia)化合物。
[0069] 可以根据已知的方法，通过采用适当的分离方法，将立体异构体混合物如非对映异构体混合物分离为相应的异构体。例如，通过分级结晶、色谱、溶剂分配及类似的方法，可以将非对映异构体混合物分离成单独的非对映异构体。
[0070] 在根据需要进行的另外的处理步骤中，起始化合物中存在的不应当参加反应的官能团可能以未保护形式存在，也可能以保护的形式存在，例如采用下述的一种或多种保护基团进行保护。然后，可以根据所述的一种方法将保护基团部分或完全脱除。
[0071] 所述保护基团也可能已经存在于前体中，它们能够保护需要保护的官能团不发生不希望的次级反应。保护基团的特征在于这些基团很容易脱除，即无需进行不需要的次级反应即可脱除，通常是通过溶剂解反应、还原反应、光解反应脱除，或者可以通过酶进行脱除，例如在类似于生理条件的条件下进行脱除，这些保护基团的特征还包括它们不存在于终产物中。本领域技术人员知道或者可以很容易地确定适于本文中所述反应的保护基团。
[0072] 保护基团对于官能团的保护、保护基团本身以及保护基团的脱除反应有很多描述，例如在标准的参考专著中，像J.F.W.McOmie，ProtectiveGroups in OrganicChemistry，Plenum Press，London and NY(1973)；T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，NY(1981)；ThePeptides；第3卷，E.Gross和J.Meienhofer，Eds.，Academic Press，Londonand NY(1981)；Methoden der organischenChemie(Methods oforganicChemistry)，Houben Weyl， 第 4 版， 第 15/ 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)；H.D.Jakubke 和 H.Jescheit，Aminosauren，Peptide，Proteine (Aminoacids，peptides，proteins)，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel(1982)； 及 Jochen Lehmann，Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate(Chemistry ofCarbohydrates：monosaccharides and derivatives)，Georg Thieme Verlag.，Stuttgart(1974)。
[0073] 此处所述的所有方法步骤均可以在已知反应条件下进行，优选在特别提及的条件下进行，可不存在或通常存在溶剂或稀释剂，优选例如对所用的反应物为惰性的且能溶解这些反应物的溶剂或稀释剂，可不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，通常为阳离子交换剂例如H+形式的阳离子交换剂，这取决于反应类型和/或反应物，反应温度可以是降低的、正常的或升高的温度，例如-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或所用溶剂的沸点，反应压力可以是大气压力或酌情在一定压力下处于密闭容器中，和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气下。
[0074] 优选的式(I)化合物为如下定义的化合物，其中
[0075] R1为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
[0076] R2为氯、氟、C1-C4烷基、三氟C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或羟基C1-C4烷基；
[0077] R3为氢、氯、溴、C4-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；
[0078] R4为羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；
[0079] R5为氢或羟基；且
[0080] m为1或2。
[0081] 更优选的式(I)化合物为如下定义的化合物，其中
[0082] R1为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
[0083] R2为氯、氟、C1-C4烷基、三氟甲基、甲基羰基或羟基甲基；
[0084] R3为氢、氯、溴、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基；
[0085] R4为羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；
[0086] R5为氢或羟基；且
[0087] m为1。
