去铁酮的新用途
阅读：289发布：2021-03-08
专利汇可以提供去铁酮的新用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种 治疗 铁 过载病人如地中海贫血等病人中铁诱导的心脏病的方法，包括给予患者 治疗有效量 的去铁 酮 或其生理上可接受的盐，它足以治疗通常与铁过载有关的铁诱导的心脏病。，下面是去铁酮的新用途专利的具体信息内容。
1.治疗有效量的去铁酮或其生理上可接受的盐在制备用于预防地中海贫血病人中铁诱导的心衰的药物中的用途。
2.治疗有效量的去铁酮或其生理上可接受的盐在制备用于稳定或降低地中海贫血病人中铁诱导的心衰发病危险的药物中的用途。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含每日给予25-150mg的去铁酮或其生理上可接受的盐／kg患者体重。
4.权利要求3的用途，其中所述药物为用于口服给药的形式。
5.权利要求4的用途，其中所述药物为包含固体载体的口服剂型。
6.权利要求3的用途，其中所述药物进一步包含其它赋形剂。
7.权利要求3的用途，其中所述药物是缓释制剂。
8.根据权利要求1或2的用途，其中所述药物是药物单位剂型。
9.权利要求8的用途，其中所述单位剂型为用于口服给药的形式。
10.权利要求9的用途，其中所述单位剂型为包含固体载体的口服剂型。
11.权利要求8的用途，其中所述单位剂型进一步包含其它赋形剂。
12.权利要求10的用途，其中所述单位剂型是缓释制剂。
去铁酮的新用途
技术领域
[0003] 技术背景
[0004] 尽管在下列讨论中，具体述及地中海贫血，但并不意味着本发明仅限于该贫血的治疗。任何铁过载状况都会因利用本文所述方法以及本发明其他方面来治疗而受益。例如，那些患有血色素沉着症和镰刀形细胞疾病的病人也会受益。除了其他痛苦外，地中海贫血还必须定期输血来进行治疗以延长病人的生命。然而，输血普遍引起病人铁过载。铁过载是危险的，因为在身体中铁蛋白和转铁蛋白饱和后，可发生铁沉积，结果引起心肌、肝和内分泌器官毒性退化性改变。
[0005] 通常，用去铁胺来治疗铁过载。然而，该化合物不能口服给予病人而必须通过非肠道途径给药。由于经过较长时间的输血后，可能需要8-12小时通宵输注较大量的去铁胺，这种治疗方案特别难以坚持到使治疗成功。因此，进行了大量研究以开发其他药物。
[0006] 最近，另一种经口服给药的去铁酮已经成功地用于除去那些不能完成去铁胺治疗的地中海贫血病人身体中的铁。尽管病人更愿意用去铁酮治疗，但在除去体内铁方面，去铁酮不比去铁胺更有效。已知在某些病人中，去铁酮引起粒细胞缺乏症，即体内的白细胞突然下降。因此，欧洲批准去铁酮主要用于禁用去铁胺或用去铁胺治疗时存在严重毒性的地中海贫血病人。按规定，常选择去铁胺。
[0007] 奥克兰儿童医院，特别是K.Quirolo，MD将地中海贫血描述为由于正常血红蛋白缺乏或产生减少，因而导致贫血的遗传性血液病。α地中海贫血主要发生在东南亚。β地中海贫血主要发生在地中海、非洲和东南亚周围。由于移民的缘故，地中海贫血病的人数在北美洲有所增加。
[0008] 地中海贫血是遗传性血液病，其特征是正常血红蛋白缺乏或产生减少，因而导致不同程度的小红细胞性贫血。控制珠蛋白产生的基因发生突变或缺失。这导致相应的珠蛋白链产生减少和异常的血红蛋白比。该异常的血红蛋白比导致血红蛋白合成减少并且表现为地中海贫血。
[0009] 以正常量产生的珠蛋白在过量时卷起并且形成红细胞聚集体或包含物。这些聚集体氧化并损害细胞膜。这些珠蛋白链聚集体的数量和性质决定地中海贫血的特征和严重性。β地中海贫血产生过量α珠蛋白，这导致在成红血细胞(未成熟的红细胞)中积聚的α珠蛋白四聚物形成。这些聚集体是极不易溶的并且沉淀作用干扰红细胞生成、细胞成熟和细胞膜功能，这导致无效的红细胞生成和贫血。α地中海贫血产生过量β珠蛋白，这导致称作血红蛋白H的β珠蛋白四聚物的形成。这些四聚物是更稳定的并且是可溶性的，但在特定环境下可导致溶血，通常缩短红细胞的寿命。
[0010] 患有未经治疗的地中海贫血的儿童通常在生命的最初十年死于贫血和败血病，并且可能患有病理性骨折。当采取延缓性输血治疗时，儿童可活到青少年，但如果不治疗铁过载，他们最后将死于心衰。通过采取频繁的长期输血治疗和皮下给予去铁胺，目前大多数儿童可生存至成年。然而，很多人仍然在30岁以前死去，并且大多数死于心衰。
[0011] 顺应该治疗的病人的数量是有限的，因为只要病人连续接受定期输血，那么使用去铁胺通常要求使用8-12小时输液泵，每周5-7天。这是相当苛刻的治疗方案并且很多病人不能或者不愿意接受。
[0012] 因此，长期以来一直需要改善那些常引发铁过载疾病的(例如地中海贫血病人)、处于引发心脏病危险的和已经引发心脏病的病人的预期寿命，并尽可能廷迟病人的心衰发作。这种需要也适用于患有例如血色素沉着症和镰刀形细胞疾病的病人。申请人已知下列讨论关于地中海贫血螯合剂的技术文献。
[0013] 在本发明详述中提到下列文献。
[0014] 文献列表
[0015] 1、Gabutti V，Piga A.长期使用铁螯合剂治疗的结果，Acta Haematol 1996；95：26-36。
[0016] 2、Wolfe LC，Olivieri NF，Sallan D，Colan S，Rose V，Propper RD等人，通过皮下给予重型地中海贫血病人去铁胺来预防心脏病，N Eng1 J Med 1985；312(25)：1600-1603。
[0017] 3、Aldourl MA，Wonke B.Hoffbrand AV，Flynn DM，Ward SE，Agnew JE等人，接受定期输血和铁螯合治疗的β地中海贫血病人的心肌病高发生率：通过加强螯合来逆转。Acta Haematol 1990；84：113-117。
[0018] 4、Brittenham GM，Griffith PM，Nienhuis AW，McLaren CE，Young NS，TuckerEE等人，去铁胺在预防重型地中海贫血病人铁过载并发症中的功效，N Eng1 J Med1994；331(9)：567-573。
[0019] 5、Giardina PJV，Ehlers KH Engle MA，Grady RW，Hilgartner MW，皮下给予去铁胺对重型地中海贫血病人心功能的影响：5年研究，Ann N Y Acad Sci 1985；445-282-292。
[0020] 6、Borgna-Pignatti C，Rugologgo S，DeStefano P，Piga A等人，重型地中海贫血的存活率和并发症，Ann N YAcad Sci 1998；850：227-231。
[0021] 7、Olivieri NF，Nathan DG，MacMillan JH，Wayne AS，Liu P，McGee A等人，通过内科治疗的纯合型β地中海贫血病人的存活率，N Engl J Med 1994；331(9)：574-578。
[0022] 8、Addis A，Loebstein R，Koren G，Einarson TR，口服去铁酮(L1)临床有效性的中期分析评述，Eur J Clin Pharmacol 1995；55：1-6。
[0024] 10、Olivieri NF，Brittenham GM，Armstrong SAM，Basran RK，Daneman R，Daneman N等人，铁螯合剂去铁酮(L1)和去铁胺的第一次预期随机试验，血液86[10Suppl.1]，249a.1995。
[0025] 11、Olivieri NF，Belluzzo N，Muraca M，MacKenzie CC，Milone S，Polsinelli K等人，在口服活性铁螯合剂L1的长期治疗过程中，重型地中海贫血病人肝脏、心脏和垂体的铁贮藏减少的证据，血液84[10Suppl.1]，109a.1994。
