本发明涉及一系列用于治疗或预防黄病毒科(flaviviridae)感染的 喹唑啉衍生物。

黄病毒科的病毒为含有有义RNA基因组的小二十面体包膜病毒。 该科由三个属组成，分别为黄病毒属(flavivirus)、瘟病毒属(pestivirus) 和丙型肝炎病毒属(hepacivirus)。

许多黄热病科病毒是人类重要的病原体。事实上，丙型肝炎病毒 属包括C型肝炎病毒。然而，至今对黄病毒科感染仍不存在即有效又 安全的治疗。

WO 98/02434公开了喹唑啉作代表蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂。 在该文献中没有具体公开在6-位上具有吗啉代-苯胺基团的化合物。

现令人惊讶地发现式(Ia)的喹唑啉衍生物具有抑制黄病毒科病毒 复制的活性，因此可有效治疗或预防黄病毒感染。本发明因此提供了 式(Ia)的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐，

其中R1代表氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷氧基、-CO2R/、-CONR/R//、-A、-A-L-A/、-Z-L-A或-A-L-Z-L-A， 其中R/和R//相同或不同，各自代表氢或C1-C4烷基；

R2代表氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或 C1-C4卤代烷氧基；

R3代表氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤 代烷氧基；以及

R4代表氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，

其中：

-A代表C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或5-至10-元杂环基基团；

-每一L相同或不同，且为直接键或C1-C4亚烷基基团；

-A/为5-至10-元杂芳基或5-至10-元杂环基团；

以及

-Z为-S-、-O-、-NR/-、-CO2-、-C(O)NR/-、-OC(O)-、-NR/C(O)-、 -OCO2-、-NR/CO2-、-OC(O)NR/-或-NR/C(O)NR//-，其中R/和R//相同或 不同，且代表氢或C1-C4烷基，

R1中芳基、杂芳基和杂环基部分未被取代或被1、2或3个选自卤素、 C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、硫羟、-NH2、 C1-C4羟烷基、C1-C4硫烷基、C1-C4氨基烷基、氰基、硝基、-COR/、-CO2R/、 -S(O)R/、-S(O)2R/、-CONR/R//和-L/-X-L//-Y的取代基所取代，其中每一 R/和R//相同或不同，且选自氢和C1-C4烷基，L/为直接键或C1-C4亚烷基 基团，X为-S-、-O-或-NR/-，其中R/定义如上，L//为直接键或C1-C4亚 烷基基团，以及Y为氢、-COR/、-CO2R/、-S(O)2R/或-S(O)R/，其中R/ 为氢或C1-C4烷基。

为避免疑义，Z部分的取向是这样的，即所描述基团的左手侧连 接喹唑啉基团或-A-L-部分。因此，例如当Z为-C(O)NR/-且R1为-Z-L-A 时，R1为-C(O)NR/-L-A。

在一个实施方案中，式(Ia)的喹唑啉衍生物是式(I)的喹唑啉衍生物，

其中R1代表氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4卤代烷氧基、-A或-A-L-A/，以及R2代表氢、卤素、C1-C4烷基、 C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，其中：

-A代表C6至C10芳基、5-至10-元杂芳基或5-至10-元杂环基基 团；

-L为直接键或C1-C4亚烷基基团；以及

-A/为5-至10-元杂芳基或杂环基基团；

R1中芳基、杂芳基和杂环基部分未被取代或被1、2或3个选自卤素、 C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、硫羟基、-NH2、 C1-C4羟烷基、C1-C4硫烷基、C1-C4氨基烷基、氰基、硝基、-COR/、-CO2R/、 -CONR/R//、-SOR/、-S(O)2R/和-L/-X-L//-Y的取代基所取代，其中每一 R/和R//相同或不同，且选自氢和C1-C4烷基，L/为直接键或C1-C4亚烷基 基团，X为-S-、-O-或-NR/-，其中R/定义如上，L//为C1-C4亚烷基基团， 以及Y为氢、-COR/、-CO2R/、-S(O)2R/或-S(O)R/，其中R/为氢或C1-C4 烷基。

