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维拉佐包合物及其组合物和制备方法

阅读:1053发布:2020-06-09

专利汇可以提供维拉佐包合物及其组合物和制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种包合物,所述包合物含维拉佐 酮 或其药学上可接受的盐及包合材料,和含有该包合物的组合物和药物制剂,以及制备该包合物,组合物或药物制剂的方法。,下面是维拉佐包合物及其组合物和制备方法专利的具体信息内容。

1.一种组合物,包含包合物,所述包合物包含一种活性成分包裹于包合材料中,其中,所述活性成分为维拉佐或其药学上可以接受的盐。
2.一种组合物,包含一种活性成分及一种包合材料,其中,所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐,以及其中,至少约50%的所述活性成分包裹于包合物中,所述包合物含所述活性成分及所述包合材料。
3.根据权利要求2所述组合物,其中,至少约80%的所述活性成分包裹于所述包合物中。
4.根据权利要求1-3任一项所述组合物,其中,所述包合材料包括环糊精或其衍生物
5.根据权利要求1-3任一项所述组合物,其中,所述活性成分与所述包合材料的重量比约为1:2.4-1:45.4。
6.根据权利要求1-3任一项所述组合物,其中,所述重量比约为1:5-1:45.4。
7.根据权利要求1-3任一项所述组合物,其中,所述重量比约为1:6.5-1:45.4。
8.根据权利要求1-3任一项所述组合物,其中,所述重量比约为1:8-1:16.5。
9.根据权利要求1-8任一项所述组合物,其中,所述包合材料选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其衍生物中的至少之一。
10.根据权利要求9所述组合物,其中,所述包合材料为羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
11.一种药物制剂,包括权利要求1-10中任一项所述组合物和一种或多种药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求11所述药物制剂,其中,所述药学上可接受的辅料包含一种或多种填充剂、崩解剂及润滑剂
13.根据权利要求12所述药物制剂,其中,所述填充剂选自乳糖、蔗糖、果糖、低聚果糖、葡萄糖、麦芽糖、糖粉、D-甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、玉米淀粉铃薯淀粉、米淀粉、部分α淀粉、微晶纤维素、硫酸磷酸氢钙和酸钙中的至少之一。
14.根据权利要求12所述药物制剂,其中,所述崩解剂选自淀粉、微晶纤维素羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少之一。
15.根据权利要求12所述药物制剂,其中,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、微粉胶及其组合中的至少之一。
16.根据权利要求1-15任一项所述的药物制剂,其中,基于所述药物制剂的总重量,所述药物制剂中维拉佐酮约为2%w/w~8%w/w。
17.根据权利要求1-16任一项所述药物制剂,其中,基于所述药物制剂的总重量,所述药物制剂中包合材料的含量约为20%w/w~70%w/w。
18.根据权利要求17所述药物制剂,其中,基于所述药物制剂的总重量,所述药物制剂中维拉佐酮的含量约为2%w/w~8%w/w,包合材料的含量约为20%w/w~70%w/w,填充剂的含量约为20%w/w~80%w/w,崩解剂的含量约为0%w/w~25%w/w,润滑剂的含量约为
0%w/w~2%w/w。
19.一种包合物,所述包合物包含一种活性成分包裹于包合材料中,其中,所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐,及所述包合材料包括环糊精或其衍生物。
20.根据权利要求19所述包合物,其中,所述包合材选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其衍生物中的至少之一。
21.根据权利要求19所述包合物,其中,所述包合材料为羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
22.一种制备权利要求1-10任一项所述组合物的方法,其中,所述方法包括将活性成分和包合材料溶解形成包合物溶液。
23.根据权利要求22所述方法,进一步包括干燥所述包合物溶液以形成固体包合物组合物。
24.一种制备药物制剂的方法,包括将权利要求1-10中任一项所述组合物与一种或多种赋形剂混合。

说明书全文

维拉佐包合物及其组合物和制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及制药领域,具体涉及维拉佐酮药物制剂和制备方法。

背景技术

[0002] 维拉佐酮是一种抗抑郁药,属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂。含盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ的 片剂,是美国食品药品管理局于2011年批准的用于治疗重度抑郁症说明书中明确规定该药物必须与食物同服,空腹服用时生物利用很低。
[0003] 发明概述
[0004] 一方面,本发明提供了一种包合物,所述包合物包含活性成分和包合材料,其中活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐,包合材料为环糊精或其衍生物。
[0005] 在一些实施方案中,还提供了一种组合物包括活性成分和包合材料,其中活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,至少约50%的活性成分包裹于包合物中,该包合物含活性成分和包合材料。在一些实施方案中,至少约80%的活性成分包裹于包合物中,该包合物含活性成分和包合材料。在一些实施方案中,至少约90%的活性成分包裹于包合物中。在一些实施方案中,包合材料包括环糊精或其衍生物。
