[0224] 和其中优选x=∑yn。
[0225] 28.根据段落27的药物组合物,其中在通式(II)中x>0.3。
[0226] 29.根据段落27的药物组合物,其中在通式(II)中x<0.3。
[0227] 所有上文说明书中提到的出版物都通过参考方式引入本文。对本 发明所述方法和系统的各种改变和变更对于本领域技术人员人将是显 而易见的,并不脱离本发明的范围和精神。尽管连同具体的优选实施 方案对本发明进行了描述,当应当理解的是,所要求保护的本发明不 应该过度地限于这些具体的实施方案。确实,在实施本发明时对化学 或相关领域技术人员显而易见的所述方式的各种改变都要在下面权利 要求的范围内。
[0228] 现在通过下面非限制性的实施例将对本发明进行更详细的描述。
[0229] 实施例
[0230] 方法1(M1)
[0231] (a)初始原料的制备
[0232] 通过下文所列的方法制备两批初始原料,标记为批次A和批次B。
[0233] 将碳酸钠(21kg固体)和氢氧化钠(25kg固体)溶解于158kg 去离子水(DIW)中。在分开的容器中,将129kg去离子水、52kg硫 酸镁(MgSO4.7H2O;固体)和50kg硫酸铁溶液(由Kemira提供),43% w/w溶解,以制备批次A(2:1比例Mg:Fe)或可替代地,用143kg 去离子水溶解62kg
硫酸镁和30kg硫酸铁溶液以制备批次B(4:1 比例Mg:Fe)。然后将该溶液在60分钟内以可控流速同时加入到搅拌 的68kg冷水池中,以足以使反应混合物保持pH 10.3(+/-0.2pH单 位),反应温度不超过30℃。当加入完成后,将反应混合物再混合30 分钟,然后用压滤器(板和压
力架)过滤。然后用冷去离子水(DIW)将过 滤产物洗涤3次(39L/次洗涤),并用压缩空气吹以使固体脱水。在 分离后,用大的盘式烘箱在100-120℃干燥该产物。
[0234] 用高剪切力混合器将固体溶解于DIW中以在清洁的200L塑料桶中 制备溶液。
[0235] 对于苛性钠溶液,在混合器通电前用水完全
覆盖混合头。然后将 珠状氢氧化钠一次性加入,然后加入碳酸钠。搅拌该溶液,直至全部 固体溶解。
[0236] 对于硫酸镁/铁溶液,在混合器通电前用水完全覆盖单剪机混合 头。将硫酸镁加入到水中,然后加入硫酸铁溶液。搅拌该溶液,直至 全部硫酸镁溶解。
[0237] 对于沉淀,用足量的DIW(去离子水)恰好覆盖反应容器中的搅拌 刃(大约是68kg的水)。用流速控制单元为碱性碳酸盐和金属硫酸 盐溶液传递适当的流速。
[0238] 在100加仑(约455L)的反应容器中开动螺旋桨-刃式搅拌器后, 开动进料
泵。然后开始将碱性碳酸盐和金属
硫酸盐溶液流入到反应容 器中。在沉淀期间,用pH-计监测反应混合物的pH。目标pH是10.3(+/- 0.2pH单位)。在需要的带内pH稳定前花费了约5-10分钟。在另外的 1小时里以规则性的间隔检查pH,如果必要调整碳酸盐或硫酸盐流的 流速以改变和控制pH。同时以规则性的间隔检查温度。由于反应的热 反应温度部分地缓慢升高,由于在溶解或反应热中高剪切力混合器的 活动,进料溶液也变热。当温度达到30℃,打开
冷却水。总的加入时 间为60分钟。然后将该批次在25-30℃搅拌30分钟。
[0239] 然后在压滤器上过滤该批次。然后用压缩气体鼓吹所压出的批次 约30-60分钟,然后排除。然后在盘式烘箱中将该饼状物在100-120℃ 干燥16小时。
[0240] 在煅烧前,用研棒和研钵将用于样品分析的小产物样品
磨碎。在 不超过8分钟的时间里在Waring商业捣碎器(blender 800 E)中将用 于样品煅烧的大量样品磨碎。
[0241] 用200mm直径、不锈
钢制合格106μm筛/筛盖/接收器将样品分 类。将样品手工过筛,将过大的物质返回到要再磨碎的原干燥样品中。 继续操作,直至全部样品的大小<106μm。将磨碎的样品转移到自封闭 的塑料袋中,搅拌该样品直至完全混合。
[0242] 批次A和批次B的物质的目标是分别具有的Mg:Fe比例为2:1 和4:1,通过分析得出实际的分子式是:
[0243] 批次A:[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.17(SO4)0.01.0.43H2O][Na2SO4]0.03[0244] 批次B:[Mg0.80Fe0.20(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.01.0.60H2O][Na2SO4]0.03[0245] (b)根据本发明的实施例物质的制备
[0246] 通过不同方法煅烧样品(在高达1000℃下热处理样品),即:旋 转煅烧、流化床煅烧和标准静态烘箱煅烧。根据方法4a和4b,将10g 到100g的磨细和过筛的样品放置到烘箱中。与未煅烧的物质相比在 500℃下3小时,通过不同煅烧方法试验的2:1和4:1的样品导致更 高的磷酸盐-结合和较低的可溶性Mg,尽管依赖于方法和条件改进各 不相同。流化床处理包括的实验,其中将样品在500℃过度加热15小 时,这导致与未煅烧的物质相比,磷酸盐结合降低。相反,与未煅烧 的物质相比,在500℃热处理3小时的所有样品显示出磷酸盐结合增 强,可溶性镁降低。通过将样品置于烘箱中仅3小时来用静态烘箱方 法在不同温度煅烧样品。
[0247] 将重量为10-30g的混合金属化合物样品置于瓷器型皿(低于 500℃)或硅石型皿(温度高于500℃)中。皿或碗的直径在7到16cm 不等。在所有实验中,样品床保持在1cm的深度以下。使用4种标准 类型的烘箱,即:温度最高为500℃时为Gal lenkamp(Oven 300 plus 系列)和Vectstar(ML016),而当温度超过500℃时则为Vectstar (HTL3和SP14)。将样品保持在预热的烘箱中3小时。在3小时后,将 煅烧后的样品置于干燥器中冷却。然后将样品在干燥和阴凉的条件下 贮存。
[0248] 然后将因此获得的热处理的物质供于试验测定磷酸盐结合容量、 可溶性镁、表面吸附水含量,同时进行X-射线衍射分析。所使用的方 法如下所述。
[0249] 实验方法1:在105℃晶体表面水损失百分比的确定
[0250] 将在20℃和20%RH下平衡了数天的样品在105℃下干燥4小时, 用百分比表示重量的损失。在105℃下干燥除去表面吸附水(即非-化 学-结合的水)。
[0251] 将清洁的干燥称重皿(
坩埚)精密称重,记录重量(W1)。用1.0 到3.0g的样品填入该坩埚,并记录总重量(W2)。将坩埚置于105℃的 烘箱组中4小时。4小时后,从烘箱中取出坩埚,在干燥器中冷却至 室温,再称重并记录最终重量(W3)。
[0252]
[0253] 试验方法2:磷酸盐结合容量和可溶性镁的确定
[0254] 制备40mM磷酸钠溶液(pH 4)并用磷酸盐结合剂处理。然后稀释离 心后的磷酸盐溶液和结合剂的上清液,然后通过ICP-OES分析Fe、Mg 和P含量。后者的分析技术对于本领域技术人员是公知的。ICP-OES 是电感耦合
等离子体光学发射分析的缩写。
[0255] 在该方法中使用的
试剂是:一水合磷酸二氢钠(Aldrich),1M盐 酸,AnalaRTM水,标准磷溶液(10.000μg/ml,Romil Ltd),标准镁 溶液(10,000μg/ml,Romil Ltd),标准铁溶液(1.000μg/ml),氯 化钠(BDH)。
[0256] 所使用的具体装置是离心机(Metler 2000E),输血管旋转器 (Stuart Scientific),微型
振荡器(MSI),ICP-OES,血收集管。通 过将5.520g(+/-0.001g)的磷酸二氢钠称重,然后加入AnalaRTM水,并转移到1L的量瓶中制备磷酸盐缓冲液(pH=4)。
[0257] 然后向该1L的量瓶中滴加1M HCl,以调节pH在与添加物混合 时至pH 4(+/-0.1)。然后用AnalaRTM水将体积精确调节至1L,并彻 底混合。
[0258] 将所称重的0.4g(+/-0.005g)的每份样品装入到所提供的血收 集管中,并置于贮存架上。所有样品都按一式两份制备。将等分的10 ml磷酸盐缓冲液吸入到包含预称重的实验物质的血收集管中,并装好 螺旋帽。将该管在微型振荡器中震动约10秒钟。将该管转移到输血管 旋转器上,混合30分钟(+/-2分钟)。然后将该管以3000rpm在20℃ 下离心5分钟。从离心机上移出样品,从上清液中等量吸取2.5ml, 并转移到新的血收集管中。将等量的
7.5ml AnalaRTM水吸取到上述的 每个2.5ml等量体积中,装好螺旋帽,彻底混合。然后在标刻度的 ICP-OES上分析该溶液。