一般地，式(I)的R1中芳基、杂芳基和杂环基部分为未被取代或被1、 2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羟 基、硫醇、-NH2、C1-C4羟烷基、C1-C4硫烷基、C1-C4氨基烷基、氰基、 硝基、-COR/、-CO2R/、-CONR/R//和-L/-X-L//-Y的取代基所取代，其中 每一R/和R//相同或不同，且选自氢和C1-C4烷基，L/为直接键或C1-C4 亚烷基基团，X为-S-、-O-或-NR/-，其中R/定义如上，L//为C1-C4亚烷 基基团，以及Y为氢、-COR/、-CO2R/、-S(O)2R/或-S(O)R/，其中R/为 氢或C1-C4烷基。

这里使用的C1-C6烷基基团或部分为含有1-6个碳原子的直链或支 链的烷基基团或部分。一般地，C1-C6烷基基团或部分为C1-C4烷基基 团或部分。C1-C4烷基基团或部分为含有1-4个碳原子的直链或支链的 烷基基团或部分。C1-C6烷基基团或部分的例子包括甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和3-甲基丁基。C1-C4烷基基团 和部分的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和 叔丁基。为避免疑义，当两个烷基部分出现在基团中时，烷基部分可 以相同或不同。

这里使用的C1-C4亚烷基基团或部分为直链或支链的亚烷基基团 或部分。例子包括亚甲基、亚乙基和亚正丙基基团或部分。

这里使用的C6-C10芳基一般为苯基或萘基，优选苯基。

这里使用的卤素一般为氯、氟、溴或碘，优选氯、溴或氟。

这里使用的C1-C4烷氧基一般为连接到氧原子的所述C1-C4烷基。 卤代烷基或卤代烷氧基一般为被一个或多个所述卤原子取代的所述烷 基或烷氧基。一般被1、2或3个所述卤原子取代。优选的卤代烷基和卤 代烷氧基包括全卤代烷基和全卤代烷氧基，如-CX3和-OCX3，其中X 为所述卤原子，例如氯和氟。特别优选的卤代烷基为-CF3和-CCl3。特 别优选的卤代烷氧基为-OCF3和-OCCl3。

这里使用的C1-C4羟烷基为被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基。 一般被一个、两个或三个羟基取代。优选被单个羟基取代。优选的羟 烷基为-CH2-OH。

这里使用的C1-C4硫烷基为被一个或多个巯基(-SH)取代的C1-C4烷 基。一般被一个、两个或三个巯基取代。优选被单个巯基取代。

这里使用的C1-C4氨基烷基为被一个或多个-NH2基团取代的C1-C4 烷基。一般被一个、两个或三个-NH2取代。优选被单个-NH2取代。

这里使用的5-至10-元杂芳基基团或部分为单环5-至10-元芳香环， 如5-或6-元环，含有至少一个杂原子，例如1、2或3个选自O、S和N的 杂原子。例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩 基、吡唑烷基、吡咯基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻 二唑基、咪唑基、pyridazolyl和吡唑基基团。优选的实例包括吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、噁 二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基和吡唑基基 团。优选呋喃基、噻吩基、pyridazolyl、吡唑基、嘧啶基和噻唑基基 团。更优选呋喃基、噻吩基、嘧啶基和噻唑基基团。进一步优选噻吩 基和噻唑基基团。

这里使用的5-至10-元杂环基基团或部分为单环的非芳香性、饱和 或不饱和的C5-C10碳环，其中一个或多个，例如1、2或3个碳原子被选 自N、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子所取代。一般为5-至6-元环。

适合的杂环基基团和部分包括吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代 吗啉基、S-氧-硫代吗啉基、S，S-二氧-硫代吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、 吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、1，3-二氧戊环基、dioxolyl以及吡唑 啉基基团和部分。优选哌嗪基、硫代吗啉基、S，S-二氧硫代吗啉基、 吗啉基以及1，3-二氧戊环基基团和部分。

