首页 / 专利库 / 农用化学品和农药 / 农作物保护 / 农药 / 杀虫剂 / 链霉素 / 一种抗菌素制剂的制备方法及其应用

一种抗菌素制剂的制备方法及其应用

阅读:1发布:2022-05-21

专利汇可以提供一种抗菌素制剂的制备方法及其应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用于 治疗 硬组织和软组织局部 微 生物 感染的人体医学和 兽医学 上所用的抗菌素制剂的制备方法及其应用。本发明抗菌素制剂的制备方法如下:由 水 和例如烷基 硫酸 盐 等的一种两性组分,及一种或多种选自 氨 基甙类抗菌素、林可酰胺类(Lincosamid)抗菌素、 四环素 类抗菌素的组分、一种有机辅助组分和/或一种无机辅助组分,必要时至少还有一种生物活性辅助组分相互混合而制成,并可进一步制成模制体、粒料、粉末、 薄膜 、毡和线。,下面是一种抗菌素制剂的制备方法及其应用专利的具体信息内容。

1.一种抗菌素制剂的制备方法,其特征在于,由和一种选自如下一 组物质的两性组分:烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基 硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基 环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、 脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基 环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基 二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基 三磺酸盐、及一种或多种选自氨基甙类抗菌素、林可酰胺类(Lincosamid) 抗菌素、四环素类抗菌素的抗菌素组分、一种有机辅助组分和/或一种无 机辅助组分、必要时至少还有一种生物活性辅助组分相互混合而制成混合 物,并可以根据需要通过压制和/或挤压和/或磨和/或轧光和/或浇注和/或 纺和/或烧结的方法,进一步制成模制体和/或粒料和/或粉末和/或薄膜和/ 或毡和/或线。
2.一种抗菌素制剂的制备方法,其特征在于,制造厂可通过压制和/ 或挤压和/或磨碎和/或碾轧和/或浇注和/或纺织和/或烧结成形。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的两性 组分选自以半酯形式的烷基硫酸、芳基硫酸、烷芳基硫酸、环烷基硫酸、 烷基环烷基硫酸以其钠盐和/或盐和/或铵盐和/或三烷基铵盐和/或二烷 基铵盐和/或单烷基铵盐和/或三芳基铵盐和/或二芳基铵盐和/或芳基铵盐 和/或烷基二芳基铵盐和/或二烷基芳基铵盐和/或三环烷基铵盐和/或二环 烷基铵盐和/或单环烷基铵盐和/或烷基二环烷基铵盐和/或二烷基环烷基 铵盐形式的盐和/或酸和/或酸酐。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的两性组分 选自烷基磺酸、脂肪酸-2-磺酸、烷基氨基磺酸、环烷基氨基磺酸、芳基 氨基磺酸、烷基芳基氨基磺酸、芳基磺酸、烷基芳基磺酸、环烷基磺酸、 烷基环烷基磺酸、烷基焦硫酸、环烷基焦硫酸、烷基二磺酸、环烷基二磺 酸、芳基二磺酸、烷基芳基二磺酸、芳基三磺酸和烷芳基三磺酸以其钠盐 和/或钾盐和/或铵盐和/或三烷基铵盐和/或二烷基铵盐和/或单烷基铵 盐和/或三芳基铵盐和/或二芳基铵盐和/或芳基铵盐和/或烷基二芳基铵 盐和/或二烷芳基铵盐和/或三环烷基铵盐和/或二环烷基铵盐和/或单环 烷基铵盐和/或烷基二环烷基铵盐和/或二烷环基烷基铵盐形式的盐和/ 或磺酸和/或磺酸酐。
5.根据权利要求1至4任何一项权利要求所述的制备方法,其特征 在于,其中所述的抗菌素组分中至少含有一个氨基。
6.根据权利要求1至5任何一项权利要求所述的制备方法,其特征在 于,其中所述的两性组分选自含有6至30个原子的烷基硫酸盐、环烷 基硫酸盐、烷环基烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、烷基氨基 磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、 烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、环烷基磺酸盐、 环烷基烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐。
7.根据权利要求1至5任何一项权利要求所述的制备方法,其特征 在于,其中所述的两性组分选自单环、二环、三环、四环、五环、六环、 七环和八环的芳香环系构成的芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、芳基氨基磺 酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、烷基三 磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐。
8.根据权利要求1至5任何一项权利要求所述的制备方法,其特征 在于,其中所述的两性组分选自单环、二环、三环、四环、五环、六环、 七环和八环的饱和环系构成的环烷基硫酸盐、烷环基烷基硫酸盐、烷环基 磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐和烷基烷环基氨基磺酸盐。
9.根据权利要求1至6任何一项权利要求所述的制备方法,其特征 在于,其中所述的两性组分选自十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六 烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十 四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基磺酸钠、十二烷基苄基磺酸钠 和胆甾醇酯硫酸钠(Natriumcholesterolsulfat)。
