合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法
阅读：1047发布：2020-05-25
专利汇可以提供合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种合成6‑ 氨 基‑1,4‑二氢‑4‑(3,4‑二羟苯基)‑3甲基‑吡喃[2,3‑c]吡唑‑5‑腈的方法，按照下述步骤进行：将 水 合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，加入3,4‑二羟基苯甲 醛 、丙二腈和 溶剂 ，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应，本发明的方法步骤简单，通过一锅反应可以一步直接得到目标产物——细胞周期检测点激酶1 抑制剂 ；另外，反应条件温和，不需要高温加热；反应时间短，基本无废液产生。此外，本发明方法的反应后处理简单：反应结束后，通过简单的过滤，即可将使初产品和溶剂与催化剂分离，初产品通过重结晶提纯，催化剂保留在滤液中，可循环套用。，下面是合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法专利的具体信息内容。
1.一种合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的方法，其特征在于，按照下述步骤进行：将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，加入3,
4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应，其中，所述水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂的物质的量的比为1:(1～1.5)：(0.1～0.15)；所述3,4-二羟基苯甲醛和丙二腈的物质的量的比为1:(1～1.5)，所述催化剂为1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐、1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐、1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐、1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐或1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为水合肼、乙酰乙酸乙酯、3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和催化剂提供溶解和均匀分散的氛围，选择乙腈、甲醇、正己烷和乙醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述3,4-二羟基苯甲醛的物质的量和所述溶剂的体积比为1：(0.3～1)，所述物质的量的单位为mmol，所述体积的单位为ml。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂在60～
80℃持续搅拌至少5分钟，以实现分散均匀。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，采用薄层色谱法检测反应进行的程度来确定反应时间。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂的物质的量的比为1:(1～1.2)：(0.1～0.12)。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈的物质的量的比为1:(1～1.2)。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述3,4-二羟基苯甲醛的物质的量和所述溶剂的体积比为1：(0.5～0.8)。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，自然冷却至室温20～25℃，加入3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应。
合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，涉及一种合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法,具体涉及一种合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的方法。
背景技术
[0002] 细胞周期检测点激酶1抑制剂(checkpoint kinase 1，Chk1)可有效抑制癌细胞的侵袭能力，与DNA损伤试剂联用具有良好的抗肿瘤疗效。一些DNA损伤试剂，例如：多柔比星、多西他赛、依托泊苷、喜树碱等，具有良好的癌细胞杀伤作用，已成为临床应用的一类重要抗癌药，但这类试剂对正常细胞也有毒性，选择性较差。Chk1抑制剂与DNA损伤试剂联用可提高DNA损伤试剂对癌细胞的灵敏度，对肿瘤细胞具有选择性。
[0003] 细胞周期检查点激酶1抑制剂会有更广阔的发展前景，为癌症的治疗发挥更重要的作用。目前制备上述细胞周期检测点激酶1化合物的方法主要有：在超声条件下， 分子筛催化，超声条件下回流反应；另外用纳米材料TiO2也能催化这一反应的进行；有报道P2O5/SiO2，H3PO4/Al2O3，硫酸纤维素，淀粉硫酸都能催化这一反应的进行；利用5-乙酯基-2-氨基-4-芳基-3-氰基-6-甲基-四氢吡喃作原料，在微波和超声条件下，也能够合成得到这一化合物；硅胶60也能较好的催化这一反应的进行；三苯甲基氯在加热条件下也能够催化这一反应。尽管对于这类化合物已经有上述一些合成方法，但这些合成方法需要使用超声或微波才能达到缩短反应时间的目的，否则需要加热回流这样较高的反应温度。鉴于细胞周期检测点激酶1抑制剂这一化合物的重要用途，发展一种操作过程简单，绿色环保，反应时间短，产率高的合成方法是非常有必要的。(Foloppe,N.；Fisher,L.M.；Howes,R.；Potter,A.；
Robertson,A.G.S.；Surgenor,A.E.Identification of chemically diverse Chk1 inhibitors by receptor-based virtual screening.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4792–
4802.Powell,S.N.；Defrank,J.S.；Connell,P.；Eogan,M；Preffer,F.Differential sensitivity of p53(-)and p53(+)cells to caffeine-induced radiosensitization and override of G2 delay.Cancer Res，1995，55(8):1643-1648.)
Robertson,A.G.S.；Surgenor,A.E.Identification of chemically diverse Chk1 inhibitors by receptor-based virtual screening.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4792–
4802.Powell,S.N.；Defrank,J.S.；Connell,P.；Eogan,M；Preffer,F.Differential sensitivity of p53(-)and p53(+)cells to caffeine-induced radiosensitization and override of G2 delay.Cancer Res，1995，55(8):1643-1648.)
