1.含有互不相同且选自如下所示化合物1～56的第一苯并二氧杂环戊烷衍生物与第二苯并二氧杂环戊烷衍生物的混合物的组合物：
(6R,12aR)-2-氨基-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物1)，
(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺(化合物2)，
(6R,12aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,7-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物3)，
(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺(化合物4)，
(6S,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物5)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-乙基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物6)，
(6R,12aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物7)，
(6R,12aR,12bR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-6a-羟基-2-甲基-2,3,6a,7,
12a,12b-六氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯并[3,4-b]喹啉-1,4,12(6H)-三酮(化合物8)，(12bR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-12-羟基-2-甲基-2,3,6,12b-四氢吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[3,4-b]喹啉-1,4-二酮(化合物9)，
N-((6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1,4-二氧代-3,4,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)乙酰胺(化合物10)，(6R,12aR)-2-甲基-6-(2-氧代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物11)，
(6S,12aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物12)，
甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二乙基氨基乙酰基)-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物13)，
甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二甲基氨基乙酰基)-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物14)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-羟基丙基)-2,3,6,7,12,
12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物15)，
甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2,2-二氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物16)，
(6R,12aR)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物17)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-环戊基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物18)，
(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物19)，
(5R,11aR)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(3-乙基戊烷-3-基)-5,6,11,
11a-四氢-1H-咪唑[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮(化合物20)，(5R,11aS)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(3-乙基戊烷-3-基)-5,6,11,
11a-四氢-1H-咪唑[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮(化合物21)，(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-羟基乙基)-2,3,6,7,12,
12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物22)，
甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物23)，
甲基(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物24)，
甲基(1S,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物25)，
甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二丙基氨基乙酰基)-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物26)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-辛基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物27)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(((1E,2E)-3-苯基烯丙亚基)氨基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物28)，甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物29)，
甲基(1S,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物30)，
甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物31)，
甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二丙基氨基乙酰基)-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物32)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-丁基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物33)，
(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺(化合物34)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-甲基-2,3,6,7-四氢吡嗪并[1',
2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4,12(12aH)-三酮(化合物35)，
甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(3-氯丙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物36)，
甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二丙基氨基乙酰基)-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物37)，
甲基(1S,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二丙基氨基乙酰基)-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物38)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',
2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物39)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,7-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物40)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-异丙基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物41)，
(6R,12aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',
2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物42)，
甲基(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物43)，