[0006] 在一些实施方案中,活性成分和包合材料的重量比约为1:2.4到1:45.4。在一些实施方案中,活性成分与包合材料的重量比约为1:5至1:45.4。在一些实施方案中,活性成分与包合材料的重量比约为1:6.5至1:45.4。在一些实施方案中,活性成分与包合材料的重量比约为1:8至1:16.5。
[0007] 在一些实施方案中,组合物或制剂或用于制备该组合物或制剂的混合物中的活性成分与包合材料的摩尔比约为1:0.5-1:10。在一些实施方案中,摩尔比约为1:0.8-1:10。在一些实施方案中,摩尔比约为1:1.4-1:10。在一些实施方案中,摩尔比约为1:0.8-1:2.5。在一些实施方案中,摩尔比约为1:1.4-1:2.5。
[0008] 在一些实施方案中,包合材料选自α-环糊精,β-环糊精和γ-环糊精及其衍生物中的至少之一。在一些实施方案中,包合材料是羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
[0009] 在一些实施方案中,包合物制备方法包括将活性成分和包合材料在溶剂中混合以形成包合物组合物(例如:包合物溶液),该包合物组合物含有所述包合物。
[0010] 在一些实施方案中,包合物制备方法包括(1)制备包合物溶液;及(2)干燥包合物溶液,得到包含包合物的固体组合物。
[0011] 另一方面,提供了一种包含维拉佐酮包合物的药物制剂。
[0012] 在一些实施方案中,所述制剂是口服制剂。在一些实施方案中,所述制剂为片剂,丸剂,胶囊,颗粒,软胶囊,干混悬剂或口服液。
[0013] 在一些实施方案中,制剂还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,药学上可接受的赋形剂包含填充剂,崩解剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中,药学上可接受的赋形剂包含一种或多种颗粒内赋形剂和一种或多种颗粒外赋形剂。
[0014] 在一些实施方案中,填充剂选自乳糖,蔗糖,果糖,低聚果糖,葡萄糖,麦芽糖,糖粉,D-甘露醇,赤藓糖醇,木糖醇,玉米淀粉铃薯淀粉,米淀粉,部分α淀粉,微晶纤维素,硫酸磷酸氢钙,酸钙中的至少之一,崩解剂选自淀粉,微晶纤维素羧甲基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,交联聚维酮,羧甲基淀粉钠,低取代羟丙基纤维素中至少之一;润滑剂选自硬脂酸镁,硬脂酸钙,硬脂酸富马酸钠,硬脂酸,滑石粉,聚乙二醇,蔗糖脂肪酸酯,微粉胶及其组合中的至少之一。
[0015] 在一些实施方案中,基于制剂的总重量,制剂包含约2%w/w至约8%w/w维拉佐酮。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,制剂包含约20%w/w至约70%w/w包合材料。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,制剂包含约20%w/w至约80%w/w填充剂。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,制剂包含约0%w/w至约25%w/w崩解剂。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,制剂包含约0%w/w至约2%w/w润滑剂。在一些实施方案中,药物制剂包含约
2%至约8%w/w维拉佐酮。在一些实施方案中,药物制剂包含约30%至约50%w/w包合材料。
在一些实施方案中,药物制剂包含约30%至约50%w/w填充剂。在一些实施方案中,药物制剂包含约5%至约15%w/w崩解剂。在一些实施方案中,药物制剂包含约0.5%至约1.5%w/w润滑剂。
[0016] 在一些实施方案中,基于制剂的总重量,药物制剂包含约2%w/w至约8%w/w维拉佐酮,约20%w/w至约70%w/w包合材料,约20%w/w至约80%w/w填充剂,约0%w/w至约25%w/w崩解剂,和约0%w/w至约2%w/w润滑剂。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,药物制剂包含约2%w/w至约8%w/w维拉佐酮,约30%w/w至约50%w/w包合材料,约30%w/w至约50%w/w填充剂,约5%w/w至约15%w/w崩解剂,和约0.5%w/w至约1.5%w/w润滑剂。
[0017] 在一些实施方案中,基于制剂的总重量,药物制剂包含约5%w/w维拉佐酮,约40%w/w包合材料,约44%w/w填充剂,约10%w/w崩解剂,约1%w/w润滑剂。
[0018] 另一方面,本发明提供了一种制备包合物药物制剂的方法。
[0019] 在一些实施方案中,所述方法包括将含有包合物的包合物组合物与药学上可接受的赋形剂混合。
[0020] 在一些实施方案中,该方法包括:将包含包合物的包合物组合物与药学上可接受的赋形剂混合,例如填充剂,崩解剂和/或润滑剂,以获得总混合颗粒;并将总混合颗粒压缩成药物制剂,例如片芯。
[0021] 在一些实施方案中,该方法还包括对片芯进行包衣。
[0022] 在一些实施方案中,该方法包括:a)溶解活性成分和包合材料以形成包合物溶液;b)将颗粒内赋形剂加入包合物溶液中,进行造粒并干燥,形成干燥颗粒;及c)颗粒外赋形剂与干燥颗粒压制成药物制剂,如片芯。
[0023] 在一些实施方案中,该方法还包括对片芯进行包衣。
[0024] 在一些实施方案中,该方法包括:a)溶解活性成分和包合材料以形成包合物溶液;b)将颗粒内赋形剂如填充剂加入包合物溶液中形成混合物,在流化床造粒机中造粒、干燥该混合物,得到干燥颗粒;及c)将干燥颗粒与颗粒外赋形剂混合以获得总混合颗粒,压制总混合颗粒以形成药物制剂例如片芯,或将全部混合颗粒填充于硬胶囊中。
[0025] 在一些实施方案中,该方法包括:a)溶解活性成分和包合材料以形成包合物溶液;b)将填充剂加入包合物溶液中,将混合物造粒并干燥,形成干燥颗粒。
[0026] 本发明的技术方案将在下文中做进一步描述。
[0027] 发明详述
[0028] 如在本发明中所使用的,以下词语和短语一般旨在具有如下所述的含义,除上下文另有说明外。
