수난용성 약물 배합 고형 제제 {POORLY WATER-SOLUBLE DRUG-CONTAINING SOLID FORMULATION}

본 발명은 수난용성 약물을 배합한 고형 제제에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 비사코딜(bisacodyl)을 배합한 고형 제제에 관한 것이다.

비사코딜은 대장 점막에 직접 작용하여 장의 연동 운동을 촉진시킴으로써 배변을 촉진하는 사하제(瀉下劑)로서, 주로 경구 투여 형태의 약제로 사용되고 있다. 성질은 물에 지극히 용해되기 어려운 것으로 알려져 있다.

또한, 비사코딜은 소장 상부의 부위에서 흡수되면 장간 순환에 의해 작용이 반복되는 등의 문제가 있었다. 따라서, 비사코딜은 소장 하부로부터 대장 부위에서 작용시키는 것이 바람직하다.

디옥틸소듐 술포숙시네이트는 사하제로서 알려져 있다. 그 작용은 장내에서 경변에 직접 작용하여 물을 침투시켜 변을 연화, 팽윤시킴으로써 배설을 촉진시키는 것이다.

종래, 비사코딜 및 디옥틸소듐 술포숙시네이트를 동시에 배합한 제제의 안정성을 향상시키는 기술이 보고되어 있다(특허 문헌 1).

또한, 비사코딜을 소장 하부로부터 대장 부위에서 방출시키기 위해 여러가지 코팅을 실시하는 기술이 몇가지 보고되어 있다(특허 문헌 2 내지 4).

그러나, 비사코딜과 디옥틸소듐 술포숙시네이트를 동시에 소장 하부로부터 대장 부위에서 방출시키는 기술은 알려져 있지 않다.

특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (소)57-99521호

특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (평)10-203983호

특허 문헌 3: 일본 특허 공표 (평)11-506432호

특허 문헌 4: 일본 특허 공표 (평)11-506433호

여러가지 코팅을 실시하여 소장 하부로부터 대장 부위에서 약물을 방출시켜도 비사코딜은 난용성이라 용해되지 않기 때문에 충분한 효과를 얻기 어려워, 사하(瀉下) 효과는 만족할 수 없는 것이었다.

본 발명은 비사코딜을 배합하여 충분한 효과가 얻어지는 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명자들이 과제를 해결하기 위해 여러가지 검토한 결과, 비사코딜과 디옥틸소듐 술포숙시네이트를 동시에 배합하고 그것들을 포함하는 핵을 소장 하부로부터 대장에서 방출하는 장용성 피복제로 피복하면, 비사코딜의 작용 부위에서의 용해도가 향상되고 동량의 약물 투여량으로 보다 우수한 약효가 상승적으로 나타나는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은

1. 비사코딜 및 디옥틸소듐 술포숙시네이트를 함유하는 핵이 소장 하부로부터 대장 부위에서 약물을 방출하는 장용성 피복제로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 고형 제제,

2. 상기 1에 있어서, 핵에 경질 무수 규산을 배합한 것을 특징으로 하는 고형 제제,

3. 상기 1 또는 2에 있어서, 제14 개정판 일본 약전 붕해 시험 방법에서의 제1 액체에서 2 시간 동안 용해되지 않고, 제2 액체에서 붕해 시간이 60 분을 초과하는 고형 제제에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 핵이란 장용성 피복을 실시하는 대상물이며, 디옥틸소듐 술포숙시네이트 및 비사코딜을 배합한 분체를 과립화한 과립, 나정 이외에 분제, 겔 등도 함유한다.

본 발명에 있어서, 장용성 피복제는 과립, 나정 등에 대한 필름 등 이외에 장에서 용해되는 캡슐 등도 포함한다. 캡슐을 사용하는 경우에는 핵의 과립 등을 장용성 캡슐에 채워 캡슐제로 한다.

본 발명에 있어서 소장 하부로부터 대장 부위에서 약물을 방출하는 장용성 피복제란, 일본 약전 붕해 시험 방법에서의 제1 액체에서 2 시간 동안 용해되지 않고, 제2 액체에서 붕해 시간이 60 분을 초과하는 것이다. 본 발명에서 사용하는 장용성 피막은 소장 하부로부터 대장부에서 약물을 방출하는 것이라면 모두 사용할 수 있으며, 예를 들면 특허 문헌 2 내지 4에 기재되어 있는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등의 장용성 중합체를 포함하는 다층 피복을 실시함으로써 본 발명의 목적을 달성할 수 있다.