一般地，R1中芳基、杂芳基和杂环基部分为未被取代或被1、2或3 个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4 羟烷基、氰基、-COR/、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/和-L/-X-L//-Y的取 代基所取代，这里R/、L/、X、L//和Y定义如上。

一般地，L/为直接键或C1-C4亚烷基基团。一般地，X为-O-或-NR/-， 其中R/定义如上。一般地，L//为直接键或C1-C2亚烷基基团，优选C1-C2 亚烷基基团。一般地，Y为氢、-COR/、-CO2R/、-S(O)2R/或-S(O)R/， 其中R/为C1-C4烷基。优选地，Y为氢、-COR/、-C(O)2R/或-S(O)R/，其 中R/为C1-C4烷基。

R1取代基中芳基、杂芳基和杂环基部分优选为未被取代或被1或2 个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2羟烷基、氰基、-COR/、 -CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/、-(C1-C2烷基)-NR/R//、C1-C2烷氧基、 -NR/-COR/、NR/-CO2R/、-(C1-C2烷基)-NR/-CO2R/、-NR/-S(O)2-R/和 -(C1-C2烷基)-NR/-(C1-C2烷基)-S(O)2-R//的取代基所取代，其中每一R/、 R//和R/相同或不同，且代表氢或C1-C2烷基。

在一个实施方案中，式(Ia)的喹唑啉衍生物是式(I)的喹唑啉衍生 物，一般地，R1取代基中芳基、杂芳基和杂环基部分为未被取代或被 1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、 C1-C4羟烷基、-COR/、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/和-L/-X-L//-Y的取代 基所取代，其中R/、L/、X、L//和Y定义如上。R1取代基中芳基、杂芳 基和杂环基部分优选为未被取代或被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、 C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟烷基、-COR/和-L/-X-L//-Y 取代基所取代，其中R/、L/、X、L//和Y定义如前。更优选地，R1取代 基中芳基、杂芳基和杂环基部分为未被取代或被1或2个选自卤素、 C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2羟烷基、-COR/、-CO2R/、 -S(O)R/、-S(O)2R/、-(C1-C2烷基)-NR/R//和-(C1-C2烷基)-NR/-(C1-C2烷 基)-S(O)2-R//的取代基所取代，其中每一R/和R//相同或不同，且代表 氢或C1-C2烷基。还更优选R1取代基中芳基、杂芳基和杂环基部分为未 被取代或被1或2个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2羟烷 基、-COR/、-(C1-C2烷基)-NR/R//和-(C1-C2烷基)-NR/-(C1-C2烷 基)-S(O)2-R//的取代基所取代，其中每一R/和R//相同或不同，且代表 氢或C1-C2烷基。

一般地，A为苯基、5-至6-元杂芳基或5-至6-元杂环基。A优选为 苯基或5-至6-元杂芳基。A更优选为苯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、 噻唑基或pyridazolyl基团。A还更优选为苯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶 基或噻唑基基团。A最优选苯基、呋喃基、噻吩基或噻唑基基团。

一般地，L为直接键或C1-C2亚烷基基团。

一般，A/为5-至6-元杂芳基或5-至6-元杂环基。当A/为5-至6-元杂 芳基时，优选吡唑基。

A/更优选为5-至6-元杂环基或杂芳基，其未被取代或被1、2或3个 选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所 取代。A/最优选为吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3-二氧戊环基、S，S- 二氧硫代吗啉基或吡唑基基团，其未被取代或被1或2个选自C1-C2烷 基、卤素和C1-C2卤代烷基的取代基所取代。

在一个实施方案中，式(Ia)的喹唑啉衍生物是式(I)的喹唑啉衍生 物，且A/优选为5-至6-元杂环基。A/更优选为未被取代或被1、2或3个 选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所 取代的5-至6-元杂环基。A/最优选为吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3- 二氧戊环基或S，S-二氧硫代吗啉基，其未被取代或被1或2个选自C1-C2 烷基、卤素和C1-C2卤代烷基的取代基所取代。

