亲脂性大环配体、其络合物及其医学用途
阅读：218发布：2020-05-08
专利汇可以提供亲脂性大环配体、其络合物及其医学用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新颖的亲脂性大环配体、其络合物、特别是 放射性 络合物，以及其在医学成像和/或疗法中、特别是在 介入放射学 中的用途。，下面是亲脂性大环配体、其络合物及其医学用途专利的具体信息内容。
1.一种具有以下通式(I)的化合物：
其中：
-R1是甲基或(C6-C10)芳基；
-R3、R4和R5彼此独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C20)亚烯基-(C6-C10)芳基和(C2-C20)亚炔基-(C6-C10)芳基；
所述基团R3、R4和R5的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团在其链中可以任选地包含一个或多个(C6-C10)亚芳基和/或一个或多个(C5-C10)亚环烷基；并且所述基团R3、R4和R5的烷基、烯基、炔基、芳基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团任选地被选自组中的一个或多个取代基取代，所述组由以下组成：卤素、卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基；所述烷基、烯基和炔基基团在其链中任选地包含一个或多个(C6-C10)亚芳基；
-A是-(CH2)n-基团，所述基团在其链中任选地包含一个或多个(C6-C10)亚芳基；
-n是0至15范围内的整数；并且
-m是1至10范围内的整数；
或其药学上可接受的盐或其旋光异构体或其几何异构体或其互变异构体或其溶剂化物。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其特征在于，当R1为甲基时，n是4至8范围内的整数。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下通式(I-1)：
其中：
-R1、R3、R5、n和m如权利要求1所定义，并且n优选等于6或等于8；
-B是键、(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基；并且
-R6、R7和R8彼此独立地选自H和(C1-C20)烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下通式(I-2)或(I-3)：
其中，R3、R4、R5和m如权利要求1所定义。
5.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其特征在于，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
或它们药学上可接受的盐。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其盐与M的络合物；M是化学元素，优选地是放射性元素。
7.如权利要求6所述的络合物，其特征在于，所述络合物用于在治疗癌症、特别是肝癌中使用。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1至5中任一项所述的化合物或如权利要求6至7中任一项所述的络合物以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含碘化油，特别是包含罂粟籽油的碘化脂肪酸乙酯的碘化油。
亲脂性大环配体、其络合物及其医学用途
技术领域
背景技术
[0003] 介入放射学是个性化医学中非常有前景的方向。它允许通过以相同顺序组合的图像引导和监测对病变或肿瘤进行准确诊断和/或即时治疗。它被描述为微创手术，并因此允许在门诊条件下进行治疗，从而节省了许多昂贵的住院治疗时间，其疗效通常可与常规手术相当。因此，介入放射学可以代表常规手术治疗的替代或补充。
[0005] 因此，需要可用于医学成像和/或疗法(特别是介入放射学)中的新分子。更特别地，需要使络合化学元素(特别是金属)成为可能的配体，从而获得可用于医学成像和/或疗法(特别是用于介入放射学)中的络合物。还需要使络合化学元素能以稳定方式配制于适合医学成像和/或疗法的组合物中的配体。
[0006] 这些配体必须特别稳定，并且它们必须充分地络合金属，以使后者到达靶标，且不会扩散到其他敏感器官或组织(如骨骼、肺和肾脏)中。这些配体必须特别地使放射性元素在所需药物配制品中的稳定成为可能，从而避免一旦施用，放射性在整个身体中扩散。
发明内容
[0007] 本发明旨在提供使络合化学元素(特别是放射性元素)成为可能的新颖的配体。
[0008] 本发明还旨在提供新颖的络合物(特别是放射性络合物)。
[0009] 本发明旨在提供在医学成像和/或疗法(特别是癌症治疗)中特别有用的配体和/或络合物。
[0010] 本发明还旨在提供稳定的药物组合物，该药物组合物包含允许医学成像、靶向和/或治疗癌症的络合物。
[0011] 本发明旨在提供稳定的药物组合物，该药物组合物允许为患者安全和有效地进行根据本发明的络合物的定向。
[0012] 本发明涉及具有以下通式(I)的化合物：
[0013]
[0014] 其中：
[0015] -R1是甲基或(C6-C10)芳基；
[0016] -R3、R4和R5彼此独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C20)亚烯基-(C6-C10)芳基和(C2-C20)亚炔基-(C6-C10)芳基；
[0017] 所述基团R3、R4和R5的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团在其链中可以任选地包含一个或多个(C6-C10)亚芳基和/或一个或多个(C5-C10)亚环烷基；
[0018] 并且
