越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的药物或保健食品中的应用
阅读：563发布：2020-05-08
专利汇可以提供越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的药物或保健食品中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且越橘或其提取物在制备 治疗 、延缓或减轻AGEs相关 疾病 的药物或保健食品中的应用，通过试验验证了越橘提取物能够抑制AGEs生成，从而有助于延缓和减轻糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等多种疾病的发生和发展。通过这些化合物的组合形成的保健食品，可为 预防 AGEs相关疾病发生发展提供新的思路和途径。，下面是越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的药物或保健食品中的应用专利的具体信息内容。
1.越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的药物或保健食品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述越橘提取物中花色苷的质量百分含量为10％～50％。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述越橘提取物中花色苷的质量百分含量为10％～36％。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述越橘提取物为越橘果实的醇提物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述越橘提取物的制备方法为：将越橘果实冰冻、粉碎后，采用乙醇水溶液提取，过滤，得到粗提物；将粗提物浓缩，去除不溶性杂质，经树脂吸附、水洗、乙醇洗、浓缩、干燥，得到越橘提取物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述AGEs相关疾病为糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病或神经退行性疾病。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料，所述保健食品还包括食品学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物或保健食品的剂型为口服制剂或注射制剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述口服制剂为片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、固体饮料或口服液。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述注射制剂为注射液或注射用粉针剂。
越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的药
物或保健食品中的应用
[0001] 本申请要求于2018年10月26日提交中国专利局、申请号为 201811257604.9、发明名称为“一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制 剂”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
[0002] 本发明涉及保健食品技术领域，特别涉及越橘或其提取物在制备治疗、延 缓或减轻AGEs相关疾病的药物或保健食品中的应用。
背景技术
[0003] 晚期糖基化终末产物(advanced glycationend products AGEs)是指蛋白质、 脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发的与葡萄糖或其他还原单糖 反应所生成的稳定的共价加成物。它是非酶糖基化反应(Maillard反应)的终末产 物，是过量的糖和蛋白质结合的产物。已鉴定的AGEs已有数十种，如羧甲基 赖氨酸(CML)、羧乙基赖氨酸(CEL)、吡咯素等。在病理情况下，相应病变 组织中均可有AGEs存在。
[0004] AGEs在体内有两个来源，一是过量的糖和蛋白质在体内合成AGEs，二是 通过进食将食物中存在的AGEs摄入体内。AGEs能够和身体的组织细胞相组合 并破坏它们。正常情况下，体内的AGEs可以依靠肾脏清除。然而，随着年龄 的增加，或在某些病理条件下AGEs在体内发生蓄积，这对机体可以产生明显 的损伤等不利影响，干预正常的体内生理生化过程，影响机体的正常代谢，导 致疾病的发生和发展。