10.根据权利要求1至9任何一项权利要求所述的制备方法,其特征 在于,其中所述的抗菌素组分选自氨基糖甙类的友霉素(Allomycin)、友 霉素(Amicetin)、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉素B、倍他霉素 (Betamicin)、丁酰甙菌素、越霉素(Destomycin)、双脱卡那霉素、双 氢链霉素、弗来巴霉素(Flambamycin)、福贴霉素A(Fortimycin A)、福 贴霉素B(Fortimycin B)、新霉素B、庆大霉素、引地霉素(Hikizimycin)、 匀霉素、杂霉素(Hybrimycin)、潮霉素B、卡那霉素、春雷霉素、青紫霉 素、肌醇胺霉素(Minosaminoycin)、新霉素、乙基西梭霉素、巴龙霉素、 小小霉素(Parvulomycin)、嘌呤霉素A、核糖霉素、龟裂霉素、瑞斯托霉 素(Ristosamin)、瑞斯托霉素(Ristomycin)、相模湾霉素(Sagamycin)、 西梭霉素、山梨菌素(Sorbistin)、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、衣霉 素(Tunicamycin)、万古霉素、甲基紫苏霉素(Verdamycin)。
11.根据权利要求1至9任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,所述的抗菌素组分选自林可酰胺类(Lincosamid)抗菌素中的克林 霉素和林肯霉素作为抗菌素。
12.根据权利要求1至9任何一项权利要求所述的制备方法,其特征 在于,所述的四环素类抗菌素选自四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、 甲烯土霉素(Methacyclin)、脱氧土霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素。
13.根据权利要求1至12任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,所述的抗菌素组分以质子化盐的形式存在,其中将氯离子、溴离 子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、乙酸根、丁二 酸根和乳酸根作为抗衡离子。
14.根据权利要求1至13任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,所述的抗菌素制剂中的两性组分的量与抗菌素组分的量的比例为 0.01至10。
15.根据权利要求1至14任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,由所述两性组分与抗菌素组分的量之比来决定所缓释的抗菌素组 分占抗菌素组分总量中的比例。
16.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,所述有机辅助组分为可水解的碳酸酯化合物和/或可水解的碳酸 酰胺化合物和/或可水解的碳酸酐化合物和/或可水解的磷酸酯化合物和 /或可水解分裂的磷酸酰胺化合物和/或可分解酶的碳酸酯化合物和/或 可分解酶的碳酸胺化合物和/或可分解酶的碳酸酐化合物和/或可分解酶 的磷酸酰胺化合物。
17.根据权利要求1至16任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,所述的有机辅助组分为羟基碳酸类的L乳酸和/或D-乳酸和/或 2-羟基乙酸和/或2-羟乙基乙酸和/或3-羟基丁酸和/或4-羟基丁烷酸和/ 或4-羟基己酸和/或6-羟基己酸的酯类低聚物和聚酯,必要时以这些羟 基羧酸的共聚低聚酯和/或共聚聚酯,乃至必要时以这些羟基羧酸的三元 低聚物和/或三元共聚聚酯。
18.根据权利要求1至16任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,所述的有机辅助组分为低聚酰胺和/或聚酰胺。
19.根据权利要求1至16或18任何一项权利要求所述的制备方法, 其特征在于,其中氨基酸以甘氨酸和/或L-丙氨酸和/或D-丙氨酸和/或 L-缬氨酸和/或D-缬氨酸和/或L-苏氨酸和/或D-苏氨酸和/或L-天冬氨 酸和/或D-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺和/或D-天冬酰胺和/或L-谷氨酸 和/或D-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺和/或D-谷氨酰胺和/或L-氨酸和/或 D-鸟氨酸和/或L-赖氨酸和/或D-赖氨酸和/或3-氨基丙酸和/或R-2-氨 基丁酸和/或S-2-氨基丁酸和/或3-氨基丁酸和/或4-氨基丁酸和/或 R-2-氨基戊酸和/或S-2-氨基丁酸和/或3-氨基戊酸和/或4-氨基戊 酸和/或5-氨基戊酸和/或R-2-氨基己酸和/或S-2-氨基己酸和/或3-氨 基己酸和/或4-氨基己酸和/或5-氨基己酸和/或6-氨基己酸和/或R-2- 氨基庚酸和/或S-2-氨基庚酸和/或3-氨基庚酸和/或4-氨基庚酸和/或 5-氨基庚酸和/或6-氨基庚酸和/或7-氨基庚酸和/或R-2-氨基辛酸和/ 或S-氨基辛酸和/或3-氨基辛酸和/或4-氨基辛酸和/或5-氨基辛酸和/ 或6-氨基辛酸和/或7-氨基辛酸和/或8-氨基辛酸和/或R-2-氨基壬酸和 /或S-2-氨基壬酸和/或3-氨基壬酸和/或4-氨基壬酸和/或5-氨基壬酸 和/或6-氨基壬酸和/或7-氨基壬酸和/或8-氨基壬酸和/或9-氨基壬酸 和/或R-2-氨基癸酸和/或S-2-氨基癸酸和/或3-氨基癸酸和/或4-氨基 癸酸和/或5-氨基癸酸和/或6-氨基癸酸和/或7-氨基癸酸和/或8-氨基 癸酸和/或9-氨基癸酸和/或10-氨基癸酸和/或11-氨基十一烷酸和/或 L-苯基丙氨酸和/或D-苯基丙氨酸和/或L-酪氨酸和/或D-酪氨酸和/或 L-组氨酸和/或D-组氨酸和/或L-色氨酸和/或D-色氨酸用作酰胺低聚物 和/或聚酰胺的组分。
20.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用碳原子数为12至30的脂族醇作为有机辅助组分。