一般地，Z为-O-、-CONR/-、-NR/C(O)-或-NR/CO2-，其中R/定义 如前。Z优选为-O-、-CONH-、-CON(C1-C2烷基)-、-NHC(O)-或-NHCO2-。

一般地，R1为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4卤代烷氧基、-CO2R/、-CONR/R//、-A、-A-L-A/、-Z-L-A或 -A-L-Z-L-A，其中R/、R//、A、L、A/和Z定义如前。R1优选为卤素、 C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、-CONR/R//、-A、-Ar-L-A/、-Z-L-A 或-Ar-Z-L-Ar，其中R/和R//相同或不同，且代表氢或C1-C2烷基，A 和A/定义如前，Ar为未取代的呋喃基或未取代的苯基，L为直接键或 亚甲基，以及Z为-O-、-C(O)NR/-、-NR/C(O)-或-NR/CO2-，其中R/ 定义如前。

在一个实施方案中，式(Ia)的喹唑啉衍生物是式(I)的喹唑啉衍生 物，并且一般地，R1为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧 基、C1-C4卤代烷氧基、-A或-A-L-A/，其中A、L和A/定义如前。R1优 选为卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、-A或-Ar-L-A/，其中A和 A/定义如前，Ar为未取代的呋喃基，L为直接键或亚烷基。

一般地，R2为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。R2优选为氢或C1-C2 烷氧基。

一般地，R3为氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基。R3 优选为氢、甲基、三氟甲基或甲氧基。

一般地，R4为氢或C1-C6烷基。

在本发明优选的化合物中：

-R1为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷氧基、-CO2R/、-CONR/R//、-A、-A-L-A/、-Z-L-A或-A-L-Z-L-A；

-R2为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；

-R3为氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；

-R4为氢或C1-C6烷基；

-A为苯基、5-至6-元杂芳基或5-至6-元杂环基；

-L为直接键或C1-C2亚烷基基团；

-A/为5-至6-元杂芳基或杂环基；以及

-Z为-O-、-CONR/-、-NR/C(O)-或-NR/CO2-，其中R/为氢或C1-C4 烷基，

R1取代基中芳基、杂芳基和杂环基部分未被取代或被1、2或3 个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4 羟烷基、氰基、-COR/、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/和-L/-X-L//-Y的取 代基所取代，其中R/、L/、X、L//和Y定义如前。

在本发明更优选的化合物中，式(Ia)的喹唑啉衍生物是式(I)的喹唑 啉衍生物，其中：

-R1为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷氧基、-A或-A-L-A/；

-R2为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；

-A为苯基、5-至6-元杂芳基或5-至6-元杂环基；

-L为直接键或C1-C4亚烷基基团；以及

-A/为5-至6-元杂芳基或杂环基，

R1取代基中芳基、杂芳基和杂环基部分未被取代或被1、2或3 个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4 羟烷基、-COR/、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/和-L/-X-L//-Y的取代基所 取代，其中R/、L/、X、L//和Y定义如前。

在本发明更优选的化合物中，式(Ia)的喹唑啉衍生物是式(I)的喹唑 啉衍生物，其中：

-R1为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷氧基、-A或-A-L-A/；

-R2为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；

-A为苯基、5-至6-元杂芳基或5-至6-元杂环基；

-L为直接键或C1-C4亚烷基基团；以及

-A/为5-至6-元杂芳基或杂环基，

R1取代基中芳基、杂芳基和杂环基部分未被取代或被1、2或3 个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4 羟烷基、-COR/和-L/-X-L//-Y的取代基所取代，其中R/、L/、X、L//和 Y定义如前。

在本发明更优选的化合物中：

-R1为卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、-CONR/R//、-A、 -Ar-L-A/、-Z-L-A或-Ar-Z-L-Ar，其中R/和R//为相同或不同，各自代 表氢或C1-C2烷基；

