无脊椎害虫，如节肢动物的防治在实现高效农业中非常重要。由 无脊椎害虫引起的对生长中和贮存的农作物的危害可能导致严重减 产，从而导致增加消费者的费用。在森林、温室作物、观赏和苗圃作 物中防治无脊椎害虫也是重要的。
在从种子或其它繁殖体，如鳞茎、块茎、根茎、球茎茎插和叶插 开始，在成熟植物结束的所有生长阶段，植物均遭受无脊椎害虫的危 害。除材料的费用外，施用无脊椎害虫防治物质所需的劳动和时间使 处理的重复是不希望的。理想地，在繁殖体阶段对植物的一次处理将 保护该植物在其整个生存期免受无脊椎害虫的侵害。
用植物保护物质处理繁殖体的各种技术是已知的。这些技术包括 在含杀节肢动物的溶液中浸泡繁殖体，用包含杀节肢动物组合物的 膜、粒化物质等涂覆繁殖体，以及对繁殖体周围的生长介质施用杀节 肢动物化合物。虽然一些化合物可以有效地保护繁殖体免受某些植食 性无脊椎害虫的侵害，但是需要更高效或具有更宽活性谱，更廉价， 毒性更低，对环境更安全或具有不同作用方式的新化合物。
特别需要的无脊椎害虫防治处理是能够不仅在植物的繁殖体阶 段，而且还在其发育后期保护植物。达到该目的需要化合物对无脊椎 害虫有活性，并能够有效地从繁殖体的场所转移至生长中的茎、叶和 其它地上植物部分。此外，该化合物需要对无脊椎害虫具有高活性， 以补偿由展开植物群集(plant mass)引起的稀释。并且，该化合物不能 迅速地降解和失去它们在植物维管组织的环境中的生物潜能。这些性 质的组合是罕见的。现已发现不仅有效保护繁殖体，而且还有效保护 生长后期的植物免受植食性无脊椎害虫侵害的繁殖体处理。

本发明涉及式I的化合物、它们的N-氧化物和农业上适用的盐

其中
A和B独立地为O或S；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧羰基或C2-C6烷基羰基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3为H；C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基， 它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、 NO2、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷硫 基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6 烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基、苯基、苯氧基、5元杂芳环和6 元杂芳环；苯基、苯氧基、5元杂芳环和6元杂芳环各自任选地被1 至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4 炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤烷基、C2-C4卤链烯基、C2-C4卤炔基、 C3-C6卤环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨 基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C4-C8(烷基)(环烷基)氨基、 C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基 氨基羰基和C3-C6三烷基甲硅烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基氨基； C2-C8二烷基氨基；C3-C6环烷基氨基；C2-C6烷氧羰基或C2-C6烷基羰 基；
R4为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、 C1-C6卤烷基、CN、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或NO2；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4羟 基烷基、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR10R11、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤烷氧基、NR10R11、N(R11)C(O)R10、N(R11)CO2R10或S(O)nR12；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、CN、C1-C4烷氧基或 C1-C4卤烷氧基；
R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6 卤烷基、C2-C6卤链烯基、C2-C6卤炔基或C3-C6卤环烷基；或
R7为苯基环、苄基环、5或6元杂芳环、萘基环体系或芳香性8、 9或10元稠合杂双环体系，每个环或环体系任选地被1至3个独立地 选自R9的取代基取代；
R8为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4 卤烷氧基；
每个R9独立地为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6 环烷基、C1-C4卤烷基、C2-C4卤链烯基、C2-C4卤炔基、C3-C6卤环烷 基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷 基氨基、C3-C6环烷基氨基、C4-C8(烷基)(环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、 C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6 三烷基甲硅烷基；
R10为H、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；
R11为H或C1-C4烷基；
R12为C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；且
n为0、1或2。
本发明提供保护繁殖体或从其生长的植物免受无脊椎害虫侵害 的方法。该方法包括使该繁殖体或该繁殖体的场所与生物有效量的式 I的化合物、其N-氧化物或其农业上适用的盐接触。
本发明还提供一种繁殖体，其包含生物有效量的式I的化合物、 其N-氧化物或其农业上适用的盐。
本发明进一步提供一种繁殖体，其与生物有效量的式I的化合物、 其N-氧化物或其农业上适用的盐接触。
本发明还进一步提供用于涂覆繁殖体的无脊椎害虫防治组合物， 其包含生物有效量的式I的化合物、其N-氧化物或其农业上适用的 盐，以及成膜剂或粘合剂。
具体实施方案
在本发明的说明书和权利要求书中所提到的术语“繁殖体”指种 子或可再生的植物部分。术语“可再生的植物部分”指除种子外的植 物部分，当将该植物部分置于园艺或农业生长介质中时，整个植物可 以生长或再生，所述生长介质如湿润的土壤、泥煤苔、沙子、蛭石、 珍珠岩、矿毛绝缘纤维、玻璃丝、椰子壳纤维、椤纤维等，或者甚至 是完全液态的介质如水。可再生的植物部分通常包括地下芽植物品种 如马铃薯、甘薯、山药、洋葱、大丽花、郁金香、水仙等的根茎、块 茎、鳞茎和球茎。可再生的植物部分包括被分开(例如切割)以保持它 们长成新植物的能力的植物部分。因此可再生的植物部分包括根茎、 块茎、鳞茎和球茎的活的分割部分，它们保留有分生组织，如芽眼。 可再生的植物部分还可以包括其它植物部分，如切割或分离的茎和 叶，利用园艺或农业生长介质能够从它们生长一些植物品种。在本发 明的说明书和权利要求书中所提及的，除非另外指明的术语“种子” 包括未发芽的种子和外种皮(种子包被)仍部分包裹着显露的幼芽和 根的发芽的种子。
在上面的陈述中，术语“烷基”，单独使用或在组合词，如“烷 硫基”或“卤烷基”中使用，包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、 正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。“链烯基”包括 直链或支链烯，如1-丙稀基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己 烯基异构体。“链烯基”也包括多烯，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯 基。“炔基”包括直链或支链炔，如1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁 炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”也可以包括含有多个三键的 基团，如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷氧 基烷基”指烷基上有烷氧基取代。“烷氧基烷基”的实例包括 CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2和 CH3CH2OCH2CH2。“烷硫基”包括支链和直链烷硫基，如甲硫基、 乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“环烷基” 包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环”或“杂环体系”指环或环体系，其中至少一个环原 子不是碳，并含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，条件是每 个杂环含有不多于4个氮原子，不多于2个氧和不多于2个硫原子。 杂环可以通过取代任何存在的碳或氮上的氢而与所述的碳或氮相连。 术语“芳环体系”指完全不饱和的碳环和杂环，其中该多环体系的至 少一个环是芳香性的(这里芳香性指该环体系满足Hückel规则)。术语 “杂芳环”指完全芳香性的环，其中至少一个环原子不是碳，并含有 1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，条件是每个杂环含有不多于 4个氮，不多于2个氧和不多于2个硫(这里芳香性指满足Hückel规 则)。杂环可以通过取代任何存在的碳或氮上的氢而与所述的碳或氮相 连。术语“芳香性杂环体系”包括完全芳香性的杂环和其中多环体系 的至少一个环是芳香性的杂环(这里芳香性指满足Hückel规则)。术语 “稠合杂双环体系”包括由两个稠合的环组成的环体系，其中至少一 个环原子不是碳，并且如上所定义，可以是芳香性的或非芳香性的。
术语“卤素”，单独使用或在组合词，如“卤烷基”中使用，包 括氟、氯、溴或碘。而且，当用于如“卤烷基”的组合词时，所述的 烷基可以被卤原子部分或完全取代，所述卤原子可以相同或不同。 “卤烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤 链烯基”、“卤炔基”和“卤烷氧基”等的定义与术语“卤烷基”类 似。“卤链烯基”的实例包括(Cl2)C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。 “卤炔基”的实例包括HC≡CCHCl、CF3C≡C、CCl3C≡C和 FCH2C≡CCH2。“卤烷氧基”的实例包括CF3O、CCl3CH2O、 HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。
在取代基中的碳原子总数以“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是1-8 的数字。例如，C1-C4烷基磺酰基表示甲磺酰基至丁磺酰基；C2烷氧 基烷基表示CH3OCH2；C3烷氧基烷基表示，例如，CH3CH(OCH3)、 CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2；而C4烷氧烷基表示总共含有4个碳 原子的烷氧基取代的烷基的不同异构体，实例包括CH3CH2CH2OCH2 和CH3CH2OCH2CH3。在上述陈述中，当式I的化合物含有杂环时， 所有的取代基都通过取代任何存在的碳或氮上的氢而通过所述的碳 或氮连接于该环上。
当基团具有可为氢的取代基时，例如R3，则当该取代基为氢时， 认为这相当于所述基团是未取代的。
式I的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。各种立体异 构体包括对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。本领域技术 人员将理解，当一种立体异构体相对于其它立体异构体为富集时或当 与其它立体异构体分离时，其可能更有活性/或可能显示有益效果。 另外，本领域技术人员知道如何分离、富集和/或选择性制备所述的 立体异构体。因此，本发明的化合物可以作为立体异构体的混合物、 单个立体异构体存在，或者作为旋光活性的形式存在。
式I的化合物的盐包括与无机或有机酸，如氢溴酸、盐酸、硝酸、 磷酸、硫酸、醋酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、 丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸成的酸加成盐。
出于成本、化学合成或应用的容易和/或生物活性原因，本发明 的方法、繁殖体和组合物优选涉及以下优选的化合物：
优选1.式I的化合物，其中
A和B都为O；
R7为苯基环或选自下组的5或6元杂芳环

每个环任选地被1至3个独立地选自R9的取代基取代；
Q为O、S、NH或NR9；且
W、X、Y和Z独立地为N、CH或CR9，条件是在J-3和J-4中， W、X、Y或Z至少之一是N。
优选2.优选1的化合物，其中
R1、R2和R8都为H；
R3为任选地被卤素、CN、OCH3或S(O)PCH3取代的C1-C4烷基；
R4连接于2位；
R4为CH3、CF3、OCF3、OCHF2、CN或卤素；
R5为H、CH3或卤素；
R6为CH3、CF3或卤素；
R7为苯基或2-吡啶基，它们各自任选地被取代；并且
P为0、1或2。
优选3.优选2的化合物，其中R3为C1-C4烷基而R6为CF3。
优选4.优选2的化合物，其中R3为C1-C4烷基而R6为Cl或Br。
如上所指出，R7(尤其)为苯基、苄基、5或6元杂芳环、萘基环体 系或芳香性8、9或10元稠合杂双环体系，每个环或环体系任选地被 1至3个独立地选自R9的取代基取代。与这些R7基团有关的术语“任 选地取代”指未取代或至少具有一个非氢取代基的基团，所述取代基 不使未取代的类似物所具有的无脊椎害虫防治活性消失。还注意下面 的J-1至J-4指5或6元杂芳环。被1至3个R9任选地取代的苯基环 的实例是在示意图1中所示的J-5，其中r为0至3的整数。被1至3 个R9任选地取代的苯基环的实例是在示意图1中所示的J-6，其中r 为0至3的整数。被1至3个R9任选地取代的萘基环体系的实例是在 示意图1中所示的J-59，其中r为0至3的整数。被1至3个R9任选 地取代的5或6元杂芳环的实例包括在示意图1中所示的J-7至J-58， 其中r为0至3的整数。注意J-7至J-26是J-1的实例，J-27至J-41 是J-2的实例，而J-46至J-58是J-3和J-4的实例。需要取代以满足 其化合键的氮原子被H或R9取代。注意一些J基可以仅被少于3个 R9基团取代(例如J-19、J-20、J-23至J-26和J-37至J-40可以仅被一 个R9取代)。被1至3个R9任选地取代的芳香性8、9或10元稠合杂 双环体系的实例包括在示意图1中所示的J-60至J-90，其中r为0至 3的整数。虽然R9显示在J-5至J-90结构中，但注意它们并不是必须 存在的，因为它们是任选的取代基。注意当(R9)r与J基团之间的连接 点表示为不固定时，(R9)r可以连接于J基团的任合存在的碳原子上。 注意当J基团上的连接点表示为不固定时，J基团可以通过取代H原 子而通过J基团上的任何存在的碳连接于式I的其余部分。
示意图1




可以使用下述路线1-22中所描述的一种或多种方法和变体制备 式I的化合物。在下面式2-40的化合物中，A、B和R1至R9如在发 明内容中所定义，除非另有说明。式Ia-d、2a-d、3a、4a-d、5a-b、17a-c、 18a和32a-b的化合物是式I、2、3、4、5、17、18和32的化合物的 不同亚类，Het为如下所示的基团：
Het是
制备式Ia的化合物的典型方法如路线1所描述。
路线1

路线1的方法包括在酸清除剂存在下偶联式2的胺与式3的酰氯，产 生式Ia的化合物。典型的酸清除剂包括胺碱，如三乙胺、N，N-二异 丙基乙胺和吡啶；其它清除剂包括氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾， 以及碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾。在某些情况下，采用聚合物载酸清 除剂，如聚合物结合的N，N-二异丙基乙胺和聚合物结合的4-(二甲基 氨基)吡啶。偶联可以在适合的惰性溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、乙 醚或二氯甲烷中进行，获得式Ia的酰基苯胺。
通过用多种标准硫转移试剂之一处理，可以在随后的步骤中从相 应的式Ia的酰胺获得式Ib的硫代酰胺，所述硫转移试剂包括五硫化 二磷和Lawesson试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫 -2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)
如路线2所示，制备式Ia的化合物的另一方法包括在脱水剂存 在下偶联式2的胺与式4的酸，所述脱水剂如二环己基碳二亚胺 (DCC)、1，1’-羰基-二咪唑、二(2-氧-3-噁唑烷基)次磷酰氯或苯并三唑 -1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
路线2

聚合物载剂在这里也有用，如聚合物结合的环己基碳二亚胺。偶联可 在适合的惰性溶剂，如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中进行。路线1 和2的合成方法是用于制备式I的化合物的多种偶联方法的代表性实 例；这类偶联反应的合成文献很多。
本领域技术人员还将认识到，可以通过多种熟知的方法由式4的 酸制备式3的酰氯。例如，可以通过在催化量的N，N-二甲基甲酰胺 存在下，在如甲苯或二氯甲烷的惰性溶剂中，使式4的羧酸与亚硫酰 氯或乙二酰氯反应而容易地由式4的羧酸制得式3的酰氯。
如路线3所示，式2a的胺通常通过硝基的催化加氢而由相应的 式5的2-硝基苯甲酰胺得到。
路线3

典型的方法包括在金属催化剂如钯/碳或氧化钯存在下，在羟基溶剂 如乙醇和异丙醇中用氢还原。式2a的胺也可以通过在醋酸中用锌还 原而制得。这些方法已发表于化学文献中。R1取代基，如C1-C6烷基 可以在此阶段通过熟知的方法，包括直接烷基化或通过胺的还原烷基 化的一般优选的方法而引入。如路线3中进一步所示，通常采用的方 法是在还原剂如氰基硼氢化钠存在下混合苯胺2a与乙醛，产生式2b 的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
路线4显示在碱如氢化钠或正丁基锂存在下，在惰性溶剂如四氢 呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，可以用适合的烷基化剂或酰化剂，如 烷基卤或氯甲酸烷基酯或酰氯将化合物Ic烷基化或酰化，得到式Id 的酰基苯胺，其中R1不是H。
路线4

式5a的中间体酰胺容易地从可商购的2-硝基苯甲酸制备。可以 使用形成酰胺的典型方法。如路线5中所示，这些方法包括使用例如 DCC直接脱水偶联式6的酸与式7的胺，并将酸转化成活化形式如 酰氯或酸酐，接着与胺偶联，形成式5a的酰胺。
路线5

氯甲酸烷基酯，如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯，对于涉及酸活化的这 类反应是特别有用的试剂。关于酰胺形成的方法的化学文献很多。通 过使用可商购的硫转移试剂，如五氯化二磷和Lawesson试剂而容易 地将式5a的酰胺转化成式5b的硫代酰胺。
式2c或2d的中间体邻氨基苯甲酰胺也可以分别由式8或9的靛 红酸酐制备，如路线6所示。
路线6

典型的方法包括在极性非质子溶剂如吡啶和N，N-二甲基甲酰胺中， 在室温至100℃的温度下混合等摩尔量的胺7与靛红酸酐。R1取代基 如烷基和取代的烷基可以通过靛红酸酐8的碱催化的烷基化来引入， 所述烷基化用已知的烷基化试剂R1-Lg(其中Lg为可亲核取代的离去 基团，如卤素、烷基或芳基磺酸酯或烷基硫酸酯)进行，产生烷基取 代的中间体9。式8的靛红酸酐可以通过在Coppola，Synthesis 1980， 505-36中所描述的方法来制备。
如在路线7中所示，用于制备特定的式Ic的化合物的的另一方 法包括胺7与式10的苯并噁嗪酮的反应。
路线7

路线7的反应可以无溶剂地或在多种适合的溶剂，包括四氢呋喃、乙 醚、吡啶、二氯甲烷或氯仿中，于室温至溶剂回流的最佳温度下进行。 苯并噁嗪酮与胺的一般反应产生邻氨基苯甲酰胺，这在化学文献中有 很多记载。关于苯并噁嗪酮化学的综述，参见Jakobsen等人，Biorganic and Medicinal Chemistry，2000，8，2095-2103以及其中引用的文献。 还参见Coppola，J，Heterocyclic Chemistry 1999，36，563-588。
可以通过多种方法制备式10的苯并噁嗪酮。在路线8-9中详述 的两种方法是特别有用的。在路线8中，通过偶联式4a的吡唑羧酸 与式11的邻氨基苯甲酸而直接制备式10的苯并噁嗪酮。
路线8

这包括在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，将甲磺酰氯顺序加入式4a的 吡唑羧酸中，随后加入式11的邻氨基苯甲酸，然后第二次加入叔胺 和甲磺酰氯。该方法通常提供良好的苯并噁嗪酮收率，并且在实施例 6和8中进行更详细的说明。
路线9描述了制备式10的苯并噁嗪酮的另一方法，包括偶联式 3a的吡唑酰氯与式8的靛红酸酐，直接得到式10的苯并噁嗪酮。
路线9

溶剂如吡啶或吡啶/乙腈适合于该反应。式3a的酰氯可以通过各种合 成方法如用亚硫酰氯或乙二酰氯氯化而由相应的式4a的酸得到。
式8的靛红酸酐可以由式13的靛红制得，如在路线10中所述。
路线10

使用文献中记载的方法由式12的苯胺衍生物获得式13的靛红。用过 氧化氢氧化靛红13通常提供相应的靛红酸酐8的良好收率(Angew. Chem.Int.Ed.Engl.1980，19，222-223)。靛红酸酐也可以通过许多已 知的方法由邻氨基苯甲酸11得到，所述方法包括11与光气或光气等 价物反应。
式4的代表性酸的合成在路线11-16中描述。式4a的吡唑的合 成在路线11中显示。
路线11

在路线11中的式4a的化合物的合成包括作为关键步骤的，通过用式 15的化合物(其中Lg是如上定义的离去基团)烷基化或芳基化式14的 吡唑而引入R7取代基。甲基的氧化产生吡唑羧酸。一些更优选的R6 基包括卤烷基。
式4a的吡唑的合成也显示在路线12中。
路线12

这些酸可以通过将式18的化合物金属化和作为关键步骤羧化而制 备。R7基以类似于路线11的方式引入，即通过用式15的化合物烷基 化或芳基化。代表性的R6基包括例如氰基、卤烷基和卤素。
该方法对于如路线13所示制备式4b的1-(2-吡啶基)吡唑羧酸尤 其有用。
路线13

式17的吡唑与式15a的2，3-二卤代吡啶的反应获得式18a的1-吡啶 基吡唑的良好收率，其对所需区域化学具有良好的特异性。用二异丙 基酰胺锂(LDA)将18a金属化，然后用二氧化碳使锂盐骤冷，得到式 4b的1-(2-吡啶基)吡唑羧酸。这些方法的另外的细节在实施例1、3、 6、8和10中给出。
式4c的吡唑的合成在路线14中描述。
路线14

路线14涉及式19的任选地取代的苯肼与式20的酮基丙酮酸盐反应， 生成式21的吡唑酯。酯水解产生式4c的吡唑酸。该方法对于制备 R7为任选地取代的苯基而R6为卤烷基的化合物特别有用。
式4c的吡唑酸的另一合成在路线15中描述。
路线15

路线15的方法涉及适当地取代的亚胺基卤化物22与式23的取代的 丙炔酸酯或式25的丙烯酸酯的3+2环加成。用丙烯酸酯的环加成需 要附加的将中间体吡唑啉氧化成吡唑。酯水解产生式4c的吡唑酸。 该反应优选的亚胺基卤包括式26的三氟甲基亚胺基氯和式27的亚胺 基二溴。诸如26的化合物是已知的(J.Heterocycl.Chem.1985，22(2)， 565-8)。诸如27的化合物可由已知方法获得(Tetrahedron Letters 1999， 40，2605)。这些方法对于制备其中R7为任选地取代的苯基而R6为卤 烷基或溴的化合物特别有用。
式17的起始吡唑是已知化合物或者可以根据已知方法制备。式 17a的吡唑(式17的化合物，其中R6为CF3而R8为H)可以通过文献 方法制备(J.Fluorine Chem.1991，53(1)，61-70)。式17c的吡唑(式 17的化合物，其中R6为Cl或Br而R8为H)也可以通过文献方法制 备(Chem.Ber.1966，99(10)，3350-7)。在路线16中描述了制备化合 物17c的另一有用方法。
路线16

在路线16的方法中，用正丁基锂将式28的氨磺酰吡唑金属化，随后 用六氯乙烷(R6为Cl)或1，2-二溴四氯乙烷(R6为Br)直接卤化阴离子， 产生式29的卤化衍生物。在室温下用三氟醋酸(TFA)除去氨磺酰基进 行得很完全，并以良好收率产生式17c的吡唑。本领域技术人员将认 识到，式17c是式17b的互变异构体。这些方法的进一步实验细节在 实施例8和10中描述。
式4d的吡唑羧酸，其中R6为H、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，可 以通过概述于路线17中的方法制备。
路线17

在适合的有机溶剂中使式30的化合物，其中R13为C1-C4烷基，与适 合的碱反应，在用酸如乙酸中和后产生式31的环化产物。适合的碱 可以为，例如但不限于，氢化钠、叔丁醇钾、dimsyl钠 (CH3S(O)CH2-Na+)、碱金属(例如锂、钠或钾)碳酸盐或氢氧化物、四 烷基(例如甲基、乙基或丁基)铵氟化物或氢氧化物或2-叔丁基亚氨基 -2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂膦(diazaphosphonine)。适合 的有机溶剂可以为，例如但不限于，丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲 烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。环化反应通常在约0至120℃的 温度范围内进行。溶剂、碱、温度和加成时间的作用都是相互依赖的， 并且选择反应条件对于减少副产物形成是重要的。优选的碱是氟化四 丁基铵。
式31的化合物的脱水给出式32的化合物，随后将羧酸酯官能团 转化为羧酸，得到式4d的化合物。脱水通过用催化量的适合的酸处 理而实现。这里催化酸可以为，例如但不限于，硫酸。通常使用有机 溶剂进行该反应。本领域技术人员将认识到，脱水反应可以在约0至 200℃，更优选约0至100℃的温度范围内，在多种溶剂中进行。对 于路线17的方法中的脱水，含有醋酸的溶剂和约65℃的温度是优选 的。可以通过多种方法将羧酸酯化合物转化为羧酸化合物，所述方法 包括在无水条件下的亲核裂解或涉及使用酸或碱的水解方法(参见T. W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis， 2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269 的方法综述)。对于路线17的方法，碱催化的水解方法是优选的。适 合的碱包括碱金属(例如锂、钠或钾)氢氧化物。例如，可以将酯溶解 在水和醇如乙醇的混合物中。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理时，酯皂 化，提供羧酸的钠盐或钾盐。用强酸如盐酸或硫酸酸化，产生式4d 的羧酸。可以通过本领域技术人员已知的方法，包括结晶、萃取和蒸 馏来分离羧酸。
式30的化合物可以通过概述于路线18中的方法制备。
路线18