[0029] 术语“包括”及其变形,例如“包括”和“包含”应被理解为开放式,即“包括但不限于”。当用于定义组合物和方法时,“基本上由......组成”或其语法变体应表示排除对组合物和制备方法具有任何重要意义的其他要素,但不排除对组合物和制备方法没有实质影响的因素。“由......组成”或其语法变体应表示排除未明确列举的要素。由这些过渡术语各自所定义的实施方案都在本发明范围内。例如,当制剂被描述为包含成分A,B和C时,制剂基本上由A,B和C组成和制剂由A,B和C组成,独立地在本发明的范围内。
[0030] 除非上下文另有明确规定,否则单数形式“一”,“一个”和“该”包括复数指代。例如,提及“赋形剂”包括多种赋形剂。
[0031] 如本文所用,在上下文中定量测量术语“约”是指所述值的±10%,±5%或±1%。例如,“约10”表示9-11,9.5-10.5或9.9-10.1。术语“约X”还包括“X”。
[0032] 文中对数值范围的描述旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明,否则将各个单独的值并入本说明书中,如同其在本文中单独引用一样。
[0033] 如本文所用的术语“%w/w”是指基于包含该组分组合物的总重量的组分重量。例如,如果维拉佐酮在总重量为100mg的组合物中以50mg的量存在,则维拉佐酮以50%w/w的量存在。
[0034] 术语“药学上可接受的”是指不是生物学上或其他方面不合需要的材料,例如,该材料可以掺入给予患者的药物制剂中,而不会引起任何显著的不良生物学效应或以任何有害的方式与配方的其他组分相作用。药学上可接受的载体(例如载体,佐剂和/或其他赋形剂)优选符合毒理学和生产检测的标准,并/或包含在美国食品和药物管理局所制的指南中的非活性成分。
[0035] 术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指与化合物一起施用的填充剂,稀释剂,崩解剂,沉淀抑制剂,表面活性剂,助流剂,粘合剂,润滑剂和其他赋形剂及载体。本文赋形剂在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中都有描述。
[0036] 术语“填充剂”是指能够促进药物更易成型的化合物。填充剂的非限制性实例包括乳糖,蔗糖,果糖,低聚果糖,葡萄糖,麦芽糖,糖粉,D-甘露醇,赤藓糖醇,木糖醇及其他糖醇,玉米淀粉,马铃薯淀粉,米淀粉,部分α淀粉及其他淀粉,微晶纤维素,硫酸钙,磷酸氢钙,碳酸钙及其他无机盐。
[0037] 术语“粘合剂”为任何药学上可接受的赋形剂,可用于将活性成分和惰性成分结合在一起,以保持粘性和离散部分。粘合剂的非限制性例子包括羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,聚维酮,共聚维酮和乙基纤维素。
[0038] 术语“崩解剂”是指一种加入固体制剂后促进该制剂在给药后的破碎或崩解,并允许释放活性成分的物质。崩解剂的非限制性例子包括淀粉,玉米淀粉,羟基乙酸淀粉钠,交联羧甲基纤维素钠,交聚维酮,微晶纤维素,改性玉米淀粉,羧甲基淀粉钠,聚维酮,预胶化淀粉,羧甲基纤维素钙,低取代羟丙基纤维素和海藻酸。
[0039] 术语“润滑剂”是指以防止压实的粉末物质在压片或包封过程中粘附到设备上,而添加到粉末混合物中的物质。润滑剂可以帮助片剂从模具中排出,并且可以改善粉末流动。润滑剂的非限制性例子包括硬脂酸镁,硬脂酸,微粉硅胶,脂肪,硬脂酸钙,聚乙二醇,硬脂酰富马酸钠,蔗糖脂肪酸酯或滑石粉;和增溶剂如脂肪酸,包括月桂酸,油酸和C8/C10脂肪酸。
[0040] 术语“包衣”是指基材(例如片剂)表面上的薄膜。包衣可用于保护活性成分免于光降解。包衣材料的非限制性例子包括聚乙烯醇,羟乙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,聚乙二醇4000和醋酸纤维素酞酸酯。
[0041] 本发明所说的“参比制剂”或“RLD”是指由美国FDA批准的口服片剂,其编号为NDA No.022567,并以 品牌销售,该品牌药含有10mg、20mg或40mg的晶型IV盐酸维拉佐酮。
[0042] 维拉佐酮或其药学上可以接受的盐,是指5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚)-丁基]-1-哌嗪基}-香豆酮-2-甲酰胺以及药学上可接受的盐。维拉佐酮结构式如下所示:
[0043]
[0044] 在一些实施方案中,维拉佐酮是指5-(4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基)-2-香豆酮-2-甲酰胺盐酸盐,即盐酸维拉佐酮,或维拉佐酮盐酸盐。在一些实施方案中,维拉佐酮的重量,重量比或重量百分比是指盐酸维拉佐酮的重量,重量比或重量百分比。
[0045] 本发明至少解决了维拉佐酮在空腹状态下生物利用度低的问题,并且允许维拉佐酮在有或没有食物的情况下给药。
[0046] 市场上现有的维拉佐酮药物产品 (参比制剂)的标签表明,它应与食品一起使用,可以达到70%的生物利用度并确保有效性。在空腹条件下,生物利用度可降低约50%,这可能导致一些患者的有效性降低。
[0047] 采用CN104116741A中公开的共微载体技术将盐酸维拉佐酮晶型IV制备成的组合物,在0.1M HCl中60分钟累积释放度约50%,与对照上市药物 相比,其溶出度改善不明显,这说明共微载体技术制备的维拉佐酮制剂在空腹的情况下使用时,维拉酮的生物利用度仍然不能满足治疗要求。
[0048] 发明人发现,空腹和进食条件下维拉佐酮生物利用度差异的主要原因是维拉佐酮在不同生理pH条件下的溶解度存在显着差异。维拉佐酮主要在小肠中被吸收,其中生理pH约为6.8,并且在这样的pH下维拉佐酮的溶解度非常低。因此,溶解在胃中的维拉佐酮的量和速率将影响其在小肠中的吸收。维拉佐酮在pH 3.1缓冲液中很好地溶解(模拟胃进食条件)。因此,当与食物一起施用时,维拉佐酮表现出良好的释放和生物利用度。然而,在0.1N HCl溶液(模拟胃空腹条件)中,维拉佐酮的溶解度差,导致生物利用度显著降低。
[0049] 在一方面,发明人进一步发现,维拉佐酮包合技术在pH 3.1缓冲液(模拟胃进食条件),0.1HCl溶液(模拟胃空腹条件)中表现出良好的溶解性、药物释放和生物利用度,以及pH 6.8的缓冲液(模拟小肠生理条件),从而减少或消除pH对药物释放的影响。此外,该包合物中维拉佐酮溶出度和生物利用度的增加不受维拉佐酮的结晶形式的限制。