[0005] 目前的研究证明：AGEs会加速人体的衰老和导致很多慢性退化型疾病的 发生，比如糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等疾病。 降低AGEs可以起到抗衰老和预防各种慢性退化性疾病。所以AGEs也是全球医 学界最为热门的领域之一，有众多的科研机构、大学、医院以及制药公司纷纷 加入研究AGEs的行列，以期通过研究。
[0006] 氨基胍是目前研究最多的一种AGEs抑制剂。氨基胍是一种小分子亲核性 肼类化合物，具有抗氧化性，能够消灭羟自由基并切断AGEs的交联，还能降 低胆固醇和三酰甘油的含量，减少外源AGEs在体内的堆积，其主要从两方面 发挥作用：①氨基胍的一个氨基能与Amadori产物中的还原性羰基发生加成反 应形成一种不活跃的物质，消除羰基，阻止Amadori产物进一步重排；②在 AGEs形成过程中，Amadori产物需由活性α-二碳基中间体的帮助，而氨基胍 末端的两个氨基能与活性α-二碳基中间体结合形成三嗪类化合物，从而阻断 Amadori产物向AGEs的变化。但氨基胍及其化合物在临床试验中发现有不良 反应，无法在临床实践中应用，故已退出临床研究的舞台。因此，需要开发新 型的、无不良反应的AGEs抑制剂。目前还未见关于越橘或其提取物作为AGEs 抑制剂的报道。
发明内容
[0007] 有鉴于此，本发明提供了越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs 相关疾病的药物或保健食品中的应用。本发明通过试验验证了越橘提取物能够 抑制AGEs生成，从而有助于延缓和减轻糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、 肝病、神经退行性疾病等多种疾病的发生和发展。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0009] 本发明提供了越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的 药物或保健食品中的应用。
[0010] 本发明的作用机理阐述：晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products，AGEs)是生物体内蛋白质、脂肪酸、核酸的氨基基团在无酶作用的 条件下与还原糖的醛基发生糖基化反应(Maillard反应)，形成具有高度活性的 糖基化终产物，是生物体内普遍存在的现象。AGEs及其交联产物是稳定且不 可逆的，其可以通过作用于细胞表面的晚期糖基化终末产物受体(Receptor of Advanced glycation end products,RAGE)激活一系列细胞内信号途径，启动生理 病理反应。
[0011] 正常情况下，体内的AGEs可以依靠肾脏清除。然而，随着年龄的增加， 或在某些病理条件下AGEs在体内发生蓄积，这对机体可以产生明显的损伤等 不利影响，干预正常的体内生理生化过程，影响机体的正常代谢，导致疾病的 发生和发展。近些年来研究表明，AGEs参与多种疾病的发生发展，包括糖尿 病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等。因此，寻找能够降 低人体内AGEs含量的化合物或组合物，可以发挥保护机体功能，延缓或治疗 疾病，达到维护健康的目标。
[0012] 越橘所属的杜鹃花科越桔属共大约有450个品种，其在《中国植物志》上 被称为黑果越桔，在中国医保商会的《国际商务标准》上被称为越橘，中国台 湾也叫山桑子。根据2002年卫生部51号文件，越橘已被纳入《可用于保健食 品的原料名单》。越橘为落叶性小型灌木，花期6月，果熟期9月，常见成片 生长。越橘主要分布在北欧和中欧，中国新疆也有产。
[0013] 植物界中存在超过15种花青素和大约1000种花色苷，大部分都很罕见， 而植物中的花色苷含量与其抗氧化能力成正比。越橘是花色苷含量最丰富的水 果之一，其花色苷含量超过樱桃、覆盆子、蔓越莓、黑莓、蓝莓、黑加仑、红 橙等水果，在新鲜果实中含花色苷0.3-0.7％，随果实的成熟而含量增加。越橘 有其独特的花色苷组成(图1)，其花色苷的化学组成，与包括矮丛蓝莓、高 丛蓝莓、蔓越橘等在内的其它所有水果均不相同。已有临床研究证明花色苷具 有：抗氧化活性，血管内皮保护性，抗动脉粥样硬化活性，抗肿瘤活性，免疫 刺激作用，抗病毒和抗菌活性(流感、疱疹)，神经可塑性和神经保护活性， 视网膜细胞保护活性等。