[0026] 12、Link G，Konijin AM Hershko C，α生育酚、抗坏血酸盐、去铁胺和去铁酮的心脏保护作用：在所培养的载铁心脏细胞中线粒体的功能，J Lab Clin Med 1999；133：179-188。
[0027] 13、De Franceschi L，Shalev O，Piga A，Collell M，Olivieri O，Corrocher R等人，用去铁酮治疗纯合型β地中海贫血病人除去非红细胞膜结合的铁并且降低KCl的逆转运活性，J Lab Clin Med 1999；133：64-69。
[0028] 14、Carthew P，Smith AG，Hider RC，Dorman B，Edwards RE，Francis JE，在用羟基吡啶酮铁螯合剂CP94治疗沙土鼠铁过载疾病过程中，心肌细胞的铁蓄积加强，Biometals1994；7：267-271。
[0029] 15、Hider RC，Kayyli R，Evans P，Mackinnon S，去铁酮-铁复合物在生理条件下产生羟基自由基，血液94[10]，406a.1999。
[0030] 16、Engle MA，Erlandson M，Smith CH，慢性、严重性、顽固性贫血和血色素沉着症的后期心并发症，循环1964；30：698-705。
[0031] 17、纽约心脏协会标准委员会，诊断心脏和大血管疾病的词汇和标准，9th ed.Boston，Mass；Little，Brown & Co；1994：253-？。
[0032] 18、Sirchia G，Zanella A，处理地中海贫血的扼要指导，今天的地中海贫血：地中海民族的经验，1987：635-670。
[0033] 19、Berdoukas V，Bohans T，肝铁对心功能的影响，第10次关于口服螯合剂治疗地中海贫血和其它疾病的国际会议和生物医学会议10，13，2000。
[0034] 20、Hershko C，Graham G，Bates GW，Rachmilewitz EA，地中海贫血者的非特异性血清铁；具有潜在毒性的异常血清铁成分，Br J Haematol 1978；40：255-263。
[0035] 21、Olivieri NF，Koren G，Matsui D，Liu P，Blendis L，Cameron R等人，在口服铁螯合剂L1治疗中度地中海贫血期间，组织铁贮藏减少并且血清铁蛋白正常化，血液1992；79(10)：2741-2748。
[0036] 22、Al-Refaie FN，Sheppard L，Nortey P，Wonke B，Hoffbrand AV，铁过载病人口服铁螯合剂去铁酮(L1)的药动学，Br J Haematol 1995；89：403-408。
[0037] 23、Novartis Brochure on Deferal(去铁胺)，1998，瑞士，Novartis Pharma AG。
[0038] 24、Grady RW，Berkoukas VA，Rachmilewitz EA，Giardina PJ，联合使用去铁酮和去铁胺以便得到最佳螯合作用，第10次关于口服螯合剂治疗地中海贫血和其它疾病的国际会议和生物医学会议，Limassol Cyprus Page 9，2000。25、 P，Zimmermann A，Nielsen P，HirtA，在用去铁酮长期治疗期间，瑞士海湾病人的肝铁和肝纤维化，Br.J.Haematol.1998；101(3)：413-5。
[0039] 26、Olivieri NF，Brittenham GM，McLaren CE，Templeton DM，Cameron RG，McClelland RA等人，重型地中海贫血病人用去铁酮进行铁螯合治疗的长期安全性和有效性，N Engl J Med 1998；339(7)：417-423。
[0040] 27、Hoffbrand AV，Al-Refaie FN，Davis B，Siritanakatkul N，Jackson BFA，Cochrane J等人，一项在51例依赖输血的铁过载病人中进行的去铁酮的长期试验，血液1998；91(1)：295-300。
[0041] 28、Olivieri NF，Butany J，Templeton DM，Brittenham GM，长期去铁酮治疗的重型地中海贫血(TM)病人的心衰和心肌纤维化，血液92[10(Suppl 1)]，532a，1998。
[0042] 29、Cohen AR Galanello R，Piga A，DiPalma A，Vullo C，Tricta F，口服铁螯合剂去铁酮的安全性：多中心研究，Br J Haematol 2000；108：305-312。
[0043] 30、Agarwal MB，Rajadhyaksha G，Munot S，去铁酮：22例服药超过十年的病人的报告，第10次关于口服螯合剂治疗地中海贫血和其它疾病的国际会议和生物医学会议，Limassol Cyprus Page 3，2000。
[0044] 31、Sher G，来自Dr.Sher的关于地中海贫血病人结果的信，1996年5月13日。
[0045] 32、Ramm GA，Britton RS，Brunt EM，O’Neill R，Bacon BR，无病原体沙土鼠的肝铁过载不引起桥式纤维化或肝硬变，Bioiron’99，P.327，1999。
[0046] 33、Hershko C.，Link G.，Konijin A.M，去铁胺和去铁酮在保护铁过载沙土鼠不受非转铁蛋白结合铁(NTBI)毒性影响中的相对效力，血液94(10)：422a；1999。
[0047] 34、PorterJB，新的临床用铁螯合剂的评价，Acta Haematol 1996；95：13-25。
[0048] 35、Al-Refaie FN，Hershko C，Hoffbrand AV，Kosaryan M，Olivieri NF，P等人，长期去铁酮(L1)治疗的结果：国际研究组关于口服铁螯合剂的报告，Br JHaematol 1995；91：224-229。
[0049] 申请人还知道下列现有技术文件：
[0050] 36、Gabriela Link，Arie Pinson和Chaim Hershko，口服有效的铁螯合剂二甲基-和二乙基-羟基吡啶-4-酮以及去铁胺恢复铁过载心脏细胞肉膜硫醇(Thiolic)酶活性的能力，1994，美国血液学学会。
[0051] 37、J.B.Porter，K.P.Hoyes，R.D.Abeysinghe，P.N.Brooks，E.R.Huehns 和R.C.Hider，3-羟基吡啶-4-酮在过载和非过载小鼠中亚急性毒性和功效的比较，1991，美国血液学学会。
[0052] 38、Glen R.Gale，Wanda H.Litchenberg，Alayne B.Smith等人，去铁胺、1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮、吡多醛异烟酰腙在异羟肟酸铁过载小鼠中铁动员作用的比较，化学病理学和药理学的研究通讯。
[0053] 39、C.Hershko，G.Link，A.Pinson，H.H.Peter，P.Dobbin和R.C.Hider，3-羟基吡啶-4-酮螯合剂对心肌细胞进行铁动员：对培养大鼠心脏细胞的研究，1991，美国血液学学会。
[0054] 40、Antonius M.M.van der Kraaij，Herk G.Van Eijk 和 Johan F.Koster，口服活性铁螯合剂1，2-二甲基-3-羟基-4-吡啶酮(L1)和抗氧化剂(+)-西阿尼醇(Cyanidanol)-3来预防局部缺血后心脏损伤，循环1989：80：158-64。
[0055] 41、Y.Aydinok，G.Nisli K.Kavakli，C.Coker，M.Kantar，N.Cetingul，在土耳其患重型地中海贫血疾病的小学生中连续使用去铁酮和去铁胺，1999 S.Karger AG Basel。
