一种药物组合物及其制备方法和用途
阅读：711发布：2024-02-28
专利汇可以提供一种药物组合物及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于药物制剂领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和用途。本发明中的包含EGFR 抑制剂 (C-005)的药物组合物以及由其制得的药用片剂适用于 治疗 癌症，优选 肺 癌，特别是非小细胞肺癌。，下面是一种药物组合物及其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，其包含：
(a)从3至70份的药用物质；
(b)从5至95份的一种或多种药用稀释剂；
(c)从0至50份的一种或多种药用崩解剂；
(d)从0至5份的一种或多种药用增溶剂；和
(e)从0至5份的一种或多种药用润滑剂；
其中：所有份是按重量计并且这些份(a)+(b)+(c)+(d)+(e)之和为100；并且
其中：所述药用物质为N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物包含从5至60份的药用物质(a)。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：
所述药用物质为N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-
1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的柠檬酸盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物包含从10至85份的一种或多种药用稀释剂(b)。
5.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其特征在于：
所述药用稀释剂包括微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素(或称醋酸纤维素)、乙基纤维素、赤藓糖醇、果糖、菊粉、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚右旋糖、聚乙二醇、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其特征在于：
当所述药用稀释剂由一种组分组成时，所述一种组分为微晶纤维素；当所述药用稀释剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为微晶纤维素，并且微晶纤维素构成所述药用稀释剂(b)的从10wt％至90wt％。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物包含从0.5至45份的一种或多种药用崩解剂(c)。
8.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其特征在于：
所述崩解剂包括海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、聚维酮(PVP)、交联聚维酮(或称交联聚乙烯吡咯烷酮，PVPP)、瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、胶态二氧化硅(或称微粉硅胶，SiO2)、淀粉中的任意一种或多种。
9.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其特征在于：
当所述药用崩解剂由一种组分组成时，所述一种组分为交联聚维酮；当所述药用崩解剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为交联聚维酮，并且交联聚维酮构成所述药用崩解剂(c)的从10wt％至90wt％。
10.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其特征在于：
当所述药用崩解剂由一种组分组成时，所述一种组分为低取代羟丙基纤维素；当所述药用崩解剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为低取代羟丙基纤维素，并且低取代羟丙基纤维素构成所述药用崩解剂(c)的从10wt％至90wt％。
11.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其特征在于：
当所述药用崩解剂由一种组分组成时，所述一种组分为羧甲基淀粉钠；当所述药用崩解剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为羧甲基淀粉钠，并且羧甲基淀粉钠构成所述药用崩解剂(c)的从10wt％至50wt％。
12.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其特征在于：
当所述药用崩解剂由一种组分组成时，所述一种组分为胶态二氧化硅；当所述药用崩解剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为胶态二氧化硅，并且胶态二氧化硅构成所述药用崩解剂(c)的从10wt％至50wt％。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物包含从0至3份的一种或多种药用增溶剂(d)。
14.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其特征在于：
所述增溶剂包括苯扎氯铵、苯甲酸苄酯、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)、环糊精、二乙二醇单乙醚、卵磷脂、油醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠(SLS)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(ST)、三油酸甘油酯中的任意一种或多种。
15.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其特征在于：
当所述药用增溶剂由一种组分组成时，所述一种组分为月桂基硫酸钠；当所述药用增溶剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为月桂基硫酸钠，并且月桂基硫酸钠构成所述药用增溶剂(d)的从10wt％至90wt％。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物包含从0至4份的一种或多种药用润滑剂(e)。
17.根据权利要求1或16所述的药物组合物，其特征在于：
所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠、滑石粉中的任意一种或多种。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物用作癌症治疗剂的用途。
19.一种药用片剂，其包含片芯，所述片芯包含根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，优选所述片芯具有包衣。
20.一种用于治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物或者根据权利要求19所述的药用片剂施用于癌症患者的步骤。
一种药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物组合物，该药物组合物的制备方法，以及该药物组合物的医药用途。
背景技术
[0002] 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是除小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)以外的所有肺上皮癌，约占肺癌的80％。根据美国癌症协会(ACS)的统计数据，美国每年大约新增20万例NSCLC患者，其中65％以上的病例在确诊时已属III、IV期。除部分晚期NSCLC可经诱导疗法手术切除以外，大部分仍需要采用放疗或化疗的方式予以干预。然而，需要特别留意的是，化疗药物的全身毒副作用大，会给患者带来极大痛苦。因此，寻找高效、低毒的靶向治疗药物将会成为抗肿瘤药物发展的必然方向。
[0003] 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)属于ErbB受体家族的一员，该家族已经成为抗癌药物开发的热门靶点。临床数据表明，EGFR的某些突变形式最终会导致针对吉非替尼和厄洛替尼等药物治疗的耐药性。鉴于这些突变在靶向EGFR疗法的抗性中的重要性，可以推测出能够抑制突变型EGFR的药物将会有效用于癌症治疗。此外，对于对突变型EGFR表现出较高的抑制效果并且对野生型(WT)EGFR的抑制效果不明显的化合物仍存在着较为迫切的需求，此类化合物更适于用作癌症(特别是NSCLC)的治疗剂。阿斯利康公司研发上市的AZD9291是首个第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于抑制激活型和抗性突变型EGFR。由于第三代EGFR抑制剂疗效独特且目前上市的产品极为有限，因此新药竞争十分激烈。
