含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法
阅读：1046发布：2020-10-21
专利汇可以提供含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一类含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍 生物 的合成方法，该类衍生物具有如下结构： 其中，R1＝H，Cl，CH3；R2＝H，CH3。本发明的技术方案先采用三组分“一锅法”合成中间体，再 串联 采用Suzuki偶联反应制备得到产物含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶衍生物，本合成方法利用二步法，高效合成复杂的药物活性分子，单程反应收率可达到65-72％的优点，所得的[1,2-a]咪唑并吡啶衍生物可作为一种溴域蛋白 抑制剂 ，具有潜在抗癌活性。，下面是含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征是：该衍生物具有如下结构：
其中，R1＝H，CH3；R2＝H，CH3；
该方法具有如下步骤：
(1)在烧瓶中依次加入分子筛、4-溴苯甲醛、A组分、催化剂和溶剂甲苯，将上述混合物加热至100℃后加入B组分，加热到110℃进行回流12-16h，反应结束后，冷却到室温，将所得产物过滤、减压蒸馏、分离纯化即得到中间体产物[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物；
(2)将上述所得中间体产物[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物与3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸、溶剂甲苯、分子筛，在钯配合物和碱催化剂碳酸铯催化下，110℃进行偶联反应30-35h后，冷却至室温，将混合物过滤、减压蒸馏、分离纯化后，即得终产物含有异噁唑骨架的[1,
2-a]咪唑并吡啶类衍生物；
所述的步骤(1)中的催化剂为氯化亚铜和三氟甲磺酰钪混合物，添加摩尔比为2：1，A组分为2-氨基吡啶或2-氨基-4-甲基吡啶，B组分为苯乙炔或4-甲基苯乙炔；所述的步骤(2)中的钯配合物为1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)；
所述中间体产物[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物为 其
中，R1＝H，CH3；R2＝H，CH3。
2.如权利要求1所述的一种含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征是：所述的4-溴苯甲醛、A组分、催化剂、B组分的添加摩尔比范围是1：1.1～1.2：
0.5～1.0：1.5～2.0。
3.如权利要求1所述的一种含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征是：所述的中间体产物[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物、3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸、钯配合物和碱催化剂碳酸铯添加摩尔比范围是1：1.2～2.0：0.1～0.2：2.0～3.0。
含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法
技术领域
背景技术
[0002] 转录基因的表观调控在肿瘤等疾病的发展过程中发挥重要作用。其中，核小体组蛋白赖氨酸N-端残基的乙酰化，对遗传表观基因的调控尤为重要。乙酰化赖氨酸存在于近两千个蛋白质中，参与了许多细胞变化过程。组蛋白和其他蛋白的乙酰化赖氨酸残基受到乙酰化转移酶(HAT)和去乙酰化转移酶(HDAC)的动态影响。当HDACs在细胞中过度表达时，一些抑制癌症基因的去乙酰化程度增加，相应的基因转录会受到抑制，从而导致癌症的发生。因此，人们通过研究组蛋白乙酰化的调控功能，可以分析人体某些疾病表观机制。
[0003] Bromodomains(BRDs，溴域蛋白)是指包含110个氨基酸的蛋白质功能结构域，溴域蛋白可优先与组蛋白上乙酰赖氨酸残基选择性紧密结合，可参与破译组蛋白代码，传达表观遗传信息。人们依据母体蛋白的功能，可将BRDs分为三类：(1)组蛋白乙酰转移酶(HATs)；(2)依赖ATP的染色质重组络合物；(3)BET族(BRD and Extra-terminal family)，包括BRD2，BRD3，BRD4和BRDT等。由于BRDs可选择性识别乙酰赖氨酸，参与表观遗传基因的读取和调控。同时，BRDs可调节染色质的乙酰化水平，其转录状态可对外部信号产生响应。而且，它们与组蛋白的相互作用，可为后转录修饰产生协同功效，进而影响某些疾病的发生。因此，基于BRDs靶点的小分子抑制剂的研究在近期成为了药物化学和生物化学领域的研究热点。
[0004] 近期所报道的溴域蛋白抑制剂的类型包括苯二氮卓类(化合物1和2)和苯并咪唑类(化合物3)。
[0005]