-R2为氢或C1-C2烷氧基；

-A为苯基或5-至6-元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、嘧啶基和 噻唑基，其未被取代或被1或2个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代 烷基、C1-C2羟烷基、氰基、-COR/、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/、-(C1-C2 烷基)-NR/R//、C1-C2烷氧基、-NR/-COR/、NR/-CO2R/、-(C1-C2烷 基)-NR/-CO2R/、-NR/-S(O)2-R/和-(C1-C2烷基)-NR/-(C1-C2烷 基)-S(O)2-R//的取代基所取代，其中每一R/和R//相同或不同，且代表 氢或C1-C2烷基；

-Ar为未取代的呋喃基或未取代的苯基；

-L为直接键或亚甲基；

-A/为5-至6-元杂环基或杂芳基，例如吗啉基、硫代吗啉基、哌 嗪基、1，3-二氧戊环基、S，S-二氧硫代吗啉基和吡唑基，其未被取代或 被1或2个选自C1-C2烷基、卤素和C1-C2卤代烷基的取代基所取代； 以及

-Z为-O-、-CONH-、-CON(C1-C2烷基)-或-NHC(O)-。

在本发明更优选的化合物中，式(Ia)的喹唑啉衍生物是式(I)的喹唑 啉衍生物，其中：

-R1为卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、-A或-Ar-L-A/；

-R2为氢或C1-C2烷氧基；

-A为苯基或5-至6-元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、嘧啶基和 噻唑基，其未被取代或被1或2个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧 基、C1-C2卤代烷基、C1-C2羟烷基、-COR/、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/、 -(C1-C2烷基)-NR/R//和-(C1-C2烷基)-NR/-(C1-C2烷基)-S(O)2-R//的取代 基所取代，其中每一R/和R//相同或不同，且代表氢或C1-C2烷基；

-Ar为未取代呋喃基；

-L为直接键或亚甲基；以及

-A/为5-至6-元杂环基，例如吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3- 二氧戊环基和S，S-二氧硫代吗啉基，其未被取代或被1或2个选自 C1-C2烷基、卤素和C1-C2卤代烷基的取代基所取代。

在本发明更优选的化合物中，式(Ia)的喹唑啉衍生物是式(I)的喹唑 啉衍生物，其中：

-R1为卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、-A或-Ar-L-A/；

-R2为氢或C1-C2烷氧基；

-A为苯基或5-至6-元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基和噻唑基， 其未被取代或被1或2个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2 羟烷基、-COR/、-(C1-C2烷基)-NR/R//以及-(C1-C2烷基)-NR/-(C1-C2烷 基)-S(O)2-R//的取代基所取代，其中每一R/和R//相同或不同，且代表 氢或C1-C2烷基；

-Ar为未取代的呋喃基；

-L为直接键或亚甲基；以及

-A/为5-至6-元杂环基，例如吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3- 二氧戊环基和S，S-二氧硫代吗啉基，其未被取代或被1或2个选自 C1-C2烷基、卤素和C1-C2卤代烷基的取代基所取代。

式(Ia)的特别优选的化合物包括：

(6-溴-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

(6-三氟甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

(6-呋喃-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

[6-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基- 苯基)-胺；

5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-呋喃-2-甲醛；

{5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-呋喃-2-基}-甲醇；

(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-喹唑啉-4-基)-(4- 吗啉-4-基-苯基)-胺；

{6-[5-(1，1-二氧-1-λ-6-硫代吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-基]-喹唑啉-4- 基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

{6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-基}-(4-吗啉 -4-基-苯基)-胺；

[6-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)- 胺；

[6-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯 基)-胺；

[6-(5-甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)- 胺；

(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(6-氯-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-邻甲苯基-喹唑啉-4-基)-胺；

(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻唑基-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(4-吗啉-4-基-苯基)-[6-(3-吡唑-1-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺；