[0004] PCT/CN2015/088643披露了一系列2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物，也具有较高的EGFR抑制活性，同时显示出对WT EGFR相对较低的抑制活性。该专利申请中记载了如式I所示的化合物，其被称为“C-005”，其化学名为“N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺”。C-005是上述一系列2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物中的一员，既可以用于抑制激活型和抗性突变型EGFR，同时也显示出对WT EGFR相对较低的抑制活性。另外，PCT/CN 2018/
070011披露了C-005多种盐基和晶型的制备及表征。正是基于上述技术信息进行C-005后续的制剂研发，将具有重要的临床意义和应用前景。
070011披露了C-005多种盐基和晶型的制备及表征。正是基于上述技术信息进行C-005后续的制剂研发，将具有重要的临床意义和应用前景。
[0005]
发明内容
[0006] 发明要解决的问题
[0007] 众所周知，口服药物可以在给药之后沿着胃肠道(包括胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠)在许多不同的位点被吸收。随着胃(pH1-3.5)和小肠(pH4-8)之间pH值的显著变化，pH值在上述吸收位点之间也可以是不同的。从C-005理化性质可知，其具有显著的pH依赖性溶解度和渗透性。例如，已发现相对于水溶液(pH7)，游离态的C-005在模拟人工胃液(pH1.2)中具有将近40倍更高的溶解度，C-005甲磺酸盐更是具有大于200倍更高的溶解度。在此类情况下，药物的溶解度随着pH而变化，并且在酸性条件下最高，而在碱性条件下最低，因此可能会导致药物在穿过胃肠道时从溶液中沉淀出来。由于药物需要在溶液中才能被吸收，因此此类沉淀可能导致该药物吸收的程度和/或速率的可变性。这也可导致药物到达患者体循环的数量在给定患者中的一个剂量与下一个剂量之间显著变化。这还可以导致药物到达患者体循环的数量在一个患者与另一个患者之间显著变化。原则上可以通过体内监控或控制给药来调节这些差异，但是这必将会使药物有效性降低或安全风险增高，以及带来额外的经济负担和患者临床感受不利。
[0008] 对于C-005柠檬酸盐，其在肠的pH条件下的溶解度显著高于游离碱形式。一旦形成，C-005柠檬酸盐的溶液似乎是稳定的，经过至少24小时的一段时间而不沉淀。基于此，预期通过C-005柠檬酸盐与微晶纤维素形成的简单“胶囊共混物”将具有有利的特性，包括在生理pH值范围内的快速和完全溶解，以避免上述所有问题。然而，不幸的是，“胶囊共混物”在预期的与胶囊壳的破坏相关联时存在较长时间限制，以至于在pH6.8下30分钟之后仅实现37％释放，60分钟之后75％释放，而在120分钟之后才基本达到85％的释放。因此，对提供一种改进方式将药物给予患者仍存在一定问题，该改进方式应降低/避免吸收的患者间差异性和/或吸收的剂量间差异性的上述问题的风险和/或严重性。
[0009] 本发明提供针对一个或多个上述问题中的解决方案并且涉及包含该药用物质的新颖药物组合物。本发明的药用组合物形式可为片剂，其展现出改进的与生理相关条件下的溶解特性和/或该药用物质在生理相关时标上较高的总释放。达到该药用物质的更快的初始溶解速率和/或较高的总释放预期降低药物吸收的剂量间和患者间差异性的风险，该药物具有如通过C-005展示的pH依赖性溶解度。同时，通过多种处方筛选可知，在pH6.8、pH4.5、水和pH1.2四种溶出介质中，溶出效果在pH6.8条件下最差，故一般选择最为苛刻的pH6.8以及适中的pH4.5两种介质作为考察溶出效果的介质，一般溶出时间越短越好，溶出平台越高越好，至少需要满足比“胶囊共混物”的效果更好。
[0010] 用于解决问题的方案
[0011] 本发明的药物组合物处于pH6.8的溶液中在15、30、60分钟之后释放显著改善的药物溶解水平。使用中国药典2015通则0931第二法桨法的通用程序，在pH6.8下求得三个溶出值的平均值，数据如下表所示。
[0012]
[0013] 由上表可知，在15分钟内，除实例1A、1B、2、3A和3C外，其余实例均满足溶出度接近或达到80％的溶出值；在30分钟内，实例2也满足溶出度接近或达到80％的溶出值；在60分钟内，1A和1B也满足溶出度接近或达到80％的溶出值。另外，大部分上述实例均获得了比“胶囊混合物”更好的溶出效果。
[0014] 第一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
[0015] (a)从3至70份的药用物质(或称原料药，英文简称API，Active Pharmaceutical Ingredient)；
[0016] (b)从5至95份的一种或多种药用稀释剂；
[0017] (c)从0至50份的一种或多种药用崩解剂；
[0018] (d)从0至5份的一种或多种药用增溶剂；和
[0019] (e)从0至5份的一种或多种药用润滑剂；
[0020] 其中：所有份是按重量计并且这些份(a)+(b)+(c)+(d)+(e)之和为100；并且[0021] 其中：所述药用物质为N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
[0022] 在本发明中，“wt％”是指“重量百分比”，并且具有其在所属技术领域中的普通含义。因此，“wt％”是指组分X在包含其的组分Y之内的比例，在每种情况下基于组分X和组分Y的重量计算(不同于其他物理参数，例如存在的体积或摩尔数)。举例说明，如果在20g的组分Y中包含2g的组分X，那么组分X构成组分Y的10wt％。
[0023] 在本发明中，对于‘所有份是按重量计’而言，以‘份’为单位来描述药用组合物中各个组分的用量。应理解，此类语言简单定义了这些组分的相对比例，其中该比例是依据相对重量来定义的(不同于其他物理参数，例如存在的体积或摩尔数)。举例说明，如果一种混合物中包含1g的组分X和4g的组分Z，当组分X和组分Z的份之和被定义为100时，那么在这个例子中，该混合物中就含有20份的组分X和80份的组分Z。
[0024] 药用物质
[0025] 进一步地，在上述药物组合物中，所述药用物质为N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为酸加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种或多种，优选选自盐酸、磷酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种或多种。
[0026] 更进一步地，在上述药物组合物中，所述药用物质为已披露于PCT/CN2018/070011中的N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的柠檬酸盐，具有晶型E，其X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)谱图在2θ值为5.4°±0.2°、12.0°±0.2°、21.2°±0.2°的至少一处具有特征峰，优选在2θ值为10.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°的至少一处也具有特征峰，更优选在2θ值为9.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、
16.0°±0.2°、20.4°±0.2°的至少一处也具有特征峰。
16.0°±0.2°、20.4°±0.2°的至少一处也具有特征峰。
[0027] 进一步地，所述药物组合物包含限于以下所列范围中任一者的药用物质(a)量：
[0028] 按重量计从3至70份；
[0029] 按重量计从4至70份；
[0030] 按重量计从4至65份；
[0031] 按重量计从5至60份；
[0032] 按重量计从6至60份；
[0033] 按重量计从7至50份；
[0034] 按重量计从8至45份。
[0035] 按重量计从9至45份；
[0036] 按重量计从10至45份。
[0037] 药物稀释剂
[0038] 进一步地，在上述药物组合物中，所述药用稀释剂包括微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素(或称醋酸纤维素)、乙基纤维素、赤藓糖醇、果糖、菊粉、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚右旋糖、聚乙二醇、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇中的任意一种或多种，优选包括微晶纤维素、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚右旋糖中的任意一种或多种，更优选包括微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖中的任意一种或多种。