21.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用碳原子数为12至30的脂肪酸作为有机辅助组分。
22.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用甘油三脂肪酸酯、甘油二脂酸肪酯和甘油单脂酸肪酯作 为有机辅助组分,这时脂肪酸酯分别含有14至22个碳原子。
23.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用具有6至30个碳原子的n-烷和/或异烷作为有机辅助 组分。
24.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特征 在于,其中使用摩尔质量范围在200至35000之间的聚乙烯醇和/或聚 丙烯醇作为有机辅助组分。
25.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用摩尔质量范围在35,000至1,000,000之间的聚氧 乙烯和/或聚氧丙烯作为有机辅助组分。
26.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用了明胶、胶原、纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、 乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、丁基纤维素、 淀粉、羧甲基淀粉、甲基淀粉、乙基淀粉、羟基乙基淀粉、丙基淀粉、羟 丙基淀粉、丁基淀粉、壳多糖、羧甲基壳多糖、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、 糖原、羧甲基糖原、藻酸、藻酸甲醚、透明质酸、羧甲基透明质酸、乙酸 纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、硫酸纤维素、磷酸纤维素、乙酸淀粉、 丙酸淀粉、丁酸淀粉、硫酸淀粉、磷酸淀粉、氧化纤维素、氧化淀粉、支 链淀粉酶、阿聚糖、黄原和胍尔豆胶作为有机辅助组分。
27.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用巴西棕榈蜡、蜂蜡、苯树脂、胶磷和苯乙烯树脂作为有 机辅助组分。
28.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯、 聚甲基丙烯酸、甲酯聚-2-羟乙基丙烯酸、酯聚丙烯酸、酯聚苯乙烯、聚 乙酸乙烯、酯聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯义二氯、聚聚乙烯、聚聚乙烯、 聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚砜聚氧烷和这些聚合物的混合物作为有机辅 助组分。
29.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,使用丙烯酸酯、丙烯酸胺、甲基丙烯酸酯、异丙烯酸胺、衣康酸 酯、来亚胺及其混合物作为有机辅助组份。
30.根据权利要求1至29任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,有机辅助组分为固体和/或液体状态。
31.根据权利要求1至4任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,芳氨基硫酸摩、芳基磺酸摩、芳氨基磺酸盐和烷芳基磺酸为一种 不交联和/或一种交联聚合物的组成部分,这时采用聚苯乙烯、聚甲基丙 烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯和/或其共聚物和/或其三元聚 合物作为聚合物。
32.根据权利要求1至31任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用磷酸氢、磷酸氢钙-二水合物;羟基磷灰石、氟磷灰 石、聚磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙、硫酸钙、硫酸钙-半水化物、硫酸 钙-二水化物、二酸钙、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钙、氢氧化 镁、氧化镁和这些物质的混合物,以粗分散和/或高分散的粉末作为无机 辅助组分。
33.根据权利要求1至31任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用可吸收的玻璃、不可吸收的玻璃、可吸收的玻璃陶瓷、 不可吸收的玻璃陶瓷、可吸收的陶瓷和/或不可吸收的玻璃陶瓷作为无机 辅助组分。
34.根据权利要求1至33任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,至少用一种抗菌素如青霉素抗菌素、先锋霉素抗菌素、4-喹啉 抗菌素和大环内脂抗菌素类或至少一种生物活性辅助成份如磺胺-化疗 剂。
35.根据权利要求1至33任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,其中使用止痛药和/或消炎药作为生物活性铺助组分。
36.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制作抗菌素 配料。
37.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的制备方法,其特 征在于,所述抗菌素制剂是一种可注射的悬浮液。
38.根据专利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种 抗菌素制剂,其特征在于,所述抗菌素制剂可用作为可吸收植入物和/或 是不可吸收的植入物。
39.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种 抗菌素制剂,其特征在于,所述抗菌素制剂制成的模制体、粒料、粉末、 薄膜、线、毡,可用作为可吸收植入物和/或是不可吸收的植入物。