其中R6为H、C1-C4烷基或C1-C6卤烷基，而R13为C1-C4烷基。 在诸如水、甲醇或乙酸的溶剂中用式34的酮处理式33的肼化合物， 得到式35的腙。本领域技术人员将认识到，该反应可能需要用任选 的酸催化，并且也可能需要升高的温度，这取决于式35的腙的分子 取代模式。在适合的有机溶剂，例如但不限于，二氯甲烷或四氢呋喃 中，在酸清除剂如三乙胺存在下，式35的腙与式36的化合物反应， 生成式30的化合物。该反应通常在约0至100℃的温度下进行。路 线18的方法的进一步实验细节在实施例17中说明。式33的肼化合 物可以通过标准方法制备，如通过使相应的式15a的卤代化合物与肼 接触。
式4d的吡唑羧酸，其中R6为卤素，可以通过概述于路线19中 的方法制备。
路线19

其中R13为C1-C4烷基。
式37化合物的氧化作用任选地在酸存在的条件下进行，生成式32的 化合物，随后将羧酸酯官能团转化为羧酸，生成式4d的化合物。氧 化剂可以为过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸 铵、过硫酸氢钾(例如)或高锰酸钾。为了获得完全的转化，至 少应当使用相对于式37的化合物而言为1当量的氧化剂，优选约1 至2当量。该氧化通常在溶剂存在下进行。溶剂可以为醚，如四氢呋 喃、对二噁烷等，有机酯，如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等，或极性非质 子有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。适用于氧化步骤的酸包 括无机酸，如硫酸、磷酸等，以及有机酸，如乙酸、苯甲酸等。当使 用时，所用的酸相对于式37的化合物而言应大于0.1当量。为了获 得完全的转化，可以使用1至5当量的酸。优选的氧化剂是过硫酸钾， 并且氧化优选在硫酸存在下进行。反应可以通过在所需的溶剂和如果 使用的话，在酸中混合式37的化合物而进行。然后可以便利的速度 加入氧化剂。为了获得合理的反应时间以完成反应，反应温度通常在 低至约0℃到高至溶剂的沸点内变化，反应时间优选低于8小时。所 需的产物，式32的化合物，可以通过本领域技术人员已知的方法分 离，所述方法包括结晶、萃取和蒸馏。适于将式32的酯转化成式4d 的羧酸的方法已在路线17中得到描述。路线19的方法的进一步实验 细节在实施例12和13中说明。
式37的化合物可以由相应的式38的化合物制备，如路线20中 所示。
路线20

其中R13为C1-C4烷基，而R6为卤素。
用卤化试剂处理式38的化合物，通常在溶剂存在下进行，产生相应 的式37的卤代化合物。可以使用的卤化剂包括卤氧化磷、三卤化磷、 五卤化磷、亚硫酰氯、二卤三烷基正膦、二卤二苯基正膦、草酰氯和 光气。优选为卤氧化磷和五卤化磷。为了获得完全转化，相对于式 38的化合物而言，至少应使用0.33当量的卤氧化磷(即卤氧化磷与式 18的摩尔比至少为0.33)，优选约0.33至1.2当量。为了获得完全转 化，相对于式38的化合物而言，至少应使用0.20当量的五卤化磷， 优选约0.20至1.0当量。该反应中R13为C1-C4烷基的式38的化合物 是优选的。用于该卤化的典型溶剂包括卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿、 氯丁烷等，芳族溶剂，如苯、二甲苯、氯苯等，醚，如四氢呋喃、对 二噁烷、乙醚等，以及极性非质子溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。 任选地，可以加入有机碱，如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。加 入催化剂，如N，N-二甲基甲酰胺，也是一种选择。优选该方法中的 溶剂是乙腈并且碱不存在。通常，当使用乙腈溶剂时，既不需要碱也 不需要催化剂。优选的方法通过在乙腈中混合式38的化合物而进行。 然后在方便的时间内加入卤化试剂，并在所需的温度下放置混合物， 直到反应完全。反应温度通常在20℃至乙腈的沸点之间，并且反应 时间通常低于2小时。然后用无机碱，如碳酸氢钠、氢氧化钠等，或 有机碱，如乙酸钠中和反应物料。所需的产物，式37的化合物，可 以通过本领域技术人员已知的方法，包括结晶、萃取和蒸馏而得到分 离。
或者，R6为卤素的式37的化合物可以通过用适合的卤化氢处理 相应的式37的化合物而制备，所述的相应的式37的化合物中R6为 不同的卤素(例如Cl，用于构成R3为Br的式37)或磺酸酯基，如对甲 苯磺酸酯、苯磺酸酯和甲磺酸酯。通过该方法，式37起始化合物上 的R6卤素或磺酸酯取代基分别被，例如来自溴化氢或氯化氢的Br或 Cl取代。反应在适合的溶剂，如二溴甲烷、二氯甲烷或乙腈中进行。 反应可在大气压或接近大气压下进行，或者可以在压力容器中在高于 大气压下进行。当式37的起始化合物中的R6为卤素如Cl时，反应 优选以这样的方式进行，即通过喷射或其它适合的方式除去反应产生 的卤化氢。反应可以在约0至100℃下进行，最方便地在接近环境温 度(例如约10至40℃)下进行，并且更优选在约20至30℃下进行。 加入路易斯酸催化剂(例如用于制备R6为Br的式37的三溴化铝)可以 促进反应。通过本领域技术人员已知的常规方法，包括萃取，蒸馏和 结晶来分离式37的产物。该方法的进一步细节在实施例14中说明。
R6为Cl或Br的式37的起始化合物可以由已经描述的相应的式 38的化合物制备。通过标准方法，如在适合的溶剂如二氯甲烷中， 用磺酰氯(例如对甲苯磺酰氯)和碱如叔胺(例如三乙胺)处理，可以由 相应的式38的化合物同样地制备R6为磺酸酯基的式37的起始化合 物；该方法的进一步细节在实施例15中说明。
R6为C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基的式4d的吡唑羧酸也可以通 过概述于路线21中的方法制备。
路线21

其中R13为C1-C4烷基，而X为离去基团。
在该方法中，代替如路线20中所示的被卤化，式38的化合物被氧化 成式32a的化合物。该氧化的反应条件已在路线19中描述过，用于 将式37的化合物转化成式32的化合物。
然后通过使式32a的化合物在碱存在下与烷基化剂CF3CH2X(39) 接触而将其烷基化，形成式32b的化合物。在烷基化剂39中，X是 亲核反应离去基团，如卤素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸酯)、 OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(对甲苯磺酸酯)等；甲磺酸酯效果良好。 反应在至少一当量的碱存在下进行。适合的碱包括无机碱，如碱金属 (如锂、钠或钾)碳酸盐和氢氧化物，以及有机碱，如三乙胺、二异丙 基乙胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。反应通常在溶剂中进行， 所述溶剂可以包含醇，如甲醇和乙醇，卤代烷烃，如二氯甲烷，芳族 溶剂，如苯、甲苯和氯苯，醚，如四氢呋喃，以及极性非质子溶剂， 如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。醇和极性非质子溶剂优选与无机碱一 起使用。碳酸钾作为碱而乙腈作为溶剂是优选的。反应通常在约0至 150℃下进行，最通常在室温至100℃下进行。式32b的产物可以通 过常规技术，如萃取而分离。然后可以通过已在路线17中描述过的 用于将式32转化成式4d的方法来将式32b的酯转化成式4d的羧酸。 路线21的方法的进一步实验细节在实施例16中说明。
式38的化合物可以由式33的化合物制备，如路线22所示。
路线22