[0039] 进一步地，所述药物组合物包含限于以下所列范围中任一者的药用稀释剂(b)量：
[0040] 按重量计从5至95份；
[0041] 按重量计从10至90份；
[0042] 按重量计从10至85份；
[0043] 按重量计从15至80份；
[0044] 按重量计从15至70份；
[0045] 按重量计从20至70份。
[0046] 按重量计从30至70份；
[0047] 按重量计从40至70份。
[0048] 更进一步地，在上述药物组合物中，当所述药用稀释剂由一种组分组成时，所述一种组分为微晶纤维素；当所述药用稀释剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为微晶纤维素，其余组分包括异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚右旋糖中的任意一种或多种，并且微晶纤维素构成所述药用稀释剂(b)的从10wt％至90wt％，优选从15wt％至90wt％，更优选从20wt％至90wt％。
[0049] 药物崩解剂
[0050] 进一步地，在上述药物组合物中，所述崩解剂包括海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、聚维酮(PVP)、交联聚维酮(或称交联聚乙烯吡咯烷酮，PVPP)、瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、胶态二氧化硅(或称微粉硅胶，SiO2)、淀粉中的任意一种或多种，优选包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅中的任意一种或多种。
[0051] 进一步地，所述药物组合物包含限于以下所列范围中任一者的药用崩解剂(c)量：
[0052] 按重量计从0至50份；
[0053] 按重量计从0.5至45份；
[0054] 按重量计从0.5至40份；
[0055] 按重量计从0.5至30份；
[0056] 按重量计从0.5至20份；
[0057] 按重量计从0.5至15份；
[0058] 按重量计从1至15份；
[0059] 按重量计从2至15份。
[0060] 更进一步地，在上述药物组合物中，当所述药用崩解剂由一种组分组成时，所述一种组分为交联聚维酮；当所述药用崩解剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为交联聚维酮，其余组分包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅中的任意一种或多种，并且交联聚维酮构成所述药用崩解剂(c)的从10wt％至90wt％，优选从15wt％至90wt％，更优选从20wt％至90wt％。
[0061] 更进一步地，在上述药物组合物中，当所述药用崩解剂由一种组分组成时，所述一种组分为低取代羟丙基纤维素；当所述药用崩解剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为低取代羟丙基纤维素，其余组分包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅中的任意一种或多种，并且低取代羟丙基纤维素构成所述药用崩解剂(c)的从10wt％至90wt％，优选从15wt％至90wt％，更优选从20wt％至90wt％。
[0062] 更进一步地，在上述药物组合物中，当所述药用崩解剂由一种组分组成时，所述一种组分为羧甲基淀粉钠；当所述药用崩解剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为羧甲基淀粉钠，其余组分包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅中的任意一种或多种，并且羧甲基淀粉钠构成所述药用崩解剂(c)的从10wt％至50wt％，优选从15wt％至50wt％，更优选从20wt％至50wt％。
[0063] 更进一步地，在上述药物组合物中，当所述药用崩解剂由一种组分组成时，所述一种组分为胶态二氧化硅；当所述药用崩解剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为胶态二氧化硅，其余组分包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的任意一种或多种，并且胶态二氧化硅构成所述药用崩解剂(c)的从10wt％至50wt％，优选从15wt％至50wt％，更优选从20wt％至50wt％。
[0064] 药物增溶剂
[0065] 进一步地，在上述药物组合物中，所述增溶剂包括苯扎氯铵、苯甲酸苄酯、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)、环糊精、二乙二醇单乙醚、卵磷脂、油醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠(SLS)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(ST)、三油酸甘油酯中的任意一种或多种，优选包括月桂基硫酸钠、氯化十六烷基吡啶鎓、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯中的任意一种或多种，更优选包括月桂基硫酸钠。
[0066] 进一步地，所述药物组合物包含限于以下所列范围中任一者的药用增溶剂(d)量：
[0067] 按重量计从0至5份；
[0068] 按重量计从0至3份；
[0069] 按重量计从0至2份；
[0070] 按重量计从0至1份；
[0071] 按重量计从0至0.5份。
[0072] 更进一步地，在上述药物组合物中，当所述药用增溶剂由一种组分组成时，所述一种组分为月桂基硫酸钠；当所述药用增溶剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为月桂基硫酸钠，其余组分包括氯化十六烷基吡啶鎓、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯中的任意一种或多种，并且月桂基硫酸钠构成所述药用增溶剂(d)的从10wt％至90wt％，优选从15wt％至90wt％，更优选从20wt％至90wt％。
[0073] 药物润滑剂
[0074] 进一步地，在上述药物组合物中，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠、滑石粉中的任意一种或多种，优选包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠中的任意一种或多种，更优选包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的任意一种或多种。
[0075] 进一步地，所述药物组合物包含限于以下所列范围中任一者的药用润滑剂(e)量：
[0076] 按重量计从0至5份；
[0077] 按重量计从0至4份；
[0078] 按重量计从0.5至4份；
[0079] 按重量计从0.8至3份；
[0080] 按重量计从1至2份。
[0081] 更进一步地，在上述药物组合物中，当所述药用润滑剂由一种组分组成时，所述一种组分为硬脂富马酸钠；当所述药用润滑剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为硬脂富马酸钠，其余组分包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、豆蔻酸、棕榈酸中的任意一种或多种，并且硬脂富马酸钠构成所述药用润滑剂(e)的从10wt％至90wt％，优选从15wt％至90wt％，更优选从20wt％至90wt％。
[0082] 更进一步地，在上述药物组合物中，当所述药用润滑剂由一种组分组成时，所述一种组分为硬脂酸镁；当所述药用润滑剂由多种组分组成时，所述多种组分之一为硬脂酸镁，其余组分包括硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、豆蔻酸、棕榈酸中的任意一种或多种，并且硬脂酸镁构成所述药用润滑剂(e)的从10wt％至90wt％，优选从15wt％至90wt％，更优选从20wt％至90wt％。
[0083] 第二方面，本发明提供了上述药物组合物的制备方法，其包括将药用物质、稀释剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂混合的步骤。
[0084] 第三方面，本发明提供了上述药物组合物用作癌症治疗剂的用途。
[0085] 进一步地，在上述用途中，所述癌症为肺癌，优选非小细胞肺癌，更优选晚期非小细胞肺癌。
[0086] 第四方面，本发明提供了上述药物组合物，其用作癌症治疗剂。
[0087] 进一步地，在上述药物组合物中，所述癌症为肺癌，优选非小细胞肺癌，更优选晚期非小细胞肺癌。
[0088] 第五方面，本发明提供了上述药物组合物在制备用于治疗癌症的药物制剂中的用途。
[0089] 进一步地，在上述用途中，所述癌症为肺癌，优选非小细胞肺癌，更优选晚期非小细胞肺癌。
[0090] 第六方面，本发明提供了一种药用片剂，其包含片芯，所述片芯包含上述药物组合物，优选所述片芯具有包衣。