[0056] 42、A.Addis，R.Loebstein，G.Koren和T.R.Einarson，口服去铁酮(L1)临床功效的中期分析评估[Meta-analytic review of the clinical effectiveness of oraldeferiprone(L1)]，Eur J.Clin.Pharmacol(1999)55：1-6。
[0057] 43、Gavino Faa和Guido Crisponi，在 临 床 实 践 中 的 铁 螯 合 剂，1999 ElsevierScience S.A。
[0058] 44、Dilip Kaul和Suresh Venkataram，新的铁螯合剂的缓释片剂，1992，MarcelDekker，Inc。
[0059] 45、Manuel A.Barradas，Jamie Y.Jeremy，George J.Kontoghiorghes等人，铁螯合剂抑制人血小板聚集、血栓烷A2合成和脂氧合酶活性，1989欧洲生物化学学会联合会。
[0060] 46、Maria Stearns，治疗铁过载的药物通过了重要的安全障碍；可能对患有地中海贫血和其它血液疾病的病人有益。1995-2000，每日科学杂志。
[0061] 47、Nancy F.Olivieri和Gary M.Brittenham，去铁酮在治疗地中海贫血疾病中的长期试验，加拿大多伦多大学医学和儿科系.儿童医院血液部(The Departments ofMedicine and Pediatrics The Hospital for Sick Children，Division of Hematology，Univercity of Toronto，Canada (N.F.O.)，1999年9月27日。
[0063] 参考上述文献发现，在关于去铁酮的功效和安全性及其作为口服螯合剂来给药方面似乎存在两种分歧和对立的观点。尤其在参考文献11中提到，去铁酮在减少体内铁储存方面具有明确的长期功效，并且应该将它给予那些不愿意或不能使用去铁胺的病人。参考文献10中指出，两例用去铁酮治疗的病人发展为粒细胞缺乏症，并且从该试验得出这样的结论：有待提供关于未来药物去铁酮和去铁胺长期功效的数据。参考文献29中，Cohen等人讨论了去铁酮的安全性，发现粒细胞缺乏症的产生比先前从关于去铁酮相关并发症多中心研究中估计的频率要少。
[0064] 参考文献21中报道了去铁酮诱导人肝铁和心脏中铁减少的证据。该参考文献通过与使用去铁胺及其痛苦的夜间输液对照，讨论了口服螯合剂的重要性。因此根据该报道的推断，口服螯合剂是非常可取的。文献33中，Hershko等人讨论了去铁酮及其引起病人负铁平衡的适应性，该报道也作出结论，即他们在去铁酮治疗后的沙土鼠中未发现铁毒性增强的证据。
[0065] 然而，在最近的新英格兰医学报告杂志(1998)，即文献26中报道了去铁酮不能充分控制地中海贫血病人体内铁过载并且甚至可能使肝纤维化恶化。参考文献28中报道了1例23岁病人在长期用去铁酮治疗后发生急性充血性心衰。该参考文献中提到，当1993年开始用去铁酮治疗时，该病人已经用去铁胺治疗15年。该报道提示人们去铁酮可能引起心衰和心脏纤维化。
[0066] 参考文献25中，通过讨论3例病人不可接受的肝铁浓度趋势，Tondury等人评论了用去铁酮治疗地中海贫血病人。尽管没有显示发生粒细胞缺乏症，但是也讨论了去铁酮治疗引起的其它较小的并发症。
[0067] 参考文献35中Al-Refaie等人阐述，该研究在关于去铁酮引起地中海贫血病人负铁平衡方面没有留下任何疑惑。然而，该参考文献提出，在没有确定去铁酮毒性的准确发生率之前，应该防止无控制地使用。
[0068] 参考文献13中De Franceshchi等人说明，不论去铁酮治疗减少身体总铁的能力如何，它可从β-地中海贫血红细胞中除去病理性非膜铁。
[0069] 参考文献36中Link等人得出结论，在体外模型中，所有铁螯合剂在保护心脏方面都是同样有效的，但事实上去铁胺在除铁方面是更有效的。
[0070] 参考文献37中Porter等人得出结论，在大鼠模型中，任何螯合剂包括去铁胺对脾脏或心脏中的铁都没有明显的减少。
[0071] 参考文献38中Gale等人阐述，被研究化合物，无论是去铁酮还是去铁胺没有一个减少其心脏模型中的心铁浓度。
[0072] 参考文献40中，Dr.van der Kraaij等人注意到，给予口服具有活性的铁螯合剂去铁酮可能具有保护作用，对局部缺血后需要心脏保护的病人来说，这也许是一种有希望和容易使用的方法。
[0073] 参考文献43中Faa和Crisponi讨论了与开发无毒口服铁螯合剂有关的问题，尤其强调去铁酮的有用性和安全性。最后，该参考文献发现去铁酮不能充分控制地中海贫血病人的体内铁过载。
[0074] 1999年9月修订的参考文献47得出结论：
[0075] “总之，从长期进行去铁酮试验的两个中心获得的数据支持我们前述的结论，即长期用去铁酮治疗不能充分控制相当部分重型地中海贫血病人的体内铁。没有通过激发和去激发证实去铁酮对肝纤维化或心脏病的影响：因此不能归入与治疗有明确关系的类。”[0076] 参考美国专利4,840,958，其中更求保护一种治疗体内含有中毒浓度铁病人疾病的方法，它包括通过口、肠或非肠道途径给予所述病人降低所述中毒浓度铁有效量的3-羟基吡啶-4-酮化合物，其中一个具体方案是用去铁酮。也见第6栏65行。
[0077] 最后，参考文献44中Kaul和Venkataram讨论了去铁酮的缓释片剂剂型，正如本领域技术人员预期的那样，该制剂中包括Eudragit(商标)、丙烯酸为基础的聚合物和羟丙基甲基纤维素。
[0078] 因此，尽管所述文献的一般评论显示去铁酮在除去铁过载病人的铁方面是有效的(虽然有某些不赞成的见解)，但并不清楚是否该活性将导致减少铁诱导的心脏病并延长生命。
发明内容
[0079] 因此，本发明的一个目的是使用去铁酮或其生理上适宜的盐来治疗和/或预防铁过载如地中海贫血等病人中铁诱导的心脏病或心脏并发症。
[0080] 本发明的另一目的是提供一种逆转和/或预防铁过载如地中海贫血等病人中铁诱导的心脏病的方法。
[0081] 如果考虑到下列本发明概要和有关的优选具体方案的详细描述，那么本发明的进一步以及其他目的将是本领域技术人员显而易见的。
[0082] 申请人现在发现，给予患有铁过载疾病(如患有地中海贫血、血色素沉着症和镰刀形细胞等疾病患者中所见)的病人作为铁螯合剂有效量的去铁酮提供了意想不到的预防/稳定/降低铁过载疾病(如患有地中海贫血等疾病)病人心脏病(如心衰和铁诱导的心脏并发症)发病危险的作用。
[0083] 因此，本发明一方面提供一种治疗和/或预防铁过载疾病(如地中海贫血等疾病)病人中铁诱导的心脏病(如心衰和铁诱导的心脏并发症)的方法，它包括给予所述病人足以治疗通常与地中海贫血等疾病有关的铁过载状况(铁诱导的心脏病)的治疗有效量的去铁酮或其生理上可接受的盐。
[0084] 本发明另一方面提供一种去铁酮治疗或预防铁过载疾病(如地中海贫血等疾病)病人中铁诱导的心脏病(如心衰和铁诱导的心脏并发症)的新用途，它包括给予所述病人足以治疗通常与地中海贫血等疾病有关的铁过载状况(铁诱导的心脏病)的治疗有效量的去铁酮或其生理上可接受的盐。
[0085] 本发明另一方面提供去铁酮或其生理上可接受的盐在预防/稳定/降低患有与地中海贫血等疾病有关的铁过载疾病病人心脏病(如心衰和铁诱导的心脏并发症)发病危险中的新用途。
[0086] 本发明另一方面提供用于预防/稳定/降低铁过载疾病(如地中海贫血等疾病)病人心脏病(如心衰和铁诱导的心脏并发症)发病危险的有效量的去铁酮或其生理上可接受的盐，它包括足以治疗通常与地中海贫血等疾病有关的铁过载状况的有效量的去铁酮或其生理上可接受的盐。
[0087] 本发明另一方面提供一种预防/稳定/降低铁过载疾病(如地中海贫血等疾病)病人心脏病(如心衰和铁诱导的心脏并发症)发病危险的方法，它包括给予足以治疗通常与地中海贫血等疾病有关的铁过载状况的治疗有效量的去铁酮或其生理上可接受的盐。