其中R13为C1-C4烷基。
在该方法中，在碱和溶剂存在下使式33的肼化合物与式40的化 合物(可以使用富马酸酯或马来酸酯或它们的混合物)接触。碱通常为 金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇 锂等。相对于式33化合物而言，应使用高于0.5当量的碱，优选为 0.9至1.3当量。应使用高于1.0当量的式40的化合物，优选为1.0 至1.3当量。可以使用极性质子和极性非质子溶剂，如醇、乙腈、四 氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。优选的溶剂是醇，如甲 醇和乙醇。特别优选醇与构成富马酸酯或马来酸酯，以及醇盐的醇相 同。反应通常通过在溶剂中混合式33的化合物和碱而进行。可以将 混合物加热或冷却至所需的温度，并且在一段时间内加入式40的化 合物。通常反应温度在0℃至所用溶剂的沸点之间。反应可以在高于 大气压下进行，以提高溶剂的沸点。约30至90℃的温度通常是优选 的。加入的时间可与热传递所允许的一样快。通常的加入的时间为1 分钟至2小时。最佳的反应温度和加入的时间随式33和式40的化合 物的特性而变。在加入后，可以将反应混合物在反应温度下放置一段 时间。取决于反应温度，所需的放置时间可以为0至2小时。通常的 放置时间是10至60分钟。然后通过加入有机酸，如醋酸等，或无机 酸，如盐酸、硫酸等而酸化反应物料。取决于反应条件和分离方法， 式38的化合物上的-CO2R13官能团可以被水解成-CO2H；例如，在反 应混合物中有水存在可以促进这种水解。如果形成羧酸(-CO2H)，可 以使用本领域熟知的酯化方法将其转化回-CO2R13，其中R13为C1-C4 烷基。所需的产物，式38的化合物可以通过本领域技术人员已知的 方法，如结晶、萃取或蒸馏而得到分离。
应认识到，上述用于制备式I的化合物的一些试剂和反应条件可 能与中间体中存在的某些官能团不相容。在这些情况下，在合成中引 入保护/脱保护程序或官能团互变将有助于获得所需的产物。保护基 的使用和选择对于化学合成技术人员而言是清楚的(参见，例如， Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis， 2nd ed.；Wiley：New York，1991)。本领域技术人员将认识到，在某 些情况下，在如在任何单个路线中所示引入给定试剂后，可能需要进 行未详细描述的其它常规合成步骤，以完成式I的化合物的合成。本 领域技术人员还将认识到，为了制备式I的化合物，可能需要将上述 路线中所示的步骤以不同于所示的特定顺序的顺序组合进行。
相信最大限度地使用前面的描述，本领域技术人员能够制备本发 明的式I的化合物。因此，以下实施例仅是说明性的，其不以任何方 式限制本发明。除了对于色谱溶剂混合物而言或另有说明外，百分比 指重量百分比。除非另有说明，份和色谱溶剂混合物的百分比是体积 比。1H NMR谱以自四甲基甲硅烷的ppm低磁场报告；s表示单峰， d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，dd表示 双峰的双峰，dt表示三重峰的双峰，br表示宽单峰。
实施例1
2-[1-乙基-3-三氟甲基吡唑-5-基氨基甲酰基]-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯 甲酰胺的制备
步骤A：3-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-硝基苯甲酰胺的制备
将在25ml二氯甲烷中的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2.00g，11.0mmol) 和三乙胺(1.22g，12.1mmol)溶液冷却至10℃。小心加入氯甲酸乙酯， 形成固体沉淀。搅拌30分钟后，加入异丙胺(0.94g，16.0mmol)，得 到均相溶液。将该反应再搅拌1小时，并将其倒入水中，用乙酸乙酯 萃取。用水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，产生1.96g 所需的中间体，为白色固体，其在126-128℃熔化。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，6H)，2.38(s，3H)，4.22(m，1H)，5.80(br s，1H)，7.4(m，3H)。
步骤B：2-氨基-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺的制备
在5％Pd/C上，40ml乙醇中，于50psi下，将步骤A的2-硝基 苯甲酰胺(1.70g，7.6mmol)氢化。在停止氢气摄入时，通过 硅藻土助滤剂过滤反应物，并用乙醚洗涤减压蒸发滤液， 得到1.41g标题化合物，该化合物为固体，在149-151℃熔化。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(dd，6H)，2.16(s，3H)，4.25(m，1H)，5.54 (br s，2H)，5.85(br s，1H)，6.59(t，1H)，7.13(d，1H)，7.17(d，1H)。
步骤C：1-乙基-3-三氟甲基吡唑-5-基羧酸的制备
在30ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌3-三氟甲基吡唑(5g，37mmol) 和粉末状碳酸钾(10g，72mmol)的混合物，滴加碘乙烷(8g，51mmol) 到混合物中。温和放热后，在室温下将反应物搅拌过夜。反应混合物 在100ml乙醚和100ml水间分配。分离乙醚层并用水(3X)和盐水洗 涤，用硫酸镁干燥。真空中蒸去溶剂得到4g油。
在氮气保护下，在干冰/丙酮浴中，3.8g上述油在40ml的四氢 呋喃中搅拌，滴加17ml四氢呋喃(43mmol)中的2.5M正丁基锂溶液， 将溶液在-78℃下搅拌20分钟。以中等的速度往搅拌的溶液中通入过 量的二氧化碳气10分钟。加入二氧化碳后，使反应物慢慢达到室温 并搅拌过夜。反应混合物在乙醚(100ml)和0.5N氢氧化钠水溶液(100 ml)间分配。分离碱层，用浓盐酸酸化至pH 2-3。用乙酸乙酯(100ml) 萃取含水混合物，用水和盐水洗涤有机萃取物，并用硫酸镁干燥。真 空中蒸去溶剂后留下的油状残存物在少量1-氯丁烷中研磨成固体。过 滤和干燥后，得到不太纯的1-乙基-3-三氟甲基-吡唑-5-基羧酸样品 (1.4g)，为宽熔点固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.51(t，3H)，4.68(q，2H)，7.23(s，1H)，9.85(br s，1H)。
步骤D：2-[1-乙基-3-三氟甲基吡唑-5-基氨基甲酰基]-3-甲基-N-(1-甲 基乙基)苯甲酰胺的制备
将草酰氯(1.2ml，14mmol)加到1-乙基-3-三氟甲基-吡唑-5基羧 酸(即步骤C的产物)(0.5g，2.4mmol)在20ml二氯甲烷中搅拌的溶 液中。刚一加入2滴N，N-二甲基甲酰胺，即产生泡沫和气泡。反应 混合物回流加热1小时，成为黄色溶液。冷却后，真空除去溶剂，所 得残留物溶解于20ml四氢呋喃中。添加2-氨基-3-甲基-N-(1-甲基乙 基)苯甲酰胺(即步骤B的产物)(0.7g，3.6mol)至搅拌的溶液中，然后 滴加N，N-二异丙基乙胺(3ml，17mmol)。在室温下搅拌过夜后，反 应混合物在乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸水溶液(75ml)间分配。用水 和盐水洗涤分离的有机层，用硫酸镁干燥。真空蒸发得到白色固体残 留物，通过闪蒸硅胶柱色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.5g标题 化合物，本发明的化合物，在223-226℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.06(d，6H)，1.36(t，3H)，2.45(s，3H)，3.97 (m，1H)，4.58(q，2H)，7.43-7.25(m，3H)，7.45(s，1H)，8.05(d， 1H)，10.15(s，1H)。
实施例2
N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑-5-酰胺的制备
步骤A：2-甲基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
用冰/水浴将1，1，1-三氟戊烷-2，4-二酮(20.0g，0.130mol)在冰醋酸 (60ml)中的溶液冷却至7℃。在60分钟内滴加苯肼(14.1g，0.130mol)。 在加入过程中，反应物料温度升至15℃。所得的橙色溶液在室温下 保持60分钟。在浴温65℃的旋转蒸发仪上提馏除去大部分乙酸。残 留物溶解在二氯甲烷(150ml)中。用碳酸氢钠水溶液(在50ml水中3g) 洗涤该溶液。分出紫红色有机层，用活性炭(2g)和MgSO4处理，然 后过滤。在旋转蒸发仪上除去挥发物。粗产物由28.0g玫瑰色油组成， 其含有～89％所需产物和11％的1-苯基-5-(三氟甲基)-3-甲基吡唑。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，6.76(s，1H)，7.6-7.5(m，5H)。
步骤B：1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
将粗2-甲基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(即步骤A的产物)(～ 89％，50.0g，0.221mol)的样品与水(400ml)和十六烷基三甲基氯化 铵(4.00g，0.011mol)混合。混合物加热到95℃。以8分钟的间隔， 把高锰酸钾以10等份加入。在此期间反应物料保持在95-100℃。在 最后一份加入后，该混合物在95-100℃下保持～15分钟，此时紫色， 高锰酸钾的颜色消失。在热的时候(～75℃)，通过150～ml粗的玻璃 料漏斗中的1cm厚的硅藻土助滤剂过滤反应物料。滤饼用温 水(～50℃)(3×100ml)洗涤。用乙醚(2×100ml)萃取合并的滤液和洗 液，除去少量黄色的，非水溶性物质。水层用氮气吹洗除去残留的乙 醚。通过滴加浓盐酸酸化清亮、无色的碱溶液，直至pH达到～1.3(28 g，0.28mol)。在加前三分之二酸的过程中，气体激烈释放。经过滤 收集产品，用水洗涤(3×40ml)，然后在55℃真空中干燥过夜。产物 含有11.7g白色结晶粉末，经1H NMR检测产物基本纯净。
1H NMR(CDCl3)δ7.33(s，1H)，7.4-7.5(m，5H)。
步骤C：1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-酰氯的制备
将粗1-苯基-3-(三氟甲基吡唑-5-羧酸(即步骤B的产物)(4.13g， 16.1mmol)的样品溶解在二氯甲烷(45ml)中。用草酰氯(1.80ml，20.6 mmol)处理该溶液，随后用N，N-二甲基甲酰胺(0.010ml，0.13mmol) 处理该溶液。在加入N，N-二甲基甲酰胺催化剂后片刻，开始气体释 放。在环境条件下搅拌反应混合物～20分钟，然后加热至回流35分 钟。通过在浴温55℃的旋转蒸发仪上提馏反应混合物，除去挥发物。 产物由4.43g浅黄色油组成，通过1H NMR观察到的仅有杂质为N，N- 二甲基甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，1H)，7.42(s，1H)，7.50-7.53(m，4H)。
步骤D：N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-苯基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
用1-苯基-3-(三氟甲基吡唑)-5-酰氯(即步骤C的产物)(0.55g，1.9 mmol)处理部分溶解在吡啶(4.0ml)中的3-甲基靛红酸酐(0.30g，1.7 mmol)样品。混合物被加热至～95℃2小时。所得橙色溶液冷却至 29℃，然后用异丙铵(1.00g，16.9mmol)处理。反应物料放热至39℃。 再加热至55℃30分钟，即形成许多沉淀。反应物料溶解在二氯甲烷 (150ml)中。用酸水溶液(5ml浓HCl在45ml水中)，然后用碱水溶 液(2g碳酸钠在50ml水中)洗涤该溶液。有机层用MgSO4干燥，过 滤，然后在旋转蒸发仪上浓缩。减至～4ml时，已形成产物结晶。浆 液用～10ml乙醚稀释，即有更多的产物沉淀。过滤分离产物，用乙 醚(2×10ml)洗涤，然后用水(2×50ml)洗涤。湿饼在70℃真空中干 燥30分钟。产物，本发明的化合物，由0.52g乳白色的粉末组成， 在260-262℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，6H)，2.21(s，3H)，4.02(octet，1H)， 7.2-7.4(m，3H)，7.45-7.6(m，6H)，8.10(d，1H)，10.31(s，1H)。
实施例3
N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟 甲基)-2-吡啶基]-1H-吡唑-5-酰胺的制备
步骤A：3-三氟甲基-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶的制备
将2-氯-3-三氟甲基吡啶(3.62g，21mmol)，3-三氟甲基吡唑(2.7g， 20mmol)和碳酸钾(6.0g，43mmol)的混合物于100℃加热18小时。 冷却的混合物加到冰/水(100ml)中。混合物用乙醚(100ml)萃取两次， 并且用水(100ml)洗涤合并的乙醚萃取液两次。用硫酸镁干燥有机层， 并且浓缩至油。通过硅胶色谱，用己烷∶乙酸乙酯8∶1至4∶1作为 洗脱剂，得到油状标题化合物(3.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.75(m，1H)，7.5(m，1H)，8.2(m，2H)，8.7(m， 1H)。
步骤B：3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-吡唑-5-羧酸的制 备
将实施例3，步骤A的标题化合物的混合物(3.4g，13mmol)溶 解在四氢呋喃(30ml)中，并冷却至-70℃。加入二异丙基酰胺锂(2N 在庚烷/四氢呋喃中，(Aldrich)9.5ml，19mmol)，所得的暗色混合物 搅拌10分钟。干燥的二氧化碳通入到混合物中15分钟。让混合物热 至23℃，用水(50ml)和1N氢氧化钠(10ml)处理。先用乙醚(100ml)， 然后用乙酸乙酯(100ml)萃取含水混合物。水层用6N盐酸酸化至pH 1-2，再用二氯甲烷萃取两次。有机层用硫酸镁干燥，浓缩得到标题 化合物(1.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.6(m，1H)，7.95(m，1H)，8.56(m，1H)，8.9(m， 1H)，14.2(br，1H)。
步骤C：N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-(三氟甲 基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-吡唑-5-酰胺的制备
用三乙胺(0.9ml)处理实施例3，步骤B的标题化合物(0.54g，1.1 mmol)，实施例1，步骤B的标题化合物(0.44g，2.4mmol)和BOP氯 化物(双(2-氧-噁唑烷基)膦酰氯，0.54g，2.1mmol)在乙腈(13ml)中的 混合物。该混合物在密闭的闪烁瓶中摇动18小时。反应物在乙酸乙 酯(100ml)和1N盐酸间分配。乙酸乙酯层相继用1N盐酸(50ml)、1 N氢氧化钠(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。有机层用硫酸镁干 燥，并进行浓缩。残留物经硅胶色谱柱，用己烷/乙酸乙酯(5∶1至3∶ 1)作为洗脱剂。分离到标题化合物(0.43g)，一种本发明的化合物，为 白色固体，m.p.227-230℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.2(m，6H)，4.15(m，1H)，5.9(br d，1H)，7.1(m， 1H)，7.2(m，2H)，7.4(s，1H)，7.6(m，1H)，8.15(m，1H)，8.74(m， 1H)，10.4(br，1H)。
实施例4
1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-苯基]-3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
步骤A：3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶的制备
将碳酸钾(166.0g，1.2mol)加入到2，3-二氯吡啶(99.0g，0.67mol) 和3-(三氟甲基)-吡唑(83g，0.61mol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(300 ml)中的混合物中，然后该反应加热至110-125℃48小时。反应冷却 至100℃，并且通过硅藻助滤剂过滤除去固体。大气压下蒸馏 除去N，N-二甲基甲酰胺和过量的二氯吡啶。减压(b.p.139-141℃，7mm) 蒸馏产物得到所需的中间体，为清亮的黄色油(113.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H)，7.36(t，1H)，7.93(d，1H)，8.15(s， 1H)，8.45(d，1H)。
步骤B：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
将-30℃干燥四氢呋喃(300ml)中的二异丙基酰胺锂(425m mol) 溶液经套管加入到中在-75℃干燥四氢呋喃(700ml)中的3-氯-2-[3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶(即步骤A的产物)(105.0g，425mmol)溶 液中。深红色溶液搅拌15分钟，此后在-63℃下通入二氧化碳直到溶 液变成浅黄色，并且停止放热。反应再搅拌20分钟，然后用水(20ml) 骤冷。减压下除去溶剂，反应混合物在乙醚和0.5N氢氧化钠水溶液 间分配。用乙醚(3×)洗涤水萃取物，经硅藻土助滤剂过滤除 去残留固体，然后酸化至pH约4，在该点形成橙色油。剧烈搅拌该 含水混合物并再加入酸以降低pH至2.5-3。橙色油凝结成颗粒固体， 经过滤，相继用水和1N盐酸洗涤，并在50℃真空中干燥，得到标 题产物，为乳白色固体(130g)。(来自根据类似方法的另一次操作的 产物在175-176℃熔化。)
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.76(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.60 (d，1H)。
步骤C：8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮的制备
将干燥1，4-二噁烷(50ml)中三氯甲基氯甲酸酯(8ml)溶液滴加到 干燥1，4-二噁烷(50ml)中的2-氨基-3-甲基苯甲酸(6g)溶液中，用冰水 冷却以保持反应温度低于25℃。滴加期间开始形成白色沉淀物。反 应混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去沉淀固体，用1，4-二噁烷(2× 20ml)和己烷(2×15ml)洗涤，并且风干得到6.51g乳白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，7.18(t，1H)，7.59(d，1H)，7.78 (d，1H)，11.0(br s，1H)。
步骤D：2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基 -4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制备
将N，N-二甲基甲酰胺(20滴)和草酰氯(67ml，750mmol)以每份约 5-ml在约2小时内加入到二氯甲烷(约2L)中的步骤B制得的羧酸产 物(146g，500mmol)悬浮液中。在加入期间气体剧烈释放。反应混合 物在室温下搅拌过夜。真空下浓缩反应混合物得到粗酰氯，为不透明 橙色混合物。该材料溶解在二氯甲烷中，过滤除去某些固体，然后再 浓缩，无进一步纯化下使用。粗酰氯溶解在乙腈(250ml)中，并加入 到乙腈(400ml)中的步骤C的产物的悬浮液中。加入吡啶(250ml)，混 合物室温下搅拌15分钟，然后升温回流3小时。所得混合物冷却至 室温并搅拌过夜得到固体物料。再加入乙腈，混合该混合物形成稠浆 料。收集固体并用冷乙腈洗涤。风干固体并90℃真空中干燥5小时 以得到产量144.8g松软的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.84(s，3H)，7.4(t，1H)，7.6(m，3H)，8.0(dd， 1H)，8.1(s，1H)，8.6(d，1H)。
步骤E：1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯 基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
在室温下将异丙胺(76ml，900mmol)滴加至二氯甲烷(500ml)中 的步骤D的苯并噁嗪酮产物(124g，300mmol)的悬浮液中。在滴加 期间，反应混合物的温度上升，悬浮液变稀。然后反应混合物升温至 回流1.5小时。形成新的悬浮液。反应混合物冷却至室温并且加入乙 醚(1.3L)，将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙醚洗涤收集的固体。 风干固体，然后在90℃真空中干燥5小时得到122g标题化合物，本 发明的化合物，为松软的白色固体，在194-196℃熔化。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，6H)，2.21(s，3H)，4.2(m，1H)，5.9(d， 1H)，7.2(t，1H)，7.3(m，2H)，7.31(s，1H)，7.4(m，1H)，7.8(d， 1H)，8.5(d，1H)，10.4(s，1H)。
实施例5
1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-苯基]-3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-5-酰胺的另一制备
将N，N-二甲基甲酰胺(12滴)和草酰氯(15.8g，124mmol)加入到 二氯甲烷(240ml)中的实施例4，步骤B制备的甲酸产物(28g，96 mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌，直至气体释放停止(约1.5 小时)。真空下浓缩反应混合物得到粗酰氯，为油状，不作进一步纯 化直接使用。粗酰氯溶解在乙腈(95ml)中，并且加入到乙腈(95ml) 中的实施例4，步骤C制备的苯并噁嗪-2，4-二酮溶液中。在室温下搅 拌所得混合物(约30分钟)。加入吡啶(95ml)，混合物加热至约90℃(约 1h)。反应混合物冷却至约35℃，加入异丙胺(25ml)。在加入期间反 应混合物放热，然后保持在约50℃(约1小时)。然后将反应混合物倒 入冰水中并搅拌。过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，在真空中干燥过 夜，得到37.5g标题化合物，一种本发明的化合物，为棕黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，6H)，2.21(s，3H)，4.2(m，1H)，5.9(d， 1H)，7.2(t，1H)，7.3(m，2H)，7.31(s，1H)，7.4(m，1H)，7.8(d， 1H)，8.5(d，1H)，10.4(s，1H)。
实施例6
N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶 基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
步骤A：2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备
将N-氯丁二酰亚胺(13.3g，99.2mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺 (50ml)中的2-氨基-3-甲基苯甲酸(Aldrich，15.0g，99.2mmol)溶液中， 反应混合物加热至100℃30分钟。停止加热，冷却该反应至室温并 保持过夜。然后将反应混合物慢慢倒至冰水(250ml)中以沉淀白色固 体。过滤固体并用水洗涤四次，然后溶解在乙酸乙酯(900ml)中。用 硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，减压下蒸发，乙醚洗涤残留固体，得到所 需中间体，为白色固体(13.9g)。
1H NMR(DMSO-d6)2.11(s，3H)，7.22(s，1H)，7.55(s，1H)。
步骤B：3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶的制备
将碳酸钾(166.0g，1.2mol)加入到干燥N，N-二甲基甲酰胺(300ml) 中的2，3-二氯吡啶(99.0g，0.67mol)和3-三氟甲基吡唑(83g，0.61mol) 混合物中，然后加热该反应至110-125℃48小时。反应冷却至100 ℃，通过硅藻土助滤剂过滤反应物除去固体。大气压下蒸馏 除去N，N-二甲基甲酰胺和过量的二氯吡啶。减压(b.p.139-141℃，7mm) 蒸馏产物，得到标题化合物，为清亮的黄色油(113.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H)，7.36(t，1H)，7.93(d，1H)，8.15(s， 1H)，8.45(d，1H)。
步骤C：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
将-30℃的干燥四氢呋喃中(300ml)的二异丙基酰胺锂(425mmol) 溶液经套管加入到在-75℃的干燥四氢呋喃(700ml)中的步骤B的吡 唑产物(105.0g，425mmol)溶液中。搅拌深红色溶液15分钟后，在-63 ℃下通入二氧化碳直到溶液变成浅黄色，并且停止放热。反应再搅拌 20分钟，然后用水(20ml)骤冷。在减压下除去溶剂，反应混合物在 乙醚和0.5N氢氧化钠水溶液间分配。用乙醚(3×)洗涤水萃取物，经 硅藻土助滤剂过滤除去残留固体，然后酸化至pH约4，在该 点形成橙色油。剧烈搅拌该含水混合物并再加入酸以降低pH至 2.5-3。橙色油凝结成颗粒固体，经过滤，相继用水和1N盐酸洗涤， 并在50℃真空中干燥，得到标题产物，为乳白色固体(130g)。(来自 根据类似方法的另一操作的产物在175-176℃熔化。)
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.76(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.60 (d，1H)。
步骤D：6-氯-2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲 基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制备
在0-5℃，将乙腈(75ml)中的步骤C的甲酸产物(7.5g，27.0mmol) 和三乙胺(3.75ml，27.0mmol)混合物滴加到乙腈(75ml)中的甲磺酰氯 (2.2ml，28.3mmol)溶液中。然后在相继加入试剂过程中，反应温度 保持在0℃。搅拌20分钟后，加入步骤A的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲 酸(5.1g，27.0mmol)后再继续搅拌5分钟。然后滴加乙腈(15ml)中的 三乙胺(7.5ml，54.0mmol)溶液，反应混合物搅拌45分钟，随后加入 甲磺酰氯(2.2ml，28.3mmol)。然后反应混合物升至室温并搅拌过夜。 加入约75ml的水以沉淀5.8g的黄色固体。通过萃取从滤液中分离 到额外的1g产物，得到总计6.8g标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.83(s，3H)，7.50(s，1H)，7.53(m，2H)，7.99(m， 2H)，8.58(d，1H)。
步骤E：N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2- 吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
在室温下，将四氢呋喃(10ml)中的异丙胺(2.9ml，34.0mmol)滴 加到四氢呋喃(35ml)中的步骤D的苯并噁嗪酮产物(5.0g，11.3mmol) 溶液中。然后反应混合物升温直到固体溶解，再搅拌5分钟，在硅胶 薄层色谱上的点证实反应完成。减压下蒸发四氢呋喃溶剂，采用硅胶 色谱纯化残留固体，随后用乙醚/己烷研制，得到标题化合物，本发 明的化合物，为固体(4.6g)，在195-196℃熔化。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(d，6H)，2.17(s，3H)，4.16(m，1H)，5.95(br d，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.39(s，1H)，7.4(m，1H)，7.84(d，1H)， 8.50(d，1H)，10.24(br s，1H)。
实施例7
N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
将甲胺(在THF中的2.0M溶液，15ml，30.0mmol)滴加到在四 氢呋喃(THF，70ml)中的实施例6，步骤D的苯并噁嗪酮产物(4.50g， 10.18mmol)溶液中，在室温下反应混合物搅拌5分钟。减压下蒸发 四氢呋喃溶剂，并且采用硅胶色谱纯化残留固体，得到4.09g标题化 合物，本发明的化合物，为白色固体，在185-186℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.65(d，3H)，7.35(d，1H)，7.46 (dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.74(s，1H)，8.21(d，1H)，8.35(br q， 1H)，8.74(d，1H)，10.39(s，1H)。
实施例8
3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶 基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
步骤A：3-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
温度保持在-65℃下，将己烷中的2.5M正丁基锂(472ml，1.18 mol)溶液滴加到在-78℃下干燥四氢呋喃(1500ml)中的N-二甲基氨磺 酰吡唑(188.0g，1.07mol)溶液中。加入完成后，反应混合物再保持 在-78℃45分钟，然后滴加四氢呋喃(120ml)中的六氯乙烷(279g， 1.18mol)溶液。该反应混合物在-78℃下保持1小时，升温至-20℃， 然后用水(1L)骤冷。二氯甲烷(4×500ml)萃取反应混合物；用硫酸镁 干燥有机萃取物并浓缩。通过硅胶色谱进一步纯化粗产物，用二氯甲 烷作为洗脱剂，得到标题产物化合物，为黄色油(160g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d，6H)，6.33(s，1H)，7.61(s，1H)。
步骤B：3-氯吡唑的制备
将步骤A的氯吡唑产物(160g)滴加到三氟乙酸(290ml)中，室温 下反应混合物搅拌1.5小时，然后减压浓缩。残留物溶解在己烷中， 过滤出不溶性固体，并浓缩己烷，得到油状的粗产物。粗产物用硅胶 色谱进一步纯化，用乙醚/己烷(40∶60)作为洗脱剂，得到标题产物， 为黄色油(64.44g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.39(s，1H)，7.66(s，1H)，9.6(br s，1H)。
步骤C：3-氯-2-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶的制备
将碳酸钾(147.78g，1.06mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(400ml) 中的2，3-二氯吡啶(92.60g，0.629mol)和3-氯吡唑(即步骤B的产物) (64.44g，0.629mol)的混合物中，然后反应混合物加热至100℃36 小时。反应混合物冷却至室温并缓慢倒入冰水中。过滤沉淀固体并用 水洗涤。固体滤饼溶解在乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥并进行浓缩。粗 固体产物在硅胶上层析，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到标 题产物，为白色固体(39.75g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.43(s，1H)，7.26(m，1H)，7.90(d，1H)，8.09(s， 1H)，8.41(d，1H)。
步骤D：3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸
将四氢呋喃中的2.0M二异丙基酰胺锂(93ml，186mmol)溶液滴 加到在-78℃下干燥四氢呋喃(400ml)中的步骤C的吡唑产物(39.75g， 186mmol)溶液中。在该琥珀色溶液中通入二氧化碳14分钟，随后该 溶液变成浅褐黄色。用1N氢氧化钠水溶液使反应呈碱性，并用乙醚 (2×500ml)萃取。用6N盐酸酸化含水萃取物，并用乙酸乙酯(3×500 ml)萃取。用硫酸镁干燥乙酸乙酯萃取物并进行浓缩，得到标题产物， 为乳白色固体(42.96g)。(来自根据类似方法的另一操作的产物在 198-199℃熔化。)
1H NMR(DMSO-d6)δ6.99(s，1H)，7.45(m，1H)，7.93(d，1H)，8.51 (d，1H)。
步骤E：6-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3，1- 苯并噁嗪-4-酮的制备
在-5℃下，将乙腈(150ml)中的步骤D的甲酸产物(15.0g，58.16 mmol)和三乙胺(5.88g，58.16mmol)的混合物滴加到乙腈(150ml)中的 甲磺酰氯(6.96g，61.06mmol)溶液中。然后该反应混合物在0℃搅拌 30分钟。然后，加入实施例6，步骤A的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸 (10.79g，58.16mmol)，并再继续搅拌10分钟。然后滴加乙腈中的三 乙胺(11.77g，116.5mmol)溶液，同时保持10℃以下的温度。反应混 合物在0℃搅拌60分钟，然后加入甲磺酰氯(6.96g，61.06mmol)。 随后将反应混合物升温至室温并再搅拌2小时。然后浓缩反应混合 物，粗产物在硅胶上层析，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题产物， 为黄色固体(9.1g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.81(s，3H)，7.16(s，1H)，7.51(m，2H)，7.98(d， 2H)，8.56(d，1H)。
步骤F：3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3- 氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
将异丙胺(4.23g，72.74mmol)加入到四氢呋喃(100ml)中的步骤 E的苯并噁嗪酮产物(6.21g，15.21mmol)的溶液中，然后反应混合物 加热至60℃，搅拌1小时，然后冷却至室温。在减压下蒸发四氢呋 喃溶剂，并且残留固体经硅胶色谱纯化，得到标题化合物，本发明的 化合物，为白色固体(5.05g)，在173-175℃熔化。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，6H)，2.18(s，3H)，4.21(m，1H)，5.97(d， 1H)，7.01(m，1H)，7.20(s，1H)，7.24(s，1H)，7.41(d，1H)，7.83 (d，1H)，8.43(d，1H)，10.15(br s，1H)。
实施例9
3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H- 吡唑-5-酰胺的制备
将甲胺(在THF中的2.0M溶液，38ml，77.38mmol)加入到四氢 呋喃(50ml)中的实施例8，步骤E的苯并噁嗪酮产物(6.32g，15.47 mmol)溶液中，并且反应混合物加热至60℃，搅拌1小时，然后冷却 至室温。在减压下蒸发四氢呋喃溶剂，残留固体经硅胶色谱纯化，得 到标题化合物，本发明的化合物，为白色固体(4.57g)，在225-226℃ 熔化。
1H NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)，2.93(s，3H)，6.21(d，1H)，7.06(s， 1H)，7.18(s，1H)，7.20(s，1H)，7.42(m，1H)，7.83(d，1H)，8.42 (d，1H)，10.08(br s，1H)。
实施例10
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶 基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
步骤A：3-溴-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
温度保持低于-60℃，将正丁基锂(2.5M在己烷中，105.5ml，0.264 mol)滴加到-78℃下干燥四氢呋喃(500ml)中的N-二甲基氨磺酰吡唑 (44.0g，0.251mol)溶液中。滴加期间形成稠密的固体。滴加完成后， 反应混合物再保持15分钟，然后温度保持在-70℃以下，滴加四氢呋 喃(150ml)中的1，2-二溴四氯乙烷(90g，0.276mol)溶液。反应混合物 变成清亮的橙色；再持续搅拌15分钟。除去-78℃浴并且反应用水(600 ml)骤冷。二氯甲烷(4×)萃取反应混合物，用硫酸镁干燥有机萃取物 并进行浓缩。粗产物经硅胶色谱进一步纯化，用二氯甲烷/己烷(50∶50) 作为洗脱剂，得到标题化合物，为清亮的无色油(57.04g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d，6H)，6.44(m，1H)，7.62(m，1H)。
步骤B：3-溴吡唑的制备
将步骤A的溴吡唑产物(57.04g)缓慢加入到三氟乙酸(70ml)中。 室温下搅拌反应混合物30分钟，然后在减压下浓缩。残留物溶解在 己烷中，过滤不溶性固体，蒸发己烷，得到油状粗产物。粗产物经用 乙酸乙酯/二氯甲烷(10∶90)作为洗脱剂的硅胶色谱进一步纯化，得到 油状物。将该油溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲 烷(3×)萃取，用硫酸镁干燥并进行浓缩，得到标题产物，为白色固 体(25.9g)，m.p.61-64℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.37(d，1H)，7.59(d，1H)，12.4(br s，1H)。
步骤C：2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶的制备
将碳酸钾(48.6g，352mmol)加入到干燥N，N-二甲基甲酰胺(88ml) 中的2，3-二氯吡啶(27.4g，185mmol)和3-溴吡唑(即步骤B的产物) (25.4g，176mmol)的混合物中，并且反应混合物加热至125℃18小 时。反应混合物冷却至室温并倒入冰水(800ml)中。形成沉淀。固体 沉淀搅拌1.5小时，过滤并用水(2×100ml)洗涤。固体滤饼溶解在二 氯甲烷中并相继用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。 然后用硫酸镁干燥有机萃取物并进行浓缩，得到39.9g粉红色固体。 将粗固体产物悬浮在己烷中并剧烈搅拌1小时。过滤固体，用己烷洗 涤并干燥，得到标题产物，为乳白色粉末(30.4g)，经NMR测定达到 ＞94％纯度。该物质不做进一步纯化用于步骤D中。
1H NMR(CDCl3)δ6.52(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.05(s， 1H)，8.43(d，1H)。
步骤D：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
以将温度保持在-71℃以下的速度，将四氢呋喃中的二异丙基酰 胺锂溶液滴加到-76℃下干燥四氢呋喃(250ml)中的步骤C的吡唑产 物(30.4g，118mmol)溶液中。反应混合物在-76℃下搅拌15分钟，然 后通入二氧化碳10分钟，导致升温至-57℃。反应混合物升温至-20 ℃并用水骤冷。浓缩反应混合物并在水(1L)和乙醚(500ml)中溶解， 然后加入氢氧化钠水溶液(1N，20ml)。用乙醚洗涤水萃取物并用盐 酸酸化。过滤沉淀固体，用水洗涤并干燥，得到标题产物，为棕黄色 固体(27.7g)。(来自根据类似方法的另一操作的产物在200-201℃熔 化。)
1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(s，1H)，7.68(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.56 (d，1H)。
步骤E：2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1- 苯并噁嗪-4-酮的制备
采用类似于实施例6，步骤D的方法，将实施例10，步骤D的 吡唑甲酸产物(1.5g，4.96mmol)和2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(0.92g， 4.96mmol)转化成标题产物，为固体(1.21g)。
1H NMR(CDCl3)δ2.01(s，3H)，7.29(s，1H)，7.42(d，1H)，7.95(d， 1H)，8.04(m，1H)，8.25(s，1H)，8.26(d，1H)。
步骤F：3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3- 氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