[0050] 美国专利US 8673921(通过引用整体并入本文)报道了维拉佐酮存在多种晶型,其中FormⅣ的溶解度最好,为了保证生物利用度,采用了晶型Ⅳ制备制剂。本发明研究发现,采用本发明技术制备的制剂的溶解速率不受pH的影响,所报道的低溶解度多晶型物的溶解速率也通过该技术显着增加。如实施例中所示,使用已知的制剂,晶型式XVI的药物溶出度低于包含晶型IV的参比制剂。然而,使用本发明的技术制备晶型XVI药物的溶解明显增加。例如,即使在pH 6.8的介质中,维拉佐酮溶解度也从个位数字百分比增加到约75%(下表
19)。
[0051] 因此,本发明提供了一种包含维拉佐酮的口服制剂,其给药不受食物影响,从而提高了患者的依从性并改善药物有效性。
[0052] 一方面,本发明提供了一种包含活性成分和包合材料的包合物。活性成分为维拉佐酮或药物可接受的盐。例如,包合材料可以为环糊精或其衍生物,也可以是能够包裹活性成分的其他分子(例如包合化合物)。在一些实施例中,一个活性成分分子包含在一个包合材料分子的腔内。在一些实施例中,一个活性成分分子包含在两个包合材料分子的腔内。
[0053] 本发明还提供了一种包含包合物的组合物和制剂,以及用于制备包合物的混合物。在一些实施方案中,组合物中或制剂中的包合物包裹的活性成分至少约50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,98%或99%。
[0054] 在一些实施方案中,组合物或制剂中,或用于制备组合物或制剂的混合物的活性成分与包合材料的重量比约1:2.4至1:45.4。在一些实施方案中,重量比为1:5至1:45.4。在一些实施方案中,重量比为1:6.5至1:45.4。在一些实施方案中,重量比为1:8至1:16.5。
[0055] 在一些实施方案中,组合物或制剂中,或用于制备组合物或制剂的混合物的活性成分与包合材料的摩尔比为1:0.5至1:10。在一些实施方案中,摩尔比为1:0.8至1:10。在一些实施方案中,摩尔比为1:1.4至1:10。在一些实施方案中,摩尔比为1:0.8至1:2.5。在一些实施方案中,摩尔比为1:1.4至1:2.5。
[0056] 在一些实施方案中,活性成分是盐酸维拉佐酮。在一些实施方案中,活性成分是维拉佐酮的结晶形式。在一些实施方案中,活性成分是盐酸维拉佐酮的结晶形式。在一些实施方案中,包含包合物的制剂在0.1N HCl中的的溶出速率高达90%或更高,显著高于参比制剂的溶出速率。在一些实施方案中,包合物的制剂的溶出速率是参比制剂的溶出速率的至少10倍。
[0057] 在一些实施方案中,包合率为至少50%。在一些实施方案中,包合率为至少80%。在一些实施方案中,包合率为至少90%。高包合率使得药物在空腹条件下或小肠的生理条件下溶解度和生物利用度有较大的提高。
[0058] 环糊精及其衍生物是具有糖分子(例如葡萄糖)或其衍生物在环中结合在一起的化合物(环状低聚糖)。环糊精的衍生物,包括α-环糊精,β-环糊精或γ-环糊精的衍生物,其中,一个或多个羟基的氢原子被取代基取代,例如烷基或取代的烷基(-R),酰基(-C(O)R)和硫酸根(-S(O)2OH或其盐),其中R是烷基或取代的烷基。在一些实施方案中,R是具有1,2,3,4,5或6个碳原子的烷基(C1-C6烷基),例如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,戊基,己基等。在一些实施方案中,R是被一个或多个独立地选自羟基和硫酸根的取代基取代的烷基,例如羟甲基(-CH2OH),或磺丁基(-CH2CH2CH2CH2S(O)2OH或其盐)。环糊精及其衍生物的实例包括但不限于α-环糊精,β-环糊精,γ-环糊精,羟乙基-β-环糊精,羟丙基-β-环糊精(也称为羟丙纤维素倍他环糊精,β环糊精羟丙基醚或HPBCD),2-羟丙基-β-环糊精,磺丁基-β-环糊精,二氢-β-环糊精,甲基-β-环糊精,二甲基-β-环糊精,羟丙基-γ-环糊精,β环糊精-磺丁基醚钠(也称为磺丁基醚-β-环糊精,磺丁基醚-β-环糊精钠盐,磺丁基醚-β-环糊精,磺丁基醚-β-环糊精钠盐,或SBE-β-CD或SBECD),葡萄糖环糊精,麦芽糖糊精,羧甲基环糊精和磺烷基环糊精。
[0059] 在一些实施方案中,包合材料选自α-环糊精,β-环糊精和γ-环糊精及其衍生物中的至少一种。在一些实施方案中,包合材料是羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
[0060] 在一些实施方案中,包合材料不包含乳糖,甘露醇,微晶纤维素或交联聚维酮。
[0061] 在一些实施方案中,包含包合物的组合物为液体形式,例如包合物溶液或悬浮液。在一些实施方案中,包合物组合物是一种含包合物的固体组合物。
[0062] 实施例表明,本发明公开的技术可以将维拉佐酮分子包封在环糊精或其衍生物的空腔内。在形成包合物后,使药物失去了原有的结晶性,药物以分子状态进入到包合物的空隙中,具有很高的分散度。令人惊讶地发现,所得包合物的溶解度明显不受pH的影响,从而改善生物利用度及确保在空腹情况下给药时药效。
[0063] 另一个方面,本发明提供了一种制备包合物的方法。
[0064] 在一些实施方案中,该方法包括将活性成分和包合材料溶解在溶剂(例如性溶剂,如水)中一段时间,例如至少约1小时,至少约2小时,至少约4小时以形成包合物。
[0065] 在一些实施方案中,该方法包括:(1)制备包合物溶液;及(2)任选地,干燥包合物溶液,得到包含包合物的固体包合物组合物。
[0066] 在一些实施方案中,通过将活性成分和包合材料混合在水性溶剂(例如水)中来制备包合物溶液。在一些实施方案中,通过饱和水溶液来制备包合物溶液。在一些实施方案中,包合物是通过研磨制备的。在一些实施方案,活性成分、包合材料在一种足量的水性溶剂研磨,比如水(例如,每克的活性成分中至少有约5毫升,至少约10毫升,至少约20毫升的水),足够的时间(例如,至少约1小时,至少约2小时,至少约4小时)形成包合物。在一些实施例中,采用超声方法制备了包合溶液。在一些实施例中,用声波处理在水性溶剂中活性成分和包合材料形成的混合物,直至得到溶液。
[0067] 在一些实施方案中,该方法包括将溶剂的温度升高至室温以上且低于溶剂的沸点,例如约40℃-100℃,约60℃-90℃,或约80℃。
[0068] 在一些实施方案中,通过喷雾干燥包合物溶液以制备固体包合物组合物。在一些实施方案中,通过冷冻干燥包合溶液以制备固体包合物组合物。