본 발명에서 비사코딜의 배합량은, 사하 효과 측면에서 1회 투여량이 0.75 내지 45 mg인 것이 바람직하고, 5 내지 15 mg이 더욱 바람직하다. 제형이 정제인 경우에는 1정당 0.75 내지 15 mg이 바람직하고, 3 내지 8 mg이 더욱 바람직하다.

본 발명에서 디옥틸소듐 술포숙시네이트의 배합량은 비사코딜과의 상승 효과 측면에서 비사코딜을 포함하는 제제의 1회 투여량이 3 내지 360 mg인 것이 바람직하고, 8 내지 30 mg이 더욱 바람직하다. 제형이 정제인 경우에는 1정당 3 내지 120 mg이 바람직하고, 5 내지 30 mg이 더욱 바람직하다.

본 발명에서 장용성 피복제를 직접 핵에 피복할 때의 피복량은, 핵의 질량에 대하여 1 내지 30 질량％가 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 핵은 이하와 같이 제조된다.

디옥틸소듐 술포숙시네이트를 물, 에탄올 등의 용매에 용해시켜 용액을 제조한다. 그 용액을 분무하거나 또는 일괄적으로 첨가하고, 경질 무수 규산 등의 부형제를 혼합한 분체를 과립화하여 분체를 얻는다.

얻어진 분체에 비사코딜, 필요하다면 통상적인 의약품 제조에 사용되는 그 밖의 약효 성분, 첨가제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 따라 혼합, 분쇄, 과립화 등의 공정을 거쳐 과립제, 정제 등의 형태의 핵을 얻을 수 있다.

얻어진 핵에 대하여 공지된 방법을 이용하여 소장 하부로부터 대장 부위에서 약물을 방출하는 장용성 피복제로 피복을 실시함으로써 본 발명의 고형 제제를 얻을 수 있다.

본 발명에서 핵을 제조할 때에는 분체 중에 결합제로서 통상적으로 사용되는 수용성 고분자를 배합하는 것이 바람직하다.

수용성 고분자로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 들 수 있다. 수용성 고분자의 배합량은 핵 입자 전체의 10 질량％ 정도가 바람직하다.

본 발명의 고형 제제 제조시에 핵에 경질 무수 규산을 배합하는 것은 성상 측면에서 바람직하다. 경질 무수 규산은 디옥틸소듐 술포숙시네이트 1 질량부에 대하여 0.5 내지 1.5 질량부로 배합하는 것이 바람직하고, 0.6 내지 1.3 질량부로 배합하는 것이 더욱 바람직하다.

본 제제의 약물 방출 부위인 소장 하부는 대장으로의 입구에 상응하는 부위이며, 소화관 내 소화액의 양이 적다. 사람 소화관 내 소화액의 양은, 일반적으로 소장으로부터 대장으로 이행함에 따라 소화관내 액체의 양이 감소한다. 따라서, 소장 하부로부터 대장 부위에서 약물을 방출시키는 경우에는, 약물 자체의 용해도가 약효에 영향을 주는 경우가 많다. 본 제제에 배합하는 디옥틸소듐 술포숙시네이트는 계면활성제이기도 하며, 약물과의 배합에 의해 그 용해성을 향상시킬 수 있다. 특히, 비사코딜과 같은 난용성 약물을 소화관 액체의 양이 적은 부위에서 용해시키는 데 매우 효과적이다.

본 발명에 있어서 비사코딜과 디옥틸소듐 술포숙시네이트는, 동시에 소장 하부로부터 대장 부위에서 약물을 방출시킴으로써 상승 효과를 나타낸다. 여기서, 두 성분을 동시에 경구 투여해도, 소장 하부로부터 대장부에서 약물을 방출하는 피복제가 아닌 일반적인 피복제로 피복을 실시한 것에서는 목적 부위에서의 각 성분의 농도가 충분히 증가하지 않기 때문에 상승 효과를 기대할 수 없다.

<발명의 효과>

본 발명의 고형 제제는 비사코딜의 작용 부위에서의 용해성이 우수하고, 상승적으로 사하 효과를 향상시킨다는 것을 알 수 있다.

도 1은 DSS와 비사코딜의 플로우-트루 셀 (flow-through cell) 용출 시험의 결과를 나타낸 도면이다.

도 2는 비사코딜의 플로우-트루 셀 용출 시험의 결과를 나타낸 도면이다.