[0259] 通过下列公式来确定磷酸盐结合容量:结合的磷酸盐(%)=100- (TP/SP×100)[0260] 通过下列公式来确定镁的释放:释放的镁(mmol/l)=TMg-SMg
[0261] 其中:
[0262] TP=在与磷酸盐结合剂反应后磷酸盐溶液中磷酸盐的分析值。
[0263] SP=与磷酸盐结合剂反应前磷酸盐溶液中磷酸盐的分析值。
[0264] TMg=在与磷酸盐结合剂反应后磷酸盐溶液中镁的分析值。
[0265] SMg=在与磷酸盐结合剂反应前磷酸盐溶液中镁的分析值。
[0266] 试验方法3:X-射线衍射(XRD)测定
[0267] 在Philips自动粉末X-射线衍射仪上用在40kV和55mA产生的
铜 Kα
辐射来收集细小的样品颗粒从2-70°2θ的数据。
[0268] 试验结果
[0269] 在从批次A和批次B的初始原料获得的热处理后的物质上进行的 上述试验的结果如下表1所示。根据热处理的温度,在表1中每种情 况分别标记为a到m。实施例"a"是对照实施例,在每种情况中表示 的都是未热处理的初始原料。
[0270] MP100503
[0271] 表1
[0272]
[0273] 如下详述,用其他制备方法制备其他的实施例。
[0274] 方法2(M2)
[0275] 通过下列的方法制备两种初始原料,
指定为溶液1和溶液2。
[0276] 将硫酸镁和硫酸铁溶解于AnalaRTM水中,以制备溶液1。在另一 个容器中,将碳酸TM钠和氢氧化钠溶解于AnalaR 水中,以制备溶液2。 计算所使用的重量来给出需要的金属阳离子的比例。然后在50分钟的 时间里将该溶液以可控的流速同时加入到搅拌着的heel水中,以在反 应温度不超过30℃下足以在反应混合物中保持pH 10.3(+/-0.2pH 单位)。当加入完成后,将反应混合物再混合30分钟,然后用buchner 过滤组过滤。然后用220ml份的TM
AnalaR 水洗涤过滤产物。在分离后, 用预热烘箱干燥该产物。
[0277] 为了制备溶液1,将AnalaRTM水倒出至容器中称重,并用塔顶混 合器搅拌,将适当量的硫酸铁溶液(Ferripure,ex Kemira)溶解到混 合器中。当溶解后,将定量的硫酸镁(Epsom Salt,ex William Blythe) 转移到搅拌的硫酸铁溶液中并使其溶解。
[0278] 为了制备溶液2,将AnalaRTM水倒出至容器中称重,并用塔顶混 合器搅拌,将适当量的碳酸钠(Pharmakarb,ex Brunner Mond)溶解 到混合器中。当溶解后,将定量的氢氧化钠(Pearl Caustic Soda,ex INEOS Chlor)转移到搅拌的碳酸钠溶液中并使其溶解。
[0279] 将计算量的AnalaRTM水置入容器中。用流动控制单元对碱性碳酸 盐和金属硫酸盐溶液传递适当的流速。
[0280] 在包含水的容器中开动螺旋桨-刃式混合器后,开动进料泵。然后 开始将碱性碳酸盐和金属硫酸盐溶液流入到该容器中。在沉淀期间, 用pH-计监测反应混合物的pH。目标pH是10.3(+/-0.2pH单位)。 在需要的带内pH稳定前花费了约5-10分钟。在另外的50分钟内以1 分钟的间隔检查pH,如果必要调整碳酸盐流的流速以控制pH。同时以 1分钟的间隔检查温度。总的加入时间为50分钟。然后在加入期后将 该批次搅拌30分钟。
[0281] 然后用
真空泵和具有WhatmanTM硬无灰过
滤纸(No 541)的buchner 瓶过滤该产物桨体。在过滤后,用几份AnalaRTM水洗涤
滤饼。在分离 后将洗涤后的产物转移到容器中,并在120℃下预热烘箱中干燥。
[0282] 用
球磨机(Retsch PM 100)将要分析的产物样品磨碎。
[0283] 用摇动筛(Retsch AS-200)通过
不锈钢制、200mm直径的106μm 筛将要分析的产物样品磨碎。将过大的物质返回到要再磨碎的原干燥 样品中,直至全部物质<106μm。
[0284] 下面是根据方法M2制备的用于生产实施例1和3的溶液1和2 的组成:
[0285]
[0286] 通过下列等式可以描述实施例1的反应:
[0287] 4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+Na2CO3->Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+ 7Na2SO4[0288] 通过将MII:MIII阳离子的比例改变成2:1,3:1,4:1,可以实 现不同的组成物质。