[0088] 本发明另一方面提供去铁酮在生产用于预防/稳定/降低铁过载疾病(如地中海贫血等疾病)病人心脏病(如心衰和铁诱导的心脏并发症)发病危险的药物中的新用途，它包括给予足以治疗通常与地中海贫血等疾病有关的铁过载状况的治疗有效量的去铁酮或其生理上可接受的盐。
[0089] 按照本发明给予的有效量去铁酮不仅能够象去铁胺一样除去身体中的铁，而且能够在生命器官内和/或在与生命器官接触中与可利用的铁结合并因此减少铁诱导的对该生命器官的损害。申请人发现，给予这些有效量的去铁酮使得所述病人发生心脏病的危险比用去铁胺治疗的病人低4倍。
[0090] 优选地，上文所述的用途和方法进一步包括预防/稳定/降低铁过载疾病(如地中海贫血等疾病)病人心脏病(如心衰和铁诱导的心脏并发症)发病危险的药物去铁酮或其生理上可接受的盐，并且优选地进一步包括与本领域技术人员已知的其他赋形剂一起制备的口服剂型的去铁酮或其生理上可接受的盐。优选地，每天给予去铁酮或其生理上可接受的盐的量基本上为25mg/kg-150mg/kg病人体重。在一个实施方案中，每天给予病人去铁酮或其生理上可接受的盐的剂量大约为0.1-5g。更优选地，每天给予病人去铁酮或其生理上可接受的盐的剂量大约为0.5-2g。
[0091] 优选地，以静脉内、透皮、直肠、口服、经颊或经耳给药的方式给予去铁酮。在优选的实施方案中，通过口服来给予去铁酮。在优选的实施方案中，所述剂型是按照本领域技术人员已知的普通知识制备的缓释制剂。
[0092] 尽管可以使用包含液体稀释剂的组合物来口服给药，但是优选使用包含固体载体例如常规固体载体物质如淀粉、乳糖、糊精或硬脂酸镁的组合物，它提供一种稳定的和不降解的适于口服的剂型。除了通过注射和口服给药外，也可以使用其他给药形式，如通过使用栓剂给药。附图说明
[0094] 图1是描述抽样人群心功能比较的流程图。
[0095] 图2是在研究期间未患心脏病生存的Kaplan-Meyer分析。
[0096] 文中的文献号为本发明背景技术中参考文献列表中所列的。
[0097] 由去铁胺治疗严重地中海贫血病人所产生的对铁螯合的效力是已知的。已经显示每日皮下输入去铁胺(DFO)改善肝、心和内分泌的机能障碍、改善生长和性成熟并延长铁1，2，3，4，5
过载地中海贫血严重病人的生存时间 。然而，地中海贫血病人中心脏病仍然频频发
6
生并对那些受试者死亡的70％负责 。经血清铁蛋白比例测量，载铁的持续降低造成低于
2500μg/L，并且已经确定能否坚持每日输入去铁胺是严重地中海贫血病人生存最重要的
1，7 4，6
因素 。开始螯合治疗的年龄和肝铁浓度也可影响心脏病的发展 。
过载地中海贫血严重病人的生存时间 。然而，地中海贫血病人中心脏病仍然频频发
6
生并对那些受试者死亡的70％负责 。经血清铁蛋白比例测量，载铁的持续降低造成低于
2500μg/L，并且已经确定能否坚持每日输入去铁胺是严重地中海贫血病人生存最重要的
1，7 4，6
因素 。开始螯合治疗的年龄和肝铁浓度也可影响心脏病的发展 。
[0098] 去铁酮(L1，1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮)是口服活性铁螯合剂，已被批准用于去铁胺禁忌的或对去铁胺治疗存在严重毒性的地中海贫血严重病人。临床研究结果表8，9 10，11，
明去铁酮具有从体内除去铁的能力 。从心脏中除去铁方面，去铁酮比去铁胺更有效
12
。这种活性是去铁酮理化性质的功能，与更被动的去铁胺作用不同，去铁酮能够穿过细胞
13
膜并直接除去过量的细胞内的铁 。另一方面，尽管目前在生物学相关体外系统用于研究
15
反应活性氧时有证据提出质疑 ，但有人提出某些二齿铁螯合剂可在芬顿反应中在不完全
14
铁结合条件下起作用 。因此，虽然体内(动物研究)和体外研究是有用的，但对于评价去铁酮预防/稳定/降低铁诱导的心脏病的长期效果来说临床研究数据是必需的。
明去铁酮具有从体内除去铁的能力 。从心脏中除去铁方面，去铁酮比去铁胺更有效
12
。这种活性是去铁酮理化性质的功能，与更被动的去铁胺作用不同，去铁酮能够穿过细胞
13
膜并直接除去过量的细胞内的铁 。另一方面，尽管目前在生物学相关体外系统用于研究
15
反应活性氧时有证据提出质疑 ，但有人提出某些二齿铁螯合剂可在芬顿反应中在不完全
14
铁结合条件下起作用 。因此，虽然体内(动物研究)和体外研究是有用的，但对于评价去铁酮预防/稳定/降低铁诱导的心脏病的长期效果来说临床研究数据是必需的。
[0099] 由于伦理道德的原因，不可能比较去铁酮治疗病人与非螯合病人的心功能和生存情况，但与原有数据进行比较是可能的。在非螯合病人中，已报道心衰发生后不到一年的时2，3，16
间内可有一半以上的病人死亡 。另一方面，我们确定为非顺应者的接受去铁胺的病人至少在非顺应期间可作为“未治疗”病人类型。因此，文献表明大约50％的地中海贫血严重病人不能坚持每周超过4-5次输入去铁胺，结果是可能在25岁前死亡，死亡原因主要是铁
1，6
诱导的心脏病 。尽管在各种临床试验中评价了去铁酮的长期效力，但对于去铁酮在预防铁诱导的心脏并发症或在延长地中海贫血严重受试者生存期方面的长期效力没有可利用的信息。
间内可有一半以上的病人死亡 。另一方面，我们确定为非顺应者的接受去铁胺的病人至少在非顺应期间可作为“未治疗”病人类型。因此，文献表明大约50％的地中海贫血严重病人不能坚持每周超过4-5次输入去铁胺，结果是可能在25岁前死亡，死亡原因主要是铁
1，6
诱导的心脏病 。尽管在各种临床试验中评价了去铁酮的长期效力，但对于去铁酮在预防铁诱导的心脏并发症或在延长地中海贫血严重受试者生存期方面的长期效力没有可利用的信息。
[0100] 虽然不可能进行去铁酮治疗和未治疗病人比较的预展研究，但可通过进行去铁酮和去铁胺治疗病人的心脏病和生存情况比较的追溯研究获得有意义的数据。通过预分析来自一个进行去铁酮长期试验之中心的数据，使得我们得出使用去铁酮将防止地中海盆血严重病人中铁诱导心脏病的发生。
[0101] 本申请人对该问题进行了深入研究并且在本文中提供了用去铁酮治疗4年或4年以上病人心脏病的流行和进展以及生存情况的观察，将结果与每日皮下输入去铁胺治疗相同时间的病人进行比较。下文描述该研究结果并利用先前所列文献来解释所述发现并正确看待它们。
具体实施方式
[0102] 方法
[0103] 研究设计
[0104] 该研究是对从1995年1月1日开始在Centro Microcitemie of the University ofTurin所有经去铁酮或去铁胺治疗的重型地中海贫血病人心脏病发生率和存活率进行的单中心、回顾性医学记录分析。对回顾开始时≥5岁并且经实验室检验(电泳和/或DNA分析)和临床标准(患者的血红蛋白和对输血的依赖性)诊断为重型地中海贫血的所有病人的医学记录进行评估。患有除重型地中海贫血之外其他贫血疾病并且HIV抗体阳性或者具有恶性肿瘤史或需要放疗或化疗的病人不包括在该回顾范围内。最初，该研究仅限于那些在研究开始前2年中至少具有3次血清铁蛋白水平测定的病人。然而，当认识到该排除标准可能限制了研究对象的数目时，研究者决定研究对象包括所有除此之外符合回顾条件者。该决定是在对任何数据进行评估前做出的。这样做不仅增加了研究对象的数目，而且确保在那个治疗中心具有一群更有代表性的病人。为了确保遵从原始记录，将研究前没有3次血清铁蛋白值的病人排除后进行第二次分析。
[0105] 所有病人接受相同的输血方案，其目的在于保持输血前血红蛋白水平在9.5-10.0g/dL并且平均血红蛋白在12.0g/dL。在每次输入红细胞时，由负责医师与每个病人面谈和进行临床评估。通过每月评估因输血输入的铁和每3个月评估血清铁蛋白来确定铁过载。某些病人已通过磁感器(susceptometry)SQUID(德国汉堡)或通过肝活检样品的生化分析对肝铁浓度进行了一年一次评估。提供了(并且为了完整以列表形式提供)某些病人追踪4年后的血清铁蛋白和肝铁浓度的结果。