4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苄腈；

[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

[6-(4-甲基-噻吩-2-基)喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-噻吩-2-羧酸；

[6-(4-甲磺酰基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

呋喃-2-羧酸[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；

4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄酰胺；

3-{[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羰基]氨基}-苯甲酸乙酯；

4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-苄酰胺；

4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸4-甲基-苄酰胺；

4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲基酰胺；

4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸二甲基酰胺；

4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸乙基酰胺；

N-{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}-乙酰胺；

{4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}-氨基甲酸苯甲 酯；

N-{4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}乙酰胺；

{4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁 酯；

{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]苄基}-氨基甲酸叔丁 酯；

N-{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基-喹唑啉-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；

(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯基)-胺；

(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(6-碘-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

乙基-(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(6-碘-喹唑啉-4-基)-甲基-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

(6-碘-喹唑啉-4-基)-(3-甲基-丁基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

异丙基-(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(3-甲基-丁基-(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺；

[6-(2-苄氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

[6-(4-苄氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；及其药 物上可接受的盐。

含有一个或多个手性中心的式(Ia)的化合物，可以以对映体或非对 映异构体上的纯形式使用，或者以异构体混合物的形式使用。为避免 疑义，如果需要的话，式(Ia)的化合物可以溶剂化物的形式使用。进一 步，为避免疑义，本发明的化合物可以任何互变异构体的形式使用。

这里使用的，药物上可接受的盐为药物上可接受的酸或碱的盐。 药物上可接受的酸既包括无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢 溴酸或硝酸，也包括有机酸，如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、 抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、安息香酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯 磺酸或对甲苯磺酸。药物上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱 土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。

R1不为氢或卤素的本发明化合物例如可根据下列反应方案制备。

方案1a

在一个实施方案中，方案1a由方案1表示。

方案1

上述反应中X为合适的离去基团，例如卤素，这对本领域技术人 员来说是显而易见的。

参考方案1a和1，以有机金属试剂(V)分别处理式(IIa)和(II)的化 合物可方便地在合适的溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或甲苯)中和 在升温下(例如从50℃至回流)进行。方便地，在有机碱(例如三乙基胺) 或无机碱(例如碳酸钠或磷酸钾)的存在下、在钯催化作用(例如20mol％ 三(二亚苄基丙酮)二钯(II)或20mol％二氯双(三苯基膦)钯(0))下进行反 应。当试剂(V)为有机锡烷(例如M＝SnBu3)时，本领域技术人员会意 识到该反应为Stille耦合的实例，其中额外的添加剂可能是有益的， 例如氯化锂、氧化银，该反应在甲苯中和在回流温度下方便地进行。 当试剂(V)是硼酸衍生物时，本领域技术人员会意识到该反应为 Suzuki-Miyaura耦合的实例，其可在60℃下在四氢呋喃中方便地进行。

参考方案1a和1，通过使用诸如亚硫酰二氯的试剂作为溶剂、外 加催化活化剂如二甲基甲酰胺，使式(III)化合物的4-羟基转化为合适 的离去基团，例如氯，随后在合适的溶剂例如乙腈中与4-吗啉基苯胺 反应，实现式(III)的化合物分别转化为式(IIa)和(II)的化合物。

参考方案1a和1，式(IV)化合物转化为式(III)为本领域技术人员 所熟知，可方便地在甲酰胺作为溶剂和在升温如回流下进行反应。

显然，可使用X为氢或卤素的式(IV)的化合物，将式(IV)的化合 物转化为对应于如上所述的式(III)的化合物，并分别与如上所述的式 (VIa)或(VI)的化合物反应，来制备R1为氢或卤素的式(Ia)或(I)的化合 物。R1为烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的式(Ia)或(I)的化合 物，当然也可用类似的方法来制备。

以上反应方案的起始原料是已知化合物或可从已知方法类推来制 备。特别是，式(VIa)的化合物可以用已知的方法制备，如在方案2中 描述的方法。

方案2

本发明的化合物为治疗上有效的。因此，本发明提供了治疗人或 动物体的如前所定义的式(Ia)的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐。 本发明还提供了包括如前所定义的式(Ia)的喹唑啉衍生物或其药物上 可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

所述药物组合物一般含有高达85wt％的本发明化合物。更一般地， 其含有高达50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物为无菌和无热 原的。进一步地，本发明提供的药物组合物通常含有实质上为纯旋光 异构体的本发明化合物。

