含氮杂环的N-(2-异恶唑-3-甲基苯基)乙酰胺的制备方法与
应用
技术领域
[0001] 本
发明涉及一种化合物及其新用途，具体地说是涉及含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
[0002] 异恶唑是一种杂环化合物，具有良好的药理学特性。一些含有异恶唑结构化合物表现出农用化学效用，对
杂草和
土壤细菌
真菌生物具有明显的抑制作用，如磺胺甲基异恶唑早已被研制成为药物来
治疗各种感染
疾病。异恶唑结构的芳基杂环脒类化合物对黄瓜
白粉病有良好的治疗作用，含异恶唑环的1,3,5-三嗪类衍生物2-(5-甲基异恶唑基-3-)
氧基-4-(邻氯苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪其对禾谷镰刀病菌有较高的抑制作用。如何开发更多新型、具有
植物杀菌作用的异恶唑类化合物是当前
农药领域研究者的研究重点之一。目前上市的
杀菌剂品种繁多，如近几年发展迅速的
琥珀酸脱氢酶类杀菌剂，其抗菌谱也在不断扩大，但其中仍然缺少对黄瓜霜霉病具有优异仿效的杀菌剂。
发明内容
[0003] 本发明的目的之一是提供含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物。
[0004] 本发明的目的之二是提供含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物的制备方法。
[0005] 本发明的目的之三是提供含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物的用途。
[0006] 本发明的目的之四是提供一种杀菌农药组合物。
[0007] 本发明的目的之一是这样实现的：
[0008] 含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐，其结构式如式(I)所示：
[0009]
[0010]
[0011] 式中，R选自C1～C6烷基取代的哌嗪基、C1～C6卤代烷基取代的哌嗪基、1,2,4-三氮唑基团、1,2,3-三氮唑基团、吡唑基、C1～C6烷基取代的吡唑基或卤素取代的吡唑基。
[0012] 进一步地，R选自C1～C4烷基取代的哌嗪基、1,2,4-三氮唑基团、1,2,3-三氮唑基团、吡唑基、C1～C4烷基取代的吡唑基。
[0013] 进一步地，R选自甲基哌嗪基、三氮唑基团或吡唑基，即-4-CH3-C4N2H8、-C5N2H3或-C2H2N3；
[0014] 更进一步地，所述含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物为：
[0015]
[0016] 本发明的目的之二是这样实现的：
[0017] 含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0018] (a)将溴乙酰氯与2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯胺(即化合物1)反应，得到2-溴-N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺(即化合物2)；
[0019] (b)2-溴-N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺(即化合物2)与含氮杂环(即RH)反应，得目标化合物(即化合物3)；
[0020] 反应方程式如下：
[0021]
[0022] 具体地，步骤(a)中，将溴乙酰氯与2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯胺(1)在无
水氯化锌、1,2-二氯乙烷
冰浴条件下反应，冰盐
酸洗涤，分液收集有机层，干燥有机层，脱
溶剂，
乙醇重结晶得到2-溴-N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺(化合物2)。
[0023] 步骤(b)中，2-溴-N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺(即化合物2)与含氮杂环(即RH)在丙
酮、无水
碳酸
钾体系中反应，过滤、
酸化滤液、中和，分离有机层并干燥，脱溶得化合物3。
[0024] 步骤(b)的反应
温度为30℃～50℃，优选50℃。
[0025] 本发明的目的之三是这样实现的：
[0026] 含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐在杀菌方面的用途，特别是防治植物致病真菌方面的用途，植物致病真菌可为霜霉病、白粉病等。
[0027] 含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐既可以单独用作杀菌剂，也可以与具有杀菌活性的其他化合物联合使用。
[0028] 本发明的目的之四是这样实现的：
[0029] 一种杀菌农药组合物，其包括有效成分为含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
[0030] 本发明合成了含氮杂环的N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺类化合物，该化合物或其药物学上可接受的盐对于植物致病真菌具有防治疗效，可作为植物杀菌剂的备选药物。
具体实施方式
[0031] 下面结合
实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
[0032] 在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用
试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
[0033] 实施例1
[0034] 2-溴-N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺(化合物2)的合成[0035] 在30ml 1,2-二氯乙烷冰浴条件下加入5.57g(0.0410mol)无水氯化锌，搅拌；用滴液漏斗缓慢滴加溴乙酰氯5.94g(0.0378mol)，搅拌0.5h；然后将用1,2-二氯乙烷溶解完全的5.55g(0.0315mol)原料化合物1，慢慢滴入反应液；用TLC薄层色谱法监测反应进度至反应完全。反应完全后，停止反应，将反应液边搅拌边倒入60ml、0.1mol/L的冰
盐酸中洗涤，分液收集有机层，用无水
硫酸钠干燥，过滤，然后旋除溶剂，并用乙醇重结晶，用
硅胶色谱柱进行纯化分离，得到8.19g 2-溴-N-(2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-3-甲基苯基)乙酰胺(化合物2)，收率为88％。
[0036] 反应方程式如下：
[0037]
[0038] 对所得产物进行表征，结果为：熔点：116-120℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：2.33(s,3H,CH3),3.25(t,2H,J＝10.2Hz,CH2),3.99(s,2H,CH2),4.52(t,2H,J＝10.2Hz,CH2),7.08(d,1H,J＝7.2Hz,C6H3-6H),7.32(t,1H,J＝8.4Hz,C6H3-5H),7.91(d,1H,J＝8.4Hz,C6H3-
4H),9.08(s,1H,NH)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.06,155.84,137.36,134.86,129.91,
127.40,120.36,69.22,38.60,29.52,20.48.HRMS:HR-MS(ESI):m/z calcd for C12H13BrN2O2Na([M+Na]+)319.0053,found 319.0041.