[0106] 除了临床评价和实验室检验外，心脏病学专家对病人进行定期的、除了体格检查包括的超声波心动图和24小时Holter心电监测(如果需要)外的心脏检查和评估。按照17
纽约心脏协会 规定的标准，由对患有血红蛋白病的患者心脏问题有经验并且不知道病人接受螯合剂治疗的心脏病学专家进行心脏病分类。心脏收缩功能(SF)或射血分数(EF)恶化被定义为研究中第一次评估有正常结果但在最后一次评估时有异常结果的病人。好转被定义为第一次评估有异常结果但在最后一次评估时有正常结果的病人。将第一次心脏评估看作各个病人的基线值。对于在一年的研究时间内有一次以上超声波心动图评估的病人来说，其改变以该年度内结果的平均值为基础。
纽约心脏协会 规定的标准，由对患有血红蛋白病的患者心脏问题有经验并且不知道病人接受螯合剂治疗的心脏病学专家进行心脏病分类。心脏收缩功能(SF)或射血分数(EF)恶化被定义为研究中第一次评估有正常结果但在最后一次评估时有异常结果的病人。好转被定义为第一次评估有异常结果但在最后一次评估时有正常结果的病人。将第一次心脏评估看作各个病人的基线值。对于在一年的研究时间内有一次以上超声波心动图评估的病人来说，其改变以该年度内结果的平均值为基础。
[0107] 1995年开始，中心所追查的大部分病人在临床试验性或怜悯性治疗中都接受过去铁酮治疗。对这些病人来说，每天以每kg体重25mg，每天3次给予去铁酮。其余的病人用去铁胺(20-60mg/kg/天)维持治疗，每天皮下输注8-12小时，每周4-7天，只有一例病人除外。尽管在评估期间，去铁胺组有2例病人因静脉内输注螯合剂而增强其螯合作用，但他们未被排除在分析之外。
[0108] 对于用去铁胺治疗的病人来说，每次输注后的顺应性螯合剂治疗包括：
[0109] 1.0主要集中于对非指令性行为遵从性的个别面谈，
[0110] 2.0检查输注部位
[0111] 3.0比较医生规定的输注次数和病人自己报告的输注次数，
[0114] 对于口服去铁酮治疗的病人来说，除了个别面谈外，在每次输注时，通过记录时间和每次开启去铁酮容器日期的电子MEM 帽(药物治疗事件监测系统，ArdexLtd，瑞士)来评估顺从性。假设每次开启容器的记录都代表一次服用剂量。也通过每月清点分发和返回的口服去铁酮片剂的数目来衡量顺从性。对于在评估期间其螯合剂治疗间断超过4周的病人，间断期的顺从性不计算，而且各治疗期的顺从性分别计算。
[0115] 使用已有标准化方法18，以输入血的净重和血细胞比容为基础，计算每年的血消耗并储存在特定计算机系统中。
[0116] 意大 利Turin区 卫 生局 评 审委 员会 (IRB)(The Institutional Review Board(IRB)ofthe Turin Regional Health Authority，Ttaly)审查并批准了该研究草案。评估体检表得到了病人或者18岁以下病人的监护人的同意。
[0117] 统计分析
[0118] 为了评估两组可能对心脏病发生和/或存活有影响的病人之间的基线差异，在研究开始时，分析下列临床和实验室参数：
[0119] 1)、性别
[0120] 2)、年龄
[0121] 3)、开始螯合治疗的年龄
[0122] 4)、研究前一年通过输血输入铁的量
[0123] 5)、在开始评估时血清铁蛋白的结果
[0124] 6)、50％以上血清铁蛋白结果大于2,500μg/L的病人的百分数
[0125] 7)、具有HCV抗体的病人的百分数
[0126] 8)、研究前一年的肝铁浓度
[0127] 9)、研究前一年尿铁排泄结果
[0128] 10)、在第一次心脏评估时具有心脏病(NYHA分类I至IV)的病人的发生率。
[0129] 下列参数用于在研究结束时进行比较：
[0130] 1.0无心脏病存活者的Kaplan-Meier分析
[0131] 2.0输血输入铁的量
[0132] 3.0研究最后一年所有血清铁蛋白结果的平均值，
[0133] 4.0研究期间50％以上血清铁蛋白结果大于2,500μg/L的病人的百分数[0134] 5.0对螯合治疗的顺从性
[0135] 6.0肝铁浓度
[0136] 7.0研究最后一年尿铁排泄结果的平均值
[0137] 8.0在最后一次心脏评估时心脏病(NYHA分级I至IV)病人的发生率
[0138] 9.0NYHA分级的恶化或改善
[0139] 如果适宜，利用两样本的t-检验和x2检验来比较两治疗组的基线特征。
[0140] 使用来自SAS(SAS学院，Cary，NC)的LIFETEST方法对研究开始时无疾病(不适用的NYHA类＝0)病人的无心脏病存活情况进行Kaplan-Meier分析。两组最初的比较基于对数排列检验。由于在研究开始(0年)时不是对所有的病人进行心脏评价，发展为心脏病的时间按第1个可用的NYHA分类0和第一次发生大于0的NYHA分类之间的时间差来计算。除Kaplan-Meier分析之外，也确定每个治疗组中从第一次到最后一次心脏评价时NYHA2
分类恶化病人的发生率。进行x检验来比较两组之间的发生率。确定在第一次心脏评价时诊断为心脏病并在研究期中显示NYHA分类改善的病人的发生率并使用Fisher’s Exact检验对两个治疗组进行比较。
分类恶化病人的发生率。进行x检验来比较两组之间的发生率。确定在第一次心脏评价时诊断为心脏病并在研究期中显示NYHA分类改善的病人的发生率并使用Fisher’s Exact检验对两个治疗组进行比较。
[0141] 为了评价两组受试者之间螯合剂治疗的差别，研究开始后，进行2样本t-检验2
和x检验来比较其输血输入铁的量、血清铁蛋白、研究期间50％以上血清铁蛋白结果大于
2,500μg/L的受试者的百分数、对螯合治疗的顺从性、肝铁浓度和铁排泄。
和x检验来比较其输血输入铁的量、血清铁蛋白、研究期间50％以上血清铁蛋白结果大于
2,500μg/L的受试者的百分数、对螯合治疗的顺从性、肝铁浓度和铁排泄。
[0142] 所有统计检验都是双侧的和0.05的1型误差(α)。SAS(6.12版本)用来进行所有的统计检验。
[0143] 文件监测
[0144] 对源文件如临床试验计划表、心脏评价报告和实验室记录进行评审。对心脏评价关键数据的100％源文件检验和非关键数据(如血清铁蛋白结果)的10％源文件检验进行监测。可接受的关键数据的总体误差率为0％，非关键数据为小于或等于0.5％。
[0145] 该研究中采用的方法是对完整记录数据的追溯分析。重要的是在追溯分析中提供尽可能多的信息以防止任何选择偏见。为保持这种基本原理，包括了所有符合进入标准的病人的数据。不管在什么时候比较去铁酮和去铁胺组的参数，都要确定包括在每组中的受试者的数目。图1提供了主要比较组的图示说明。
[0146] 结果
[0147] 从1995年1月1日开始在Centro di Microcitemie用去铁胺或去铁酮对168名严重地中海贫血病人中的126名进行了4或4年以上的治疗。168个病人中的6名病人因在试验开始时小于5岁而没有评价。一名病人因存在HIV血清抗体而被排除在外。另有11名病人因其螯合治疗或心脏状态没有可利用的信息也被排除在研究之外。剩余24名病人因在研究中至少4年没有被指定使用去铁酮或去铁胺而未进行分析。一个用去铁酮治疗的病人(病人号96)尽管在研究中间断治疗大约1年但仍进行分析。
[0148] 126名被评价病人的几乎每一个都在研究开始前按规定每日皮下输入去铁胺来螯合。在1995年，病人中的48名更换用去铁酮进行螯合治疗(口服给药)而剩余的78名病人仍用去铁胺进行治疗。研究开始时，通过磁感器SQUID(德国汉堡)测量46名去铁酮治疗病人和17名去铁胺治疗病人的肝铁浓度。通过肝活组织的生化测定来测量37名更换去铁酮病人的肝铁浓度。
[0149] 研究开始时，两个治疗组具有类似的年龄、性别分布、血清铁蛋白值、其血清铁蛋白值多数大于2,500μg/L的受试者的百分数和研究的2年中尿铁排泄结果，并在前一年具有类似的输血铁输入量。更换为去铁酮治疗的病人用去铁胺螯合开始治疗早于仍用去铁胺治疗的病人。然而，在更换时，更换为去铁酮的组中平均肝铁浓度(1.5mg/g湿重)似乎高于去铁胺治疗组(1.0mg/g湿重)。