[0019] 所述基团R3、R4和R5的烷基、烯基、炔基、芳基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团任选地被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下组成：
[0020] 卤素、卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基；所述烷基、烯基和炔基基团在其链中任选地包含一个或多个(C6-C10)亚芳基；
[0021] -A是-(CH2)n-基团，在其链中可以任选地包含一个或多个(C6-C10)亚芳基；
[0022] -n是0至15，优选地0至10范围内的整数；并且
[0023] -m是1至10范围内的整数；
[0024] 或其药学上可接受的盐或其旋光异构体或其几何异构体或其互变异构体或其溶剂化物。
[0025] 诸位发明人已经开发了基于轮环藤宁(cyclen)大环1,4,7,10-四氮杂环十二烷(被三个氮原子上的三个相同臂以及在最后一个氮原子上包含至少一个苯基环的亲脂性臂取代)的新颖的配体-金属络合物(也称为螯合物)。该轮环藤宁大环具有下式：
[0026]
[0027] 出人意料地，根据本发明的络合物具有良好的热力学稳定性以及良好的动力学惯性。此外，还相当出人意料地，诸位发明人发现根据本发明的络合物可以溶解在碘化油(例如， 一种由加柏公司(Guerbet)制造和销售并且由罂粟籽油的碘化脂肪酸的乙酯组成的碘化油)中。因此，溶解在碘化油(如 )中的根据本发明的络合物可
以特别地定向到肝脏，并且可以使癌症(例如，肝癌)可视化和/或治疗成为可能。
以特别地定向到肝脏，并且可以使癌症(例如，肝癌)可视化和/或治疗成为可能。
[0028] 这些络合物在碘化油(如 )中还具有良好的放射化学提取产率。特别地，它们在碘化油(如 )中具有良好的放射性结合，并且在体外测试中具有
放射性溶液的良好稳定性。
放射性溶液的良好稳定性。
[0029] 特别地， 的定向特性、放射性元素的治疗功效和这些产品的良好耐受性的组合，使提出安全且易于实施的治疗性癌症治疗方法成为可能。
[0030] 通过碘化油(如 )对根据本发明的络合物进行定向，特别使避免络合物的递送不良成为可能，降低在健康器官(特别是健康肝脏)或肝外器官中产生不希望的影响的风险，并且使在肿瘤中达到放射活性的有效剂量成为可能。
[0031] 更具体地，这种定向化使得介入放射科医师的工作在注射根据本发明的络合物时更加容易。例如，在通过荧光镜检查监测动脉内注射期间，放射医师的动作将更安全且更准确，允许通过肿瘤对根据本发明的络合物的捕获来调节络合物的递送速率。
[0032] 定义
[0033] “配体”意指能够络合化学元素(如金属，优选放射性元素)的化合物。根据一个实施例，在本发明的意义上，配体处于阴离子形式，并且能够以阳离子形式络合放射性元素，例如具有氧化数(III)的金属阳离子。根据本发明，具有式(I)的化合物是配体。
[0034] “放射性元素”意指化学元素的任何已知的放射性同位素，无论是天然的还是人工生产的。根据一个实施例，放射性元素选自钇、稀土元素和镧系元素的放射性同位素。
[0035] “稀土元素”表示选自下组的原子，该组由以下组成：钪(Sc)、钇(Y)和镧系元素。
[0036] “镧系元素”表示选自下组的原子，该组由以下组成：La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu(即，镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥)。
[0037] “络合物”意指如上定义的配体与化学元素、优选如上定义的放射性元素的缔合。术语“络合物”是“螯合物”的同义词。
[0038] “提取度”或“提取产率”意指从包含根据本发明的放射性络合物的介质(例如极性介质)、优选从用于合成根据本发明的放射性络合物的反应混合物中转移至油相(优选碘化油且更优选 )的放射性的量。此量被表示为最初使用的放射活性的百分比，以居里或贝可表示。“用于合成根据本发明的放射性络合物的反应混合物”意指例如乙酸盐缓冲剂和乙醇的混合物。
[0039] “放射性标记产率”意指在放射性标记配体的步骤之后以络合物形式存在的放射性的量。此量被表示为最初使用的放射活性的百分比，以居里或贝可表示。
[0040] “热力学稳定性”表示配体对于给定元素(特别是给定金属)的亲和力。它是络合反应的平衡常数：
[0041]
[0042] 其常数如下：
[0043] 解离(络合物解离成配体和金属)：
[0044]
[0045] 缔合(配体和金属缔合形成络合物)：
[0046]
[0047] 这些值通常以十进制对数logKA或-logKD的形式表示。根据一个实施例，根据本发明的络合物具有强亲和力。根据一个实施例，根据本发明的络合物具有至少等于16(LogKA至少等于16)的热力学平衡常数。
[0048] 根据上述平衡反应形成的络合物在各种因素(pH、竞争性金属或配体的存在)的作用下容易解离。在人类医学中使用络合物时，这种解离可能会具有重要的后果，因为它会导致金属在体内的释放。为了限制这种风险，寻求具有缓慢解离的络合物，即具有良好的动力学惯性的络合物。动力学惯性可以通过在酸性介质中的解离测试来确定。这些实验导致确定每种络合物在定义的条件下的半衰期(T1/2)。
[0049] 在本发明的上下文中，术语“治疗”(“treat”，“treatment”)或“治疗性治疗”(“therapeutic treatment”)，表示可逆转、减轻或抑制该术语可适用的障碍或疾病或所述障碍的一种或多种症状的进展。
[0050] 术语“医学成像”表示基于各种物理现象(如X射线的吸收、核磁共振、超声波的反射或放射性)来获取和再现人体或动物体的图像的手段。根据一个实施例，术语“医学成像”是指X射线成像、MRI(磁共振成像)、单光子发射断层摄影(用于“单光子发射计算机断层摄影”的SPET或SPECT)、正电子发射断层摄影(PET)和发冷光。优选地，医学成像的方法是X射线成像。根据具体的实施例，如果根据本发明的络合物包含Gd(III)，则医学成像的方法是MRI；如果根据本发明的络合物包含γ发射体，则医学成像的方法是SPECT；如果根据本发明的络合物包含β+发射器，则医学成像的方法是PET。