[0006] 化合物1由哈佛医学院Bradner课题组[Filippakopoulos P,Qi J,Picaud S,et al.Selective inhibition of BET bromodomains[J].Nature,2010,468(7327):1067-1073.]在日本三菱制药公司的专利基础上[Miyoshi S,Ooike S,Iwata K,et al.Antitumor agent.[P].WO/2009/084693,2009.]，进行优化设计而合成，并以课题组成员名字命名为(+)JQ1。首先，丁酮与4-氯苯甲酰基乙腈，在单质硫作用下，环合成α-氨基噻吩。经与Fmoc保护的天门冬酰氨酸-β-叔丁酯，发生酰化反应。然后，脱Fmoc，酸化条件下环合，生成七元环内酰胺。最后，在强碱叔丁基醇钾作用下，低温下活化内酰胺，经与二乙基亚磷酰氯生成氨基磷酸酯，再与乙酰基水合肼反应环合。整个合成反应步骤达到5步，反应总收率为25％。
[0007] 葛兰素史克研发中心Nicodeme等[Nicodeme E,Jeffrey KL,Schaefer U,et al.Suppression of inflammation by a synthetic histone minic[J].Nature,2010,468(7327):1119-1123.]则对抗焦虑药物阿普唑仑和三唑仑的母体结构进行优化设计，合成化学探针分子2。首先，Fmoc保护的天冬门酰氯单甲酯与2-氨基-4-甲氧苯基-4-氯苯基甲酮发生[3+3]环加成反应，得到相应的内酰胺。经与Lawesson试剂反应，制备得到相应的硫代酰胺。在水合阱和乙酰氯作用下，进一步环合为甲基三唑结构。碱性条件下水解，得到相应的酸。在HBTU(苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)催化下，二异丙基乙胺为溶剂，与乙胺反应生成外消旋的2。外消旋体可通过制备型的手性液相色谱仪手性分离，即可获得最终产物2。整个合成步骤为5步，合成总收率为16％。
[0008] 而Dawson课题组[Dawson MA,Prinjha RK,Dittmann A,et al.Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia[J].Nature,2011,478(7370):529-533.]报道的有机小分子抑制剂3的合成路线。首先，3-碘-4-甲氧基硝基苯与3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸发生偶联反应。所得产物用乙酸乙酯溶解，经5％亚硫酸钠水溶液洗涤，所得有机相用乙醇稀释，经Pd/C还原硝基为胺基。然后，与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯发生亲核取代反应，离去乙氧基。255℃温度下，以二苯醚为溶剂，发生自身环合反应。再经乙酸乙酯回流温度下除去杂质，得到4-氧代-1，4-二氢奎宁-3-甲酸乙酯。进一步水解后，得到相应的羧酸。三氯氧磷氯化后，与氨水发生酰化反应。
所得产物，经与(1R)-1-(2-吡啶基)乙胺亲核取代，脱去氯原子。利用PhI(OAc)2氧化环合得到最终产物。该小分子抑制剂的合成步骤共有八步。整个此工艺路线条件较苛刻，多步反应总收率低于10％。
所得产物，经与(1R)-1-(2-吡啶基)乙胺亲核取代，脱去氯原子。利用PhI(OAc)2氧化环合得到最终产物。该小分子抑制剂的合成步骤共有八步。整个此工艺路线条件较苛刻，多步反应总收率低于10％。
[0009] 最近报道的这三类化学探针分子作为Bromodomains蛋白抑制剂，在药物活性实验中，具有出良好的效果。因而，我们基于药物合成中构效原理，依据化合物1-3的结构，进行潜在的药物活性小分子设计。比如，苯二氮卓类化合物结构与[1,2-a]咪唑并吡啶结构相似，以及1，3-二甲基异噁烷结构对Bromodomains蛋白抑制可发挥优良的抑制活性。所以，本发明将两部分活性结构有机组合，设计并发明具有潜在生物活性的Bromodomains蛋白抑制剂的有效合成方法。
发明内容
[0010] 本发明要解决的技术问题是：基于背景技术中的化合物3，提供一种具有潜在的药物活性的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法。
[0011] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0012] 一种含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物，具有如下结构：
[0013] 其中，R1＝H，Cl，CH3；R2＝H，CH3。
[0014] 一种含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，具有如下步骤：
[0015] (1)在烧瓶中依次加入分子筛、4-溴苯甲醛、A组分、催化剂和溶剂甲苯，将上述混合物加热至100℃后加入B组分，加热到110℃进行回流12-16h，反应结束后，冷却到室温，将所得产物过滤、减压蒸馏、分离纯化即得到中间体产物[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物；
[0016] (2)将上述所得中间体产物[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物与3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸、溶剂甲苯、分子筛，在钯配合物和碱催化剂碳酸铯催化下，110℃进行偶联反应30-35h后，冷却至室温，将混合物过滤、减压蒸馏、分离纯化后，即得终产物含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物；