[0091] 第七方面，本发明提供了上述药用片剂的制备方法，其包括下列步骤：将所述药物组合物中包含的各组分混合，经干法制粒、整粒、压片和包衣后，得到药用片剂。
[0092] 第八方面，本发明提供了上述药用片剂用作癌症治疗剂的用途。
[0093] 进一步地，在上述用途中，所述癌症为肺癌，优选非小细胞肺癌，更优选晚期非小细胞肺癌。
[0094] 第九方面，本发明提供了上述药用片剂，其用作癌症治疗剂。
[0095] 进一步地，在上述药物制剂中，所述癌症为肺癌，优选非小细胞肺癌，更优选晚期非小细胞肺癌。
[0096] 第十方面，本发明提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量的上述药物组合物或者上述药用片剂施用于癌症患者的步骤。
[0097] 进一步地，在上述方法中，所述癌症为肺癌，优选非小细胞肺癌，更优选晚期非小细胞肺癌。
[0098] 进一步地，在上述方法中，所述施用为口服施用。
[0100] 发明的效果
[0101] 本发明中的药物组合物以及由其制得的药用片剂能够高效地抑制突变型EGFR，而对野生型EGFR表现出较低的抑制活性，体现了较高的选择性，提高了用药的安全性。本发明中的药用片剂具有较为理想的崩解时限(绝大多数能够在10分钟之内实现崩解，个别甚至达到1～3分钟崩解)及溶出情况(绝大多数的溶出百分比能够达到80％左右，个别甚至达到90％，且绝大多数的溶出平台出现在15～20分钟左右，个别甚至出现在10分钟左右)，适合于开发成用于治疗癌症(优选肺癌，特别是非小细胞肺癌)的药物，具有重要的社会和经济价值。
附图说明
附图说明
[0102] 图1为本发明的药物组合物或药用片剂中C-005柠檬酸盐晶体的XRPD谱图。
[0103] 图2为素片1A在四种溶出介质中的溶出曲线。
[0104] 图3为素片1B在四种溶出介质中的溶出曲线。
[0105] 图4为素片1C在四种溶出介质中的溶出曲线。
[0106] 图5为素片2在四种溶出介质中的溶出曲线。
[0107] 图6为素片3A～3C在pH4.5溶出介质中的溶出曲线。
[0108] 图7为素片3A～3C在pH6.8溶出介质中的溶出曲线。
[0109] 图8为素片4在四种溶出介质中的溶出曲线。
[0110] 图9为素片5A～5C在pH4.5溶出介质中的溶出曲线。
[0111] 图10为素片5A～5C在pH6.8溶出介质中的溶出曲线。
[0112] 图11为素片6A～6C及5C在pH4.5溶出介质中的溶出曲线。
[0113] 图12为素片6A～6C及5C在pH6.8溶出介质中的溶出曲线。
[0114] 图13为素片7在四种溶出介质中的溶出曲线。
[0115] 图14为包衣片8A～8C在pH4.5溶出介质中的溶出曲线。
[0116] 图15为包衣片8A～8C在pH6.8溶出介质中的溶出曲线。
[0117] 图16为胶囊共混物在pH4.5和pH6.8溶出介质中的溶出曲线。
具体实施方式
[0118] 第一方面，本发明提供了一种药物组合物。该药物组合物包含：
[0119] (a)从3至70份药用物质；
[0120] (b)从5至95份一种或多种药用稀释剂；
[0121] (c)从0至50份一种或多种药用崩解剂；
[0122] (d)从0至5份一种或多种药用增溶剂；和
[0123] (e)从0至5份一种或多种药用润滑剂；
[0124] 其中：所有份是按重量计并且这些份(a)+(b)+(c)+(d)+(e)之和为100；并且[0125] 其中：该药用物质为N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-呲咯并[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
[0126] 药用物质
[0127] 在本发明的上下文中，“药用物质”是指如上文中式I所示的C-005或其药学上可接受的盐，其能够对表皮生长因子受体(EGFR)产生抑制活性，属于EGFR抑制剂的范畴。
[0128] 药学上可接受的盐
[0129] 在本发明的上下文中，“药学上可接受的盐”是指药物活性成分与酸反应而形成的无毒性的酸加成盐。用于形成该酸加成盐的酸既包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)，也包括有机酸(例如三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)。
[0130] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用物质选自C-005的盐酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐中的任意一种或多种。
[0131] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用物质为C-005的柠檬酸盐。该柠檬酸盐能够以无定形物或晶体形式存在。
[0132] 以晶体形式存在的C-005的柠檬酸盐，该晶体具有晶型E，该晶型E的XRPD谱图在2θ值为5.4°±0.2°、12.0°±0.2°、21.2°±0.2°的至少一处具有特征峰，优选在2θ值为10.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°的至少一处也具有特征峰，更优选在2θ值为9.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、20.4°±0.2°的至少一处也具有特征峰。
[0133] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物可以包含限于以下所列范围中任一者的药用物质(a)量：
[0134] 按重量计从3至70份；
[0135] 按重量计从4至70份；
[0136] 按重量计从4至65份；
[0137] 按重量计从5至60份；
[0138] 按重量计从6至60份；
[0139] 按重量计从7至50份；
[0140] 按重量计从8至45份。
[0141] 按重量计从9至45份；
[0142] 按重量计从10至45份。
[0143] 药用稀释剂
[0144] 在本发明的上下文中，“药用稀释剂”(或称“药用填充剂”)是指用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片的一类药用辅料。常用的药用稀释剂包括淀粉类、糖及糖醇类、纤维素类、无机盐类等。
[0145] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用稀释剂包括微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素、乙基纤维素、赤藓糖醇、果糖、菊粉、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚右旋糖、聚乙二醇、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇中的任意一种或多种。
[0146] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用稀释剂由一种组分组成，即为微晶纤维素。
[0147] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用稀释剂由多种组分组成，其中之一为微晶纤维素，其余组分包括异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚右旋糖中的任意一种或多种，并且微晶纤维素构成药用稀释剂(b)的从10wt％至90wt％。
[0148] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从15wt％至90wt％。
[0149] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从20wt％至90wt％。
[0150] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物可以包含限于以下所列范围中任一者的药用稀释剂(b)量：
[0151] 按重量计从5至95份；
[0152] 按重量计从10至90份；
[0153] 按重量计从10至85份；
[0154] 按重量计从15至80份；
[0155] 按重量计从15至70份；
[0156] 按重量计从20至70份。
[0157] 按重量计从30至70份；
[0158] 按重量计从40至70份。
[0159] 药用崩解剂
[0160] 在本发明的上下文中，“药用崩解剂”是指用来使片剂在消化道内迅速裂碎成细小颗粒，从而使药物活性成分迅速溶解在胃肠液中并被受试者吸收的一类药用辅料。常用的药用崩解剂包括淀粉或其盐类、纤维素或其盐类、海藻酸或其盐类、聚维酮类等。
[0161] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂包括海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮、瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、淀粉中的任意一种或多种。
[0162] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂由一种组分组成，即为交联聚维酮。