将异丙胺(0.122ml，1.42mmol)加入到四氢呋喃中的步骤E的苯 并噁嗪酮产物(0.20g，0.44mmol)溶液中，反应混合物加热至60℃90 分钟，然后冷却至室温。减压下蒸发四氢呋喃溶剂，用乙醚研制残余 固体，过滤，并干燥，得到标题化合物，本发明的化合物，为固体(150 mg)，m.p.159-161℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，6H)，2.19(s，3H)，4.21(m，1H)，5.99(m， 1H)，7.05(m，1H)，7.22(m，2H)，7.39(m，1H)，7.82(d，1H)，8.41 (d，1H)。
实施例11
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H- 吡唑-5-酰胺的制备
将甲胺(在THF中的2.0M溶液，0.514ml，1.02mmol)加入到四 氢呋喃中的实施例10，步骤E的苯并噁嗪酮产物(0.20g，0.44mmol) 溶液中，反应混合物加热至60℃90分钟，然后冷却至室温。减压下 蒸发四氢呋喃溶剂，用乙醚研制残留固体，过滤，并干燥得到标题化 合物，本发明的化合物，为固体(40mg)，m.p.162-164℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.95(s，3H)，6.21(m，1H)，7.10(s， 1H)，7.24(m，2H)，7.39(m，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)。
下面的实施例12说明了另一种制备3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H- 吡唑-5-羧酸的方法，通过实施例8和9所述的进一步的步骤，该化 合物可用于制备，例如，3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基] 羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-酰胺和3-氯-N-[4-氯-2-甲基 -6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-酰胺。
实施例12
3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
步骤A：2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷羧酸乙酯(另一个命名是1-(3- 氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)的制备
在装有机械搅拌器、温度计、加液漏斗、回流冷凝器和氮气入口 的2-L四颈烧瓶中装入无水乙醇(250ml)和乙氧基钠的乙醇溶液 (21％，190ml，0.504mol)。混合物加热至约83℃回流。然后用3-氯 -2(1H)-吡啶酮腙(pyridinone hydrazone)(68.0g，0.474mol)处理混合 物。混合物再加热至回流5分钟。然后用马来酸二乙酯(88.0ml，0.544 mol)滴加处理黄色浆料5分钟。在滴加期间，回流速度显著上升。在 结束滴加时，所有起始物质都已溶解。所得橘红色溶液回流10分钟。 然后冷却至65℃，用冰醋酸(50.0ml，0.873mol)处理反应混合物。形 成沉淀。用水(650ml)稀释混合物，使得沉淀溶解。橙色溶剂在冰浴 中冷却。产物在28℃开始沉淀。浆料置于约2℃2小时。产物经过 滤分离，用含水乙醇(40％，3×50ml)洗涤，然后在过滤器上风干约1 小时。得到标题化合物，为高度结晶，淡橙色粉末(70.3g，55％收率)。 经1H NMR检测无显著杂质。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，2.35(d，1H)，2.91(dd，1H)，4.20 (q，2H)，4.84(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.27(d，1H)， 10.18(s，1H)。
步骤B：3-氯-1-(3-氯-1-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命 名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制备
将乙腈(1000ml)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷羧酸乙酯(即步 骤A的产物)(91.0g，0.337mol)和磷酰氯(35.0ml，0.375mol)装入装 有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口的2-L的四颈烧瓶中。 一加入磷酰氯，混合物即自身放热从22℃至25℃并形成沉淀。淡黄 色浆料加热至83℃回流35分钟，沉淀即溶解。所得橙色溶液回流45 分钟，该溶液即变成青绿色。用蒸馏头替代回流冷凝器，并且蒸馏除 去650ml溶剂。在装有机械搅拌器的另一个2-L四颈烧瓶中装入碳 酸氢钠(130g，1.55mol)和水(400ml)。在15分钟时间内，将浓缩的 反应混合物加入到碳酸氢钠浆料中。将所得到的两相混合物剧烈搅拌 20分钟，此时气体释放停止。用二氯甲烷(250ml)稀释混合物，然后 搅拌50分钟。用545硅藻土助滤剂(11g)处理混合物，然后过 滤除去黑色的、焦油状的物质，该物质抑制相分离。从滤液慢慢地分 离成不同的相开始，用二氯甲烷(200ml)和水(200ml)稀释之，并用更 多的545(15g)处理之。过滤混合物，滤液转入分离漏斗。分 离出更重的、深绿色有机层。再过滤碎层(rag layer)(50ml)，然后将 其加入到有机层中。用硫酸镁(30g)和硅胶(12g)处理有机溶液(800 ml)，磁力搅拌浆料30分钟。过滤浆料以除去已变成深蓝绿色的硫酸 镁和硅胶。用二氯甲烷(100ml)洗涤滤饼。滤液在旋转蒸发仪上浓缩。 产物由黑琥珀色油(93.0g，93％收率)组成。经1H NMR观测到的杂质 仅有1％起始物质和0.7％的乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，3.26(dd，1H)，3.58(dd，1H)， 4.11(q，2H)，5.25(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.12(d， 1H)。
步骤C：3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-(3- 氯-2-吡啶基)-3-氯吡唑-5-羧酸乙酯)的制备
在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口的2-L四颈 烧瓶中装入3-氯-1-(3-氯-1-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即 步骤B的产物)(95％纯，99.5g，0.328mol)，乙腈(1000ml)和硫酸 (98％，35.0ml，0.661mol)。一加入硫酸，混合物即自身放热从22℃ 至35℃。在搅拌几分钟后，过硫酸钾(140g，0.518mol)处理混合物。 浆料加热至84℃回流4.5小时。将所得橙色浆料在仍温(50-65℃)时过 滤，除去细小的白色沉淀。乙腈(50ml)洗涤滤饼。滤液在旋转蒸发仪 上浓缩至约500ml。在装有机械搅拌器的另一个2-L四颈烧瓶中装入 水(1250ml)。在约5分钟时间内，将该浓缩的反应物料加入到水中。 经过滤分离产物，用含水乙腈(25％，3×125ml)洗涤，用水(100ml) 洗涤一次，然后在室温下真空干燥过夜。产物由结晶橙色粉末(79.3g， 82％收率)组成。经1H NMR观测到的杂质仅有约1.9％的水和0.6％的 乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H)，4.16(q，2H)，7.31(s，1H)，7.71 (dd，1H)，8.38(d，1H)，8.59(d，1H)。
步骤D：3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(或者命名为1-(3-氯 -2-吡啶基)-3-氯吡唑-5-羧酸)的制备
在装有机械搅拌器、温度计和氮气入口的1-L四颈烧瓶中装入 3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即步骤C的产物)(97.5％ 纯，79.3g，0.270mol)、甲醇(260ml)、水(140ml)和氢氧化钠片(13.0 g，0.325mol)。一加入氢氧化钠，混合物即自身放热从22℃至35℃， 并且起始物质开始溶解。在环境条件下搅拌45分钟后，所有起始物 质都已溶解。所得深橘红-褐色溶液在旋转蒸发仪上浓缩至约250ml。 然后浓缩的反应混合物用水(400ml)稀释。用乙醚(200ml)萃取含水溶 液。将水层转移至装有磁力搅拌器的1-L锥形瓶中。溶液用浓盐酸 (36.0g，0.355mol)滴加处理约10分钟。经过滤分离产物，用水(2× 200ml)使其再成为浆料，用水(100ml)覆盖洗涤(cover wash)一次，然 后在过滤器上风干1.5小时。产物由结晶淡褐色粉末(58.1g，83％收 率)组成。经1H NMR观测到的杂质仅有约0.7％的乙醚。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(s，1H)，7.68(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.56 (d，1H)，13.95(br s，1H)。
下面的实施例13说明3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸的 另一制备，通过实施例10和11所述的进一步的步骤，该化合物可用 于制备，例如，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯 基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-酰胺和3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲 基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-酰胺。
实施例13
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
步骤A1：使用三溴氧化磷制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H- 吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-2-吡唑啉-5-羧酸 乙酯)
在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口的1-L四颈 烧瓶中装入乙腈(400ml)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷羧酸乙酯 (即实施例12，步骤A的产物)(50.0g，0.185mol)和三溴氧化磷(34.0 g，0.119mol)。橙色浆料加热至83℃回流超过20分钟。将所得的混 浊的、橙色溶液回流75分钟，此时形成稠的棕黄色结晶沉淀。用蒸 馏头替代回流冷凝器，并且收集混浊的无色馏出液(300ml)。在装有 机械搅拌器的另一个1-L四颈瓶中装入碳酸氢钠(45g，0.54mol)和水 (200ml)。在5分钟的时间内将浓缩的反应混合物加入到碳酸氢钠浆 料中。所得的两相混合物剧烈搅拌5分钟，此时气体释放停止。用二 氯甲烷(200ml)稀释混合物，然后搅拌75分钟。用5g的545 硅藻土助滤剂处理混合物，过滤除去褐色的、焦油状物质。将滤液转 移入分液漏斗。分离出褐色的有机层(400ml)，并且然后用硫酸镁(15 g)和G60活性炭(2.0g)处理。所得浆料磁力搅拌15分钟，然后 过滤除去硫酸镁和活性炭。用硅胶(3g)处理绿色的滤液并搅拌几分 钟。过滤除去深蓝绿色硅胶，在旋转蒸发仪上浓缩滤液。产物由淡琥 珀色油(58.6g，95％收率)组成，在放置后结晶。经1H NMR观测到的 杂质仅有0.3％的乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，3.29(dd，1H)，3.60(dd，1H)， 4.11(q，2H)，5.20(dd，1H)，6.99(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.12(d， 1H)。
步骤A2：使用五溴化磷制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡 唑-5-羧酸乙酯
在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口的1-L四颈 烧瓶中装入乙腈(330ml)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷羧酸乙酯 (即实施例12，步骤A的产物)(52.0g，0.193mol)和五溴化磷(41.0g， 0.0952mol)。橙色浆料加热至84℃回流20分钟。将所得的砖红色混 合物回流90分钟，此时形成稠的棕黄色结晶沉淀。用蒸馏头替代回 流冷凝器，并且收集混浊的无色馏出液(220ml)。在装有机械搅拌器 的另一个1-L四颈瓶中装入碳酸氢钠(40g，0.48mol)和水(200ml)。 在5分钟的时间内将浓缩的反应混合物加入到碳酸氢钠浆料中。将所 得的两相混合物剧烈搅拌10分钟，此时气体释放停止。用二氯甲烷 (200ml)稀释混合物，然后搅拌10分钟。用545硅藻土助滤剂 (5g)处理混合物，然后过滤除去紫色的、焦油状物质。用二氯甲烷(50 ml)洗涤滤饼。将滤液转移入分液漏斗。分离出紫红色有机层(400ml)， 然后用硫酸镁(15g)和G60活性炭(2.2g)处理。浆料剧烈搅拌 40分钟。浆料过滤以除去硫酸镁和活性炭。在旋转蒸发仪上浓缩滤 液。产物由深琥珀色油(61.2g，95％收率)组成，在放置后结晶。经1H NMR观测到的杂质仅有0.7％的乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，3.29(dd，1H)，3.60(dd，1H)， 4.11(q，2H)，5.20(dd，1H)，6.99(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.12(d， 1H)。
步骤B：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-(3- 氯-2-吡啶基)-3-溴吡唑-5-羧酸乙酯)的制备
在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口的1-L四颈 烧瓶中装入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即 步骤A1和A2的产物)(40.2g，0.121mol)，乙腈(300ml)和硫酸(98％， 13.0ml，0.245mol)。一加入硫酸，混合物即自身放热从22℃至36 ℃。在搅拌几分钟后，用过硫酸钾(48.0g，0.178mol)处理混合物。 浆料加热至在84℃回流2小时。将所得的橙色浆料在仍温(50-65℃) 时过滤，以除去白色沉淀。用乙腈(2×50ml)洗涤滤饼。将滤液在旋 转蒸发仪上浓缩至约200ml。在装有机械搅拌器的另一个1-L四颈瓶 中装入水(400ml)。在约5分钟的时间内将浓缩的反应物料加入到水 中。经过滤分离产物，相继用含水乙腈(20％，100ml)和水(75ml)洗 涤，然后在过滤器上风干1小时。产物由结晶橙色粉末(36.6g，90％ 收率)组成。经1H NMR观测到仅有的杂质为约1％未知物质和0.5％ 乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H)，4.16(q，2H)，7.35(s，1H)，7.72 (dd，1H)，8.39(d，1H)，8.59(d，1H)。
步骤C：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(或者命名为1-(3-氯-2- 吡啶基)-3-溴吡唑-5-羧酸)的制备
在装有机械搅拌器、温度计和氮气入口的300-mL四颈烧瓶中装 入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即步骤B的产物) (98.5％纯，25.0g，0.0756mol)，甲醇(75ml)，水(50ml)和氢氧化钠 片(3.30g，0.0825mol)。一加入氢氧化钠，混合物即自身放热从29 ℃至34℃并且起始物质开始溶解。在环境条件下搅拌90分钟后，所 有的起始物质都已溶解。在旋转蒸发仪上浓缩所得深橙色溶液至约 90ml。然后用水(160ml)稀释浓缩的反应混合物。用乙醚(100ml)萃 取含水溶液。然后将水层转移入装有磁力搅拌器的500-ml锥形瓶中。 用浓盐酸(8.50g，0.0839mol)滴加处理溶液约10分钟。经过滤分离 产物，用水(2×40ml)使其再成为浆料，用水(25ml)覆盖洗涤一次， 然后在过滤器上风干2小时。产物由晶体状的、棕黄色粉末(20.9g， 91％收率)组成。经1H NMR观测到的仅有杂质为约0.8％未知物质和 0.7％乙醚。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(s，1H)，13.95(br s，1H)，8.56(d，1H)， 8.25(d，1H)，7.68(dd，1H)。
下面的实施例14说明3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑 -5-羧酸乙酯的另一制备，该物质可以用于制备，例如，3-溴-1-(3-氯-2- 吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即实施例13，步骤B的产物)。
实施例14
使用溴化氢由3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
将溴化氢通入二溴甲烷(85ml)中的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5- 二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即实施例12，步骤B的产物)(8.45g，29.3 mmol)溶液中。90分钟后，停止通入气体，用碳酸氢钠水溶液(100ml) 洗涤反应混合物。干燥有机相，并在减压下蒸发，得到油状的标题产 物(9.7g，99％收率)，该产物在放置后结晶。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，3.24(在ABX模式中的AB的1/2，J ＝9.3，17.3Hz，1H)，3.44(在ABX模式中的AB的1/2，J＝11.7， 17.3Hz，1H)，4.18(q，2H)，5.25(ABX的X，1H，J＝9.3，11.9Hz)， 6.85(dd，J＝4.7，7.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，8.07 (dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)。
下面的实施例15说明1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-3-[[(4-甲基苯 基)磺酰基]氧]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备，通过与实施例14中描述 的类似方法，该物质可用于制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H- 吡唑-5-羧酸乙酯。
实施例15
1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]羟基]-1H-吡唑-5- 羧酸乙酯的制备
在0℃下，将三乙胺(3.75g，37.1mmol)滴加至在二氯甲烷(100ml) 中的2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷羧酸乙酯(即实施例12，步骤A 的产物)(10.0g，37.1mmol)和对甲苯磺酰氯(7.07g，37.1mmol)的混 合物中。再加入对甲苯磺酰氯(0.35g，1.83mmol)和三乙胺(0.19g， 1.88mmol)。然后让反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用二氯甲烷 (200ml)稀释混合物并用水(3×70ml)洗涤。干燥有机相并蒸发，以留 下油状的标题产物(13.7g，87％收率)，该产物缓慢形成晶体。从乙酸 乙酯/己烷重结晶的产物在99.5-100℃熔化。
IR(nujol)v 1740，1638，1576，1446，1343，1296，1228，1191，1178， 1084，1027，948，969，868，845cm-1
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.45(s，3H)，3.12(在ABX模式中 的AB的1/2，J＝17.3，9Hz，1H)，3.33(在ABX模式中的AB的 1/2，J＝17.5，11.8Hz，1H)，4.16(q，2H)，5.72(ABX的X，J＝9， 11.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝4.6，7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.56(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01 (dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)。
实施例16
N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2，2，2- 三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
步骤A：1-(3-氯-2-吡啶基)-2，3-二氢-3-氧-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备
将硫酸(20g，200mmol)一次加入到干燥乙腈(200ml)中经搅拌的 2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷羧酸乙酯(即实施例12，步骤A的产 物)(27g，100mmol)悬浮液中。反应混合物变稀形成淡绿色，接近清 彻的溶液，然后变稠形成淡黄色悬浮液。一次加入过硫酸钾(33g，120 mmol)，然后反应混合物加热至温和回流3.5小时。在用冰浴冷却后， 过滤除去白色固体沉淀并弃去。用水(400ml)稀释滤液，然后用乙醚 (总计700ml)萃取三次。浓缩合并的乙醚萃取物至更少体积(75ml)， 使得出现乳白色固体沉淀(3.75g)，过滤收集之。进一步浓缩乙醚母 液产生第二部分乳白色沉淀物(4.2g)，再次过滤收集沉淀。乳白色固 体也由水相沉淀；过滤收集该固体(4.5g)，合并得到总计为12.45的 标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.06(t，3H)，4.11(q，2H)，6.34(s，1H)，7.6(t， 1H)，8.19(d，1H)，8.5(d，1H)，10.6(s，1H)。
步骤B：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 的制备
将碳酸钾(0.85g，6.15mmol)加入到-5℃的干燥乙腈(15ml)中经 搅拌的1-(3-氯-2-吡啶基)-2，3-二氢-3-氧-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即步骤 A的产物)(0.8g，3mmol)悬浮液中。悬浮液在20℃下搅拌15分钟。 然后将经搅拌的悬浮液冷却至5℃，并滴加2，2，2-三氟乙基三氟甲烷 磺酸酯(0.8g，3.45mmol)。反应混合物升温至室温，然后加热至回流， 此时薄层色谱显示反应完全。加水(25ml)至反应混合物，然后用乙醚 萃取。用硫酸镁干燥乙醚萃取物并浓缩以产生标题产物化合物(1.05 g)，为淡黄色油。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H)，4.20(q，2H)，4.63(q，2H)，6.53(s， 1H)，7.4(t，1H)，7.9(d，1H)，8.5(d，1H)。
步骤C：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-羧酸的制 备
将水(5ml)加入甲醇(15ml)中的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟 乙氧基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即步骤B的产物)(0.92g，2.8mmol)的 经搅拌的溶液中，这使得反应混合物变得混浊。滴加氢氧化钠水溶液 (50％，1.5g，19.2mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌30分钟， 其间反应混合物又变清亮。加入水(20ml)，并用乙醚萃取反应混合物， 弃去萃取物。用浓盐酸将水相酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯(50ml) 萃取。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤乙酸乙酯萃取物，用硫酸镁干燥 并浓缩，得到标题化合物，分离为白色固体(0.8g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.9(q，2H)，6.75(s，1H)，7.6(t，1H)，8.2(d， 1H)，8.55(d，1H)，13.7(bs，1H)。
步骤D：6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮的制备
将氯甲酸三氯甲酯(63g，320mmol)滴加到室温的干燥二噁烷 (750ml)中经搅拌的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即实施例6，步骤A 的产物)的悬浮液中。反应混合物放热缓慢升温至42℃，固体几乎完 全溶解，之后又形成稠的悬浮液。将该悬浮液在环境温度下搅拌2.5 小时后，过滤分离标题化合物，用乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合 物，为白色固体(98g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(s，3H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)，11.2(s， 1H)。
步骤E：6-氯-2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5- 基]-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制备
将N，N-二甲基甲酰胺(4滴)加入在二氯甲烷(100ml)中经搅拌的 1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-羧酸(即步骤C的 产物)(7.9g，24mmol)的悬浮液中。在45分钟的时间内滴加草酰氯 (4.45g，35mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。 将分离的酰氯溶解在干燥的乙腈(10ml)中，并加入在干燥乙腈(14ml) 中经搅拌的6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(即步骤D的 产物)(4.9g，23mmol)的悬浮液中。加入吡啶(10ml)，将溶液加热回 流6小时。用冰浴冷却后，收集白色固体沉淀(9.15g)。所收集的沉 淀的1H NMR谱显示由标题化合物和残留的6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并 噁嗪-2，4(1H)-二酮起始物质组成的波峰。将收集的沉淀的一小部分从 乙腈中重结晶，得到纯的标题产物，该产物在178-180℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s，3H)，4.96(q，2H)，7.04(s，1H)，7.7 (t，1H)，7.75(s，1H)，7.9(s，1H)，8.3(d，1H)，8.6(d，1H)。
步骤F：N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶 基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备
将甲胺(THF中的2.0M溶液，11ml，22mmol)滴加到在四氢呋 喃(15ml)中的6-氯-2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡 唑-5-基]-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步骤E的沉淀产物)(3.53g， 7.5mmol)的悬浮液中，并将所得溶液在室温下搅拌45分钟。然后薄 层色谱表明反应完全。加入乙醚(100ml)，将反应混合物搅拌2小时， 同时形成沉淀。过滤收集沉淀，然后由乙腈重结晶，得到白色固体(0.82 g)。由乙腈母液沉淀第二批白色固体(0.35g)，并经过滤收集之。将最 初的乙醚/四氢呋喃母液浓缩至干，残留固体由乙腈重结晶，得到第 三批白色固体(0.95g)。合并三批产物，总计2.12g(干燥后)的标题化 合物，本发明的化合物，分离为白色固体，在195-197℃熔化。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.92(d，3H)，4.66(q，2H)，6.15(q， 1H)，6.6(s，1H)，7.2(s，1H)，7.25(s，1H)，7.35(t，1H)，7.8(d， 1H)，8.45(d，1H)，10.0(s，1H)。
下面的实施例17说明1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -5-羧酸的另一制备，通过实施例4中所述的进一步的步骤，该物质 可用于制备，例如，1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨 基]羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-酰胺。
实施例17
1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
步骤A：3-氯-2(1H)-吡啶酮(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基)腙的制备
在20-25℃下，将1，1，1-三氟丙酮(7.80g，69.6mmol)加入3-氯 -2(1H)-吡啶酮腙(或者命名为(3-氯-吡啶-2基)-腙)(10g，69.7mmol) 中。加入完成后，将混合物搅拌约10分钟。减压除去溶剂，使混合 物在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸钠水溶液(100ml)间分配。干燥有机 层并蒸发。硅胶层析(用乙酸乙酯洗脱)给出乳白色固体产物(11g，66％ 收率)，m.p.64-64.5℃(在从乙酸乙酯/己烷结晶后)。
IR(nujol)v 1629，1590，1518，1403，1365，1309，1240，1196，1158， 1100，1032，992，800cm-1
1H NMR(CDCl3)δ2.12(s，3H)，6.91-6.86(m，1H)，7.64-7.61(m， 1H)，8.33-8.32(m，2H)。
MS m/z 237(M+)
步骤B：乙基氢乙二酯(3-氯-2-吡啶基)(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基基)腙 (或者命名为乙基氢乙二酯(3-氯-2-吡啶基)(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基 基)腙)的制备
在0℃下，将三乙胺(20.81g，0.206mmol)加入在二氯甲烷(68ml) 中的3-氯-2(1H)-吡啶酮(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基)腙(即步骤A的产物) (32.63g，0.137mol)中。在0℃下，将在二氯甲烷(69ml)中的氯氧乙 酸乙酯(18.75g，0.137mol)滴加到该混合物中。使该混合物在约2小 时内升温至25℃。使该混合物冷却至0℃并进一步滴加在二氯甲烷(14 ml)中的氯氧乙酸乙酯(3.75g，27.47mmol)。再过约1小时后，用二 氯甲烷(约450ml)稀释该混合物，用水(2×150ml)洗涤该混合物。干 燥有机层并蒸发。硅胶层析(用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱)给出固体产 物(42.06g，90％收率)，m.p.73.0-73.5℃(从乙酸乙酯/己烷结晶后)。
IR(nujol)v 1751，1720，1664，1572，1417，1361，1330，1202，1214， 1184，1137，1110，1004，1043，1013，942，807，836cm-1
1H NMR(DMSO-d6，115℃)1.19(t，3H)，1.72(br s，3H)，4.25(q， 2H)，7.65(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)， 8.55(d，J＝3.6Hz，1H)。
步骤C：1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-5-羟基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 羧酸乙酯的制备
在8小时内将在二甲基亚砜(25ml)中的乙基氢乙二酯(3-氯-2-吡 啶基)(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基)腙(即步骤B的产物)(5g，14.8mmol) 加入在二甲亚砜(25ml)中的氟化四丁基铵水合物(10g)中。当加入完 成时，将混合物倒入醋酸(3.25g)水溶液(25ml)中。在25℃下搅拌过 夜后，用甲苯(4×25ml)萃取该混合物，并用水(50ml)洗涤合并的甲 苯萃取物，干燥并蒸发，得到固体。硅胶层析(用1∶2的乙酸乙酯- 己烷洗涤)给出固体产物(2.91g，50％收率，含有约5％的3-氯-2(1H)- 吡啶酮(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基)腙)，m.p.78-78.5℃(从乙酸乙酯/己 烷结晶后)。
IR(nujol)v 3403，1726，1618，1582，1407，1320，1293，1260，1217， 1187，1150，1122，1100，1067，1013，873，829cm-1
1H NMR(CDCl3)δ1.19(s，3H)，3.20(ABZ模式的1/2，J＝18Hz， 1H)，3.42(ABZ模式的1/2，J＝18Hz，1H)，4.24(q，2H)，6.94(dd， J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝ 4.7，1.5Hz，1H)。
MS m/z 319(M+)
步骤D：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备
将硫酸(浓，2滴)加入在醋酸(10ml)中的1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5- 二氢-5-羟基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即步骤C的产物)(1 g，2.96mmol)中，并使混合物升温至65℃约1小时。让混合物冷却 至25℃，并在减压下除去大部分醋酸。使混合物在饱和碳酸钠水溶 液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)间分配。用乙酸乙酯(100ml)进一步萃 取水层。干燥合并的有机萃取层并浓缩，得到油状产物(0.66g，77％ 收率)。
IR(neat)v 3147，2986，1734，1577，1547，1466，1420，1367，1277， 1236，1135，1082，1031，973，842，802cm-1
1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H)，4.25(q，2H)，7.21(s，1H)，7.48(dd， J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.94(dd，J＝6.6，2Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.7， 1.5Hz，1H)。
MS m/z 319(M+)
步骤E：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
将氢氧化钾(0.5g，85％，2.28mmol)水溶液(1ml)加入在乙醇(3ml) 中的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(即步骤D 的产物)(0.66g，2.07mmol)中。约30分钟后，减压除去溶剂，并将 混合物溶解在水(40ml)中。用乙酸乙酯(20ml)洗涤溶液。用浓盐酸酸 化水层并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。干燥合并的萃取物并蒸发，得 到固体产物(0.53g，93％收率)，m.p.178-179℃(从己烷-乙酸乙酯结晶 后)。
IR(nujol)v 1711，1586，1565，1550，1440，1425，1292，1247，1219， 1170，1135，1087，1059，1031，972，843，816cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.77(m，1H)，8.30(d，1H)，8.60 (s，1H)。
实施例18和19说明在实施例10，步骤E和实施例8，步骤E 中分别描述的反应条件的备选方案。
实施例18
2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁 嗪-4-酮的制备
将甲磺酰氯(1.0ml，1.5g，13mmol)溶解在乙腈(10ml)中，并将 该混合物冷却至-5℃。在-5至0℃下，在5分钟内滴加在乙腈(10ml) 中的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(即实施例10，步骤D的 吡唑羧酸产物)(3.02g，10mmol)和吡啶(1.4ml，1.4g，17mmol)溶液 中。在滴加期间形成浆料。将混合物在同样的温度下搅拌5分钟，然 后加入在乙腈(10ml)中2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即实施例6步骤A 的产物)(1.86g，10mmol)和吡啶(2.8ml，2.7g，35mmol)的混合物， 用更多的乙腈(5ml)淋洗。将混合物在-5至0℃下搅拌15分钟，然后 在-5至0℃下在5分钟内滴加在乙腈(5ml)中的甲磺酰氯(1.0ml，1.5 ml，13mmol)溶液。在该温度下将反应混合物再搅拌15分钟，然后 让其缓慢升温至室温，并搅拌4小时。滴加水(20ml)，并将该混合物 搅拌15分钟。然后过滤该混合物，用2∶1乙腈-水(3×3ml)洗涤固体， 然后用乙腈(2×3ml)洗涤，在氮气下干燥，得到标题产物，为淡黄色 粉末，4.07g(90.2％粗收率)，在203-205℃熔化。使用RX-C8 色谱柱(4.6mm×25cm，洗脱剂25-95％乙腈/pH3水)，产物的HPLC 显示相应于标题化合物的主峰，并占总色谱峰面积的95.7％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s，3H)，7.52(s，1H)，7.72-7.78(m，2H)， 7.88(m，1H)，8.37(dd，1H)，8.62(dd，1H)。
实施例19
6-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3，1-苯并噁 嗪-4-酮的制备
将甲磺酰氯(1.0ml，1.5g，13mmol)溶解在乙腈(10ml)中，并将 混合物冷却至-5℃。在-5至0℃下，在5分钟内滴加在乙腈(10ml)中 的3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(即实施例8，步骤D的羧 酸产物)(2.58g，10mmol)和吡啶(1.4ml，1.4g，17mmol)溶液中。在 滴加期间形成浆料。将该混合物在该温度下搅拌5分钟，然后一次加 入所有的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即实施例6，步骤A的产物)(1.86 g，10mmol)。然后在-5至0℃下，在5分钟内滴加在乙腈(10ml)中 的吡啶(2.8ml，2.7g，35mmol)溶液。将混合物在-5至0℃下搅拌15 分钟，然后在-5至0℃下，在5分中内滴加在乙腈(5ml)中的甲磺酰 氯(1.0ml，1.5ml，13mmol)溶液。将反应混合物在该温度下搅拌15 分钟，然后让其缓慢升温至室温，并搅拌4小时。滴加水(15ml)，并 将混合物搅拌15分钟。然后过滤混合物，并用2∶1乙腈-水(3×3ml) 洗涤固体，然后用乙腈(2×3ml)洗涤，在氮气下干燥，得到标题产物， 为淡黄色粉末，3.83g(94.2％粗收率)，在199-201℃熔化。使用 RX-C8色谱柱(4.6mm×25cm，洗脱剂25-95％乙腈/pH3水)，产物的 HPLC显示相应于标题化合物的主峰，并占总色谱峰面积的97.8％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s，3H)，7.48(s，1H)，7.74-7.80(m，2H)， 7.87(m，1H)，8.37(dd，1H)，8.62(dd，1H)。
通过本文描述的方法，以及本领域已知的方法，可以制备以下表 1-6的化合物。在表中采用的缩写如下：t表示叔，s表示仲，n表示 正，i表示异，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，i-Pr表示异 丙基，而Bu表示丁基。
表1