(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺(化合物44)，
乙基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物45)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(3-羟基丙基)-2,3,6,7,12,
12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物46)，
(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物47)，
(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(甲基氨基乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物48)，
(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺(化合物49)，
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-((甲基氨基)甲基)-1,2-二氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-醇(化合物50)，
N-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-
3-基)甲基)-N-甲基羟基l胺(化合物51)，
(6S,12aS)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物52)，
(6R,12aR)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物53)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基-2-甲基-1,4-二氧代-1,3,
4,6,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-7(2H)-羧酰胺(化合物54)，(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,9-双(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物55)，
(6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-7-(2-氯乙酰基)-2-甲基-2,3,6,
7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物56)。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的第一苯并二氧杂环戊烷衍生物与第二苯并二氧杂环戊烷衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物中进一步含有植物提取物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，所述的植物提取物是选自红药子、贯众、破骨风、六耳铃、独脚风、穿破石中的一种植物的提取物。
5.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成口服固体制剂。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
7.根据权利要求1或2的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
8.根据权利要求7的用途，所述细菌感染性疾病是由选自克氏库克菌、鸟型分枝杆菌、奇异变形杆菌、无乳链球菌、醋酸钙不动杆菌、产碱性纤维素酶浅黄金色单胞菌、海鱼分枝杆菌、米勒链球菌、头状葡萄球菌、木糖氧化无色杆菌、嗜肺性军团菌、成团泛菌、唾液链球菌、琼氏不动杆菌、非脱羧勒克菌、产气肠杆菌、树枝状微杆菌中的一种细菌感染所致的疾病。
技术领域
[0001] 本
发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有苯并二氧杂环戊烷衍生物的混合物的组合物及其用途。
背景技术
[0002] 医院感染是影响医院医疗
质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药物大量使用， 临床病原菌的耐药菌株不断增加。因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治 疗效果。
[0003] CN109045300A披露了含有结构如式Ⅰ所示的苯并二氧杂环戊烷衍生物且具有一定抗菌活性的纳米粒；
[0004]
[0005]
植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分，比如杨若颖等人报道称(热带生物学 报,2019,10(03):226-230.)，破骨
风、白钻、山八
角、来角风、六
耳铃、藤三七、贯众、金线草、独脚风、 八百厘、穿破石等植物的提取物在100mg/L与/或500mg/L对
烟草青枯菌具有一定的抗菌活性，但本发明 人发现上述
植物提取物对其他常见病原菌的抗菌活性有待进一步提高。
[0006] 众所周知的是，中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而体现的。因此， 寻找能与植物提取物发生协同作用的化合物群，为中西医结合
治疗疑难病症提供了新的途径。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种含有互不相同的第一苯并二氧杂环戊烷衍生物与第二苯并二氧杂环戊烷 衍生物的混合物的组合物，所述的混合物能与红药子、贯众、破骨风、六耳铃、独脚风、穿破石等植物的 提取物产生协同的抗菌作用。
[0008] 为了实现上述目的，本发明一方面提供了含有互不相同且选自如下所示化合物1～56的第一苯并二氧 杂环戊烷衍生物与第二苯并二氧杂环戊烷衍生物的混合物的组合物：
[0009] (6R,12aR)-2-
氨基-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲 哚-1,4-二
酮(化合物1)，
[0010] (1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚 -3-羧酰胺(化合物2)，
[0011] (6R,12aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,7-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b] 吲哚-1,4-二酮(化合物3)，
[0012] (1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚 -3-羧酰胺(化合物4)，
[0013] (6S,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲 哚-1,4-二酮(化合物5)，
[0014] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-乙基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲 哚-1,4-二酮(化合物6)，
[0015] (6R,12aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲 哚-1,4-二酮(化合物7)，
[0016] (6R,12aR,12bR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-6a-羟基-2-甲基-2,3,6a,7,12a,12b-六氢吡嗪[1',2':1,5] 吡咯并[3,4-b]喹啉-1,4,12(6H)-三酮(化合物8)，[0017] (12bR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-12-羟基-2-甲基-2,3,6,12b-四氢吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[3,4-b] 喹啉-1,4-二酮(化合物9)，
[0018] N-((6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1,4-二氧代-3,4,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并 [3,4-b]吲哚-2(1H)-基)乙酰胺(化合物10)，[0019] (6R,12aR)-2-甲基-6-(2-氧代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,6,7,12,
12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并 [3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物11)，
[0020] (6S,12aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲 哚-1,4-二酮(化合物12)，
[0021] 甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二乙基氨基乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-3-
羧酸酯(化合物13)，
[0022] 甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二甲基氨基乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-3-羧酸酯(化合物14)，