[0014] 越橘提取物加工先将新鲜采集的越橘在35℃的通风管道中冷冻，冷冻后 用机器进行各种加工：分离得到单个果实，剔除小果子，称重，去掉石块，清 洗，摘叶。红色的其它品种浆果通过一种叫Niagara的系统从越橘中被剔除。 传输带将所有果实输送到高台后让果实自由落下，此时如果颜色感应器探测到 掉落的果实中有“异色”，会将它自动清除，最后，手工挑拣并检查后，干净的 越橘果实被包装好准备运输。将冻干的果实用水-乙醇溶液进行提取，去除果 渣，提取出粗提取物。粗提取物浓缩、去除不溶性杂质后，依顺序进行树脂吸 附、水洗、乙醇洗流程，去除含糖水，此时得到纯提取物。将纯提取物进一步 浓缩干燥，进行包装，则为纯化完成的越橘提取物。越橘提取物与植物原料中 花色苷组成一致，各批次提取物之间的化学组成也保持高度一致。
[0015] 作为优选，越橘提取物中花色苷的质量百分含量为10％～50％。
[0016] 优选地，越橘提取物中花色苷的质量百分含量为10％～36％。
[0017] 作为优选，越橘提取物为越橘果实的醇提物。
[0019] 在本发明中，AGEs相关疾病为糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病 或神经退行性疾病。
[0020] 作为优选，药物还包括药学上可接受的辅料。
[0021] 作为优选，保健食品还包括食品学上可接受的辅料。
[0022] 作为优选，药物或保健食品的剂型为口服制剂或注射制剂。
[0023] 作为优选，口服制剂为片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、 固体饮料或口服液。
[0024] 作为优选，注射制剂为注射液或注射用粉针剂。
[0025] 作为优选，以重量份计，粉剂的配方为：
[0026]
[0027] 作为优选，以重量份计，片剂的配方为：
[0028]
[0029] 作为优选，以重量份计，硬胶囊剂的配方为：
[0030]
[0031]
[0032] 作为优选，以重量份计，口服液的配方为：
[0033]
[0034] 所述低聚糖(Oligosaccharides)又称寡糖，是指由2-10个单糖分子以糖 苷键相连接而形成的糖类总称，包括但不限于菊粉(Inulin)、低聚乳果糖 (LACT)、低聚木糖(XOS)、低聚异麦芽糖(IMO)、低聚半乳糖(GOS)、 低聚果糖(FOS)、大豆低聚糖(SOS)、棉子糖、水苏糖等。
[0036] 本发明提供了越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的 药物或保健食品中的应用。本发明具有的技术效果为：
[0037] 本发明通过试验验证了越橘提取物能够抑制AGEs生成，从而有助于延缓 和减轻糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等多种疾病 的发生和发展。通过这些化合物的组合形成的保健食品，可为预防AGEs相关 疾病发生发展提供新的思路和途径。
[0038] 本发明试验结果显示，A组、C组血浆蛋白结合型AGEs下降显著。由于 体内AGEs大多是以蛋白结合型存在，AGEs与蛋白质发生交联，使其更难被 降解，从而造成累积损害。因此，蛋白结合型AGEs更能代表机体AGEs的累 积和长期暴露水平。36％花色苷含量的越橘提取物降AGEs效果最佳。
[0039] 本发明提供了一种AGEs抑制组合物，以重量份计，由如下原料组成：
[0040] 越橘提取物25～500份，银杏叶提取物15～110份，绿茶提取物25～125份， 迷迭香提取物0.3～20份，维生素B1 0.1～10份，维生素B2 0.1～10份，维生素 B60.1～10份。
[0041] 作为优选，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下原料组成：
[0042] 越橘提取物30～150份，银杏叶提取物20～70份，绿茶提取物40～75份， 迷迭香提取物1～20份，维生素B1 0.5～5份，维生素B2 0.5～5份，维生素B60.5～5 份。
[0043] 优选地，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下原料组成：
[0044] 越橘提取物150份，银杏叶提取物63份，绿茶提取物75份，迷迭香提取 物5份，维生素B1 5份，维生素B2 5份，维生素B6 5份。
[0045] 在本发明提供的一具体实施例中，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下 原料组成：
[0046] 越橘提取物25份，银杏叶提取物110份，绿茶提取物25份，迷迭香提取 物0.3份，维生素B1 0.1份，维生素B2 0.1份，维生素B6 10份。
