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盐酸丙卡巴肼中间体的合成方法

阅读：249发布：2020-05-08

专利汇可以提供盐酸丙卡巴肼中间体的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种盐酸丙卡巴肼中间体的合成方法。本发明的制备方法包括以下步骤：在溶剂中，在水解剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到如式I所示的化合物。本发明的制备方法合成方法具有收率高、纯度高以及工艺稳定的优势，适合工业化生产。，下面是盐酸丙卡巴肼中间体的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式III所示的化合物和乌洛托品进行如下所示的反应，得到如式II所示的化合物，即可；
其中，X为卤素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为Cl；
和/或，所述的有机溶剂为氯代烃类溶剂，进一步优选二氯甲烷；
和/或，所述的如式III所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为0.1-2g/mL；
和/或，所述的乌洛托品与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为1:1-1.5:1；
和/或，所述的反应中所用的原料为所述的有机溶剂、所述的如式III所示的化合物和所述的乌洛托品；
和/或，所述的反应的温度为25-0℃，优选为35-40℃。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其还包括所述的如式III所示的化合物的制备，所述的如式III所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
在有机溶剂中，在缚酸剂存在下，将如式IV所示的化合物和异丙胺进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式III所示的化合物；
其中，X的定义如权利要求1或2所述。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为氯代烃类溶剂，进一步优选二氯甲烷；
和/或，所述的缚酸剂为有机弱碱，进一步可为叔胺类有机弱碱，更进一步可以为三乙胺；
和/或，所述的缚酸剂与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1:1-2:1；
和/或，所述的异丙胺与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1:1-1.2:1；
和/或，所述的反应的温度为0-10℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其还包括所述的如式IV所示的化合物的制备，所述的如式IV所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
在有机溶剂中，将酰化试剂和如式V所示的化合物和进行如下所示的酰化反应，得到所述的如式IV所示的化合物；
其中，X的定义如权利要求1或2所述。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为氯代烃类溶剂，进一步优选二氯甲烷；
和/或，所述的酰化试剂为二氯亚砜；
和/或，所述的反应的温度为50-80℃。
7.一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在水解剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到如式I所示的化合物，即可；
其中，X的定义如权利要求1或2所述。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物的采用如权利要求1-6任一项所述的如式II所示的化合物的制备方法制备得到；
和/或，所述的水解剂为有机弱酸，进一步优选为醋酸；
和/或，所述的水解剂与如式II所示的化合物的摩尔比为1:1-3:1；
和/或，所述的水解反应中用到的原料为所述的溶剂、所述的水解剂和所述的如式II所示的化合物；
和/或，所述的水解反应的温度为50-100℃，优选为60-70℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的水解剂为醋酸；
和/或，所述的水解反应的温度为60-70℃。
10.一种如式II所示的化合物：
其中，X的定义如权利要求1或2所述。

说明书全文

盐酸丙卡巴肼中间体的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种盐酸丙卡巴肼中间体的合成方法。

背景技术

[0002] 盐酸丙卡巴肼(结构式为 )是一种抗肿瘤化疗药物，用于治疗霍奇金淋巴瘤和特定的脑癌，如多形性胶质母细胞癌。它是一种叫做烷基化剂的药物。药物在肝脏中被代谢和激活。它还抑制MAO，从而增加拟交感神经、TCAs和酪胺的作用。1969年7月获得FDA批准。它被列入世界卫生组织的基本药物清单，这是基本卫生系统所需的最重要药物清单。

[0003] 对醛基-N-异丙基苯甲酰胺(结构式为 )为盐酸丙卡巴肼重要的中间体。目前，对醛基-N-异丙基苯甲酰胺的合成主要采用对甲基苯甲酸为原料，先合成对甲基异丙基酰胺，再对甲基进行二溴代然后在硝酸银作用下水解为醛(中国专利CN110156629A)；或者直接用硝酸和硝酸铈铵将甲基异丙基酰胺上的甲基直接氧化为醛(Bioorganic Chemistry；vol.83；(2019)；p.461-467)。

[0004]

[0005] 在上述溴化反应中，甲基异丙基酰胺中的甲基进行二溴代是自由基反应，很难反应彻底，反应单溴取代的产物也不少，而且二溴代再到醛需要用到价格比较贵的硝酸银试剂，对环境不友好。直接用硝酸和硝酸铈铵将甲基氧化为甲醛的方法中，需要高温反应，危险性比较大，不适合工业化生产。

