大环喹唑啉衍生物及其作为MTKI的用途
阅读：291发布：2020-05-11
专利汇可以提供大环喹唑啉衍生物及其作为MTKI的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的激酶 抑制剂 ，其N- 氧 化物形式、可药用异构形式，其中Z表示NH，并且其它取代基如 权利要求 书中所定义。，下面是大环喹唑啉衍生物及其作为MTKI的用途专利的具体信息内容。
1.下式化合物
其可药用加成盐，其中
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；
X1表示O；
X2表示直接键、C1-2烷基、NR12或NR12-C1-2烷基-；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢、卤素或C2-6炔基-；
R3表示氢；
R4表示C1-4烷氧基-或者R4表示被选自下列的取代基取代的C1-4烷氧基：羟基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR7R8或Het2-；
R7表示氢或C1-4烷基；
R8表示C1-4烷氧羰基或C1-4烷基羰基；或
R8表示被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷基磺酰基-或NR25R26；
R12表示氢、C1-4烷基-、C1-6烷氧羰基-或被苯基取代的C1-6烷氧羰基-；
R13表示氢或者R13表示Ar6-磺酰基；
R14表示氢；
R16和R17各自独立地表示氢或C1-4烷基；或者R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R23表示任选被Het25取代的C1-4烷基；当R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时，R23还可表示氢；
R25和R26各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基-；
R27和R28各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；或对于那些式(I)化合物，其中Het2表示选自被NR27R28-C1-4烷基取代的哌嗪基或1，1-二氧代硫代吗啉基的杂环，所述R27和R28各自独立地表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
2 2
Het 表示选自哌嗪基或1，1-二氧代硫代吗啉基的杂环，其中所述Het 任选被一个或可
27 28
能两个或多个选自下列的取代基取代：任选被一个或多个选自NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；
25
Het 表示吗啉基；
6
Ar 各自独立地表示任选被硝基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-或氨基磺酰基-取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
23 16 17
Y表示-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-；
13 6
R 表示Ar-磺酰基；或
4 7 8 2
R 表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NRR 或Het-的取代基取代的C1-4烷氧基；其中
8 8
R 表示C1-4烷氧羰基或C1-4烷基羰基；或R 表示被一个或多个选自羟基C1-4烷基磺酰
25 26
基-或NR R 的取代基取代的C1-4烷基；且
2 2
Het 表示选自哌嗪基或1，1-二氧代硫代吗啉基的杂环，所述Het 被一个或可能两个
27 28
或多个选自下列的取代基取代：被一个或多个选自NR R 的取代基取代的C1-4烷基。
1
3.根据权利要求1的化合物，其中R 表示卤素。
4.根据权利要求1的化合物，其中，
Z表示NH；
13 14
Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR -CO-C1-5烷基-、-C1-2烷
23 16 17
基-NR -CO-CR R -NH-；
1
X 表示直接键、O；
2 12
X 表示直接键、-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基-；
1
R 表示氢、或卤素；
2
R 表示氢、卤素或C2-6炔基；
3
R 表示氢；
4 7 8 2
R 表示C1-4烷氧基-或被选自羟基、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NRR 或Het的取代基取代的C1-4烷氧基-；
7
R 表示氢或C1-4烷基；
8 25 26
R 表示C1-4烷氧羰基或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-或NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；
12
R 表示氢或C1-4烷基；
13 6
R 表示Ar-磺酰基；
14
R 表示氢；
16 17 16 17
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基，或者R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
23 25 16 17
R 表示任选被Het 取代的C1-4烷基；当R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6
23
环烷基时R 还可表示氢；
25 26
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
27 28
R 和R 各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基羰基；
2 27 28 2
Het 表示任选被C1-4烷基-NR R 取代的1，1-二氧代硫代吗啉基；或者Het 表示
27 28
被-C1-4烷基-NR R 取代的哌嗪基；
25
Het 表示吗啉基；或
6
Ar 各自独立地表示任选被硝基取代的苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中
23 16 17
Y表示-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-；或
4 7 8 2
R 表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NRR 或Het 的取代基取代的C1-4烷氧基。
8 25 26
6.根据权利要求4的化合物，其中R 表示被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-或NR R的取代基取代的C1-4烷基-。
7.根据权利要求1的化合物，其中，
Z表示NH；
13 14
Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR -CO-C1-5烷基-、-C1-2烷
23 16 17
基-NR -CO-CR R -NH-；
1
X 表示直接键、O；
2 12
X 表示直接键、-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基-；
1
R 表示氢或卤素；
2
R 表示氢、卤素或C2-6炔基；
3
R 表示氢；
4 7 8 2
R 表示C1-4烷氧基-或被选自羟基、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NRR 或Het的取代基取代的C1-4烷氧基-；
7
R 表示氢或C1-4烷基；
8 25 26
R 表示C1-4烷氧羰基或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-或NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；
12
R 表示氢或C1-4烷基；
13 6
R 表示Ar-磺酰基；
14
R 表示氢；
16 17 16 17
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基，或者R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
23 25 16 17
R 表示任选被Het 取代的C1-4烷基；当R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6
23
环烷基时R 还可表示氢；
25 26
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
27 28
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
2 2 27 28
Het 表示1，1-二氧代硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述Het 任选被-C1-4烷基-NR R 取代；
25
Het 表示吗啉基；或
6
Ar 表示任选被硝基取代的苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其中
23 16 17
Y表示-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-；或
4 7 8 2
R 表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NRR 或Het 的取代基取代的C1-4烷氧基。
4 7 8
9.根据权利要求8的化合物，其中R 是被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-或NRR 取代的C1-4烷氧基。
10.根据权利要求4的化合物，其中，
Z表示NH；
13 14
Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR -CO-C1-5烷基-、-C1-2烷
23 16 17
基-NR -CO-CR R -NH-；
1
X 表示直接键、O；
2 12
X 表示直接键、-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基-；
1
R 表示氢或卤素；
2
R 表示氢、卤素或C2-6炔基；
3
R 表示氢；
4 7 8 2
R 表示C1-4烷氧基-或被选自羟基、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NRR 或Het的取代基取代的C1-4烷氧基-；
7
R 表示氢或C1-4烷基；
8 25 26
R 表示C1-4烷氧羰基或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-或NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；
12
R 表示氢或C1-4烷基；
13 6
R 表示Ar-磺酰基；
14
R 表示氢；
16 17 16 17
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基，或者R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
23 25 16 17
R 表示任选被Het 取代的C1-4烷基；当R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6
23
环烷基时R 还可表示氢；
25 26
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
27 28
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
2 2 27 28
Het 表示1，1-二氧代硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述Het 任选被-C1-4烷基-NR R 取代；
25
Het 表示吗啉基；或
6
Ar 表示任选被硝基取代的苯基。
11.根据权利要求10的化合物，其中
23 16 17
Y表示-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-；或
4 7 8 2
R 表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NRR 或Het 的取代基取代的C1-4烷氧基。
4 7 8
12.根据权利要求11的化合物，其中R 是被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-或NRR 取代的C1-4烷氧基。
13.根据权利要求1到12任一项的化合物，其中
Z表示NH；
13 14
Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR -CO-C1-5烷基-或-C1-2
23 16 17
烷基-NR -CO-CR R -NH-；
1
X 表示O；
2 12
X 表示直接键、C1-2烷基或NR -C1-2烷基；
1
R 表示氢或卤素；
2
R 表示卤素或乙炔基；
3
R 表示氢；
4 2 7 8
R 表示C1-4烷氧基-或被选自Het、NRR、羟基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷氧基；
7
R 表示氢或C1-4烷基；
8 25 26
R 表示被NR R 或C1-4烷基磺酰基取代的C1-4烷基；
12
R 表示氢或C1-4烷基-；
13 6
R 表示Ar-磺酰基；
16 17 16 17
R 和R 表示氢、C1-4烷基，或者R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
23
R 表示氢或C1-4烷基；
25 26
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
27 28
R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
2 2 27 28
Het 表示哌嗪基或1，1-二氧代硫代吗啉基，其中所述Het 任选被NR R -C1-4烷基取代；或
6
Ar 表示任选被硝基取代的苯基。
1
14.根据权利要求13的化合物，其中R 表示氢。
2
15.根据权利要求13的化合物，其中R 表示卤素。
16.根据权利要求1到12任一项的化合物，其中
Z表示NH；
13 23 16 17
Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-或-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-；
1 2 12
X 表示O；X 表示直接键或NR -C1-2烷基；
1 2 3
R 表示氢；R 表示卤素；R 表示氢；
4
R 表示C1-4烷氧基-或被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基；
12
R 表示氢或C1-4烷基-；
13 6
R 表示Ar-磺酰基；
16 17
R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
23
R 表示氢或C1-4烷基；
6
Ar 表示任选被硝基取代的苯基。
2 1
17.根据权利要求1到12任一项的化合物，其中，X 取代基在式(I)结构的2′位，R
2 3 4
取代基表示氢或卤素并在4′位，R 取代基表示卤素并在5′位，R 取代基在2位，R 取代基在7位。
2 1
18.根据权利要求13的化合物，其中，X 取代基在式(I)结构的2′位，R 取代基表示
2 3 4
氢或卤素并在4′位，R 取代基表示卤素并在5′位，R 取代基在2位，R 取代基在7位。
2 1
19.根据权利要求16的化合物，其中，X 取代基在式(I)结构的2′位，R 取代基表示
2 3 4
氢或卤素并在4′位，R 取代基表示卤素并在5′位，R 取代基在2位，R 取代基在7位。
20.权利要求1到19任一项的化合物在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的应用。
21.权利要求20的应用，其中所述细胞增殖性病症选自动脉粥样硬化、再狭窄和癌症。
22.药物组合物，所述组合物包含可药用载体和作为活性成分的有效激酶抑制量的权利要求1到19任一项的化合物。
大环喹唑啉衍生物及其作为MTKI的用途
[0001] 人类基因组包括以一种或其它方式利用5’-三磷酸腺苷(ATP)的某些2000种蛋白质，且其中的某些500种编码蛋白激酶，即，蛋白质-酪氨酸和蛋白质-丝氨酸/苏氨酸
激酶，这些激酶共有保存于序列和结构中的催化区域，而在如何调节它们的催化作用上却
显著地不同。通常，由这些酶引起的底物磷酸化作用是自然界构建细胞信号转导和调节生
化过程的主要分子途径。因此，细胞蛋白质的异常磷酸化作用是疾病的标志且使用激酶抑
制剂作为药物治疗介入许多疾病状态例如癌症、糖尿病、炎症和关节炎的的兴趣逐渐增长
并不令人惊讶。
激酶，这些激酶共有保存于序列和结构中的催化区域，而在如何调节它们的催化作用上却
显著地不同。通常，由这些酶引起的底物磷酸化作用是自然界构建细胞信号转导和调节生
化过程的主要分子途径。因此，细胞蛋白质的异常磷酸化作用是疾病的标志且使用激酶抑
制剂作为药物治疗介入许多疾病状态例如癌症、糖尿病、炎症和关节炎的的兴趣逐渐增长
并不令人惊讶。
[0002] 本发明的目的是提供这些激酶抑制剂，这些激酶抑制剂是喹唑啉衍生的大环，下文也称为多靶向激酶抑制剂(MTKI)，被发现具有抗增殖活性，例如抗肿瘤活性并且其相应
地在治疗人类和动物体的方法中有用，例如在制备治疗过度增殖病症诸如动脉粥样硬化、
再狭窄和癌症药物中的应用。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法，还涉及包含它
们的药物组合物和它们在制备用于产生抗增殖作用的药物中的应用。
地在治疗人类和动物体的方法中有用，例如在制备治疗过度增殖病症诸如动脉粥样硬化、
再狭窄和癌症药物中的应用。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法，还涉及包含它
们的药物组合物和它们在制备用于产生抗增殖作用的药物中的应用。
[0003] 特别地，本发明的化合物都被发现可抑制酪氨酸激酶(tyrosinekinaseemzymes)，也称为酪氨酸激酶(tyrosine kinases)。酪氨酸激酶是一类酶，其催化三磷酸
腺苷的末端磷酸根到目标蛋白质存在的酪氨酸残基的酚羟基转移。已知参与将细胞转化为
恶性肿瘤细胞的数种癌基因编码酪氨酸激酶包括某些生长因子受体例如EGF、FGF、IGF-IR、
IR、PDGF和VEGF。该族受体酪氨酸激酶，特别是EGF族受体酪氨酸激酶常常存在于一般人
类的癌症中，例如乳癌，非小细胞肺癌包括肺的腺癌和磷状细胞癌，膀胱癌，食管癌，胃肠癌
例如结肠、直肠或胃癌，前列腺癌，白血病和卵巢，支气管或胰腺癌，这些都是细胞增殖病症
的实例。
腺苷的末端磷酸根到目标蛋白质存在的酪氨酸残基的酚羟基转移。已知参与将细胞转化为
恶性肿瘤细胞的数种癌基因编码酪氨酸激酶包括某些生长因子受体例如EGF、FGF、IGF-IR、
IR、PDGF和VEGF。该族受体酪氨酸激酶，特别是EGF族受体酪氨酸激酶常常存在于一般人
类的癌症中，例如乳癌，非小细胞肺癌包括肺的腺癌和磷状细胞癌，膀胱癌，食管癌，胃肠癌
例如结肠、直肠或胃癌，前列腺癌，白血病和卵巢，支气管或胰腺癌，这些都是细胞增殖病症
的实例。
[0004] 相应地，已经认识到选择性抑制酪氨酸激酶在治疗细胞增殖相关的病症中具有价值。对于该观点的支持是由研制第一个以靶向为基础的肿瘤药物的实例Herceptin
TM
(Trastuzumab)和Gleevec (imatinibmesylate)而提供的。Herceptin (Trastuzumab)靶
向Her2/neu，是 在约30％侵袭性乳癌患者中放大至100倍的受体酪氨酸激酶。在临床试
验中，Herceptin (Trastuzumab)被证明对乳癌具有抗肿瘤活性(Review by L.K.Shawer
et al，″Smart Drugs：Tyrosine kinaseinhibitors in cancer therapy″，2002，Cancer
Cell Vol.l，117)，并相应地提供了靶向于受体酪氨酸激酶治疗原理的证据。第二个实例，
TM
Gleevec (imatinib mesylate)，靶向于艾贝尔逊(abelson)酪氨酸激酶(BcR-AbI)，是实
际上存在于所有慢性髓细胞性白血病(C ML)患者和15％到30％急性成淋巴细胞性白血病
TM
成年患者中的构成活性胞质酪氨酸激酶。在临床试验中，Gleevec (imatinib mesylate)
显示了惊人的功效及很小的副作用，这使得其在提交3个月内就得到了批准。该药物通过
临床试验和调整检查的速度已经成为快速药物研发中的案例研究(Drucker BJ.& Lydon
N.，″Lessons learned from thedevelopment of an AbI tyrosine kinase inhibitor
for chronicmyelogenous leukaemia.″，2000，J.Clin.Invest.105，3)。
TM
(Trastuzumab)和Gleevec (imatinibmesylate)而提供的。Herceptin (Trastuzumab)靶
向Her2/neu，是 在约30％侵袭性乳癌患者中放大至100倍的受体酪氨酸激酶。在临床试
验中，Herceptin (Trastuzumab)被证明对乳癌具有抗肿瘤活性(Review by L.K.Shawer
et al，″Smart Drugs：Tyrosine kinaseinhibitors in cancer therapy″，2002，Cancer
Cell Vol.l，117)，并相应地提供了靶向于受体酪氨酸激酶治疗原理的证据。第二个实例，
TM
Gleevec (imatinib mesylate)，靶向于艾贝尔逊(abelson)酪氨酸激酶(BcR-AbI)，是实
际上存在于所有慢性髓细胞性白血病(C ML)患者和15％到30％急性成淋巴细胞性白血病
TM
成年患者中的构成活性胞质酪氨酸激酶。在临床试验中，Gleevec (imatinib mesylate)
显示了惊人的功效及很小的副作用，这使得其在提交3个月内就得到了批准。该药物通过
临床试验和调整检查的速度已经成为快速药物研发中的案例研究(Drucker BJ.& Lydon
N.，″Lessons learned from thedevelopment of an AbI tyrosine kinase inhibitor
for chronicmyelogenous leukaemia.″，2000，J.Clin.Invest.105，3)。
[0005] 通过证明EGF受体酪氨酸激酶抑制剂特别地减弱了移植癌症例如人乳房癌或人磷状细胞癌在无胸腺裸小鼠中的生长而给出了进一步的支持(Review by T.R.Burke Jr.，
Drugs of the Future，1992，17，119)。因此，为了治疗不同的癌症，对研制靶向EGFR受
体的药物存在相当的兴趣。例如，结合于EGFR细胞外区域的数种抗体正进行临床试验，
TM
包括Erbitux (也称为C225，Cetuximab)，其由ImcloneSystems研制，在III期临床试
验中用于治疗几种癌症。而且，有效且是EGFR酪氨酸激酶相对特定抑制剂的几种有前
途的口服活性药物目前在临床上进展良好。AstraZeneca化合物ZD 1839，其目前称为
IRESSA ，被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，OSI/Genentech/Roche化合物OSI-774，目
TM
前称为Tarceva (erlotinib)，在临床试验中对几种癌症已经显示了显著地功效(Morin
MJ.， ″ From oncogene todrug：development of small molecule tyrosine kinase
inhibitors asanti-tumour and anti-angiogenic agents，2000，Oncogene 19，6574)。
Drugs of the Future，1992，17，119)。因此，为了治疗不同的癌症，对研制靶向EGFR受
体的药物存在相当的兴趣。例如，结合于EGFR细胞外区域的数种抗体正进行临床试验，
TM
包括Erbitux (也称为C225，Cetuximab)，其由ImcloneSystems研制，在III期临床试
验中用于治疗几种癌症。而且，有效且是EGFR酪氨酸激酶相对特定抑制剂的几种有前
途的口服活性药物目前在临床上进展良好。AstraZeneca化合物ZD 1839，其目前称为
IRESSA ，被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，OSI/Genentech/Roche化合物OSI-774，目
TM
前称为Tarceva (erlotinib)，在临床试验中对几种癌症已经显示了显著地功效(Morin
MJ.， ″ From oncogene todrug：development of small molecule tyrosine kinase
inhibitors asanti-tumour and anti-angiogenic agents，2000，Oncogene 19，6574)。
[0006] 除了上述之外，EGF受体酪氨酸激酶被显示涉及非恶性增殖性病症例如牛皮癣(Elder等人，Science，1989，243；811)。因此，可以预见EGF类型受体酪氨酸激酶抑制剂对
治疗过度细胞增殖的非恶性疾病例如牛皮癣、良性前列腺肥大，动脉粥样硬化和再狭窄有
用。
治疗过度细胞增殖的非恶性疾病例如牛皮癣、良性前列腺肥大，动脉粥样硬化和再狭窄有
用。
[0007] 国际专利申请WO96/33980和J.Med.Chem，2002，45，3865中公开了某些4苯胺基取代的喹唑啉衍生物可用作酪氨酸激酶抑制剂，尤其是EGF类型受体酪氨酸激酶抑制剂。
意想不到地是发现了结构不同的本发明式(I)的喹唑啉衍生物显示具有酪氨酸激酶抑制
活性。
意想不到地是发现了结构不同的本发明式(I)的喹唑啉衍生物显示具有酪氨酸激酶抑制
活性。
[0008] 相应地，本发明的目的是提供用于制备治疗细胞增殖相关病症的药物的其它酪氨酸激酶抑制剂。
[0009] 本发明涉及式(I)化合物
[0010]
[0012] Z表示NH；13
[0013] Y表示-C3-9烷基-、-C2-9链烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5 烷基-NR -C1-514
烷基-、-C1-5烷基-NR -CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7
23 16 17
烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-、-C1-2烷
18 19 20 21
基-CO-NH-CR R -CO-、-C1-2烷基-CO-NR -C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷
22 20 21 22
基-、-NR -CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het -、C1-2烷基-CO-Het -CO-或-Het -CH
2-CO-NH-C1-3烷基-；
1 11 11
烷基-、-C1-5烷基-NR -CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7
23 16 17
烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-、-C1-2烷
18 19 20 21
基-CO-NH-CR R -CO-、-C1-2烷基-CO-NR -C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷
22 20 21 22
基-、-NR -CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het -、C1-2烷基-CO-Het -CO-或-Het -CH
2-CO-NH-C1-3烷基-；
1 11 11
[0014] X 表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR 或-NR -C1-2烷基-；2 12
[0015] X 表示直接键、C1-2烷基、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12
或NR -C1-2烷基-；
或NR -C1-2烷基-；
[0016] R1表示氢、氰基、卤素或羟基，优选卤素；
[0018] R3表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷3
氧基-，或者R 表示被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；
氧基-，或者R 表示被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；
[0019] R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或者R4表示被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷氧基：羟基-、卤素、C1-4 烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、
37 38 5 7 8 9 10 3 13
NR R -羰基氧基-、Het-羰基氧基-、NRR、NRR -羰基-、Het-羰基-、Het -羟基-或
2
Het-；
37 38 5 7 8 9 10 3 13
NR R -羰基氧基-、Het-羰基氧基-、NRR、NRR -羰基-、Het-羰基-、Het -羟基-或
2
Het-；
[0020] R7表示氢、羟基-C1-4烷基-或C1-4烷基；
[0021] R8表示C3-6环烷基；Het6-羰基-；Het7-氨基羰基-；Het8；Het9-氧基羰基-；10
Het -磺酰基-；C1-4烷氧羰基；单或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺酰基-取代的
单或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任选被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基、羟基-和C1-4烷氧
基-的取代基取代的C1-4 烷基羰基；或
Het -磺酰基-；C1-4烷氧羰基；单或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺酰基-取代的