[0047] 在本发明提供的另一具体实施例中，以重量份计，AGEs抑制组合物由如 下原料组成：
[0048] 越橘提取物500份，银杏叶提取物15份，绿茶提取物125份，迷迭香提 取物20份，维生素B1 10份，维生素B2 10份，维生素B6 0.1份。
[0049] 在本发明提供的另一具体实施例中，以重量份计，AGEs抑制组合物由如 下原料组成：
[0050] 越橘提取物75份，银杏叶提取物50份，绿茶提取物60份，迷迭香提取 物20份，维生素B1 2份，维生素B2 2份，维生素B6 2份。
[0051] 在本发明提供的另一具体实施例中，以重量份计，AGEs抑制组合物由如 下原料组成：
[0052] 越橘提取物30份，银杏叶提取物20份，绿茶提取物40份，迷迭香提取 物1份，维生素B1 0.5份，维生素B2 0.5份，维生素B6 0.5份。
[0053] 本发明还提供了该AGEs抑制组合物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关 疾病的药物或保健食品中的应用。
[0054] 在本发明中，AGEs相关疾病为糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病 或神经退行性疾病。
[0055] 本发明还提供了该AGEs抑制组合物的制备方法，将各原料混合。
[0056] 本发明还提供了一种AGEs抑制剂，包括上述AGEs抑制组合物和保健食 品学上可接受的辅料。
[0057] 作为优选，AGEs抑制剂的剂型为口服制剂或注射制剂。
[0058] 作为优选，口服制剂为片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。
[0059] 作为优选，注射制剂为注射液或注射用粉针剂。
[0060] 本发明提供了一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂。以重量 份计，该AGEs抑制组合物由如下原料组成：越橘提取物25～500份，银杏叶提 取物15～110份，绿茶提取物25～125份，迷迭香提取物0.3～20份，维生素B1 0.1～10 份，维生素B2 0.1～10份，维生素B6 0.1～10份。本发明具有的技术效果为：
[0061] 本发明AGEs抑制组合物配方合理，将越橘提取物、银杏叶提取物、绿茶 提取物、迷迭香提取物、维生素B1、维生素B2、维生素B6组合使用后，在抑制 AGEs生成和AGEs降解方面可起到显著的协同增效作用；
[0062] 本发明AGEs抑制组合物能够抑制AGEs生成和对已生成AGEs具有降解作 用，从而有助于延缓和减轻糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退 行性疾病等多种疾病的发生和发展。通过这些化合物的组合形成的保健食品， 可为预防AGEs相关疾病发生发展提供新的思路和途径。
[0064] 图1示越橘花色苷HPLC指纹图谱。
具体实施方式
[0065] 本发明公开了越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的 药物或保健食品中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺 参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说 是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较 佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对 本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技 术。
[0066] 越橘提取物：冰冻越橘果实粉碎后，加乙醇提取，经两次过滤浓缩纯化后， 喷雾干燥，过筛，包装，检测。
[0067] 原料主要功效成分：
[0068]
[0069] 越橘，包括但不限于越橘(Vaccinium vitis-idaea)、红豆越橘 (VacciniumVitis-idaea)、笃斯越橘(Vaccinium uliginosum)、兔眼越橘(Vaccinium virgatum)(兔眼蓝莓；异名V.ashei)、狭叶越橘(Vaccinium angustifolium)、 澳洲越橘(Vaccinium australe)、蔓越橘(Vaccinium oxycoccus)、大果越橘(美 洲蔓越橘)(Vaccinium macrocarpon)、小果红莓苔子(毛蒿豆)(Vaccinium microcarpum)、红莓苔子(大果毛蒿豆、小果蔓越橘、北方蔓越橘、酸果蔓越 