如上所述，本发明化合物具有抗黄病毒科感染的活性。因此，本 发明提供了如前所定义的式(Ia)的喹唑啉衍生物或其药物上可接受盐 在制备治疗或预防黄病毒科感染的药物中的用途。本发明同时提供了 治疗受黄病毒科感染或易为黄病毒科感染的患者的方法，该方法包括 以有效量的式(Ia)的喹唑啉衍生物或其药物上可接受盐对所述患者给 药。

黄病毒科包括三个属。它们是丙型肝炎病毒属、黄病毒属和瘟病 毒属。本发明的化合物在治疗或预防丙型肝炎病毒属感染、黄病毒属 感染或瘟病毒感染上有活性。

能以本发明化合物治疗的典型瘟病毒属感染包括牛病毒性腹泻病 毒、猪瘟病毒(classical swine fever virus)和边界病病毒(border disease virus)。

能以本发明化合物治疗的典型黄病毒属感染包括黄热病毒、登革 热病毒、日本脑炎病毒和蜱传播的脑炎病毒。

能以本发明化合物治疗的丙型肝炎病毒属感染包括C型肝炎病 毒。

本发明的化合物对丙型肝炎特别有效。因此所述黄病毒属一般为 C型肝炎病毒。

本发明化合物可以以多种剂形给药。因此，它们可以例如作为片 剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮剂、可分散性粉剂或颗粒剂通过口 服给药。本发明化合物也可以不经肠道给药，而通过皮下给药、静脉 内给药、肌内给药、胸骨内给药、经皮给药，或者通过输注技术给药。 本发明化合物也可以作为栓剂来给药。

为了给药，本发明化合物一般以药物上可接受的载体或稀释剂配 制。例如，固体口服制剂除了活性物质之外，还可以包含稀释剂，例 如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；滑润剂， 例如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘合剂；例 如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基 吡咯烷酮；分解剂，例如淀粉、藻朊酸、藻朊酸盐或淀粉羟基乙酸钠； 泡腾混合剂；着色剂；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨酸酯、十 二烷基硫酸盐(laurylsulphate)；以及一般而言用于药物制剂上的无毒和 药理学上的无活性物质。这些药物制剂可以用已知的方法制备，例如 通过混合、造粒、制片、包糖衣或薄膜包衣工艺。

用于口服给药的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂和悬浮剂。糖浆 剂可以例如含有蔗糖或含有甘油的蔗糖和/或甘露醇和/或山梨醇作为 载体。

悬浮剂和乳剂可例如含有天然树胶、琼脂、藻朊酸钠、果胶、甲 基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌肉内注射的悬 浮剂或溶液除了活性化合物之外，还可以含有药物上可接受的载体， 例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇例如丙二醇，以及如果需要的 话连同适量的盐酸利多卡因。

用于注射或输注的溶液可例如含有无菌水作为载体，或优选它们 可以是无菌的等渗盐水溶液的形式。

本发明的化合物可以与已知的抗病毒剂联合使用。在这方面，优 选的已知抗病毒药剂为干扰素和三氮唑核苷及其衍生物，它们在治疗 丙型肝炎上是已知的(Clinical Microbiology Reviews，Jan.2000，67-82)。 因此所述药物一般进一步包括干扰素或其衍生物和/或三氮唑核苷或 其衍生物。进一步地，本发明提供药物组合物，其包括：

(a)如前所定义的式(Ia)的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的 盐；

(b)干扰素或其衍生物和/或三氮唑核苷或其衍生物；以及

(c)药物上可接受的载体或稀释剂。

同时提供了产品，其包括：

(a)如前所定义的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐； 以及

(b)干扰素或其衍生物和/或三氮唑核苷或其衍生物，用于在人 或动物体的治疗中独立、同时或顺序地使用。

干扰素衍生物优选为PEG-干扰素。三氮唑核苷衍生物优选为维拉 米定(viramidine)。

对病人以治疗有效量的本发明化合物给药。根据特定的化合物的 活性，待治疗个体的年龄、体重和状况，疾病的类型和严重程度，以 及给药的频率和途径，一般的剂量为每千克体重约0.01至100毫克。 日剂量水平优选为每千克体重约0.05至16毫克，更优选为每千克体 重约0.05至1.25毫克。