40.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种 抗菌素制剂,其特征在于,使用该抗菌素制剂制成的模制体、粒料、粉末 能塑性变形且能用模型制作。
41.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种 抗菌素制剂可涂覆在可吸收的植入物和/或不可吸收的植入物上。
42.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种 抗菌素制剂,其特征在于,该抗菌素制剂可涂覆在可吸收的多孔玻璃、不 可吸收的多孔玻璃、可吸收的多孔玻璃陶瓷、不可吸收的多孔玻璃陶瓷、 可吸收的多孔陶瓷和不可吸收的多孔陶瓷上。
43.使用根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的 一种抗菌素制剂,其特征在于,该抗菌素制剂可涂覆在可吸收的塑料植入 物、不可吸收的塑料植入物和金属植入物上。

说明书全文

技术领域

发明涉及一种用于治疗硬组织和软组织局部生物感染的人类医 学和兽医学上所用的、具有延缓活性物质释放性能的抗菌素制剂的制备及 其应用。

背景技术

人类医学及兽医学中,治疗软组织及硬组织微生物局部感染是要求在 感染组织区域内有高浓度局部抗生素。人们早已知悉,连续使用抗菌素会 出现一系列问题。连续用药时,往往需要使用很高的抗菌素剂量,才能使 受感染组织中达到有效抗菌的抗生素浓度。这样,特别是在基甙类抗菌 素和四环素类抗菌素的情况下,其对肾与的毒性就会严重地损害机体。 所以人们很容易想到在局部采用抗菌素的释放方式,或者将其转化为适宜 的长效剂型。
治疗局部感染用的抗菌素缓释长效剂体系已经成为许多出版物和专 利的主题。一般把它们划分为两种基本延迟机制。一种作用原理是抗菌素 通过在基质上吸附或者通过包覆不可吸收或者可吸收基质而产生物理固 着。第二种化学延缓原理则是采用难溶性抗菌素盐,这些抗菌素盐在人体 或动物体中适当使用之后会慢慢溶解,释放出生物活性物质。
采用不可吸收塑料进行的抗菌素物理固着是一系列专利的内容,这里 只示范性地举出其中的一些。克莱姆对此建议(K.Klemm:外科合成树 脂材料与骨髓炎的疗法,13.05.1975,US 3,882,858)用载有庆大霉素 或者另一种抗菌素的聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯及其共聚物的塑料颗粒 来治疗骨髓炎。他记叙了塞普托帕尔(Septopal)的应用(K.克莱姆: 塞普托帕尔(Septopal)-局部抗菌素新疗法。载于T.J.G.范仁斯、 F.H.凯萨(编辑.)所著的“用局部抗菌素治疗骨髓炎与软组织感染”, 《医学文摘》,阿姆斯特丹(1981)24-31,K.克莱姆:Antibiotic Beat Chains.Clin.Orthop.Relat.Res.295(1993)63-76.)。此时涉 及市售庆大霉素-聚甲基丙烯酸酯的释放链。豪依塞尔和丁格尔戴因描叙 了一种以抗菌素和聚甲基丙烯酸甲酯或聚丙烯酸酯为主要成分的组合物, 该组合物添加有附加组分氨基酸(D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因:合成树 脂基础组分含氨基酸的抗菌组合物,04.04.1980,US 4,191,740;D.豪 依塞尔、E.丁格尔戴因:合成树脂基础组分含氨基酸的抗菌组合物, 11.11.1980、US 4,233,287)。此外,有人还将抗菌素,特别是氨基甙类 抗菌素,掺合到骨粘合剂中去(A.格劳斯、R.歇伐、S.莱司:含庆大霉素 的骨粘合剂组合物,22.11.1977,US 4,059,684;A.韦尔奇:丙烯酸骨 粘合剂中的抗菌素,体外研究,生物医学材料研究杂志,12(1978)679; R.A.尔逊、A.E.杰佛特、D.B.麦克基奇、D.维莱塔司:载有抗菌素 的丙烯酸粘合剂,骨关节外科杂志,59B(1977)200-205)。
借助于可吸收塑料,特别是α-羟基羧酸的聚酯进行抗菌素物理固 着,同样也是一系列出版物的主题,这里只示范性地介绍其中一部分。山 姆培司等人推荐了一种由聚-L-丙交酯和庆大霉素组成的庆大霉素释放 体系,这种体系是通过挤压聚-L-丙交酯/庆大霉素微胶囊来制造的(S.S. 山姆培司、K.伽文、D.H.罗宾逊:生物可降解聚(-L-乳酸)庆大霉素传 递体系的制备与特性,国际药剂学杂志,78(1992)165-174)。该体系 视庆大霉素用量而定,表现出颇为可观的生物活性物质的延缓释放。在一 种相似的体系中,有人用聚-D,L-丙交酯来制备含有生物活性物质的微珠 (R.Badmeier,J.W.McGinity:The preparation and evaluation of drug-containing poly(D,L-lactide)microspheres formed by solvent evaporation method.Pharm.Res.4(1987)465-471)。符利斯(Fries) 和史拉普(Schlapp)同样记叙了用胶原/庆大霉素硫酸盐包覆的聚交酯 大颗粒(W.符利斯,M.史拉普:局部传递庆大霉素的先进移植物,第六届 世界生物材料大会论文集(2000年)1488)。这种包覆的微球粒,仅表现出 很小的庆大霉素的延迟释放趋势。施密特(Schmidt)等人曾推荐过含庆 大霉素的可吸收模塑件(C.施密特、R.温茨、B.尼斯、F.莫尔:抗菌素 在体内/体外的释放、组织相容性以及以乳酸聚合物和共聚物为基础的庆 大霉素移植物的生物降解,《控制释放杂志》37(1995年)83-94)。这 种物体是通过挤压由庆大霉素硫酸盐/聚-L-丙交酯、庆大霉素硫酸盐/聚 -D,L-丙交酯和庆大霉素硫酸盐/聚-D,L-丙交酯-共乙交酯组成的混合物 来制造的。该长效剂在24小时内约释放90%的抗菌素。