单或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任选被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基、羟基-和C1-4烷氧
基-的取代基取代的C1-4 烷基羰基；或
[0022] R8表示被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷基磺酰基-、25 26
NR R 、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、羟基-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧
11
基-C1-4烷氧基-和Het ；
NR R 、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、羟基-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧
11
基-C1-4烷氧基-和Het ；
[0023] R9表示氢或C1-4烷基-；
[0024] R10表示Het4或被C1-4烷基磺酰基-取代的C1-4烷基-；
[0025] R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
[0026] R12表示氢、C1-4烷基-、C1-6烷氧羰基-或被苯基取代的C1-6烷氧羰基-；
[0027] R13表示氢、Het14C1-4烷基、任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基或者R13表示Ar6-磺酰24
基或Het -C1-4烷基羰基；
基或Het -C1-4烷基羰基；
[0028] R14和R15各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；
[0030] R18表示氢或任选被羟基或苯基取代的C1-4烷基；
[0031] R19表示氢或C1-4烷基；
[0032] R20表示氢或C1-4烷基；
[0033] R21表示氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基-或者R21表示任选被羟 基、嘧啶基、二甲胺或C1-4烷氧基取代的单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；
[0034] R22表示氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
[0035] R23表示任选被羟基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；当R16 和R17与它们23
所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时，R 还可表示氢；
所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时，R 还可表示氢；
[0036] R25和R26各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、
25 26
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；特别是R 和R 各自独立地表示氢、C1-4
烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-或C1-4烷基羰基-；
25 26
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；特别是R 和R 各自独立地表示氢、C1-4
烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-或C1-4烷基羰基-；
[0037] R27和R28各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、
2
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；或对于那些式(I)化合物，其中Het 表示
27 28
选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或被NR R -C1-4烷基取代的硫代吗啉基的杂环，所
27 28
述R 和R 各自独立地表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、
C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧
基-的取代基取代的C1-4烷基；
2
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；或对于那些式(I)化合物，其中Het 表示
27 28
选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或被NR R -C1-4烷基取代的硫代吗啉基的杂环，所
27 28
述R 和R 各自独立地表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、
C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧
基-的取代基取代的C1-4烷基；
[0038] R29和R30各自独立地表示氢、氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4 烷基)氨基羰31 32
基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任选被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、
氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代
基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取
代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰
基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任选被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、
氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代
基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取
代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰
基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
[0039] R31和R32各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
[0040] R33表示氢或C1-4烷基；
[0041] R34表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰 基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取
代基取代的C1-4烷基；
代基取代的C1-4烷基；
[0042] R35表示氢或C1-4烷基；
[0043] R36表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代
基取代的C1-4烷基；
基取代的C1-4烷基；
[0044] R37和R38各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、Het12 或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
[0045] R39和R40各自独立地表示氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、31 32
单或二(C)-4烷基)氨基磺酰基-、或被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基
氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的
C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取
代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取
代基取代的C1-4烷基羰基；
单或二(C)-4烷基)氨基磺酰基-、或被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基
氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的
C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取
代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取
代基取代的C1-4烷基羰基；
[0046] Het1表示噻唑基或2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基，其中所述Het1任选被一个或可能两个、三个、四个或多个选自下列的取代基取代：氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、
苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
[0047] Het2表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，
2 29 30
其中所述Het 任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氨基、NR R 、
27 28
氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基磺酰基或任选被一个或多个选自NR R 、
C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4 烷基)氨基羰基-的取代基取
代的C1-4烷基-，或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任选被一个或多个选自羟
基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个
选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者
2 29 30
其中所述Het 任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氨基、NR R 、
27 28
氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基磺酰基或任选被一个或多个选自NR R 、
C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4 烷基)氨基羰基-的取代基取
代的C1-4烷基-，或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任选被一个或多个选自羟
基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个
选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者
[0048] Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或1，1-二氧代硫代2
吗啉基的杂环，其中所述Het 任选被一个或可能两 个或多个选自下列的取代基取代：任选
27 28
被一个或多个选自NR R 、C1-4 烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷
基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或
任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰
基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4
烷基羰基；
吗啉基的杂环，其中所述Het 任选被一个或可能两 个或多个选自下列的取代基取代：任选
27 28
被一个或多个选自NR R 、C1-4 烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷
基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或
任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰
基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4
烷基羰基；
[0049] Het3表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，
3
其中所述Het 任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：羟基-、氨基、C1-4烷
基-、C3-6 环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、氨基-C1-4烷
35 36
基-、单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、NR R 、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或任选被C1-4
烷氧基-或羟基取代的C1-4烷氧基-；或者
3
其中所述Het 任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：羟基-、氨基、C1-4烷
基-、C3-6 环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、氨基-C1-4烷
35 36
基-、单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、NR R 、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或任选被C1-4
烷氧基-或羟基取代的C1-4烷氧基-；或者
[0050] Het3表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het335 36
被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：NR R 、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或
任选被C1-4烷氧基-或羟基取代的C1-4烷氧基-；
被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：NR R 、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或
任选被C1-4烷氧基-或羟基取代的C1-4烷氧基-；
[0051] Het4表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、4
噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het 被一个或可
能两个或多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-、任选被C1-4烷氧基-或
羟基取代的C1-4烷氧基-；
噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het 被一个或可
能两个或多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-、任选被C1-4烷氧基-或
羟基取代的C1-4烷氧基-；
[0052] Het5表示选自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四5
氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het 任选被
羟基、氨基、单或二(C1-4烷基)-氨基-、C1-4烷基取代，
氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het 任选被
羟基、氨基、单或二(C1-4烷基)-氨基-、C1-4烷基取代，
[0053] Het6和Het7各自独立地表示选自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自羟基-、氨基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷
基-的取代基取代；
基-的取代基取代；
[0054] Het8表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，其中
8
所述Het 任选被下列取代基取代：氨 基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、
单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-，或任选被一个或多个选自氨基、单或二(C1-4烷基)氨基-、
33 34
NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷
基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和
C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧
基-和C1-4 烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者
8
所述Het 任选被下列取代基取代：氨 基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、
单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-，或任选被一个或多个选自氨基、单或二(C1-4烷基)氨基-、
33 34
NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷
基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和
C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧
基-和C1-4 烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者
[0055] Het8表示选自呋喃基、哌啶基或哌嗪基的杂环，其中所述Het8被下列取代基取代：氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-，或被一个或多
33 34
个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二
(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4 烷
氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基、
C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
33 34
个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二
(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4 烷
氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基、
C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
[0056] Het9和Het10各自独立地表示选自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自羟基-、氨基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷
基-的取代基取代；
基-的取代基取代；
[0057] Het11表示2-咪唑烷酮基-或
[0058]
[0059] Het12表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het12任选被一个或可能两个或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；
[0060] Het13表示选自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基的杂环；
[0061] Het14和Het15各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其14 15
中所述Het 和Het 任选被一个或可能两个或多个 选自羟基、氨基或C1-4烷基的取代基取
代；
中所述Het 和Het 任选被一个或可能两个或多个 选自羟基、氨基或C1-4烷基的取代基取
代；
[0062] Het16表示选自哌啶基或吡咯烷基的杂环；
[0063] Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羟基-吡咯烷基，优选吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；
[0064] Het21表示吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；
[0065] Het22表示吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；
[0066] Het23和Het25各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其23
中所述Het 任选被一个或可能两个或多个选自C1-4 烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、
C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
中所述Het 任选被一个或可能两个或多个选自C1-4 烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、
C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
[0067] Het24表示吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；
[0068] Ar4、Ar5或Ar6各自独立地表示任选被硝基、氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷
4 5
基取代的苯基，优选地，Ar 或Ar 各自独立地表示任选被氰基取代的苯基；
4 5
基取代的苯基，优选地，Ar 或Ar 各自独立地表示任选被氰基取代的苯基；
[0069] 进一步特征在于
[0070] Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；
[0071] Het1表示任选被一个或可能两个、三个、四个或多个选自氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4 烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-或
氨基-羰基-的取代基取代的2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；
氨基-羰基-的取代基取代的2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；
[0072] R13表示任选被苯基取代的C1-4烷氧羰基，或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；或
[0073] R4表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het5-羰基7 8 9 10 3 13 2
氧基-、NRR、NRR -羰基-、Het-羰基-、Het -氧基-或Het-的取代基取代的C1-4烷氧
基；其中
氧基-、NRR、NRR -羰基-、Het-羰基-、Het -氧基-或Het-的取代基取代的C1-4烷氧
基；其中
[0074] R8表示Het7-氨基羰基-；Het9-氧基羰基-；Het10-磺酰基-；C1-4烷氧羰基；单或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺酰基-取代的单或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任选
被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
8 25 26
或R 表示被一个或多个选自羟基C1-4烷基磺酰基-、NR R 、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基
11
氧基-、氨基羰基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-和Het 的取代基取代 的C1-4烷基；
被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
8 25 26
或R 表示被一个或多个选自羟基C1-4烷基磺酰基-、NR R 、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基
11
氧基-、氨基羰基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-和Het 的取代基取代 的C1-4烷基；
[0075] Het13表示任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基，或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；特别是吗啉基-C1-4烷基；且
[0076] Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或硫代吗啉基的杂环，所述Het227 28
被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰
基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷
基-；或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任选被一个或多个选自羟基、C1-4 烷氧
基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或任选被一个或多个选自羟基-、
C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰
基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷
基-；或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任选被一个或多个选自羟基、C1-4 烷氧
基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或任选被一个或多个选自羟基-、
C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
[0077] 或者Het2表示任选被下列取代基取代的1，1-二氧代硫代吗啉基：任选被一个或27 28
多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基
羰基-的取代基取代的C1-4烷基-；或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任选被
一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或
任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基
羰基。
多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基
羰基-的取代基取代的C1-4烷基-；或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任选被
一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或
任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基
羰基。
[0078] 在前述定义和下文中使用时，
[0079] -卤素是指氟、氯、溴和碘；
[0080] -C1-2烷基定义为甲基或乙基；
[0082] -C1-4烷基定义为具有1到4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；
[0083] -C1-5烷基定义为具有1到5个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；
[0084] -C1-6烷基是指包括C1-5烷基和其具有6个碳原子的更高同系物，例如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基等；
[0085] -C1-7烷基是指包括C1-6烷基和其具有7个碳原子的更高同系物， 例如1，2，3-二甲基丁基、1，2-甲基戊基等；
[0086] -C3-9烷基定义为具有3到9个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基等；