[0088] 优选的式(Ia)化合物为如下定义的化合物，其中
[0089] R1为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
[0090] R2为氯、氟、C1-C4烷基、三氟C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或羟基C1-C4烷基；
[0091] R3为氢、氯、溴、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；
[0092] R4为羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；且
[0093] m为1或2。
[0094] 更优选的式(Ia)化合物为如下定义的化合物，其中
[0095] R1为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
[0096] R2为氯、氟、C1-C4烷基、三氟甲基、甲基羰基或羟基甲基；
[0097] R3为氢、氯、溴、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；
[0098] R4为羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；且
[0099] m为1。
[0100] 还更优选的式(I)或式(Ia)化合物为实施例1-29中所述的化合物，特别是实施例1-28中所述的化合物。
[0101] 本发明的另一方面涉及这样一个事实，即式(I)或式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐，如果可能的话，为药学上可接受的酸加成盐具有有益的药理活性，因此它们可以用作药物。具体而言，式(I)或式(Ia)化合物具有人辣椒素拮抗活性。更具体而言，式(I)或式(Ia)化合物对TRPVI受体具有活性，这可以通过下述测定中它们显示的抑制辣椒素和TRPVI离子通道低pH活化的能力证明：
[0102] 使转染的表达人、大鼠或豚鼠TRPV1受体的中国仓鼠卵巢K1(CHO-K1)细胞生长于没有核苷的极限必需培养基(MEM)α培养基中，培养基中补充胎牛血清(10％)、2mM L-谷胺酰胺、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素和350-700μg/ml遗传霉素。所有的试剂均由Invitrogen提供。细胞在T-175烧瓶或Costar黑色透明底的96孔观察培养板中于37℃90％湿度的培养箱中于5％CO2和95％空气环境下培养。将细胞以1∶10-1∶20的比例每周传代两次使细胞稳定生长。试验时，收获约80％汇合的细胞并以40000个细胞/每孔/100μl培养基平铺于观察培养板中，使其生长过夜。
[0104] 在进行辣椒素测定的当日，吸出培养基，用100μl 10mM N-2-(羟基乙基哌嗪-N’-[2-乙磺酸](HEPES)缓冲的Hank氏平衡盐液(HBSS)(pH 7.4)洗涤细胞。然后将细胞与含有0.01％pluronic F-127的2.3μM的比率钙结合染料fura-1/AM(获自Molecular Probes)一起培养40分钟，所述染料用HEPES缓冲的HBSS配制。测定pH时，省略HEPES，将HBSS的pH调至7.4。用100μl测定缓冲液洗涤两次，将细胞与100μl受试化合物(用HBSS配制，pH为7.4)以一式两份一起培养10分钟，化合物的浓度为0.001-30μM。然后将培养板置于Molecular Devices Flexstation上。用辣椒素或低pH刺激TRPV1受体。测试化合物的拮抗作用时，采用的辣椒素的浓度为EC80，对大鼠TRPV1受体而言，该值为
0.05μM，而对人和豚鼠的TRPV1受体而言，该值为0.1μM。在pH试验中，将低pH缓冲溶液[60mM2-[N-吗啉代]乙磺酸(MES)的HBSS溶液]加至测定孔中，终pH为5.5。
0.05μM，而对人和豚鼠的TRPV1受体而言，该值为0.1μM。在pH试验中，将低pH缓冲溶液[60mM2-[N-吗啉代]乙磺酸(MES)的HBSS溶液]加至测定孔中，终pH为5.5。
[0105] 测定拮抗剂的IC50值时(抑制对pH 5.5或辣椒素产生反应达到50％时拮抗剂的浓度)，至少以一式两份测定10个拮抗剂浓度。拮抗剂存在时的反应以对照对辣椒素或低pH反应的百分比计算，对拮抗剂的浓度作图。采用Activity-Base软件(v5.0.10)或Microcal Origin(v7.03)对S形对数曲线的非线性回归分析来估算IC50。将在至少三个独立的试验中获得的值进行平均(平均值和平均值的标准误)。
[0106] 式(I)和式(Ia)化合物，例如实施例1-28所述的化合物的TRPVI受体拮抗活性的IC50值为0.004-30μM。
[0107] 由于式(I)或式(Ia)化合物具有上述活性，所以式(I)或式(Ia)化合物可以用作辣椒素受体阻断剂，例如用于治疗其中辣椒素受体活化起作用或与辣椒素受体活化有关的疾病和病症。此类病症包括，特别是疼痛，如骨痛和关节痛(骨关节炎)、癌症痛、肌筋膜痛(肌肉损伤、肌纤维痛)和手术痛(普外手术、妇科手术)。