除用塑料来进行抗菌素物理固着之外,有人还叙述过许多具有延缓效 果的无机体系。下面只示范性地简略介绍一些用硫酸制得的这种体系。 例如,兰道尔夫等人曾记述过一种由硫酸钙基质包覆生物活性物质所产生 的延迟体系(D.A.兰道尔夫、J.L.奈格里、T.R.戴文、S.季特里斯: 硫酸钙可控释放基质,15.09.1998、US5,807,567)。在此情况下,是用 一种由α-硫酸钙半合物、β-硫酸钙半水合物、添加剂和水组成的混 合物作原料来制备这种硫酸钙丸剂的。形成硫酸钙二水合物后随之硬化。 Tumer等人叙述了含有妥布霉素并可应用于骨髓缺陷治疗的硫酸钙片剂 (T.M.Tumer,R.M.Urban,S.Gitelis.A.M.Lawrence-Smith,D. J.Hall:Delivery of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect:Local and systemic effects.Sixth World Biomaterials Congress Transactions(2000)767.)。与此类似, 还有人介绍过含有氨丁卡霉素硫酸盐的硫酸钙释放体系(D.W.Petersen, W.O.Haggard,L.H.Morris,K.C.Richelsoph,J.E.Parr:Elution of amikacin from calcium sulfate pellets:An in vitro study.Sixth World Biomaterials Congress Transactions(2000)767)。
据目前对发现氨基甙类抗菌素、四环素类抗菌素和林可酰胺类抗菌素 的难溶盐之用于制备长效制剂较少受到注意。四环素类抗菌素难溶性盐或 螯合物的形成乃是数十年来的一般认识水平。因此,福尔熙·筏兹奎茨叙 述了经过盐酸四环素与十二烷基硫酸钠在水中的转化来制备四环素十二 烷基硫酸盐(C.Folch Vazquez:Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966,ES 3 309 402;C.Folch Vazquez:Tetracycline derivatives.09.01.1967,NL 6609490)。作为选择,也可用四环素和 十二烷基硫酸作原料来制备(C.Folch Vazquez:Tetracycline lauryl sulfate.08.02.1966,ES,322 771)。此外,还有人推荐用氨基磺酸四 环素进行抗菌素治疗(A.Jurando,J.M.Puigmarti:Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives.27.10.1970,US 3,536,759,Anonym:Antibiotic tetracycline alkylsulfamates. 16.10.1969,ES 354 173,C.Ciuro,A.Jurado:Stability of a tetracycline derivative.Afinidad 28(292)1971,1333-5.)。在氨 基甙类抗菌素的情况下,原则上已知一系列难溶盐。例如庆大霉素就有人 记叙过以高级脂肪酸、芳基烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为原料来 制备难溶盐(G.M.Luedemann,M.J.Weinstein:Gentamycin and method of production.16.07.1962,US 3,091,572)。在这方面,作为 范例的有十二烷酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、-1-羧酸、十 二烷基硫酸和十二烷基苯磺酸的庆大霉素盐。这些盐往往表明没有效益, 因为它们是蜡状疏水物质,阻碍了在盖伦氏制药学上的应用。尽管如此, 在50-80℃水中,有人还是由游离或其盐合成了庆大霉素脂肪酸盐和 宜他霉素脂肪酸盐(H.Voege,P.Stadler.H.J.Zeiler,S.Samaan, K.G.Metzger:Sparingly-soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited substance-release. 28.12.1982 DE 3 248 328)。这种抗菌素脂肪酸盐适用于作注射剂。庆 大霉素十二烷基硫酸盐的制备,及其在软膏剂、乳膏剂方面的应用也有人 作过介绍(C.Folch Vazquez:Gentamicin derivates.29.10.1974.BE 821 600)。还有,林可酰胺类抗菌素现在已知也是难溶盐,例如上述的 格林达霉素(Glindamycin)棕榈酸盐(M.Cimbollek,B.Nies,R.Wenz, J.Kreuter:Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。一种新的发展是难溶的 氨基甙类-类黄-磷酸盐(H.Wahlig.E.Dingeldein,R.Kirchlechner, D.Orth,W.Rogalski:Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics.13.10.1986,US4,617,293)。有人描述过羟基黄烷、羟 基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮及羟基黄  盐衍生物的磷酸半酯盐。特 别优选的是黄烷酮及黄酮的衍生物。这种难溶盐可用作长效制剂。举例来 说,可将这种盐置入胶原羊毛中(H.Wahlig,E.Dingeldein,D.Braun: Medicinally useful,shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09.1981,US4,291,013)。此外,有人还将人工心脏瓣膜浸入这种庆 大霉素难溶盐,即庆大霉素克劳贝弗盐(Crobefat)(M.Cimbollek,B. Nies,R.Wenz,J.Kreuter:Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis.Antimicrob.Agents Chemother.40(6) (1996)1432-1437)。该专利特别令人关注的是使用了由易溶性庆大霉素 硫酸盐和难溶性庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)组成的一 种混合物。于此其目的是,一方面,将心脏瓣膜环置入生物体或实验液内 之后,利用易溶性庆大霉素硫酸盐实现很高的庆大霉素初始浓度;另一方 面,借助于比较难溶的庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)可 能在更长的一段时间内释放出庆大霉素。这就是说,易溶性庆大霉素硫酸 盐和难溶性庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)之比可以控制 庆大霉素与时间有关的释放。为了有目的地调节释放反应,要将一定数量 比例的两种庆大霉素盐引入盖伦氏公式。这种利用易溶抗菌素盐与难溶抗 菌素盐的组合物来产生长效的方法,是以单纯难溶抗菌素盐形式的使用性 为先决条件的。