[0052] 术语“(C1-C20)烷基”表示饱和的脂肪烃，其可以是直链或支链的并且包含从1至20个碳原子。优选地，烷基包含1至10个碳原子，或甚至1至5个碳原子。“支链的”意指烷基基团在烷基主链上被取代。
[0053] 术语“(C1-C20)亚烷基”表示如上定义的二价烷基基团。
[0054] 术语“(C2-C20)烯烃”表示包含至少一个碳-碳双键的如上定义的烷基。
[0055] 术语“(C2-C20)亚烯基”表示包含至少一个碳-碳双键且二价的如上定义的烷基。
[0056] 术语“(C2-C20)炔基”表示包含至少一个碳-碳三键的如上定义的烷基。
[0057] 术语“(C2-C20)亚炔基”表示包含至少一个碳-碳三键且二价的如上定义的烷基。
[0059] 术语“亚芳基”表示二价的如上定义的芳基，特别是亚苯基和亚萘基。
[0060] 术语“(C5-C10)亚环烷基”表示包含5至10个碳原子的单环或双环的二价环烷基。在亚环烷基中，我们可以提及亚环戊基或亚环己基。
[0061] 根据一个实施例，“卤素”表示F、Cl、Br、I、At及其同位素，优选F、Cl、Br、I及其同位素。根据具体的实施例，卤素是氟原子。
[0062] 碘化油
[0063] 术语“脂肪酸”被理解为表示具有至少4个碳原子的碳链的饱和或不饱和的脂肪羧酸。天然的脂肪酸具有4至28个碳原子(一般是偶数)的碳链。我们所说的14至22个碳原子的“长链脂肪酸”，并且如果碳原子数超过22个，则是“非常长链”。相反，我们所说的“短链脂肪酸”的长度为4至10个碳，特别是6至10个碳原子，尤其是8或10个碳原子。本领域的技术人员知道相关的命名法和特定的用途：
[0064] -Ci-Cp表示一系列Ci至Cp的脂肪酸
[0065] -C1+Cp，Ci脂肪酸和Cp脂肪酸的总和
[0066] 例如：
[0067] -将具有14至18个碳原子数的脂肪酸写为“C14-C18脂肪酸”
[0068] -将C16脂肪酸和C18脂肪酸的总和写为C16+C18。
[0069] -对于饱和脂肪酸，本领域技术人员将使用以下命名法Ci：0，其中i是脂肪酸的碳原子数。例如棕榈酸将用命名法(C16:0)来表示。
[0070] -对于不饱和脂肪酸，本领域技术人员将使用以下命名法Ci：x n-N，其中N将处于从酸基团对面的碳开始的不饱和脂肪酸中双键的位置，i是脂肪酸的碳原子数，x是这个脂肪酸的双键(不饱和)数。例如油酸将用命名法(C18:1n-9)来表示。
[0071] 有利地，根据本发明的碘化油包含碘化脂肪酸的衍生物，优选碘化脂肪酸乙酯，更优选罂粟籽油、橄榄油、油菜籽油、花生油、大豆油或核桃油的碘化脂肪酸乙酯，甚至更优选罂粟籽油或橄榄油的碘化脂肪酸乙酯，或由其组成。更优选地，根据本发明的碘化油包含罂粟籽油(也被称为黑色罂粟或罂粟变种葵(Papaver somniferum var.nigrum))的碘化脂肪酸乙酯，或由其组成。罂粟籽油(Poppyseed oil)，也称为罂粟籽油(poppy seed oil)或罂粟油(poppy oil)，优选地包含80％以上不饱和脂肪酸(特别是亚油酸(C18:2n-6)和油酸(C18:1n-9)，其中包含至少70％亚油酸和至少10％油酸。碘化油是从油(如罂粟籽油)的完全碘化获得，其条件是酯基转移后允许不饱和脂肪酸的每个双键键合一个碘原子(Wolff等人.2001,Medicine[医药]80,20-36)。
[0072] 根据本发明所述的碘化油优选地包含29％至53％(w/w)的碘，更优选地包含37％至39％(w/w)的碘。
[0073] 以下可以作为碘化油的实例： (来源于油菜籽油(芸苔属(Brassica compestis))、 (来源于花生油)、 (来源于罂粟籽油，但处于脂
肪酸甘油三酯的形式)， (来源于橄榄油)。
肪酸甘油三酯的形式)， (来源于橄榄油)。
[0074] 优选地，该碘化油是 一种被用作对比产品并用于某些介入放射学程序中的碘化油。该油是罂粟籽油的碘化和非碘化脂肪酸乙酯的混合物。它主要(特别地，超过
84％)由来源于罂粟籽油的长链碘化脂肪酸(特别是C18脂肪酸)乙酯的混合物组成，优选地由单碘硬脂酸乙酯和二碘硬脂酸乙酯的混合物组成。碘化油也可以是基于来源于橄榄油的硬脂酸(C18:0)的单碘化乙酯的油。几年前，称为 的这种类型的产品投放于
市场。
84％)由来源于罂粟籽油的长链碘化脂肪酸(特别是C18脂肪酸)乙酯的混合物组成，优选地由单碘硬脂酸乙酯和二碘硬脂酸乙酯的混合物组成。碘化油也可以是基于来源于橄榄油的硬脂酸(C18:0)的单碘化乙酯的油。几年前，称为 的这种类型的产品投放于
市场。
[0075] 术语“LIPIODOL”是指碘化油，并且优选地是指由加柏公司(Guerbet)制造和销售的药学专用的 可注射溶液，且由来自罂粟籽油的碘化脂肪酸乙酯组成。是一种产品，特别用于成人中肝细胞癌中期经导管动脉化学栓塞过程中的可
视化、定位化和/或定向化，以及用于对通过肝(不论是否是肝)恶性病变的肝扩散的选择性肝动脉途径进行诊断。
视化、定位化和/或定向化，以及用于对通过肝(不论是否是肝)恶性病变的肝扩散的选择性肝动脉途径进行诊断。
[0076] 的主要特点如下：
[0077] 化合物 在脂肪酸混合物中的比例棕榈酸乙酯(乙基C16:0) 4.6％至6.7％(w/w)，优选4.8％(w/w)
硬脂酸乙酯(乙基C18:0) 0.8％至1.9％(w/w)，优选1.2％(w/w)
单碘硬脂酸乙酯 11.3％至15.3％(w/w)，优选13.4％(w/w)
二碘硬脂酸乙酯 73.5％至82.8％(w/w)，优选地78.5％(w/w)
硬脂酸乙酯(乙基C18:0) 0.8％至1.9％(w/w)，优选1.2％(w/w)
单碘硬脂酸乙酯 11.3％至15.3％(w/w)，优选13.4％(w/w)
二碘硬脂酸乙酯 73.5％至82.8％(w/w)，优选地78.5％(w/w)
[0078]