[0069] 在一些实施方案中,包合物制备方法包括(1)制备包合物溶液,制备包合物溶液方法选择饱和水溶液、研磨法和超声法的至少一种以及(2)通过喷雾干燥或冷冻干燥包合物溶液的方法获得包含包合物的固体包合物组合物。
[0070] 另一方面,提供了一种包含维拉佐酮包合物的药物制剂。
[0071] 在一些实施方案中,该制剂是口服制剂。在一些实施方案中,制剂为片剂,丸剂,胶囊,颗粒剂,软胶囊,干混悬剂或口服液。
[0072] 在一些实施方案中,该制剂还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,药学上可接受的赋形剂包括但不限于填充剂,崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
[0073] 在一些实施方案中,填充剂选自乳糖,蔗糖,果糖,低聚果糖,葡萄糖,麦芽糖,糖粉,D-甘露醇,赤藓糖醇,木糖醇,玉米淀粉,马铃薯淀粉,大米淀粉,α淀粉,微晶纤维素,硫酸钙,磷酸氢钙和碳酸钙及其组合。在一些实施方案中,崩解剂选自淀粉,微晶纤维素,羧甲基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,交聚维酮,羧甲基淀粉钠,低取代羟丙基纤维素及其组合中的至少之一。在一些实施方案中,润滑剂选自硬脂酸镁,硬脂酸钙,硬脂酰富马酸钠,硬脂酸,滑石粉,聚乙二醇,蔗糖脂肪酸酯,微粉硅胶及其组合中的至少之一。
[0074] 令人惊讶地发现,本发明公开的口服制剂无论进食或空腹条件下给药,均具有高生物利用度,这减少了给药限制,增加了患者的灵活性和依从性,同时也可以避免因服药不当导致的药物无效,从而保证药效的正常发挥。能够理解的是,前面针对维拉佐酮包合物所描述的特征和优点,仍适用于该口服制剂。
[0075] 本发明公开的制剂中的赋形剂有助于实现包合物中活性成分的有效性,便于药物的生产、运输、贮藏和服用。例如,加入的填充剂能够促进药物更易成型,便于服用;加入崩解剂能够使制剂迅速分裂及药物释放;润滑剂能够降低生产过程中药物的粘性。
[0076] 在一些实施方案中,填充剂是乳糖,蔗糖,果糖,低聚果糖,葡萄糖,麦芽糖,糖粉,D-甘露醇,赤藓糖醇,木糖醇,玉米淀粉,马铃薯淀粉,大米淀粉,α淀粉,微晶纤维素,硫酸钙,磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种;崩解剂选自淀粉,微晶纤维素,羧甲基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,交聚维酮,羧甲基淀粉钠,低取代羟丙基纤维素中的至少之一;润滑剂选自硬脂酸镁,硬脂酸钙,硬脂酰富马酸钠,硬脂酸,滑石粉,聚乙二醇,蔗糖脂肪酸酯或微粉硅胶中的至少之一。
[0077] 在一些实施方案中,基于制剂的总重量,该制剂包括2%w/w至8%w/w维拉佐酮。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,该制剂包括20%w/w至70%w/w填充剂。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,该制剂包含0%w/w至25%w/w崩解剂。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,该制剂包含0%w/w至2%w/w润滑剂。在一些实施方案中,药物制剂包含2%至8%w/w维拉佐酮。在一些实施方案中,药物制剂包含30%至50%w/w包合材料。在一些实施方案中,药物制剂包含30%至50%w/w填充剂。在一些实施方案中,药物制剂包含5%至15%w/w崩解剂。在一些实施方案中,药物制剂包含0.5%至1.5%w/w润滑剂。
[0078] 在一些实施方案中,基于制剂的总重量,药物制剂包含2%至8%w/w维拉佐酮,20%至70%w/w包合材料,20%至80%w/w填充剂,约0%至25%w/w崩解剂和0%至2%w/w润滑剂。在一些实施方案中,基于制剂的总重量,药物制剂包含2%至8%w/w维拉佐酮,30%至约50%w/w包合材料,30%至50%w/w填充剂,5%至15%w/w崩解剂和0.5%至1.5%w/w润滑剂。
[0079] 在一些实施方案中,基于药物制剂的总重量,药物制剂包含5%w/w维拉佐酮,40%w/w包合材料,44%w/w填充剂,10%w/w崩解剂和1%w/w润滑剂。
[0080] 在一些实施方案中,药学上可接受的赋形剂包含一种或多种颗粒内赋形剂(在造粒之前添加的赋形剂并且是颗粒的一部分)和一种或多种颗粒外赋形剂(在造粒之后加的赋形剂,与颗粒混合)。
[0081] 另一个方面,本发明提供了一种制备包含包合物的药物制剂的方法。
[0082] 在一些实施方案中,该方法包括将包含包合物的包合物组合物与药学上可接受的赋形剂混合。
[0083] 在一些实施方案中,该方法包括:将包含包合物的包合物组合物与药学上可接受的赋形剂,例如填充剂,崩解剂和/或润滑剂混合,以获得总混合颗粒;并将总混合颗粒压缩成药物制剂,例如片芯。
[0084] 在一些实施方案中,该方法包括:a)制备固体包合物,制备固体包合物的方法包括:称量包合材料和活性成分,将包合材料完全溶解在水中,在搅拌下加入活性成分形成混合物,混合物水浴下搅拌直至获得澄清的包合物溶液,并喷雾干燥该混合物,得到包含包合物的固体包合物组合物;b)将包合物组合物与一种或多种填充剂,崩解剂和润滑剂混合,得到总混合颗粒;c)总混合颗粒压片得到片芯。
[0085] 在一些实施方案中,该方法包括:a)溶解活性成分和包合材料以形成包合物溶液;b)将颗粒内赋形剂加到包合物溶液中形成混合物,造粒并干燥,得到干燥颗粒;及c)颗粒外赋形剂及干颗粒压成片芯。
[0086] 在一些实施方案中,该方法包括a)制备包合物溶液,制备包合物溶液方法包括:称量包合材料和活性成分,将包合材料完全溶解在水中,在搅拌下加入活性成分,在水浴中搅拌混合直至获得澄清的包合物溶液;b)将颗粒内赋形剂加到包合物溶液中,在流化床造粒机中造粒和干燥,得到干燥颗粒;及c)颗粒外赋形剂与干颗粒压制成片芯。
[0087] 在一些实施方案中,该方法还包括d)片芯用包衣液包衣。
[0088] 在一些实施方案中,该方法包括:a)制备包合物溶液,制备包合物溶液包括:称量包合材料和活性成分,将包合材料完全溶解在水中,搅拌下加入活性成分后,在水浴中搅拌混合直至获得澄清的包合溶液;b)将填充剂加到包合溶液中,在流化床造粒机中造粒和干燥,得到干燥颗粒;及c)将干燥颗粒与颗粒外赋形剂混合,得到总混合颗粒,压制全部混合颗粒,并将全部混合颗粒填充在硬胶囊中。