总而言之,可以确定,物理方式所致抗菌素延缓释放的现有抗菌素贮 存体系,在很大程度上取决于所用基质的组成和结构。此外,这种抗菌素 贮存体系的制备方法,对释放反应的影响并非微不足道。从原则上讲,采 用难溶的抗菌素盐为进一步制备与基质无关的延缓体系开创了可能性,这 正如专利US 4617293所述。这种体系以前的缺陷在于,对于每种所用的 氨基糖甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素和四环素类抗菌素,在制备长效制 剂之前都必须先合成为一种特定形式的盐。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种在人类医学和兽医学领域用 于治疗骨和软组织中局部微生物感染的、能缓慢释放活性成分的抗菌素制 剂的制备方法,所述的抗菌素制剂能克服以前的缓释抗菌素制剂上的不足 之处。它求获得一种抗菌素制剂,使控制抗菌素释放的时间约达3周。 活性成分缓释的机制基本上不受载体材料的影响,而且不以载体材料表面 的吸收作为基础。争取获得一种抗菌素制剂,它与结构极不相同的可吸收 和不可吸收辅助材料一起都能加工成植入物。此外,所述抗菌素制剂的这 种方式方法不仅可用于某一种特殊的抗菌素,而且更可适用于一系列结构 类似的抗菌素。
本发明的意外发现是:由水和一种选自如下一组物质的两性组分:烷 基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸 盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨 基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸 盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、 环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳 基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐、及一种或多种选自氨基甙 类抗菌素、林可酰胺类(Lincosamid)抗菌素、四环素类抗菌素的组分、一种 有机辅助组分和/或一种无机辅助组分、必要时至少还有一种生物活性辅助组 分相互混合而制成混合物制剂,并能以压和/或挤压和/或磨和/或轧光和/ 或浇注和/或纺和/或烧结的工艺,进一步制成模制体和/或粒料和/或粉 末和/或薄膜和/或毡和/或线。令人感到惊奇的是模制体和涂层只有在液 态下才会延迟地释放抗菌素,时效长达几天至几周。
下列实施方式已在实践中证明特别有效。
本发明中使用的两性组分优选选自以半酯形式的烷基硫酸、芳基硫 酸、烷芳基硫酸、环烷基硫酸、烷环基烷基硫酸以其钠盐和/或盐和/ 或铵盐和/或三烷基铵盐和/或二烷基铵盐和/或单烷基铵盐和/或三芳基 铵盐和/或二芳基铵盐和/或芳基铵盐和/或烷基二芳基铵盐和/或二烷基 芳基铵盐和/或三环烷基铵盐和/或二环烷基铵盐和/或单环烷基铵盐和/ 或烷基二环烷基铵盐和/或二烷基环烷基铵盐形式的盐和/或酸和/或酸 酐。
此外,本发明的优点还在于:其中所使用的两性组分为烷基磺酸、脂 肪酸-2-磺酸、烷基氨基磺酸、环烷基氨基磺酸、芳基氨基磺酸、烷基芳 基氨基磺酸、芳基磺酸、烷基芳基磺酸、环烷基磺酸、烷基环烷基磺酸、 烷基焦硫酸、环烷基焦硫酸、烷基二磺酸、环烷基二磺酸、芳基二磺酸、 烷基芳基二磺酸、芳基三磺酸和烷芳基三磺酸的钠盐和/或钾盐和/或铵 盐和/或三烷基铵盐和/或二烷基铵盐和/或单烷基铵盐和/或三芳基铵盐 和/或二芳基铵盐和/或芳基铵盐和/或烷基二芳基铵盐和/或二烷芳基铵 盐和/或三环烷基铵盐和/或二环烷基铵盐和/或单环烷基铵盐和/或烷基 二环烷基铵盐和/或二烷环基烷基铵盐和/或磺酸和/或磺酸酐的形式。
本发明的优点还在于:抗菌素组分中至少含有一个氨基。
此外根据本发明,其中所述的两性组分优选使用6-30个原子的烷 基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷环基烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫 酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳 基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、 环烷基磺酸盐、环烷基烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐。
按照本发明,其中两性组分优选选用单环、二环、三环、四环、五环、 六环、七环和八环的芳香环系构成的芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、芳基 氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、 烷基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐。
按照本发明,其中两性组分优选选用单环、二环、三环、四环、五环、 六环、七环和八环的饱和环系构成的环烷基硫酸盐、烷环基烷基硫酸盐、 烷环基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐和烷基烷环基氨基 磺酸盐。