[0150] 两组在第一次评价时心脏病的流行情况是类似的。表1总结了研究开始时的评价结果。
[0151] 表1：研究开始时去铁酮和去铁胺治疗病人组的比较
[0152]去铁酮(N＝48) 去铁胺(N＝78) P
女性病人的百分数 46(22) 53(41) 0.463
平均年龄±SD(岁) 17.1±3.7 18.8±7.1 0.085
用去铁胺进行螯合治疗开始时的平均 4.6±2.7(48) 6.5±4.7(76) 0.006
年龄±D(岁)
平均血清铁蛋白±SD(μg/L) 2047±943(48) 1787±1425(64) 0.248
50％以上血清铁蛋白结果＞2500μg/L 25(48) 14(64) 0.142
的病人的百分数
HCV抗体阳性病人的百分数 87(46) 75(68) 0.119
平均输血铁输入量±SD(mg铁/年) 7732±1912(47) 6960±2213(46) 0.076
平均DFO诱导的尿铁排泄量±SDmg 15.4±10.5(46) 15.0±11.0(53) 0.831
铁/天
平均肝铁浓度±SD-SQUID＊ 1.5±0.7(46) 1.0±0.6(17) 0.003
平均肝铁浓度±SD-活检＊＊ 8.2±5.6(37) 无数据 -
第一次评价时心脏病病人的百分数 10(5) 14(11) 0.546
女性病人的百分数 46(22) 53(41) 0.463
平均年龄±SD(岁) 17.1±3.7 18.8±7.1 0.085
用去铁胺进行螯合治疗开始时的平均 4.6±2.7(48) 6.5±4.7(76) 0.006
年龄±D(岁)
平均血清铁蛋白±SD(μg/L) 2047±943(48) 1787±1425(64) 0.248
50％以上血清铁蛋白结果＞2500μg/L 25(48) 14(64) 0.142
的病人的百分数
HCV抗体阳性病人的百分数 87(46) 75(68) 0.119
平均输血铁输入量±SD(mg铁/年) 7732±1912(47) 6960±2213(46) 0.076
平均DFO诱导的尿铁排泄量±SDmg 15.4±10.5(46) 15.0±11.0(53) 0.831
铁/天
平均肝铁浓度±SD-SQUID＊ 1.5±0.7(46) 1.0±0.6(17) 0.003
平均肝铁浓度±SD-活检＊＊ 8.2±5.6(37) 无数据 -
第一次评价时心脏病病人的百分数 10(5) 14(11) 0.546
[0153] ＊mg Fe/g肝湿重
[0154] ＊＊mg Fe/g肝干重
[0155] (N)：病人数
[0156] 追踪研究的平均时间是用去铁酮治疗病人3.9±1.4年，用去铁胺治疗病人4.8±0.7年，这表示去铁酮和去铁胺组观察的累积总数分别为216和386病人年。去铁酮的平均顺从性是89％±7％SD(66％-99％)，而去铁胺是86％±11％(54％-100％)。在此期间去铁胺的平均给药剂量是33.5±4.0mg/kg体重/天(20-45的范围)。
[0157] 研究期间，去铁酮治疗的病人比去铁胺治疗的病人有更大输血量(p＝0.0001)，这也表明在研究的前3年间有较高的每年平均血清铁蛋白值(p＜0.05)。然而，在研究期结束时，两个治疗组之间的每年平均血清铁蛋白值没有显著差异。整个研究期中，两组间7
50％以上的血清铁蛋白值明显在心脏病阈值以上(2500μg/L)的病人的百分数是类似的。
去铁酮诱导的平均每年尿铁排泄(UIE)大于去铁胺诱导的尿铁排泄。在两组病人的延期观察中未发现UIE减少。表2概述了分析结果。
50％以上的血清铁蛋白值明显在心脏病阈值以上(2500μg/L)的病人的百分数是类似的。
去铁酮诱导的平均每年尿铁排泄(UIE)大于去铁胺诱导的尿铁排泄。在两组病人的延期观察中未发现UIE减少。表2概述了分析结果。
[0158] 表2：研究期间去铁酮和去铁胺治疗病人组的比较
[0159]去铁酮(N＝48) 去铁胺(N＝78) P
顺从螯合治疗的百分数 89±7 86±11 0.024
输血铁输入总量平均值±SD(mg铁/年) 8777±1948 7445±2103 0.000
尿铁排泄总量平均值±SD(mg铁/天) 18.1±13.2 15.5±12.9 0.000
4年研究期中平均血清铁蛋白μg/L±SD 2402±1331 2050±1319 0.153
研究期中50％以上血清铁蛋白结果 33 21 0.139
＞2500μg/L的病人的百分数(％)
研究期最后一年肝铁浓度平均值 2.5±1.2(24) 1.8±1.0(15) 0.075
±SD-SQUID＊
第一次评价诊断为心脏病并得到改善的病 40(2/5) 27(3/11) 1.000
人的百分数(比例)
心脏病恶化病人的百分数(比例) 4(2/45) 17(10/59) 0.048
＊
顺从螯合治疗的百分数 89±7 86±11 0.024
输血铁输入总量平均值±SD(mg铁/年) 8777±1948 7445±2103 0.000
尿铁排泄总量平均值±SD(mg铁/天) 18.1±13.2 15.5±12.9 0.000
4年研究期中平均血清铁蛋白μg/L±SD 2402±1331 2050±1319 0.153
研究期中50％以上血清铁蛋白结果 33 21 0.139
＞2500μg/L的病人的百分数(％)
研究期最后一年肝铁浓度平均值 2.5±1.2(24) 1.8±1.0(15) 0.075
±SD-SQUID＊
第一次评价诊断为心脏病并得到改善的病 40(2/5) 27(3/11) 1.000
人的百分数(比例)
心脏病恶化病人的百分数(比例) 4(2/45) 17(10/59) 0.048
＊
[0160] mg Fe/g肝湿重
[0161] (N)：病人数
[0162] 心脏病
[0163] 去铁酮组的45名病人和去铁胺组的59名病人在研究期中至少进行了两次心脏评价。用去铁胺螯合治疗并更换用去铁酮的病人开始时平均年龄低于一直用去铁胺治疗的病人(4.6±2.6与7.0±5.0岁；p＝0.004)。前组病人也比后组年轻(17.2±3.7与20.9±6.1岁；p＝0.0002)。另一方面，去铁酮组病人似乎以较高肝铁浓度开始研究(1.6±0.7与0.9±0.5mg FE/g肝湿重；p＝0.0003)并且在研究期间比用去铁胺治疗的病人有更大量的输血(8759±1975与7622±2450FE/年；p＝0.0001)。
[0164] 表3：第一次评价时未患心脏病而在研究期间后来的评价中诊断为心脏病的病人[0165]确定的病人号码 螯合治疗 NYHA分类
(第一次正常评价后的年数)
48 去铁酮 1(2)
96 去铁酮 1(2)
14 去铁胺 1(2)
20 去铁胺 1(4)
40 去铁胺 1(2)
61 去铁胺 1(2)
63 去铁胺 1(2)
76 去铁胺 1(4)
77 去铁胺 1(2)
101 去铁胺 1(2)
122 去铁胺 1(2)
(第一次正常评价后的年数)
48 去铁酮 1(2)
96 去铁酮 1(2)
14 去铁胺 1(2)
20 去铁胺 1(4)
40 去铁胺 1(2)
61 去铁胺 1(2)
63 去铁胺 1(2)
76 去铁胺 1(4)
77 去铁胺 1(2)
101 去铁胺 1(2)
122 去铁胺 1(2)
[0166] 在第一次评价时诊断为心脏病的病人中，5名去铁酮治疗病人中的2名(58和170号病人)和11名去铁胺治疗病人中的3名(1、16和54号病人)被观察到NYHA心脏病分类有改善。11名以前被诊断为心脏病的用去铁胺治疗的病人中有1人(50号病人)被观察到心脏病恶化，在5名用去铁酮治疗的病人中没有心脏病恶化。40名第一次评价中未患心脏病并在研究期间进行第二次评价的L1治疗的病人中有2名新诊断为心脏病(图1)。48名第一次评价中未患心脏病并在研究期间进行第二次评价的DFO治疗的病人中有9名新诊断为心脏病(表3)。Kaplan-Meyer分析表明两组间未患心脏病存活的病人略有显著性差异(p＝0.047)(图2)。总的说来，去铁酮治疗的病人有2名(4％)而去铁胺治疗的病人有10名(17％)被诊断为心脏病恶化(p＝0.048)。表4概括了研究期间心功能恶化病人的人数、螯合史和铁负载情况。