[0089] 在一些实施方案中,该方法包括:a)制备包合物溶液,制备包合物溶液包括:称量包合材料和活性成分,将包合材料完全溶解在水中,在搅拌下加入活性成分,在水浴中搅拌混合直至获得澄清的包合物溶液;b)将填充剂加入包合溶液中,在流化床造粒机中造粒并干燥,得到干燥颗粒。

具体实施方式

[0090] 本领域技术人员将理解,以下实施例旨在说明本发明,而不是理解为了限制本发明。对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。除非特别说明,在下面实施方案中没有明确描述具体技术或条件的,本领域技术人员可以按照本领域内的常用的技术或条件或按照产品说明书进行。所用药品、试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可市购的常规产品。
[0091] 其中,参比制剂 为德国默克公司开发的规格为10mg/片的盐酸维拉佐酮片。
[0092] 除另有特别说明外,以下实施方案采用下述检测方法:
[0093] HPLC仪器型号:Agilent 1260
[0094] 色谱条件:检测波长:UV242nm,色谱柱:kromasil 100-5C18 4.6mm×150mm,5微米,流动相:0.02M pH6.0磷酸氢二与乙腈为54:46(V/V,体积比),流速:1.0mL/min,进样量:10微升,运行时间:4.5min。
[0095] 对比例1
[0096] 对比例1中,未加入环糊精,只将维拉佐酮微粉化,按照表1中的微粉化的维拉佐酮、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁进行混合得到总混颗粒后,直接压片,得到片重为100.0mg维拉佐酮片剂(C1)。
[0097] 表1对比例C1片剂组成
[0098]组分 用量(g)
盐酸维拉佐酮 5.00
乳糖 25.00
微晶纤维素 18.50
微粉硅胶 1.00
硬脂酸镁 0.50
[0099] 将维拉佐酮片C1分别置于体外模拟进食条件的溶出介质pH3.1(0.1%乙酸),体外模拟空腹条件溶出介质0.1N HCl,模拟肠道条件的溶出介质pH6.8中,采用溶出仪,运用美国药典所述的桨法(即USPⅡ)在60rpm转速下,检测药物溶出。取各溶出时间点的溶液,用0.45微米微孔滤膜过滤,通过HPLC分析每个样品的滤液。体外溶出结果见表11~13。
[0100] 对比例2
[0101] 对比例2中,按表2中盐酸维拉佐酮、一水乳糖和β-CD混合后,粉碎到粒径至20μm,再与表2中的其它辅料混合后,压成片重为100.0mg的维拉佐酮片剂(C2)。按照对比例1的方法对C2进行体外溶出检测。体外溶出结果见表11~13。
[0102] 表2对比例C2片剂的组成
[0103]组分 处方比例(%)
盐酸维拉佐酮(晶型Ⅳ) 10.00
一水乳糖 25.00
β-CD 25.00
微晶纤维素 29.00
羧甲基淀粉钠 5.00
微粉硅胶 3.00
硬脂酸镁 3.00
合计 100.00
[0104] 对比例3
[0105] 比较例3中,将盐酸维拉佐酮与羟丙基-β-环糊精混合,并将混合物研磨至约5μm的粒径。将颗粒分散在聚山梨醇酯80的水溶液中,干燥,并与表3中的其它赋形剂混合均匀,并直接压制成片剂(C3)。根据比较例1中的方法对片剂进行体外溶出试验。结果如表11-13所示。
[0106] 表3对比例C3片剂的组成
[0107]组分 处方比例(%)
盐酸维拉佐酮(晶型Ⅳ) 10.00
HP-β-CD 10.00
淀粉 29.95
一水乳糖 40.00
交联羧甲基纤维素钠 5.00
SDS 3.00
聚山梨酯80 0.05
微粉硅胶 1.00
硬脂酸镁 1.00
合计 100.00
[0108] 实施例1
[0109] 实施例1中,盐酸维拉佐酮(API)与磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)按照表4处方比例,在80℃的水浴条件搅拌4小时,得到包合物溶液,然后进行冷冻干燥得到粉末状包合物组合物。
[0110] 表4盐酸维拉佐酮和磺丁基-β-环糊精的处方比例
[0111]
[0112] 将每份包合物溶液的样品通过0.45微米过滤膜过滤,取滤液进行HPLC测试以确定包合液中药物的含量。包合率=包合的药物量/总药物量×100%。结果如表5所示。
[0113] 表5药物包合量和包合率
[0114]
[0115]
[0116] 按照比较例1中的方法,在0.1N HCl和pH 6.8缓冲液中,分别对维拉佐酮包合物1-0至1-5、C1和参比制剂(RLD)(各10mg)进行体外溶出试验。结果如表6-7所示。
[0117] 表6 0.1N HCl条件的累积溶出率
[0118]
[0119] 表7 pH6.8条件的累积溶出率
[0120]实验序号 10min(%) 15min(%) 20min(%) 30min(%) 45min(%)
0 20±1.15 23±0.58 24±1.00 23±0.00 22±0.58
1 31±2 38±5 47±1.7 54±3.5 58±3
2 36±2.5 45±4 48±3.6 50±6.7 56±2.9
3 65±1 75±2.5 76±3.8 66±3.2 77±4.4
4 81±4.5 93±1 94±1 95±1.2 95±0.6
5 89±2.1 94±3.5 98±1 98±1.5 98±2.1
C1 0±0 0±0 0±0 1±0 1±0
RLD 2±0.6 4±0.6 4±0.6 5±0 6±0.6
[0121] 结果
[0122] 当盐酸维拉佐酮与SBE-β-CD的重量比为1:1(1-0)时,API在0.1N HCl中的溶出度低,生物利用度没有得到显著提高。相比之下,当盐酸维拉佐酮与SBE-β-CD的重量比为1:2.4至45.4(1-1至1-5)时,盐酸维拉佐酮的包合率从34.4%增加至98.4%。当盐酸维拉佐酮与SBE-β-CD的重量比为1:45.4时,包合率达到约100%(1-5)。SBE-β-CD量的进一步增加不会增加药物的累积释放,但会增加生产成本,因为将会需要更多的SBE-β-CD。