表2

W    X    Y   Z   R3      R4    R6    R9
CH   CH   CH  CH  ir-Pr   Me    CF3   Me
W     X     Y     Z        R3        R4     R6       R9
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Me     CF3      Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Cl     CF3      Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Cl     CF3      Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Br     CF3      Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Br     CF3      Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Me     Cl       Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Me     Cl       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Cl     Cl       Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Cl     Cl       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Br     Cl       Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Br     Cl       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Me     Br       Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Me     Br       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Cl     Br       Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Cl     Br       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Br     Br       Me
CH    XH    CH    CH       t-Bu      Br     Br       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Me     CN       Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Me     CN       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Cl     CN       Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Cl     CN       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Br     CN       Me
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Br     CN       Me
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Me     CF3      F
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Me     CF3      F
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Cl     CF3      F
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Cl     CF3      F
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Br     CF3      F
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Br     CF3      F
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Me     Cl       F
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Me     Cl       F
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Cl     Cl       F
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Cl     Cl       F
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Br     Cl       F
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Br     Cl       F
CH    CH    CH    CH       i-Pr      Me     Br       F
CH    CH    CH    CH       t-Bu      Me     Br       F
W     X      Y     Z      R3         R4    R6     R9
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Cl    Br     F
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Cl    Br     F
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Br    Br     F
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Br    Br     F
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Me    CN     F
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Me    CN     F
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Cl    CN     F
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Cl    CN     F
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Br    CN     F
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Br    CN     F
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Me    CF3    Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Me    CF3    Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Cl    CF3    Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Cl    CF3    Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Br    CF3    Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Br    CF3    Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Me    Cl     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Me    Cl     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Cl    Cl     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Cl    Cl     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Br    Cl     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Br    Cl     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Me    Br     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Me    Br     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Cl    Br     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Cl    Br     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Br    Br     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Br    Br     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Me    CN     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Me    CN     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Cl    CN     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Cl    CN     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Br    CN     Cl
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Br    CN     Cl
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Me    CF3    Br
CH    CH     CH    CH     t-Bu       Me    CF3    Br
CH    CH     CH    CH     i-Pr       Cl    CF3    Br
W      X      Y     Z        R3         R4     R6     R9
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Cl     CF3    Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Br     CF3    Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Br     CF3    Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Me     Cl     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Me     Cl     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Cl     Cl     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Cl     Cl     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Br     Cl     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Br     Cl     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Me     Br     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Me     Br     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Cl     Br     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Cl     Br     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Br     Br     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Br     Br     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Me     CN     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Me     CN     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Cl     CN     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Cl     CN     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Br     CN     Br
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Br     CN     Br
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Me     CF3    CN
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Me     CF3    CN
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Cl     CF3    CN
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Cl     CF3    CN
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Br     CF3    CN
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Br     CF3    CN
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Me     Cl     CN
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Me     Cl     CN
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Cl     Cl     CN
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Cl     Cl     CN
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Br     Cl     CN
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Br     Cl     CN
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Me     Br     CN
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Me     Br     CN
CH     CH     CH    CH       i-Pr       Cl     Br     CN
CH     CH     CH    CH       t-Bu       Cl     Br     CN
W     X     Y      Z        R3       R4     R6      R9
CH    CH    CH     CH       i-Pr     Br     Br      CN
CH    CH    CH     CH       t-Bu     Br     Br      CN
CH    CH    CH     CH       i-Pr     Me     CN      CN
CH    CH    CH     CH       t-Bu     Me     CN      CN
CH    CH    CH     CH       i-Pr     Cl     CN      CN
CH    CH    CH     CH       t-Bu     Cl     CN      CN
CH    CH    CH     CH       i-Pr     Br     CN      CN
CH    CH    CH     CH       t-Bu     Br     CN      CN
CH    CH    CH     N        i-Pr     Me     CF3     Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Me     CF3     Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Cl     CF3     Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Cl     CF3     Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Br     CF3     Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Br     CF3     Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Me     Cl      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Me     Cl      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Cl     Cl      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Cl     Cl      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Br     Cl      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Br     Cl      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Me     Br      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Me     Br      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Cl     Br      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Cl     Br      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Br     Br      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Br     Br      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Me     CN      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Me     CN      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Cl     CN      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Cl     CN      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Br     CN      Me
CH    CH    CH     N        t-Bu     Br     CN      Me
CH    CH    CH     N        i-Pr     Me     CF3     F
CH    CH    CH     N        t-Bu     Me     CF3     F
CH    CH    CH     N        i-Pr     Cl     CF3     F
CH    CH    CH     N        t-Bu     Cl     CF3     F
CH    CH    CH     N        i-Pr     Br     CF3     F
W      X      Y      Z       R3          R4     R6     R9
CH     CH     CH     N       t-Bu        Br     CF3    F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Me     Cl     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Me     Cl     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Cl     Cl     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Cl     Cl     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Br     Cl     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Br     Cl     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Me     Br     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Me     Br     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Cl     Br     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Cl     Br     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Br     Br     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Br     Br     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Me     CN     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Me     CN     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Cl     CN     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Cl     CN     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Br     CN     F
CH     CH     CH     N       t-Bu        Br     CN     F
CH     CH     CH     N       i-Pr        Me     CF3    Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Me     CF3    Cl
CH     CH     CH     N       i-Pr        Cl     CF3    Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Cl     CF3    Cl
CH     CH     CH     N       i-Pr        Br     CF3    Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Br     CF3    Cl
CH     CH     CH     N       i-Pr        Me     Cl     Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Me     Cl     Cl
CH     CH     CH     N       i-Pr        Cl     Cl     Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Cl     Cl     Cl
CH     CH     CH     N       i-Pr        Br     Cl     Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Br     Cl     Cl
CH     CH     CH     N       i-Pr        Me     Br     Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Me     Br     Cl
CH     CH     CH     N       i-Pr        Cl     Br     Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Cl     Br     Cl
CH     CH     CH     N       i-Pr        Br     Br     Cl
CH     CH     CH     N       t-Bu        Br     Br     Cl
W     X     Y      Z      R3        R4     R6     R9
CH    CH    CH     N      i-Pr      Me     CN     Cl
CH    CH    CH     N      t-Bu      Me     CN     Cl
CH    CH    CH     N      i-Pr      Cl     CN     Cl
CH    CH    CH     N      t-Bu      Cl     CN     Cl
CH    CH    CH     N      i-Pr      Br     CN     Cl
CH    CH    CH     N      t-Bu      Br     CN     Cl
CH    CH    CH     N      i-Pr      Me     CF3    Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Me     CF3    Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Cl     CF3    Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Cl     CF3    Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Br     CF3    Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Br     CF3    Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Me     Cl     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Me     Cl     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Cl     Cl     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Cl     Cl     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Br     Cl     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Br     Cl     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Me     Br     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Me     Br     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Cl     Br     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Cl     Br     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Br     Br     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Br     Br     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Me     CN     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Me     CN     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Cl     CN     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Cl     CN     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Br     CN     Br
CH    CH    CH     N      t-Bu      Br     CN     Br
CH    CH    CH     N      i-Pr      Me     CF3    CN
CH    CH    CH     N      t-Bu      Me     CF3    CN
CH    CH    CH     N      i-Pr      Cl     CF3    CN
CH    CH    CH     N      t-Bu      Cl     CF3    CN
CH    CH    CH     N      i-Pr      Br     CF3    CN
CH    CH    CH     N      t-Bu      Br     CF3    CN
CH    CH    CH     N      i-Pr      Me     Cl     CN
W     X     Y     Z     R3                 R4    R6    R9
CH    CH    CH    N     t-Bu               Me    Cl    CN
CH    CH    CH    N     i-Pr               Cl    Cl    CN
CH    CH    CH    N     t-Bu               Cl    Cl    CN
CH    CH    CH    N     i-Pr               Br    Cl    CN
CH    CH    CH    N     t-Bu               Br    Cl    CN
CH    CH    CH    N     i-Pr               Me    Br    CN
CH    CH    CH    N     t-Bu               Me    Br    CN
CH    CH    CH    N     i-Pr               Cl    Br    CN
CH    CH    CH    N     t-Bu               Cl    Br    CN
CH    CH    CH    N     i-Pr               Br    Br    CN
CH    CH    CH    N     t-Bu               Br    Br    CN
CH    CH    CH    N     i-Pr               Me    CN    CN
CH    CH    CH    N     t-Bu               Me    CN    CN
CH    CH    CH    N     i-Pr               Cl    CN    CN
CH    CH    CH    N     t-Bu               Cl    CN    CN
CH    CH    CH    N     i-Pr               Br    CN    CN
CH    CH    CH    N     t-Bu               Br    CN    CN
CH    CH    CH    CH    Me                 Me    CF3   F
CH    CH    CH    CH    Et                 Me    CF3   F
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2OCH3     Me    CF3   F
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2SCH3     Me    CF3   F
CH    CH    CH    CH    炔丙基             Me    CF3   F
CH    CH    CH    CH    Me                 Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    Et                 Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2OCH3     Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2SCH3     Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    炔丙基             Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    Me                 Me    Br    F
CH    CH    CH    CH    Et                 Me    Br    F
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2OCH3     Me    Br    F
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2SCH3     Me    Br    F
CH    CH    CH    CH    炔丙基             Me    Br    F
CH    CH    CH    CH    Me                 Me    Br    Cl
CH    CH    CH    CH    Et                 Me    Br    Cl
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2OCH3     Me    Br    Cl
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2SCH3     Me    Br    Cl
CH    CH    CH    CH    炔丙基             Me    Br    Cl
W     X     Y     Z     R3                R4    R6    R9
CH    CH    CH    CH    Me                Cl    CF3   F
CH    CH    CH    CH    Et                Cl    CF3   F
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2OCH3    Cl    CF3   F
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2SCH3    Cl    CF3   F
CH    CH    CH    CH    炔丙基            Cl    CF3   F
CH    CH    CH    CH    Me                Cl    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    Et                Cl    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2OCH3    Cl    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2SCH3    Cl    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    炔丙基            Cl    CF3   Cl
CH    CH    CH    CH    Me                Cl    Br    F
CH    CH    CH    CH    Et                Cl    Br    F
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2OCH3    Cl    Br    F
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2SCH3    Cl    Br    F
CH    CH    CH    CH    炔丙基            Cl    Br    F
CH    CH    CH    CH    Me                Cl    Br    Cl
CH    CH    CH    CH    Et                Cl    Br    Cl
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2OCH3    Cl    Br    Cl
CH    CH    CH    CH    CH(CH3)CH2SCH3    Cl    Br    Cl
CH    CH    CH    CH    炔丙基            Cl    Br    Cl
CH    CH    CH    N     Me                Me    CF3   F
CH    CH    CH    N     Et                Me    CF3   F
CH    CH    CH    N     CH(CH3)CH2OCH3    Me    CF3   F
CH    CH    CH    N     CH(CH3)CH2SCH3    Me    CF3   F
CH    CH    CH    N     炔丙基            Me    CF3   F
CH    CH    CH    N     Me                Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    N     Et                Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    N     CH(CH3)CH2OCH3    Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    N     CH(CH3)CH2SCH3    Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    N     炔丙基            Me    CF3   Cl
CH    CH    CH    N     Me                Me    Br    F
CH    CH    CH    N     Et                Me    Br    F
CH    CH    CH    N     CH(CH3)CH2OCH3    Me    Br    F
CH    CH    CH    N     CH(CH3)CH2SCH3    ME    Br    F
CH    CH    CH    N     炔丙基            Me    Br    F
CH    CH    CH    N     Me                Me    Br    Cl
CH    CH    CH    N     Et                Me    Br    Cl
W      X    Y    Z     R3                 R4    R6     R9
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2OCH3     Me    Br     Cl
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2SCH3     Me    Br     Cl
CH     CH   CH   N     炔丙基             Me    Br     Cl
CH     CH   CH   N     Me                 Cl    CF3    F
CH     CH   CH   N     Et                 Cl    CF3    F
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2OCH3     Cl    CF3    F
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2SCH3     Cl    CF3    F
CH     CH   CH   N     炔丙基             Cl    CF3    F
CH     CH   CH   N     Me                 Cl    CF3    Cl
CH     CH   CH   N     Et                 Cl    CF3    Cl
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2OCH3     Cl    CF3    Cl
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2SCH3     Cl    CF3    Cl
CH     CH   CH   N     炔丙基             Cl    CF3    Cl
CH     CH   CH   N     Me                 Cl    Br     F
CH     CH   CH   N     Et                 Cl    Br     F
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2OCH3     Cl    Br     F
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2SCH3     Cl    Br     F
CH     CH   CH   N     炔丙基             Cl    Br     F
CH     CH   CH   N     Me                 Cl    Br     Cl
CH     CH   CH   N     Et                 Cl    Br     Cl
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2OCH3     Cl    Br     Cl
CH     CH   CH   N     CH(CH3)CH2SCH3     Cl    Br     Cl
CH     CH   CH   N     炔丙基             Cl    Br     Cl
C-Cl   CH   CH   CH    i-Pr               Me    CF3    Cl
C-F    CH   CH   CH    i-Pr               Me    CF3    F
CH     CH   CH   CH    i-Pr               Me    CF3    C≡CH
CH     CH   CH   CH    i-Pr               Me    CF3    I
CH     CH   CH   CH    i-Pr               Me    CF3    SO2Me
C-Cl   CH   CH   CH    i-Pr               Cl    CF3    Cl
C-F    CH   CH   CH    i-Pr               Cl    CF3    F
CH     CH   CH   CH    i-Pr               Cl    CF3    C≡CH
CH     CH   CH   CH    i-Pr               Cl    CF3    I
CH     CH   CH   CH    i-Pr               Cl    CF3    SO2Me
C-Cl   CH   CH   CH    i-Pr               Me    Br     Cl
C-F    CH   CH   CH    i-Pr               Me    Br     F
CH     CH   CH   CH    i-Pr               Me    Br     C≡CH
CH     CH   CH   CH    i-Pr               Me    Br     I
W     X    Y     Z    R3      R4    R6     R9
CH    CH   CH    CH   i-Pr    Me    Br     SO2Me
C-Cl  CH   CH    CH   i-Pr    Cl    Br     Cl
C-F   CH   CH    CH   i-Pr    Cl    Br     F
CH    CH   CH    CH   i-Pr    Cl    Br     C≡CH
CH    CH   CH    CH   i-Pr    Cl    Br     I
CH    CH   CH    CH   i-Pr    Cl    Br     SO2Me
C-Cl  CH   CH    N    i-Pr    Me    CF3    Cl
C-F   CH   CH    N    i-Pr    Me    CF3    F
CH    CH   CH    N    i-Pr    Me    CF3    C≡CH
CH    CH   CH    N    i-Pr    Me    CF3    I
CH    CH   CH    N    i-Pr    Me    CF3    SO2Me
C-Cl  CH   CH    N    i-Pr    Cl    CF3    Cl
C-F   CH   CH    N    i-Pr    Cl    CF3    F
CH    CH   CH    N    i-Pr    Cl    CF3    C≡CH
CH    CH   CH    N    i-Pr    Cl    CF3    I
CH    CH   CH    N    i-Pr    Cl    CF3    SO2Me
C-Cl  CH   CH    N    i-Pr    Me    Br     Cl
C-F   CH   CH    N    i-Pr    Me    Br     F
CH    CH   CH    N    i-Pr    Me    Br     C≡CH
CH    CH   CH    N    i-Pr    Me    Br     I
CH    CH   CH    N    i-Pr    Me    Br     SO2Me
C-Cl  CH   CH    N    i-Pr    Cl    Br     Cl
C-F   CH   CH    N    i-Pr    Cl    Br     F
CH    CH   CH    N    i-Pr    Cl    Br     C≡CH
CH    CH   CH    N    i-Pr    Cl    Br     I
CH    CH   CH    N    i-Pr    Cl    Br     SO2Me
CH    N    CH    N    i-Pr    Me    CF3    H
CH    N    CH    N    i-Pr    Me    CF3    Me
CH    N    CH    N    i-Pr    Me    CF3    Cl
CH    N    CH    N    i-Pr    Cl    CF3    H
CH    N    CH    N    i-Pr    Cl    CF3    Me
CH    N    CH    N    i-Pr    Cl    CF3    Cl
CH    N    CH    N    i-Pr    Me    CN     H
CH    N    CH    N    i-Pr    Me    CN     Me
CH    N    CH    N    i-Pr    Me    CN     Cl
CH    N    CH    N    i-Pr    Cl    CN     H
CH    N    CH    N    i-Pr    Cl    CN     Me
W      X      Y     Z    R3      R4    R6    R9
CH     N      CH    N    i-Pr    Cl    CN    Cl
CH     N      CH    N    i-Pr    Me    Br    H
CH     N      CH    N    i-Pr    Me    Br    Me
CH     N      CH    N    i-Pr    Me    Br    Cl
CH     N      CH    N    i-Pr    Cl    Br    H
CH     N      CH    N    i-Pr    Cl    Br    Me
CH     N      CH    N    i-Pr    Cl    Br    Cl
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    CF3   H
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    CF3   Me
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    CF3   Cl
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    CF3   H
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    CF3   Me
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    CF3   Cl
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    CN    H
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    CN    Me
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    CN    Cl
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    CN    H
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    CN    Me
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    CN    Cl
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    Br    H
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    Br    Me
CH     N      CH    N    t-Bu    Me    Br    Cl
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    Br    H
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    Br    Me
CH     N      CH    N    t-Bu    Cl    Br    Cl
CH     CH     N     N    i-Pr    Me    CF3   H
CH     CH     N     N    i-Pr    Me    CF3   Me
CH     CH     N     N    i-Pr    Me    CF3   Cl
CH     CH     N     N    i-Pr    Cl    CF3   H
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W       X       Y      Z       R3          R4      R6       R9
CH      CH      N      N       i-Pr        Me      Br       H
CH      CH      N      N       i-Pr        Me      Br       Me
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表3