[0079] 具有通式(I)的化合物
[0080] 具有通式(I)的化合物可以具有手性中心并且可以处于外消旋或对映体形式。具有通式(I)的化合物包含多种异构体形式，包括对映异构体、非对映异构体或对映异构体对的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。
[0081] 下文呈现的实施例可被认为彼此独立或彼此组合。
[0082] 根据一个实施例，具有通式(I)的化合物处于盐形式，优选处于药学上可接受的盐形式。
[0083] “药学上可接受的盐”特别表示允许保留根据本发明的化合物的特性和生物学功效的盐。药学上可接受的盐的实例由Berge等人((1977)J.Pharm.Sd,药物科学杂志,第66卷,1)给出。例如，具有通式(I)的化合物处于钠盐或葡甲胺(1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇或N-甲基-D-葡糖胺)的形式。
[0084] 本发明还涉及旋光异构体(对映异构体)、几何异构体(顺式/反式或Z/E)、互变异构体和溶剂化物，如具有通式(I)的化合物的水合物。
[0085] 根据一个实施例，当R1为甲基时，n是4至8范围内的整数。根据一个实施例，当R1是甲基时，n是4至8范围内的整数，且当R1是(C6-C10)芳基时，n是0至6(优选从0至5)范围内的整数。根据特定的实施例，当R1为甲基时，n是等于4、6或8的整数。
[0086] 根据一个实施例，n是1至15，优选地1至10，更优选地4至8范围内的整数(例如等于4、6或8)。根据一个实施例，m是1至5，优选地1至3范围内的整数(例如等于1)。
[0087] 根据一个实施例，R1是甲基或苯基。根据一个实施例，基团A和/或基团R3、R4和/或R5在其一条或多条链中包含至多3个亚芳基基团。
[0088] 根据一个实施例，A是基团-(CH2)n。
[0089] 根据具体的实施例，(C6-C10)芳基是苯基。根据一个实施例，R3、R4和R5彼此独立地选自下组，该组由以下组成：H、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C20)亚烯基-(C6-C10)芳基和(C2-C20)亚炔基-(C6-C10)芳基；
[0090] 所述基团R3、R4和R5的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团在其链中可以任选地包含一个或多个(C6-C10)亚芳基；
[0091] 所述烷基和/或芳基基团任选地被一个或多个选自卤素、(C1-C20)烷基或卤代(C1-C20)烷基的取代基取代。
[0092] 根据一个实施例，R3和R5彼此独立地选自H或(C1-C20)烷基，所述烷基基团任选地被一个或多个选自卤素(优选氟)的取代基取代。
[0093] 优选地，R3和R5彼此独立地选自H、叔丁基或CF3。根据一个实施例，R3和R5是相同的，优选地它们是H或叔丁基，更优选地是H。
[0094] 根据一个实施例，R4选自下组，该组由以下组成：H、(C1-C10)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)亚烷基-(C6-C10)芳基和(C2-C10)亚烯基-(C6-C10)芳基和(C2-C10)亚炔基-(C6-C10)芳基；
[0095] 所述烷基、芳基、亚烷基和亚烯基基团任选地被一个或多个选自卤素或卤代(C1-C20)烷基的取代基取代。
[0096] 根据一个实施例，R3、R4和R5选自下组，该组由以下组成：H、(C1-C20)烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基；
[0097] 所述基团R3、R4和R5的烷基、芳基和亚烷基基团任选地被一个或多个CF3基团取代。
[0098] 根据一个实施例，R4选自下组，该组由以下组成：H、(C1-C20)烷基、苯基和(C1-C20)亚烷基-苯基。根据另一个实施例，R4选自下组，该组由以下组成：H、叔丁基、苯基、-CH2-CH2-苯基、和-(CH2)7-CH3。
[0099] 根据一个实施例，根据本发明的化合物具有以下通式(I-1)：
[0100]
[0101] 其中：
[0103] -B是键、(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基；并且
[0104] -R6、R7和R8彼此独立地选自H和(C1-C20)烷基。优选地，R6和R8是H且R7是(C1-C20)烷基。
[0105] 根据具体的实施例，根据本发明的化合物具有以下通式(I-1-1)：
[0106]
[0107] 其中R1、R3、R5、n和m如上定义，其中n优选地等于6，且p是从0至10，优选0至5范围内的整数(例如等于0、1、2或3)。
[0108] 根据一个实施例，根据本发明的化合物具有以下通式(I-2)：
[0109]
[0110] 其中R3、R4、R5和m如上定义。
[0111] 根据一个实施例，根据本发明的化合物具有以下通式(I-3)：
[0112]
[0113] 其中R3、R4、R5和m如上定义。
[0114] 根据一个实施例，根据本发明的化合物具有以下通式(I-4)：
[0115]
[0116] 其中R3、R4、R5和A如上定义。
[0117] 本发明还涉及选自下组的化合物，该组由以下化合物：
[0118]
[0119]
[0120]
[0121] 或它们药学上可接受的盐组成。
[0122] 根据一个实施例，基团R3、R4和R5，优选地R4选自：
[0123] -H、叔丁基、苯基、-CH2-CH2-苯基、-(CH2)7-CH3，
[0124]
[0125]
[0126] 络合物
[0127] 本发明还涉及如上定义的具有式(I)的化合物或其盐与化学元素M(优选金属)的络合物。优选地，M是放射性元素。