按照本发明,其中两性组分优选选用十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸 钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二十二烷基硫酸钠、十二烷基磺 酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基磺酸钠、十二烷基苄 基磺酸钠和胆甾醇酯硫酸钠(Natriumcholesterolsulfat)。
按照本发明,其中抗菌素组分优选选用氨基糖甙类的友霉素 (Allomycin)、友霉素(Amicetin)、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉 素B、倍他霉素(Betamicin)、丁酰甙菌素、越霉素(Destomycin)、双脱 卡那霉素、双氢链霉素、弗来巴霉素(Flambamycin)、福贴霉素 A(Fortimycin A)、福贴霉素B(Fortimycin B)、新霉素B、庆大霉素、 引地霉素(Hikizimycin)、匀霉素、杂霉素(Hybrimycin)、潮霉素B、卡 那霉素、春雷霉素、青紫霉素、肌醇胺霉素(Minosaminoycin)、新霉素、 乙基西梭霉素、巴龙霉素、小小霉素(Parvulomycin)、嘌呤霉素A、核糖 霉素、龟裂霉素、瑞斯托霉素(Ristosamin)、瑞斯托霉素(Ristomycin)、 相模湾霉素(Sagamycin)、西梭霉素、山梨菌素(Sorbistin)、壮观霉素、 链霉素、妥布霉素、衣霉素(Tunicamycin)、万古霉素、甲基紫苏霉素 (Verdamycin)。
按照本发明,其中抗菌素组分优选选自林可酰胺类(Lincosamid)抗菌 素中的克林霉素和林肯霉素作为抗菌素。
按照本发明,其中四环素抗菌素优选选自四环素、金霉素、土霉素、 去甲金霉素、甲烯土霉素(Methacyclin)、脱氧土霉素、吡甲四环素和二 甲胺四环素。
按照本发明,其中所述的抗菌素组分以质子化盐的形式存在,其中将 氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、 乙酸根、丁二酸根和乳酸根作为抗衡离子。
按照本发明,其中优选将两性组分与抗菌素组分以0.01-10的物质 比例量相混合。
本发明的要点是,所缓释的抗菌素组分与抗菌素组分总量中的比例, 可由所述两性组分与抗菌素组分的物质数量之比来决定。
本发明的另一优点是,其中有机辅助组分为可水解的碳酸酯化合物和 /或可水解的碳酸酰胺化合物和/或可水解的碳酸酐化合物和/或可水解 的磷酸酯化合物和/或可水解分裂的磷酸酰胺化合物和/或可分解酶的碳 酸酯化合物和/或可分解酶的碳酸胺化合物和/或可分解酶的碳酸酐化合 物和/或可分解酶的磷酸酰胺化合物。
本发明的优点还在于:其中选用这类羟基碳酸类的L乳酸和/或D-乳 酸和/或2-羟基乙酸和/或2-羟乙基乙酸和/或3-羟基丁酸和/或4-羟基 丁烷酸和/或4-羟基己酸和/或6-羟基己酸的酯类低聚物和聚酯,必要时 以这些羟基羧酸的共聚低聚酯和/或共聚聚酯,乃至必要时以这些羟基羧 酸的三元低聚物和/或三元共聚聚酯作为有机辅助组分。
本发明的优点在于:将低聚酰胺和/或聚酰胺用作无水的,含有氨基 酸的有机辅助组分。
本发明的优点在于:氨基酸选用甘氨酸和/或L-丙氨酸和/或D-丙氨 酸和/或L-缬氨酸和/或D-缬氨酸和/或L-苏氨酸和/或D-苏氨酸和/或L- 天冬氨酸和/或D-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺和/或D-天冬酰胺和/或L- 谷氨酸和/或D-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺和/或D-谷氨酰胺和/或L-氨 酸和/或D-鸟氨酸和/或L-赖氨酸和/或D-赖氨酸和/或3-氨基丙酸和/或 R-2-氨基丁酸和/或S-2-氨基丁酸和/或3-氨基丁酸和/或4-氨基丁酸和/ 或R-2-氨基戊酸和/或S-2-氨基丁酸和/或3-氨基戊酸和/或4-氨基 戊酸和/或5-氨基戊酸和/或R-2-氨基己酸和/或S-2-氨基己酸和/或3- 氨基己酸和/或4-氨基己酸和/或5-氨基己酸和/或6-氨基己酸和/或 R-2-氨基庚酸和/或S-2-氨基庚酸和/或3-氨基庚酸和/或4-氨基庚酸和/ 或5-氨基庚酸和/或6-氨基庚酸和/或7-氨基庚酸和/或R-2-氨基辛酸和 /或S-氨基辛酸和/或3-氨基辛酸和/或4-氨基辛酸和/或5-氨基辛酸和/ 或6-氨基辛酸和/或7-氨基辛酸和/或8-氨基辛酸和/或R-2-氨基壬酸和 /或S-2-氨基壬酸和/或3-氨基壬酸和/或4-氨基壬酸和/或5-氨基壬酸 和/或6-氨基壬酸和/或7-氨基壬酸和/或8-氨基壬酸和/或9-氨基壬酸 和/或R-2-氨基癸酸和/或S-2-氨基癸酸和/或3-氨基癸酸和/或4-氨基 癸酸和/或5-氨基癸酸和/或6-氨基癸酸和/或7-氨基癸酸和/或8-氨基 癸酸和/或9-氨基癸酸和/或10-氨基癸酸和/或11-氨基十一烷酸和/或 L-苯基丙氨酸和/或D-苯基丙氨酸和/或L-酪氨酸和/或D-酪氨酸和/或 L-组氨酸和/或D-组氨酸和/或L-色氨酸和/或D-色氨酸用作为酰胺低聚 物和/或聚酰胺的成分。
按照本发明,优选使用碳原子数为12-30的脂族醇作为无水的有 机辅助组分。
按照本发明,优选使用碳原子数为12-30的脂肪酸作为无水的有 机辅助组分。
按照本发明,优选使用甘油三脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯和甘油单脂 肪酸酯作为无水的有机辅助组分,这时脂肪酸酯分别含有14-22个碳 原子。
按照本发明,优选使用具有6-30个碳原子的正链烷和/或支链 烷烃作为无水的有机辅助组分。
按照本发明,优选使用分子量范围在200至35,000之间的聚乙二 醇和/或聚丙二醇作为无水的有机辅助组分。
按照本发明,优选使用分子量范围在35,000至1,000,000之间 的聚环氧乙烷和/或聚环氧丙烷作为无水的有机辅助组分。