도 3은 DSS와 비사코딜을 동시 투여했을 때의 사하 효과를 나타낸 도면이며, 종축에 사하 발현율, 횡축에 샘플을 나타냈다.

이하, 실시예, 비교예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

<실시예 1>

본 제제는 하기 표 1에 나타낸 처방으로 제조하였다. 제조 방법으로 활성 성분인 비사코딜에 락토오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 경질 무수 규산을 혼합하여 합제를 제조하였다. 활성 성분인 디옥틸소듐 술포숙시네이트를 에탄올과 정제수의 혼합액에 용해시켜, 이것을 과립화 용액으로서 합제 중에 분무하여 과립화하였다. 그 후, 건조시키고, 얻어진 과립에 분말로서 경질 무수 규산, 스테아르산 마그네슘, 과립화 락토오스를 첨가한 혼합 과 립을 타정하여 1정 질량이 50 mg인 정제를 제조하였다. 이것을 핵 입자로 하였다.

이어서, 메타크릴산 공중합체(S, L 혼합물), 스테아르산 마그네슘, 피마자유를 에탄올, 아세톤에 분산, 용해시켜 코팅 용액을 제조하고, 이것을 핵 입자에 1정당 8 mg이 되도록 피막을 실시하여 본 발명의 고형 제제를 얻었다.

<비교예 1>

실시예 1과 동일하게 제조한 핵 입자에 피막을 실시하지 않은 것을 비교예 1로 하였다.

<시험예 1>

실시예 1 및 비교예 1에 나타낸 제제의 용출 시험을 행하였다. 시험법으로서는 일본 약전의 용출 시험 제3법(플로우-트루 셀법)에 따라, 용출하는 디옥틸소듐 술포숙시네이트를 HPLC로 정량하였다. 본 시험은 셀 내에 공급하는 시험액의 액성을 경시적으로 변화시키기 때문에 사람 소화관 내에서의 제제의 움직임을 재현한 시험이 되며, 부위 지향성 제제의 용출성을 평가하는 데 적합하다. 또한, 시험액의 성질 및 용출 시간을 하기 표 2에 나타내었다.

또한, 도 1에 디옥틸소듐 술포숙시네이트의 용출 곡선을 나타내었다.

도면으로부터 명확한 바와 같이, 실시예 1에 나타낸 제제는 소장 하부를 모방한 높은 pH 영역에서 약물 방출이 개시되지만, 비교예 1에 나타낸 핵 입자로만 된 제제의 경우에는 위를 모방한 pH 1.2 영역에서 약물 방출이 개시된다는 것을 알 수 있다.

또한, 실시예 1의 제제를 비사코딜 용출에 대하여 동일하게 평가한 결과, 디옥틸소듐 술포숙시네이트와 동일하게 소장 하부에서 약물 방출이 개시된다는 것을 알 수 있었다.

<시험예 2>

본 제제는 일반적인 장용성 제제와 달리 약물 방출이 소화관 하부에서 개시되는 것에 특징이 있고, 그에 따라 사하제로서의 효과가 높아진다고 할 수 있다. 이것을 실증하기 위해, 본 제제와 비사코딜을 함유하는 일반적인 장용성 제제(시판품)의 붕해성 및 용출성을 비교하였다.

실시예 1 제제의 붕해 시간을 일본 약전의 붕해 시험법과 진탕법에 의해 조사하였다. 진탕법의 조작법은 50 mL의 메스 플라스크에 시험액 약 10 mL와 정제 1정을 넣고, 진탕기에 의해 약 100 스트로크/분, 진폭 3 cm로 진탕시켜 정제가 붕해되었을 때의 시간을 기록하는 것이다. 시험에 일본 약전 제1 액체(pH 1.2), 일본 약전 제2 액체(pH 6.8), pH 8.3의 시험액을 사용하여 각 용액에서의 붕해 시간을 시험하였다. 또한, 비교예로서 시판품을 사용하여 진탕법으로 평가하였다.

하기 표 3에 각 시험액에서의 붕해 시간을 나타내었다.

표로부터 명확한 바와 같이, 진탕법에 의한 시험 결과를 보면, 본 제제는 일반적인 장용성 제제와 달리 pH 6.8의 시험액에서 120 분 이내에 붕해되지 않는다. 또한, 본 제제는 일본 약전 붕해 시험법 제2 액체(pH 6.8)에서의 시험에서 60 분 이내에 붕해되지 않고, pH 8.3의 시험액에서 처음으로 제제가 붕해된다는 것을 알 수 있다. 또한, 여기서 말하는 붕해란 장용성 피막이 녹아 내용 의약품이 방출되는 것이다.