[0128] 根据一个实施例，化学元素M是选自下组的金属阳离子，该组由以下组成：铋(III)、铅(II)、铜(II)、铜(I)、镓(III)、锆(IV)、锝(III)、铟(III)、铼(VI)、砹(III)、钐(III)、锕(III)、镥(III)、铽(III)、钬(III)、钆(III)、铕(III)和钇(III)、优选钇(III)。
[0129] 根据具体的实施例，化学元素M是选自下组的放射性元素，该组由以下组成：212Bi(212Pb)、213Bi(III)、64Cu(II)、67Cu(II)、68Ga(III)、89Zr(IV)、99mTc(III)、111In(III)、186Re(VI)、188Re(VI)、211At(III)、225Ac(III)、153Sm(III)、149Tb(III)、166Ho(III)、212Pb(II)、177Lu(III)和90Y(III)，优选地212Bi(212Pb)、213Bi(III)、64Cu(II)、67Cu(II)、68Ga(III)、89Zr(IV)、99mTc(III)、111In(III)、186Re(VI)、188Re(VI)、211At(III)、225Ac(III)、153Sm(III)、149Tb166 177 90 166
(III)和 Ho(III)，并且甚至更优选地 Lu(III)、Y(III)和 Ho(III)。
(III)和 Ho(III)，并且甚至更优选地 Lu(III)、Y(III)和 Ho(III)。
[0130] 根据一个实施例，化学元素M选自Sc、Y、镧系元素或其放射性同位素。优选地，M是选自钇和镧系元素的放射性同位素的放射性元素。根据一个实施例，M选自镧系元素、稀土元素或钇，或其放射性同位素。
[0131] 根据一个实施例，M选自：Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。
[0132] 根据一个实施例，M选自以下放射性同位素：48Sc、86Y、90Y、140La、143Ce、153Sm、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、166Ho和177Lu。
[0133] 特别地，在根据本发明的放射性元素中，我们可以提及：166Ho、177Lu、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、86Y、90Y和153Sm。根据特定的实施例，M是选自下组的放射性元素，该组由以下组成：166Ho、177Lu和90Y。
[0134] 根据一个实施例，所述络合物具有以下通式(III)：
[0135]
[0136] 其中R1、R3、R4、R5、A、m和M如上定义。特别地，在通式(III)中，基团COO–允许与元素M络合。
[0137] 根据一个实施例，根据本发明的配体的放射性标记产率在10％和100％之间，优选在75％和99％之间。
[0138] 用于制备具有通式(I)的化合物的方法
[0139] 本发明还涉及用于制备具有通式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0140] a)具有下式(A)的轮环藤宁乙二醛的烷基化步骤：
[0141]
[0142] 其通过具有下式(B1)的烷化剂实现：
[0143]
[0144] 其中R3、R4、R5和m如上定义，且X是卤素或是选自甲磺酰基(CH3-SO2-O-)、甲苯磺酰基(CH3-PH-SO2-O-)和三氟甲磺酰基(CF3-SO2-O-)的离去基团；
[0145] 以获得具有式(IC)的化合物：
[0146]
[0147] 其中R3、R4、R5和m如上定义；
[0148] b)使具有式(IC)的化合物去保护以获得具有下式(ID)的化合物的步骤：
[0149]
[0150] 其中R3、R4、R5和m如上定义；
[0151] C)具有式(ID)化合物的烷基化步骤：
[0152] 其通过选自具有下式(B2)的化合物的烷化剂实现：
[0153]
[0154] 其中AA选自卤素原子、甲磺酰基(CH3-SO2-O-)和三氟甲磺酰基(CF3-SO2-O-)并且[0155] 其中R1和A如上定义且Gp是羧酸官能团的保护基团，例如(C1-C5)烷基，优选乙基；
[0156] 以获得具有下式(IF)的化合物：
[0157]
[0158] 其中Gp、A、R1、R3、R4、R5和m如上定义；
[0159] d)皂化步骤以获得如上定义的具有式(I)的化合物。
[0160] 根据一个实施例，步骤a)在甲苯的存在下，在50℃和70℃之间的温度下，例如在约60℃下进行。根据一个实施例，步骤b)在水性钾碱或一水合肼的存在下进行。根据一个实施例，步骤c)在无水乙腈和K2CO3的存在下进行。根据一个实施例，步骤d)在KOH和乙醇的存在下进行。优选地，步骤a)、b)和c)在氩气下进行。
[0161] 药物组合物
[0162] 本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的具有式(I)的化合物或如上定义的络合物，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0163] 该组合物可进一步包含缓冲液，该缓冲液选自已确定用途的缓冲液，例如像缓冲液乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、三((羟甲基)氨基甲烷)、HEPES(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙烷磺酸)、MES(2-吗啉代-乙烷磺酸)及其混合物。
[0164] 药物组合物可以包含油相，特别是如上定义的碘化油。根据具体的实施例，药物组合物进一步包含罂粟籽油的碘化脂肪酸乙酯。
[0165] 根据一个实施例，根据本发明的药物组合物由碘化油和根据本发明的络合物组成。典型地，根据本发明的药物组合物由 和根据本发明的络合物组成。由罂粟籽油的碘化脂肪酸乙酯组成。
[0166] 根据一个实施例，根据如上定义的本发明的络合物在油相中的提取度在35％和100％之间，优选在75％和100％之间。