[0289] 方法3(M 3)
[0290] 该产物的制备如在M2中所述的方法,不同在于将两种溶液泵入到 在约2L溢流的瓶中并不断混合。
[0291] 在弃去第一升后,收集3-4L的溢流桨体。
[0292] 方法4(M4)
[0293] 根据方法M2中所详述的方法进行该产物的制备,直至加入溶液1 和2。在产生桨体并接着过滤后,对产物不进行洗涤过程。分离后将 未洗涤的产物转移到容器中,并在120℃下预热烘箱中干燥。
[0294] 方法5(M5)
[0295] 如在M2所述的方法进行4:1比例物质的制备,直至加入溶液A 和B。在产生桨体后,将该批次分成两等分。如M2来处理一半的桨体, 包括用buchner过滤设备过滤,用需要的TMAnalaR 水洗涤,和在120℃ 下预热烘箱中干燥。另一半的桨体则进行老化过程,包括转移到玻璃 烧杯中,并在60℃下在加热罩上加热4小时。如M2过滤该产物,洗 涤和干燥。然后将老化的样品用作实施例5。
[0296] 方法6(M6)
[0297] 实施例6是来自Ineos Silicas Ltd UK的商业MgAl混合金属化 合物(Macrosorb CT-100)。
[0298] 方法7(M7)
[0299] 该途径包括与氯离子的离子交换。
[0300] 在20分钟里以可控的流速向3:1比例物质(通过方法M3制备) 的搅拌桨体中加入盐
酸溶液,以足以维持反应混合物中pH为9.5到 10.5。在氮气大气中进行该加入,并通过在整个加入步骤中用氮气流
净化该桨体来完成。当加入完成时,在氮气净化下将反应混合物再搅 拌5分钟,然后用buchner过滤组过滤。然后用9×220ml份的冷 AnalaRTM水洗涤过滤产物。分离后用预热烘箱干燥产物。
[0301] 为制备母桨体,称出22g的3:1比例物质,并定量转移到用塔 顶混合器搅拌的包含200ml AnalaRTM水的容器中。将所得到的桨体用 氮气连续净化。
[0302] 为制备盐酸溶液,稀释1M母液,得到适当的0.05M溶液。在使 用前,用氮气将该溶液净化30分钟。
[0303] 在包含母桨体的容器中开动塔顶混合器后,开动进料泵将盐酸溶 液引入到容器中。在加入期间,用pH计监测反应的pH和温度。总加 入时间是20分钟。在加入期后,在连续的氮气净化下将该批次搅拌5 分钟。
[0304] 然后用
真空泵和具有WhatmanTM硬无灰过滤纸(No 541)的buchner 瓶过滤该产物桨体。在过滤后,用9份220ml的AnalaRTM水洗涤滤饼。 在分离后将洗涤后的产物转移到容器中,并在120℃下预热烘箱中干 燥。
[0305] 用球磨机(Retsch PM 100)将要分析的产物样品磨碎。
[0306] 用摇动筛(Retsch AS-200)通过不锈钢制、200mm直径的106μm 筛将要分析的产物样品磨碎。将过大的物质返回到要再磨碎的原干燥 样品中,直至全部物质<106μm。
[0307] 试验方法4碳酸盐的分析
[0308] 在纯氧气大气中将已知重量的样品在火炉中在约1350℃燃烧。将 样品中的所有碳转变为CO2,测定前通过红外检测器将其通过水分捕集 器。通过与已知浓度的标准品比较,可以得出样品中的碳含量。
[0309] 使用Leco SC-144DR碳和硫分析器,其具有氧供应,陶瓷的燃 烧皿、皿用刀和
钳子。
[0310] 将0.2g(+/-0.01g)的样品称出并置于燃烧皿中。然后将该皿 置入Leco炉中并分析碳的含量。
[0311] 进行一式两份的分析。
[0312] 确定%碳酸盐,包括:
[0313] %C(样品)=(%C1+%C2)/2
[0314] 其中C1和C2是各自碳的结果。
[0315] %CO3=%C x 60/12。
[0316] 试验方法5XRF分析
[0317] 通过使用Philips PW2400
波长分散型XRF
光谱仪进行产品的XRF 分析。用50:50四/偏
硼酸锂(高纯度)将样品
熔化,并作为玻璃样 小球存在于该装置中。
[0318] 除非另有说明,所使用的所有试剂都是分析级的或等价的。 AnalaRTM水、锂四硼酸盐50%偏硼酸盐50%流量(高纯度级ICPH Fluore-X 50)。