[0167] 去铁酮组有4名病人(42、55、58和67号病人)而去铁胺组有8名病人(15、16、19、21、22、30、44和101号病人)在研究的第一次超声心动图评价时SF异常。观察到4名去铁酮治疗病人中有2名(55和58号病人)和8名去铁胺治疗病人中有5名(15、16、19、
30和44号病人)的SF得到改善。在最后的评价中观察到2名去铁酮治疗病人(48和96号病人)和6名去铁胺治疗病人(20、40、50、61、63和76号病人)的SF恶化。
30和44号病人)的SF得到改善。在最后的评价中观察到2名去铁酮治疗病人(48和96号病人)和6名去铁胺治疗病人(20、40、50、61、63和76号病人)的SF恶化。
[0168] 第一次评价时观察到3名病人的EF异常，其中2名用去铁酮治疗(42和67号病人)并且另一名用去铁胺治疗(30号病人)。在螯合治疗期间3名病人的EF变得正常。观察到3名病人(21、50和101号病人)的EF恶化，这3名病人都在去铁胺组。7名去铁酮和16名去铁胺病人在研究期间进行至少24小时的Holter评价。第一次评价中4名病人被诊断为需要医治的心律失常，这4名病人都在去铁胺病人治疗组。在每个评价病人的Holter评价中没有观察到随时间的改变。
[0169] 在研究期间，2名病人(12和20号病人)由于铁过载严重而接受静脉去铁胺注射的强螯合治疗。其中一名病人在研究期间也表现为心功能恶化。
[0170] 将分析限制到治疗开始前至少有3个血清铁蛋白值的病人时产生类似的结果，数据上没有任何定性改变或解释。分析中两个治疗组之间心功能总体恶化的差异更具有统计学显著性(p＝0.022)。
[0171] 存活
[0172] 研究期中，去铁酮或去铁胺4年或4年以上治疗的病人没有死亡。研究期结束后3个月时，一名前5年中用去铁胺治疗的男性病人(15号病人)死于充血性心衰。15号病人在研究开始时为26岁并且在13岁时开始用去铁胺螯合治疗。研究期中，他对去铁胺的总体顺从性是54％并且其血清铁蛋白值的89％大于2500μg/L。关于该病人肝铁浓度没有可利用的信息。研究中其心功能的第一次评价是在研究期的第2年，当时分为II类。在研究期后来的心脏评价中，该病人心功能也被确定为II类。
[0173] 一名研究期中未接受4年或4年以上去铁酮或去铁胺治疗的重型地中海贫血病人(171号病人)在Centro Microcitemie于此期间死亡。这名病人23岁，女性，因严重的局部反应而不能皮下输注去铁胺，表现为严重的铁过载(平均血清铁蛋白＝9000μg/L；SQUID测得HIC＝9.6mg Fe/g肝湿重；NYHA IV类)。她发展为心脏病并经历两次充血性心衰发作，同时接受强静脉注射去铁胺螯合治疗。在第二次发作(其对治疗无反应)时，由于中心导管的感染，去铁胺的治疗永久性中断。心衰继续恶化并且在一个月后，病人开始用去铁酮治疗，19天后因肺炎而中止治疗。没有中性白细胞减少迹象。病人一周后死于充血性心衰。
[0174] 讨论
[0175] 尽管去铁胺有效的铁螯合被利用了25年多，但心脏病仍频频发生并且仍有70％1，6
的依赖输血的地中海贫血病人死亡 。去铁胺的低顺从性被认为是主要的影响因素并且对
1
于不能完成每周超过4-5次输注去铁胺的病人来说生存过30岁的低于20％ 。
的依赖输血的地中海贫血病人死亡 。去铁胺的低顺从性被认为是主要的影响因素并且对
1
于不能完成每周超过4-5次输注去铁胺的病人来说生存过30岁的低于20％ 。
[0176] 这种追溯性研究首先检查用去铁酮治疗4年或4年以上重型地中海贫血的病人发展和进展为心脏病的具体问题并且将其与同期用标准治疗(去铁胺治疗)的病人进行比较。
[0177] 通过纽约心脏协会制定的心功能容量分类来定义心脏病，并作为研究的终点，对所有重型地中海贫血病人都进行评价而不管其螯合治疗的类型。由病人的医学记录特别是体检、超声心动图和24小时心电图Holter评价获得建立心脏病诊断和发展的数据。
[0178] 研究开始前，病人通过皮下输注去铁胺来进行螯合治疗，平均每周6.2天。病人年轻，两组病人平均年龄＜19岁，并且经平均血清铁蛋白值和小组评价的平均肝铁浓度测定有良好的铁螯合。更换为去铁酮的病人用去铁胺铁螯合治疗开始的年龄(4.6岁)比一直用去铁胺治疗的病人(6.5岁)年轻。另一方面，通过下列测定表明用去铁酮治疗的病人似乎具有更严重的铁负载：输血铁输入(7732±1912与6960±2213mg/Fe/年)、血清铁蛋白浓度(2047±943与1787±1425μg/L)和血清铁蛋白结果50％以上＞2500μg/L的病人的百分数(25％与14％)，尽管其差别在统计学上没有显著性。至少进行两次心脏评价的去铁酮治疗的病人小组开始时也用去铁胺螯合治疗，早于去铁胺治疗的病人小组(4.6±2.6与7.0±5.0年)并且试验开始时比较年轻(17.2±3.7与20.9±6.1年)。另一方面，研究期间更换为去铁酮的病人小组比一直用去铁胺治疗的病人有更大量输血(8759±1975与7622±2405mg/Fe/年)。
[0179] 研究期间，被评价的病人没有死亡，可反映研究期间两个治疗组的有规律的铁螯合治疗。研究结束后3个月，去铁胺组的一个心脏病病人(NYHAII类)死于充血性心衰。该病人在13岁时开始用去铁胺螯合治疗并且研究期间对去铁胺具有54％的总体顺从性。同时，其血清铁蛋白值的89％在2500μg/L阈值以上。对于其肝铁浓度没有可利用的信息。一个病人未参与该研究，因为她有严重的局部反应而不能皮下输注去铁胺，她在研究期间死于铁诱导的心衰。
[0180] 在理想条件下，心脏评价预试验应当在所有受试者中进行。在该研究中，包括了所有符合入选标准的受试者，甚至包括那些研究开始后完成第一次心脏评价的。对于那些研究开始后完成第一次评价的病人来说，仅就以后评价所产生的可察觉的影响而言是具有短的有效评价期。研究的第一次评价显示两组心脏病病人的百分数是类似的。最后心脏评价揭示两组在研究期间心功能改善病人的数目也是类似的。然而，去铁胺治疗病人所发生的心功能恶化比更换用去铁酮治疗的更频繁。总体看来，2名(4％)去铁酮治疗病人和10名(17％)去铁胺治疗病人被诊断为心功能恶化(p＝0.048)。
[0181] 存在心功能恶化的12名病人在研究开始时的平均年龄为19.5±3.6岁(年龄范围13-26岁)并且用去铁胺螯合治疗开始时的平均年龄为5.8±2.7岁(年龄范围3-12岁)。研究期间，对螯合方案的平均顺从性是88％±12.7％(范围为54％-99％)并且其平均血清铁蛋白值范围为260-9947μg/L(2277±1379μg/L)。尽管12名病人中的5名在研究前或研究期间血清铁蛋白值的50％以上大于2500ng/mL，但3名病人在研究期间不存在任何大于该阈值的血清铁蛋白值。心功能恶化病人的肝铁浓度范围为0.3mg-4.4mg/Fe/g肝湿重(SQUID)。研究结束时，那些病人的平均肝铁浓度为2.0mgFe/g肝湿重。存在心功能恶化的病人和不存在恶化的病人之间的这些评价没有任何差别。
[0182] 这些数据说明在这组输血地中海贫血病人中不能根据血清铁蛋白值或肝铁浓度来预测心脏病的发展。尽管身体载铁总量越高一般来说发展为铁诱导的心脏病危险性越大，但在那些病人中没有预测心脏病的载铁量的具体值。这些数据支持在58名依赖输血的19
地中海贫血病人中进行的最新研究，其中在肝铁浓度和心功能间未观察到相关性 。
地中海贫血病人中进行的最新研究，其中在肝铁浓度和心功能间未观察到相关性 。
[0183] 结论