[0167] 根据本发明的络合物特别地可以在油相中提取。它们还使获得包含稳定油相的组合物成为可能：在水性介质(如生理盐溶液)的存在下，根据本发明的络合物在长达至少15天在水性介质中的损失轻微，例如在0％和20％之间。
[0168] 优选地，根据本发明的药物组合物是不透射线的，因此通过X射线可见。
[0169] 根据特定的实施例，该药物组合物是可注射的组合物。根据一个实施例，根据本发明的药物组合物通过动脉内肝内注射施用。
[0170] 本发明涉及用于在癌症治疗中使用的如上定义的络合物或药物组合物。
[0171] 本发明还涉及用于在医学成像中使用的如上定义的络合物或药物组合物。
[0172] 本发明涉及如上所定义的络合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0173] 本发明还涉及如上定义的络合物或药物组合物在医学成像中的用途。
[0174] 本发明涉及用于治疗癌症患者的方法，该方法包括向所述患者施用如上定义的络合物或药物组合物。特别地,所述治疗方法不包括手术治疗的步骤。
[0175] 本发明还涉及对肿瘤医学成像的方法，该方法包括：
[0176] -将根据本发明的络合物或药物组合物施用于癌症患者的步骤；并且
[0177] -通过医学成像方法检测肿瘤的步骤。
[0178] “癌症”意指在身体的正常组织内异常的细胞增殖(也称为肿瘤)。这些癌细胞都来源于一个且相同的克隆，即癌症启动细胞，该克隆具有某些特性，允许其无限期分裂。在肿瘤的发展过程中，某些癌细胞可能会移出其产生部位并形成转移瘤。
[0179] 在癌症中，我们可以特别提到肝癌，特别是原发性肝癌，优选地是肝肿瘤(hepatocarcinomas)。根据具体的实施例，在这些癌症中，我们可以提及肝肿瘤、上皮样血管内皮癌、胆管癌、神经内分泌肿瘤和其他癌症的转移瘤(如结直肠癌的转移瘤)。
[0181] 图1显示了根据本发明的配体的放射性标记产率(以百分比表示)。
[0182] 图2显示了根据本发明的络合物在油相中的提取度(以百分比表示)。
[0183] 图3显示了在生理盐溶液中的稳定性测试，给出了根据本发明的放射性示踪剂的功能的损失百分比水平。
[0184] 图4显示了根据本发明的放射性示踪剂H5(a)和H6(b)在生理盐溶液中损失的百分比水平。
[0185] 图5显示了根据本发明的放射性示踪剂H5(a)和H6(b)在生理盐溶液中损失的百分比水平。
具体实施方式
[0186] 实施例
[0187] I.一般实验条件:
[0188] 商业产品以及用于这些合成的溶剂基本上从西格玛奥德里奇公司默克公司 因特奇公司 和 公司获得。
[0189] 房间的环境温度通常在20℃和25℃之间变化。使用Buchi R-210蒸发器、在约40℃的温度下在减压下进行溶剂蒸发。使用硅胶玻璃板(硅胶60F254)，通过薄层色谱(TLC)(在UV下并用碘进行显影)监控反应和纯化。纯化在快速色谱设备GRACE 或从获得的 Rf上进行。用于在硅胶上纯化的柱基本上是GRACE
柱体(40μm，4或12g)。微波激活的反应在Monowave系列Anton 反应器中进
行。
柱体(40μm，4或12g)。微波激活的反应在Monowave系列Anton 反应器中进
行。
[0190] 在具有Symmetry柱(150x30 mm；5μm)的 4250上进行通过制备型HPLC的纯化。
[0191] HPLC色谱图记录在系列1200的Agilent 仪器上。通常在201nm和270nm处进行检测。在某些情况下，需要Corona或ELSD检测器。所使用的柱可从多家供应商处获得：沃特斯公司 (Symmetry C18)、菲罗门公司 (Luna C8)和
(C4 ACE)。通过与来自 的amaZon X质谱仪偶联的液相色谱法进行质谱分析。
(C4 ACE)。通过与来自 的amaZon X质谱仪偶联的液相色谱法进行质谱分析。
[0192] II.配体的合成：
[0193] 注：在以下实施例中，术语“Ar”表示被例如根据本发明的基团R3、R4和R5取代的苯基。
[0194] 实施例1：烷化剂的制备
[0195] 1-用于转化醇衍生物的一般程序
[0196]
[0197] 溴化：
[0198] 将醇衍生物在二氯甲烷中稀释，然后将PBr3(溶解于二氯甲烷)逐滴添加到预先在冰/丙酮浴中冷却的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用10mL的水处理。回收有机相，在硅胶塞上纯化(庚烷/DCM(1:1))，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。
[0199] 甲磺酰化：
[0200] 在三颈烧瓶中填充在15mL的DCM(4mL/mmol)中稀释的醇(3.64mmol，1当量)。将溶液在水/冰浴中冷却，并穿过隔膜逐滴添加Et3N(2当量)和甲磺酰氯(1.2当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后添加15mL的水。将有机相回收、经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。获得黄色固体，将其用庚烷/DCM混合物(4:6)在硅胶塞上进行纯化。
[0201] 表1：某些烷化剂B的制备
[0202]
[0203] 实施例2：轮环藤宁-乙二醛A的烷基化
[0204]
[0205] 将轮环藤宁-乙二醛A(1.2当量，5.6mmol)溶解于4mL的甲苯，并添加烷化剂B，其中X为卤素或甲磺酰基(1当量，2.16mmol)。然后将反应混合物在氩气下，在60℃下搅拌5小时至5天(取决于烷化剂B的性质)。在反应结束时，将已经沉淀出的固体过滤并用甲苯充分洗涤。在干燥器中干燥后，获得产物C，其无需进一步纯化即可使用。
[0206] 表2：轮环藤宁-乙二醛A的烷基化
[0207]
[0208]
[0209] *SunfireTMC-18柱 3.5μm，150x4.6mm，98/2水(0.05％HCOOH)/CH3CN，在10min内，100％CH3CN