[0123] 总之,当盐酸维拉佐酮与SBE-β-CD的重量比为1:2.4至1:45.4时,包合率和溶出速率以及生产成本得到优化。在模拟空腹条件下,药物的溶解度显著提高。考虑到生产成本和溶解度,当盐酸维拉佐酮与SBE-β-CD的重量比为1:6.5至1:11.5时,效果更好。测试结果表明,在包合材料空腔中包封的盐酸维拉佐酮可以在0.1N HCl和pH6.8下具有良好的溶解性,药物完全释放。
[0124] 实施例2
[0125] 实施例2中,按照表8中的盐酸维拉佐酮和α-环糊精边搅拌边加入到纯化水中,80℃保温搅拌4h,得到澄清的包合物溶液。将包合物溶液喷雾干燥,得到干燥的盐酸维拉佐酮包合物粉末。将盐酸维拉佐酮包合物与按表8中微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮和硬脂酸镁混合得到总混颗粒,然后压制成片,得到片重为381.2mg维拉佐酮片包合物片(A1)。
[0126] 表8含包合物的片剂A1的组成
[0127]组分 用量(g)
盐酸维拉佐酮(晶型Ⅳ) 0.65
α-环糊精 10.50
纯化水 31.34
微晶纤维素 6.63
乳糖 2.57
交联聚维酮 2.29
硬脂酸镁 0.23
[0128] 在实施例2中,根据对比例1的试验条件,分别在pH 3.1溶出介质(0.1%乙酸)、0.1N盐酸溶出介质和pH 6.8溶出介质中测定盐酸维拉佐酮包合物片的溶出率。体外溶出试验后,将试验溶液通过0.45微米微滤膜过滤,并采用HPLC检测滤液。结果如表11-13所示。
[0129] 实施例3
[0130] 在实施例3中,表9所示的总片重为200.0mg/片的维拉佐酮包合物的片剂组成(A2),按实施例2所述方法制备并测试。结果如表11-13所示。
[0131] 表9含包合物的片剂A2的组成
[0132]组分 用量(g)
盐酸维拉佐酮(晶型Ⅳ) 5.00
γ-环糊精 40.00
纯化水 40.00
微晶纤维素 29.00
乳糖 15.00
交联聚维酮 10.00
硬脂酸镁 1.00
[0133] 实施例4
[0134] 实施例4中,如实施例3所述制备维拉佐酮片剂(A3),不同之处在于用羟丙基-β-环糊精代替γ-环糊精。如实施例2中所述方法测试片剂A3的体外溶出,结果显示在表11-13中。
[0135] 实施例5
[0136] 实施例5中,维拉佐酮片(A4)的具体组成如表10所示。盐酸维拉佐酮和磺丁基-β-环糊精边搅拌边加入到处方量纯化水中,80℃保温搅拌4h,得到澄清的合包物溶液。将包合物溶液作为流化床制粒的制粒液,微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠作为制料底物,进行流化床制粒,得到颗粒。通过流化床干燥形成干燥颗粒。将干燥颗粒与颗粒外赋形剂交联聚维酮和硬脂酸镁混合以形成混合颗粒,并将混合的颗粒压制成每片重216.2mg的维拉佐酮片。在pH3.1(0.1%乙酸),0.1N HCl或pH6.8的溶出介质中评估维拉佐酮包合物片A4的药物溶出度。在体外溶出试验后,将测试溶液通过0.45微米的微滤膜过滤,并通过HPLC测试滤液。
结果如表11-13所示。
[0137] 表10含包合物的片剂A4的组成
[0138]
[0139]
[0140] 结果
[0141] 表11-13为实施例2-5中A1-A4制剂、对比例C1-C3制剂和RLD在pH分别为3.1(0.1%乙酸)、0.1N HCl和6.8pH溶出介质中的溶出试验结果。
[0142] 表11 pH 3.1的累积溶出度
[0143]制剂 10min(%) 15min(%) 20min(%) 30min(%) 45min(%)
A1 56.0±1.5 79.0±3.2 99.0±4.6 104.0±0.6 104.0±1.0
A2 89.0±3.1 92.0±1.0 94.0±1.5 93.0±1.0 91.0±4.2
A3 83.0±6.6 95.0±1.7 94.0±1.5 95.0±2.1 95.0±3.5
A4 69.0±12.1 95.0±4.4 101.0±3.4 102.0±1.3 101.0±3
C1 68.0±11.0 82.0±5.6 89.0±2.0 91.0±1.5 92.0±3.6
C2 97±1.00 97±1.00 97±1.53 97±2.00 97±1.53
C3 56±1.73 63±0.58 67±0.58 75±1.00 81±1.53
RLD 87.0±2.3 93.0±1.0 93.0±1.0 93.0±1.7 93.0±0.6
[0144] 表12. 0.1N HCl的累积溶出度
[0145]制剂 10min(%) 15min(%) 20min(%) 30min(%) 45min(%)
A1 39.0±2.3 60.0±2.5 76.0±1.5 95.0±0.0 97.0±0.0
A2 88.0±0.0 93.0±0.6 92.0±1.0 93.0±0.6 93.0±1.0
A3 92.0±1.5 97.0±0.6 99.0±1.0 98.0±1.0 98.0±2.1
A4 71.0±9.7 97.0±7.2 99.0±2.3 100.0±1.8 100.0±1.6
C1 14.0±3.1 21.0±1.0 24.0±1.2 30.0±1.0 35.0±0.6
C2 51±1.00 53±2.52 57±0.58 61±0.00 64±0.00
C3 55±1.15 43±2.00 36±3.06 28±2.00 19±1.00
RLD 25.0±2.9 33.0±2.1 38.0±1.2 46.0±4.2 56.0±1.5
[0146] 表13.pH 6.8的累积溶出度
[0147]
[0148]
[0149] 如表11-13所示,A1-A4的溶出速率与pH3.1(0.1%乙酸)下的C1-C3和RLD相似,在45分钟时累积溶出率超过93%。C1(微粉化)和RLD在0.1N HCl中的累积释放在45分钟时分别仅为35%和56%。根据CN104116741A制备的制剂的C2-C3的累积释放分别为64%和19%。
相比之下,A1-A4的累积释放在45分钟时达到93%至100%,每个时间点的累积溶出率明显高于C1和RLD。结果表明,在0.1N HCl条件下,本发明的处方A1-A4与C2-C3的溶出度相比改善更为显著。pH 6.8时,A1-A4在45min时的累积释放速率约为C1-C3的(1%-26%)的3倍或更高,RLD在45min时的累积释放速率约6%。
[0150] 实施例6