橘)(Vaccinium oxycoccus)、南方蔓越橘(Vaccinium erythrocarpum)、厚叶越 橘(Vaccinium crassifolium)、缘毛越橘(Vaccinium ciliatum)、腺齿越橘 (Vaccinium oldhamii)、苍山越橘(Vaccinium delavayi)、凹叶越橘(Vaccinium emarginatum)、宝兴越橘(Vaccinium moupinense)、抱石越橘(Vaccinium nummularia)、西藏越橘(Vaccinium retusum)、新泽西蓝莓(Vaccinium caesariense)、毛果蓝莓(Vaccinium hirsutum)、朝鲜越橘(Vaccinium koreanum)、 铁仔越橘(长青蓝莓)(Vaccinium myrsinites)、拟桃金娘越橘(加拿大蓝莓) (Vaccinium myrtilloides)、银蓝越橘(旱地蓝莓)(Vaccinium pallidum)、拟态 越橘(Vaccinium simulatum)、南方蓝莓(Vaccinium tenellum)、小轮叶越橘 (Vaccinium vacciniaceum)、蓝果越橘(Vaccinium chunii)、樟叶越橘(Vaccinium dunalianum)、白背越橘(粉白越橘)(Vaccinium glaucoalbum)、红花越橘 (Vaccinium urceolatum)、亚速尔越橘(Vaccinium cylindraceum)、红果越橘 (Vaccinium hirtum)、甜越橘(Vaccinium deliciosum)、膜质越橘(Vaccinium membranaceum)、欧洲越橘(Vaccinium myrtillus)、阿拉斯加蓝莓(Vaccinium ovalifolium；V.alaskaense)、小叶越橘(Vaccinium parvifolium)、樱桃越橘 (Vaccinium praestans)、卵叶越橘(加州越橘)(Vaccinium ovatum)等。
[0070] 银杏叶提取物：净选-前处理-提取-浓缩-萃取-喷雾干燥-粉碎-过筛-总混- 内包-外包
[0071] 绿茶提取物：绿茶粗粉经粗粉、提取、浓缩、过滤、喷雾干燥等工艺。
[0072] 迷迭香提取物：迷迭香叶经粉碎、醇提、浓缩、脱色、过柱、喷雾干燥等 工艺。
[0073] 本发明提供的越橘或其提取物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的 药物或保健食品中的应用中所用原料或辅料均可由市场购得。
[0074] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0075] 试验例1
[0076] 1、不同花色苷含量越橘提取物AGEs生成抑制作用
[0077] 实验原理：
[0078] 晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products，AGEs)是生物体内 蛋白质、脂肪酸、核酸的氨基基团在无酶作用的条件下与还原糖的醛基发生糖 基化反应(Maillard反应)，形成具有高度活性的糖基化终产物，是生物体内普 遍存在的现象。AGEs及其交联产物是稳定且不可逆的，其可以通过作用于细 胞表面的晚期糖基化终末产物受体(Receptor of Advanced glycation end products,RAGE)激活一系列细胞内信号途径，启动多种生理病理反应。
[0079] 牛血清清蛋白(Bovine serum albumin,BSA)与甲基乙二醛(Methylglyoxal, MGO)相互作用可产生AGEs，将待测化合物与BSA及MGO共同孵育，通过 检测体系内荧光值变化，判断AGEs生成量高低，从而评价化合物对AGEs的 生成是否具有抑制作用。阳性对照使用氨基胍(AG)，初筛终浓度为100μg/ml。
[0080] 实验结果：
[0081] 表1.不同花色苷含量越橘提取物对AGEs生成的抑制作用
[0082]
[0083] 结果显示，以上越橘提取物能够抑制AGEs生成，从而有助于延缓和减轻 糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等多种疾病的发生 和发展。通过这些化合物的组合形成的保健食品，可为预防AGEs相关疾病发 生发展提供新的思路和途径。
[0084] 2、评价不同花色苷含量越橘提取物对晚期糖基化终末产物抑制作用：随 机、双盲、对照试验
[0085] 研究目的：
[0086] 基于越橘提取物具有潜在的抗AGEs的作用，以及其安全性已得到诸多临 床试验论证，我们开展随机对照试验评价越橘提取物对人体AGEs的拮抗作 用。