[0210] **Symmetry C-18柱，沃特斯公司(Waters)，3.5μm，150x4.6mm；98/2水(0.05％TFA)/CH3CN在12min内，100％CH3CN且8min达到100％。
[0211] ***MS(ES+)对应于在正模式下具有电喷雾电离模式的质谱分析结果。
[0212] M****：分子量(g/mol)
[0213] 实施例3：单烷基化的轮环藤宁-乙二醛C的去保护
[0214]
[0215] 将单烷基化的轮环藤宁-乙二醛C(1当量，1.5mmol)溶解于水性钾碱(20％，10mL)或一水合肼(NH2-NH2-H2O，3mL)中。然后将反应混合物加热并在氩气下搅拌。
[0216] -用微波加热：将产物放入含有2M钾碱溶液的玻璃管中，并将其放入Anton Paar反应器的腔室中。进行加热循环，设置10分钟的升温时间，然后在恒温(180℃)下加热1小时。
[0217] 处理：
[0219] -与肼反应：将该反应混合物冷却。将获得的固体过滤，然后吸收在乙醇中。将混合物在减压下浓缩。获得处于油或固体形式的所希望的产物D。在某些情况下，需要在碱性氧化铝柱上进行纯化。
[0220] 表3：单烷基化的轮环藤宁-乙二醛C的去保护
[0221]
[0222]
[0223] *SunfireTMC-18柱 3.5μm，150x4.6mm，98/2水(0.05％HCOOH)/CH3CN，在10min内，100％CH3CN
[0224] **Symmetry C-18柱，沃特斯公司(Waters)，3.5μm，100x4.6 mm，98/2水(0.05％TFA)/CH3CN在12min内，100％CH3CN且8min达到100％
[0225] M****：分子量(g/mol)
[0226] 实施例4：单烷基化轮环藤宁D的烷基化
[0227]
[0228] 表4：烷化剂E
[0229]
[0230] 将单烷基化的轮环藤宁D(1当量，1.5mmol)溶解在无水乙腈(5mL)中，并添加K2CO3(3.2当量，4.8mmol)。将预先溶解在乙腈(3mL)中的烷化剂E(3.5当量，5.25mmol)逐滴添加到混合物中。然后将反应混合物在氩气下、在回流下加热18小时。在反应结束时，将盐过滤并将滤液蒸发。然后将获得的含有F的油通过硅胶柱快速色谱进行纯化：100％的二氯甲烷，然后逐步添加甲醇，直至比例达到80/20。
[0231] 表5：单烷基化轮环藤宁D的烷基化
[0232]
[0233] *SunfireTMC-18柱 3.5μm，150x4.6mm，98/2水(0.05％HCOOH)/CH3CN，在10min内，100％CH3CN
[0234] **Symmetry C-18柱，沃特斯公司(Waters)，3.5μm，100x4.6 mm，98/2水(0.05％TFA)/CH3CN在8min内，100％CH3CN且5min达到100％
[0235] ***反应过程中的酯基转移。
[0236] 实施例5：单烷基化轮环藤宁D的烷基化，立体定向的烷基化
[0237]
[0238] 表6：烷化剂E
[0239]
[0240] -用于制备三氟甲磺酸酯烷化剂E4的程序：
[0241]
[0242] 将三氟甲磺酸酐在5ml的CH2Cl2中的溶液在0℃下、在氩气下，逐滴添加至15mmol R-(-)羟基-2-苯基-4-丁酸的乙酯在10ml CH2Cl2和1.2ml吡啶的溶液中。
[0243] 将获得的混合物在相同温度下保持1h，然后在15℃下保持1h，然后在室温下过夜。在过滤除去吡啶鎓盐后，将滤液浓缩，然后用组合物环己烷5/EtOAc 5的洗脱液在SiO2上进行色谱分析。选择级分然后蒸发，给出半透明的油(其中产率为53％)，将其快速用于下一步骤。
[0244] TLC：Rf＝0.5，使用EtOAc 5/环己烷5洗脱液。
[0245] -用三氟甲磺酸酯烷化剂E4烷基化的程序：
[0246] 在氩气和室温下，将预先制备的三氟甲磺酸酯试剂E4的溶液(1.3mmol，在10ml的CH3CN中)逐滴添加至3.8mmol单官能化轮环藤宁D在10ml的CH3CN和0.54ml二异丙基乙胺中的溶液中。在室温下反应18小时后，将反应混合物过滤，然后浓缩，然后用CH2Cl2/MeOH组合物的洗脱液在SiO2上进行色谱分析。将级分混合并蒸发，给出琥珀色油(产率41％)。
[0247] 表7：单烷基化轮环藤宁D的烷基化，立体定向的烷基化
[0248]
[0249] *SunfireTMC-18柱 3.5μm，150x4.6mm
[0250] 实例6：用于皂化F的一般程序
[0251]
[0252] 将处于乙酯F(1当量，0.5mmol)形式的配体溶解于乙醇(5mL)中，并且添加醇钾碱溶液(2mol/L，10mL)。然后将反应混合物在回流下搅拌18小时。刚恢复到室温，就将乙醇蒸发。添加盐酸(1mol/L)至pH＝1会导致固体沉淀。将后者过滤并用水充分洗涤，以去除盐并给出配体G。
[0253] 对于配体G1，在酯阶段，可以在通过硅胶色谱纯化期间分离出四个级分。将这四个级分分别皂化，以给出4个配体级分(G1-Iso1至G1-Iso4)。
[0254] 表8：皂化
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259]
[0260]
[0261] *)SunfireTMC-18柱 3.5μm，150x4.6mm，98/2水(0.05％HCOOH)/CH3CN，在10min内，100％CH3CN
[0262] **)Symmetry C-18柱，沃特斯公司(Waters)，3.5μm，100x4.6 mm，98/2水(0.05％HCOOH)/CH3CN，在12min内，100％CH3CN且8min达到100％*
[0263] III.络合物的合成：
[0264] 实施例7：用于将G与钇89络合的一般程序
[0265]
[0266] 将配体G(1当量，0.07mmol)溶解于3mL的甲醇(pH＝6)。然后添加六水合氯化钇(1.5当量，0.1mmol)(pH＝4)。然后控制添加甲醇钠的溶液，以获得中性pH。将混合物搅拌并在65℃下加热过夜。在反应结束时，将溶剂蒸发并将获得的固体用水充分洗涤，以给出络合物H。