按照本发明,其中无水的有机辅助组分优选选自明胶、胶原蛋白、纤 维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤 维素、羟丙基纤维素、丁基纤维素、淀粉、羟甲基淀粉、甲基淀粉、乙基 淀粉、羟乙基淀粉、丙基淀粉、羟丙基淀粉、丁基淀粉、几丁质、羧甲基 几丁质、壳聚糖酐、羟甲基壳聚糖酐、糖原、羧甲基糖原、藻朊酸、藻朊 酸甲醚、透明质酸、羧甲基透明质酸、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤 维素、苯二酸纤维素、硫酸纤维素、磷酸纤维素、乙酸淀粉、丙酸淀粉、 丁酸淀粉、苯二酸纤维素、硫酸淀粉、磷酸淀粉、氧化纤维素、氧化淀粉、 支链淀粉酶、阿拉伯树胶、黄原胶和瓜耳豆胶。
按照本发明,无水的有机辅助成分优选使用巴西棕榈蜡、蜂蜡、安息 香树脂、松香和古巴树脂;
按照本发明,无水的有机辅助组分优选选自聚乙烯、聚丙烯、聚丁二 烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚2-甲基丙烯酸羟 乙酯、聚丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、 聚偏二氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚 砜、聚氧烷和这些聚合物的混合物。
按照本发明,无水的有机辅助组分优选选自丙烯酸酯、丙烯酸胺、甲 基丙烯酸酯、甲基丙烯酸胺、衣康酸酯、顺丁烯二酰亚胺及其混合物。
按照本发明,无水的有机辅助组分为固体和/或液体聚集状态。
按照本发明,其中芳基硫酸盐、芳基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐和烷基 芳基磺酸盐为一种未交联和/或交联聚合物的组分,其中聚合物选自下列 物质:聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯类、聚丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚碳酸 酯类和/或其共聚物和/或其三元共聚物。
按照本发明,将磷酸氢钙、磷酸氢钙-二水合物;羟基磷灰石、氟磷 灰石、多磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙、硫酸钙、硫酸钙-半水合物、硫 酸钙-二水合物、乳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钙、氢氧 化镁、氧化镁和这些物质的混合物,以粗分散(0.5至2mm)和/或高分 散的粉末作为无机辅助组分。
按照本发明,将可吸收的玻璃、不可吸收的玻璃、可吸收的玻璃陶瓷、 不可吸收的玻璃陶瓷、可吸收的陶瓷和/或不可吸收的玻璃陶瓷作为无机 辅助组分。
按照本发明,至少用选自青霉素抗菌素、先锋霉素抗菌素、4-喹啉抗 菌素、大环内脂抗菌素类的一种抗菌素或至少如磺胺-化疗剂作为生物活 性辅助组分。
按照本发明,其中使用止痛药和/或消炎药作为生物活性辅助组分。
按照本发明,盐类组分和抗菌素组分可悬浮在无水的有机辅助组分 中,并可进一步制成可注射的悬浮液。
此外根据本发明,将抗菌素制剂,尤其是可注射的悬浮液用作可吸收 的植入物和/或不可吸收的植入物。
此外根据本发明,可将抗菌素制剂制成模制体、粒料、粉末、薄膜、 线、毡,以作为吸收植入物和/或不可吸收的植入物。
根据本发明,由抗菌素制剂制成的模制体、粒料、粉末可以塑性变形 且能用模型制作。
同样根据本发明,可将抗菌素制剂涂覆在可吸收的植入物和/或不可 吸收的植入物上,尤其是模制体、粒料、粉末、薄膜、毡、线,尤其是通 过压和/或和/或磨和/或碾轧和/或浇注和/或纺和/或烧结和/或熔炼工 艺进行涂覆。
根据本发明,所述的抗菌素制剂可作为涂层涂覆在可吸收的多孔玻 璃、不可吸收的多孔玻璃、可吸收的多孔玻璃陶瓷、不可吸收的多孔玻璃 陶瓷、可吸收的多孔陶瓷和不可吸收的多孔陶瓷上。
最后根据本发明,所述的抗菌素制剂可涂覆在可吸收的塑料植入物、 不可吸收的塑料植入物和金属植入物上。

具体实施方式

实施例1:
将用51mg硫酸庆大霉素(700U/mg,Fluka)、51mg十二烷基硫酸 钠、280mg巴西棕榈蜡、1118mg硫酸钙二水合物(Fluka)和1ml水制 成混合物,用氯化钙拌匀后晾干,然后磨碎所获得的混合物。用一台压力 为5吨的压制机在二分钟内,分别将200mg的混合物压成直径为13mm 的扁圆模制体。
实施例2:
将用51mg硫酸庆大霉素(700U/mg,Fluka)、51mg十二烷基硫酸 钠、140mg蜂蜡、1258mg硫酸钙二水合物(Fluka)和1ml水制成混合 物,用氯化钙拌匀后晾干,然后磨碎所获得的混合物。用一台压力为5 吨的压制机在二分钟内,分别将200mg的混合物压制成直径为13mm的 扁圆模制体。
实施例3:
将以实施例1和实施例2制得的模制体浸入生理盐水中,在37℃下 放置12天,以测定抗菌素组分的延迟释放。放置1、3、6、9和12天后 取样检查。通过琼脂扩散试验,用枯草杆菌ATCC 6633作为标准微生物 测定抗菌素的值(结果见表1)。
表1:在37℃的生理盐水中,实施例1和实施例2试样中庆大霉素的 累积释放量与放置时间的关系。    实施     例     庆大霉素的累积释放量(重量%)     浸泡时间(天)     1     3     6     9     12     1     58     73     84     92     100     2     51     64     80     92     100
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台,是提供专利分析,专利查询,专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据,免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析,涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度,系统通过AI智能系统对图表进行解读,只需1分钟,一键生成行业专利分析报告。

申请试用

QQ群二维码
意见反馈