[0087] 在健康人群中开展随机对照试验，利用UPLC-MS/MS检测干预前后人体 内AGEs的水平，评估越橘提取物降低AGEs的效果，为降低AGEs的暴露和 危害提供新的思路和人群研究证据，为相关保健食品的开发提供研究基础。
[0088] 试验设计：
[0089] 利用随机数表法对受试者进行随机分组，分为Sample A(36％花色苷)、 Sample B(10％花色苷)、Sample C(25％花色苷)、Sample D(安慰剂组)4 组，开展为期3个月的干预试验。
[0090] 干预结果：
[0091] (1)受试者血浆历时性变化提示，A组、B组、C组3个组干预结束相 当于基线而言，P_CML、P_CEL均有显著下降(P＜0.05)；D组干预结束相 当于基线而言，P_CML、P_CEL差异并不显著(P＞0.05)，见表2、表3。
[0092] 表2各组血浆蛋白结合型羧甲基赖氨酸的历时性变化
[0093]
[0094]
[0095] 表3各组血浆蛋白结合型羧乙基赖氨酸的历时性变化
[0096]
[0097] (2)皮肤AGE Reader荧光检测
[0098] 受试者皮肤AGEs荧光历时性变化提示，A组、B组、C组干预结束相当 于基线而言，皮肤AGEs均呈现下降趋势，且差异显著(P＜0.05)；D组干预 结束相当于基线而言，皮肤AGEs差异并不显著(P＞0.05)，结果见表4。
[0099] 表4各组皮肤AGEs的历时性变化
[0100] 组别 基线 1个月随访 3个月随访 PA组 Mean(Sd) 1.64(0.10) 1.53(0.19) 1.46(0.18) ＜0.001
B组 Mean(Sd) 1.63(0.23) 1.52(0.29) 1.40(0.24) 0.007
C组 Mean(Sd) 1.69(0.26) 1.58(0.17) 1.48(0.17) ＜0.001
D组 Mean(Sd) 1.63(0.25) 1.56(0.18) 1.50(0.17) 0.056
B组 Mean(Sd) 1.63(0.23) 1.52(0.29) 1.40(0.24) 0.007
C组 Mean(Sd) 1.69(0.26) 1.58(0.17) 1.48(0.17) ＜0.001
D组 Mean(Sd) 1.63(0.25) 1.56(0.18) 1.50(0.17) 0.056
[0101] 总结：
[0102] 试验结束后，血浆蛋白结合型AGEs下降显著。由于体内AGEs大多是以 蛋白结合型存在，AGEs与蛋白质发生交联，使其更难被降解，从而造成累积 损害。因此，蛋白结合型AGEs更能代表机体AGEs的累积和长期暴露水平。
[0103] 36％花色苷含量的越橘提取物降AGEs效果最佳。
[0104] 实施例1粉剂(固体饮料)
[0105] 配方如下：
[0106] 表5越橘提取物粉剂
[0108] 制备方法：按常规制备工艺制成粉剂。
[0109] 实施例2片剂
[0110] 配方如下：
[0111] 表6越橘提取物片剂
[0113] 制备方法：按常规制备工艺制成片剂。
[0114] 实施例3硬胶囊
[0115] 配方如下：
[0116] 表7越橘提取物硬胶囊剂
[0117]
[0118]
[0119] 制备方法：按常规制备工艺制成硬胶囊。
[0120] 实施例4口服液
[0121] 配方如下：
[0122] 表8越橘提取物口服液
[0123] 原料名称 每份用量范围越橘提取物 50-600
纯化水 1000-10000
低聚糖 0-100
甜味剂 10-100
纯化水 1000-10000
低聚糖 0-100
甜味剂 10-100
[0124] 制备方法：按常规制备工艺制成口服液。
[0125] 试验例2 AGE生成抑制剂筛选
[0126] 1、实验原理
[0127] 晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products，AGEs)是生物体内 蛋白质、脂肪酸、核酸的氨基基团在无酶作用的条件下与还原糖的醛基发生糖 基化反应(Maillard反应)，形成具有高度活性的糖基化终产物，是生物体内普 遍存在的现象。AGEs及其交联产物是稳定且不可逆的，其可以通过作用于细 胞表面的晚期糖基化终末产物受体(Receptor of Advanced glycation end products,RAGE)激活一系列细胞内信号途径，启动多种生理病理反应。
[0128] 牛血清白蛋白(Bovine serum albumin,BSA)与甲基乙二醛(Methylglyoxal, MGO)相互作用可产生AGEs，将待测化合物与BSA及MGO共同孵育，通过 检测体系内荧光值变化，判断AGEs生成量高低，从而评价化合物对AGEs的 生成是否具有抑制作用。阳性对照使用氨基胍(AG)，初筛终浓度为100μg/ml。