[0319] 所使用的
马弗炉能够达到1025℃,具有较长的钳子、手动钳子、 Pt/5%Au
铸造盘和Pt/5%/Au盘。
[0320] 将1.5g(+/-0.0002g)的样品和7.5000g(+/-0.0002g)的四/ 偏硼酸盐精确称重并置于Pt/5%/Au盘中。用药铲将这两种组分在盘中 轻轻地混合,然后置于预先设定为1025℃的炉中12分钟。在6分钟 到9分钟搅动该盘,以确保样品均匀。同时,在9分钟时将铸造盘置 入该炉中,使得温度平衡。在12分钟后,将熔化的样品倒入铸造盘中, 从炉中移出铸造盘并使其冷却。用分光光度计确定珠的组成。
[0321] 在表2中详述了原样品A和B以及其他的样品1到7的MII:MIII的比例和制备方法。
[0322] 表2
[0323]
[0324] 表3显示了未煅烧和煅烧物质组成分析的结果(一般用氧化物百 分比表示)。
[0325] 表3
[0326]
[0327] u=未煅烧物质
[0328] 表4
[0329]
[0330] u=未煅烧
[0331] 需要注意的是,对于通式(II)形式的未煅烧物质,x,y和m的值 在表中用a,c和z代替。在表4中,如下计算%H2O。
[0332] %H2O=100%-(%Na2O+%MgO+%Fe2O3+%SO3+%CO2)
[0333] %是指%重量/重量。
[0334] 通过XRF确定%Na2O+%MgO+%Fe2O3+%SO3
[0335] 通过LECO碳分析确定%CO2
[0336] %CO2=(Mw CO2/MwCO3)x(%CO3)=44/60*%CO3
[0337] 来自表4中的a,b,c和z的值是由表3中的值如下得到的(在 该计算中,Mw表示分子量
[0338] a的计算
[0339] a=摩尔MIII/(摩尔MII+摩尔MIII)
[0340] 在该式中带入摩尔分数得到
[0341] a=(2×%Fe2O3/MwFe2O3)/((%MgO/MwMgO)+(2×%Fe2O3/MwFe2 O3))
[0342] Mw Fe2O3=159.6
[0343] Mw MgO=40.3
[0344] %Fe2O3和%MgO值如表4
[0345] c的计算
[0346] 三价金属的摩尔分数(FeIII)除以阴离子(CO3)的摩尔分数=a除以 c。
[0347] (2×%Fe2O3/MwFe2O3)/(%CO3/MwCO3)=a/c
[0348] 将上述式中a值、分子量以及Fe2O3和CO3的%w/w(表3)代入得 到c。
[0349] c=0.33×(%CO3/MwCO3)/(2×%Fe2O3/MwFe2O3)
[0350] 作为夹层阴离子得到的SO4的摩尔分数可以通过从SO4的总量中 减去以Na2SO4形式与Na2O结合的SO4的量而计算得出。然后将可交换 的SO4的值加上在上述计算中碳酸根的摩尔分数。
[0351] b的计算
[0352] b是假设通式[MII(1-a)MIII(a)ObAn-c.zH2O]是中性电荷而计算的。
[0353] 这是指与每种组分和常量a,b,c有关的电荷的总结果应当是0, 从而得到下列的等式:
[0354] 2(1-a)+3a+(-2b)+(-nc)=0
[0355] 这可以改写成:
[0356] b=(2+a-nc)/2
[0357] 将n=2(碳酸根阴离子的电荷)以及a和c的值代入上述等式得到b。
[0358] z的计算
[0359] 三价金属的摩尔分数(FeIII)除以H2O的摩尔分数=a除以z。
[0360] (2×%Fe2O3/MwFe2O3)/(%H2O/MwH2O)=a/z
[0361] 将上述等式中a、分子量以及H2O和Fe2O3的%w/w(表4)的值代 入得到z。
[0362] z=0.33×(%H2O/MwH2O)/(2×%Fe2O3/MwFe2O3)
[0363] ∑cn/a的计算
[0364] 代入c、n和a的值计算。
[0365] pH效应
[0366] 下表6显示的是磷酸盐溶液的pH对于结合和镁释放的效应。
[0367] 表6
[0368]
[0369] 表6的结果是通过使用如试验方法2所述的磷酸盐结合试验得到 的,但做了如下改变:将0.5g的磷酸盐结合剂溶解到125ml 4mmol/l 的磷酸盐溶液中。然后将样品在塞住的聚丙烯锥形瓶中培养30分钟, 该锥形瓶中在37℃和200rpm的振动水槽中。