[0184] 该研究发现保持用去铁胺治疗的病人的心脏状态恶化的可能性似乎是用去铁酮同期治疗病人的4倍(p＝0.048)。这种差别似乎与研究期间去铁胺治疗组中顺从性缺乏无关。事实上，存在心功能恶化的10名去铁胺治疗病人中仅一名具有小于85％的顺从率。
[0185] 其他因素如心脏载铁量或存在非转铁蛋白结合的铁(NTBI)也可对铁过载病人心20
脏病的发展起作用 。
脏病的发展起作用 。
[0186] 上述临床研究的结果暗示去铁酮可从铁过载心脏中除去铁10，11，21。通过MRI评价(LA-03号研究)23名用去铁酮治疗一年以上的病人检测心脏中的铁沉积显示T2松驰时间增加，这与心脏铁的减少一致，松驰时间从26.6±8.4msec增加到30.5±6.7msec(p11
＜0.005)(正常值为32msec) 。随机试验期间MRI评价(LA-01号研究)揭示22个月的平均治疗期后(18-23个月的范围)，去铁酮治疗病人的T2松驰时间明显提高，但去铁胺治
10
疗的病人没有变化 。这些MRI数据支持本研究对去铁酮和去铁胺的发现。
＜0.005)(正常值为32msec) 。随机试验期间MRI评价(LA-01号研究)揭示22个月的平均治疗期后(18-23个月的范围)，去铁酮治疗病人的T2松驰时间明显提高，但去铁胺治
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疗的病人没有变化 。这些MRI数据支持本研究对去铁酮和去铁胺的发现。
[0187] Hershko等人最近的出版物表明100μM去铁胺或去铁酮对铁诱导的新生大鼠肌12
细胞伤害显示相同的心脏保护作用 。然而，在临床上这些浓度对去铁胺来说是无关的。尽
22
管去铁酮100μM的血清浓度可通过一次给予25mg/kg剂量来产生 ，但接受40mg/kg/天
23
治疗的病人的去铁胺血清浓度通常低于10μM 。由于在肌细胞研究中所使用的去铁胺浓度超过预期血清浓度的10倍，该螯合剂体内心脏保护作用预计低于去铁酮，但不是保护弱
4倍，在用去铁胺时发展为心脏状况恶化的可能性增大4倍。
细胞伤害显示相同的心脏保护作用 。然而，在临床上这些浓度对去铁胺来说是无关的。尽
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管去铁酮100μM的血清浓度可通过一次给予25mg/kg剂量来产生 ，但接受40mg/kg/天
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治疗的病人的去铁胺血清浓度通常低于10μM 。由于在肌细胞研究中所使用的去铁胺浓度超过预期血清浓度的10倍，该螯合剂体内心脏保护作用预计低于去铁酮，但不是保护弱
4倍，在用去铁胺时发展为心脏状况恶化的可能性增大4倍。
[0188] 去铁酮明显的心脏保护作用的机制可能是由于它的亲脂性和低的分子量。所以，13
去铁酮易于穿过细胞膜并与细胞内的铁结合 。可以假设甚至在较高肝铁浓度时去铁酮可从肌细胞中直接除去铁，因此降低或防止铁诱导的伤害。这在去铁胺中从未被证明。
去铁酮易于穿过细胞膜并与细胞内的铁结合 。可以假设甚至在较高肝铁浓度时去铁酮可从肌细胞中直接除去铁，因此降低或防止铁诱导的伤害。这在去铁胺中从未被证明。
[0189] 另一因素可能与这些药物按本研究以标准剂量给药时去铁酮和去铁胺不同的药物代谢动力学特性有关。例如，25mg/kg去铁酮产生大约100μM的峰浓度并在6小时中血清浓度降低到10μM，该模型每日重复3次，每周7天。另一方面，40mg/kg去铁胺产生仅5-10μM的浓度并仅仅在输注期间保持(8-12小时/天，每周5-7天)。长时间不存在铁螯合剂可在肌细胞中和通过非转铁蛋白结合的铁对铁诱导活性的产生具有深刻的影响。这些解释为了解对两种螯合剂不同的反应提供了可能的依据，如Grady等人所述，这可能表示
24
进入不同铁池的化合物 。
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进入不同铁池的化合物 。
[0190] 研究期间用去铁酮长期治疗的病人中没有发生因充血性心衰而死亡。另外，去铁酮成功逆转参与研究的病人由铁诱导的充血性心衰为该铁螯合剂的心脏保护作用提供了31
证据 。
证据 。
[0191] 早期报告关注某些铁螯合剂在不完全铁结合条件下促进芬顿反应的潜在作用14。然而，最近的一份出版物表明在生理条件下基本上不产生自由基伤害，与在对照条件下预
15
期的相同 。另外，目前显示在沙土鼠中用试验化合物CP94观察的毒性(某些铁螯合剂可加剧铁毒性之假说的基础)可能是由于试验中使用的动物模型感染而不是由于在研究条
32，33
件下使用螯合剂CP94所致 。
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期的相同 。另外，目前显示在沙土鼠中用试验化合物CP94观察的毒性(某些铁螯合剂可加剧铁毒性之假说的基础)可能是由于试验中使用的动物模型感染而不是由于在研究条
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件下使用螯合剂CP94所致 。
[0192] 比较这些结果与地中海贫血病人临床研究结果表明临床前研究中与铁螯合剂效力和安全性评价相关的困难。长期被公认的是没有代表重型地中海贫血病人的经证实的动34
物模型 。同样地，对于研究慢性铁过载条件下长期使用螯合治疗来说未能建立合适的动物模型。一些因素限制了地中海贫血相关动物模型的利用：不同种动物中铁代谢的明显不同，人体中铁的更新速度比许多其他动物种保守得多，以及人和动物系统之间在铁的吸收、运载、分布和排泄方面的明显不同。而且，螯合剂和铁螯合剂复合物的代谢和排泄方面的种间差别损害了从动物研究到地中海贫血病人的数据推断。另外，已将一些方法用于载铁动物但并没有显示可代表在地中海贫血病人中观察的铁过载。
物模型 。同样地，对于研究慢性铁过载条件下长期使用螯合治疗来说未能建立合适的动物模型。一些因素限制了地中海贫血相关动物模型的利用：不同种动物中铁代谢的明显不同，人体中铁的更新速度比许多其他动物种保守得多，以及人和动物系统之间在铁的吸收、运载、分布和排泄方面的明显不同。而且，螯合剂和铁螯合剂复合物的代谢和排泄方面的种间差别损害了从动物研究到地中海贫血病人的数据推断。另外，已将一些方法用于载铁动物但并没有显示可代表在地中海贫血病人中观察的铁过载。
[0193] 简而言之，由于缺少预示人对铁螯合剂反应的合适动物模型，在动物研究中获得的结果应该(在本文中也正是)被小心解释。重型地中海贫血病人长期使用去铁酮期间所获得的广泛临床经验远远超过任何短期动物研究中所观察结果的价值。
[0194] 去铁酮的临床试验表明75mg/kg体重/天剂量可控制依赖输血的地中海贫血病人8，25，27-29，31，35
铁过载的发展 。我们现在期望可使用去铁酮实现的降低或稳定维持病人体内载铁量会有助于降低必然发生在不能或不愿使用去铁胺病人中的心脏病的发生。本研究证实了此结论。事实上，该研究教导了有比预期甚至更大的保护作用。尽管该研究是追溯分析，但结果表明和使用去铁胺同期治疗的病人相比在严重地中海贫血病人中使用去铁酮与心脏病增加的危险性无关。结果也教导在依赖输血的地中海贫血病人中使用去铁酮对防止心脏病具有有利的影响。
铁过载的发展 。我们现在期望可使用去铁酮实现的降低或稳定维持病人体内载铁量会有助于降低必然发生在不能或不愿使用去铁胺病人中的心脏病的发生。本研究证实了此结论。事实上，该研究教导了有比预期甚至更大的保护作用。尽管该研究是追溯分析，但结果表明和使用去铁胺同期治疗的病人相比在严重地中海贫血病人中使用去铁酮与心脏病增加的危险性无关。结果也教导在依赖输血的地中海贫血病人中使用去铁酮对防止心脏病具有有利的影响。
[0195] 由于对本发明可以进行许多改变而不脱离本发明的范围，包含在本文中的所有材料都旨在用来解释本发明而没有限定意义。
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