[0108] 式(I)或式(Ia)化合物特别可以用于治疗或预防慢性疼痛，特别是炎性慢性疼痛，如慢性炎性疼痛；炎性疾病，如炎性气管疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘；咳嗽；尿失禁；偏头痛；内脏疾病，如炎性肠疾病；鼻炎；膀胱炎，如间质性膀胱炎；胰腺炎；眼色素层炎；炎性皮肤疾病；和风湿性关节炎。
[0109] 作为辣椒素受体拮抗剂，式(I)或式(Ia)化合物可以用于例如治疗各种起源或病原导致的疼痛并且作为抗炎和/或消肿剂(anti-edemic agents)用于治疗炎性反应、疾病或病症，以及用于治疗过敏反应。由于它们具有镇痛/抗炎活性，所以它们可以用于治疗炎性疼痛、用于治疗痛觉过敏，特别是可以用于治疗严重的慢性疼痛。例如，它们可以用于治疗创伤(例如与烧伤、扭伤、骨折等有关的创伤)后继发的疼痛、炎症和/或水肿，手术治疗后导致的疼痛、炎症和/或水肿，例如手术后疼痛，以及用于治疗各种起源的炎性疼痛，如用于治疗骨关节炎和风湿性关节炎及风湿性疾病、腱滑膜炎和痛风。它们还可以作为镇痛剂用于治疗与如绞痛、月经或癌症有关引起的疼痛。作为抗炎/消肿剂，它们可以用于治疗例如炎性皮肤疾病，像牛皮癣和湿疹。
[0110] 作为辣椒素受体阻断剂，式(I)和式(Ia)化合物也可以用作平滑肌松弛剂，例如用于治疗胃肠道或子宫痉挛，如治疗局限性回肠炎、溃疡性结肠炎或胰腺炎。
[0111] 式(I)和式(Ia)化合物特别是可以用作治疗气管反应性过强和与气管疾病相关的炎性反应特别是哮喘的药物。此外，本发明的药物还可以例如用于控制、限制或逆转哮喘中的气管反应性过强。
[0112] 本发明的药物可以治疗的炎性或阻塞性气管疾病包括各种类型或起源的哮喘，包括内源性哮喘，特别是外源性哮喘。所以，式(I)和式(Ia)化合物可以用于治疗过敏性哮喘以及例如运动性哮喘、职业性哮喘、细菌感染诱发的哮喘、其他非过敏性哮喘和“婴儿喘鸣综合征(wheezy-infantsyndrome)。
[0113] 对于哮喘治疗的效果可以通过减少症状(如急性哮喘或支气管收缩)发作的频率或严重程度得到证明，也可以通过降低对其他症状治疗(如抗炎药，像皮质类固醇，或支气管扩张药，像β-肾上腺素类药物)的需要来证明。
[0114] 本发明的药物可以治疗的炎性或阻塞性气管疾病还包括各种类型或起源的尘肺(炎性、通常为职业性的肺疾病，并且经常伴随着重复性粉尘吸入)，包括例如，铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺，特别是绵纤维吸入性肺炎。
[0115] 式(I)或式(Ia)化合物还可以用于治疗的炎性或阻塞性气管疾病和病症包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性障碍性肺或呼吸系统疾病(COPD或COAD)和支气管炎。式(I)或式(Ia)化合物也可用于治疗过敏性和血管收缩性鼻炎。
[0116] 除上述外，式(I)或式(Ia)化合物还可用于治疗脓毒性休克，如用作抗血容量减少和/或抗-低血压药物，还可以治疗肠炎、脑水肿、头痛、偏头痛和炎性皮肤病如湿疹和牛皮癣，以及炎性内脏紊乱如过敏性肠综合征、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、膀胱炎如间隙性膀胱炎、肾炎、眼色素层炎。
[0117] 本发明的药物可以用于预防和治疗人VR1活化起作用或与其相关的疾病和病症，因此可通过调节(优选拮抗)VR1受体进行治疗。此类疾病包括炎性慢性疼痛，如类风湿性关节炎；骨和关节疼痛(骨关节炎)；术后疼痛；肌肉-骨骼疼痛，如肌纤维痛；肌筋膜疼痛综合征；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性头痛、颞下颌疼痛和上颌窦痛；耳痛；外阴侧切痛；烧伤，特别是与其相关的初级痛觉过敏；深部内脏痛，例如心脏痛、肌肉痛、眼痛、口颌面痛、腹部痛、妇科疼痛，例如痛经和产痛；与泌尿生殖道有关的疼痛，如膀胱炎和vulvadynia；炎性皮肤疾病，如牛皮癣和湿疹或非特异性痒病；与神经损伤有关慢性疼痛和/或影响神经系统的疾病，如与疱疹后神经痛有关的神经痛、糖尿病性神经病、化疗诱发的神经病、截肢(假肢病)、神经压迫和臂丛抽出、下背痛、坐骨神经痛和关节强硬性脊椎炎、反射性交感神经萎缩和其他慢性神经损伤；多区域疼痛综合征；中枢神经病，如脊髓或脑干破坏引起的疼痛，或中风；痛风；瘢痕痛；癌相关的疼痛，常常称为癌疼痛；呼吸系统疾病，包括哮喘、铝尘肺、炭肺、炎性气管疾病，如慢性阻塞性肺病；慢性支气管炎、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺、棉尘肺；包括过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎的鼻炎，所述过敏性鼻炎如季节性鼻炎和常年性鼻炎；咳嗽，非特应性或与呼吸系统疾病如COPD相关的咳嗽、哮喘、膀胱纤维化、癌症或胃肠失调，如胃食管反流；自身免疫疾病；胃肠疾病包括但不限于肠易激综合征、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、炎性肠疾病、泌尿道疾病，特别是膀胱炎，包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱超敏性尿失禁。
