抗癌化合物CA4的合成方法
专利汇可以提供抗癌化合物CA4的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及抗癌化合物CA4的合成方法，它是以取代苄基三苯基卤化鏻盐与取代芳香 醛 为原料，在 碱 的作用下，于 溶剂 中升高 温度 加热，合成羟基取代的二苯乙烯化合物，除去溶剂， 酸化 后用 有机溶剂 萃取，有机相用饱和亚 硫酸 氢钠溶液洗， 水 洗，然后干燥， 硅 胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物。本发明的合成路线减少了两步，且不需低温无水的反应条件，而使路线更简便易行，更适于工业化生产。，下面是抗癌化合物CA4的合成方法专利的具体信息内容。
1、一种抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于它是以取代苄基三苯基卤化鏻盐与取 代芳香醛为原料，在氢氧化钾或碳酸钾的作用下，于水或乙醇溶剂中升高温度加热，合成 羟基取代的二苯乙烯化合物，除去溶剂，酸化后用有机溶剂萃取，有机相用饱和亚硫酸氢 钠溶液洗，水洗，然后干燥，硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物；所述的温度为 50℃-150℃；所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐和取代芳香醛的取代基分别为3，4，5-三甲氧 基和3-羟基-4-甲氧基，或者3-羟基-4-甲氧基和3，4，5-三甲氧基。
2、按照权利要求1中所述的合成方法，其特征在于所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐 与取代芳香醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50。
3、按照权利要求1中所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂是二氯甲烷或乙酸 乙酯。
4、一种抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于它是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛与3- 羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐为原料，或以3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐与 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在碱NaOH、KOH或K2CO3的作用下，于乙醇、乙腈 或丙酮溶剂中加热回流5-10小时，合成羟基取代的二苯乙烯化合物，除去溶剂，盐酸酸 化后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，然后干燥，经过萃取处理， 干燥，硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物，反应步骤为：
其中，x＝Br。
5、按照权利要求4所述的抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于所述的3-羟基-4- 甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50； 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为0.1-5∶ 0.1-5∶1-50。
6、按照权利要求4所述的抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于3-羟基-4-甲氧 基苄基三苯基溴化鏻盐、3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1∶1∶2；3，4，5-三甲氧基 苄基三苯基溴化鏻盐、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1∶1∶2。
发明领域
本发明涉及抗癌化合物的合成，特别是一种抗癌化合物CA4的合成方法，即取代苄 基三苯基卤化鏻与取代芳香醛在碱性条件下缩合成抗癌化合物CA4。
背景技术
CA4是美国国家癌症研究所在广泛筛选的基础上发现的非洲植物(Combretum caffrum)含有的一种酚羟基取代的二苯基乙烯类化合物，具有抗癌的作用，其作用机理 是抑制癌组织的血管增长(Pettit G.R.，Cragg G.M.，Herald D.L.，Schmidt J.M.，Can.J. Chem.，1982，60，1374)。英国OXiGENE公司已对CA4P进行了I期和II期的临床研究。
由于该化合物在天然植物中含量低，为此有多种合成CA4的方法报导，主要的合成 路线有七条，如基于Wittig反应的合成路线(Pettit G.R.，Singh S.B.，Boyd M.R.，J.Med. Chem.，1995，38，1666)、基于柏金缩合反应的合成路线(Gaukroger K.，Hadfield J.A.， Hepworth L.A.，Lawrence N.J.，McGown A.T.，J.Org.Chem.，2001，66，8135)、基于Susuki 反应的合成路线(FuerstnerA.，Nikolakis K，Liebigs Ann.Org.Bioorg.Chem.，1996，2107)、 基于Sonogashira反应的合成路线(Lawrence N.J.，Ghani F.A.，Hepworth L A.，Synthesis， 1999，9，1656)和固相法合成(沈卫平，刁银军，金红梅等，中国专利CN 200410042580.7)。 这些路线中或者需要用硅醚保护酚羟基，或者需要贵金属催化剂，因而增加了合成的步骤 和生产成本。
发明内容