[0163] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂由多种组分组成，其中之一为交联聚维酮，其余组分包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅中的任意一种或多种，并且交联聚维酮构成药用崩解剂(c)的从10wt％至90wt％。
[0164] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从15wt％至90wt％。
[0165] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从20wt％至90wt％。
[0166] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂由一种组分组成，即为低取代羟丙基纤维素。
[0167] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂由多种组分组成，其中之一为低取代羟丙基纤维素，其余组分包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅中的任意一种或多种，并且低取代羟丙基纤维素构成药用崩解剂(c)的从10wt％至90wt％。
[0168] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从15wt％至90wt％。
[0169] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从20wt％至90wt％。
[0170] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂由一种组分组成，即为羧甲基淀粉钠。
[0171] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂由多种组分组成，其中之一为羧甲基淀粉钠，其余组分包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅中的任意一种或多种，并且羧甲基淀粉钠构成药用崩解剂(c)的从10wt％至50wt％。
[0172] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从15wt％至50wt％。
[0173] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从20wt％至50wt％。
[0174] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂由一种组分组成，即为胶态二氧化硅。
[0175] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用崩解剂由多种组分组成，其中之一为胶态二氧化硅，其余组分包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的任意一种或多种，并且羧甲基淀粉钠构成药用崩解剂(c)的从10wt％至50wt％。
[0176] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从15wt％至50wt％。
[0177] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从20wt％至50wt％。
[0178] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物可以包含限于以下所列范围中任一者的药用崩解剂(c)量：
[0179] 按重量计从0至50份；
[0180] 按重量计从0.5至45份；
[0181] 按重量计从0.5至40份；
[0182] 按重量计从0.5至30份；
[0183] 按重量计从0.5至20份；
[0184] 按重量计从0.5至15份；
[0185] 按重量计从1至15份；
[0186] 按重量计从2至15份。
[0187] 药用增溶剂
[0188] 在本发明的上下文中，术语“药用增溶剂”是指用来增加难溶性药物活性成分在溶液(在生理条件下，通常为胃肠液)中的溶解度，从而最大程度地形成澄清溶液的一类药用辅料。常用的药用增溶剂包括烷基硫酸或其盐类、四烷基卤化铵类、卤化烷基吡啶鎓类、环糊精类、聚乙二醇单醚类、高级脂肪醇类、糖醇或其脂肪酸酯类、甘油或其脂肪酸酯类等。
[0189] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用增溶剂包括苯扎氯铵、苯甲酸苄酯、氯化十六烷基吡啶鎓、环糊精、二乙二醇单乙醚、卵磷脂、油醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、三油酸甘油酯中的任意一种或多种。
[0190] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用增溶剂由一种组分组成，即为月桂基硫酸钠。
[0191] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用增溶剂由多种组分组成，其中之一为月桂基硫酸钠，其余组分包括氯化十六烷基吡啶鎓、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯中的任意一种或多种，并且月桂基硫酸钠构成药用增溶剂(d)的从10wt％至90wt％。
[0192] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从15wt％至90wt％。
[0193] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从20wt％至90wt％。
[0194] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物可以包含限于以下所列范围中任一者的药用增溶剂(d)量：
[0195] 按重量计从0至5份；
[0196] 按重量计从0至3份；
[0197] 按重量计从0至2份；
[0198] 按重量计从0至1份；
[0199] 按重量计从0至0.5份。
[0200] 药用润滑剂
[0201] 在本发明的上下文中，“药用润滑剂”为狭义上的润滑剂，是指用来降低片剂(或颗粒)与压片机的冲模壁和/或冲头之间的摩擦力，从而防止压片困难，并使片剂的密度均匀一致、表面光滑平整的一类药用辅料。常用的药用润滑剂包括高级脂肪酸类、高级脂肪酸盐类、高级脂肪酸甘油脂类、多元酸单脂肪醇酯或其盐类、滑石粉等。
[0202] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠、滑石粉中的任意一种或多种。
[0203] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用润滑剂由一种组分组成，即为硬脂富马酸钠。
[0204] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用润滑剂由多种组分组成，其中之一为硬脂富马酸钠，其余组分包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、豆蔻酸、棕榈酸中的任意一种或多种，并且硬脂富马酸钠构成药用润滑剂(e)的从10wt％至90wt％。
[0205] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从15wt％至90wt％。
[0206] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从20wt％至90wt％。
[0207] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用润滑剂由一种组分组成，即为硬脂酸镁。
[0208] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物中的药用润滑剂由多种组分组成，其中之一为硬脂酸镁，其余组分包括硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、豆蔻酸、棕榈酸中的任意一种或多种，并且硬脂酸镁构成药用润滑剂(e)的从10wt％至90wt％。
[0209] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从15wt％至90wt％。
[0210] 在本发明的一项实施方案中，上述范围为从20wt％至90wt％。
[0211] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物可以包含限于以下所列范围中任一者的药用润滑剂(e)量：
[0212] 按重量计从0至5份；
[0213] 按重量计从0至4份；
[0214] 按重量计从0.5至4份；
[0215] 按重量计从0.8至3份；
[0216] 按重量计从1至2份。