发明内容
[0004] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种更加简便高效的合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法，该方法收率高，操作简便，反应时间短，利用“一锅法”四组分反应，污染少，更具原子经济性，后处理简单，生产成本低，而且反应产率极高，基本为定量反应。
[0005] 本发明的目的是通过下述技术方案予以实现的。
[0006] 一种合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的方法，按照下述步骤进行：将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，加入3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应，其中，所述水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂的物质的量的比为1:(1～1.5)：(0.1～0.15)；所述3,4-二羟基苯甲醛和丙二腈的物质的量的比为1:(1～1.5)，所述催化剂为1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐、1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐、1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐、1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐或1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐。
[0007] 在上述技术方案中，所述溶剂为水合肼、乙酰乙酸乙酯、3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和催化剂提供溶解和均匀分散的氛围，选择乙腈、甲醇、正己烷和乙醇中的一种或几种。
[0008] 在上述技术方案中，所述3,4-二羟基苯甲醛的物质的量和所述溶剂的体积比为1：(0.3～1)，所述物质的量的单位为mmol，所述体积的单位为ml。
[0009] 在上述技术方案中，将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂在60～80℃持续搅拌至少5分钟，以实现分散均匀；优选将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂在60～80℃持续搅拌，在5分钟后加入3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂。
[0010] 在上述技术方案中，将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，自然冷却至室温20～25℃，加入3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应。
[0011] 在上述技术方案中，采用薄层色谱法检测反应进行的程度来确定反应时间，优选至少20min，更加优选20—80min。
[0012] 在上述技术方案中，所述水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂的物质的量的比为1:(1～1.2)：(0.1～0.12)。
[0013] 在上述技术方案中，所述3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈的物质的量的比为1:(1～1.2)。
[0014] 在上述技术方案中，所述3,4-二羟基苯甲醛的物质的量和所述溶剂的体积比为1：(0.5～0.8)。
[0015] 如下所示的离子液体作为催化剂在制备6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈中的应用：
[0016] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐
[0017] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐
[0018] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐
[0019] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
[0020] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐
[0021] 相比于现有技术，本发明的方法步骤简单，通过一锅反应可以一步直接得到目标产物——细胞周期检测点激酶1抑制剂；另外，反应条件温和，不需要高温加热；反应时间短，基本无废液产生。此外，本发明方法的反应后处理简单：反应结束后，通过简单的过滤，即可将使初产品和溶剂与催化剂分离，初产品通过重结晶提纯，催化剂保留在滤液中，可循环套用。附图说明
[0022] 图1为本发明的方法所合成的6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的核磁共振氢谱；
具体实施方式
[0024] 在本发明的具体实施方式中，合成所涉及的试剂以及药品为商业途径购买，均购买自天津试剂六厂，药品纯度均为分析纯，试剂和药品都是直接使用，没有经过任何前处理。本发明的方法全程持续搅拌，搅拌所使用的电磁加热搅拌器的型号为NUOVAII(美国特马兰公司)；旋转蒸发仪的型号为RE-2000A(巩义市予华仪器责任有限公司)。核磁共振仪器型号：Bruker AV-400 spectrometer，400MHz，DMSO-d6。在本发明的具体实施方式中，物质的量的单位为mmol，体积的单位为ml。过滤通过玻璃沙芯漏斗(型号：G1 20～30um)。
[0025] 具体实施方式中所涉及催化剂以及该催化剂的结构式分别如下：
[0026] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐
[0027] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐
[0028] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐
[0029] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
[0030] 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐
[0031] 合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的反应方程式为：
[0032]
[0033] 下面结合附图和具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
[0034] 实施例1
[0035] 依次将1.0mmol(0.050g)水合肼、1.0mmol(0.130g)乙酰乙酸乙酯和0.1mmol 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐(催化剂)加入10ml的圆底烧瓶内，迅速升温至80℃，并在此温度下，电磁搅拌5分钟，随后撤去加热，待反应体系降至室温20～25℃，加入1.0mmol(0.138g)3,4-二羟基苯甲醛、1.0mmol(0.066g)丙二腈和0.5ml乙腈(溶剂)，在室温