[0017] 所述的步骤(1)中的催化剂为氯化亚铜和三氟甲磺酰钪混合物，添加摩尔比为2：1。A组分为2-氨基吡啶或2-氨基吡啶衍生物，B组分为苯乙炔或苯乙炔取代物；所述的步骤(2)中的钯配合物为1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)。
[0018] 进一步，所述的4-溴苯甲醛、A组分、催化剂、B组分的添加摩尔比范围是1：1.1～1.2：0.5～1.0：1.5～2.0。
[0019] 进一步，所述的中间体产物[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物、3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸、钯配合物和碱催化剂碳酸铯的添加摩尔比范围是1：1.2～2.0：0.1～0.2：2.0～3.0。
[0020] 一种含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法的反应原理如下：
[0021]
[0022] ，其中，R1＝H，Cl，CH3；R2＝H，CH3。
[0023] 有益效果：本发明的技术方案先采用三组分“一锅法”合成中间体，再串联采用Suzuki偶联反应制备得到产物含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶衍生物，本合成方法利用二步法，高效合成复杂的药物活性分子，具有反应条件温和，单程反应收率可达到65-72％的优点，采用本发明的技术方案所得的[1,2-a]咪唑并吡啶衍生物可作为一种溴域蛋白抑制剂，具有潜在抗癌活性。
附图说明
附图说明
[0024] 下面结合附图和实施例对本发明进一步说明；
[0025] 图1是本发明的实施例二中M-2的1H NMR；
[0026] 图2是本发明的实施例二中M-2的13C NMR；
[0027] 图3是本发明的实施例二中P-2的1H NMR；
[0028] 图4是本发明的实施例二中P-2的13C NMR。
具体实施方式
[0029] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明不局限于以下实施例。
[0030] 实施例一
[0031] 一种含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，具有如下步骤：
[0032] (1)中间体M-1的合成
[0033] 在50mL的单口烧瓶中，依次加入 分子筛少许；4-溴苯甲醛(5mmol,0.92g)；2-氨基吡啶(5.5mmol,0.52g)；氯化亚铜(0.5mmol，50mg)；三氟甲磺酰钪(0.25mmol,123mg)；甲苯8-10mL，将反应混合物迅速加热到100℃，再加入苯乙炔(7.5mmol,766mg,823μL)；升温到110℃，在回流状态下，反应15小时左右，反应停止后，将反应液冷却到室温，将所得混合物过滤，固体残渣用少量甲苯洗涤，得到棕黑色透明滤液，将所得滤液经减压蒸馏，去除溶剂，得到粗品，粗产品经柱层析分离纯化；洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯(两者体积比80：20)，即可得到中间体M-1 2-(4-溴苯基)-3-苄基-[1,2-a]咪唑并吡啶，收率为85％。
[0034] 所得中间体M-1的表征数据如下：浅黄色固体，熔点是158-160℃；
[0035] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,ppm:7.59-7.84(m,4H),7.54(d,J＝6.05Hz,2H),7.31(s,2H),7.16-7.28(m,2H),7.11(d,J＝7.52Hz,2H),6.73(t,J＝6.79Hz,1H),4.46(s,2H)。
[0036] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ,ppm:143.07,136.5,133.53,131.8,129.7,129.1,127.6,127.0,124.5,123.54,121.9,117.7,112.5,29.9。
[0037] HRMS:calculated(C20H15BrN2):362.0419,found:362.0415。
[0038] (2)产物P-1的合成
[0039] 在25mL单口烧瓶中，依次加入中间体2-(4-溴苯基)-3-苄基-[1,2-a]咪唑并吡啶M-1(1mmol,362mg)；3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(1.5mmol,211mg)；1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)催化剂(0.1mmol,74mg)；碳酸铯(2mmol,652mg)； 分子筛少许；甲苯5mL，反应混合物在110℃下，回流32h，反应停止后，将反应液冷却到室温，将混合物过滤，固体残渣用少量甲苯洗涤，得到棕黄色滤液，所得滤液经减压蒸馏，去除溶剂，得到粗品，粗产品经柱层析分离纯化，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯(两者体积比85：15)，即可得到产物P-1，收率为80％。
[0040] 所得P-1产物4-(4-(3-苄基[1,2-a]咪唑并吡啶-2-基)-苯基)-3,5-二甲基异噁唑的表征数据如下：白色固体，熔点：196-198℃；