[0087] -C2-4链烯基定义为具有2到4个碳原子包含一个双键的直链和支链烃基，乙烯基、2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基等；
[0088] -C3-9链烯基定义为具有3到9个碳原子包含一个双键的直链和支链烃基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；
[0089] -C2-6炔基定义为具有2到6个碳原子包含一个三键的直链和支链烃基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；
[0090] -C3-6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
[0091] -C1-4烷氧基定义为直链或支链饱和烃基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；
[0092] -C1-6烷氧基是指包括C1-4烷氧基和更高同系物，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；
[0093] -多羟基-C1-4烷基是指具有两个、三个或可能多个羟基取代基的前述定义的C1-4烷基，例如三氟甲基。
[0094] 在前述定义和下文中使用时，术语甲酰基指的是式-CH(＝O)的基团。当X1表示3 4
二价基团-O-N＝CH-时，所述基团通过碳原子链接到式(I)化合物含有R、R 的环状部分，
2 1
并且当X 表示二价基团-O-N＝CH-时，所述基团通过碳原子连接到式(I)化合物含有R、
2
R 的苯基部分。
二价基团-O-N＝CH-时，所述基团通过碳原子链接到式(I)化合物含有R、R 的环状部分，
2 1
并且当X 表示二价基团-O-N＝CH-时，所述基团通过碳原子连接到式(I)化合物含有R、
2
R 的苯基部分。
[0095] 在上述定义和下文中提及的杂环，是指包括其所有可能的异构形式，例如吡咯基还包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁
二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻
二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和
4H-吡喃基。
二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻
二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和
4H-吡喃基。
[0096] 此外，上述定义和下文中提及的杂环可通过任何适当的环碳或杂原子连接到式(I)分子的残余部分。因此，例如当杂环是咪唑基时，可以是1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑
基、4-咪唑基和5-咪唑基；当其是噻唑基时，可以是2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；当
其是三唑基时， 可以是1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，
4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；当其是苯并噻唑基时，可以是2-苯并噻唑基、4-苯并
噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
基、4-咪唑基和5-咪唑基；当其是噻唑基时，可以是2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；当
其是三唑基时， 可以是1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，
4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；当其是苯并噻唑基时，可以是2-苯并噻唑基、4-苯并
噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
[0097] 上文提及的可药用加成盐是指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。后者可以方便地通过用适当的酸处理碱形式而获得。适当的酸包括，例如
无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸类；或有机酸例如乙酸、丙酸、
羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、
柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、巴
莫酸等酸类。
无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸类；或有机酸例如乙酸、丙酸、
羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、
柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、巴
莫酸等酸类。
[0098] 上文提及的可药用加成盐是指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的非毒性碱加成盐形式。这些碱加成盐形式的实例是，例如，钠、钾、钙盐，以及具有可药用胺的盐，例
如铵、烷基胺、二苄基乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、氨
基酸，如精氨酸、赖氨酸。
如铵、烷基胺、二苄基乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、氨
基酸，如精氨酸、赖氨酸。
[0099] 相反地，所述盐形式可以通过用适当的碱或酸而转变为游离酸或碱形式。
[0100] 用于上文的术语加成盐还包括式(I)化合物和其盐能够形成的溶剂化物。这些溶剂化物是例如水合物、醇化物等。
[0101] 用于上文的术语立立体化学异构形式定义为式(I)化合物可具有的可能不同的异构形式和构象形式。除非另外说明或指出，化合物的化学命名指所有可能的立体化学和
构象异构形式的混合物，所述混合物包含饯行分子结构的所有非对映体、对映异构物和/
或构象异构体。纯的或彼此混合物形式的式(I)化合物的所有立体化学异构形式都预期包
含在本发明的范围之内。
构象异构形式的混合物，所述混合物包含饯行分子结构的所有非对映体、对映异构物和/
或构象异构体。纯的或彼此混合物形式的式(I)化合物的所有立体化学异构形式都预期包
含在本发明的范围之内。
[0102] 某些式(I)化合物还可以它们的互变异构形式存在。这些形式虽然没有明确地在上式中指出，也预期包含在本发明的范围之内。
[0103] 式(I)化合物的N-氧化物形式是指式(I)化合物中其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些。
[0104] 第一组本发明的化合物包括式(I)化合物，其中应用一个或多个下述限制；
[0105] Z表示NH；
[0106] Y表示-C3-9烷基-、-C2-9链烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5 烷13 14
基-NR -C1-5烷基、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7
23 16 17
烷基-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6 烷基、-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-、-C1-2烷
18 19 20 21
基-CO-NH-CR R -CO-、-C1-2烷基-CO-NR -C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3
22 20 21
烷 基-、-NR -CO-1-3 烷 基 -NH-、-C1-3 烷 基 -NH-CO-Het -、C1-2 烷 基 -CO-Het -CO-、
22
或-Het -CH2-CO-NH-C1-3烷基-；
基-NR -C1-5烷基、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7
23 16 17
烷基-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6 烷基、-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-、-C1-2烷
18 19 20 21
基-CO-NH-CR R -CO-、-C1-2烷基-CO-NR -C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3
22 20 21
烷 基-、-NR -CO-1-3 烷 基 -NH-、-C1-3 烷 基 -NH-CO-Het -、C1-2 烷 基 -CO-Het -CO-、
22
或-Het -CH2-CO-NH-C1-3烷基-；
[0107] X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；在特别的实施方案1 11
中，X 表示O、-O-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基；
中，X 表示O、-O-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基；
[0108] X2表示直接键、C1-2烷基、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或12 2
NR -C1-2烷基-；在特别的实施方案中，X 表示直接键、-O-、-O-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基-或
12
NR -C1-2烷基-；
NR -C1-2烷基-；在特别的实施方案中，X 表示直接键、-O-、-O-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基-或
12
NR -C1-2烷基-；
[0109] R1表示氢、氰基、卤素或羟基，优选卤素；
[0110] R2表示氢、氰基、卤素，羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、5 1
C2-6炔基-、Ar、Het 或二羟基硼烷；
C2-6炔基-、Ar、Het 或二羟基硼烷；
[0111] R3表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷3
氧基-，或R 表示被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；
氧基-，或R 表示被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；
[0112] R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或R4表示被一个或可能两个或多个选自羟37 38 5
基-、卤素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR R -羰基氧基-、Het-羰基氧基-、
7 8 9 10 3 13 2
NRR、NRR -羰基-、Het-羰基-、Het -氧基-或Het-的取代基取代的C1-4烷氧基；
基-、卤素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR R -羰基氧基-、Het-羰基氧基-、
7 8 9 10 3 13 2
NRR、NRR -羰基-、Het-羰基-、Het -氧基-或Het-的取代基取代的C1-4烷氧基；
[0113] R7表示氢或C1-4烷基；
[0114] R8表示C3-6环烷基、Het6-羰基-、Het7-氨基羰基-、Het8、Het9-氧基羰基-、Het10-磺酰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、被C1-4烷基磺酰基-取代的单或二(C1-4烷基)氨基
羰基、或任选被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4
8 25 26
烷基羰基，或R 表示被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、NR R 、氨基羰基氧基-、氨基羰
11
基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、和Het 的取代基取代的C1-4烷基；
羰基、或任选被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4
8 25 26
烷基羰基，或R 表示被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、NR R 、氨基羰基氧基-、氨基羰
11
基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、和Het 的取代基取代的C1-4烷基；
[0115] R9表示氢或C1-4烷基-；
[0116] R10表示Het4或被C1-4烷基磺酰基-取代的C1-4烷基-；
[0117] R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
[0118] R12表示氢、C1-4烷基-、C1-6烷氧羰基-或被苯基取代的C1-6烷氧羰基-；
[0119] R13表示氢、Het14-C1-4烷基、任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基或R13表示Ar6-磺酰24
基或Het -C1-4烷基羰基；特别是吗啉基-C1-4烷基；
基或Het -C1-4烷基羰基；特别是吗啉基-C1-4烷基；
[0120] R14和R15各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；
[0121] R16和R17各自独立地表示氢、C1-4烷基或被羟基-或苯基取代的C1-4 烷基；或R1617
和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
和R 与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
[0122] R18表示氢或任选被羟基或苯基取代的C1-4烷基；
[0123] R19表示氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基，更特别是氢；
[0124] R20表示氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；
[0125] R21表示氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基-或R21表示任选被羟基、嘧啶基、二甲胺或C1-4烷氧基取代的单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；
[0126] R22表示氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
[0127] R23表示任选被羟基-、C1-4烷氧基-或Het23取代的C1-4烷基；当R16 和R17与它们23
所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时R 还可表示氢；
所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时R 还可表示氢；
[0128] R25和R26各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、
25 26
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基，特别是R 和R 各自独立地表示氢、C1-4
烷基、C1-4 烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-或C1-4烷基羰基-；
25 26
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基，特别是R 和R 各自独立地表示氢、C1-4
烷基、C1-4 烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-或C1-4烷基羰基-；
[0129] R27和R28各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
[0130] R29和R30各自独立地表示氢、氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4 烷基)氨基羰31 32
基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任选被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、
氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代
基取代的C1-4烷基-、或 任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的
取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰
基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任选被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、
氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代
基取代的C1-4烷基-、或 任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的
取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰
基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
[0131] R31和R32各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
[0132] R33表示氢或C1-4烷基；
[0133] R34表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-44烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取
代基取代的C1-4烷基；
代基取代的C1-4烷基；
[0134] R35表示氢或C1-4烷基；
[0135] R36表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代
基取代的C1-4烷基；
基取代的C1-4烷基；
[0136] R37和R38各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、Het12 或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；
[0137] R39和R40各自独立地表示氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、31 32
单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基
氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的
C1-4烷基-、或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代
的C1-4烷氧羰基、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4 烷基磺酰基的取代
基取代的-C1-4烷基羰基；
单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或被一个或多个选自NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基
氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的
C1-4烷基-、或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代
的C1-4烷氧羰基、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4 烷基磺酰基的取代
基取代的-C1-4烷基羰基；
[0138] Het1表示噻唑基或2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基，其中所述的Het1 任选被一个或可能两个、三个、四个或多个选自氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、
C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基的取代基取代；
C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基的取代基取代；
[0139] Het2表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，
2 29 30
其中所述的Het 任选被一个或 可能两个或多个选自羟基、氨基、NR R 、氨基羰基、单或二
27 28
(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基磺酰基或任选被一个或多个选自NR R 、C1-4 烷基磺酰基、
氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、
或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-、或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和
C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧
基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基的取代基取代；或
2 29 30
其中所述的Het 任选被一个或 可能两个或多个选自羟基、氨基、NR R 、氨基羰基、单或二
27 28
(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基磺酰基或任选被一个或多个选自NR R 、C1-4 烷基磺酰基、
氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、
或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-、或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和
C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧
基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基的取代基取代；或
[0140] Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述的吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基任选被一个或可能两个或多个选自下述的取代基取代
[0141] 任选被一个或多个选自NR27R28、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或
[0142] 任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或
[0143] 任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或
[0144] 任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；
[0145] Het3表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，
3
其中所述的Het 任选被一个或可能两个或多个取代基羟基-、氨基、C1-4烷基-、C1-4环烷
基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、氨基-C1-4烷基-、单或二
35 36
(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、NR R 、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或任选被C1-4烷氧基-或
羟基取代的C1-4烷氧基-取代；或
3
其中所述的Het 任选被一个或可能两个或多个取代基羟基-、氨基、C1-4烷基-、C1-4环烷
基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、氨基-C1-4烷基-、单或二
35 36
(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、NR R 、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或任选被C1-4烷氧基-或
羟基取代的C1-4烷氧基-取代；或
[0146] Het3表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述的Het3任选被35
一个或可能两个或多个选自NR R36、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或任选被取代的C1-4烷
氧基-或羟基C1-4烷氧基-的取代基取代；
一个或可能两个或多个选自NR R36、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或任选被取代的C1-4烷
氧基-或羟基C1-4烷氧基-的取代基取代；
[0147] Het4表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、4
噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述的Het 被一个或
可能两个或多个选自 C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-、任选被C1-4烷氧基-或羟基取代的C1-4
烷氧基-的取代基取代；
噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述的Het 被一个或
可能两个或多个选自 C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-、任选被C1-4烷氧基-或羟基取代的C1-4
烷氧基-的取代基取代；
[0148] Het5表示选自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四5
氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基或吡咯烷基的杂环，其中所述的Het 任选
被羟基、氨基、单或二单或二(C1-4 烷基)-氨基-、C1-4烷基取代，
氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基或吡咯烷基的杂环，其中所述的Het 任选
被羟基、氨基、单或二单或二(C1-4 烷基)-氨基-、C1-4烷基取代，
[0149] Het6和Het7各自独立地表示选自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述的杂环任选被一个或多个选自羟基-、氨基-、羟基-C1-4 烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4
烷基-的取代基取代；
烷基-的取代基取代；
[0150] Het8表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，其中
8
所述的Het 任选被取代的氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、单或二
33 34
(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任选被一个或多个选自氨基、单或二(C1-4烷基)氨基-、NR R 、
C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)
氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和
C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧
基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或
8
所述的Het 任选被取代的氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、单或二
33 34
(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任选被一个或多个选自氨基、单或二(C1-4烷基)氨基-、NR R 、
C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)
氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和
C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧
基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或
[0151] Het8表示选自呋喃基、哌啶基或哌嗪基的杂环，其中所述的Het8 被氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C)-4烷基)氨基磺酰基-、或被一个或多个选自
33 34
NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4
烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧
基-和C1-4烷基磺酰基-、的取代基取代的C1-4烷氧羰基或任选被一个或多个选自羟基-、
C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4 烷基羰基取代；
33 34
NR R 、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4
烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧
基-和C1-4烷基磺酰基-、的取代基取代的C1-4烷氧羰基或任选被一个或多个选自羟基-、
C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4 烷基羰基取代；
[0152] Het9和Het10各自独立地表示选自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述的杂环任选被一个或多个选自羟基-、氨基、羟基-C1-4 烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4
烷基-的取代基取代；
烷基-的取代基取代；
[0153] Het11表示2-咪唑烷酮基-或
[0154]
[0155] Het12表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述的Het12任选被一个或可能两个或多个选自羟基-、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；
[0156] Het13表示选自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基的杂环
[0157] Het16表示选自哌啶基或吡咯烷基的杂环；
[0158] Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羟基-吡咯烷基，优选吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；
[0159] Het21表示吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；
[0160] Het22表示吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；
[0161] Het23表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述的Het23任选被一个或可能两个或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基
或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
[0162] Ar4、Ar5或Ar6各自独立地表示任选被硝基、氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷
4 5
基取代的苯基，优选Ar 或Ar 各自独立地表示任选被氰基取代的苯基；
4 5
基取代的苯基，优选Ar 或Ar 各自独立地表示任选被氰基取代的苯基；
[0163] 进一步特征在于
[0164] Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；
[0165] Het1表示任选被一个或可能两个或三个、四个或多个选自氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4 烷基-、单或二(C1-4烷基)氨
基-或氨基-羰基-的取代基取代的2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；
基-或氨基-羰基-的取代基取代的2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；
[0166] R13表示任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；或
[0167] R4表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het-羰基7 8 9 10 3 13 2
氧基-、NRR、NRR -羰基-、Het-羰基-、Het -氧基-或Het-的取代基取代的C1-4烷氧
基。
氧基-、NRR、NRR -羰基-、Het-羰基-、Het -氧基-或Het-的取代基取代的C1-4烷氧
基。
[0168] 另一组本发明的化合物包括那些式(I)化合物，其中应用一个或多个下述限制；
[0169] Z表示NH；
[0170] Y表示 -C3-9烷 基-、-C1-5 烷基-NR13-C1-5烷基 -、-C1-5烷 基-NR14-CO-C1-5 烷23 16 17
基-、-C1-6烷 基 -CO-NH-、C1-6 烷 基-NH-CO-、-C1-2烷 基 -NR -CO-CR R -NH-、-C1-2 烷
21 20
基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3 烷基-NH-CO-Het -；特别是Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷
13 14
基-NR -C1-5 烷基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2
23 16 17 20
烷基-NR -CO-CR R -NH-或C1-3烷基-NH-CO-Het -
基-、-C1-6烷 基 -CO-NH-、C1-6 烷 基-NH-CO-、-C1-2烷 基 -NR -CO-CR R -NH-、-C1-2 烷
21 20
基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3 烷基-NH-CO-Het -；特别是Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷
13 14
基-NR -C1-5 烷基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2
23 16 17 20
烷基-NR -CO-CR R -NH-或C1-3烷基-NH-CO-Het -
[0171] X1表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、NR11、或-NR11-C1-2烷基-；
[0172] X2表示直接键、-C1-2烷基-、CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基-；特别是X2表示直接12
键、-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基-；
键、-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基-；
[0173] R1表示氢、氰基、卤素或羟基；
[0174] R2表示氢、卤素、氰基、C2-6炔基、羟基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het1；特别是R21
表示氢、卤素、氰基、乙炔基(-C[identicalto]CH)、羟基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het ；
2 1
更特别的是R 表示氢、卤素、氰基、羟基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het
表示氢、卤素、氰基、乙炔基(-C[identicalto]CH)、羟基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het ；
2 1
更特别的是R 表示氢、卤素、氰基、羟基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het
[0175] R3表示氢、氰基、卤素，羟基、甲酰基、C1-6烷氧基或被卤素取代的C1-6烷氧基-；
[0176] R4表示Ar4-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一个或可能两个或多个选自羟基、C1-47 8 2 4
烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NRR 或Het 的取代基取代的C1-4烷氧基-；特别是R 表
4
示Ar-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一个或可能两个或多个选自C1-4烷氧基-、C1-4烷氧
7 8
基-C1-4烷氧基或NRR 的取代基取代的C1-4烷氧基-
烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NRR 或Het 的取代基取代的C1-4烷氧基-；特别是R 表
4
示Ar-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一个或可能两个或多个选自C1-4烷氧基-、C1-4烷氧
7 8
基-C1-4烷氧基或NRR 的取代基取代的C1-4烷氧基-
[0177] R7表示氢、羟基C1-4烷基-或C1-4烷基；
[0178] R8表示C1-4烷氧羰基或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、C1-4 烷基羰基氧基或25 26 8
NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；特别是R 表示被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-或
25 26
NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；
NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；特别是R 表示被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-或
25 26
NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；
[0179] R11表示氢、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基；特别是R11表示氢或C1-4 烷基；
[0180] R12表示氢或C1-4烷基；
[0181] R13表示任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；
[0182] R14和R15各自独立地表示氢或C1-4烷基；特别是R14和R15各自独立地表示氢；
[0183] R16和R17各自独立地表示氢或任选被C3-6环烷基取代的C1-4烷基或R16和R17与它16 17
们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；在特别的实施方案中，R 和R 与它们所连接的碳
原子一起形成C3-6环烷基；
们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；在特别的实施方案中，R 和R 与它们所连接的碳
原子一起形成C3-6环烷基；
[0184] R21表示氢或C1-4烷氧羰基；特别是R21表示C1-4烷氧羰基
[0185] R23表示任选被羟基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；当R16 和R17与它们23
所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时R 还可表示氢；
所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时R 还可表示氢；
[0186] R25和R26各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基25 26
羰基；特别是是R 和R 各自独立地表示氢或C1-4 烷基羰基；
羰基；特别是是R 和R 各自独立地表示氢或C1-4 烷基羰基；
[0187] R27和R28各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基27 28
羰基；特别是R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
羰基；特别是R 和R 各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
[0188] Het1表示任选被一个或可能两个、三个、四个或多个选自氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰
基-的取代基取代的2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基-；
基-的取代基取代的2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基-；
[0189] Het2表示人选被C1-4烷氧羰基或C1-4烷基-NR27R28取代的1，1-二氧代硫代吗啉基；2 27 28
或Het 表示被C1-4烷氧羰基或-C1-4烷基-NR R 取代的哌啶基或哌嗪基；
或Het 表示被C1-4烷氧羰基或-C1-4烷基-NR R 取代的哌啶基或哌嗪基；
[0190] Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羟基-吡咯烷基；特别是Het20表示20
吡咯烷基、哌啶基或羟基-吡咯烷基；更特别的是Het 表示吡咯烷基；
吡咯烷基、哌啶基或羟基-吡咯烷基；更特别的是Het 表示吡咯烷基；
[0191] Het25表示选自吗啉基或哌嗪基的杂环，其中所述的杂环任选被C1-4 烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基取代；或
[0192] Ar4、Ar5或Ar6各自独立地表示任选被硝基、氰基、羟基、羟基C1-4 烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；
[0193] 进一步特征在于
[0194] Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；或
[0195] R4表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR7R8或Het2 的取代基取代的C1-4烷氧基。
[0196] 另一组本发明的化合物包括那些式(I)化合物，其中应用一个或多个下述限制；
[0197] Z表示NH；
[0198] Y表示 -C3-9烷 基-、-C1-5 烷基-NR13-C1-5烷基 -、-C1-5烷 基-NR14-CO-C1-5 烷23 16 17
基-、-C1-6 烷基 -CO-NH-、-C1-6烷 基-NH-CO-、-C1-2烷 基-NR -CO-CR R -NH-、-C1-2 烷
21 20
基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3 烷基-NH-CO-Het -；特别是Y表示-C3-9烷基-、-C1-5
13 14
烷基-NR -C1-5 烷 基-、-C1-5烷 基-NR -CO-C1-5烷 基-、-C1-6烷 基-CO-NH-、-C1-6 烷
23 16 17 20
基-NH-CO-、-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-或C1-3烷基-NH-CO-Het -
基-、-C1-6 烷基 -CO-NH-、-C1-6烷 基-NH-CO-、-C1-2烷 基-NR -CO-CR R -NH-、-C1-2 烷
21 20
基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3 烷基-NH-CO-Het -；特别是Y表示-C3-9烷基-、-C1-5
13 14
烷基-NR -C1-5 烷 基-、-C1-5烷 基-NR -CO-C1-5烷 基-、-C1-6烷 基-CO-NH-、-C1-6 烷
23 16 17 20
基-NH-CO-、-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-或C1-3烷基-NH-CO-Het -
[0199] X1表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；
[0200] X2表示直接键、-C1-2烷基-、CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基-；特别是X2表示直接12
键、-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基-；
键、-C1-2烷基-或NR -C1-2烷基-；
[0201] R1表示氢或卤素；
[0202] R2表示氢、卤素、C2-6炔基、氰基或Het1；特别是R2表示氢、卤素、C2-6炔基或Het1；2 1 2 1
更特别的是R 表示氢、卤素、乙炔基或Het ；或R 表示氢、卤素、氰基或Het ；
更特别的是R 表示氢、卤素、乙炔基或Het ；或R 表示氢、卤素、氰基或Het ；
[0203] R3表示氢；
[0204] R4表示Ar4-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一个或可能两个或多个选自羟基、C1-47 8 2 4
烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NRR 或Het 的取代基取代的C1-4烷氧基-；特别是R 表
4
示Ar-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一个或可能两个或多个选自C1-4烷氧基-、C1-4烷氧
7 8
基-C1-4 烷氧基或NRR 的取代基取代的C1-4烷氧基-
烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NRR 或Het 的取代基取代的C1-4烷氧基-；特别是R 表
4
示Ar-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一个或可能两个或多个选自C1-4烷氧基-、C1-4烷氧
7 8
基-C1-4 烷氧基或NRR 的取代基取代的C1-4烷氧基-
[0205] R7表示氢或C1-4烷基；
[0206] R8表示C1-4烷氧羰基或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基、C1-4烷基羰基25 26 8
氧基或NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；特别是R 表示被一个或多个选自C1-4烷基磺酰
25 26
基-或NR R 的取代基取代的C1-4 烷基-；
氧基或NR R 的取代基取代的C1-4烷基-；特别是R 表示被一个或多个选自C1-4烷基磺酰
25 26
基-或NR R 的取代基取代的C1-4 烷基-；
[0207] R11表示氢或C1-4烷基；
[0208] R12表示氢或C1-4烷基；
[0209] R13表示Ar6-磺酰基或任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基；
[0210] R14和R15表示氢；
[0211] R16和R17各自独立地表示氢或任选被C3-6环烷基取代的C1-4烷基，或R16和R17与16 17
它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；在特别的实施方案中，R 和R 与它们所连接的
碳原子一起形成C3-6环烷基；
它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；在特别的实施方案中，R 和R 与它们所连接的
碳原子一起形成C3-6环烷基；
[0212] R21表示氢或C1-4烷氧羰基；
[0213] R23表示任选被羟基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；当R16 和R17与它们23
所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时R 还可表示氢；
所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时R 还可表示氢；
[0214] R25和R26各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
[0215] R27和R28各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
[0216] Het1表示2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基-；
[0217] Het2表示1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的Het2任选被C1-427 28
烷氧羰基或-C1-4烷基-NR R 取代；
烷氧羰基或-C1-4烷基-NR R 取代；
[0218] Het20表示吡咯烷基；
[0219] Het25表示选自吗啉基或哌嗪基的杂环，其中所述的杂环任选被C1-4 烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基取代；
[0220] Ar4表示苯基；
[0221] Ar5表示苯基；或
[0222] Ar6表示任选被硝基取代的苯基；
[0223] 进一步特征在于
[0224] Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；或
[0225] R4表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR7R8或Het2 的取代基取代的7 8
C1-4烷氧基；特别是被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-或NRR 取代的C1-4烷氧基。
C1-4烷氧基；特别是被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-或NRR 取代的C1-4烷氧基。
[0226] 一组令人感兴趣的化合物包括那些式(I)化合物，其中应用一个或多个下述限制：
[0227] Z表示NH；
[0228] Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-221 23 16 17
烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-C1-2烷基- NR -CO-CR R -NH-；特别是Y表示-C3-9烷
13 23 16 17
基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-或-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-
烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-C1-2烷基- NR -CO-CR R -NH-；特别是Y表示-C3-9烷
13 23 16 17
基-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-或-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-
[0229] X1表示O或-O-C1-2烷基-；特别是X1表示O
[0230] X2表示直接键、C1-2烷基、-CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基；特别是X2表示直接键或12
NR -C1-2烷基-；
NR -C1-2烷基-；
[0231] R1表示氢或卤素；特别是R1表示氢；
[0232] R2表示卤素、C2-6炔基、氰基或Het1；特别是R2表示卤素、乙炔基或Het1；更特别的2 1
是R 表示卤素或Het ；
是R 表示卤素或Het ；
[0233] R3表示氢；
[0234] R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被一个或可能两个或多个选自Het2、NR7R8、4 4
羟基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4 烷氧基；特别是R 表示Ar-C1-4烷氧
基-、C1-4烷氧基-或被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基；
羟基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4 烷氧基；特别是R 表示Ar-C1-4烷氧
基-、C1-4烷氧基-或被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基；
[0235] R7表示氢或C1-4烷基；
[0236] R8表示被NR25R26或C1-4烷基磺酰基取代的C1-4烷基；
[0237] R12表示氢或C1-4烷基-；
[0238] R13表示Ar6-磺酰基或任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基；
[0239] R16和R17表示氢、C1-4烷基，或R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
[0240] R23表示氢或C1-4烷基；特别是R23表示C1-4烷基，且当R16和R17 与它们所连接的碳23
原子一起形成C3-6环烷基时R 表示氢；
原子一起形成C3-6环烷基时R 表示氢；
[0241] R25和R26各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
[0242] R27和R28各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
[0243] Het1表示2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；
[0244] Het2表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或1，1-二氧代硫代吗啉基，其中所2 27 28 2
述的Het 任选被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基取代；特别是Het 表示1，1-二氧代硫代
27 28
吗啉基；被C1-4烷氧羰基取代的哌啶基；或被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基-取代的哌嗪
基；
述的Het 任选被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基取代；特别是Het 表示1，1-二氧代硫代
27 28
吗啉基；被C1-4烷氧羰基取代的哌啶基；或被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基-取代的哌嗪
基；
[0245] Ar4表示苯基；
[0246] Ar5表示苯基；或
[0247] Ar6表示任选被硝基取代的苯基。
[0248] 一组令人感兴趣的化合物包括那些式(I)化合物，其中应用一个或 多个下述限制：
[0249] Z表示NH；
[0250] Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-221 23 16 17
烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基-、C1-6烷基-NH-CO-或-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-；特别
13 14
是Y表示-C3-9烷基-、C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR -CO-C1-5
23 16 17
烷基-、或-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-
烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基-、C1-6烷基-NH-CO-或-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-；特别
13 14
是Y表示-C3-9烷基-、C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-5烷基-NR -C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR -CO-C1-5
23 16 17
烷基-、或-C1-2烷基-NR -CO-CR R -NH-
[0251] X1表示O或-O-C1-4烷基-；特别是X1表示O
[0252] X2表示直接键、C1-2烷基、-CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基；特别是X2表示-CO-C1-2烷12
基或NR -C1-2烷基-；
基或NR -C1-2烷基-；
[0253] R1表示氢、氰基或卤素；特别是R1表示氢或卤素，更特别的是R1表示氢、氟或溴；
[0254] R2表示卤素、C2-6炔基、氰基或Het1；特别是R2表示卤素、乙炔基或Het1；更特别的2 1
是R 表示卤素或Het ；
是R 表示卤素或Het ；
[0255] R3表示氢；
[0256] R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被一个或可能两个或多个选自Het2、NR7R8、4 4
羟基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4 烷氧基；特别是R 表示Ar-C1-4烷氧
2 7 8
基-、C1-4烷氧基-或被一个或可能两个或多个选自Het、NRR 或羟基的取代基取代的C1-4
烷氧基；
羟基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4 烷氧基；特别是R 表示Ar-C1-4烷氧
2 7 8
基-、C1-4烷氧基-或被一个或可能两个或多个选自Het、NRR 或羟基的取代基取代的C1-4
烷氧基；
[0257] R7表示氢、羟基-C1-4烷基-或C1-4烷基；