[0217] 第二方面，本发明提供了上述药物组合物的制备方法。该制备方法包括将药用物质、稀释剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂混合的步骤。
[0218] 第三方面，本发明提供了上述药用组合物用作癌症治疗剂的用途。
[0219] 癌症和癌症治疗剂
[0220] 在本发明的上下文中，“癌症”泛指所有恶性肿瘤，包括脑癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、血癌(白血病、淋巴癌、骨髓癌)等。“癌症治疗剂”是指用来治疗癌症的药物组合物或药物制剂。
[0221] 在本发明的一项实施方案中，上述用途中的癌症为肺癌。
[0222] 在一项优选的实施方案中，上述用途中的癌症为非小细胞肺癌。
[0223] 在一项更优选的实施方案中，上述用途中的癌症为晚期非小细胞肺癌。
[0224] 第四方面，本发明提供了上述药物组合物，其用作癌症治疗剂。
[0225] 在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物用作肺癌治疗剂。
[0226] 在一项优选的实施方案中，上述药物组合物用作非小细胞肺癌治疗剂。
[0227] 在一项更优选的实施方案中，上述药物组合物用作晚期非小细胞肺癌治疗剂。
[0228] 第五方面，本发明提供了上述药物组合物在制备用于治疗癌症的药物制剂中的用途。
[0229] 在本发明的一项实施方案中，上述用途中的癌症为肺癌。
[0230] 在一项优选的实施方案中，上述用途中的癌症为非小细胞肺癌。
[0231] 在一项更优选的实施方案中，上述用途中的癌症为晚期非小细胞肺癌。
[0232] 第六方面，本发明提供了一种药用片剂。该药用片剂包含片芯，该片芯包含上述药物组合物，优选该片芯具有包衣。
[0233] 包衣
[0234] 在本发明的上下文中，“包衣”是指在中间体颗粒或片芯(或称素片)的外表面上形成的多功能保护层。
[0235] 在一项优选的实施方案中，上述药用片剂中的包衣使用 系列包衣材料而制得。
[0236] 第七方面，本发明提供了上述药用片剂的制备方法。该制备方法包括下列步骤：将上述药物组合物中包含的各组分混合，经干法制粒、整粒、压片和包衣后，得到药用片剂。
[0237] 第八方面，本发明提供了上述药用片剂用作癌症治疗剂的用途。
[0238] 在本发明的一项实施方案中，上述用途中的癌症为肺癌。
[0239] 在一项优选的实施方案中，上述用途中的癌症为非小细胞肺癌。
[0240] 在一项更优选的实施方案中，上述用途中的癌症为晚期非小细胞肺癌。
[0241] 第九方面，本发明提供了上述药用片剂，其用作癌症治疗剂。
[0242] 在本发明的一项实施方案中，上述药用片剂用作肺癌治疗剂。
[0243] 在一项优选的实施方案中，上述药用片剂用作非小细胞肺癌治疗剂。
[0244] 在一项更优选的实施方案中，上述药用片剂用作晚期非小细胞肺癌治疗剂。
[0245] 第十方面，本发明提供了一种用于治疗癌症的方法。该方法包括将治疗有效量的上述药物组合物或者上述药用片剂施用于癌症患者的步骤。
[0246] 治疗有效量
[0247] 在本发明的上下文中，“治疗有效量”是指具有生物活性的物质能够实现下列任意一种效果时的用量：(1)预防或治疗特定疾病、病症或障碍；(2)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(3)预防或延缓特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
[0248] 施用
[0249] 在本发明的上下文中，“施用”(或称给药)是指向患者(包括受试者、体内/体外/离体细胞、组织或器官)给予药物活性成分、前药、药物组合物或药物制剂(例如，本发明的药物组合物或药物制剂)的行为。常见的施用方式(或称给药途径)包括口服施用、皮肤施用(包括局部施用、透皮施用等)、眼部施用、鼻部施用、肺部施用、粘膜施用(包括口腔施用、耳道施用、阴道施用、直肠施用等)、注射施用(包括静脉注射施用、皮下注射施用、肌内注射施用等)等。
[0250] 在本发明的一项实施方案中，上述方法中的施用为口服施用。
[0251] 在本发明的一项实施方案中，上述方法中的癌症为肺癌。
[0252] 在一项优选的实施方案中，上述方法中的癌症为非小细胞肺癌。
[0253] 在一项更优选的实施方案中，上述方法中的癌症为晚期非小细胞肺癌。
[0254] 患者
[0255] 在本发明的上下文中，“患者”是指已经患有或即将患有特定疾病的对象(既包括整体/宏观对象，例如受试者，也包括局部/微观对象，例如体内/体外/离体细胞、组织或器官)。在本发明中，患者不仅可以是人源患者，也可以是其他动物(例如鱼类、两栖类、爬行类、鸟类、哺乳类)源患者。
[0256] 在本发明的一项实施方案中，上述方法中的患者为哺乳动物患者。
[0257] 在一项优选的实施方案中，上述方法中的患者为灵长目哺乳动物患者。
[0258] 在一项更优选的实施方案中，上述方法中的患者为人类患者。
[0259] 以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器(如表1所示)、材料和试剂等均可通过常规商业手段获得。
[0260] 表1.本发明的实施例中所使用的实验设备
[0261]
[0262]
[0263] 实施例1：50mg规格普通片剂。
[0264] 按照表2中的处方1A～1C进行压片，得到素片1A～1C。
[0265] 表2.素片1A～1C的处方列表
[0266]
[0267]
[0268] a相当于50mg的C-005游离碱；b即原料药或原料，又称药用物质，下同。
[0269] 工艺1A～1C：
[0270] (1)原料过80目筛，所有辅料过60目筛，备用。
[0271] (2)称取处方量的API(C-005按照PCT/CN2015/088643说明书中实施例12记载的方法进行制备，其具有晶型E的柠檬酸盐按照PCT/CN2018/070011说明书中实施例6记载的方法进行制备)、稀释剂、崩解剂，装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0272] (3)称取处方量的润滑剂，将内加部分的润滑剂装入上述自封袋中，混合均匀。
[0273] (4)干法制粒，压力为3MPa，进料速度为10rpm。
[0274] (5)使用Comil U5整粒，用B040G03122*(1016)筛，转速为2191rpm。
[0275] (6)将颗粒与外加部分的润滑剂装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0276] (7)压片，使用 浅圆弧冲。工艺1A中的片重为260mg，硬度为30N，主压为8.8KN，转速为10rpm。工艺1B中的片重为257mg，硬度为30N，主压为9.7KN，转速为10rpm。工艺1C中的片重为250mg，硬度为30N，主压为9.5KN，转速为10rpm。测片厚、脆碎度、崩解时限。
[0277] 表3.素片1A～1C的片厚、脆碎度及崩解时限的测试结果
[0278]编号 片重 硬度 片厚 主压 脆碎度 崩解时限
1A 260mg 30N 4.67mm 8.8KN 0.19％ 19min
1B 257mg 30N 4.23mm 9.7KN 0.23％ 18min
1C 250mg 30N 4.21mm 9.5KN 0.12％ 1min41s
1A 260mg 30N 4.67mm 8.8KN 0.19％ 19min
1B 257mg 30N 4.23mm 9.7KN 0.23％ 18min
1C 250mg 30N 4.21mm 9.5KN 0.12％ 1min41s
[0279] 与AZD9291类似，C-005也表现出显著的pH依赖性溶解度，因此需要在多种介质中考察其溶出情况，选定水、pH1.2溶液(下文简称pH1.2)、pH4.5溶液(下文简称pH4.5)和pH6.8溶液(下文简称pH6.8)四种介质进行考察，其中pH6.8较为接近药用物质在体内吸收时的溶出环境，且处于pH4.5和pH6.8条件下的药用片剂在15、30、60分钟时能够表现出显著改善的药物溶出水平，因此这两种介质下的溶出情况更具参考价值。溶出数据按照中国药典(CP)中记载的桨叶法获得，具体为CP2015通则0931第二法。
[0280] 溶出介质的配制方法如下所述：
[0281] (1)pH1.2溶液：量取45.9mL盐酸于6L脱气水中，搅拌混合均匀，即得；(2)pH4.5溶液：称取17.8g醋酸钠于6L脱气水中，溶解后再加入9.5mL醋酸，搅拌混合均匀，即得；(3)pH6.8溶液：称取40.83g磷酸二氢钾和5.4g氢氧化钠于6L脱气水中，搅拌混合均匀，即得；(4)水：纯化水。
[0282] 溶出方法：溶出测定在37℃下进行，将溶解介质的5.0ml样品在0/5/10/15/20/30/45/60/90/120分钟回收，通过玻璃棉针筒式滤器(Acrodisc玻璃棉GxF零件号4529或等效物)过滤，丢弃前2.5ml。通过在312nm波长条件下的UV分析来量化(ACE C18，4.6*250 5um)。
通常，溶解结果是基于三次重复性测试的平均值。在水、pH1.2、pH4.5和pH6.8四种介质中测试上述素片1A～1C的溶出情况，其结果如表4及图2～4所示。
通常，溶解结果是基于三次重复性测试的平均值。在水、pH1.2、pH4.5和pH6.8四种介质中测试上述素片1A～1C的溶出情况，其结果如表4及图2～4所示。