[0118] 对于上述适应症，适宜的剂量当然将根据例如所用的化合物、受施主体、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而变化。然而，一般而言，以约0.05至约150、优选约0.1至约100mg/kg动物体重的日剂量施用可在动物中获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，式(I)和式(Ia)化合物的适用的日剂量为约0.5至约5000、优选约1至约500mg，可以例如以每天不超过4次的分剂量或以缓释形式方便地施用。
[0119] 式(I)或式(Ia)化合物可以单独给药或与其它可以有效治疗辣椒素受体活性起作用或与其相关的疾病或病症的药物联合进行体内给药，所述其他药物包括以下药物：环加氧酶-2(COX-2)抑制剂如特异性COX-2抑制剂(如塞来考昔和罗非考昔)和非甾族抗炎药(NSAID)(如乙酰基水杨酸、丙酸衍生物)、三环抗抑郁剂(如)、抗痉挛药(如卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁)、缓激肽B1或B2拮抗剂和GABAB拮抗剂(如L-巴氯芬)。
[0120] 本发明的活性剂可以单独地或与其它药物组合进行体内施用，例如在治疗其中人VR1活化发挥作用或与人VR1活化有关的疾病和病症中有效的药物，包括环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如特异性COX-2抑制剂(例如塞来考昔、lumiracoxib和伐地昔布)或一般而言非甾体抗炎药(NSAID)(例如乙酰水杨酸、丙酸衍生物)、抗偏头痛的药物(如5-Hti激动剂和CGRP拮抗剂)、三环类抗抑郁药(例如氯丙咪嗪、阿莫西平、nortripyine、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、多塞平、曲米帕明、protripyline)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟西汀)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如度洛西汀)、抗惊厥药(例如加巴喷丁、普加巴林、奥卡西平、卡马西平)、GABAB激动剂(例如L-巴氯芬)、阿片样物质(如吗啡)和CB1受体激动剂，缓激肽受体拮抗剂、P物质拮抗剂。
[0121] 本发明用于单独施用联合用药物成分的药物组合物，以及用于在固定组合中给药的药物组合物，即包含至少两种联合用药物成分的单一盖仑药物组合物可依据已知的方法制得，并因此适于对哺乳动物，包括人胃肠给药，例如口服给药或直肠给药，和胃肠外给药，并且其中包含单独或者与一种或多种药学上可接受的，尤其是适于胃肠或胃肠外施用的药学上可接受的混和的治疗有效量的至少一种具有药理活性的联合用药物成分。
[0122] 所述药物组合物含有例如约0.1％-约99.9％、优选约20％-约60％的活性组分。用于经由胃肠或胃肠外给药来进行联合治疗的药物制剂是例如在单位剂型如包括糖衣片剂的片剂、胶囊剂、栓剂以及安瓿中的药物制剂。这些制剂是通过已知的方法制得的，例如是通过常规混和、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法制得的。应当理解，包含在单个剂量的每个剂型中的联合用药物成分的单位含量自身无需构成有效量，因为所需的有效量可通过施用多个剂量单位来达到。
[0123] 另一方面，本发明提供“新的”组合物，该组合物包括药学上可接受的载体或稀释剂和治疗有效量的式(Ia)化合物，这些化合物可以为游离形式或为盐形式，如果可能的话，可以为酸加成盐形式。
[0124] 根据前述，本发明还提供：
[0125] (1)游离形式或盐形式(如果可能的话，可以为药学上可接受的酸加成盐形式)的式(I)或(Ia)化合物，它们用作辣椒素受体阻断剂，例如可以用于治疗上述任何具体适应症；
[0126] (2)游离形式或盐形式(如果可能的话，可以为药学上可接受的酸加成盐形式)的式(I)或(Ia)化合物，它们用于治疗辣椒素受体起作用或与辣椒素受体有关的疾病或病症；
[0127] (3)在需要的患者中治疗上述具体适应症的方法，该方法包括给予治疗有效量的游离形式或盐形式(如果可能的话，可以为药学上可接受的酸加成盐形式)的式(I)或(Ia)化合物；
[0128] (4)治疗或预防辣椒素受体起作用或与辣椒素受体有关的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或盐形式(如果可能的话，可以为药学上可接受的酸加成盐形式)的式(I)或(Ia)化合物；