[0023] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-羟基丙基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并 [3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物15)，
[0024] 甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2,2-二氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-3-羧酸酯(化合物16)，
[0025] (6R,12aR)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 (化合物17)，
[0026] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-环戊基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b] 吲哚-1,4-二酮(化合物18)，
[0027] (1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物19)，
[0028] (5R,11aR)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(3-乙基戊烷-3-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑[1',5':1,6]吡 啶并[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮(化合物20)，[0029] (5R,11aS)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(3-乙基戊烷-3-基)-5,6,
11,11a-四氢-1H-咪唑[1',5':1,6]吡 啶并[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮(化合物21)，[0030] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-羟基乙基)-2,3,6,7,
12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并 [3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物22)，
[0031] 甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3- 羧酸酯(化合物23)，
[0032] 甲基(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物 24)，
[0033] 甲基(1S,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物 25)，
[0034] 甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二丙基氨基乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-3-羧酸酯(化合物26)，
[0035] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-辛基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲 哚-1,4-二酮(化合物27)，
[0036] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(((1E,2E)-3-苯基烯丙亚基)氨基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡 嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物28)，
[0037] 甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3- 羧酸酯(化合物29)，
[0038] 甲基(1S,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3- 羧酸酯(化合物30)，
[0039] 甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物 31)，
[0040] 甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二丙基氨基乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-3-羧酸酯(化合物32)，
[0041] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-丁基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲 哚-1,4-二酮(化合物33)，
[0042] (1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺(化合物34)，
[0043] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-甲基-2,3,6,7-四氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚 -1,4,12(12aH)-三酮(化合物35)，
[0044] 甲基(1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(3-氯丙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3- 羧酸酯(化合物36)，
[0045] 甲基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二丙基氨基乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-3-羧酸酯(化合物37)，
[0046] 甲基(1S,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(二丙基氨基乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-3-羧酸酯(化合物38)，
[0047] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮(化合物39)，
[0048] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,7-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b] 吲哚-1,4-二酮(化合物40)，
[0049] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-异丙基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b] 吲哚-1,4-二酮(化合物41)，
[0050] (6R,12aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮(化合物42)，
[0051] 甲基(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3- 羧酸酯(化合物43)，
[0052] (1S,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺(化合 物44)，
[0053] 乙基(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯(化合物 45)，
[0054] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(3-羟基丙基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并 [3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物46)，
[0055] (1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸 (化合物47)，
[0056] (1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(甲基氨基乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3- 羧酸(化合物48)，
[0057] (1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺(化合 物49)，
[0058] 1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-((甲基氨基)甲基)-1,2-二氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-醇(化合物50)，
[0059] N-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)甲基)-N-甲基羟基l胺 (化合物51)，
[0060] (6S,12aS)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合 物52)，
[0061] (6R,12aR)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化 合物53)，