[0006] 鉴于此，亟须开发一种收率高、操作简单以及对环境友好，适合工业化合生产的对醛基-N-异丙基苯甲酰胺合成方法。

发明内容

[0007] 本发明提供了一种与现有技术不同的尼拉帕尼中间体的合成方法。本发明的合成方法收率高、纯度高、工艺稳定、操作简单、成本低以及对环境友好，适合工业化生产。

[0008] 本发明提供了一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式III所示的化合物和乌洛托品进行如下所示的反应，得到如式II所示的化合物，即可；

[0009]

[0010] 其中，X为卤素。

[0011] 所述的卤素可为Cl、Br或I，优选为Cl。

[0012] 所述的如式III所示的化合物优选为

[0013] 其中，所述的有机溶剂可以本领域常规的溶剂，优选氯代烃类溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷)，进一步优选二氯甲烷。所述的有机溶剂的用量可以不做具体地限定。优选，所述的如式III所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为0.1-2g/mL，例如0.211g/mL。

[0014] 其中，所述的乌洛托品与所述的如式III所示的化合物的摩尔比可以为1:1-1.5:1，例如1:1。

[0015] 其中，所述的反应中所用的原料优选为所述的有机溶剂、所述的如式III所示的化合物和所述的乌洛托品。

[0016] 所述的反应的温度可以为25-50℃，优选为35-40℃。

[0017] 所述的反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC)。本发明以所述的如式III所示的化合物消失作为反应的终点。所述的反应的时间可以为2-12小时。

[0018] 所述的反应还包括的后处理步骤，所述的后处理可以采用有机领域常规的后处理步骤，其优选以下步骤：将反应结束的反应液冷却、过滤、洗涤和烘干。

[0019] 所述的如式II所示的化合物的制备方法，其还可包括所述的如式III所示的化合物的制备，所述的如式III所示的化合物的制备方法包括以下步骤：

[0020] 在有机溶剂中，在缚酸剂存在下，将如式IV所示的化合物和异丙胺进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式III所示的化合物；

[0021]

[0022] 其中，X的定义如上所述。

[0023] 所述的缩合反应的条件和操作可以本领域常规的条件和操作，本发明特别优选以下条件：

[0024] 其中，所述的溶剂可以为本领域常规的溶剂，优选氯代烃类溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷)，进一步优选二氯甲烷。

[0025] 其中，所述的缚酸剂可以为有机弱碱，进一步可以叔胺类有机弱碱，更进一步可以为三乙胺。

[0026] 其中，所述的缚酸剂与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比可以1:1-2:1，例如1:1。

[0027] 其中，所述的异丙胺与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比可以1:1-1.2:1，例如1:1。

[0028] 所述的缩合反应的温度可以为0-10℃。

[0029] 所述的缩合反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC)。本发明中以所述的如式III所示的化合物消失作为反应的终点。所述的反应的时间可以为1-12小时。

[0030] 所述的如式IV所示的化合物优选为

[0031] 所述的如式II所示的化合物的制备方法，其还可包括所述的如式IV所示的化合物的制备，所述的如式IV所示的化合物的制备方法包括以下步骤：

[0032] 在有机溶剂中，将酰化试剂和如式V所示的化合物和进行如下所示的酰化反应，得到所述的如式IV所示的化合物；

[0033]

[0034] 其中，X的定义如上所述。

[0035] 所述的酰化反应的条件和操作可以本领域常规的条件和操作，本发明特别优选以下条件：

[0036] 其中，所述的溶剂可以为本领域常规的溶剂，优选氯代烃类溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷)，进一步优选二氯甲烷。

[0037] 其中，所述的酰化试剂可为二氯亚砜。所述的酰化试剂与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比可以不做具体的限定，只要不影响反应即可。

[0038] 所述的酰化反应的温度可以为50-80℃。

[0039] 所述的酰化反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、检测是否有氯化氢气体产生)。本发明中以所述的酰化反应没有氯化氢气体产生作为反应的终点。

[0040] 所述的如式V所示的化合物优选为

[0041] 本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在水解剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到如式I所示的化合物，即可；