[0041] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,ppm:7.86(d,J＝4.0Hz,2H),7.73(d,J＝4.0Hz,2H),7.35-7.33(m,4H),7.28-7.33(m,1H),7.21-7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.74-6.76(m,1H),4.55(s,2H),2.44(s,3H),2.30(s,3H)。
[0042] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ,ppm:165.4,158.8,147.0,145.0,136.7,133.8,130.4,129.9,129.8,129.4,129.2,128.6,127.8,127.1,126.9,124.6,123.6,117.9,116.5,
112.5,30.0,29.8,11.7,11.0。
112.5,30.0,29.8,11.7,11.0。
[0043] HRMS(ESI):calculated for C25H22N3O[M+H]+380.1763,found:380.1769。
[0044] 实施例二
[0045] 一种含有异噁唑骨架的[1,2a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，具有如下步骤：
[0046] (1)中间体M-2的合成
[0047] 在50mL的单口烧瓶中，依次加入 分子筛少许；4-溴苯甲醛(5mmol,0.92g)；2-氨基吡啶(5.5mmol,0.52g)；氯化亚铜(0.5mmol，50mg)；三氟甲磺酰钪(0.25mmol,123mg)；甲苯8-10mL，反应混合物迅速加热到100℃，再加入4-甲基苯乙炔(7.5mmol,871mg,945μL)；升温到110℃，在回流状态下，反应15小时左右，反应停止后，将反应液冷却到室温。将所得混合物过滤，固体残渣用少量甲苯洗涤，得到棕黑色透明滤液。所得滤液经减压蒸馏，去除溶剂，得到粗品。粗产品经柱层析分离纯化，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯(两者体积比80：20)，即可得到中间体M-2，收率为76％。
[0048] 所得M-2中间体2-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苄基)[1,2-a]咪唑并吡啶的表征数据如下：白色固体,m.p.＝124-126℃。
[0049] 1H NMR(400MHz,CDCl3):7.65-7.68(m,4H),7.53-7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.26(s,1H),7.19-7.21(m,2H),7.17-7.19(m,2H),7.00(d,J＝7.0Hz,2H),6.71-6.74(m,1H),4.42(s,2H),2.33(s,3H)，如附图1所示。
[0050] 13C NMR(100MHz,CDCl3):145.0,143.0,136.8,133.6,133.4,131.9,129.9,128.8,127.6,124.5,123.6,122.0,118.2,117.6,112.5,29.5,21.1，如附图2所示。
[0051] HRMS(ESI):calculated for C21H18BrN2[M+H]+:377.0662,found:377.0669。
[0052] (2)产物P-2的合成
[0053] 在25mL单口烧瓶中，依次加入中间体M-2(1mmol,377mg)；3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(1.5mmol,211mg)；1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)催化剂(0.1mmol,74mg)；碳酸铯(2mmol,652mg)； 分子筛少许；甲苯5mL。反应混合物在110℃下，回流32h，反应停止后，将反应液冷却到室温，将混合物过滤，固体残渣用少量甲苯洗涤，得到棕黄色滤液，所得滤液经减压蒸馏，去除溶剂，得到粗品，粗产品经柱层析分离纯化，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯(两者体积比85：15)，即可得到产物P-2，收率为78％。
[0054] 所得P-2产物4-(4-(3-对甲基苄基[1,2-a]咪唑并吡啶-2-基)-苯基)-3,5-二甲基异噁唑的表征数据如下：白色固体，熔点：48-50℃；
[0055] 1H NMR(400MHz,CDCl3):7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(t,J＝12Hz,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),7.19-7.23(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),
6.72(t,J＝12.0Hz,1H),4.50(s,2H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)，如附图3所示。
6.72(t,J＝12.0Hz,1H),4.50(s,2H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)，如附图3所示。