[0258] R8表示C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基或被羟基-C1-4烷氧基-、NR25R26、C1-4烷基羰基氧基-或C1-4烷基磺酰基取代的C1-4烷基；
[0259] R12表示氢或C1-4烷基-；
[0260] R13表示Ar6-磺酰基或任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基；
[0261] R16和R17各自独立地表示氢、C1-4烷基，或R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
[0262] R23表示任选被Het25取代的C1-4烷基；当R16和R17与它们所连接的碳原子一起形23
成C3-6环烷基时R 还可表示氢；
成C3-6环烷基时R 还可表示氢；
[0263] R25和R26各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
[0264] R27和R28各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
[0265] Het1表示2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；
[0266] Het2表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或1，1-二氧代硫 代吗啉基，其中所2 27 28 2
述的Het 任选被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基取代；特别是Het 表示1，1-二氧代硫代
27 28
吗啉基；被C1-4烷氧羰基取代的哌啶基；或被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基-取代的哌嗪
基；
述的Het 任选被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基取代；特别是Het 表示1，1-二氧代硫代
27 28
吗啉基；被C1-4烷氧羰基取代的哌啶基；或被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基-取代的哌嗪
基；
[0267] Het25表示吗啉基；
[0268] Ar4表示苯基；
[0269] Ar5表示苯基；或
[0270] Ar6表示任选被硝基取代的苯基。
[0271] 令人感兴趣的另一组化合物包括那些式(I)化合物，其中应用一个或多个下述限制：
[0272] Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5 烷基-NR14-CO-C1-521 23 16 17
烷基-、-C1-2烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-C1-4 烷基-NR -CO-CR R -NH-；
烷基-、-C1-2烷基-NR -CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-C1-4 烷基-NR -CO-CR R -NH-；
[0273] X1表示O或-O-C1-2烷基-；X2表示直接键、C1-2烷基、-CO-C1-2 烷基或NR12-C1-2烷基；
[0274] R1表示氢或卤素；R2表示卤素、乙炔基或Het1
[0275] R3表示氢或氰基；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被一个或可能两个或2 7 8
多个选自Het、NRR、羟基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷氧基；
多个选自Het、NRR、羟基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷氧基；
[0276] R7表示氢或C1-4烷基；R8表示被NR25R26或C1-4烷基磺酰基取代的C1-4烷基；
[0277] R12表示氢或C1-4烷基-；R13表示Ar6-磺酰基或任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基；
[0278] R16和R17表示氢、C1-4烷基，或R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
[0279] R23表示C1-4烷基，且当R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时R23表示氢；
[0280] R25、R26、R27和R28各自独立地表示氢或C1-4烷基羰基；
[0281] Het1表示2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；Het2表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代2 27 28
吗啉基或1，1-二氧代硫代吗啉基，其中所述的Het 任选被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基
取代；
吗啉基或1，1-二氧代硫代吗啉基，其中所述的Het 任选被C1-4烷氧羰基或NR R -C1-4烷基
取代；
[0282] Ar4和Ar5表示苯基；Ar6表示任选被硝基取代的苯基。
[0283] 其它特殊组的化合物是：
[0284] -那些式(I)化合物，其中-X1-表示-O-；
[0285] -那些式(I)化合物，其中-X1-表示C1-2烷基；
[0286] -那些式(I)化合物，其中-X1-表示-X1-表示-NR11-，特别是-NH；
[0287] -那些式(I)化合物，其中-X2-表示-NR12-C1-2烷基，特别是-N(CH3)-C1-2烷基-；
[0288] -那些式(I)化合物，其中R1是氟、氯或溴；
[0289] -那些式(I)化合物，其中R2是氟、氯或溴；
[0290] -那些式(I)化合物，其中R2是Het1，特别是2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；
[0291] -那些式(I)化合物，其中R4在式(I)结构的7位上。
[0292] -那些式(I)化合物，其中R4表示被羟基和选自NR7R8或Het2-之一的取代基取代的C1-4烷氧基；
[0293] -那些式(I)化合物，其中R7是氢或甲基，且R8表示氨基羰基-C1-4 烷基-、NR25R26、11
C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基-、C1-4烷基羰基氧基-C1-4 烷基或Het -C1-4烷基-；特别是那些
7 8 25 26
式(I)化合物，其中R 是氢或甲基，且R 表示氨基羰基-C1-4烷基-、NR R 、C1-4烷基磺酰
11
基-C1-4烷基-或He -C1-4烷基-
C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基-、C1-4烷基羰基氧基-C1-4 烷基或Het -C1-4烷基-；特别是那些
7 8 25 26
式(I)化合物，其中R 是氢或甲基，且R 表示氨基羰基-C1-4烷基-、NR R 、C1-4烷基磺酰
11
基-C1-4烷基-或He -C1-4烷基-
[0294] -那些式(I)化合物，其中Het2表示哌啶基、1，1-二氧代硫代吗啉基或哌嗪基，且2 39 40
所述的Het 任选被一个或可能两个或多个选自NR R 、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基
2
羰基或C1-4烷基磺酰基的取代基取代；特别是那些式(I)化合物，其中Het 表示哌啶基或
2 39 40
哌嗪基，且所述的Het 任选被一个或可能两个或多个选自NR R 、氨基羰基、单或二(C1-4烷
基)氨基羰基或C1-4烷基磺酰基的取代基取代。
所述的Het 任选被一个或可能两个或多个选自NR R 、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基
2
羰基或C1-4烷基磺酰基的取代基取代；特别是那些式(I)化合物，其中Het 表示哌啶基或
2 39 40
哌嗪基，且所述的Het 任选被一个或可能两个或多个选自NR R 、氨基羰基、单或二(C1-4烷
基)氨基羰基或C1-4烷基磺酰基的取代基取代。
[0295] 在本发明的其它实施方案中，X2取代基在式(I)结构的2′位上，R1 取代基表示2 4
氢或卤素，且在4′位上，R 取代基表示卤素且在5′位上，R取代基在2位上且R 取代基
2 1
在7位上。可选择地，X 取代基在式(I)结构的3′位上，R 取代基表示氢或卤素且在4′
2 3 4
上，R 取代基表示卤素且在5′位上，R 取代基在2位上且R 取代基在7位上。
氢或卤素，且在4′位上，R 取代基表示卤素且在5′位上，R取代基在2位上且R 取代基
2 1
在7位上。可选择地，X 取代基在式(I)结构的3′位上，R 取代基表示氢或卤素且在4′
2 3 4
上，R 取代基表示卤素且在5′位上，R 取代基在2位上且R 取代基在7位上。
[0296] 本发明的化合物可以通过有机化学领域的技术人员通常使用的任何标准合成方法制备，例如描述与下述参考资料中的方法：″Heterocyclic
Compounds″-Vol.24(part4)p 261-304 Fusedpyrimidines，Wiley-Interscience；Chem.
Pharm.Bull.，VoI 41(2) 362-368(1993)；J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，2001，130-137。
Compounds″-Vol.24(part4)p 261-304 Fusedpyrimidines，Wiley-Interscience；Chem.
Pharm.Bull.，VoI 41(2) 362-368(1993)；J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，2001，130-137。
[0297] 如在说明书实验部分进一步举例说明，特别组的化合物式那些-X1-表示-O的式(I)化合物，下文称为式(3)化合物。所述化合物通常从已知的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲
氧基喹唑啉(IF)开始合成，6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉可以通过分别可商业上获
得的藜芦酸和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸制备。
氧基喹唑啉(IF)开始合成，6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉可以通过分别可商业上获
得的藜芦酸和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸制备。
[0299] 反应方案1
[0300]
[0302] X、R 和R 如式(I)化合物定义
[0303] 如Protectivegroups in Organic Synthesis by T.W.greene and P.g.M.Wuts，rd
3 edition，1998中所述脱保护式(IV’)中间体，随后在Mitsunobu条件下进行闭环反应
得到大环化合物(1)，该化合物用作合成本发明最终化合物的起始化合物(反应方案2-其
中V如上文定义)。
3 edition，1998中所述脱保护式(IV’)中间体，随后在Mitsunobu条件下进行闭环反应
得到大环化合物(1)，该化合物用作合成本发明最终化合物的起始化合物(反应方案2-其
中V如上文定义)。
[0304] 反应方案2a
[0305]
[0306] V＝氢或保护基团例如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三甲基甲硅烷基
[0307] X2、R1和R2根据式(I)化合物定义
[0308] 简单地说，所述式(1)大环化合物是使用本领域已知条件脱甲基化的，例如下文反应方案3和4所提供的，然后使用适当醇进行烷化反应，例如下文反应方案5中描述的。
[0309] 喹唑啉脱甲基作用.反应方案3：
[0310]
[0311] 搅拌的1(1当量)、LiCl(7当量)和Na2S.9H2O(7当量)在DMF中的混悬液，在微波条件下加热到140℃直到反应完成(30分钟)。反应混合物冷却到室温，然后倾入冰水中。
过滤混合物，将黄色沉淀重新溶解于含有一些HCOOH的DCM/MeOH(9∶1)中，通过硅胶过滤
器纯化(洗脱液：DCM/MeOH 9.5/0.5)。收集纯化的部分，蒸发并与甲苯共同蒸发得到纯的
2(产率：70％)。
过滤混合物，将黄色沉淀重新溶解于含有一些HCOOH的DCM/MeOH(9∶1)中，通过硅胶过滤
器纯化(洗脱液：DCM/MeOH 9.5/0.5)。收集纯化的部分，蒸发并与甲苯共同蒸发得到纯的
2(产率：70％)。
[0312] 喹唑啉脱甲基作用.反应方案4：
[0313]
[0314] (HBr 48％in H2O＝HBr 48％，在H2O中)
[0315] 向搅拌的1(1当量)和KI(10当量)在DMA中的混悬液加入 HBr(48％的水溶液)，并同时向反应混合物中通入氮气。将混合物迅速加热到130℃并在次温度下搅拌直至反应
完成(±2小时)。将反应混合物冷却到70℃，倾入冰/H2O/NH3中。过滤混合物，将黄色沉
淀重新溶解于THF/MeOH(2∶1)中，浓缩冰与甲苯共同蒸发。从2-丙醇中结晶得到纯的
2(产率42-78％)。
完成(±2小时)。将反应混合物冷却到70℃，倾入冰/H2O/NH3中。过滤混合物，将黄色沉
淀重新溶解于THF/MeOH(2∶1)中，浓缩冰与甲苯共同蒸发。从2-丙醇中结晶得到纯的
2(产率42-78％)。
[0316] 喹唑啉烷化反应.反应方案5
[0317]
[0318] 其中R表示Ar4-C1-4烷基-、C1-4烷基-，或R表示被一个或可能两个或多个选自羟7 8 2
基、卤素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NRR 或Het-的取代基取代的C1-4烷基。
4 2 7 8
Ar、Het、R 和R 如上文式(I)化合物定义。
基、卤素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NRR 或Het-的取代基取代的C1-4烷基。
4 2 7 8
Ar、Het、R 和R 如上文式(I)化合物定义。
[0319] 向搅拌的2(1当量)、乙醇(8当量)和三苯基膦(2当量)在THF中的混悬液中逐滴加入DIAD(2当量)，混合物在室温下搅拌60分钟。在减压下浓缩反应混合物，从乙腈中
研磨粗产品得到纯的3。
研磨粗产品得到纯的3。
[0320] 对于那些其中R1或R2表示乙炔基的式(3)化合物，通常应用下述合成反应方案(反应方案6)。简要地说，使用三甲基硅烷基乙炔将式(3)化合物的卤化形式乙酰化，接着
脱保护乙炔基得到通式(5)的化合物。
脱保护乙炔基得到通式(5)的化合物。
[0321] 引入乙炔基部分.反应方案6
[0322]
[0323] 其中R如上文反应方案5定义
[0324] 向搅拌的3(1当量)的吡咯烷溶液加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(20mol％)，接着加入CuI(催化剂)。将反应混合物加热到75℃，加入三甲基硅烷基乙炔基(2.5当量)。
在此温度下搅拌混合物直至反应基本完成，然后通过小块硅藻土过滤，浓缩至干燥。将残渣
重新溶解于EtOAc中，并分配在EtOAc和水中。合并的有机层在减压下浓缩，用MP-TMT的
乙腈溶液处理残渣过夜。然后过滤，用乙腈和DCM洗涤树脂，将滤液浓缩得到4。
在此温度下搅拌混合物直至反应基本完成，然后通过小块硅藻土过滤，浓缩至干燥。将残渣
重新溶解于EtOAc中，并分配在EtOAc和水中。合并的有机层在减压下浓缩，用MP-TMT的
乙腈溶液处理残渣过夜。然后过滤，用乙腈和DCM洗涤树脂，将滤液浓缩得到4。
[0325] 将化合物4和MeOH中的K2CO3饱和水溶液(1∶1)在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，将残渣重新溶解于DCM中，用水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并在真
空下浓缩。通过柱色谱或反相HPLC纯化残渣得到纯的5。
空下浓缩。通过柱色谱或反相HPLC纯化残渣得到纯的5。
[0326] 特别组的化合物是那些式(3)化合物，其中R表示被NR7R8或Het2 取代的C1-4烷2
基，其中所述的Het 通过氮原子与分子的残余部分相连。所述通式(7)化合物通常根据反
应方案7从通式(2)的中间体化合物开始制备。
基，其中所述的Het 通过氮原子与分子的残余部分相连。所述通式(7)化合物通常根据反
应方案7从通式(2)的中间体化合物开始制备。
[0327] 反应方案7
[0328]7 8 7 8
[0329] 其中R 和R 如式(I)化合物定义，或R 和R 与它们相邻的氮原子一起形成杂环，2
其中所述杂环如上文式(I)化合物Het 定义。
其中所述杂环如上文式(I)化合物Het 定义。
[0331] 向搅拌的6(1当量)在乙腈中的混悬液中加入胺(20当量)，室温下搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物，从乙腈中研磨粗产物得到纯的7。
[0332] 上述方法的替代方法，特别是对于那些其中C1-4烷基部分进一步被羟基-取代的式(7)化合物，所述化合物通过使用亲核加成反应从环氧乙烷类似物3′开始制备(反应方
案8)。
案8)。
[0333] 反应方案8
[0334]
[0335] 其中R7和R8如式(I)化合物定义，或者R7和R8与它们相邻的氮原子一起形成杂2
环，其中所述杂环如上文式(I)化合物Het 定义。
环，其中所述杂环如上文式(I)化合物Het 定义。
[0336] 向搅拌的3′(1当量)在2-丙醇中的混悬液中加入胺(20当量)，70℃下搅拌混合物2小时。冷却反应混合物，产物从2-丙醇中结晶 得到纯的8。
[0337] 当必需或需要时，可以任何顺序进行下述任意一个或多个步骤：
[0338] (i)除去任何残留保护基；
[0339] (ii)将式(I)化合物或其或受保护形式转变为其它式(I)化合物或其受保护的形式；
[0340] (iii)将式(I)化合物或其或受保护形式转变为(I)化合物或其受保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物；
[0341] (iv)将式(I)化合物或其或受保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物转变为式(I)化合物或其或受保护形式；
[0342] (v)将式(I)化合物或其或受保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物转变为式(I)化合物或其或受保护形式的另一N-氧化物、可药用加成盐、季胺或溶剂化物；
[0343] (vi)当式(I)化合物以(R)和(S)对映异构物的混合物获得时，拆分混合物得到所需对映异构体。
[0344] 可以使用本领域已知的方法将式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式转变为本发明的其它化合物。
[0345] 本领域技术人员可理解的是在上述方法中中间体化合物的官能团可能需要通过保护基来阻断。
[0346] 需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适合于羟基的保护基包括三烷基硅烷基(例如叔-丁基二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、苄基和四氢吡
喃基。适合于氨基的保护基包括叔-丁氧羰基或苄氧羰基。适合于羧酸的保护基包括C(1-6)
烷基或苄基酯类。
喃基。适合于氨基的保护基包括叔-丁氧羰基或苄氧羰基。适合于羧酸的保护基包括C(1-6)
烷基或苄基酯类。
[0347] 官能团的保护和脱保护作用可在反应步骤之前或之后进行。
[0348] 此外，式(I)化合物中的N-原子可以通过已知方法使用CH3-I的适当溶剂的溶液而被甲基化，例如2-丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
[0349] 依照本领域已知的官能团转变方法，式(I)化合物还可以相互转变，下文提及了一些实例。
[0350] 依照本领域已知的将三价氮转变为其N-氧化物形式的方法，式(I)化合物还可被转变为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可使式(I)原料与3-苯基-2-(苯基
磺酰基)噁唑啶(oxaziridine)或与适当有机或屋脊过氧化物反应而进行。适当的无机过
氧化物包括，例如过 氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适当的
有机过氧化物可包括过氧酸例如，过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲
酸，过氧链烷酸如过氧乙酸，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂是。例如水、低
级烷醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤化烃如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。
磺酰基)噁唑啶(oxaziridine)或与适当有机或屋脊过氧化物反应而进行。适当的无机过
氧化物包括，例如过 氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适当的
有机过氧化物可包括过氧酸例如，过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲
酸，过氧链烷酸如过氧乙酸，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂是。例如水、低
级烷醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤化烃如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。
[0351] 式(I)化合物的纯立体化学异构形式可通过使用本领域已知的方法获得。非对映异构体可通过物理方法分离，如分步结晶和色谱技术，如逆流分布法，液相色谱等。
[0352] 本发明的一些式(I)化合物和一些中间体可包含不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可通过应用本领域已知的方法获得。例如非对映异构体可
以通过物理方法分离，如分步结晶和色谱技术，如逆流分布法，液相色谱等方法。对映异构
物可以获自于外消旋混合物，首先用适当溶剂如手性酸将所述外消旋混合物转变为非对映
异构体盐或化合物的混合物；然后通过如分步结晶或色谱技术如液相色谱等方法物理分离
所述非对映异构体盐或化合物；最后将所述经分离的非对映异构体盐或化合物转变为相应
的对应异构体。纯的立体化学异构形式还可从适当中间体和原料的纯立体化学异构形式获
得，条件是介入反应立体特异性地进行。
以通过物理方法分离，如分步结晶和色谱技术，如逆流分布法，液相色谱等方法。对映异构
物可以获自于外消旋混合物，首先用适当溶剂如手性酸将所述外消旋混合物转变为非对映
异构体盐或化合物的混合物；然后通过如分步结晶或色谱技术如液相色谱等方法物理分离
所述非对映异构体盐或化合物；最后将所述经分离的非对映异构体盐或化合物转变为相应
的对应异构体。纯的立体化学异构形式还可从适当中间体和原料的纯立体化学异构形式获
得，条件是介入反应立体特异性地进行。
[0353] 分离式(I)化合物和中间体对映异构体形式可替换的方式包括液相色谱法，特别是使用手性静止状态的液相色谱法。
[0354] 用于上文提及方法的一些中间体和原料是已知的化合物，且是商业上可获得的或可根据本领域已知方法制备。
[0355] 如下文实验部分描述，本发明化合物的生长抑制作用和抗肿瘤活性已经在体外、在对受体酪氨酸激酶如EGFR、AbI、Fyn、FlT1、HcK或Sar激酶族如Lyn、Yes和cSRC的酶测
定方法中得以证明。在替代方法中，使用已知的细胞毒性方法如MMT在许多卵巢癌细胞系
中试验化合物的生长抑制作用，特别是在卵巢癌细胞系SKOV3和磷状细胞癌细胞系中。
定方法中得以证明。在替代方法中，使用已知的细胞毒性方法如MMT在许多卵巢癌细胞系
中试验化合物的生长抑制作用，特别是在卵巢癌细胞系SKOV3和磷状细胞癌细胞系中。
[0356] 相应地，本发明提供了式(I)化合物和它们的可药用N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式在治疗中使用。更特别是治疗或预防细胞增殖介导的疾病。式(I)化合物
和它们的可药用N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式在下文中可称为本发明的化
合物。
和它们的可药用N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式在下文中可称为本发明的化
合物。
[0357] 本发明的化合物特别有用的病症是动脉粥样硬化、再狭窄、癌症和糖尿病并发症，如视网膜病。
[0358] 鉴于根据本发明化合物的效用，提供了治疗细胞增殖型疾病例如动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的方法，该方法包括给予给予有此治疗需求的患有细胞增殖性病症的，例如
哺乳动物包括人，治疗有效量的本发明的化合物。所述方法包括系统或局部给予动物包括
人有效量的本发明的化合物。本领域技术人员将意识到本发明EGFR抑制剂的治疗有效量
是足以诱发生长抑制作用的量，且该量尤其依赖于肿瘤的大小、类型，治疗剂中化合物的浓
度，和患者的状况而变化。通常，作为治疗细胞增殖性病症例如动脉粥样硬化、再狭窄和癌
症而给予的EGFR抑制剂的量将由主治医师逐例决定。
哺乳动物包括人，治疗有效量的本发明的化合物。所述方法包括系统或局部给予动物包括
人有效量的本发明的化合物。本领域技术人员将意识到本发明EGFR抑制剂的治疗有效量
是足以诱发生长抑制作用的量，且该量尤其依赖于肿瘤的大小、类型，治疗剂中化合物的浓
度，和患者的状况而变化。通常，作为治疗细胞增殖性病症例如动脉粥样硬化、再狭窄和癌
症而给予的EGFR抑制剂的量将由主治医师逐例决定。
[0359] 通常，适当的剂量是引起EGFR抑制剂在治疗部位浓度范围为0.5nM到200nM的量，更加通常为5nM到10nM。为了获得这些治疗浓度，有此治疗需求的患者可能被给予
0.01mg/kg到300mg/kg体重，特别是10mg/kg到100mg/kg体重。如上所述，上述量可以逐
例变化。在这些治疗方法中，本发明的化合物优选在使用前配制。根据下文描述，适当的药
物制剂是使用公知的和容易获得成分通过已知的方法制备的。
0.01mg/kg到300mg/kg体重，特别是10mg/kg到100mg/kg体重。如上所述，上述量可以逐
例变化。在这些治疗方法中，本发明的化合物优选在使用前配制。根据下文描述，适当的药
物制剂是使用公知的和容易获得成分通过已知的方法制备的。
[0360] 由于作为EGFR抑制剂高度的选择性，如上述定义的式(I)化合物，也用于标记或鉴别受体酪氨酸激酶受体中的激酶区域。为此目的，本发明的化合物可以被标记，特别是被
它们的放射性同位素部分或完全替换分子中的一个或多个原子。令人感兴趣的标记化合物
的实例是那些具有至少一个卤素的化合物，是碘、溴或氟的放射性同位素；或那些至少具有
11
一个 C-原子或氚原子的化合物。
它们的放射性同位素部分或完全替换分子中的一个或多个原子。令人感兴趣的标记化合物
的实例是那些具有至少一个卤素的化合物，是碘、溴或氟的放射性同位素；或那些至少具有
11
一个 C-原子或氚原子的化合物。
[0361] 一个特别组包括那些式(I)化合物，其中R1是放射性卤原子。原则上，任何包含卤原子的式(I)化合物通过适当同位素取代卤原子都易于放射性标记化。始于此目的的卤素
122 123 125 131 75 76 77 82
放射性同位素式放射性碘如 I、 I、 I、I；放射性溴如 Br、Br、Br和 Br，和放射性
18
氟如 F。放射性卤原子的引入可通过适当交换反应或通过使用上文描述的制备式(I)卤
素衍生物的任一方法而完成。
122 123 125 131 75 76 77 82
放射性同位素式放射性碘如 I、 I、 I、I；放射性溴如 Br、Br、Br和 Br，和放射性
18
氟如 F。放射性卤原子的引入可通过适当交换反应或通过使用上文描述的制备式(I)卤
素衍生物的任一方法而完成。
[0362] 另一令人感兴趣的放射性标记形式是通过11C-原子取代碳原子或用氚原子取代氢原子。
[0363] 因此，所述放射性标记的式(I)化合物可以用于生物物质中专一性标记受体部位的方法。所述方法包括步骤：(a)标记式(I)化合物，(b)将该放射性标记的化合物给予生
物活性物质并随后(c)检测来自于放射性标记的化合物的放射。
物活性物质并随后(c)检测来自于放射性标记的化合物的放射。
[0364] 可选择地，用稳定同位素标记化合物。在该标记形式中，天然丰富的同位素氢、碳1 12 14 2 13 15
和氮(H，C和 N)被这些元素的稳定同位素(H[氘]、C和 N)取代。用稳定同位素标
记用于两个主要的目的：
和氮(H，C和 N)被这些元素的稳定同位素(H[氘]、C和 N)取代。用稳定同位素标
记用于两个主要的目的：
[0365] -将稳定同位素加入到蛋白质类、糖类和核酸类中促进了原子水平下它们结构的测定。
[0366] -利用稳定同位素标记的化合物质量的增加进行代谢研究
[0367] 术语生物物质是指包括生物学起源的每一种物质。更特别的是，该术语指组织样本、血浆或体液和动物，尤其式温血动物，或动物的部分如器官。当用于体内分析时，放
射性标记的化合物以适当组合物形式给予动物，利用显像技术检测所述放射性标记化合物
的位置，例如Single Photon Emission Computerized Tomography(SPECT)或Positron
Emission Tomography(PET)等。在该方式中，可以检测到全身特定受体部位的分布，且通过
上文提及的显像技术可以观察到包含所述受体的器官。通过给予放射性标记的式(I)化合
物而器官成像和检测放射性化合物放射的方法也构成本发明的部分。
射性标记的化合物以适当组合物形式给予动物，利用显像技术检测所述放射性标记化合物
的位置，例如Single Photon Emission Computerized Tomography(SPECT)或Positron
Emission Tomography(PET)等。在该方式中，可以检测到全身特定受体部位的分布，且通过
上文提及的显像技术可以观察到包含所述受体的器官。通过给予放射性标记的式(I)化合
物而器官成像和检测放射性化合物放射的方法也构成本发明的部分。
[0368] 在另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备治疗任何前述细胞增殖性病症或适应症药物中的应用。
[0369] 本发明化合物的量，此处也称作活性成分，当然，要获得治疗效果将根据特定的化合物、给药途径、接受者的年龄和状况、或受治疗的特定病症或疾病而变化。适当的日剂量