表4


表5







表6







配方/效用
已发现式I的化合物不仅具有防治植食性无脊椎害虫的极好活 性，而且具有有利的残留模式和植物转移，以提供对由植物繁殖体， 如种子、鳞茎、根茎、块茎、球茎，或者茎插或叶插发育而来的植物 的保护。(在本发明公开的上下文中，“无脊椎害虫防治”指抑制无 脊椎害虫发育(包括致死性)，所述抑制导致摄食或由害虫引起的其它 损伤或伤害显著减少；相关的表述定义类似。)因此，本发明提供通 过使植物繁殖体或该繁殖体的场所与生物有效量的式I的化合物接触 而保护该繁殖体免受无脊椎害虫侵害的方法。还发现使用足量的式I 的化合物的本发明的方法不仅保护繁殖体自身，而且也保护从该繁殖 体发育而来的新生长。
如本文中所述，“处理(treating)”繁殖体或繁殖体的场所指将式 I的化合物或含有该化合物的组合物施用于该繁殖体或该繁殖体的场 所，使得式I的化合物与该繁殖体接触；相关的术语如“处理 (treatment)”定义类似。当这样将繁殖体与生物有效量的式I的化合 物接触时，该化合物保护其免受植食性无脊椎害虫的侵害。式I的化 合物不仅保护繁殖体的外表面，而且其将被该繁殖体吸收，产生包含 式I的化合物的繁殖体。如果该繁殖体与足量的式I的化合物接触， 足量的该化合物将被吸收，以在该繁殖体内部产生生物有效量的式I 的化合物浓度，因此产生包含生物有效量的式I的化合物的繁殖体。 如果施用足量的式I的化合物以将该繁殖体中式I的化合物的浓度提 高至高于生物有效性所需的最低值，那么将转移生物有效浓度的式I 的化合物至发育中的芽和根，以使它们也得到保护。
如本公开中所称，术语“无脊椎害虫”包括作为害虫具有经济重 要性的节肢类、腹足类和线虫类。术语“植食性无脊椎害虫”指通过 在植物上摄食，如通过食用叶(foliage)、茎、叶(leaf)、果实或种子组 织，或者通过吸取植物维管汁液而导致其损伤的无脊椎害虫。术语“节 肢类”包括昆虫、螨、蜈蚣、百足虫、鼠妇和综合纲(symphylans)。 术语“腹足类”包括蜗牛、蛞蝓和其它有柱腹足目。术语“线虫类” 包括植食性线虫(线虫门或纲)。经济上重要的植食性无脊椎害虫包 括：鳞翅目幼虫，如夜蛾科的栗蚕蛾幼虫、切根虫、尺蠖和heliothines (例如草地粘虫(Spodoptera fugiperda J.E.Smith)、甜菜夜蛾 (Spodoptera exigua Hübner)、小地蚕(Agrotis ipsilon Hufnagel)、粉纹夜 蛾(Trichoplusia ni Hübner)、菸夜蛾(Heliothis virescens Fabricius))；螟 蛾科的蛀虫、鞘蛾、结网毛虫、coneworms、cabbageworms(例如玉 米螟(Ostrinia nubilalis Hübne)、脐橙螟(Amyelois transitella Walker)、 玉米根草螟(Crambus caliginosellus Clemens)、苍螟(Herpetogramma licarsisalis Walker))；卷蛾科的卷叶虫、卷叶蛾、seed worms和fruit worms(例如苹果蠹蛾(Cydia pomonella L.(L指Linnaeus))、葡萄小食 心虫(Ehdopiza viteana Clemens)、梨小食心虫(Grapholita molesta Busck))；以及许多其它经济上重要的鳞翅目(例如菜蛾(Plutella xylostella L.)、棉红铃虫(Pectinophora gossypiella Saunders)、舞毒蛾 (Lymantria dispar L.))。鞘翅目的摄叶幼虫和成虫，包括长角象虫科、 豆象科和象虫科的象鼻虫(例如棉铃象鼻虫(Anthonomus grandis Boheman)、稻水象虫(Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel)、米象鼻虫 (Sitophilus oryzae L.))；叶甲科的跳甲、黄守瓜、食虫、叶甲、薯虫和 潜叶虫(例如马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata Say)、玉米根叶甲 (Diabrotica virgifera LeConte))；金龟子和scaribaeidae的其它甲虫(例 如日本丽金龟(Popillia japonica Newman)和欧金龟(Rhizotrogus majalis Razoumowsky))；叩头甲科的金针虫和棘胫小蠹科的小蠹；革 翅目的成虫和幼虫，包括球螋科的蠼螋(例如欧洲蠼螋(Forficula auricularia L.)、black earwig(Chelisoches morio Fabricius))；半翅目和 同翅目的成虫和幼虫，如盲蝽科的盲蝽、蝉科的蝉、大叶蝉科的叶蝉 (例如Empoasca spp.)、蜡蝉科和飞虱科的飞虱、角蝉科的角蝉、木虱 科的木虱、粉虱科的粉虱、蚜科的蚜虫、根瘤蚜科的根瘤蚜、粉蚧科 的粉蚧、蚧科、盾蚧科和绵蚧科的介壳虫(scales)、网蝽科的网蝽、蝽 科的蝽象、长蝽科的麦长蝽(例如Blissus spp.)和其它实蝽、沫蝉科的 沫蝉、缘蝽科的南瓜缘蝽，以及红蝽科的红椿和棉红蝽；螨目的成虫 和幼虫，如叶螨科的蛛螨和红蜘蛛(例如欧洲红蜘蛛(Panonychus ulmi Koch)、红蜘蛛(Tetranychus urticae Koch)、McDaniel螨(Tetranychus mcdaniele McGregor))、毛足蛛科(tenuipalpidae)的flat mite(例如桔短 须螨(Brevipalpus lewisi McGregor))、瘿螨科(Erophyidae)的桔叶刺瘿螨 和bud mites，以及其它摄叶螨；直翅目的成虫和幼虫，包括蚱蜢、 蝗虫和蟋蟀(例如迁徙蚱蜢(例如Melanoplus sanguinipes Fabricius， M. differentialis Thomas)、美洲蚱蜢(例如Schistocerca americana Drury)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria Forskal)、迁徙蝗虫(Locusta migratoria L.)、蝼蛄(Gryllotalpa spp.))；双翅目的成虫和幼虫，包括 潜叶虫、蠓、果蝇(实蝇科)、瑞典杆蝇(例如Oscinella frit L.)、soil maggot 以及其它长角亚目；缨翅目的成虫和幼虫，包括葱蓟马(Thrips tabaci Lindeman)和其它摄叶蓟马；蚰蜒目的蜈蚣；线虫门或纲的成员，包 括如下重要的农业害虫，如根结线虫(Meloidogyne)属的根癌线虫、短 体线虫(Pratylenchus)属的根斑线虫、毛刺线虫属(Trichodorus)的粗短 根线虫。
本领域技术人员将认识到，并非所有的化合物对所有的害虫有相 同的效力。本发明的化合物对下列目的害虫具有特别高的活性：鳞翅 目(例如棉叶波纹夜蛾(Alabama argillacea Hübner)、果黄卷蛾(Archips argyrospila Walker)、European leaf roller(A.rosana L.)和其它黄卷蛾 (Archips)种、二化螟(Chilo suppressalis Walker)、稻纵卷叶螟 (Cnaphalocrosis medinalis Guenee)、玉米根草螟(Crambus caliginosellus Clemens)、早熟禾草螟(Crambus teterrellus Zincken)、苹 果蠹蛾(Cydiapomonella L.)、鼎点金刚钻(Earias insulana Boisduval)、 埃及金刚钻(Earias vittella Fabricius)、Ammerican bollworm (Helicoverpa armigera Hübner)、玉米穗蛾(Helicoverpa zea Boddie)、菸 夜蛾(Heliothis virescens Fabricius)、苍螟(Herpetogramma licarsisalis Walker)、葡萄小食心虫(Lobesia botrana Denis & Schiffermüller)、棉红 铃虫(Pectinophora gossypiella Saunders)、桔细潜蛾(Phyllocnistis citrella Stainton)、大菜粉蝶(Pieris brassicae L.)、小菜粉蝶(Pieris rapae L.)、菜蛾(Plutella xylostella L.)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua Hübner)、 斜纹夜蛾(Spodoptera litura Fabricius)、草地粘虫(Spodoptera frugiperda J.E.Smith)、粉纹夜蛾(Trichoplusia ni Hübner)和tomato leafminer(Tuta absoluta))。本发明的化合物对同翅目的成员也具有商 业上重要的活性，所述同翅目包括：豌豆蚜(Acyrthisiphon pisum Harris)、豇豆蚜(Aphis craccivora Koch)、蚕豆蚜(Aphis fabae Scopoli)、 棉蚜(Aphis gossypii Glover)、苹蚜(Aphis pomi De Geer)、锈线菊蚜 (Aphis spiraecola Patch)、指顶花无网蚜(Aulacorthum solani Kaltenbach)、草莓中瘤钉毛蚜(Chaetosiphon fragaefolii Cockerell)、俄 罗斯麦长管蚜(Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko)、车前圆尾蚜 (Dysaphis plantaginea Paaserini)、苹绵蚜(Eriosoma lanigerum Hausmann)、桃大尾蚜(Hyalopterus pruni Geoffroy)、芜菁蚜(Lipaphis erysimi Kaltenbach)、谷蚜(Metopolophium dirrhodum Walker)、马铃薯 长管蚜(Macrosipum euphorbiae Thomas)、桃蚜(Myzus persicae Sulzer)、 莴苣衲长管蚜(Nasonovia ribisnigri Mosley)、根蚜和葡糖根疣蚜 (Pemphigus spp.)、玉米蚜(Rhopalosiphum maidis Fitch)、bird cherry-oat aphid(Rhopalosiphum padi L.)、麦二叉蚜(Schizaphis graminum Rondani)、麦长管蚜(Sitobion avenae Fabricius)、苜蓿斑蚜(Therioaphis maculata Buckton)、桔声蚜(Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe)、 热带桔二岔蚜(Toxoptera citricida Kirkaldy)；球蚜(Adelges spp)；美核 桃根瘤蚜(Phylloxera devastatrix Pergande)；烟草粉虱(Bemisia tabaci Gennadius)、甘薯粉虱(Bemisia argentifolii Bellows & Perring)、柑桔粉 虱(Dialeurodes citri Ashmead)和温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum Westwood)；马铃薯微叶蝉(Empoasca fabae Harris)、小褐稻虱 (Laodelphax striatellus Fallen)、六点叶蝉(Macrolestes quadrilineatus Forbes)、茶微叶蝉(Nephotettix cinticeps Uhler)、黑尾叶蝉(Nephotettix nigropictus)、稻褐飞虱(Nilaparvata lugens)、玉米蜡蝉 (Peregrinus maidis Ashmead)、白背稻虱(Sogatella furcifera Horvath)、 rice delphacid(Sogatodes orizicola Muir)、苹白小叶蝉(Typhlocyba pomaria McAtee)、葡糖斑叶蝉(Erythroneoura spp.)；期蝉(Magicidada septendecim L.)、吹绵蚧(Icerya purchasi Maskell)；梨圆盾蚧 (Quadraspidiotus perniciosus Comstock)；柑桔粉蚧(Planococcus citri Risso)；其它粉蚧复合体(Pseudococcus spp.)；梨黄木虱(Cacopsylla pyricola Foerster)、柿木虱(Trioza diospyri Ashmead)。这些化合物还对 半翅目的成员有活性，所述半翅目包括：稻绿蝽(Acrosternum hilare Say)、南瓜绿蝽(Anasa tristis De Geer)、麦长蝽(Blissus leucopterus Say)、棉网蝽(Corythuca gossypii Fabricius)、tomato bug(Cyrtopeltis modesta Distant)、棉黑翅红蝽(Dysdercus suturellus)、 褐臭蝽(Euchistus servus Say)、一点褐蝽(Euchistus variolarius Palisot de Beauvois)、地长蝽属(Graptosthetus spp)、松籽喙缘蝽(Leptoglossus corculus Say)、牧草盲蝽(Lygus lineolaris Palisot de Beauvois)、稻绿蝽 (Nezara viridula L.)、稻褐蝽(Oebalus pugnax Fabricius)、大马利筋长 蝽(Oncopeltus fasciatuf Dallas)、棉跳盲蝽(Pseudatomoscelis seriatus Reuter)。由本发明的化合物防治的其他昆虫目包括缨翅目(例如苜蓿 蓟马(Frankliniella occidentalis Pergande)、桔实蓟马(Scirthothrips citri Moulton)、大豆蓟马(Sericothrips variabilis Beach)和葱蓟马(Thrips tabaci Lindeman))，以及鞘翅目(例如马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata Say)、墨西哥豆瓢虫(Epilachna varivestis Mulsant)和 Agriotes、Athous或Limonius属的金针虫)。
本发明的方法实际上可用于所有植物品种。可处理的种子包括， 例如小麦(Triticum aestivum L.)、硬质小麦(Triticum durum Desf.)、大 麦(Hordeum vulgare L.)、燕麦(Avena sativa L.)、黑麦(Secale cereale L.)、玉米(Zea may L.)、高梁(Sorghum vulgare Pers.)、稻(Oryza sativa L.)、茭白(Zizania aquatica L.)、棉花(Gossypium barbadense L和G. hirsutum L)、亚麻(Linum usitatissimum L.)、向日葵(Helianthus annuus L.)、大豆(Glycine max Merr.)、四季豆(Phaseolus vulgaris L.)、菜豆 (Phaseolus limensis Macf.)、蚕豆(Vicia faba L.)、豌豆(Pisum sativum L.)、花生(Arachis hypogaes L.)、苜蓿(Medicago sativa L.)、甜菜(Beta vulgaris L.)、莴苣(Lactuca sativa L.)、油菜籽(Brassica rapa L.和B. napus L.)、甘蓝作物如卷心菜、花椰菜和椰菜(Brassica oleracea L.)、 芜菁(Brassica rapa L.)、芥菜(Brassica juncea Coss.)、黑芥(Brassica nigra Koch)、番茄(Lycopersicon esculentum Mill)、马铃薯(Solanum tuberosum L.)、胡椒(Capsicum frutescens L.)、茄子(Solanum melongena L.)、烟草(Nicotiana tabacum L.)、黄瓜(Cucumis sativus L.)、香瓜 (Cucumis melo L.)、西瓜(Citrullus vulgaris Schrad)、南瓜(Curcurbita pepo L.，C.moschata Duchesne和C.maxima Duchesne)、胡萝卜 (Daucus carota L.)、百日菊(Zinnia elegans Jacq.)、大波斯菊(例如 Cosmos bipinnatus Cav.)、菊花(Chrysanthemum spp.)、非洲菊(Scabiosa atropurpurea L.)、金鱼草(Antirrhinum majus L.)、大丁草(Gerbera jamesonii Bolus)、满天星(Gypsophila paniculata L.，G.repens L.和G. elegans Gieb.)、补血草(例如Limonium sinuatum Mill.，L sinense Kuntze)、矮百合(例如Liatris spicata Willd.，L.pycnostachya Michx.， L.scariosa Willd)、洋桔梗(例如Eustoma grandiflorum(Raf.)Shinn)、 西洋蓍草(例如Achillea filipendulina Lam.，A.millefolium L.)、万寿菊 (例如Tagetes patula L.，T.erecta L.)、三色堇(例如Viola cornuta L.， V.tricolor L.)、凤仙花(例如Impatiens balsamina L.)、矮牵牛花(Petunia spp.)、天竺葵(Geranium spp.)和紫锦苏(例如Solenostemon scutellarioides(L.)Codd)。不仅种子，而且它们的根茎、块茎、鳞茎 或球茎，包括活的插条，均可根据本发明进行处理，如来自马铃薯 (Solanum tuberosum L.)、甘薯(Ipomoea batatas L.)、山药(Dioscorea cayenensis Lam.和D.roundata Poir)、洋葱(例如Allium cepa L.)、郁金 香(Tulipa spp.)、唐菖蒲(Gladiolus spp.)、百合(Lilium spp.)、水仙 (Narcissus spp.)、大丽花(例如Dahlia pinnata Cay.)、鸢尾(Iris germanica L.和其它品种)、藏红花(Crocus spp.)、银莲花(Anemone spp.)、风信子(Hyacinth spp.)、麝香兰(Muscari spp.)、小苍兰(例如 Freesia refracta Klatt.，F.armstrongii W.Wats)、观赏洋葱(Allium spp.)、酢浆草(Oxalis spp.)、红海葱(Scilla peruviana L.和其它品种)、 仙客来(Cyclamen persicum Mill.和其它品种)、四萼齿草(Chionodoxa luciliae Boiss和其它品种)、条纹红海葱(Puschkinia scilloides Adams)、 水芋百合(calla lily)(Zantedeschia aethiopica Spreng.，Z.elliottiana Engler和其它品种)、大岩桐(Sinnigia speciosa Benth.& Hood.)和块茎 状秋海棠(Begonia tuberhybrida Voss.)。可以根据本发明处理茎插，包 括来自如下植物的茎插：甘蔗(Saccharum officinarum L.)、香石竹 (Dianthus caryophyllus L.)、florists chrysanthemum(Chrysanthemum mortifolium Ramat.)、秋海棠(Begonia spp.)、天竺葵(Geranium spp.)、 紫锦苏(例如Solenostemon scutellarioides(L.)Codd)和一品红 (Euphorbia pulcherrima Willd.)。可以根据本发明处理的叶插包括来自 如下植物的页插：秋海棠(Begonia spp.)、非洲堇(例如Saintpaulia ionantha Wendl.)和景天(Sedum spp.)。上面列举的谷类、蔬菜、观赏 植物(包括花)和果实作物是说明性的，不应认为它们以任何方式限制 本发明。因为无脊椎害虫防治谱和经济重要性，棉花、玉米、大豆和 稻的种子处理，马铃薯、甘薯、洋葱、郁金香、水仙、番红花和风信 子的块茎和鳞茎处理是本发明的优选实施方案。
可以通过多种不同方法来用式I的化合物处理繁殖体的场所。所 需的全部就是生物有效量的式I的化合物，其被施加于或足够靠近繁 殖体，从而使其能被该繁殖体吸收。式I的化合物可以通过以下方法 施用：用式I的化合物的溶液或分散体浸透包含繁殖体的生长介质， 混合式I的化合物与生长介质并在经处理的生长介质中种植该繁殖体 (例如育苗箱处理)，或者各种形式的繁殖体处理，其中在将繁殖体种 植在生长介质中之前将式I的化合物施用于繁殖体。
在这些方法中，式I的化合物将通常与农业上适宜的载体一起以 配方或组合物来施用，所述适宜的载体包含至少一种液体稀释剂、固 体稀释剂或表面活性剂。多种配方适用于本发明，最适宜的配方取决 于施用方法。如本领域技术人员熟知的，配方的目的是提供安全和便 利的转运、测量、分配作物保护化学品的方式，还有优化其生物功效。
取决于施用方法，有用的配方包括液体如溶液剂(包括乳状浓缩 物)、混悬剂、乳剂(包括微乳和/或悬乳(suspoemulsions))等，它们可 以任选地被浓缩成凝胶。有用的配方进一步包括固体如粉剂、散剂、 颗粒剂、丸剂、片剂、膜剂等，它们可以是水分散性的(“可湿性的”) 或水溶性的。可以将有效成分(微)胶囊化并进一步形成混悬剂或固体 配方；或者可以将有效成分的整个配方胶囊化(或“包衣”)。胶囊化 可以控制或延缓有效成分的释放。可喷雾的配方可以在适宜的介质中 提供，使用的喷雾体积为每公顷约一百至几百升。高强度组合物主要 用作进一步配方的中间体。
配方通常含有有效量的有效成分、稀释剂和表面活性剂，大约在 如下范围内，它们总和为100重量％。
                           重量百分比
                       有效成分  稀释剂   表面活性剂
水分散性和水溶性颗粒    5-90     0-94     1-15
剂、片剂和散剂
混悬剂、乳剂、溶液剂    5-50     40-95    0-15
(包括乳状浓缩物)
粉末                    1-25     70-99    0-5
颗粒剂与丸剂            0.01-99  5-99.99  0-15
高强度组合物            90-99    0-10     0-2
典型的固体稀释剂在Watkins等人，Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers，第二版，Dorland Books，Caldwell，New Jersey 中有描述。典型的液体稀释剂在Marsden，Solvents Guide，第二版， Interscience，New York，1950中有描述。McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents and McCutcheon’s Functional Materials(North America and International Edition，2001)，The Manufactuing Confection Publ Co.， Glen Rock，New Jersey，以及Sisely and Wood，Encyclopedia of Surface Active Agents，Chemical Publ.Co.，Inc.，New York，1964列出了表 面活性剂和推荐的应用。所有配方都可以含有少量添加剂以减少泡 沫。结块、腐蚀、微生物生长等，或者含有增稠剂以增加粘度。
表面活性剂包括，例如，乙氧基化醇、乙氧基化烷基酚、乙氧基 化脱水山梨糖醇脂肪酸酯、乙氧基化胺、乙氧基化脂肪酸、酯和油、 磺基丁二酸二烷基酯、烷基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐、有机硅酮、 N，N-二烷基牛磺酸盐、乙二醇酯、磷酸酯、木质素磺酸盐、萘磺酸盐 甲醛缩合物、聚羧酸盐和包括聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物在内的 嵌段共聚物。固体稀释剂包括，例如，粘土如膨润土、蒙脱石、硅镁 土和高岭土、淀粉、糖、二氧化硅、滑石、硅藻土、尿素、碳酸钙、 碳酸钠和碳酸氢钠，以及硫酸钠。液体稀释剂包括，例如，水、N，N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-烷基吡咯烷酮、乙二醇、聚丙二醇、 丙烯碳酸酯、二元酯、石蜡、烷基苯、烷基萘、橄榄油、蓖麻油、亚 麻籽油、桐油、芝麻油、玉米油、花生油、棉籽油、大豆油、菜籽油 和椰子油、脂肪酸酯、酮类如环己酮、2-庚酮、异佛乐酮和4-羟基-4- 甲基-2-戊酮，以及醇类如甲醇、环己醇、十二烷基醇、苄醇和四氢 呋喃醇。
溶液，包括乳状浓缩物，可以简单地通过混合各组分来制备。细 粉和粉末可以通过混合，并且通常在锤式粉碎机或流能磨中进行研磨 而制备。悬浮剂通常通过湿磨而制备；参见例如，U.S.3,060,084。颗 粒剂和丸剂可以通过将活性物质喷在预制成的颗粒载体上或者通过 团聚技术来制备。参见Browning，“Agglomeration”，Chemical Engineering，1967年12月4日，第147-48页；Perry’s Chemical Engineer’s Handbook，第四版，McGraw-Hill，New York，19638-57 页和下述的，以及PCT公开WO 91/13546。丸剂的制备如U.S. 4,172,714中所描述。水分散性和水溶性粒剂可以根据U.S.4,144,050、 U.S.3,920,442和DE 3,246,493所教导而制备。片剂可以根据U.S. 5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030所教导而制备。膜剂可以 根据GB 2,095,558和U.S.3,299,566所教导而制备。
有关配方技术的更多信息，参见T.S.Woods，“The Formulator’s Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture”，收于Pesticide Chemistry and Bioscience，The Food-Environment Challenge，T.Brooks 和T.R.Roberts编著，Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，1999， pp.120-133。另外参见U.S.3,235,361，第6栏第16行至第7栏第19 行及实施例10-41；U.S.3,309,192，第5栏第43行至第7栏第62行 及实施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、 166、167和169-182；U.S.2,891,855，第3栏第66行至第5栏第17 行及实施例1-4；Klingman，Weed Control as a Science，John Wiley and Sons，Inc.，New York，1961，第81-96页；以及Hance等，Weed Control Handbook，第8版，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989。