本发明CA4的合成方法是以取代苄基三苯基卤化鏻盐为原料，在碱的作用下，于溶 剂中升高温度加热，合成羟基取代的二苯乙烯化合物，除去溶剂，酸化后用有机溶剂萃取， 有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，然后干燥，硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混 合物。所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐的取代基是氢、烷氧基、烃基、羟基、卤素、氨基、 取代氨基或酰氨基；所述的取代芳香醛的取代基是氢、烷氧基、烃基、羟基、硝基、卤素、 氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐和取代芳香醛的苯环上共有一 个或以上的羟基取代。
具体的反应条件是：
所述的溶剂为水，ROH(R＝Me，Et，iPr，nBu)、丙酮、四氢呋喃、1，4一二氧六环、 二甲亚砜，或上述任意两种或以上的混合物。优选为乙醇或丙酮。所述的碱为MOH(M＝Li， Na，K，CS)，M2CO3(M＝Li，Na，K，CS)，MH(M＝Na，K)，DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0] -7-十一烯)，DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯)，优选为NaOH或KOH。所述的取代 苄基三苯基卤化鏻盐与取代芳香醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50。所述的温度为 50℃-150℃，推荐为反应溶剂回流温度。所述反应的后处理方法为反应混合物经有机溶剂 (二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，水洗，干燥(无水MgSO4或Na2SO4)，粗产物经硅胶柱 层析得顺式和反式CA4的混合物。此混合物按文献(G.R.Petti et al，J.Med.Chem.，1995， 38，1666；杜树志，沈卫平，金红梅，化学通报，2004，1，75)方法，经光照转化为顺 式CA4。
本发明抗癌化合物CA4的合成方法，是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛与3-羟基-4-甲氧基 苄基三苯基溴化鏻盐为原料，或以3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐与3-羟基-4-甲 氧基苯甲醛为原料，分别在碱NaOH、KOH或K2CO3的作用下，于乙醇、乙腈或丙酮溶 剂中加热回流5-10小时，合成羟基取代的二苯乙烯化合物除去溶剂，盐酸酸化后用乙酸 乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，然后干燥，经过萃取处理，干燥，硅 胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物，反应步骤为：
所述的3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比 为0.1-5∶0.1-5∶1-50，优选为1∶1∶2。
所述的3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比 为0.1-5∶0.1-5∶1-50，优选为1∶1∶2。
本发明对CA4的合成路线进行了改进，文献中的Wittig缩合反应的原料的酚羟基多 用TBDMS保护，我们省去了这一保护步骤，因而反应产物CA4不必去保护，即脱去 TBDMS基团。文献中的反应溶剂严格无水无氧的非质子溶剂如四氢呋喃、乙醚等在低温 条件下，我们用质子溶剂和试剂级的溶剂，如乙醇、乙腈。文献中用的碱为强碱丁基锂或 氢化钠或NaHMDS，而我们用廉价的Na2CO3，K2CO3，KOH，NaOH。由于这三方面的简化 我们比文献上的合成路线减少了两步，且不需低温无水的反应条件，而使我们的路线更简 便易行，更适于工业化生产。
具体实施方式：
以下通过具体实施例，可进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1
100mL的烧瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐，0.400g 3-羟基-4-甲 氧基苯甲醛，0.545g碳酸钾，35mL乙醇，在氮气保护下，加热回流8h，TLC(展开剂 氯 仿∶乙酸乙酯＝8∶1)显示反应完全。旋去乙醇，加入乙酸乙酯，用20mL 5％的盐酸酸化，用 水洗两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去硫酸钠，反 应液减压浓缩得油状物。粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收 集含CA4的组分，得产品0.800g，产率为96％。利用HPLC进行组分的定性和分离(波 长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4含量比为顺 式∶反式＝52∶48。顺式CA4：mp：117-118℃。IR(KBr，cm-1)：3395，1582，1510，1465，1270， 1235，1220，770。1HNMR(CDCl3，ppm)：3.70(6H，s，2XOCH3)，3.84(3H，s，OCH3)，3.87 (3H，s，OCH3)，5.50(1H，s，OH)，6.41(1H，d，J＝12.1)，6.47(1H，d，J＝12.1)，6.52(2H，s)，6.73 (1H，d，J＝8.4)，6.80(1H，dd，J＝8.4，2.0)，6.92(1H，d，J＝2.0)。反式CA4：mp：103-104℃。IR(KBr， cm-1)：3399，1585，1510，1463，1454，1330，1278，1255，1128。1HNMR(CDCl3，ppm)：3.86 (3H，s，OCH3)，3.89(3H，s，OCH3)，3.90(6H，s，2XOCH3)，5.60(1H，s，OH)，6.70(2H，s)， 6.82(1H，d，J＝8.3)，6.88(1H，d，J＝16.3)，6.90(1H，d，J＝16.3)，6.97(1H，dd，J＝8.4，2.1)，7.14(1H， d，J＝2.0)。
实施例2