[0056] 13C NMR(100MHz,CDCl3):165.2,158.7,144.9,143.4,136.7,133.8,133.4,129.8,129.3,128.5,127.6,124.4,123.5,118.0,117.5,116.4,112.3,29.7,21.0,11.6,10.9，如附图4所示。
[0057] HRMS(ESI):calculated for C26H23N3O[M+H]+:394.1919,found:394.1926.[0058] 实施例三
[0059] 一种含有异噁唑骨架的[1,2a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，具有如下步骤：
[0060] (1)中间体M-3的合成
[0061] 在50mL的单口烧瓶中，依次加入 分子筛少许；4-溴苯甲醛(5mmol,0.92g)；2-氨基-5-甲基吡啶(5.5mmol,595mg)；氯化亚铜(0.5mmol，50mg)；三氟甲磺酰钪(0.25mmol,123mg)；甲苯8-10mL。反应混合物迅速加热到100℃，再加入4-甲基苯乙炔(7.5mmol,
871.2mg,945μL)；升温到110℃，在回流状态下，反应16小时左右，反应停止后，将反应液冷却到室温，将混合物过滤，固体残渣用少量甲苯洗涤，得到棕黑色透明滤液。所得滤液经减压蒸馏，去除溶剂，得到粗品。粗产品经柱层析分离纯化，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯(两者体积比80：20)，即可得到中间体M-3，收率为78％。
871.2mg,945μL)；升温到110℃，在回流状态下，反应16小时左右，反应停止后，将反应液冷却到室温，将混合物过滤，固体残渣用少量甲苯洗涤，得到棕黑色透明滤液。所得滤液经减压蒸馏，去除溶剂，得到粗品。粗产品经柱层析分离纯化，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯(两者体积比80：20)，即可得到中间体M-3，收率为78％。
[0062] 所得M-3中间体(2-(4-溴苯基)-6-甲基-3-(4-甲基苄基)-[1,2-a]咪唑并吡啶)的表征数据如下：黄色固体,熔点144-146℃；
[0063] 1H NMR(400MHz,CDCl3):7.62-7.64(m,2H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.49-7.59(m,3H),7.26(s,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-7.06(m,2H),4.39(s,2H),3.37(s,3H),3.24(s,3H)。
[0064] 13C NMR(100MHz,CDCl3):143.4,142.6,136.6,133.6,133.5,131.7,129.8,129.5,127.6,127.5,122.0,121.7,121.0,117.8,116.9。
[0065] HRMS(ESI):calculated for C22H20BrN2[M+H]+:391.0819,found:392.0737。
[0066] (2)产物P-3的合成
[0067] 在25mL单口烧瓶中，依次加入中间体M-4(1mmol,392mg)；3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(1.5mmol,211mg)；1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)催化剂(0.1mmol,74mg)；碳酸铯(2mmol,652mg)； 分子筛少许；甲苯5mL。反应混合物在110℃下，回流32h。反应停止后，将反应液冷却到室温，将混合物过滤，固体残渣用少量甲苯洗涤，得到棕黄色滤液，所得滤液经减压蒸馏，去除溶剂，得到粗品，粗产品经柱层析分离纯化，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯(两者体积比85：15)，即可得到产物P-4，收率为79％。
[0068] 所得P-3产物4-(4-(6-甲基-3-对甲基苄基[1,2-a]咪唑并吡啶-2-基)-苯基)-3,5-二甲基异噁唑的表征数据如下：白色固体，熔点206-208℃；
[0069] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,ppm:7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.02-7.06(m,3H),4.45(s,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),2.24(s,3H)。
[0070] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ,ppm:165.4,158.7,147.0,144.9,136.7,133.7,130.4,129.9,129.4,129.2,128.5,127.8,127.6,121.1,117.8,116.9,29.6,21.2,18.5,11.7,
11.0。
11.0。
[0071] HRMS(ESI):calculated for C28H29N3O[M+H]+424.2389,found:424.2383。
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