[0129] (5)游离形式或盐形式(如果可能的话，可以为药学上可接受的酸加成盐形式)的式(I)或(Ia)化合物在制备用于治疗或预防辣椒素受体起作用或与辣椒素受体有关的疾病或病症的药物中的用途；
[0130] (6)如上所定义的方法，其中包括联合施用，例如同时或按顺序施用治疗有效量的辣椒素受体拮抗剂，例如游离形式或盐形式(如果可能的话，可以为药学上可接受的酸加成盐形式)的式(I)或(Ia)化合物与第二种药物，所述第二种药物能用于治疗例如上述任何具体适应；和
[0131] (7)包含治疗有效量的游离形式或盐形式(如果可能的话，可以为药学上可接受的酸加成盐形式)的式(I)或(Ia)化合物与第二种药物的联合用药物组合，其中所述第二种药物能用于治疗例如上述任何具体适应症。
[0132] 在下面的不以任何方式限制本发明的范围的实施例中，使用了下列缩写：
[0133] EtOAc乙酸乙酯
[0134] DCM二氯甲烷
[0135] 实施例1
[0136] 7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
[0137] a)3-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
[0138] 将4-硝基邻氨基苯甲酸异丁酰胺(4g，15.8mmol)、4-氯苯胺(2.2g，17.2mmol)和三氯化磷(5.6mL)的甲苯(150mL)悬浮液加热至回流(浴温150℃)2小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发干燥。残留物在水和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取水相(2×)，合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。用异丙基醚研磨，得到为棕色固体的所需化合物。
[0139] b)目标化合物的制备
[0140] 于50℃，将实施例1a得到的化合物(2.4g，6.98 mmol)、铁粉(1.16g，20.8 mmol)和冰醋酸(70mL)的混合物搅拌2.5小时，将反应混合物冷却至室温，然后蒸发干燥。残留物在水和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取水相(2×)，合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到棕色固体，经自动快速色谱纯化(梯度洗脱：EtOAc/DCM0-50％)，得到为淡黄色固体的目标化合物。
[0141] (M+H)+＝314.2；HPLC保留时间＝3.9分钟。
[0142] 实施例2
[0143] 3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
[0144] 向冷却至冰浴温度的实施例1的化合物(778mg，2.479 mmol)的浓硫酸/水972μL/1.4mL悬浮液中加入亚硝酸钠(188mg)的水(680μL)溶液。于0-5℃(内部温度)将混合物搅拌45分钟，然后加至预热至150℃的硫酸/水3/2(5mL)中。搅拌15分钟后，将混合物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯萃取(3×)。用水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发得到黄橙色固体。经自动快速色谱纯化(梯度洗脱：EtOAc/己烷0-25％)，得到为黄色固体的目标化合物。
[0145] 1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)：7.91(1H，d，J＝8.7 Hz)，7.49(2H，d，J＝9.5 Hz)，7.25(2H，J＝9.5 Hz)，6.93(1H，d，J＝2.3 Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.3，8.7 Hz)，2.56(1H，+
quint，J＝6.7 Hz)，1.11(6H，d，J＝6.7 Hz)；(M+H)＝315.8；HPLC保留时间＝4.2分钟。
quint，J＝6.7 Hz)，1.11(6H，d，J＝6.7 Hz)；(M+H)＝315.8；HPLC保留时间＝4.2分钟。
[0146] 实施例3-28
[0147] 根据与前述实施例所述类似的方法，制备实施例3-28的化合物。
[0148]
[0149]
[0150]
[0151]
[0152] 实施例29
[0153] 根据与前述实施例所述类似的方法制备化合物29.1-29.54。
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
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