[0267] 表9：G与钇89的络合
[0268]
[0269] Symmetry SunfireTMC-18柱，3.5μm，150x4.6mm
[0270] IV.放射化学：
[0271] 以下设备用于放射性标记(表9)
[0272]
[0273]
[0274] 实验在弯曲的硼硅酸盐玻璃瓶中进行。将该瓶在适合加热多达6个瓶的Bioblock加热块中加热。当需要搅拌时，使用Lab Dancer S40涡旋(VWR)。用MF 20-R离心机(艾维公司(Awel))进行离心。
[0275] 在CRC-127R活度计(凯平泰公司(Capintec))中测量活性，见将该活度计每天早晨进行校准。
[0276] 通过TLC在沃特曼(Whatman)1号纸上进行质量控制，使用MeOH/NEt3 0.1％混合物作为洗脱液。使用塞克隆磷屏(Cyclone phosphoimager)(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))确定放射化学纯度(RCP)，并用Optiquant软件处理。
[0277] 实施例8：用于将G与钇90络合的一般程序
[0278]
[0279] 将乙酸盐缓冲液(pH＝7)中的1mL钇90氯化物溶液以10-3mol/L的浓度添加至在乙醇溶液中的1mL配体G里。将溶液在90℃下加热30min。因此获得钇90络合物J。
[0280] 表11：放射性标记产率
[0281]
[0282] 结果也呈现于图1中。
[0283] 由此可见，根据本发明的配体具有令人满意的，或甚至非常好的并且特别地大于75％的放射性标记产率。
[0284] 实施例9：用于在碘化罂粟籽油进行提取的一般程序
[0285] 将2mL 添加至实例8中制备的络合物J中，并将该混合物剧烈搅拌。然后通过离心(3500转/分钟，15分钟)分离各相，并收集油相，以给出预期的放射性示踪剂H。然后测量油相H的活性，以评估放射性标记络合物J的提取度。
[0286] 表12：放射性标记络合物提取产率J％
[0287]
[0288] 结果也呈现于图2中。
[0289] 由此可见，根据本发明的络合物在 中的提取产率令人满意，甚至超过75％。因此它们很容易在油相中提取。
[0290] 实施例10：用于评估放射性示踪剂H的稳定性的一般程序
[0291] 通过用γ射线计数器计数，实施随时间的水性溶液(生理盐溶液或人血清)中的钇-90盐析的测定。计数器事先进行了校准，以测量钇-90(计算该同位素的仪器的计数产率)。
[0292] 在不同的时间点处，从每个样品中取出100μL的等分试样，并存放在先前称重的5mL管中。将试管称重，然后用γ射线计数器计数。对获得的测量结果进行校正以计数产率和钇-90的减少，以测定相对于溶液中存在的初始活性，水相中钇-90盐析的百分比。还考虑了所取液体的重量。
[0293] 取1mL新鲜制备的放射性示踪剂H，然后将其存放在12mL平底玻璃瓶中。用活度计测量活度，并记录时间。添加10mL的0.9％盐溶液(生理盐溶液)，并搅拌混合物。然后将瓶放入设置为37℃的孵育箱中，该孵育箱配有设置为30rpm的搅拌器。
[0294] 将其搅拌数天。在不同时间从水相中取样以测定钇-90盐析。
[0295] 表13：在生理盐溶液中7或8天的稳定性
[0296]
[0297] 结果也呈现于图3中。
[0298] 实施例11：在生理盐溶液中15天的稳定性测试
[0299] 取1mL新鲜制备的放射性示踪剂H，然后将其存放在12mL平底玻璃瓶中。用活度计测量活度，并记录时间。添加10mL的0.9％盐溶液(生理盐溶液)，并搅拌混合物。然后将瓶放入设置为37℃的孵育箱中，该孵育箱配有设置为30rpm的搅拌器。
[0300] 将其搅拌15天。在不同时间取水相样品用于测定钇-90盐析。
[0301] 结果呈现在下表14以及图4中。
[0302] 表14：在生理盐溶液中15天的稳定性
[0303][时间(h)] H5％ H6％
1 0.5 1.56
24 0.27 1.52
48 1.5 1.23
72 1.06 0.57
138 0.71 0.71
168 1.07 0.61
216 2.03 0.74
240 3.32 0.96
360 17.67 4.9
1 0.5 1.56
24 0.27 1.52
48 1.5 1.23
72 1.06 0.57
138 0.71 0.71
168 1.07 0.61
216 2.03 0.74
240 3.32 0.96
360 17.67 4.9
[0304] 实施例12：在人血清中15天的稳定性测试
[0305] 取1mL新鲜制备的放射性示踪剂H，然后将其存放在12mL平底玻璃瓶中。用活度计测量活度，并记录时间。添加10mL人血清，并将混合物搅拌。然后将瓶放入设置为37℃的孵育箱中，该孵育箱配有设置为30rpm的搅拌器。将其搅拌15天。在不同时间取水相样品用于测定钇-90盐析。
[0306] 结果呈现在下表15以及图5中。
[0307] 表15：在入血清中15天的稳定性
[0308][时间(h)] H5％ H6％
1 14.18 7.73
24 2.4 7.7
48 1.41 3.17
72 1 2.1
138 4.18 7.98
168 6.69 10.15
216 8.83 12.95
240 9.64 14.26
360 19.44 18.5
1 14.18 7.73
24 2.4 7.7
48 1.41 3.17
72 1 2.1
138 4.18 7.98
168 6.69 10.15
216 8.83 12.95
240 9.64 14.26
360 19.44 18.5
[0309] 从稳定性测试可以得出结论，根据本发明的络合物在油相中是稳定的，并且在水相(如生理盐溶液)中不会损失。这种稳定性特别允许当以油相(如 )施用于患者时，络合物的出色的定向。
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