一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法专利检索-盐酸酸，碱，盐，酸酐和碱专利检索查询-专利查询网

一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法

阅读：448发布：2020-05-11

专利汇可以提供一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于药物合成领域，公开了一种R‑3‑氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法：将D‑丝氨酸，加入多聚甲醛，室温反应，小体积结晶得到D‑丝氨酸NCA；D‑丝氨酸NCA在甲醇中，加入氯化亚砜，室温反应后，加入石油醚得到R‑3‑氯丝氨酸甲酯盐酸盐。该方法工艺操作简单、环境友好，反应条件温和，最终产品纯度高达99％，产率高达94.72％，有利于工业化生产。，下面是一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：
1)D-丝氨酸-N-羧基酸酐的合成：将D-丝氨酸在溶剂中加入多聚甲醛，室温反应0.5-3小时，回收溶剂，到小体积结晶得到D-丝氨酸-N-羧基酸酐；
2)R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：D-丝氨酸NCA加入在溶剂中，加入氯化亚砜，15-25℃反应1-3小时，回收溶剂后，加入石油醚结晶得到R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐，其中，所述溶剂为甲醇。
2.根据权利要求1所述的一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述反应中D-丝氨酸和多聚甲醛的摩尔比值为1:1.2-1.5。
3.根据权利要求1所述的一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述反应中D-丝氨酸NCA和氯化亚砜和石油醚的摩尔比值为1：1.5-2.0：1。
4.根据权利要求1所述的一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤
1)所述溶剂为无水四氢呋喃或二氯甲烷。

说明书全文

一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法

技术领域

[0001] 发明涉及药物合成领域，涉及一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

[0002] 抗生素是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的-类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有转基因工程菌、培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。环丝氨酸又名D-4-氨基-3-噁唑烷酮，是一种抗生素类药物，对结核杆菌具有很好的抑制作用。因细菌对之不易产生耐药性，在临床上主要用于治疗耐药结核杆菌的感染。另外研究发现，D-环丝氨酸是中枢神经系统内兴奋性氨基酸NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体的一种特别的调控因子，对治疗心理恐惧症、抑郁症、精神分裂症等心理疾病也有很好的辅助疗效，同时它也是合成非典型β-内酰胺抗生素Lactivicin的重要中间体。因此， D-环丝氨酸具有广泛的应用前景和巨大市场需求。

[0003] 现有的环丝氨酸的合成路线主要由以下路线合成：

[0004] 合成路线如下(US2772280、US2772281、US2640565、US2794022、US2918472 及环丝氨酸化学合成工艺的研究《华西药学杂志》，1995,10(1)：39～39)：路线步骤长，还需拆分，合成成本较高。

[0005]

[0006] GB 1031267报道了以β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-溴代丙酸甲酯为原料D- 环丝氨酸的制备方法。β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-溴代丙酸甲酯在液氨的作用下胺化生成β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-氨基丙酰胺，然后通过HCl气体处理后得β-胺氧基丙氨酰胺二盐酸盐，再在KOH的作用下环合生成DL-环丝氨酸，最后用酒石酸拆分得D-环丝氨酸。此制备方法原料价格昂贵不易得，生产成本较高，不适合工业化生产。

[0007] GB854922报道了以D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲酯为原料D-环丝氨酸的制备方法。D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲酯先与羟胺盐酸盐在室温下反应生成D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-异羟肟酸，然后在HCl气体作用下开环生成D-α-氨基-β-氯代丙基异羟肟酸盐酸盐，再在强碱性阴离子交换树脂作用下环合制得D- 环丝氨酸。此制备方法反应时间较长，且原料D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲酯制备困难，不利于大规模生产。

[0008] PlttenerP.A.等提出了以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料来合成D-环丝氨酸的简单方法。即D-丝氨酸甲酣盐酸盐(1)和五氯化磷发生氯代反应生成D-2-氨基-3- 氯内氨酸甲酯盐酸盐(II)，II在氢氧化钠溶液中与羟胺环合生成D环丝氮酸(I)，环合收率为40％。合成路线如下式所示：

[0009]

[0010] 此方法原料使用了比较昂贵的D-丝氨酸甲酯盐酸盐，成本过高，且生产过程中大量使用不易处理的PCl5，造成环境的严重污染。

[0011] R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐是环丝氨酸的一个重要的中间体，国内外对R-3- 氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成暂时未有报道。为了克服现有D环丝氨酸合成技术的原料昂贵、纯度不高、收率偏低、不环保的不足，本申请提出了一条新的R-3- 氯丝氨酸甲酯盐酸盐路线，反应均为常规操作，操作简便；并且原料都是市售，价格合适且供应充足，有较好的工业前景。