[0151] 实施例6中,维拉佐酮制剂的具体组成见表14,维拉佐酮和磺丁基-β-环糊精边搅拌边加入到纯化水中,80℃保温搅拌4h,得到澄清的包合物溶液。将包合溶液作为流化床制粒的制粒液,微晶纤维素作为制料底物,进行流化床制粒并干燥,得到维拉佐酮干颗粒。将干颗粒与处方比例的外加辅料硬脂酸镁混合得到总混颗粒,压片,制备的40mg盐酸维拉佐酮片剂。另外,将总混颗粒装入硬胶囊得到胶囊。采用实施例2所述的方法,分别在0.1N HCl、pH 3.1或pH 6.8的溶出介质中测定维拉唑酮片的溶出度,其溶出结果见表15。在0.1N HCl,pH3.1,pH6.8介质中药物的溶出相似,不受pH值影响,且15min时累积溶出度均接近100%。
[0152] 表14实施例6含包合物的处方组成
[0153]组分 用量(g)
盐酸维拉佐酮(晶型Ⅳ) 100.00
SBE-β-CD 900.00
纯化水 900.00
微晶纤维素 300.00
硬脂酸镁(外加) 10.00
[0154] 表15实施例6片剂的累积溶出度
[0155]溶出介质 5min 10min 15min 20min 30min 45min
0.1NHCl 53±2.12 87±1.41 98±0.00 98±0.00 98±0.00 98±0.00
pH 3.1 52±2.00 85±0.58 97±0.58 98±0.00 98±0.58 98±0.00
pH 6.8 46±0.58 78±1.00 93±0.00 95±0.00 95±0.58 95±0.58
[0156] 实施例7
[0157] 实施例7具体组成见表16,维拉佐酮和磺丁基-β-环糊精边搅拌边加入到纯化水中,80℃保温搅拌4h,得到澄清的包合物溶液。将包合物溶液作为流化床制粒的制粒液,蔗糖作为制料底物,进行流化床制粒并干燥,得到盐酸维拉佐酮颗粒。
[0158] 表16实施例7含包合物处方组成
[0159]组分 用量(g)
盐酸维拉佐酮(晶型Ⅳ) 100.00
SBE-β-CD 900.00
纯化水 900.00
蔗糖 3200.00
[0160] 实施例8
[0161] 实施例8具体处方组成见表17,维拉佐酮(晶型ⅩⅥ)和磺丁基-β-环糊精边搅拌边加入到纯化水中,80℃保温搅拌4h,得到澄清的包合物溶液。将包合物溶液作为流化床制粒的制粒液,微晶纤维素和乳糖作为制粒底物,进行流化床制粒并干燥,得到维拉佐酮干颗粒,干颗粒与外加辅料混合后形成总混颗粒,总混颗粒压成片剂。并按照与实施例2相同的测试条件,将维拉佐酮片剂分别在溶出介质0.1N HCl,pH3.1,pH6.8中进行体外溶出试验。体外溶出试验结果见表19。
[0162] 表17实施例8含包合物的处方组成
[0163]
[0164]
[0165] 对比例4
[0166] 对比例4中,未加入环糊精,只将维拉佐酮(Form XVI)微粉化,并将微粉化的维拉佐酮与按表18中的乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁进行混合得到总混颗粒后,直接压制为100.0mg维拉佐酮片剂(C4)。按照实施例2相同的测试条件,将维拉佐酮片剂分别在溶出介质0.1N HCl,pH3.1,pH6.8中进行体外溶出试验。体外溶出试验结果见表19。
[0167] 表18对比例4的处方组成
[0168]组分 用量(g)
盐酸维拉佐酮(晶型ⅩⅥ) 5.00
乳糖 25.00
微晶纤维素 18.50
微粉硅胶 1.00
硬脂酸镁 0.50
[0169] 表19实施例8片剂、对比例4片剂、参比制剂累计溶出度对比
[0170]
[0171] 实施例8中,采用美国专利US8673921报道的盐酸维拉佐酮的晶型ⅩⅥ,从表19的C4和RLD溶出结果可知,维拉佐酮的晶型对溶出也有影响,采用包合技术,对不同晶型的维拉佐酮都有很好的增溶效果,并具有较高的生物利用度。
[0172] 实施例9
[0173] 6只比格犬随机分成两组,进行空腹和进食条件下的双交叉实验,犬分别口服给予A4(10mg片剂)或C1,分别0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24h采取全血,制备血浆:取全血200~400uL至于离心管,加入K2EDTA抗凝血,60min内离心,取血浆,将其保存于-70℃条件下,采用LC-MS-MS检测血浆中维拉佐酮的含量,并采用WinNonlin 6.3软件的非房室模型法计算药动学参数。结果见表20。
[0174] 表20在空腹与进食条件下犬体内药动学参数
[0175]
[0176] 如表20所示,空腹条件下A4(实施例5中制备的片剂)的血浆浓度-时间曲线(AUClast)和峰值血浆浓度(Cmax)均高于进食条件下,改善了空腹给药时药物的生物利用度。相比之下,在空腹条件下C1的Cmax仅为进食条件下Cmax的约37.5%,并且在空腹条件下C1的AUClast仅为进食条件下AUClast的约35.8%。
[0177] 实施例10
[0178] 将6只犬随机分为两组,分别在空腹和进食条件下进行双交叉实验。给犬口服A4(10毫克)或RLD(10毫克)。按照例9所示的方法对犬的全血样本进行分析,结果如表21所示。
[0179] 表21在空腹、进食条件下犬体内药动学参数
[0180]
[0181]
[0182] 如表21所示,空腹条件下A4的AUClast和Cmax高于进食条件下A4的AUClast和Cmax,达到改善空腹条件下生物利用度的目的。相比之下,在空腹条件下RLD的Cmax仅为进食条件下RLD的Cmax的约32.1%,并且在空腹条件下RLD的AUClast为进食条件下RLD的AUClast约为41%。
[0183] 实施例11
[0184] 根据本发明的包合技术,按实施例8的处方组成制备10mg包含包合物的维拉佐酮包衣片,并在3只比格犬进行空腹和进食条件下的交叉实验。采集全血样本,并按照实施例9进行分析。结果如表22所示。
[0185] 表22在空腹、进食条件下犬体内药动学参数
[0186]
[0187] 如表22所示,包衣片的AUClast和Cmax在空腹和进食条件下相似,在空腹和进食条件下达到生物等效性。如实施例9-11所示,包含维拉佐酮包合物的制剂,无论是否与食物一起服用,对维拉佐酮的吸收均有改善,这降低了因为食物效应对治疗效果的影响,确保了药物疗效,并提高了患者的灵活性和顺应性。此外,维拉佐酮包合物和包含该包合物的制剂的生产成本低,适合工业化生产。
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