根据本发明，可以通过一种方法保护繁殖体或从其生长的植物免 受无脊椎害虫侵害，所述方法包括使该繁殖体或该繁殖体的场所与包 含生物有效量的式I的化合物、其N-氧化物或农业上适用的盐的组合 物接触。本发明包括与包含生物有效量的式I的化合物、其N-氧化物 或农业上适用的盐，以及有效量的至少一种其它生物活性化合物或试 剂的组合物接触的繁殖体。根据本发明用于处理繁殖体(或从其生长 的植物)的组合物也可以包含(除式I的成分之外)有效量的一种或多种 其他生物活性化合物或试剂。适宜的其它化合物或试剂包括杀虫剂、 杀菌剂、杀线虫剂、杀细菌剂、杀螨剂、生长调节剂如生根刺激剂、 化学不育剂、半化学药物(semiochemical)、拒虫剂、诱虫剂、外激素、 取食刺激剂、其它生物活性化合物或昆虫致病细菌、病毒或真菌，以 形成多组分杀虫药，所述杀虫药给出更宽的农业效用谱。这些可与本 发明的化合物一起配方的生物活性化合物或试剂的实例为：杀虫剂如 阿维菌素、乙酰甲胺磷、吡虫清、amidoflument(S-1955)、齐墩螨素、 艾扎丁、谷硫磷、氟氯菊酯、binfenazate、噻嗪酮、呋喃丹、氟唑虫 清、定虫隆、毒死蜱、甲基毒死蜱、环虫酰肼(chromafenozide)、噻虫 胺、百树菊酯、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、λ-氯氟氰菊酯、氯氰菊 酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、杀螨硫隆、二嗪农、氟脲杀、乐果、噁茂醚、 依马菌素、硫丹、高氰戊菊酯、ethiprole、苯硫威、双氧威、甲氰菊 酯、唑螨酯、杀灭菊酯、锐劲特、flonicamid、氟氰戊菊酯、氟胺氰 菊酯、flufenerim(UR-50701)、氟虫脲、地虫磷、特丁苯酰肼、氟铃 脲、吡虫啉、噁二唑虫、丙胺磷、氟丙氧脲、马拉硫磷、蜗牛敌、甲 胺磷、杀扑磷、灭多虫、蒙五一五、甲氧滴滴涕、久效磷、甲氧苯酰 肼、硝虫噻嗪、双苯氟脲、noviflumuron(XDE-007)、甲氨叉威、对 硫磷、甲基对硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏杀磷、亚胺硫磷、磷胺、抗 蚜威、丙溴磷、拒嗪酮、pyridalyl、蚊蝇醚、鱼藤酮、艾克敌105、 spiromesifin(BSN2060)、乙丙硫磷、双苯酰肼、伏虫隆、七氟菊酯、 特丁磷、杀虫畏、噻虫啉(thiacloprid)、噻虫嗪(thiamethoxam)、硫双 灭多威、杀虫双、四溴菊酯、敌百虫和杀虫隆；杀菌剂如噻二唑素、 腈嘧菌酯、苯菌灵、灭瘟素、波尔多液(碱式硫酸铜)、糠菌唑、氯环 丙酰胺、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、地茂散、百菌清、王铜、铜盐、 cyflufenamid、清菌脲、环唑醇、环丙嘧啶、(S)-3，5-二氯-N-(3-氯-1- 乙基-1-甲基-2-氧丙基)-4-甲基苯甲酰胺(RH7281)、双氯氰菌胺 (diclocymet)(S-2900)、哒菌清、氯硝胺、噁咪唑、(S)-3，5-二氢-5-甲 基-2-(甲硫基)-5-苯基-3-(苯氨基)-4H-咪唑-4-酮(RP 407213)、烯酰吗 啉、dimoxystrobin、烯唑醇、烯唑醇-M、多果定、克瘟散、氧唑菌、 噁唑酮菌、咪唑菌酮(fenamidone)、异嘧菌醇、腈苯唑、fencaramid (SZX0722)、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、薯瘟锡、毒菌锡、氟啶胺、 氟噁菌、氟联苯菌(RPA 403397)、flumorf/flumorlin(SYP-L190)、 fluoxastrobin(HEC5725)、喹唑菌酮、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、灭 菌丹、藻菌磷、呋氨丙灵、呋吡唑灵(furametapyr)(S-82658)、己唑醇、 环戊唑醇、异稻瘟净、异丙定、稻瘟灵、春雷霉素、亚胺菌、代森锰 锌、代森锰、mefenxam、丙氧灭绣胺、甲霜灵、环戊唑菌、叉氨苯 酰胺(SSF-126)、metrafenone(AC375839)、腈菌唑、田安甲胂铁(甲基 胂酸铁)、nicobifen(BAS 510)、orysastrobin、噁霜灵、戊菌唑、戊菌 隆、噻菌灵、丙氯灵、百维灵、丙环唑、proquinazid(DPX-KQ926)、 prothioconazole(JAU6476)、啶斑肟、pyraclostrobin、二甲嘧菌胺、咯 喹酮、喹氧灵、螺噁茂胺、硫、戊唑醇、氟醚唑、涕必灵、溴氟唑菌、 甲基托布津、福美双、tiadinil、三唑酮、唑菌醇、三环唑、肟菌酯 (trifloxystrobin)、戊叉唑菌、有效霉素和烯菌酮；杀线虫剂如涕灭威、 甲氨叉威和克线磷；杀细菌剂如链霉素；杀螨剂如虫螨脒、灭螨猛、 乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、三环锡、开乐散、除螨灵、特苯噁唑、 喹螨醚、杀螨锡、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、哒螨酮和吡 螨胺；和生物试剂如包括苏云金杆菌a和苏云金杆菌k在内的苏云金 杆菌，苏云金杆菌δ-内毒素、杆状病毒，以及昆虫致病细菌、病毒和 真菌。
有关这些农用保护剂的通用参考文献是The Pesticide Manual，第 十二版，C.D.S.Tomlin，Ed.，British Crop Protection Council，Farnham， Surrey，U.K.，2000。
用于与式I的化合物混合的优选杀虫剂和杀螨剂包括拟除虫菊酯 类如氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、百树菊酯和β-氟氯氰菊酯、高氰戊菊酯、 杀灭菊酯和四溴菊酯；氨基甲酸酯类如苯硫威、灭多虫、甲氨叉威和 硫双灭多威；新烟碱类(neonicotinoids)如噻虫胺、吡虫啉和噻虫啉； 神经钠通道阻断剂如噁二唑虫，杀虫大环内酯如艾克敌105、阿维菌 素、齐墩螨素、依马菌素；γ-氨基丁酸(GABA)拮抗剂如硫丹、ethiprole 和锐劲特；杀虫脲类如氟虫脲和杀虫隆；保幼激素模拟物如噁茂醚和 蚊蝇醚；拒嗪酮；和虫螨脒。用于与本发明的化合物混合的优选生物 试剂包括苏云金杆菌和苏云金杆菌δ-内毒素，以及天然存在的和遗传 改良的病毒杀虫剂，包括杆状病毒科的成员和昆虫致病真菌。
在用于处理茎插的组合物中与式I的化合物混合的优选的植物生 长调节剂是1H-吲哚-3-乙酸、1H-吲哚-3-丁酸和1-萘乙酸，以及它们 的农业上适用的盐、酯和酰胺衍生物，如1-萘乙酰胺。用于与式I的 化合物混合的优选杀菌剂包括用作种子处理的杀菌剂如福美双、代森 锰、代森锰锌和克菌丹。
在以下实施例中，所有百分比均以重量计，并且所有配方都用常 规方法制备。化合物号指索引表A中的化合物。
实施例A
可湿性散剂
化合物208                            65.0％
十二烷基酚聚乙二醇醚                2.0％
木质素磺酸钠                        4.0％
硅铝酸钠                            6.0％
蒙脱石(煅烧的)                      23.0％
实施例B
颗粒剂
化合物486                           10.0％
硅镁土颗粒(低挥发物，0.71/0.30mm；  90.0％
U.S.S.No.25-50筛)
实施例C
挤压丸
化合物509                           25.0％
无水硫酸钠                          10.0％
粗木质素磺酸钙                      5.0％
烷基萘磺酸钠                        1.0％
钙/镁膨润土                         59.0％
实施例D
乳状浓缩物
化合物516                           20.0％
油溶性磺酸盐和聚氧乙烯醚混合物      10.0％
异佛乐酮                            70.0％
对于生长介质浸液，配方需要，通常在用水稀释后，提供在溶液 中的或小到足以在液体中保持分散的颗粒的形式的式I的化合物。水 分散性或水溶性散剂、颗粒剂、片剂、乳状浓缩物、含水混悬剂浓缩 物等是适于生长介质水浸液的配方。对于处理具有相对高的孔隙率的 生长介质，如轻质土壤，或包含多孔物质的人工生长介质，如泥煤苔、 珍珠岩、蛭石等，浸液是最令人满意的。也可以将包含式I的化合物 的浸液加入液体生长介质中(即水培)，这使得式I的化合物成为液体 生长介质的一部分。本领域技术人员将理解，无脊椎害虫防治功效所 需的浸液中的式I的化合物的量(即生物有效量)将随繁殖体的类型、 式I的化合物、所需的植物保护的持续时间和范围、要防治的无脊椎 害虫和环境因素而变。浸液中式I的化合物的浓度通常为约0.01ppm 至10000ppm，更通常为约1ppm至100ppm。本领域技术人员能够 容易地确定所需的植食性无脊椎害虫防治水平所需的生物有效浓度。
对于处理生长介质，也可以通过混合式I的化合物和干燥的散剂 或颗粒剂配方而施用之。由于该施用方法不需要首先分散或溶解在水 中，因此干燥的散剂或颗粒剂配方不需要具有高分散性或溶解性。尽 管在育苗箱中可以处理所有的生长介质，但在农田中由于环境和成本 原因，通常仅处理繁殖体附近的泥土。为了将施用劳动和费用最小化， 式I的化合物的配方施用与繁殖体种植(例如播种)同时进行最有效。 对于沟中施用，将式I配方(最便利地为颗粒剂配方)直接施用于种植 者鞋后。对于T带施用，将式I配方施用在种植者鞋后和压力机轮后 或通常在其前面的行的带。本领域技术人员将理解，无脊椎害虫防治 功效所需的生长介质场所中的式I的化合物的量(即生物有效量)将随 繁殖体类型、式I的化合物、所需的植物保护的持续时间和范围、要 防治的无脊椎害虫和环境因素而变。在繁殖体的生长介质场所中的式 I的化合物的浓度通常为约0.0001ppm至100ppm，更通常为约0.01 ppm至10ppm。本领域技术人员能够容易地确定所需的植食性无脊 椎害虫防治水平所需的生物有效量。
可以通过在式I的化合物溶液或分散体中浸泡繁殖体而直接处理 之。尽管该施用方法可用于所有类型的繁殖体，但对于给发育中的植 物提供无脊椎害虫防治而言，处理大种子(例如平均直径至少为3mm) 比处理小种子更有效。处理繁殖体如块茎、鳞茎、球茎、根茎、茎插 和叶插，除了提供繁殖体处理以外，还能有效处理发育中的植物。用 于生长介质浸液的配方通常也可用于浸泡处理。浸泡介质包含非植物 毒性液体，通常为水基的，尽管其可以包含非植物毒性量的其它溶剂 如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯、苄醇、二元酯、 丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、环己酮、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷 酮，它们可用于提高式I的化合物的溶解性以及渗透进入繁殖体。表 面活性剂可以促进繁殖体湿润和式I的化合物的渗透。本领域技术人 员将理解，无脊椎害虫防治功效所需的浸泡介质中的式I的化合物的 量(即生物有效量)将随繁殖体的类型、式I的化合物、所需的植物保 护的持续时间和范围、要防治的无脊椎害虫和环境因素而变。浸泡液 中式I的化合物的浓度通常为约0.01ppm至10000ppm之间，更通常 为约1ppm至100ppm。本领域技术人员能够容易地确定所需的植食 性无脊椎害虫防治水平所需的生物有效浓度。浸泡时间可以为1分钟 至1天甚至更长。实际上可以在繁殖体萌芽或发芽时将其保持在处理 液中(例如直接播种前稻种的发芽)。由于枝条和根的形成经由种皮， 因此枝条和根直接与包含式I的化合物的溶液接触。对于处理大播种 作物如稻的发芽种子，处理时间为约8至48小时，如约24小时，是 通常的。对于处理小种子，更短的时间最有用。
也可以用包含生物有效量的式I的化合物的组合物涂覆繁殖体。 本发明的涂层能够通过扩散到繁殖体和周围介质中而实现式I的化合 物的缓慢释放。涂层包括通过粘结剂如甲基纤维素或阿拉伯胶的作用 而粘附到繁殖体上的干粉或粉末。也可由悬浮在水中的混悬剂浓缩 物、水分散性粉末或乳剂，在滚筒装置中将其喷到繁殖体上，然后干 燥，而制备涂层。可以将溶解在溶剂中的式I的化合物喷在翻转的繁 殖体上，然后蒸发溶剂。这些组合物优选包括促进涂层粘附到繁殖体 的成分。该组合物还可以含有促进繁殖体湿润的表面活性剂。所用溶 剂必须对繁殖体无植物毒性；通常用水，但其它具低植物毒性的挥发 性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮等可以单独或组合 使用。挥发性溶剂为正常沸点低于约100℃的溶剂。干燥必须以不伤 害繁殖体或诱导过早萌发或发芽的方式进行。
涂层厚度从粘附粉至薄膜至丸剂层约0.5至5mm厚而变。本发 明的繁殖体涂层可以包含多于一种粘合层，其中仅一层需包含式I的 化合物。对于小种子而言，通常丸剂是最令人满意的，因为它们提供 生物有效量的式I的化合物的能力不受种子表面积的限制，并且粒化 小种子也有利于种子运输和栽培工作。由于更大尺寸和表面积，大种 子和鳞茎、块茎、球茎、根茎和它们的活插条通常不进行粒化，而用 粉末或薄膜涂覆代替。
与本发明的式I的化合物接触的繁殖体包括种子。适宜的种子包 括下列植物的种子：小麦、硬质小麦、大麦、燕麦、黑麦、玉米、高 梁、稻、茭白、棉花、亚麻、向日葵、大豆、四季豆、菜豆、蚕豆、 豌豆、花生、苜蓿、甜菜、莴苣、油菜籽、甘蓝、芜菁、叶芥菜、黑 芥、番茄、马铃薯、胡椒、茄子、烟草、黄瓜、香瓜、西瓜、南瓜、 胡萝卜、百日菊、大波斯菊、菊花、松虫草、金鱼草、非洲菊、满天 星、补血草、矮百合、洋桔梗、西洋蓍草、万寿菊、三色堇、凤仙花、 矮牵牛花、天竺葵和紫锦苏。重要的是棉花、玉米、大豆和稻的种子。 根据本发明与式I的化合物接触的繁殖体还包括根茎、块茎、鳞茎和 球茎，或它们的活的分割部分。适宜的根茎、块茎、鳞茎和球茎，或 它们的活的分割部分包括下列植物的：马铃薯、甘薯、山药、洋葱、 郁金香、唐菖蒲、百合、水仙、大丽花、鸢尾、藏红花、银莲花、风 信子、麝香兰、小苍兰、观赏洋葱、酢浆草、红海葱、仙客来、四萼 齿草，条纹红海葱、水芋百合、大岩桐和块茎状秋海棠。重要的是马 铃薯、马铃薯、甘薯、洋葱、郁金香、黄水仙、藏红花和风信子的根 茎、块茎、鳞茎和球茎，或它们的活的分割部分。根据本发明与式I 的化合物接触的繁殖体还包括茎插和叶插。
与式I的化合物接触的繁殖体的一个实施方案是用包含式I的化 合物、其N-氧化物或农业上适用的盐和成膜剂或粘合剂涂覆的繁殖 体。包含生物有效量的式I的化合物、其N-氧化物或农业上适用的盐 和成膜剂或粘合剂的本发明的组合物可以进一步包含有效量的至少 一种其它生物活性化合物或试剂。重要的组合物包含(除式I组分和 成膜剂或粘合剂以外)下组的杀节肢动物剂：拟除虫菊酯类、氨基甲 酸酯类、新烟碱类、神经元钠通道阻断剂类、杀虫大环内酯类，γ-氨 基丁酸(GABA)拮抗剂类、杀虫脲类和保幼激素模拟物类。同样重要 的是组合物包含(除式I组分和成膜剂或粘合剂以外)至少一种选自下 组的其它生物活性化合物或试剂阿维菌素、乙酰甲胺磷、吡虫清、 amidoflument(S-1955)、齐墩螨素、艾扎丁、谷硫磷、氟氯菊酯、 binfenazate、噻嗪酮、呋喃丹、氟唑虫清、定虫隆、毒死蜱、甲基毒 死蜱、环虫酰肼、噻虫胺、百树菊酯、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、 λ-氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、杀螨硫隆、二嗪农、 氟脲杀、乐果、噁茂醚、依马菌素、硫丹、高氰戊菊酯、ethiprole、 苯硫威、双氧威、甲氰菊酯、唑螨酯、杀灭菊酯、锐劲特、flonicamid、 氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim(UR-50701)、氟虫脲、地虫磷、 特丁苯酰肼、氟铃脲、吡虫啉、噁二唑虫、丙胺磷、氟丙氧脲、马拉 硫磷、蜗牛敌、甲胺磷、杀扑磷、灭多虫、蒙五一五、甲氧滴滴涕、 久效磷、甲氧苯酰肼、硝虫噻嗪、双苯氟脲、noviflumuron(XDE-007)、 甲氨叉威、对硫磷、甲基对硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏杀磷、亚胺硫 磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、拒嗪酮、pyridalyl、蚊蝇醚、鱼藤酮、 艾克敌105、spiromesifin(BSN2060)、乙丙硫磷、双苯酰肼、伏虫隆、 七氟菊酯、特丁磷、杀虫畏、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、 四溴菊酯、敌百虫和杀虫隆、涕灭威、甲氨叉威、克线磷、虫螨脒、 灭螨猛、乙酯杀螨醇、三环锡、开乐散、除螨灵、特苯噁唑、喹螨醚、 杀螨锡、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、哒螨酮、吡螨胺；和 生物试剂如包括苏云金杆菌a和苏云金杆菌k在内的苏云金杆菌，苏 云金杆菌δ-内毒素、杆状病毒，以及昆虫致病细菌、病毒和真菌。同 样重要的组合物包含(除式I组分和成膜剂或粘合剂以外)至少一种选 自下组的杀菌剂的其它生物活性化合物或试剂：噻二唑素、腈嘧菌酯、 苯菌灵、灭瘟素、波尔多液(碱式硫酸铜)、糠菌唑、氯环丙酰胺、敌 菌丹、克菌丹、多菌灵、地茂散、百菌清、王铜、铜盐、cyflufenamid、 清菌脲、环唑醇、环丙嘧啶、(S)-3，5-二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2- 氧丙基)-4-甲基苯甲酰胺(RH7281)、双氯氰菌胺(S-2900)、哒菌清、氯 硝胺、噁咪唑、(S)-3，5-二氢-5-甲基-2-(甲硫基)-5-苯基-3-(苯氨基)-4H- 咪唑-4-酮(RP 407213)、烯酰吗啉、dimoxystrobin、烯唑醇、烯唑醇-M、 多果定、克瘟散、氧唑菌、噁唑酮菌、咪唑菌酮、异嘧菌醇、腈苯唑、 fencaramid(SZX0722)、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、薯瘟锡、毒菌 锡、氟啶胺、氟噁菌、氟联苯菌(RPA 403397)、flumorf/flumorlin (SYP-L190)、fluoxastrobin(HEC5725)、喹唑菌酮、氟硅唑、氟酰胺、 粉唑醇、灭菌丹、藻菌磷、呋氨丙灵、呋吡唑灵(S-82658)、己唑醇、 环戊唑醇、异稻瘟净、异丙定、稻瘟灵、春雷霉素、亚胺菌、代森锰 锌、代森锰、mefenxam、丙氧灭绣胺、甲霜灵、环戊唑菌、叉氨苯 酰胺(SSF-126)、metrafenone(AC375839)、腈菌唑、田安甲胂铁(甲基 胂酸铁)、nicobifen(BAS 510)、orysastrobin、噁霜灵、戊菌唑、戊菌 隆、噻菌灵、丙氯灵、百维灵、丙环唑、proquinazid(DPX-KQ926)、 prothioconazole(JAU6476)、啶斑肟、pyraclostrobin、二甲嘧菌胺、咯 喹酮、喹氧灵、螺噁茂胺、硫、戊唑醇、氟醚唑、涕必灵、溴氟唑菌、 甲基托布津、福美双、tiadinil、三唑酮、唑菌醇、三环唑、肟菌酯、 戊叉唑菌、有效霉素和烯菌酮(尤其是其中至少一种其它生物活性的 化合物或试剂是选自福美双、代森锰、代森锰锌和克菌丹的杀菌剂的 组合物)。
通常本发明的繁殖体涂层包含式I的化合物、成膜剂或粘合剂。 涂层可以进一步包含配方助剂如分散剂、表面活性剂、载体和任选的 消泡剂和染料。本领域技术人员将理解，无脊椎害虫所需功效所需的 涂层中的式I的化合物的量(即生物有效量)将随繁殖体的类型、式I 的化合物、所需的植物保护的持续时间和范围、要防治的无脊椎害虫 和环境因素而变。涂层需要不抑制繁殖体的发芽或萌芽，并应当在目 标无脊椎害虫生命周期的导致植物损伤阶段期间始终有效减少植物 损伤。包含足够的式I的化合物的涂层可以提供无脊椎害虫防治保护 达约120天或者甚至更久。通常式I的化合物的量为繁殖体重量的约 0.001-50％，对于种子而言，更通常为种子重量的约0.01-50％，对大 种子而言，最通常为种子重量的约0.1-10％。然而，更高量，达约100％ 或更高是有利的，特别是对于延长无脊椎害虫防治保护用的粒化小种 子而言。对于繁殖体如根茎、块茎、鳞茎和球茎和它们的活插条，以 及茎插和叶插而言，通常式I的化合物的量为繁殖体重量的约 0.001-5％，更高的百分比用于更小的繁殖体。本领域技术人员能够容 易地确定所需的植食性无脊椎害虫防治水平所需的生物有效量。
繁殖体涂层的成膜剂或粘合剂组分优选由粘合剂聚合物组成，所 述粘合剂聚合物可以是天然或合成的，并且对要涂覆的繁殖体无植物 毒性作用。成膜剂或粘合剂可以选自乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚 物、水解的聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚 乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基甲基醚-马来 酸酐共聚物、蜡、胶乳聚合物、包括乙基纤维素和甲基纤维素、羟甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素的纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮、藻酸盐、糊精、麦芽糖糊精、多糖、脂肪、油、蛋白质、刺梧 桐树胶、加尔胶、黄蓍胶、多糖胶、胶浆、阿拉伯胶、虫胶、偏二氯 乙烯聚合物和共聚物、大豆基蛋白聚合物和共聚物、木质素磺酸盐、 丙烯酸共聚物、淀粉、聚丙烯酸乙烯酯、玉米醇溶蛋白、明胶、羧甲 基纤维素、脱乙酰壳多糖、聚环氧乙烷、丙烯酰亚胺聚合物和共聚物、 聚丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酰亚胺单体、藻酸盐、乙基纤维素、聚氯 丁二烯和糖浆或它们的混合物。优选的成膜剂和粘合剂包括乙酸乙烯 酯的聚合物和共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和水溶性 蜡。特别优选的是聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和水溶性蜡。 上述聚合物包括那些本领域已知的以及例如VA 6和 KST。配方中的成膜剂或粘合剂的量通常为繁殖体重量的约 0.001-100％。对于大种子而言，成膜剂或粘合剂的量通常为种子重量 的约0.05-5％；对于小种子而言，该量通常为约1-100％，但在粒化中 可高于种子重量的100％。对于其它繁殖体而言，成膜剂或粘合剂的 量通常为繁殖体重量的约0.001-2％。
已知为配方助剂的物质也可以用于本发明的用于无脊椎害虫防 治的繁殖体处理涂层中，并且这是本领域技术人员所熟知的。配方助 剂有助于繁殖体处理的产生或加工，包括但不限于分散剂、表面活性 剂、载体、消泡剂和染料。有用的分散剂可以包括高水溶性阴离子表 面活性剂，如BorresperseTM CA、D425等。有用的表面活性 剂可以包括高水溶性非离子表面活性剂，如F108、78 等。有用的载体可以包括液体如水和油，它们是水溶性的，如醇。有 用的载体还可以包括填料如木粉、粘土、活性炭、硅藻土、细粒无机 固体、碳酸钙等。可以使用的粘土和无机固体包括钙膨润土、高岭土、 陶土、滑石、珍珠岩、云母、蛭石、二氧化硅、石英粉、蒙脱石及它 们的混合物。消泡剂可以包括包含聚有机硅氧烷如416的 水分散性液体。染料可以包括水分散性液体着色剂组合物如Pro- Colorant Red。本领域技术人员将理解，这是非穷尽的助剂列举，并 且根据要涂覆的繁殖体和用于涂覆的式I的化合物，可以使用经认可 的其它物质。适宜的配方助剂的实例包括本文和由MC Publishing Company出版的McCutcheon’s 2001，Volume 2：Functional Materials， 中所列的。配方助剂的用量可以变化，但通常该组分的重量将为繁殖 体重量的约0.001-10000％，100％以上的百分比主要用于粒化小种子。 对于未粒化的种子，配方助剂的量通常为种子重量的约0.01-45％， 通常为种子重量的约0.1-15％。对于除种子以外的繁殖体，配方助剂 的量通常为繁殖体重量的约0.001-10％。
施用种子涂层的常规方法可以用于进行本发明的涂覆。细粉或粉 末的可以如下施用：用包含式I的化合物和粘合剂的配方翻转繁殖体， 使得细粉或粉末粘附于该繁殖体，并且在包装或运输期间不脱落。细 粉或粉末也可以如下施用：将细粉或粉末直接加入繁殖体滚筒床，随 后将载体液体喷到种子上并干燥。包含式I的化合物的细粉和粉末也 可以如下施用：用任选地包含粘合剂溶剂，如水处理(例如浸渍)至少 一部分繁殖体，并将经处理的部分浸入所提供的干燥细粉或粉末中。 该方法用于涂覆茎插特别有用。也可以将繁殖体浸入包含式I可湿性 粉、溶液、悬乳剂、乳状浓缩物和在水中的乳剂的配方中，然后干燥 或直接种植在生长介质中。繁殖体如鳞茎、块茎、球茎、根茎通常仅 需要单一涂层来提供生物有效量的式I的化合物。
也可以通过直接将悬浮液浓缩物喷在繁殖体滚筒床中，然后干燥 繁殖体而涂覆繁殖体。或者，可以将其它配方类型，如可湿性粉末、 溶液剂、悬乳剂、乳状浓缩物和在水中的乳剂喷到繁殖体上。该方法 对于将膜施用于种子而言特别有用。本领域技术人员可利用多种涂覆 机械和方法。适宜的方法包括在P.Kosters等，Seed Treatment： Progress and Prospects，1994BCPC Monograph No.57和其中列出的 参考文献中所列的。三种熟知的技术包括使用滚筒涂覆器、流化床技 术和喷动床。在涂覆前可对繁殖体如种子预先按大小分级。涂覆后， 干燥繁殖体，随后任选地通过转移至分级机而根据大小分级。这些机 械是本领域已知的，例如用于工业中按大小分级玉米种子的典型机 械。
对于涂覆种子，种子和涂覆物质在任何多种常规种子涂覆装置中 混合。滚动速率和涂层施用取决于种子。对于大的长方形种子如棉花 的种子，令人满意的种子涂覆装置包括具有提升轮叶的旋转型盘，提 升轮叶转动的rpm足以保持种子滚动，促进均一覆盖。对于以液体施 用的种子涂覆配方，种子涂层必须施用足够的时间来干燥，以使种子 结块最小化。使用强迫通风或加热强迫通风可以提高施用速度。本领 域技术人员还将认识到，该方法可以是分批法或连续法。如名称所暗 示的，连续法让种子在整个产物运转期间连续流动。新种子在稳定流 中进入盘中，以替代从盘中流出的经涂覆的种子。
本发明的种子涂覆方法不限于薄膜涂覆，也可以包括种子粒化。 粒化方法通常提高种子重量2-4倍，也可以用于改善种子的形状，以 用于播种机中。粒化组合物通常含有固体稀释剂，其通常为不溶性颗 粒物质，如粘土、重质碳酸钙、粉末二氧化硅等，以提供除粘合剂以 外的大部分，所述粘合剂如人造聚合物(例如聚乙烯醇、水解聚乙酸 乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物，和聚 乙烯吡咯烷酮)或天然聚合物(例如藻酸盐、刺梧桐树胶、加尔胶、黄 蓍胶、多糖胶、粘胶)。在构建足够多的层后，干燥涂层并进行丸粒 分级。生产丸剂的方法描述于Agrow，The Seed Treatment Market， Chapter 3，PJB Publiction Ltd.，1994。
适于用式I的化合物涂覆繁殖体的组合物组分和方法的进一步描 述见美国专利4,443,637、5,494,709、5,527,760、5,834,006、5,849,320、 5,876,739、6,156,699、6,199,318、6,202,346和6,230,438，以及欧洲 专利公开EP-1,078,563-A1。
以下实施例E-H说明涂覆种子的方法。化合物号指索引表A中 的化合物。
实施例E
包含化合物208的组合物涂覆的棉籽批的制备
步骤1：包含化合物208的易流动的悬浮液的制备
制备含有表7中所列成分的易流动的悬浮液
表7
易流动的悬浮液中成分的量