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.278g，纯度大于
99％，反应收率98％。
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.278g，纯度大于
99％，反应收率98％。
[0036] 实施例2
[0037] 依次将1.0mmol(0.050g)水合肼、1.0mmol(0.130g)乙酰乙酸乙酯和0.1mmol 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐(催化剂)加入10ml的圆底烧瓶内，迅速升温至80℃，并在此温度下，电磁搅拌5分钟，随后撤去加热，待反应体系降至室温20～25℃，加入1.0mmol(0.138g)3,4-二羟基苯甲醛、1.0mmol(0.066g)丙二腈和0.5ml乙腈(溶剂)，在室温
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.278g，纯度大于
99％，反应收率98％。
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.278g，纯度大于
99％，反应收率98％。
[0038] 实施例3
[0039] 依次将1.0mmol(0.050g)水合肼、1.0mmol(0.130g)乙酰乙酸乙酯和0.1mmol 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐(催化剂)加入10ml的圆底烧瓶内，迅速升温至60℃，并在此温度下，电磁搅拌5分钟，随后撤去加热，待反应体系降至室温20～25℃，加入1.0mmol(0.138g)3,4-二羟基苯甲醛、1.0mmol(0.066g)丙二腈和0.5ml乙腈(溶剂)，在室温
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.278g，纯度大于
99％，反应收率98％。
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.278g，纯度大于
99％，反应收率98％。
[0040] 实施例4
[0041] 依次将1.0mmol(0.050g)水合肼、1.0mmol(0.130g)乙酰乙酸乙酯和0.1mmol 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐(催化剂)加入10ml的圆底烧瓶内，迅速升温至60℃，并在此温度下，电磁搅拌5分钟，随后撤去加热，待反应体系降至室温20～25℃，加入1.0mmol(0.138g)3,4-二羟基苯甲醛、1.0mmol(0.066g)丙二腈和0.5ml乙腈(溶剂)，在室温
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.284g，纯度大于
99％，反应收率100％。
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.284g，纯度大于
99％，反应收率100％。
[0042] 实施例5
[0043] 依次将1.0mmol(0.050g)水合肼、1.0mmol(0.130g)乙酰乙酸乙酯和0.1mmol 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐(催化剂)加入10ml的圆底烧瓶内，迅速升温至80℃，并在此温度下，电磁搅拌5分钟，随后撤去加热，待反应体系降至室温20～25℃，加入1.0mmol(0.138g)3,4-二羟基苯甲醛、1.0mmol(0.066g)丙二腈和0.5ml乙腈(溶剂)，在室温
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.278g，纯度大于
99％，反应收率98％。
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.278g，纯度大于
99％，反应收率98％。
[0044] 实施例6
[0045] 依次将1.0mmol(0.050g)水合肼、1.0mmol(0.130g)乙酰乙酸乙酯和0.1mmol 1-丁基-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(催化剂)加入10ml的圆底烧瓶内，迅速升温至80℃，并在此温度下，电磁搅拌5分钟，随后撤去加热，待反应体系降至室温20～25℃，加入1.0mmol(0.138g)3,4-二羟基苯甲醛、1.0mmol(0.066g)丙二腈和0.5ml乙腈(溶剂)，在室温
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.265g，纯度大于
98％，反应收率97％。
20～25℃条件下持续搅拌反应30分钟；待反应完全后，有大量白色固体生成，通过简单的抽滤将粗产品与溶剂(乙腈)和催化剂分离，催化剂保留在滤液中，且可循环使用。粗产品通过乙醇重结晶提纯，再过滤，干燥即得到纯的化合物(分子式C14H12O3N4)0.265g，纯度大于
98％，反应收率97％。
[0046] 在上述实施例1～6中，在室温20～25℃反应时通过薄层色谱法(TLC)检测反应进行的程度。在薄层色谱法中，使用尺寸为15mm×50mm的G254型硅胶板；展开剂极性：乙酸乙酯/石油醚＝2:1。在检测过程中所使用ZF-I型三用紫外分析仪(上海驰唐)，所使用药品购买自天津试剂六厂，药品纯度都为分析纯，全部都是直接使用，没有经过任何前处理。通过TLC发现原料3,4-二羟基苯甲醛消失，并且只有目标产物点时，标志本发明的方法反应结束，可以继续进行下一步的分离操作。
[0047] 附图1～2为实施例5所得纯的化合物核磁共振氢谱的各个氢化学位移结果的准确归属(图1)，以及碳谱14类碳原子的信号(图2)，证实本发明所合成的产物为6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈。具体数据如下：
[0048] 1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝1.80(s,3H,CH3),4.93(s,1H,CH),6.50(d,J＝8.4,1H,ph-H),6.58(s,1H,ph-H),6.98(d,J＝8.4,1H,ph-H),7.10(s,2H,NH2),9.88(s,1H,OH),10.07(s,1H,OH),12.09(s,1H,NH).
[0049] 13C NMR(100MHz,DMSO):δ＝10.22,35.90,58.04,98.35,114.21,121.34,128.97,136.03,136.95,143.83,145.18,155.22,158.42,161.15.具体谱图见。
[0050] 根据本发明记载的技术方案进行工艺参数调整、溶剂的选择均可实现6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的制备，经测试表现出与上述实施例基本一致的性质。
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