为0.01mg/kg到300mg/kg体重，特别是10mg/kg到100mg/kg体重。治疗方法还可包括每
天1到4次摄入的给予活性成分的方案。
为0.01mg/kg到300mg/kg体重，特别是10mg/kg到100mg/kg体重。治疗方法还可包括每
天1到4次摄入的给予活性成分的方案。
[0370] 虽然活性成分能够单独给予，但优选将其存在于药物组合物中。相应地，本发明进一步提供了包含本发明化合物和药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。在与组合物的其
它成分相容性和对接受者本身无毒方面，载体或稀释剂必须是“可接受的”。
它成分相容性和对接受者本身无毒方面，载体或稀释剂必须是“可接受的”。
[0371] 本发明的药物组合物可通过药学领域任何公知的方法制备，例如，使用诸如描述th
于Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(18 ed.，Mack Publishing
Company，1990，see especially Part8：Pharmaceutical preparations and their
Manufacture)中的方法。治疗有效量的碱形式或加成盐形式的特定化合物，作为活性成分
直接与可药用载体混合，依赖于给药所需的制剂形式其中载体可采用多种不同的形式。这
些药物组合物需要以单位剂型，优选地，适于全身给药，例如口服、经皮或胃肠外给药；或局
部给药例如通过吸入、鼻喷雾、滴眼或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。例如，在制备口服剂型形
式的组合物时，可使用任何常用的药学媒介，例如对于口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏
剂或溶液，可使用水、乙二醇、油、醇等；或对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，可使用固体载体例
如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊代表了最有利的
口服剂型，在此情况下，明显使用固体药学载体。对于胃肠外组合物，载体通常包括无菌水，
至少是大部分，尽管可包括其它成分，例如有助于溶解度。可注射溶液，例如可在包括盐溶
液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖的混合物溶液中制备。也可制备可注射混悬液，在此情况下可
使用适当的液体载体、混悬剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和
/或适当的润湿剂，任选联合少量比例的任何性质的适当添加剂，其中添加剂不对皮肤引起
任何显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤给药和/或可有助于制备所需组合物。这
些组合物可以各种途径给予，例如，作为透皮贴剂，作为spot-on或作为软膏。
于Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(18 ed.，Mack Publishing
Company，1990，see especially Part8：Pharmaceutical preparations and their
Manufacture)中的方法。治疗有效量的碱形式或加成盐形式的特定化合物，作为活性成分
直接与可药用载体混合，依赖于给药所需的制剂形式其中载体可采用多种不同的形式。这
些药物组合物需要以单位剂型，优选地，适于全身给药，例如口服、经皮或胃肠外给药；或局
部给药例如通过吸入、鼻喷雾、滴眼或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。例如，在制备口服剂型形
式的组合物时，可使用任何常用的药学媒介，例如对于口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏
剂或溶液，可使用水、乙二醇、油、醇等；或对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，可使用固体载体例
如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊代表了最有利的
口服剂型，在此情况下，明显使用固体药学载体。对于胃肠外组合物，载体通常包括无菌水，
至少是大部分，尽管可包括其它成分，例如有助于溶解度。可注射溶液，例如可在包括盐溶
液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖的混合物溶液中制备。也可制备可注射混悬液，在此情况下可
使用适当的液体载体、混悬剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和
/或适当的润湿剂，任选联合少量比例的任何性质的适当添加剂，其中添加剂不对皮肤引起
任何显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤给药和/或可有助于制备所需组合物。这
些组合物可以各种途径给予，例如，作为透皮贴剂，作为spot-on或作为软膏。
[0372] 将前述药物组合物制成单位剂量形式特别有利，以方便给药和剂量的均匀性。用于本文说明书和权利要求中的单位剂量形式是指适于作为单一剂量的物理上分开的单位，
每一单位包含预定量的活性成分，经计算与所需的药学载体一起产生所需治疗效果。这些
单位剂量形式的实例是片剂(包括压痕或包衣片)、胶囊、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、注射溶
液或混悬液、茶匙剂、汤匙剂等，和其分离的多重剂(segregated multiples)。
每一单位包含预定量的活性成分，经计算与所需的药学载体一起产生所需治疗效果。这些
单位剂量形式的实例是片剂(包括压痕或包衣片)、胶囊、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、注射溶
液或混悬液、茶匙剂、汤匙剂等，和其分离的多重剂(segregated multiples)。
[0373] 实验部分
[0374] 在下文中，术语′THF′是指四氢呋喃，′DIPE′是指二异丙醚，′DMF′ 是指N，N-二甲基甲酰胺，′NaBH(OAc)3′是指三乙酰氧基硼氢化钠，′EtOAc′是指乙酸乙
酯，′EDCF′是指N-(乙基碳化酰亚胺(ethylcarbonimidoyl))-N，N-二甲基-1，3-丙二
胺单氯化物，′HOBT′是指1-羟基-1H-苯并三唑，′CDF′是指1，1′-羰基双-1H-咪
唑，′DIPEA′是指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，′NaBH4′是指四氢硼酸钠
(-1)，′DMA′是指二甲乙酰胺，′DIAD′指二氮杂二羧酸双(1-甲基乙基)酯，′HBTU′
指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑六氟磷酸盐(1-)3-氧化物，′HATU′是
指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
(1-)，′HOAT′是指3-羟基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶。
酯，′EDCF′是指N-(乙基碳化酰亚胺(ethylcarbonimidoyl))-N，N-二甲基-1，3-丙二
胺单氯化物，′HOBT′是指1-羟基-1H-苯并三唑，′CDF′是指1，1′-羰基双-1H-咪
唑，′DIPEA′是指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，′NaBH4′是指四氢硼酸钠
(-1)，′DMA′是指二甲乙酰胺，′DIAD′指二氮杂二羧酸双(1-甲基乙基)酯，′HBTU′
指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑六氟磷酸盐(1-)3-氧化物，′HATU′是
指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
(1-)，′HOAT′是指3-羟基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶。
[0375] A.制备中间体
[0376] 实施例A1
[0377] a)制备中间体(1)
[0378]
[0379] 在4 ％噻 吩 的DIPE(1ml)溶 液 存在 下，用Pt/C(2.0g)作 为催 化 剂 将N-[(4-氯-2-硝基苯基)乙酰基]甘氨酸乙酯(0.023mol)在THF(250ml)中的混合物氢
化。消耗H2(3当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液。将所获得的残渣混悬于DIPE中，然后将
混悬液在沸腾温度下搅拌，冷却，过滤收集所需产物，得到6.2g(100％)的中间体(1)。
化。消耗H2(3当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液。将所获得的残渣混悬于DIPE中，然后将
混悬液在沸腾温度下搅拌，冷却，过滤收集所需产物，得到6.2g(100％)的中间体(1)。
[0380] b)制备中间体(2)
[0381]
[0382] 在压力试管中80℃(油浴温度)下搅拌4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.00050mol)和中间体(1)(0.00050mol)在2-丙醇(5ml) 中的混合物16小时，然后，过
滤反应混合物，将过滤残渣风干，得到0.165g(67.7％)中间体(2)。
滤反应混合物，将过滤残渣风干，得到0.165g(67.7％)中间体(2)。
[0383] c)制备中间体(3)
[0384]
[0385] 室温搅拌中间体(2)(0.0244mol)在NH3/CH3OH(7N)(50ml)和CH3OH(100ml)中的混合物过夜，然后在室温下减压蒸发溶剂(Genevac.)。最后，在60℃下过夜干燥所获得的
残渣，得到8.2g(75％)中间体(3)。
残渣，得到8.2g(75％)中间体(3)。
[0386] d)制备中间体(4)
[0387]
[0388] 室温搅拌中间体(3)(0.0138mol)和Cs2CO3(0.0690mol)在DMF(120ml)中的混合物30分钟，然后加入1，2-二溴乙烷(0.117mol)，室温搅拌反应混合物过夜。减压蒸发溶剂，
残渣与甲苯共同蒸发。将所获得的残渣在DIPE中搅拌，滤出所需产品，得到6.93g(91％)
中间体(4)。
残渣与甲苯共同蒸发。将所获得的残渣在DIPE中搅拌，滤出所需产品，得到6.93g(91％)
中间体(4)。
[0389] e)制备中间体(5)
[0390]
[0391] 在微波炉中以100℃加热中间体(4)(0.00181mol)和4-吗啉乙胺(0.00907mol)在乙醇(20ml)中的混合物90分钟，然后通过反 相高性能液相色谱纯化反应混合物。收集
产品部分，蒸发溶剂，得到0.39g(36％)中间体(5)。
产品部分，蒸发溶剂，得到0.39g(36％)中间体(5)。
[0392] f)(制备中间体(6)
[0393]
[0394] 室温搅拌中间体(5)(0.00065mol)和氢氧化锂(0.0032mol)在乙醇(20ml)和H2O(2ml)中的混合物2小时，然后减压蒸发溶剂，得到中间体(6)(定量产量)。
[0395] 实施例A2
[0396] a)制备中间体(7)
[0397]
[0398] 室温搅拌4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.0491mol)、N-甲基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.0589mol)和钛(4+)2-丙醇盐(0.0737mol)在1，2-二氯乙烷(100ml)中的混合物30
分钟。加入NaBH(OAc)3(0.0589mol)。过夜搅拌混合物，然后在CH2Cl2中稀释，用K2CO3水溶
液(10％)淬灭，过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥，得到16.5g(定
量产量)中间体(7)(S-构型)。
分钟。加入NaBH(OAc)3(0.0589mol)。过夜搅拌混合物，然后在CH2Cl2中稀释，用K2CO3水溶
液(10％)淬灭，过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥，得到16.5g(定
量产量)中间体(7)(S-构型)。
[0399] b)制备中间体(8)
[0400]
[0401] 搅拌回流中间体(7)(0.0491mol)、Fe(0.246mol)和NH4Cl(0.491mol)在THF/CH3OH/H2O(4/4/2；500ml)中的混合物过夜，然后 冷却至室温，过滤。滤液在CH2Cl2中稀释。
分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥，得到13g(96％)中间体(8)(S-构型)。
分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥，得到13g(96％)中间体(8)(S-构型)。
[0402] c)制备中间体(9)
[0403]
[0404] 搅拌回流4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0162mol)和中间体(8)(0.0162mol)在CH3CN(150ml)中的混合物4小时。然后冷却至室温，真空蒸发溶剂，将残渣
溶解于K2CO3(aq.)(10％)和CH2Cl2 中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。
通过硅胶柱色谱纯化残渣(6.4g)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0到99/1；15-40μm)。收集
所需部分，蒸发溶剂，得到3.09g(37％)中间体(9)(S-构型)。
溶解于K2CO3(aq.)(10％)和CH2Cl2 中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。
通过硅胶柱色谱纯化残渣(6.4g)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0到99/1；15-40μm)。收集
所需部分，蒸发溶剂，得到3.09g(37％)中间体(9)(S-构型)。
[0405] d)制备中间体(10)
[0406]
[0407] 室温搅拌中间体(9)(0.0061mol)在NH3/CH3OH(7N)(20ml)和CH3OH(100ml)中的混合物40小时，然后蒸发至干燥。将残渣溶解于CH3CN/DIPE中。滤出沉淀，干燥，得到
1.93g(70％)中间体(10)(熔点：234℃；S-构型)。
1.93g(70％)中间体(10)(熔点：234℃；S-构型)。
[0408] e)制备中间体(11)
[0409]
[0410] 将Cs2CO3(0.0063mol)加入到中间体(10)(0.0042mol)的无水DMF(20ml)溶液中。室温搅拌混合物1小时。加入氨基甲酸(3-溴丙基)-1，1-二甲基乙酯(0.0046mol)的无
水DMF(5ml)溶液。室温搅拌混合物3小时，倾入H2O中用EtOAc萃取。分离有机层，干燥
(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥，得到2.8g(定量产量)中间体(11)(S-构型)。
水DMF(5ml)溶液。室温搅拌混合物3小时，倾入H2O中用EtOAc萃取。分离有机层，干燥
(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥，得到2.8g(定量产量)中间体(11)(S-构型)。
[0411] f)制备中间体(12)
[0412]
[0413] 60℃下搅拌中间体(11)(0.0042mol)在HCl(aq.)(6N)(20ml)和二噁烷(100ml)中的混合物3小时，然后冷却至室温，蒸发至干燥。将残渣溶解在乙醇/乙醚中。在氮气
流下过滤沉淀，真空干燥，得到2.24g(100％)中间体(12)的盐酸盐(.3.02HCl.1.88H2O；
S-构型；熔点175℃)。
流下过滤沉淀，真空干燥，得到2.24g(100％)中间体(12)的盐酸盐(.3.02HCl.1.88H2O；
S-构型；熔点175℃)。
[0414] g)制备中间体(13)
[0415]
[0416] 在3小 时 内将 中 间 体(12)(0.0018mol)分 步 加 入到 EDCI(0.0037mol)、HOBT(0.0037mol)和三乙胺(0.008mol)的CH2Cl2/THF(50/50；1000ml)的温热溶液(50℃)
中，在50℃下强力搅拌。蒸 发溶剂之后，将残渣溶于K2CO3(aq.)(10％)中。用CH2Cl2萃取
混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(1g)从乙醇/DIPE中结
晶。滤出沉淀，干燥。该部分再次从CH3CN中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.21g(24％)中
间体(13)(熔点：270℃；S-构型)。
中，在50℃下强力搅拌。蒸 发溶剂之后，将残渣溶于K2CO3(aq.)(10％)中。用CH2Cl2萃取
混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(1g)从乙醇/DIPE中结
晶。滤出沉淀，干燥。该部分再次从CH3CN中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.21g(24％)中
间体(13)(熔点：270℃；S-构型)。
[0417] h)制备中间体(14)
[0418]
[0419] 室温搅拌中间体(13)(0.0001mol)、硫化钠(0.001mol)和氯化锂(0.0011mol)在DMF(1ml)中的混合物5分钟，然后在微波炉中90℃下加热15分钟，倾入饱和NaHCO3中，用
乙醚萃取三次。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。通过硅胶
柱色谱纯化残渣(1.3g)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0到90/10；l5-40μm)。收集所需部
分，蒸发溶剂。残渣从CH3CN中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.406g(84％)中间体(14)(熔
点：196℃；S-构型)。
乙醚萃取三次。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。通过硅胶
柱色谱纯化残渣(1.3g)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0到90/10；l5-40μm)。收集所需部
分，蒸发溶剂。残渣从CH3CN中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.406g(84％)中间体(14)(熔
点：196℃；S-构型)。
[0420] i)制备中间体(15)
[0421]
[0422] 将1-溴-3-氯丙烷(0.0012mol)加入到中间体(14)(0.0008mol)和K2CO3(aq.)(0.0016mol)在CH3CN/DMF(8ml)中的混悬液中。搅拌回流混合物18小时，然后冷却至室
温，倾入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣
(0.85g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0到97/3；15-40μm)。收集纯
化部分，蒸发溶剂，得到0.24g(58％)中间体(15)(S-构型)。
温，倾入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣
(0.85g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0到97/3；15-40μm)。收集纯
化部分，蒸发溶剂，得到0.24g(58％)中间体(15)(S-构型)。
[0423] 实施例A3
[0424] a)制备中间体(16)
[0425]
[0426] 搅拌回流中间体(15)(0.0005mol)、1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.001mol)和K2CO3(aq.)(0.0005mol)在CH3CN(3ml)中的混合物过夜。再次加入1-哌嗪羧酸1，1-二甲
基乙酯(0.001mol)和K2CO3 (aq.)(0.0005mol)。搅拌回流混合物18小时，冷却至室温，倾
入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(0.487g)
通过kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05到90/10/0.5；5μm)。
收集纯化部分蒸发溶剂，得到0.165g(46％)中间体(16)(S-构型；熔点：140℃)。
基乙酯(0.001mol)和K2CO3 (aq.)(0.0005mol)。搅拌回流混合物18小时，冷却至室温，倾
入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(0.487g)
通过kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05到90/10/0.5；5μm)。
收集纯化部分蒸发溶剂，得到0.165g(46％)中间体(16)(S-构型；熔点：140℃)。
[0427] b)制备中间体(17)
[0428]
[0429] 将HCl/2-丙醇(0.3ml)加入到中间体(16)(0.0001mol)在CH3OH(3ml)中的混合物中。室温搅拌混合物过夜，然后再室温搅拌混18小时，蒸发至干燥。将该盐酸盐溶于
K2CO3(aq.)(10％)。用CH2Cl2 萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干
燥，得到0.095g(100％)中间体(17)(S-构型)。
K2CO3(aq.)(10％)。用CH2Cl2 萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干
燥，得到0.095g(100％)中间体(17)(S-构型)。
[0430] 实施例A4
[0431] a)制备中间体(18)
[0432]
[0433] 室温搅拌4-溴-2-硝基苯乙酸(0.077mol)和HOBT(0.077mol)在CH2Cl2(550ml)中的混合物。加入CDI(0.077mol)，继续搅拌10分钟。然后加入DIPEA(0.077mol)，室温搅
拌反应混合物30分钟。立刻加入L-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.077mol)，室温搅拌混合物过夜。
再次加入HOBT(0.077mol)、CDI(0.077mol)和DIPEA(0.077mol)，室温搅拌反应混合物整个
周末。用H2O淬灭混合物，将液层分离。用饱和K2CO3(aq.)(1×)和HCl(1N)(1×)洗涤有
机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。从2-丙醇中研磨出红树胶样产物。滤出灰白色
固体，干燥，得到7.87g中间体(18)(S-构型)。
拌反应混合物30分钟。立刻加入L-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.077mol)，室温搅拌混合物过夜。
再次加入HOBT(0.077mol)、CDI(0.077mol)和DIPEA(0.077mol)，室温搅拌反应混合物整个
周末。用H2O淬灭混合物，将液层分离。用饱和K2CO3(aq.)(1×)和HCl(1N)(1×)洗涤有
机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。从2-丙醇中研磨出红树胶样产物。滤出灰白色
固体，干燥，得到7.87g中间体(18)(S-构型)。
[0434] b)制备中间体(19)
[0435]
[0436] 搅拌中间体(18)(0.056mol)在甲苯(219ml)中的混合物(混合物(1))。将ANH4Cl(0.283mol)在H2O(151ml)中的混合物加入到混合物(1)，下一步加入Fe(0.283mol)。
回流反应混合物过夜。然后将另一部分NH4Cl(0.283mol)和Fe(0.283mol)加入，回流反应
混合物1小时。冷却混合物至室温，然后通过dicalite过滤。分层，用甲苯洗涤水层。干
燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，蒸发溶剂，得到20.1g中间体(19)(S-构型)。
回流反应混合物过夜。然后将另一部分NH4Cl(0.283mol)和Fe(0.283mol)加入，回流反应
混合物1小时。冷却混合物至室温，然后通过dicalite过滤。分层，用甲苯洗涤水层。干
燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，蒸发溶剂，得到20.1g中间体(19)(S-构型)。
[0437] c)制备中间体(20)
[0438]
[0439] 将中间体(19)(0.055mol)的2-丙醇(200ml)溶液加热到加热到70℃(溶液(1))。将4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.066mol)的2-丙醇(200ml)溶液也加
热到70℃，将该溶液加入到溶液(1)中。在70℃下继续搅拌75分钟。再加入4-氯-7-甲
氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.027mol)的2-丙醇(100ml)溶液，再加热混合物2小时。蒸
发溶剂，残渣通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5到90/10)。收集产品
部分，蒸发溶剂，得到13.82g中间体(20)(S-构型)。
热到70℃，将该溶液加入到溶液(1)中。在70℃下继续搅拌75分钟。再加入4-氯-7-甲
氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.027mol)的2-丙醇(100ml)溶液，再加热混合物2小时。蒸
发溶剂，残渣通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5到90/10)。收集产品
部分，蒸发溶剂，得到13.82g中间体(20)(S-构型)。
[0440] d)制备中间体(21)
[0441]
[0442] 室温搅拌中间体(20)(0.081mol)在CH3OH(400ml)中的混合物。加入NH3/CH3OH(7N)(200ml)，室温搅拌反应混合物95分钟。蒸发溶剂，残渣从2-丙醇中研磨。滤出
浅黄色固体，干燥，得到43g(99.9％)中间体(21)(S-构型)。
浅黄色固体，干燥，得到43g(99.9％)中间体(21)(S-构型)。
[0443] e)制备中间体(22)
[0444]
[0445] 搅拌中间体(21)(0.0113mol)在DMF(300ml)中的混合物。加入K2CO3(aq.)(0.056mol)，室温搅拌反应混合物35分钟。然后加入1，3-二溴丙烷(0.113mol)，室温搅拌
反应混合物40小时。过滤反应混合物，减压浓缩至～20ml。将浓缩物倾入H2O中，滤出沉
淀，干燥，得到7.16g(97.1％)中间体(22)(S-构型)。
反应混合物40小时。过滤反应混合物，减压浓缩至～20ml。将浓缩物倾入H2O中，滤出沉
淀，干燥，得到7.16g(97.1％)中间体(22)(S-构型)。
[0446] f)制备中间体(23)
[0447]
[0448] 将中间体(22)(0.003832mol)和4-吗啉丙胺(0.0383mol)在乙醇(40ml)中的混合物加热到100℃1小时，然后通过液相色谱纯化。蒸发有机溶剂，浓缩水层至～20ml。
用NaOH水溶液(1N)将浓缩物调至pH为～10的碱性，用EtOAc.萃取。分离有机层，干燥
(MgSO4)，过滤，浓缩混合物，得到9.14g中间体(23)(S-构型)。
用NaOH水溶液(1N)将浓缩物调至pH为～10的碱性，用EtOAc.萃取。分离有机层，干燥
(MgSO4)，过滤，浓缩混合物，得到9.14g中间体(23)(S-构型)。
[0449] g)制备中间体(24)
[0450]
[0451] 室温搅拌中间体(23)(0.007909mol)在CH3OH(40ml)和H2O(4ml)中的混合物至溶解。加入氢氧化锂(0.0395mol)，搅拌反应混合物85分钟。浓缩反应混合物，干燥残渣，得
到5.53g(99.6％)中间体(24)(S-构型)。
到5.53g(99.6％)中间体(24)(S-构型)。
[0452] h)制备中间体(25)
[0453]
[0454] 将HATU(0.002052mol)和HOAT(0.00008551mol)在DMA(50ml)中的混合物逐滴加入到中间体(24)(0.0007126mol)和DIPEA(0.002138mol)在DMA(50ml)中的混合物中。搅
拌反应混合物过夜。加入H2O，浓缩混合物至～10ml。将EtOAc加入到混合物中 成为溶液。
加入H2O，分离两层。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发溶剂。所获得残渣通过高效液相色谱
纯化(NH4HCO3缓冲液)。收集产品部分，蒸发溶剂，干燥残渣，得到中间体(25)(S-构型；定
量产量)。
拌反应混合物过夜。加入H2O，浓缩混合物至～10ml。将EtOAc加入到混合物中 成为溶液。
加入H2O，分离两层。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发溶剂。所获得残渣通过高效液相色谱
纯化(NH4HCO3缓冲液)。收集产品部分，蒸发溶剂，干燥残渣，得到中间体(25)(S-构型；定
量产量)。
[0455] i)制备中间体(26)
[0456]
[0457] 搅拌中间体(25)(0.0007314mol)在吡咯烷(10ml)中的混合物，加入二氯双(三苯基膦)钯(0.00003657mol)和碘化铜(催化剂量)，将反应混合物加热到75℃。加入
乙炔基三甲基硅烷(0.001828mol)，继续加热30分钟。然后再加入二氯双(三苯基膦)
钯(0.00003657mol)和乙炔基三甲基硅烷(0.001828mol)，混合物反应270分钟。通过
硅藻土过滤反应混合物，用CH3OH洗涤。蒸发溶剂，将残渣溶于EtOAc中，用H2O洗涤两
次。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发溶剂。将粗残渣再次溶于CH3CN中，加入MP-TMT树脂