[0129] 2、实验结果
[0130] 表9 7个样品对AGEs生成的抑制作用
[0131]
[0132] 结果显示，以上7个样品能够抑制AGEs生成和对已生成AGEs具有降解 作用，从而有助于延缓和减轻糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经 退行性疾病等多种疾病的发生和发展。通过这些化合物的组合形成的保健食 品，可为预防AGEs相关疾病发生发展提供新的思路和途径。
[0133] 实施例5
[0134] 本实施例配方如下：
[0135] 表10 AGEs抑制组合物的配方
[0136]原辅料名称 含量(重量份)
越橘提取物 150
银杏叶提取物 63
绿茶提取物 75
迷迭香提取物 5
维生素B1 5
维生素B2 5
维生素B6 5
越橘提取物 150
银杏叶提取物 63
绿茶提取物 75
迷迭香提取物 5
维生素B1 5
维生素B2 5
维生素B6 5
[0137] 制备方法：将各原料称重、混合即可。
[0138] 实施例6
[0139] 本实施例配方如下：
[0140] 表11 AGEs抑制组合物的配方
[0141] 原辅料名称 含量(重量份)越橘提取物 25
银杏叶提取物 110
绿茶提取物 25
迷迭香提取物 0.3
维生素B1 0.1
维生素B2 0.1
维生素B6 10
银杏叶提取物 110
绿茶提取物 25
迷迭香提取物 0.3
维生素B1 0.1
维生素B2 0.1
维生素B6 10
[0142] 制备方法：将各原料称重、混合即可。
[0143] 实施例7
[0144] 本实施例配方如下：
[0145] 表12 AGEs抑制组合物的配方
[0146]原辅料名称 含量(重量份)
越橘提取物 500
银杏叶提取物 15
绿茶提取物 125
迷迭香提取物 20
维生素B1 10
维生素B2 10
维生素B6 0.1
越橘提取物 500
银杏叶提取物 15
绿茶提取物 125
迷迭香提取物 20
维生素B1 10
维生素B2 10
维生素B6 0.1
[0147] 制备方法：将各原料称重、混合即可。
[0148] 试验例3组合物对AGEs生成的抑制作用
[0149] 参照试验例1方法，考察实施例1-3的AGEs抑制组合物对AGEs生成的 抑制作用。试验结果如下：
[0150] 表13 AGEs抑制组合物对AGEs生成的抑制作用
[0151]
[0152] 结果显示，实施例1-3组合物能够抑制AGEs生成和对已生成AGEs具有 降解作用，效果好于单一化合物，从而有助于延缓和减轻糖尿病、动脉粥样硬 化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等多种疾病的发生和发展。
[0153] 实施例8
[0154] 本实施例制剂配方如下：
[0155] 表14 AGEs抑制剂的配方
[0156]
[0157]
[0158] 试验例4评价样品对晚期糖基化终末产物抑制作用：随机、双盲、对照试验[0159] 1、研究目的
[0160] 初步评价配方在健康人群中降低晚期糖基化终末产物(AGEs)的效果。
[0161] 2、试验设计
[0162] 利用随机数表法对受试者进行随机分组，分为干预组、安慰剂组，开展为 期3个月的干预试验。干预组人群服用试样为实施例4的片剂，剂量为规格 650mg/片，每天4片。
[0163] 3、干预结果
[0164] 对干预3个月后的两组试验人群血浆样本均进行UPLC-MS/MS和八项生 化指标检测，可以发现干预组和安慰剂组人群血浆中蛋白结合型CML水平具 有统计学差异(P＝0.004)，相较于安慰剂组[841.66(755.53-871.55)μg/L]，干 预组人群具有较低的蛋白结合型CML水平[742.76(701.65-819.13)μg/L]。对于 血浆中结合型CEL，干预组人群的水平[105.69(95.27-118.16)μg/L]比安慰剂 组[113.34(100.50-137.96)μg/L]更低，差异显著(P＝0.007)。其余指标差异均 未见统计学差异。具体检测指标结果见下表：
[0165] 表15安慰剂组和干预组干预3个月后检测指标结果
[0166]
[0167]
[0168] 试验结束后，在干预组中，血浆蛋白结合型AGEs下降显著。由于体内 AGEs大多是以蛋白结合型存在，AGEs与蛋白质发生交联，使其更难被降解， 从而造成累积损害。因此，蛋白结合型AGEs更能代表机体AGEs的累积和长 期暴露水平。
[0169] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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