[0062] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基-2-甲基-1,4-二氧代-1,3,4,6,12,12a-六氢吡嗪 [1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-7(2H)-羧酰胺(化合物54)，[0063] (1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2,9-双(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3- 羧酸(化合物55)，
[0064] (6R,12aR)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-7-(2-氯乙酰基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6] 吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物56)。
[0065] 一方面优选的，本发明所述组合物中所述的第一苯并二氧杂环戊烷衍生物与第二苯并二氧杂环戊烷衍 生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
[0066] 另一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有植物提取物。
[0067] 进一步优选的，本发明所述的植物提取物是选自红药子、贯众、破骨风、六耳铃、独脚风、穿破石中 的一种植物的提取物。
[0068] 另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服
固体制剂。
[0069] 更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
[0070] 本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染性
疾病中的用途。
[0071] 优选的，本发明所述细菌感染性疾病是由选自克氏库克菌、
鸟型分枝杆菌、奇异
变形杆菌、无乳链球 菌、
醋酸钙不动杆菌、产
碱性
纤维素酶浅黄金色单胞菌、海鱼分枝杆菌、米勒链球菌、头状葡萄球菌、木 糖氧化无色杆菌、嗜
肺性军团菌、成团泛菌、唾液链球菌、琼氏不动杆菌、非脱羧勒克菌、产气肠杆菌、 树枝状微杆菌中的一种细菌感染所致的疾病。
[0072] 体外试验结果显示，本发明所述的苯并二氧杂环戊烷衍生物的混合物能与红药子、贯众、破骨风、六 耳铃、独脚风、穿破石等多种植物的提取物产生协同的抗菌作用具体实施方式
[0073] 以下
实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也 落入本发明
权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使 用本发明。对这些实施例的多种
修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般 原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本 文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然 在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的 方法和材料。
[0074] 制备例1植物提取物的制备
[0075] 采用
超声波提取法，将阴干的植物材料在40℃下烘干，
粉碎后过40目筛，放入自封袋中。试验前 称取50g的植物干粉，加入不同的
有机溶剂进行
超声波提取(如表1所示)，每次60min，重复提取3次。 过滤后浓缩至干，保存于4℃
冰箱内待用。
[0076] 表1不同植物提取物超声波提取的
有机溶剂[0077] 植物材料 提取物编号 提取用溶剂红药子 PE1
乙醇贯众 PE2 乙酸乙酯
破骨风 PE3 丙酮
六耳铃 PE4 丙酮
独脚风 PE5 乙醇
穿破石 PE6 正庚烷
[0078] 试验例1苯并二氧杂环戊烷衍生物的混合物对植物提取物抗菌活性的影响[0079] 本发明采用李萍等人(食品与
发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定如下所示受试物①～ ③对不同细菌的抑制作用。
[0080] (1)受试药物：①：取苯并二氧杂环戊烷衍生物化合物X与Y(X、Y选自1～56，且X≠Y)，以特定的质量 比(R1)混合，记为MIX(X-Y)；②：制备例1得到的植物提取物(PEZ，Z选自1～6)；③：①与②的受 试物以质量比(R2)形成的混合物，记为MIX(X-Y-PEZ)。
[0081] (2)试验方法
[0082] ①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用DMF作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度 的供试样品溶液。
[0083] ②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数， 用无菌生理盐
水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。
[0084] ③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入6mL菌悬液，混匀，倒入直 径9cm培养皿中，每皿15mL，静置45min。在
固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记 号。每孔加入40μL供试样品溶液，DMF作空白对照。细菌37℃培养18h，测量并记录抑菌圈直径(mm)， 每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(IR)。
[0085]
[0086] 对于MIX(X-Y)与PEZ而言，采用IR对MIX(X-Y)的总浓度与PEZ的受试浓度(ng/mL)的对数(log(c)) 作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(PEZ)。对于 MIX(X-Y-PEZ)而言，采用IR对其中采用IR对MIX(X-Y)浓度(ng/mL)的对数作图，根据线性回归方程计算 出产生特定fa的抑制率时MIX(X-Y-PEZ)中MIX(X-Y)的浓度，记为ICfa(mixA)。
[0087] 根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
[0088]
[0089] CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
[0090] 表2.1受试物对克氏库克菌的抑制作用
[0091]
[0092]
[0093] 表2.2受试物对鸟型分枝杆菌的抑制作用
[0094]
[0095]
[0096]
[0097] 表2.3受试物对奇异变形杆菌的抑制作用
[0098]
[0099]
[0100] 表2.4受试物对无乳链球菌的抑制作用
[0101]
[0102]
[0103] 表2.5受试物对醋酸钙不动杆菌的抑制作用
[0104]
[0105]
[0106]
[0107] 表2.6受试物对产碱性
纤维素酶浅黄金色单胞菌的抑制作用
[0108]
[0109]
[0110] 表2.7受试物对海鱼分枝杆菌的抑制作用
[0111]
[0112]
[0113]
[0114] 表2.8受试物对米勒链球菌的抑制作用
[0115]
[0116]
[0117] 表2.9受试物对头状葡萄球菌的抑制作用
[0118]
[0119]
[0120] 表2.10受试物对木糖氧化无色杆菌的抑制作用
[0121]
[0122]
[0123]
[0124] 表2.11受试物对嗜肺性军团菌的抑制作用
[0125]
[0126]
[0127] 表2.12受试物对成团泛菌的抑制作用
[0128]
[0129]
[0130]
[0131] 表2.13受试物对唾液链球菌的抑制作用
[0132]
[0133]
[0134] 表2.14受试物对琼氏不动杆菌的抑制作用
[0135]
[0136]
[0137] 表2.15受试物对非脱羧勒克菌的抑制作用
[0138]
[0139]
[0140]
[0141] 表2.16受试物对产气肠杆菌的抑制作用
[0142]
[0143]
[0144] 表2.17受试物对树枝状微杆菌的抑制作用
[0145]
[0146]
[0147] 实施例1含有苯并二氧杂环戊烷衍生物混合物的组合物的固体制剂的制备[0148]
处方[0149]
[0150]
[0151] 制备方法
[0152] 取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与
淀粉充 分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0， 加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉
硅胶 与
硬脂酸镁混合混匀，灌装成每粒重约500mg的胶囊；
[0153] 取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充 分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0， 加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶 与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；
[0154] 取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充 分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0， 加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶 与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。