(0.0003657mol)以清除任何残存Pd。室温搅拌该混合物36小时，然后过滤。用CH3OH洗
涤树脂，蒸发滤液，得到0.48g中间体(26)(S-构型)。
乙炔基三甲基硅烷(0.001828mol)，继续加热30分钟。然后再加入二氯双(三苯基膦)
钯(0.00003657mol)和乙炔基三甲基硅烷(0.001828mol)，混合物反应270分钟。通过
硅藻土过滤反应混合物，用CH3OH洗涤。蒸发溶剂，将残渣溶于EtOAc中，用H2O洗涤两
次。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发溶剂。将粗残渣再次溶于CH3CN中，加入MP-TMT树脂
(0.0003657mol)以清除任何残存Pd。室温搅拌该混合物36小时，然后过滤。用CH3OH洗
涤树脂，蒸发滤液，得到0.48g中间体(26)(S-构型)。
[0458] 实施例A5
[0459] a)制备中间体(27)
[0460]
[0461] 将4-氯-1-(氯甲基)-2-硝基苯(0.81mol)和丙二酸二乙酯(0.794mol)混悬于己烷(300ml)中。加入K2CO3(aq.)(0.81mol)。然后，加入18-冠-6(0.008mol)。N2气体下
搅拌回流所得反应混合物30 小时。将反应混合物冷却到20℃。用水(750ml)萃取该混合
物。分离液层。用甲苯洗涤水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到255.8g
中间体(27)。
搅拌回流所得反应混合物30 小时。将反应混合物冷却到20℃。用水(750ml)萃取该混合
物。分离液层。用甲苯洗涤水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到255.8g
中间体(27)。
[0462] b)制备中间体(28)
[0463]
[0464] 将中间体(27)(255.8g，0.466mol)溶于乙酸(1000ml)中。加入20％的HCl水溶液(1000ml)，搅拌回流所得反应混合物16小时。将反应混合物冷却到20℃，蒸发溶剂。将
残渣混悬于水(500ml)中，用10％的NaOH水溶液(500ml)处理。搅拌该混合物1小时。用
乙醚(3×500ml)萃取混合物，然后用浓HCl酸化，从冷却的水层中产生沉淀。滤出沉淀，干
燥，得到109g中间体(28)(熔点：109-111℃)。
残渣混悬于水(500ml)中，用10％的NaOH水溶液(500ml)处理。搅拌该混合物1小时。用
乙醚(3×500ml)萃取混合物，然后用浓HCl酸化，从冷却的水层中产生沉淀。滤出沉淀，干
燥，得到109g中间体(28)(熔点：109-111℃)。
[0465] c)制备中间体(29)
[0466]
[0467] 室温搅拌中间体(28)(0.015mol)和HOBT(0.015mol)在CH2Cl2 (10ml)中的混合物30分钟。加入CDI(0.015mol)，室温搅拌反应混合物30分钟。将所得溶液加入到α-氨基环
己烷丙酸甲酯盐酸盐(0.01875mol)和二异丙基甲基胺/树脂(10.05mol)在CH2Cl2(70ml)
中的混合物中，室温振摇反应混合物过夜。加入过量的清除剂树脂(聚苯乙烯基甲基)三
甲基碳酸氢铵和磺酸树脂MP(70-90目)，振摇混合物18小时。过滤混合物。室温浓缩滤
液，得到中间体(29)(S-构型；定量产量)。
己烷丙酸甲酯盐酸盐(0.01875mol)和二异丙基甲基胺/树脂(10.05mol)在CH2Cl2(70ml)
中的混合物中，室温振摇反应混合物过夜。加入过量的清除剂树脂(聚苯乙烯基甲基)三
甲基碳酸氢铵和磺酸树脂MP(70-90目)，振摇混合物18小时。过滤混合物。室温浓缩滤
液，得到中间体(29)(S-构型；定量产量)。
[0468] d)制备中间体(30)
[0469]
[0470] 在氧化钒(q.s.)和4％噻吩溶存在下，用5％Pt/C(催化量)作为催化剂将中间体(29)(0.001mol)在2-丙醇(20ml)中的混合物在DIPE(q.s.)中氢化。消耗H2(3当量)
后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到中间体(30)(S-构型；定量产量)。
后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到中间体(30)(S-构型；定量产量)。
[0471] e)制备中间体(31)
[0472]
[0473] 80℃下搅拌4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.001mol)和中间体(30)(1当量；0.001mol)在2-丙醇(25ml)的混合物6小时。将反应混合物冷却到室温，以此用于
下面的反应步骤，得到中间体(31)(S-构型；定量产量)。
下面的反应步骤，得到中间体(31)(S-构型；定量产量)。
[0474] f)制备中间体(32)
[0475]
[0476] 室温搅拌中间体(31)(0.0010mol)在2-丙醇(25ml)和NH3/CH3OH(5ml)中的混合物18小时。减压蒸发溶剂。残渣通过高效液相色谱纯化。收集产品部分，蒸发溶剂，得到
中间体(32)(S-构型；定量产量)。
中间体(32)(S-构型；定量产量)。
[0477] g)制备中间体(33)
[0478]
[0479] 室温搅拌中间体(32)(粗产物)和Cs2CO3(5当量)在DMF(5ml)中的混合物30分钟。加入氨基甲酸(3-溴丙基)-1，1-二甲基乙酯(1.1当量)，然后室温搅拌反应混合物
18小时。减压蒸发溶剂，得到中间体(33)(S-构型；定量产量)。
18小时。减压蒸发溶剂，得到中间体(33)(S-构型；定量产量)。
[0480] h)制备中间体(34)
[0481]
[0482] 60℃下搅拌中间体(33)(粗产物)的HCl(6N)(2ml)和二噁烷(2ml)溶液16小时。减压蒸发溶剂，得到中间体(34)(S-构型；定量产量)。
[0483] 实施例A6
[0484] a)制备中间体(35)
[0485]
[0486] 室温搅拌4-溴-2-硝基苯甲醛(0.013mol)、5-氨基-1-戊醇(0.013 mol)和钛(4+)2-丙醇盐(0.014mol)的乙醇(15ml)溶液1小时，然后将反应混合物加热到50℃，搅
拌30分钟。将混合物冷却到室温，分步加入NaBH4(0.013mol)。过夜搅拌反应混合物，然
后倾入冰水(50ml)中。搅拌所得混合物20分钟，滤出形成的沉淀(得到沉淀(I))，用H2O
洗涤，在CH2Cl2(为了将产物溶解和将其从Ti-盐中除去)中搅拌。过滤混合物，然后干燥
(MgSO4)滤液，过滤，最后蒸发溶剂至干燥。蒸发沉淀(I)直至出去乙醇，用CH2Cl2萃取2
次浓缩岁溶液，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥，得到3.8g(93％)中间体
(35)。
拌30分钟。将混合物冷却到室温，分步加入NaBH4(0.013mol)。过夜搅拌反应混合物，然
后倾入冰水(50ml)中。搅拌所得混合物20分钟，滤出形成的沉淀(得到沉淀(I))，用H2O
洗涤，在CH2Cl2(为了将产物溶解和将其从Ti-盐中除去)中搅拌。过滤混合物，然后干燥
(MgSO4)滤液，过滤，最后蒸发溶剂至干燥。蒸发沉淀(I)直至出去乙醇，用CH2Cl2萃取2
次浓缩岁溶液，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥，得到3.8g(93％)中间体
(35)。
[0487] b)制备中间体(36)
[0488]
[0489] 将中间体(35)(0.0047mol)、甲醛(0.025mol)和钛(4+)2-丙醇盐(0.0051mol)的乙醇(150ml)溶液加热到50℃，搅拌1小时，然后在室温下分步加入NaBH4(0.026mol)。过
夜搅拌反应混合物，然后用水(100ml)淬灭。搅拌所得混合物1小时，滤出形成的沉淀，洗
涤。浓缩有机沉淀，然后用CH2Cl2萃取浓缩水溶液，干燥。蒸发溶剂至干燥，通过硅胶过滤
残渣(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2到95/5)。收集产品部分，蒸发溶剂至干燥，得到0.5g中
间体(36)。
夜搅拌反应混合物，然后用水(100ml)淬灭。搅拌所得混合物1小时，滤出形成的沉淀，洗
涤。浓缩有机沉淀，然后用CH2Cl2萃取浓缩水溶液，干燥。蒸发溶剂至干燥，通过硅胶过滤
残渣(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2到95/5)。收集产品部分，蒸发溶剂至干燥，得到0.5g中
间体(36)。
[0490] c)制备中间体(37)
[0491]
[0492] 室温搅拌中间体(36)(0.0015mol)和吡啶(0.015mol)的乙酸酐(8ml)溶液过夜，然后，蒸发溶剂，于甲苯共同蒸发，得到中间体(37)(定量产量)。
[0493] d)制备中间体(38)
[0494]
[0495] 在4％噻吩的DIPE(0.5ml)溶液存在下，用5％Pt/C(0.5g)作为催化剂氢化中间体(37)(0.0015mol)在THF(50ml)中的混合物。消耗H2(3当量)后，滤出催化剂，蒸发滤
液，得到0.5g中间体(38)。
液，得到0.5g中间体(38)。
[0496] e)制备中间体(39)
[0497]
[0498] 将中间体(38)(0.0015mol)和4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0015mol)在2-丙醇(30ml)中的混合物加热到80℃，搅拌反应混合物1天。减压蒸发溶剂，得到0.83g
中间体(39)。
中间体(39)。
[0499] f)制备中间体(40)
[0500]
[0501] 室温搅拌中间体(39)(0.0015mol)的CH3OH(25ml)溶液，加入K2CO3(0.003mol)的H2O(2.5ml)溶液，然后将反应混合物加热到60℃搅拌18小时。蒸发溶剂，加入H2O(20ml)，
然后用乙酸中和混合物，滤出形成的沉淀。减压浓缩滤液，CH2Cl2萃取浓缩物，过滤，然后干
燥(MgSO4)，加压浓缩混合物，得到0.5g(70％)中间体(40)。
然后用乙酸中和混合物，滤出形成的沉淀。减压浓缩滤液，CH2Cl2萃取浓缩物，过滤，然后干
燥(MgSO4)，加压浓缩混合物，得到0.5g(70％)中间体(40)。
[0502] g)制备中间体(41)
[0503]
[0504] 室温 搅拌 中间 体(40)(0.0011mol)的THF(50ml)溶 液，加 入三 丁基 膦(0.0016mol)，然后加入1，1′-(偶氮二羰基)双哌啶(0.0016mol)，搅拌反应混合物2小
时。蒸发溶剂，直至得到1/3的初始体积。滤出所得沉淀，洗涤。蒸发滤液，残渣通过高效液
相色谱纯化。收集产品部分，蒸发有机溶剂。用CH2Cl2萃取浓缩水溶液2次，干燥(MgSO4)
有机层。蒸发溶剂至干燥，在50℃干燥残渣，得到0.004g(0.8％)中间体(41)。
时。蒸发溶剂，直至得到1/3的初始体积。滤出所得沉淀，洗涤。蒸发滤液，残渣通过高效液
相色谱纯化。收集产品部分，蒸发有机溶剂。用CH2Cl2萃取浓缩水溶液2次，干燥(MgSO4)
有机层。蒸发溶剂至干燥，在50℃干燥残渣，得到0.004g(0.8％)中间体(41)。
[0505] h)制备中间体(42)
[0506]
[0507] 将48％的氢溴酸盐的水溶液(5.5ml)加入到中间体(41)(0.0058mol)和碘化钾(0.044mol)在DMA(55ml)中的混悬液中，在N2 气流下室温搅拌。反应混合物在130℃下搅
拌2.5小时。将反应混合物倾入冰水中。液层分离。用NaOH(1N)中和水层，滤出所得沉淀，
然后溶于CH2Cl2中，用水洗涤，分离，干燥有机相，过滤，减压蒸发溶剂。将残渣在水中搅拌，
过滤，溶于THF中，蒸发溶剂(加入甲苯，在旋转蒸发仪上共沸)，得到1.58g(61％)中间体
(42)。
拌2.5小时。将反应混合物倾入冰水中。液层分离。用NaOH(1N)中和水层，滤出所得沉淀，
然后溶于CH2Cl2中，用水洗涤，分离，干燥有机相，过滤，减压蒸发溶剂。将残渣在水中搅拌，
过滤，溶于THF中，蒸发溶剂(加入甲苯，在旋转蒸发仪上共沸)，得到1.58g(61％)中间体
(42)。
[0508] i)制备中间体(43)
[0509]
[0510] 将二氮杂二羧酸双(1-甲基乙基)酯(0.0158mol)逐滴加入到中间体(42)(0.007895mol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.0631mol)和三 苯基膦(0.0158mol)在
THF(120ml)中的混悬液中，室温搅拌。室温搅拌反应混合物20分钟。真空蒸发溶剂。室温
下残渣在CH3CN中搅拌10分钟。滤出沉淀，用CH3CN洗涤，干燥，得到3.37g(78％)中间体
(43)。
THF(120ml)中的混悬液中，室温搅拌。室温搅拌反应混合物20分钟。真空蒸发溶剂。室温
下残渣在CH3CN中搅拌10分钟。滤出沉淀，用CH3CN洗涤，干燥，得到3.37g(78％)中间体
(43)。
[0511] j)制备中间体(44)
[0512]
[0513] 在吡咯烷(10ml)中搅拌中间体(43)(0.0009166mol)。加入二氯双(三苯基膦)钯(0.00004583mol)，接着加入碘化铜(催化量)。将混合物加热到70℃。加入乙炔基三甲
基硅烷(0.002292mol)，在70℃搅拌反应混合物4.75小时。将反应混合物冷却到室温，通
过dicalite过滤，用CH3OH洗涤滤渣。浓缩滤液。将浓缩物再溶解于EtOAc中，然后再水
和EtOAc间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残渣再溶解于CH3CN中，
用MP-TMT树脂(0.002292mol)处理以清楚任何残存Pd。缓慢搅拌混合物整个周末。过滤
混合物。用CH3OH洗涤树脂，蒸发滤液溶剂，得到0.400g中间体(44)。
基硅烷(0.002292mol)，在70℃搅拌反应混合物4.75小时。将反应混合物冷却到室温，通
过dicalite过滤，用CH3OH洗涤滤渣。浓缩滤液。将浓缩物再溶解于EtOAc中，然后再水
和EtOAc间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残渣再溶解于CH3CN中，
用MP-TMT树脂(0.002292mol)处理以清楚任何残存Pd。缓慢搅拌混合物整个周末。过滤
混合物。用CH3OH洗涤树脂，蒸发滤液溶剂，得到0.400g中间体(44)。
[0514] 实施例A7
[0515] a)制备中间体(45)
[0516]
[0517] 室温搅拌2-(甲基氨基)乙醇(0.077mol)的CH2Cl2(180ml)溶液。加入四(2-甲基-2-丙醇基)钛酸盐(1-)(0.077mol)，接着加入三乙胺(0.077mol)。加入
4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.077mol)，搅拌90分钟。加入NaBH(OAc)3(0.0847mol)，室
温搅拌反应混合物18小时。将混合物倾入NaHCO3水溶液中。滤出沉淀。分离液层。用水
(2×)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残渣通过硅胶 柱色谱纯化(洗脱剂：
CH2Cl2/CH3OH 99/1到99/2)。收集所需部分，蒸发溶剂，得到18g中间体(45)。
4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.077mol)，搅拌90分钟。加入NaBH(OAc)3(0.0847mol)，室
温搅拌反应混合物18小时。将混合物倾入NaHCO3水溶液中。滤出沉淀。分离液层。用水
(2×)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残渣通过硅胶 柱色谱纯化(洗脱剂：
CH2Cl2/CH3OH 99/1到99/2)。收集所需部分，蒸发溶剂，得到18g中间体(45)。
[0518] b)制备中间体(46)
[0519]
[0520] 在氧化钒(0.5g)和4％噻吩的DIPE(2ml)溶液存在下，用5％Pt/C(2g)作为催化剂在室温室压下氢化中间体(45)(0.059mol)在EtOAc(250ml)中的混合物。消耗H2(3当
量)后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到中间体(46)(定量产量)。
量)后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到中间体(46)(定量产量)。
[0521] c)制备中间体(47)
[0522]
[0523] 在75℃下搅拌中间体(46)(0.0396mol)和4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0396mol)在2-丙醇(300ml)中的混合物1天。加入更多的4-氯-7-甲氧基-6-喹唑
啉醇乙酸酯(5g)，在75℃下再搅拌反应混合物1天。减压蒸发溶剂，得到中间体(47)(定
量产量)。
啉醇乙酸酯(5g)，在75℃下再搅拌反应混合物1天。减压蒸发溶剂，得到中间体(47)(定
量产量)。
[0524] d)制备中间体(48)
[0525]
[0526] 室温搅拌中间体(47)(0.0396mol)在NH3/CH3OH(200ml)和CH3OH(100ml)中的混合物过夜。滤出所得沉淀，洗涤，干燥(真空，60℃)，得到15.7g中间体(48)。
[0527] e)制备中间体(49)
[0528]
[0529] 室温搅拌中间体(48)(0.0347mol)在DMF(150ml)中的混合物，用K2CO3(aq.)(0.16mol)处理。室温下搅拌反应混合物45分钟。加入1，3-二溴丙烷(0.31mol)，室温搅拌
反应混合物2小时。将混合物倾入冰/水中，搅拌10分钟，滤出所得沉淀，洗涤，干燥(真空，
60℃)。将固体在DIPE中搅拌，过滤，洗涤，然后再次在60℃下真空干燥，得到19.2g(97％)
中间体(49)。
反应混合物2小时。将混合物倾入冰/水中，搅拌10分钟，滤出所得沉淀，洗涤，干燥(真空，
60℃)。将固体在DIPE中搅拌，过滤，洗涤，然后再次在60℃下真空干燥，得到19.2g(97％)
中间体(49)。
[0530] f)制备中间体(50)
[0531]
[0532] 室温搅拌中间体(49)(0.033mol)、2-硝基苯磺酰胺(0.10mol)和三苯基膦(0.0495mol)的THF(700ml)溶液。逐滴加入二氮杂二羧酸双(1-甲基乙基)酯(0.0495mol)
的THF(50ml)溶液，过夜搅拌反应混合物。减压蒸发溶剂。残渣通过硅胶柱色谱纯化。收
集产品部分，蒸发溶剂，得到中间体(50)(定量产量)。
的THF(50ml)溶液，过夜搅拌反应混合物。减压蒸发溶剂。残渣通过硅胶柱色谱纯化。收
集产品部分，蒸发溶剂，得到中间体(50)(定量产量)。
[0533] 实施例A8
[0534] a)制备中间体(51)
[0535]
[0536] 将 DIAD(0.005mol) 逐 滴 加 入 到 中 间 体 (42)(0.0017mol)、(2R)-xiranemethanol(0.0105mol)和三苯基膦(0.005mol)的THF(30ml)混合物中，室温搅
拌5小时。滤出沉淀，用THF洗涤，干燥，得到0.545g(64％)中间体(51)(R-构型)。
拌5小时。滤出沉淀，用THF洗涤，干燥，得到0.545g(64％)中间体(51)(R-构型)。
[0537] 实施例A9
[0538] a)制备中间体(52)
[0539]
[0540] 将DIAD(0.0003mol)逐滴加入到中间体(42)(0.000138mol)、3-溴-1-丙醇(0.00055mol)和三苯基膦(0.0003mol)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌。室温下搅拌反应混
合物1小时。在温和N2气流下蒸发溶剂，得到中间体(52)(定量产量)。
合物1小时。在温和N2气流下蒸发溶剂，得到中间体(52)(定量产量)。
[0541] B.制备化合物
[0542] 实施例B1
[0543] 制备化合物(1)
[0544]
[0545] 在 室 温 下 将 HBTU(0.00195mol)加 入 到 中 间 体 (6)(0.00069mol) 和DIPEA(0.00324mol)的N，N-二甲乙酰胺(250ml)溶液中，然后搅拌反应混合物3小时，溶
剂与甲苯共同减压蒸发。所得残渣通过高效液相色谱纯化(洗脱剂1：NH4Oac；洗脱剂2：
NH4HCO3)。收集纯产品部分，减压蒸发溶剂。将所得残渣(0.030g)从2-丙醇中结晶，然后
滤出所得沉淀，干燥(真空)，得到0.0165g化合物(1)。
剂与甲苯共同减压蒸发。所得残渣通过高效液相色谱纯化(洗脱剂1：NH4Oac；洗脱剂2：
NH4HCO3)。收集纯产品部分，减压蒸发溶剂。将所得残渣(0.030g)从2-丙醇中结晶，然后
滤出所得沉淀，干燥(真空)，得到0.0165g化合物(1)。
[0546] 实施例B2
[0547] 制备化合物(2)和化合物(3)
[0548]
[0549] 化合物(2) 化合物(3)
[0550] 搅拌回流中间体(15)(0.0002mol)、2-(甲基氨基)乙醇(0.0005mol)和K2CO3(aq.)(0.0002mol)在CH3CN(1.5ml)中的混合物过夜，然后冷却至室温，倾入H2O中，用
CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(0.16g)通过kromasil
柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05到88/12/1.2；5μm)。收集两部分，蒸
发溶剂，得到0.009g(6％)化合物(3)(S-构型)和0.05g(31％)化合物(2)(S-构型)。
CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(0.16g)通过kromasil
柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05到88/12/1.2；5μm)。收集两部分，蒸
发溶剂，得到0.009g(6％)化合物(3)(S-构型)和0.05g(31％)化合物(2)(S-构型)。
[0551] 实施例B3
[0552] 制备化合物(4)
[0553]
[0554] 搅拌回流中间体(15)(0.0002mol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.0005mol)和K2CO3(aq.)(0.0002mol)在CH3CN(1.5ml)中的混合物过夜。再次加入N-(2-氨基乙基)乙
酰胺和K2CO3(aq.)。搅拌回流混合物5小时，然后冷却至室温，倾入H2O，用CH2Cl2萃取。分
离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(0.146g)通过kromasil柱色谱纯化
(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05 到75/25/1；5μm)。收集纯化部分蒸发溶剂。将
残渣(0.042g，27％)从乙醚中沉淀出来。滤出沉淀，干燥，得到0.034g(22％)化合物(4)
(S-构型；熔点：112℃)。
酰胺和K2CO3(aq.)。搅拌回流混合物5小时，然后冷却至室温，倾入H2O，用CH2Cl2萃取。分
离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(0.146g)通过kromasil柱色谱纯化
(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05 到75/25/1；5μm)。收集纯化部分蒸发溶剂。将
残渣(0.042g，27％)从乙醚中沉淀出来。滤出沉淀，干燥，得到0.034g(22％)化合物(4)
(S-构型；熔点：112℃)。
[0555] 实施例B4
[0556] 制备化合物(5)
[0557]
[0558] 搅拌 回 流 中 间体 (15)(0.0002mol)、乙 醇 胺(0.0005mol)和 K2CO3 (aq.)(0.0002mol)在CH3CN(1.5ml)中的混合物过夜。加入CH3OH。室温下搅拌混合物18小时，倾
入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(0.12g)
通过kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4到86/4/1-4；5μm)。收
集纯化部分，蒸发溶剂，得到0.048g(33％)化合物(5)(S-构型)。
入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。残渣(0.12g)
通过kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4到86/4/1-4；5μm)。收
集纯化部分，蒸发溶剂，得到0.048g(33％)化合物(5)(S-构型)。
[0559] 实施例B5
[0560] 制备化合物(6)
[0561]
[0562] 搅拌回流中间体(17)(0.0001mol)、N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.0001mol)、K2CO3(aq.)(0.0003mol)和碘化钾(0.004g)在乙醇(3ml)中的混合物3天，然后冷却至
室温，倾入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。
残渣(0.097g) 通过kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5到
90/10/0.5；5μm)。收集纯化部分蒸发溶剂。残渣(0.042g，42％)从CH3CN中结晶出来。
滤出沉淀，干燥，得到0.032g(32％)化合物(6)(S-构型；熔点：136℃)。
室温，倾入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干燥。
残渣(0.097g) 通过kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5到
90/10/0.5；5μm)。收集纯化部分蒸发溶剂。残渣(0.042g，42％)从CH3CN中结晶出来。
滤出沉淀，干燥，得到0.032g(32％)化合物(6)(S-构型；熔点：136℃)。
[0563] 实施例B6
[0564] 制备化合物(7)
[0565]
[0566] 室温搅拌中间体(26)(0.0006848mol)在饱和K2CO3水溶液(60ml)和CH3OH(60ml)中的混合物30分钟。蒸发溶剂，将残渣溶于CH2Cl2/H2O中。分离液层，干燥(MgSO4)有机
层，过滤，蒸发溶剂。粗残渣通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1至95/5；用
CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)处理柱子)。再次通过硅胶柱色谱纯化所需部分(洗脱剂：CH2Cl2/
(CH3OH/NH3)100/0到97/3)。收集产品部分，蒸发溶剂。残渣通过高效液相色谱纯化(醋酸
铵缓冲液)。收集产品部分，蒸发CH3CN，将水层调为碱性(pH＝10)。用CH2Cl2 萃取产物。
分离有机层，干燥，蒸发溶剂，得到0.419g化合物(7)(S-构型)。
层，过滤，蒸发溶剂。粗残渣通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1至95/5；用
CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)处理柱子)。再次通过硅胶柱色谱纯化所需部分(洗脱剂：CH2Cl2/
(CH3OH/NH3)100/0到97/3)。收集产品部分，蒸发溶剂。残渣通过高效液相色谱纯化(醋酸
铵缓冲液)。收集产品部分，蒸发CH3CN，将水层调为碱性(pH＝10)。用CH2Cl2 萃取产物。
分离有机层，干燥，蒸发溶剂，得到0.419g化合物(7)(S-构型)。
[0567] 实施例B7
[0568] 制备化合物(8)
[0569]
[0570] 室温搅拌HBTU(过量)和DIPEA(3当量)的DMF(3ml)溶液。逐滴加入中间体(34)(粗产品)的DMF(2ml)溶液(Zymark)。室温搅拌所得反应混合物过夜。蒸发溶剂。残渣
通过高效液相色谱纯化。收集产品部分，蒸发溶剂，得到0.016g化合物(8)(S-构型)。
通过高效液相色谱纯化。收集产品部分，蒸发溶剂，得到0.016g化合物(8)(S-构型)。
[0571] 实施例B8
[0572] 制备化合物(9)
[0573]
[0574] 将氢氧化锂(0.340g，0.0081mol)加入到中间体(44)(0.0006mol)在CH3OH(25ml)和H2O(5ml)中的混合物中，室温搅拌。在40℃下搅拌反应混合物1小时。减压浓缩混合
物至初始体积的5分之1。将浓缩物倾入水中。室温搅拌该混合物30分钟。滤出沉淀，在
THF(20ml)中搅拌1小时，然后再次滤出沉淀。将固体溶于1/1的THF/CH3OH(200ml)中。
全部过滤，减压蒸发滤液。干燥残渣，然后在CH3CN中搅拌1小时。滤出沉淀，干燥，得到
0.142g(48％)化合物(9)。
物至初始体积的5分之1。将浓缩物倾入水中。室温搅拌该混合物30分钟。滤出沉淀，在
THF(20ml)中搅拌1小时，然后再次滤出沉淀。将固体溶于1/1的THF/CH3OH(200ml)中。
全部过滤，减压蒸发滤液。干燥残渣，然后在CH3CN中搅拌1小时。滤出沉淀，干燥，得到
0.142g(48％)化合物(9)。
[0575] 实施例B9
[0576] 制备化合物(10)
[0577]
[0578] 在60℃下向搅拌的Cs2CO3(0.018mol)、CH3CN(100ml)和N，N，N-三丁基-l-丁基碘化铵(0.0072mol)的混合物中加入中间体(50) (0.0036mol)的CH3CN(300ml)溶液。在
60℃下搅拌该反应混合物4小时，减压蒸发溶剂，残渣通过高效液相色谱纯化。收集产品部
分，蒸发溶剂，得到1.4g化合物(10)。
60℃下搅拌该反应混合物4小时，减压蒸发溶剂，残渣通过高效液相色谱纯化。收集产品部
分，蒸发溶剂，得到1.4g化合物(10)。
[0579] 实施例B10
[0580] 制备化合物(11)
[0581]
[0582] 室温搅拌中间体(42)(0.0017mol)、氨基甲酸(3-羟丙基)-1，1-二甲基乙酯(0.0041mol)和三苯基膦(0.0038mol)在THF(20ml)的混合物。逐滴加入DIAD(0.004mol)，
室温搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂，将残渣在CH3CN(50ml)中搅拌。滤出沉淀，用CH3CN
洗涤，干燥，得到0.815g(80％)化合物(11)。
室温搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂，将残渣在CH3CN(50ml)中搅拌。滤出沉淀，用CH3CN
洗涤，干燥，得到0.815g(80％)化合物(11)。
[0583] 实施例B11
[0584] 制备化合物(12)