[0283] 表4.素片1A～1C的溶出情况的测试结果
[0284]
[0285] 实施例2：240mg规格普通片剂。
[0286] 按照表5中的处方2进行压片，得到素片2。
[0287] 表5.素片2的处方列表
[0288]
[0289]
[0290] a相当于240mg的C-005游离碱
[0291] 工艺2(100片/批)：
[0292] (1)原料过80目筛，所有辅料过60目筛，备用。
[0293] (2)称取处方量的API、增溶剂、内加部分的崩解剂装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0294] (3)干法制粒，压力为3MPa，进料速度为10rpm，滚压速度为10rpm。
[0295] (4)使用24目筛干整粒。
[0296] (5)将颗粒与稀释剂、外加部分的崩解剂装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0297] (6)再将润滑剂装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0298] (7)压片，使用 胶囊型冲，片重为999mg，硬度为130.1N。测片厚、脆碎度、崩解时限。
[0299] 表6.素片2的片厚、脆碎度及崩解时限的测试结果
[0300]编号 片重 片厚 硬度 脆碎度 崩解时间
2 999mg 6.61mm 130.1N 0.01％ 9min
2 999mg 6.61mm 130.1N 0.01％ 9min
[0301] 在水、pH1.2、pH4.5和pH6.8四种介质中测试上述素片2的溶出情况，其结果如表7及图5所示。
[0302] 表7.素片2的溶出情况的测试结果
[0303]
[0304] 由表7中的结果可知，在pH6.8介质中30分钟之后进入溶出平台，溶出可达80％左右；在其他三种介质中30分钟之后也都进入溶出平台，溶出可达85％以上。
[0305] 实施例3：含有不同崩解剂的240mg规格普通片剂。
[0306] 按照表8中的处方3A～3C进行压片，得到素片3A～3C。
[0307] 表8.素片3A～3C的处方列表
[0308]
[0309]
[0310]
[0311] a相当于240mg的C-005游离碱
[0312] 工艺3A～3C：
[0313] (1)原料过80目筛，所有辅料过60目筛，备用。
[0314] (2)称取处方量的API、内加部分的崩解剂、内加部分的稀释剂，装入同一个自封袋中，混合均匀，然后用60目筛，过筛3次。
[0315] (3)称取处方量的内加部分的润滑剂，将其与(2)中过筛后的物料装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0316] (4)干法制粒，压力为3MPa，进料速度为17rpm，滚压速度为10rpm。
[0317] (5)过24目筛。
[0318] (6)称取处方量的外加部分的崩解剂、外加部分的稀释剂，将二者与干颗粒装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0319] (7)称取处方量的外加部分的润滑剂，将其装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0320] (8)压片，使用20*10mm胶囊型冲压片。工艺3A中的片重为1000mg，硬度为154.2N。工艺3B中的片重为1000mg，硬度为155.3N。工艺3C中的片重为1000mg，硬度为166.4N。测片厚、脆碎度、崩解时限。
[0321] 表9.素片3A～3C的片厚、脆碎度及崩解时限的测试结果
[0322]编号 片重 厚度 硬度 脆碎度 崩解时间
3A 1000mg 6.53mm 154.2N 0.13％ 3min15s
3B 1000mg 6.53mm 155.3N 0.16％ 10min58s
3C 1000mg 6.39mm 166.4N 0.23％ 28min13s
3A 1000mg 6.53mm 154.2N 0.13％ 3min15s
3B 1000mg 6.53mm 155.3N 0.16％ 10min58s
3C 1000mg 6.39mm 166.4N 0.23％ 28min13s
[0323] 在水、pH1.2、pH4.5和pH6.8四种介质中测试上述素片3A～3C的溶出情况，其结果如表10及图6～7所示。
[0324] 表10.素片3A～3C的溶出情况的测试结果
[0325]
[0326] 由表10中的结果可知，素片3A～3C在四种介质中大都能够在20分钟后进入溶出平台，其中：素片3B在pH4.5介质中，15分钟即可溶出91％；在pH6.8介质中，20分钟亦可溶出85％，随后也进入溶出平台；在水和pH1.2介质中，20分钟后也分别进入溶出平台。
[0327] 实施例4：含有不同稀释剂的240mg规格普通片剂。
[0328] 在本实施例的处方4中，采用MCC PH200作为稀释剂来替代处方3B中的MCC PH102。按照表11中的处方4进行压片，得到素片4。
[0329] 表11.素片4的处方列表
[0330]
[0331] a相当于240mg的C-005游离碱
[0332] 工艺4：
[0333] (1)原料过80目筛，所有辅料过60目筛，备用。
[0334] (2)称取处方量的API、内加部分的稀释剂、内加部分的崩解剂，装入同一个自封袋中，混合均匀，然后用60目筛，过筛3次。
[0335] (3)称取处方量的内加部分的润滑剂，将其与(2)中过筛后的物料装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0336] (4)干法制粒，压力为3MPa，进料速度为19rpm，滚压速度为20rpm。
[0337] (5)过24目筛。
[0338] (6)称取处方量的外加部分的崩解剂、外加部分的稀释剂，将二者与干颗粒装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0339] (7)称取处方量的外加部分的润滑剂，将其装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0340] (8)压片，使用20*10mm胶囊型冲压片。测片厚、脆碎度、崩解时限。
[0341] 表12.两批次素片4的片厚、脆碎度及崩解时限的测试结果
[0342]
[0343]
[0344] 在水、pH1.2、pH4.5和pH6.8四种介质中测试上述素片4的溶出情况，其结果如表13及图8所示。
[0345] 表13.素片4的溶出情况的测试结果
[0346]
[0347] 由表12和13中的结果可知，与素片3B相比，将稀释剂更换为MCC PH200的素片4具有更加的颗粒流动性，崩解更加快速(由大约11min缩短至大约4min)；同时，溶出情况也有显著改善，在四种介质中均可能够迅速完全溶出(10min后即可进入溶出平台)。
[0348] 实施例5：240mg规格普通片剂。
[0349] 按照表14中的处方5A～5C进行压片，得到素片5A～5C。
[0350] 表14.素片5A～5C的处方列表
[0351]
[0352]
[0353] a相当于240mg的C-005游离碱
[0354] 工艺5A～5C：
[0355] (1)原料过80目筛，所有辅料过60目筛，备用。
[0356] (2)称取处方量的API、内加部分的崩解剂、内加部分的稀释剂，装入同一个自封袋中，混合均匀，然后用60目筛，过筛3次。
[0357] (3)称取处方量的内加部分的润滑剂，将其与(2)中过筛后的物料装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0358] (4)干法制粒，工艺5A中的压力为3MPa，进料速度为12rpm，滚压速度为18rpm，工艺5B中的压力为3MPa，进料速度为22rpm，滚压速度为18rpm，工艺5C中的压力为3MPa，进料速度为12rpm，滚压速度为18rpm。
[0359] (5)过24目筛。
[0360] (6)称取处方量的外加部分的崩解剂、外加部分的稀释剂，将二者与干颗粒装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0361] (7)压片，使用20*10mm胶囊型冲压片。测片厚、脆碎度、崩解时限。
[0362] 表15.素片5A～5C的片厚、脆碎度及崩解时限的测试结果
[0363]
[0364] 在pH4.5和pH6.8两种介质中测试上述素片5A～5C的溶出情况，其结果如表16及图9～10所示。
[0365] 表16.素片5A～5C的溶出情况的测试结果
[0366]
[0367] 与处方5A和5B相比，处方5C中未包含作为崩解剂外加部分的L-HPC和作为助流剂的胶态二氧化硅。由表15和表16中的结果可知，处方5C的崩解时限虽然略长于处方5A和5B，但是三种素片均可以在10分钟后进入溶出平台，三者的溶出情况没有显著差异。
[0368] 实施例6：包含不同崩解剂用量的普通片剂的处方工艺研究。
[0369] 按照表17中的处方6A～6C进行压片，得到素片6A～6C。
[0370] 表17.素片6A～6C的处方列表
[0371]
[0372]
[0373] a相当于240mg的C-005游离碱
[0374] 工艺6A～6C：
[0375] (1)原料过80目筛，所有辅料过60目筛，备用。