VA 6是软化点为106℃的高水溶性的成膜粘合剂，其包含 聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，由International Specialty Product (ISP)销售。KST是液滴形成(drop forming)点为59℃的高水 溶性的成膜粘合剂，其包含褐煤蜡酸、聚乙二醇酯，由Clariant销售。 BorresperseTM CA是软化点为132℃的高水溶性阴离子分散剂，其包 含去糖木质素磺酸钙，由Borregaard LignoTech销售。F-108 是熔化点为57℃的高水溶性非离子分散剂，其包含聚氧丙烯-聚氧乙 烯嵌段共聚物，由BSAF销售。78是倾点为38℃的高水溶性非 离子分散剂，其包含十八烷醇(POE 20)，由Uniqema销售。 416是水分散性液体消泡剂，其包含聚硅氧烷和乳化剂，由Rhodia 销售。Pro-Colorant Red是水分散性液体着色剂组合物，其包含 红色着色剂、高岭土和非离子表面活性剂，由Gustafson销售。
如下制备悬浮液载体(253.20g)：首先将78(6.00g)溶解在温 水(210.48g)中，随后剧烈混合在VA 6(15.00g)、 KST(15.00g)、BorresperseTM CA(3.00g)、F-108(3.00g)、 78(6.00g)、416(0.6g)和Pro-Colorant Red(0.12 g)中。将化合物208(15.6g)加入烧杯中，随后加入部分经完全混合 的悬浮液载体(84.4g)，用刮勺将化合物208混入该悬浮液载体中。
然后进一步用具有10mm振荡器探棒(generator probe)的Polytron高 速旋转定片分散器(由Brinkman Instruments Inc.，Cantiague Rd.， Westbury，NY11590U.S.A销售)将混合物进一步均化，使化合物208 聚集体碎裂。
然后将所得浆料转移入运转着的磨中，该磨装有80％容量的 0.5-mm，单一大小的(mono-sized)高密度陶瓷研磨介质，通过使冷的 33％乙二醇水溶液通过磨室的冷却套管而将其冷却。在搅拌器在4300 rpm旋转下，使浆料再循环通过磨室13分钟。然后从磨进料漏斗移 动循环管端至收集瓶，得到最终的粉红色高度可倾注的易流动的悬浮 液(89.5g)。
用激光衍射仪分析悬浮液中经微粉化(磨制)的颗粒的直径。使用 两次测量的平均值，算术平均粒径为2.03μm，90％的颗粒粒径小于 5.21μm，10％的颗粒粒径小于0.30μm，中值粒径为1.0μm。
步骤2：用包含化合物208的组合物涂覆棉籽
将棉籽(Stoneville 4793RR，122.5g)加入含有两个相反的提升叶 片的不锈钢罐(12cm i.d.，11cm深)中，所述提升叶片随罐转动而提 升种子。罐的方向与水平成40-45°角，并以640rpm机械旋转，这在 罐内导致良好的混合和翻转运动。
将步骤1中制备的易流动的悬浮液直接喷到种子的翻转床上，气 压供给为10-11psi(69-76kPa)，以产生细小微滴。通过测量容器的重 量可以测定喷在种子上的易流动的悬浮液的量。随着种子翻转，将手 控雾化器指向罐的内部，以直接喷在种子翻转床的中心。喷雾继续到 种子表面发粘，导致种子结块。然后关闭雾化器，通过在室温下从装 备以控制罐内气流方向的喷嘴将低压气体吹到种子上而快速干燥种 子涂层。翻转的种子的声音提高提供可听到的信号，即种子涂层充分 干燥。然后关闭干燥气流，重新开始用手控雾化器喷雾。重复喷雾和 干燥循环，直到已将所需量的易流动的悬浮液施用于种子上。然后通 过暴露于低环境空气流中60小时而完成种子涂层的干燥。
通过在珠磨(bead mill)中将每粒种子浸软，然后加入乙腈萃取溶 剂而测定施加于来自每批的十粒种子的化合物208的重量。离心萃取 液，并将等分试样的上清液稀释10000∶1，然后通过LC/MS分析。 分析结果列于表8。
表8
用化合物208组合物涂覆的棉籽的测量
  测量   标称1％批   标称2％批   标称3％批   喷在122.5g种子批上的易流动   的悬浮液的重量   9.20g   18.94g   30.21g   干燥后经处理的种子批的重量   124.76g   127.10g   129.87g   经处理的批上干燥涂层的重量   2.26g   4.60g   7.37g   一粒经处理的种子的平均重量*   94mg   101mg   115mg   每粒种子上的化合物208的平均   重量*   1.2mg   2.6mg   4.4mg   经涂覆的种子上的化合物208的   平均重量％*   1.3％   2.6％   3.8％
*基于10次重复测定
实施例F
用包含化合物208、484、486、502、509或515的组合物涂覆的玉米 种子批的制备
步骤1：包含化合物208、484、486、502、509或515的易流动的悬 浮液的制备
使用下表9中显示的配方制备六种易流动的悬浮液，每种含有上 述六种有效成分化合物中的一种。
表9
易流动的悬浮液中的成分的量

除有效成分化合物以外的所有成分都在实施例E中描述。
以实施例E，步骤1所描述的方法制备各化合物的易流动的悬浮 液。悬浮液中的颗粒粒径(即Dia，在表10中)也通过实施例E，步骤 1中描述的方法分析。湿磨后获得的粒径分布显示于表10中。
表10
6种易流动的悬浮液的粒径
  化合物   208   化合物   484   化合物   486   化合物   509   化合物   502   化合物   515   平均颗粒Dia.＝*   1.54μm   1.17μm   0.92μm   2.24μm   1.03μm   0.68μm   90％颗粒Dia.＜*   3.08μm   2.37μm   2.04μm   4.87μm   2.30μm   1.36μm   中值颗粒Dia.   1.27μm   0.92μm   0.59μm   1.47μm   0.67μm   0.50μm   10％颗粒Dia.＜*   0.35μm   0.30μm   0.27μm   0.34μm   0.27μm   0.26μm
*两次测量的平均值
“＜”表示小于
步骤2：用包含化合物208、484、486、502或515的单独组合物涂 覆玉米种子
将玉米种子(Pioneer 3146 Lot # C92FA(亲本)，65g)加入含有两 个相反的提升叶片的不锈钢罐(12cm i.d.，11cm深)中，所述提升叶 片随罐转动而提升种子。罐的方向与水平成40-45°角，并以110rpm 机械旋转，这在罐内导致良好的混合和翻转运动。
按照实施例E，步骤2中描述的常规方法，将步骤1中制备的6 种易流动的悬浮液各自直接喷到玉米种子的翻转床上。然后通过让种 子在化学通风橱中干燥过夜而完成种子涂层的干燥。玉米种子上每种 微粉化的化合物的标称3重量％涂层如表11所示得以实现。
表11
用单独化合物组合物涂覆的玉米种子的测量
 测量   化合物   208   化合物   484   化合物   486   化合物   509   化合物   502   化合物   515  玉米种子批的重量   65g   65g   65.15g   65g   65.04g   64.02g  喷在种子上的易流  动的悬浮液的重量   15.28g   14.46g   15.49g   15.25g   15.25g   15.31g  转运至种子上的易  流动的悬浮液的％   91.82   ％   88.62   ％   95.74   ％   92.96   ％   92.82   ％   91.78   ％  干燥后经处理的种  子批的重量   68.03g   67.88g   68.48g   68.31g   68.66g   67.93g  每粒种子上的化合  物的平均重量*   2.1mg   1.92   mg   2.21   mg   2.13   mg   2.12   mg   2.11   mg  涂覆的种子上的化  合物的平均重量％*   3.14％   2.87％   3.28％   3.17％   3.16％   3.19％
*基于10次重复测定
实施例G
用包含化合物208、276或483的组合物涂覆的棉籽批的制备
步骤1：包含化合物208、276或483的易流动的悬浮液的制备
使用与表9中显示相同的配方制备三种易流动的悬浮液，每种含 有上述六种化合物中的一种。以实施例E，步骤1所描述的方法制备 各化合物的易流动的悬浮液。悬浮液中的颗粒粒径(即Dia，在表10 中)也通过实施例E，步骤1中描述的方法分析。湿磨后获得的粒径 分布显示于表12中。
表12
3种易流动的悬浮液的粒径
  化合物483   化合物502   化合物276   平均颗粒Dia.＝*   1.5μm   1.01μm   1.17μm   90％颗粒Dia.＜*   3.23μm   2.23μm   2.37μm   中值颗粒Dia.   1.11μm   0.69μm   0.92μm   10％颗粒Dia.＜*   0.33μm   0.28μm   0.3μm
*两次测量的平均值
“＜”表示小于
步骤2：用包含化合物208、276或483的单独组合物涂覆棉籽
将棉籽(Stoneville 4793RR，33g)加入含有两个相反的提升叶片 的不锈钢罐(6.5cm i.d.，7.5cm深)中，所述提升叶片随罐转动而提升 种子。罐的方向与水平成40-45°角，并以100rpm机械旋转，这在罐 内导致良好的混合和翻转运动。
按照实施例E，步骤2中描述的常规方法，将步骤1中制备的3 种易流动的悬浮液各自直接喷到翻转的棉籽批上。然后通过让种子在 化学通风橱中干燥过夜而完成种子涂层的干燥。棉籽上每种微粉化的 化合物的标称3重量％涂层如表13所示得以实现。
表13
用单独化合物组合物涂覆的棉籽的测量
  测量   化合物483   化合物502   化合物276   棉籽批的重量   33g   33g   33g   喷在种子上的易流动的   悬浮液的重量   7.35g   7.31g   7.25g   转运至种子上的易流动   的悬浮液的％   91.9％   95.77％   92.72％   干燥后经处理的种子批   的重量   34.93g   35.05g   34.91g   每粒种子上的化合物的   平均重量*   1.01mg   1.05mg   1.01mg   涂覆的种子上的化合物   的平均重量％*   2.9％   3％   2.89％
*基于10次重复测定
实施例H
用包含化合物502的组合物涂覆的玉米种子批的制备
步骤1：包含15％w/w化合物502的易流动的悬浮液的制备
制备化合物502的15％易流动的悬浮液，除化合物以外，其含有 实施例F，表9所列的相同成分。以实施例E，步骤1所描述的方法 制备化合物502的易流动的悬浮液。悬浮液中的颗粒粒径(即Dia，在 表10中)也通过实施例E，步骤1中描述的方法分析。湿磨后获得的 粒径分布显示于表14中。
表14
易流动的悬浮液的颗径
  化合物502   平均颗粒Dia.＝*   0.89μm   90％颗粒Dia.＜*   1.96μm   中值颗粒Dia.   0.58μm   10％颗粒Dia.＜*   0.27μm
*两次测量的平均值
“＜”表示小于
步骤2：用包含化合物502的组合物涂覆玉米种子
将玉米种子(Pioneer 34M94 Hybrid Field Corn，575g)加入含有两 个相反的提升叶片的不锈钢罐(17cm i.d，16cm深)中，所述提升叶片 随罐转动而提升种子。罐的方向与水平成40-45°角，并以200rpm机 械旋转，这在罐内导致良好的混合和翻转运动。
按照实施例E，步骤2中描述的常规方法，将步骤1中制备的15％ w/w易流动的悬浮液直接喷到各翻转的玉米种子批上。然后通过让种 子在化学通风橱中干燥过夜而完成种子涂层的干燥。玉米种子上微粉 化的化合物502的标称0.15、0.29、0.58、1.09、1.75重量％涂层如表 15所示得以实现。经涂覆的种子上化合物502的平均Wt.％按照实施 例E，步骤2中的方法通过LC/MS测量。
表15
用化合物502组合物涂覆的玉米种子的测量
  测量   标称   1.75％批   标称   1.09％批   标称   0.58％批   标称   0.29％批   标称   0.15％批   玉米种子批的重量   575g   575g   575.22g   575.28g   575g   喷在种子上的易流   动的悬浮液的重量   71.17g   44.56g   22.79g   11.94g   5.95g   转运至目标上的易   流动的悬浮液的％   96.11％   95.18％   97.38％   93.42％   97.21％   干燥后经处理的种   子批的重量   592.31g   577.92g   572.15g   578.12g   576.74g   计算的转运到种子   上的化合物的重量   10.26g   6.36g   3.33g   1.67g   0.87g   标称Wt.％种子涂层   1.75％   1.09％   0.58％   0.29％   0.15％   涂覆的种子上的化   合物502的平均重   量％*   1.35％   --   0.42％   --   0.13％
*基于10次重复测定
以下本发明的生物实施例中的试验说明本发明的方法和组合物 对于保护植物免受特定节肢动物害虫侵害的功效。然而，由这些化合 物提供的害虫防治保护并不限于这些种类。关于化合物的说明，参见 索引表A。在以下索引表中使用的缩写如下：t为叔，n为正，i为异， s为仲，c为环，Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基而Bu为丁基；相 应地，i-Pr为异丙基，s-Bu为仲丁基等。缩写“Ex”表示“实施例”， 其后跟着的数字表示该化合物在哪个实施例中制备。
索引表A

除非特别指明，R1、R5和R8为H；除非特别指明，B为O；“CN”
通过碳而非氮键合；例如，“CN-Ph”指氰基苯基，不是异氰基苯基。

























*1H NMR数据参见索引表B
索引表B





a1H NMR数据为ppm来自四甲基硅烷低磁场。偶联用以下符号表示：
(s)-单峰，(d)-双峰，(t)-三重峰，(q)-四重峰，(m)-多重峰，(dd)-双重 的双峰，(dt)-双重的三重峰，(br s)-宽单峰。
本发明的生物实施例
试验A
将如实施例E中所述制备的来自标称1％、标称2％和标称3％浓 度批的用化合物208的组合物涂覆的棉籽和用以对照的未经处理的 种子种植在无菌黄樟土(Sassafras soil)罐中，并在28℃16小时光照和 24℃8小时黑暗和50％相对湿度的生长箱中生长。31天后，从每个 种子批中选择都具有真叶的两株植物，除去它们的子叶。将银叶粉虱 (Bemisia argentifolii)成虫加于植物上产卵，然后将罩有薄纸的塑料圆 筒与罐适合。三天后，除去成虫，检查叶子以确定卵沉积。15天后(约 卵孵化后六天)，从植物上除去受侵染的叶子，并通过计数叶子下面 的死蛹和活蛹而确定49天结果。再将银叶粉虱成虫引入植物叶子的 上面进行第二轮产卵，并且如前相同地将罩有薄纸的塑料圆筒与罐适 合。三天后，除去成虫，检查叶子以确定卵沉积。十四天后(约卵孵 化后六天)，从植物上除去受侵染的叶子，并通过计数叶子下面的死 蛹和活蛹而确定66天的结果。两个级别时间的结果在表A中概括。
表A
通过用化合物208的组合物涂覆棉籽而防治银叶粉虱
 处理   49天％死亡率   66天％死亡率  标称1％浓度   38   17  标称2％浓度   72   41  标称3％浓度   95   81  未经处理   15   10
该试验表明本发明的种子涂层可以在播种后超过9周保护棉花 植物免受同翅目害虫银叶粉虱的侵害。
试验B
将如实施例E描述的方法制备的来自标称1％、标称2％和标称 3％浓度的用化合物208的组合物涂覆的棉籽和用作对照的未经处理 的种子种植在10-cm的无菌黄樟土罐中，并在25℃下16小时光照和 8小时黑暗和50％相对湿度的生长箱中生长。播种后14天，从一些 植株上采集叶片，剪成3至4片，放置于生长箱中经覆盖的16孔 (16-well)半透明塑料盘中，每孔放一片。将烟草蚜虫(Heliothis virescens)的二龄幼虫加到叶片上(1幼虫/孔，6-10幼虫/处理/叶片类 型)，侵染后48小时和96小时测定害虫死亡率。播种64天后从其它 植物采集叶片，剪成3-4片，放置于生长箱中经覆盖的16孔半透明 塑料盘中，每孔放一片。将烟草蚜虫的二龄幼虫加到叶片上(1幼虫/ 孔，6-16幼虫/处理/叶片位置)，侵染后72小时和96小时测定害虫死 亡率。结果概括于表B1和B2中。
表B1
通过用化合物208的组合物涂覆棉籽在播种后14天防治烟草蚜虫

表B2
通过用化合物208的组合物涂覆棉籽在播种后64天防治烟草蚜虫

*棉花植株上剪下叶片的位置。
该试验表明，本发明的种子涂层可以保护棉花植物免受鳞翅目害 虫烟草蚜虫的侵害超过播种后9周。
试验C
将如实施例E所述制备的用化合物208处理的棉籽(标称3％批) 和如实施例G所述制备的用化合物276、486和502处理的棉籽，以 及用作对照的未经处理的种子种植在无菌黄樟土或黑色石首鱼土 (Drummer soil)罐中。植物在温室中生长，当它们开始发芽(方形)时， 取样。从第二节点的叶和大于15cm2的末端叶取样(植物约有5片叶)。 将来自各植株的经修剪的叶剪成4片，将各片置于具有一只烟草蚜虫 二龄幼虫的孔中。取样后96小时记录幼虫死亡率。
表C
摄食在两种土壤类型中生长的经种子处理的叶的幼虫死亡率

试验D
将如实施例F所述制备的用化合物208、484、486、502、509 和515处理的玉米种子种植在黄樟土罐中。植株在温室中生长至轮生 体高度(第9片叶)，用25只草地粘虫(一龄幼虫)侵染轮生体。侵染后 六天，记录与摄食相关的植株损伤。植株损害以0-100％评定(0表示 未摄食)。
表D
在经不同种子处理的玉米植株上幼虫取食引起的植株损伤百分比
  化合物   植株损伤百分比   208   8   484   29   486   23   509   10   502   10   515   7   未经处理   56
试验E
将如实施例H所述制备的以五级(标称1.75％、1.09％、0.58％、 0.29％和0.15％)用化合物502处理的玉米种子种植在邻近Newark， DE和Donna，TX的农田中。当植株生长的第5片叶至少10cm长时， 将其剪下。从至少16株植物每级取一片经修剪的叶，并置于具有一 只二龄草地粘虫幼虫的孔中。侵染后72小时记录幼虫死亡率。
测量Donna位点的玉米植株以确定植株生长。将叶片叠近管中， 记录管中由地面至叶片最顶端的高度。
表E1
在用化合物502处理的种子的玉米的第5片叶上摄食引起的幼虫死亡 率

表E2
在Donna，TX用化合物502处理种子的玉米的植株高度
种子处理 (标称级) 未经处 理 0.15％ 0.29％ 0.58％ 1.09％ 1.75％ 高度(英寸) 41.64 40.76 42.36 44.28 45.32 48.32
从表E2可以看出，在该试验中用化合物502处理似乎促进植株 生长。