[0585]
[0586] 在70℃下搅拌中间体(51)(0.00032mol)和1，1-二氧代硫代吗啉(0.00185mol)在2-丙醇(2ml)中的混合物2小时。加入DMF(2ml)，在70℃下搅拌所得反应混合物16小
时。室温下缓慢冷却反应混合物。滤出沉淀，干燥，得到0.108g(53％)化合物(12)(R-构
型)。
时。室温下缓慢冷却反应混合物。滤出沉淀，干燥，得到0.108g(53％)化合物(12)(R-构
型)。
[0587] 实施例B12
[0588] 制备化合物(13)
[0589]
[0590] 将中间体(52)(0.003190mol)在CH3CN(20ml)中搅拌。加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(2ml)，室温搅拌所得反应混合物过夜。加入K2CO3(aq.)(0.009569mol)，搅拌回流反应
混合物2小时，然后冷却至室温，真空蒸发溶剂。将水加入到残渣中，此混合物在室温下搅
拌30分钟。滤出黄色沉淀，干燥。该部分通过快速Biotage cartridge柱色谱纯化(洗脱
剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5到80/20)。收集产品部分，蒸发溶剂，得到0.94g化合物(13)。
混合物2小时，然后冷却至室温，真空蒸发溶剂。将水加入到残渣中，此混合物在室温下搅
拌30分钟。滤出黄色沉淀，干燥。该部分通过快速Biotage cartridge柱色谱纯化(洗脱
剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5到80/20)。收集产品部分，蒸发溶剂，得到0.94g化合物(13)。
[0591] 实施例B13
[0592] 制备化合物(14)
[0593]
[0594] 将中间体(52)(0.003544mol)在CH3CN(20ml)中搅拌。加入2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐(0.007088mol)。加入K2CO3(aq.)(0.0106mol)，搅拌回流反应混合物过夜，然后
冷却至室温，真空蒸发溶剂。将水加入到残渣中，该混合物在室温下搅拌10分钟。滤出黄
色沉淀，干燥。该部分通过快速Biotage cartridge柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/
NH3)100/0到94/6)。收集产品部分，蒸发溶剂，得到1.24g(58％)化合物(14)。
冷却至室温，真空蒸发溶剂。将水加入到残渣中，该混合物在室温下搅拌10分钟。滤出黄
色沉淀，干燥。该部分通过快速Biotage cartridge柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/
NH3)100/0到94/6)。收集产品部分，蒸发溶剂，得到1.24g(58％)化合物(14)。
[0595] 表F-1列出了根据上述实施例之一制备的化合物。下述缩写用于表中：M.P.代表熔点。
[0596] 表F-1
[0597]
[0598] 化合物鉴定
[0599] LCMS-方法：
[0600] HPLC梯度由带有设定为40℃的柱加热器的Waters Alliance HT2790系统提供。来自柱的流束被分为Waters 996光敏二极管阵列(PDA)检测器和带有在正极和负极离子
化模式工作的电喷离子源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。
化模式工作的电喷离子源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。
[0601] 方法1：
[0602] 以1.6ml/min的流速在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC。使用了三种流动相(流动相A 95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲
醇)以运行梯度环境，100％A到50％B和50％C 6.5分钟，到100％B 1分钟，到100％B
1分钟后用100％A平衡1.5分钟。使用了10μL的注射容量。
醇)以运行梯度环境，100％A到50％B和50％C 6.5分钟，到100％B 1分钟，到100％B
1分钟后用100％A平衡1.5分钟。使用了10μL的注射容量。
[0603] 方法2：
[0604] 以3ml/min的流速在Chromolith(4.6×25mm)上进行反相HPLC。使用了三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行梯度环
境96％A到2％B和2％C 0.9分钟，到49％B和49％C 0.3分钟，到100％B 0.2分钟。
使用了2μL的注射容量。
境96％A到2％B和2％C 0.9分钟，到49％B和49％C 0.3分钟，到100％B 0.2分钟。
使用了2μL的注射容量。
[0605] 方法3：
[0606] 以1.6ml/min的流速在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC。使用了两种流动相(流动相A：甲醇/H2O；流动相B：0.1％甲酸)以运行梯度环境100％B
到5％B 12分钟。使用了10μL的注射容量。
到5％B 12分钟。使用了10μL的注射容量。
[0607] 方法4：
[0608] 以1.6ml/min的流速在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC。使用了三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲
醇)以运行梯度环境100％A到30％A、35％B；35％C 3分钟，到50％B和50％C3.5分
钟，到100％B 0.5分钟。使用了10μL的注射容量。
醇)以运行梯度环境100％A到30％A、35％B；35％C 3分钟，到50％B和50％C3.5分
钟，到100％B 0.5分钟。使用了10μL的注射容量。
[0609] 方法5：
[0610] 以1ml/min的流速在Kromasil C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC。使用了三种流动相(流动相A：醋酸铵；流动相 B：乙腈；流动相C：酸)以运行梯度环境，到
30％A、40％B、30％C 1分钟，到100％B 5分钟。使用了10μL的注射容量。
30％A、40％B、30％C 1分钟，到100％B 5分钟。使用了10μL的注射容量。
[0611] 表：保留时间(RT以分钟计)和分子量MH+
[0612]化合物 编号 Rt MW(MH+) LC/GC/MS 方法
Int.35 3.84 317 1
Int.41 1.24 457 1
Int.40 6.01 475 1
Int.1 3.99 271 1
Int.2 5.31 487 1
Int.22 10.12 652 1
Int.25 9.62 684 1
10 6.24 675 1
16 6.21 631 1
22 5.92 661 1
23 5.89 617 1
17 8.48 578 1
Int.39 6.32 559 1
Int.37 6.47 373 1
Int.36 5.53 331 1
Int.3 4.62 445 1
Int.4 5.63 551 1
Int.5 4.39 601 1
Int.23 8.26 729 1
Int.21 1 531 2
Int.43 1.2 545 2
Int.42 1.16 443 2
Int.44 1.29 563 2
Int.49 1.12 573 2
Int.47 1.03 493 2
11 1.27 600 2
12 1.13 634 2
Int.51 1.2 499 2
14 1.18 606 2
Int.45 1.13 307 2
19 1.17 592 2
18 1.17 580 2
Int.20 1.05 575 2
Int.52 1.27 565 2
Int.48 0.98 451 2
20 7.41 551 3
8 9.24 566 3
21 8.11 538 3
13 6.43 585 4
Int.12 6.57 490 5
Int.13 8.62 474 5
Int.10 4.95 449 5
Int.15 6.32 536 5
Int.17 4.88 586 5
Int.35 3.84 317 1
Int.41 1.24 457 1
Int.40 6.01 475 1
Int.1 3.99 271 1
Int.2 5.31 487 1
Int.22 10.12 652 1
Int.25 9.62 684 1
10 6.24 675 1
16 6.21 631 1
22 5.92 661 1
23 5.89 617 1
17 8.48 578 1
Int.39 6.32 559 1
Int.37 6.47 373 1
Int.36 5.53 331 1
Int.3 4.62 445 1
Int.4 5.63 551 1
Int.5 4.39 601 1
Int.23 8.26 729 1
Int.21 1 531 2
Int.43 1.2 545 2
Int.42 1.16 443 2
Int.44 1.29 563 2
Int.49 1.12 573 2
Int.47 1.03 493 2
11 1.27 600 2
12 1.13 634 2
Int.51 1.2 499 2
14 1.18 606 2
Int.45 1.13 307 2
19 1.17 592 2
18 1.17 580 2
Int.20 1.05 575 2
Int.52 1.27 565 2
Int.48 0.98 451 2
20 7.41 551 3
8 9.24 566 3
21 8.11 538 3
13 6.43 585 4
Int.12 6.57 490 5
Int.13 8.62 474 5
Int.10 4.95 449 5
Int.15 6.32 536 5
Int.17 4.88 586 5
[0613] C.药理学实施例
[0614] C1激酶情形
[0617] 详细说明
[0618] 在添加到试验中之前，将全部激酶预先稀释至10倍工作浓度。用于各激酶的稀释缓冲液的组成在下面详细列出。
[0619]缓冲液的组成 激酶
50mM Tris pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1％β- 巯 Blk、Fyn、Lck、Lyn
基乙醇、1mg/ml BSA
20mM MOPS pH 7.0、1mM EDTA、0.1％β-巯基乙醇、0.01％ Abl、Bmx、EGFR、Fes、Fgr、 Fms、Flt1、CDK5/p35、 CDK6/cyclinD3、Brij-35、5％甘油、1mg/ml BSA ErB4、cSRC、 Ret、Yes、Hck
50mM Tris pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1％β- 巯 Blk、Fyn、Lck、Lyn
基乙醇、1mg/ml BSA
20mM MOPS pH 7.0、1mM EDTA、0.1％β-巯基乙醇、0.01％ Abl、Bmx、EGFR、Fes、Fgr、 Fms、Flt1、CDK5/p35、 CDK6/cyclinD3、Brij-35、5％甘油、1mg/ml BSA ErB4、cSRC、 Ret、Yes、Hck
[0620] [0621] 将全部底物溶于去离子水中，并稀释成工作储备液。
[0621] 人类Abl
[0622] 在25μl的最终反应体积中，将Abl(人类)(5-10mU)与8mMMOPS pH 7.0、0.2mM33
EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需要的
浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入5μl
3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫(P30 Filtermat)上，并用5
分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需要的
浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入5μl
3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫(P30 Filtermat)上，并用5
分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0623] 小鼠Blk
[0624] 在25μl的最终反应体积中，将Blk(小鼠)(5-10mU)与50mMTris pH 7.5、0.1mMEGTA、0.1mM Na3VO4、0.1％β-巯基乙醇、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和
33
[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物
引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反
应液点在滤纸垫A(Filtermat A)上，并用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一
次后干燥并闪烁计数。
33
[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物
引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反
应液点在滤纸垫A(Filtermat A)上，并用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一
次后干燥并闪烁计数。
[0625] 人类Bmx
[0626] 在25μl的最终反应体积中，将Bmx(人类)(5-10mU)与8mMMOPS pH 7.0、0.2mM33
EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，
需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加
入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，
需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加
入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0627] 人类CDK5/p35
[0628] 在25μl的最终反应体积中，将人类CDK5/p35(5-10mU)与8mMMOPS pH 7.0、0.2mM33
EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需要的
浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入5μl
3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并用5分钟在75mM磷酸
中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并 闪烁计数。
EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需要的
浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入5μl
3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并用5分钟在75mM磷酸
中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并 闪烁计数。
[0629] 人类CDK6/细胞周期蛋白D3
[0630] 在25μl的最终反应体积中，将人类CDK6/细胞周期蛋白D3(5-10mU)与8mM MOPS33
pH 7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁和[γ P-ATP](比活性大约500cpm/
pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，
通过加入5μl3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并用5分钟
在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
pH 7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁和[γ P-ATP](比活性大约500cpm/
pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，
通过加入5μl3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并用5分钟
在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0631] 人类cSRC
[0632] 在25μl的最终反应体积中，将cSRC(人类)(5-10mU)与8mMMOPS pH 7.0、0.2mM33
EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2蛋白)、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约
500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分
钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并
用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2蛋白)、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约
500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分
钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并
用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0633] 人类EGFR
[0634] 在25μl的最终反应体积中，将EGFR(人类)(5-10mU)与8mMMOPS pH 7.0、0.2mM33
EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约
500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分
钟以后，通过加入5μl3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用
5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约
500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分
钟以后，通过加入5μl3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用
5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0635] 人类ErbB4
[0636] 在25μl的最终反应体积中，将ErbB4(人类)(5-10mU)与8mMMOPS pH 7.0、0.2mM33
EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约
500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分
钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用
5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在 甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约
500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分
钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用
5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在 甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0637] 人类Fgr
[0638] 在25μl的最终反应体积中，将人类Fgr(5-10mU)与8mM MOPSpH 7.0、0.2mM33
EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，
需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加
入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，
需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加
入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0639] 人类Fyn
[0640] 在25μl的最终反应体积中，将人类Fyn(5-10mU)与50mM TrispH 7.5、0.1mM33
EGTA、0.1mM Na3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比
活性大约500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培
养40分钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸
垫上，并用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EGTA、0.1mM Na3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比
活性大约500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培
养40分钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸
垫上，并用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0641] 人类Lck
[0642] 在25μl的最终反应体积中，将Lck(人类)(5-10mU)与50mMTris pH 7.5、0.1mM33
EGTA、0.1mM Na3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁和[γ P-ATP](比活
性大约500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养
40分钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫
上，并用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EGTA、0.1mM Na3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁和[γ P-ATP](比活
性大约500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养
40分钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫
上，并用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0643] 人类Lyn
[0644] 在25μl的最终反应体积中，将Lyn(人类)(5-10mU)与50mMTris pH 7.5、0.1mMEGTA、0.1mM Na3VO4、0.1％β-巯基乙醇、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和
33
[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物
引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反
应液点在滤纸垫A上，并用5分钟在75mM磷酸 中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪
烁计数。
33
[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物
引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反
应液点在滤纸垫A上，并用5分钟在75mM磷酸 中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪
烁计数。
[0645] 人类Ret
[0646] 在25μl的最终反应体积中，将人类Ret(5-10mU)与8mM MOPSpH 7.0、0.2mM33
EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需
要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入
5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需
要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入
5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0647] 人类Yes
[0648] 在25μl的最终反应体积中，将Yes(人类)(5-10mU)与8mMMOPS pH 7.0、0.2mM33
EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，
需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加
入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，
需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加
入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在滤纸垫A上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0649] 人类Flt1
[0650] 在25μl的最终反应体积中，将人类Flt1(5-10mU)与8mM MOPSpH 7.0、0.2mM33
EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需
要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入
5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，需
要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分钟以后，通过加入
5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并用5分钟在75mM
磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并闪烁计数。
[0651] 人类Hck
[0652] 在25μl的最终反应体积中，将人类Hck(5-10mU)与8mM MOPSpH 7.0、0.2mM33
EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约
500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分
钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并
用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗 一次后干燥并闪烁计数。
EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁和[γ- P-ATP](比活性大约
500cpm/pmol，需要的浓度)一起培养。通过加入MgATP混合物引发反应。室温培养40分
钟以后，通过加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应液点在P30滤纸垫上，并
用5分钟在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗 一次后干燥并闪烁计数。
[0653] 下表提供了本发明化合物在10-6M浓度的测试浓度下，使用上述激酶测试法所得到的分值。分值1＝10-30％抑制，分值2＝30-60％抑制，分值3＝60-80％抑制，分值4
＝＞80％抑制。
＝＞80％抑制。
[0654]
[0655]
[0656]
[0657] D.组合物实施例
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种Ceritinib化合物及其药物组合物 | 2020-05-12 | 769 |
| 作为PPAR激动剂用于治疗糖尿病的N-取代-1H-吲哚-5-丙酸化合物 | 2020-05-13 | 607 |
| 噻唑衍生物 | 2020-05-13 | 150 |
| 用作组织蛋白酶S抑制剂的化合物和组合物 | 2020-05-11 | 792 |
| 用作辣椒素拮抗剂的喹唑啉酮衍生物 | 2020-05-11 | 202 |
| 新型异喹啉衍生物 | 2020-05-12 | 282 |
| “层一面”材料的特定成型工艺及其制品 | 2020-05-12 | 664 |
| 能确认连接的信息处理系统、装置和方法及记录装置、系统和方法以及节点与终端设备的对应关系的获得方法、电子计算机、终端设备和程序记录媒体 | 2020-05-12 | 75 |
| 包含促生长素抑制素类似物的胃肠外药物组合物 | 2020-05-11 | 743 |
| 作为可用于治疗糖尿病的HSL抑制剂的螺环-稠合的环己烷衍生物 | 2020-05-13 | 487 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