发明内容

[0012] 基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐，该方法成本低，环境压力小，产率高，利于大规模生产。

[0013] 一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：

[0014] 1)D-丝氨酸-N-羧基酸酐的合成：将D-丝氨酸在溶剂中加入多聚甲醛，室温反应0.5-3小时，回收溶剂，到小体积结晶得到D-丝氨酸-N-羧基酸酐(D-丝氨酸NCA)；

[0015] 2)R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：D-丝氨酸NCA加入在溶剂中，加入氯化亚砜，15-25℃反应1-3小时，回收溶剂后，加入石油醚结晶得到R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐。

[0016] 优选的，所述反应中D-丝氨酸和多聚甲醛的摩尔比值为1:1.2-1.5。

[0017] 优选的，所述反应中D-丝氨酸NCA和氯化亚砜和石油醚的摩尔比值为1： 1.5-2.0：1。

[0018] 优选的，步骤1)所述溶剂为无水四氢呋喃或二氯甲烷。

[0019] 优选的，步骤2)所述溶剂均为甲醇或乙醇。

[0020] 本发明的合成路线如下：

[0021] (1)

[0022] (2)

[0023] 与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：

[0024] R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐是环丝氨酸的一个重要的中间体，国内外对R-3- 氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成暂时未有报道，由于环合过程中羟基不易被取代，所以现有技术未使用该中间体。相比现有环丝氨酸的合成中间体，本发明提出了一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，在步骤1)中形成了NCA，羟基更易被取代，R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐易制备，从而得到更高的收率，适合工业化生产，纯度高，对环丝氨酸的产率有着直接的影响；同时避免了现有环丝氨酸的合成技术中PCl5或酰氯试剂的大量使用，更加环保；结束过程，过滤去盐，浓缩得到产品，过程简单，更易工业化，最终产品纯度高达99％，产率高达94.72％。

具体实施方式

[0025] 下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。

[0026]

[0027] 实施例1

[0028] 1)将105gD-丝氨酸在500ml四氢呋喃中加入多聚甲醛108g，室温反应2 小时，回收四氢呋喃，到小体积结晶得到D-丝氨酸NCA；

[0029] 2)D-丝氨酸NCA在甲醇中，加入110ml氯化亚砜，15℃反应1小时，回收甲醇加入300mL石油醚得到R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐；(得到产品R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐质量为
160.92g，纯度为99.421％，收率为91.93％)。

[0030] 实施例2

[0031] 1)将105gD-丝氨酸在500ml四氢呋喃中加入多聚甲醛126g，室温反应0.5 小时，回收四氢呋喃，到小体积结晶得到D-丝氨酸NCA；

[0032] 2)D-丝氨酸NCA在甲醇中，加入130ml氯化亚砜，20℃反应3小时，回收甲醇加入300mL石油醚得到R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐；(得到产品R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐质量为
166.87g，纯度为99.488％，收率为93.11％)。

[0033] 实施例3

[0034] 1)将105gD-丝氨酸在500ml四氢呋喃中加入多聚甲醛135g，室温反应3 小时，回收四氢呋喃，到小体积结晶得到D-丝氨酸NCA；

[0035] 2)D-丝氨酸NCA在甲醇中，加入145ml氯化亚砜，25℃反应2小时，回收甲醇加入300mL石油醚得到R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐；(得到产品R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐质量为
165.63g，纯度为99.526％，收率为94.72％)。

标题	发布/更新时间	阅读量
具有良好阻燃性和热稳定性的热膨胀性微球及其制备方法	2020-05-08	819
盐酸丙卡巴肼中间体的合成方法	2020-05-08	249
一种制备泮托拉唑氮氧化物的方法	2020-05-08	669
一种生物质凝胶基多级孔有序三维网络结构碳材料的可控制备方法	2020-05-08	188
一种复合金属半胱胺螯合物及其制备方法与应用	2020-05-11	677
一种生物炭基组合物及其制备方法和应用	2020-05-08	929
用于锂离子电池负极的阶层多孔炭气凝胶的制备方法	2020-05-08	423
一种盐酸伊立替康的精制方法	2020-05-08	632
以水为载流的原子荧光分析同步测定汞与砷的方法	2020-05-08	556
一种饲料级磷酸氢钙的生产方法	2020-05-08	921

一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法

一种R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法

技术领域

背景技术

发明内容

具体实施方式

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：