<시험예 3>

플로우-트루 셀법으로 비사코딜을 지표로서 실시예 1 및 시판품의 약물 방출 특성을 조사하였다. 결과를 도 2에 나타내었다.

도면으로부터 명확한 바와 같이, 본 제제는 위 및 소장 상부에 상응하는 pH 영역에서는 비사코딜이 용출되지 않고, 소장 하부에 상당하는 높은 pH 영역에서 용출이 개시된다는 것을 알 수 있다.

이상의 붕해 시험, 용출 시험의 결과로부터, 본 제제는 통상적인 장용성 제제에 비하여 pH가 높은 영역, 즉 소장 하부에서 제제의 붕해가 일어나 약물이 방출되는 것을 알 수 있다.

<시험예 4>

비사코딜과 디옥틸소듐 술포숙시네이트의 공존하에서의 비사코딜의 용해도 변화를 조사하였다. 비사코딜을 정제수에 분산시켜, 일정 조건하에서 5 시간 동안 진탕시킨 액체를 3000 분 ^-1 , 5 분의 조건으로 원심 분리하였다. 그 후, 상청액을 채취해 HPLC로 비사코딜의 용해량을 정량하였다.

동일하게 하여 농도가 0.07 ％, 0.14 ％, 0.35 ％가 되도록 디옥틸소듐 술포숙시네이트를 첨가한 용액에 비사코딜을 분산시키고, 5 시간 동안 진탕시킨 액체를 3000 분 ^-1 , 5 분의 조건으로 원심 분리하였다. 그 후, 상청액을 채취해 HPLC로 비사코딜의 용해량을 정량하였다. 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

표 4에 나타낸 바와 같이, 비사코딜과 디옥틸소듐 술포숙시네이트의 공존하에서는 비사코딜만 존재하는 경우에 비하여 비사코딜의 용해도가 향상된다는 것을 알 수 있었다. 또한, 용액 중의 디옥틸소듐 술포숙시네이트 농도가 높을수록 용해도는 증가하였다. 이 결과로부터, 본 제제의 핵 입자를 제조하는 경우에는 핵 입자에 배합하는 디옥틸소듐 술포숙시네이트의 함유량을 증가시킴으로써 비사코딜의 용해성을 증가시켜 사하 효과를 증강할 수 있다고 여겨진다.

<시험예 5> 비사코딜과 DSS의 병용 효과

1. 시험 방법

SD계 웅성 래트를 1군당 10마리씩 사용하였다. 피검 물질로서 비사코딜(2 mg/kg) 단독, DSS 단독(3.2 mg/kg), 비사코딜(2 mg/kg)+DSS(3.2 mg/kg)를 사용하였다.

1) 회장내 투여 시험

래트를 에테르 마취하에 개복하고, 회맹부로부터 20 cm 입구측의 회장에 주사기를 사용하여 피검 물질을 래트의 체중 1 kg당 1 mL의 비율로 주입하였다. 폐복 후, 마취에서 회복시켜 24 시간 후까지 사하의 발현을 관찰하였다.

2) 경구 투여 시험

래트에 피검 물질을 체중 1 kg당 5 mL의 비율로 경구 투여하고, 24 시간 후까지 사하의 발현을 관찰하였다.

결과를 도 3에 나타내었다. 또한, 어느 투여 경로에 있어서든 DSS (3.2 mg/kg)만 포함하는 물질에서는 사하 작용이 확인되지 않았다.

회장내 투여에서는 비사코딜에 DSS를 병용함으로써 사하 효과가 상승적으로 증강되는 것이 확인되었다. 한편, 통상적인 경구 투여에서는 DSS 병용에 의한 비사코딜의 사하 작용에 대한 증강 효과가 확인되지 않았다.

이들로부터, 본원 발명의 제제는 소장 하부로부터 대장 부위에서 비사코딜과 DSS 약물을 고농도로 방출하기 때문에, 약물 각각의 단독 효과에 비하여 상승적으로 사하 효과가 향상된다는 것이 시사되었다.

본 발명에 의해, 비사코딜 등의 난용성 약물을 효과적으로 약효 발현 부위에 고농도로 도달시켜 상승적으로 효과를 증강시킬 수 있기 때문에 의약품 등에 이용할 수 있다.