100mL的烧瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐，0.400g 3-羟基-4- 甲氧基苯甲醛，0.220g氢氧化钾，35mL乙醇，在氮气保护下，加热回流6h，TLC(展开 剂氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)显示反应完全。旋去乙醇，加入乙酸乙酯，用20mL 5％的盐酸酸 化，用水洗两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去硫酸 钠，反应液减压浓缩得油状物。粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)， 收集含CA4的组分，得产品0.803g，产率为97％。利用HPLC进行组分的定性和分离(波 长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4含量比为顺 式∶反式＝52∶48。光谱数据同实施例1。
实施例3
100mL的烧瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐，0.400g 3-羟基-4- 甲氧基苯甲醛，0.545g碳酸钾，35mL水，在氮气保护下，加热回流10h，TLC(展开剂氯 仿∶乙酸乙酯＝8∶1)显示反应结束。加入乙酸乙酯萃取，用20mL 5％的盐酸酸化，用水洗两 次，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去硫酸钠，反应液减 压浓缩得油状物。粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4 的组分，得产品0.591g，产率为71％。利用HPLC进行组分的定性和分离(波长：254nm， 流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4含量比为顺式∶反式 ＝53∶47。光谱数据同实施例1。
实施例4
100mL的烧瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐，0.400g 3-羟基-4- 甲氧基苯甲醛，0.220g氢氧化钾，35mL水，在氮气保护下，加热回流10h，TLC(展开剂 氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)显示反应结束。加入乙酸乙酯萃取，用20mL 5％的盐酸酸化，用水洗 两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，反应液 减压浓缩得油状物。粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含 CA4的组分，得产品0.631g，产率为75.9％。利用HPLC进行组分的定性和分离(波长： 254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4含量比为顺式∶ 反式＝56∶44。光谱数据同实施例1。
实施例5
250mL烧瓶中加入1.12g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羟基-4-甲氧基苄基三苯 基溴化鏻盐和0.480g氢氧化钾，乙醇100mL，在氮气保护下，回流5h，TLC(展开剂：石 油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应至结束。反应液用20mL盐酸酸化后，用150mL二氯甲 烷萃取两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一次，蒸馏水洗两次，然后用无水硫酸钠干 燥，滤去硫酸钠固体，减压浓缩后得油状物。粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙 酸乙酯＝7∶2)分离，收集含CA4的组分，得产品1.640g，产率为90％。利用HPLC进行 组分的定性及分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式 和反式CA4的含量比为顺式∶反式＝26∶74。光谱数据同实施例1。
实施例6
250mL烧瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羟基-4-甲氧基苄基三 苯基溴化鏻盐和1.580g碳酸钾，乙醇100mL，在氮气保护下，回流6h，TLC(展开剂：石 油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应至结束。后处理方法同实施例1。粗产物经硅胶柱层析 (条件同实施例1)分离，收集含CA4的组分，得产品1.600g，产率为88％。利用HPLC 进行组分的定性及分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得 顺式和反式CA4的含量比为顺式∶反式＝40∶60。光谱数据同实施例1。
实施例7
250mL烧瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羟基-4-甲氧基苄基三 苯基溴化鏻盐和0.480g氢氧化钾，水100mL，在氮气保护下，回流6h，TLC(展开剂：石 油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应至结束。后处理方法同实施例1。粗产物经硅胶柱层析 (条件同实施例1)分离，收集含CA4的组分，得产品1.380g，产率为76％。利用HPLC 进行组分的定性及分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得 顺式和反式CA4的含量比为顺式∶反式＝52∶48。光谱数据同实施例1。
实施例8
250mL烧瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羟基-4-甲氧基苄基三 苯基溴化鏻盐和1.580g碳酸钾，水100mL，在氮气保护下，回流8h，TLC(展开剂：石油 醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应至结束。后处理方法同实施例1。粗产物经硅胶柱层析(条 件同实施例1)分离，收集含CA4的组分，得产品1.320g，产率为72％。利用HPLC进行 组分的定性及分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式 和反式CA4的含量比为顺式∶反式＝56∶44。光谱数据同实施例1。
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