[0039] 实施例2
[0040] 将0.50g化合物2(0.0017mol)用25ml丙酮溶解，加入0.93g(0.0067mol)无水碳酸钾，搅拌中加入0.17g(0.0017mol)1-甲基哌嗪，控制温度50℃加热回流反应；5h后停止反应，过滤收集到棕色滤液；在冰浴条件下，向棕色滤液中滴加0.0017mol浓
硝酸，析出白色固体，过滤，向滤液中加入适量乙酸乙酯，用30％NaOH调节PH至中性，此时溶液澄清，分液收集有机层，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相干燥，旋除溶剂得0.506g化合物3a，收率为94.3％。
[0041] 反应方程式如下：
[0042]
[0043] 对所得产物进行表征，结果为：熔点：94-97℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：2.32(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),2.66(s,8H,4×CH2),3.15(s,2H,CH2),3.23(t,2H,J＝10.2Hz,CH2),4.52(t,2H,J＝10.2Hz,CH2),7.01(d,1H,J＝7.2Hz,C6H3-6H),7.31(t,1H,J＝8.4Hz,C6H3-5H),8.20(d,1H,J＝8.4Hz,C6H3-4H),9.80(s,1H,NH).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ
168.75,155.77,137.07,135.71,130.02,126.15,119.75,119.00,77.28,77.07,76.86,
68.80,62.03,54.72,53.36,45.79,38.82,20.31.HRMS:HR-MS(ESI):m/z calcd for C17H25N4O2([M+H]+)317.1972,found317.1956。
[0044] 实施例3
[0045] 按照实施例2的方法，将化合物2与1,2,4-三氮唑反应，得到化合物3b，收率为86.1％。
[0046]
[0047] 对所得产物进行表征，结果为：熔点：108-110℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：2.46(s,3H,CH3),3.23(t,2H,J＝10.2Hz,CH2),4.52(t,2H,J＝10.2Hz,CH2),5.45(s,2H,CH2),7.01(d,1H,J＝7.2Hz,C6H3-6H),7.31(t,1H,J＝8.4Hz,C6H3-5H),7.51(d,J＝8.4Hz,C6H3-4H),
7.58(s,1H,C2H2N3).8.20(s,1H,C2H2N3),9.88(s,1H,CONH).HRMS:HR-MS(ESI):m/z calcd for C14H16N5O2([M+H]+)286.1299,found 286.1324.
[0048] 实施例4
[0049] 按照实施例2的方法，将化合物2与吡唑反应，得到化合物3c，收率为88.1％。
[0050]
[0051] 对所得产物进行表征，结果为：熔点：102-104℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：2.46(s,3H,CH3),3.23(t,2H,J＝10.2Hz,CH2),4.52(t,2H,J＝10.2Hz,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.37(m,1H,C3H3N2),7.01(d,1H,J＝7.2Hz,C6H3-6H),7.31(t,1H,J＝8.4Hz,C6H3-5H),7.51(d,J＝8.4Hz,C6H3-4H),7.58(m,1H,C3H3N2).8.20(d,1H,J＝1.8Hz,1H,C3H3N2),9.88(s,1H,CONH).HRMS:HR-MS(ESI):m/z calcd for C15H17N4O2([M+H]+)285.1346,found 285.1364.[0052] 实施例5
[0053] 杀菌活性测试方法：
[0054] 1.药液配制
[0055] 将化合物样品按照来样
质量，溶解于二甲基亚砜中，配制成母液备用。试验时，将化合物样品和对照药用0.1％吐温80的水配制成200mg/L药液。
[0056] 2.寄主植物培养
[0057] 待小麦2-3叶期，黄瓜第1片真叶完全展开时备用。
[0058] 3.喷雾处理
[0059]
喷雾器类型为立体作物喷雾机，喷雾压
力为1.5kg/cm2，喷液量约为1000L/hm2。处理后的上述试验材料自然阴干，24h后接种病原菌。
[0060] 4.接种病原菌
[0061] 采用接种器分别将黄瓜霜霉病孢子悬浮液(3-5×106个/ml)喷雾于寄主作物上，然后移入人工
气候室培养(24±1℃，RH>90，无光照)。24h后，试验材料移于
温室正常管理，5-7天后调查试验样品的杀菌活性。
[0062] 另将小麦白粉病菌孢子抖落在小麦上，并在温室内培养，5-7天后调查化合物的杀菌活性。
[0063] 5.结果调查
[0064] 结果调查参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys for Plant Diseases》，根据对照的发病程度，采用目测方法，调查试验样品的杀菌活性，用100-0来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度。
[0065] 防治效果(％,200mg/L)
[0066] 化合物 霜霉病 白粉病3a 25 40
3b 30 25
3c 25 20
空白 0 0
[0067] 活体实验表明，化合物3a、3b、3c对黄瓜霜霉病、小麦白粉病在200mg/L浓度下有一定的防治效果，可作为植物杀菌剂的备选药物，具有进一步研究开发的价值。