[0042]

[0043] 其中，X的定义同前所述。

[0044] 其中，所述的如式II所示的化合物的制备方法的操作和条件均如前所述。

[0045] 其中，所述的水解剂可以为本领域常规的水解剂，优选有机弱酸，进一步优选醋酸。

[0046] 其中，所述的水解剂与如式II所示的化合物的摩尔比可以为1:1-3:1，例如1.75:1。

[0047] 其中，所述的水解反应的温度可以为50-100℃，优选为60-70℃。

[0048] 所述的水解反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC)。本发明中以所述的如式II所示的化合物消失作为反应的终点。所述的水解反应的时间可以为2-24小时。

[0049] 其中，所述的水解反应中用到的原料优选为所述的溶剂、所述的水解剂和所述的如式II所示的化合物。

[0050] 其中，所述的水解反应的后处理步骤还可以为有机领域常规的采用的后处理步骤，其优选以下步骤：将反应结束的反应液冷却、过滤和干燥。

[0051] 其中，所述的如式II所示的化合物优选为

[0052] 本发明还提供了一种如式II所示的化合物：

[0053]

[0054] 其中，X的定义如上所述。

[0055] 所述的如式II所示的化合物优选

[0056] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0057] 本发明所用试剂和原料均市售可得。

[0058] 本发明的积极进步效果在于：本发明的合成方法收率高、工艺稳定、操作简单、成本低以及对环境友好，适合工业化生产

具体实施方式

[0059] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

[0060] 实施例1

[0061]

[0062] 将170.6克对氯甲基苯甲酸加入到500ml二氯亚砜中，慢慢加热回流，产生氯化氢用水吸收。当基本没有氯化氢放出时，常压蒸出过量的二氯亚砜，剩余物190g溶于500ml二氯甲烷中，加入202g三乙胺，冰水浴下慢慢滴加60g异丙胺，控制滴速，使反应温度不超过10度，加完，搅拌至TLC显示反应结束，加水洗涤，有机相浓缩干，得到对氯甲基-N-异丙基苯甲酰胺211g。

[0063] 1HNMR(CDCl3,400M)δ:7.90(d,J＝6.5Hz,2H),7.50(d,J＝6.5Hz,2H),6.09(brs,1H),4.63(s,2H),4.33-4.27(m,1H),1.25(d,J＝6.5Hz,6H).

[0064] 将对氯甲基-N-异丙基苯甲酰胺211g和乌洛托品140g溶于1000ml二氯甲烷中，加热回流，有大量固体产生。TLC反应结束，冷却，过滤，固体用少量二氯甲烷洗涤，烘干，得产品340g，纯度98％。加入醋酸100ml和水900ml，加热至60-70度反应，有大量固体产生，反应完全后，冷却过滤，干燥后得到对醛基-N-异丙基苯甲酰胺160g，得率83.8％，纯度97.2％。

[0065] 1HNMR(CDCl3,400M)δ:10.08(s,1H),7.96-7.89(m,4H),6.09(brs,1H),4.33-4.27(m,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,6H)

[0066] 实施例2

[0067] 将170.6kg对氯甲基苯甲酸加入到500升二氯亚砜中，慢慢加热回流，产生氯化氢用水吸收。当基本没有氯化氢放出时，常压蒸出过量的二氯亚砜，剩余物溶于500升二氯甲烷中，加入202kg三乙胺，冰水浴下慢慢滴加60kg异丙胺，控制滴速，使反应温度不超过10度，加完，搅拌至TLC显示反应结束，加水洗涤，有机相浓缩干，得到对氯甲基-N-异丙基苯甲酰胺(核磁数据同上)211kg。

[0068] 将对氯甲基-N-异丙基苯甲酰胺211kg和乌洛托品140kg溶于1000升二氯甲烷中，加热回流，有大量固体产生。TLC反应结束，冷却，过滤，固体用少量二氯甲烷洗涤，烘干，342kg，98.2％纯度。加入醋酸100升和水900升，加热至60-70度反应，有大量固体产生，反应完全后，冷却过滤，干燥后得到对醛基-N-异丙基苯甲酰胺(核磁数据同上)160kg，得率
83.8％，纯度97.1％。

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