[0376] (2)称取处方量的API、崩解剂、内加部分的稀释剂，装入同一个自封袋中，混合均匀，然后用60目筛，过筛3次。
[0377] (3)称取处方量的内加部分的润滑剂，将其与(2)中过筛后的物料装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0378] (4)干法制粒，工艺6A中的压力为3MPa，进料速度为13rpm，滚压速度为18rpm，工艺6B中的压力为3MPa，进料速度为13rpm，滚压速度为18rpm，工艺6C中的压力为3MPa，进料速度为12rpm，滚压速度为18rpm。
[0379] (5)过24目筛。
[0380] (6)称取处方量的外加部分的稀释剂，将其与干颗粒装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0381] (7)称取处方量的外加部分的润滑剂，将其装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0382] (8)压片，使用国药龙立ZP-10A压片机，20*10mm胶囊型冲压片。测片厚、脆碎度、崩解时限。
[0383] 表18.素片6A～6C的片厚、脆碎度及崩解时限的测试结果
[0384]批号 片重 厚度 硬度 脆碎度 崩解时间 压片现象
6A 1004mg 6.92mm 159.9N 0.17％ 3min53s 无明显粘冲
6B 1001mg 6.75mm 157.1N 0.24％ 2min55s 无明显粘冲
6C 1004mg 6.74mm 166.6N 0.17％ 2min40s 无明显粘冲
6A 1004mg 6.92mm 159.9N 0.17％ 3min53s 无明显粘冲
6B 1001mg 6.75mm 157.1N 0.24％ 2min55s 无明显粘冲
6C 1004mg 6.74mm 166.6N 0.17％ 2min40s 无明显粘冲
[0385] 由表18中的结果可知，随着处方中崩解剂用量的增加，素片的崩解时限将逐渐缩短，但当崩解剂用量达到5％以上时，素片崩解时限的变化幅度会逐渐放缓。
[0386] 在pH4.5和pH6.8两种介质中测试上述素片6A～6C的溶出情况，其结果如表19及图11～12所示。
[0387] 表19.素片6A～6C的溶出情况的测试结果(连同素片5C一起测试)
[0388]
[0389] 由表19中的结果可知，在pH4.5介质中，当崩解剂用量达到8％以上时，素片即可在10分钟后进入溶出平台，且溶出达到95％左右；而在pH6.8介质中，当崩解剂用量达到8％以上时，素片也可在10分钟后进入溶出平台，溶出也可达到85％左右。
[0390] 实施例7：采用不同润滑剂加入方式的普通片剂。
[0391] 按照表20中的处方7进行压片，得到素片7。
[0392] 表20.素片7的处方列表
[0393]
[0394]
[0395] a相当于240mg的C-005游离碱
[0396] 工艺7：
[0397] (1)原料过80目筛，所有辅料过60目筛，备用。
[0398] (2)称取处方量的API、崩解剂、内加部分的稀释剂，装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0399] (3)称取处方量的内加部分的润滑剂，将其与(2)中过筛后的物料装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0400] (4)干法制粒，压力为3MPa，进料速度为13rpm，滚压速度为18rpm。
[0401] (5)过24目筛。
[0402] (6)称取处方量的外加部分的稀释剂，将其与干颗粒装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0403] (7)称取处方量的外加部分的润滑剂，将其装入同一个自封袋中，混合均匀。
[0404] (8)压片，使用国药龙立ZP-10A压片机，20*10mm胶囊型冲压片。测片厚、脆碎度、崩解时限。
[0405] 表21.素片7的片厚、脆碎度及崩解时限的测试结果
[0406]
[0407] 由表21中的结果可知，与润滑剂内加部分用量等于外加部分用量的素片5C相比，素片7的崩解时限增加了2分钟左右，由此可见，润滑剂内加部分四倍于外加部分的处方将会使崩解过程有所延长。
[0408] 在水、pH1.2、pH4.5和pH6.8四种介质中测试上述素片7的溶出情况，其结果如表22及图13所示。
[0409] 表22.素片7的溶出情况的测试结果
[0410]
[0411] 由表22中的结果可知，与润滑剂内加部分用量等于外加部分用量的素片5C相比，素片7在四种介质中均可在15分钟前后进入溶出平台，达到85％释放以上，且溶出效果明显优于素片5C。
[0412] 实施例8：包衣片剂。
[0413] 按照表23中的处方8A～8C进行制备，得到包衣片8A～8C。
[0414] 表23.包衣片8A～8C的处方列表
[0415]
[0416]
[0417] a相当于240mg的C-005游离碱
[0418] 工艺8A～8C：
[0419] (1)原料过80目筛，所有辅料过60目筛，备用。
[0420] (2)称取处方量的API、崩解剂、内加部分的稀释剂，装入混合机中，转速为15rpm，混合10min。
[0421] (3)称取处方量的内加部分的润滑剂，装入混合机中，转速为15rpm，混合5min。
[0422] (4)干法制粒，压力为3MPa，进料速度为9rpm，滚压速度为22rpm。1.0mm筛网整粒，整粒速度为50rpm。
[0423] (5)称取处方量的外加部分的稀释剂，将其与干颗粒装入混合机中，转速为15rpm，混合10min。
[0424] (6)称取处方量的外加部分的润滑剂，将其装入混合机中，转速为15rpm，混合5min。
[0425] (7)压片，使用国药龙立ZP-10A压片机，工艺8A和8B中使用20*10mm胶囊型冲压片，工艺8C中使用9mm浅圆弧冲压片，得到素片8A～8C。测脆碎度、崩解时限。
[0426] (8)采用欧巴代85G640044型包衣材料(卡乐康公司，批号：THL46201，固含量为15％)对素片8A～8C进行包衣，目标包衣增重为3％，得到包衣片8A。测溶出情况。
[0427] 表24.素片8A～8C的脆碎度及崩解时限的测试结果
[0428]编号 脆碎度 崩解时间 压片现象
8A 0.21％ 2min2s 无明显粘冲
8B 0.07％ 3min 无明显粘冲
8C 0.00％ 1min33s 无明显粘冲
8A 0.21％ 2min2s 无明显粘冲
8B 0.07％ 3min 无明显粘冲
8C 0.00％ 1min33s 无明显粘冲
[0429] 在pH4.5和pH6.8两种介质中测试上述包衣片8A～8C的溶出情况，其结果如表25及图14～15所示。
[0430] 表25.包衣片8A～8C的溶出情况的测试结果
[0431]
[0432] 由表25中的结果可知，包衣片8A～8C在两种介质中均可在10～15分钟左右进入溶出平台，至少达到85％释放，表现出较好的溶出行为。
[0433] 对比例：胶囊共混物。
[0434] 在前期的研究过程中，曾将C-005的柠檬酸盐与微晶纤维素按重量比1∶2共混，填充入不透明的、白色的、尺寸为0#的HPMC胶囊壳中，制成胶囊共混物，装样量大约为每个胶囊包含60mg的C-005游离碱，其处方列表如表26所示。
[0435] 表26.胶囊共混物的处方列表
[0436]
[0437] a相当于60mg的C-005游离碱
[0438] 在pH4.5和pH6.8两种介质中测试上述胶囊共混物的溶出情况，其结果如表27及图16所示。
[0439] 表27.胶囊共混物的溶出情况的测试结果
[0440]
[0441] 由表27中的结果可知，在pH6.8介质中30分钟之后仅实现37％释放，60分钟之后75％释放，而在120分钟之后才基本达到85％释放。在pH4.5介质中45分钟之后达到75％释放，60分钟之后才基本达到93％释放。如前述实施例中的片剂相比，胶囊共混物的溶出情况不太理想，难以降低或避免药物吸收的剂量间和/或患者间的差异性风险，而本发明的药用片剂恰恰能够解决上述问题，适于后续的药品开发。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 遇水即时生成强氧化二氧化氯的长效缓溶组合物 | 2020-05-08 | 748 |
| 一种玉米原淀粉表面施胶液及制备方法、板纸 | 2020-05-08 | 445 |
| 基于区块链理论玉米淀粉生产带升降机构输送设备及方法 | 2020-05-08 | 564 |
| 一种从鲜三七中提取三七总皂苷的方法 | 2020-05-08 | 256 |
| 一种冷冻速食清炖狮子头及其制作方法 | 2020-05-11 | 644 |
| 一种高强轻质自洁净高楼幕墙玻璃及其制备方法 | 2020-05-08 | 639 |
| 干炸食品用混合物 | 2020-05-08 | 922 |
| 多功能海带保健紫醋饮品 | 2020-05-08 | 839 |
| 一种可生物降解吸油材料的制备 | 2020-05-08 | 725 |
| 一种全生物可降解的高阻水薄膜及其制备方法和应用 | 2020-05-08 | 793 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