下列实施例说明本发明。然而它们不以任何方式限制本发明。在 这一点上，重要的是理解用在实施例部分的特定测定法仅仅旨在提供 抗病毒活性的指示。许多试验法可以用来确定这种活性，因此在任何 一个的特定测定中的阴性结果并非决定性的。

实施例

所有的温度以℃表示。在Si 60G涂覆的塑料板上以uv254指示器 (Polygram)进行薄层层析(TLC)。除非另有说明，所有NMR光谱在 250MHz下、在d6-DMSO中获得。

LC-MS条件

使用电喷射并同时检测阳离子-阴离子，在MicroMass ZMD上测 定样品。

柱子：Synergi Hydro-RP，30×4.6mm I.D，4μm。

梯度：在4.0min 95∶5至5∶95v/v H2O/CH3CN+0.05％甲酸，保 持3min，在0.2min回到95∶5v/v H2O/CH3CN+0.05％甲酸并保持95∶5 v/v H2O/CH3CN+0.05％甲酸3min。

检测：PDA 250-340nm。

流速：1.5ml/min

实施例1：(6-溴-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

将5-溴-2-氨基苯甲酸(5g，23.1mmol)悬浮在甲酰胺(5eq)中，在 N2下加热至155℃16小时。让混合物冷却并加至水中。获得的沉淀 物通过过滤分离并干燥，得到6-溴喹唑啉-4-醇中间体。该物质的一部 分(1g)溶于亚硫酰二氯(10ml)，加入DMF(0.3ml)，随后回流5小时。 除去溶剂，残余物与甲苯(3×10ml)形成共沸混合物以除去微量的亚硫 酰二氯。获得的物质溶于MeCN(10ml)，加入4-吗啉基苯胺(1.1eq， Lancaster)，并加热回流反应混合物24小时。冷却后通过过滤分离沉 淀物，得到米黄色固态的目标化合物(867mg)。

δ(DMSO)11.5(1H，br s)；9.17(1H，d，J2.5Hz)；8.9(1H，s)；8.22(1H， dd，J 8.8，1.9Hz)；7.88(1H，d，J 8.8Hz)；7.61(2H，d，J 8.8Hz)；7.06(2H，d， J 8.8Hz)；3.78(4H，m)；3.18(4H，m)

LC-MS ES+＝385，rt 3.89

实施例2：(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

采用与实施例1类似的方法，使用5-碘-2-氨基苯甲酸作为起始物 料，得到橙色固态的目标化合物(568mg)。

δ(DMSO)11.5(1H，br s)；9.17(1H，d，J2.5Hz)；8.89(1H，s)；8.22(1H， dd，J 8.8，1.9Hz)；7.88(1H，d，J 8.8Hz)；7.62(2H，d，J 8.8Hz)；7.07(2H，d， J 8.8Hz)；3.78(4H，m)；3.18 4H，m)

LC-MS ES+＝433，rt 3.97

实施例3：(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

采用与实施例1类似的方法，使用4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸作 为起始物料，得到目标化合物。

LC-MS ES+＝367rt 3.76

实施例4：(6-三氟甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

采用与实施例1类似的方法，使用5-三氟甲氧基-2-氨基苯甲酸作 为起始物料，得到目标化合物(110mg)。

δ(DMSO)10.0(1H，s)；8.66(1H，s)；8.62(1H，s)；7.91(2H，s)；7.68 (2H，d，J 8.85Hz)；7.0(2H，d，J 8.85Hz)；3.80(2H，m)；3.10(2H，m)

LC-MS 391rt.4.89

实施例5：(6-呋喃-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

将(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(实施例2，0.23mmol) 溶于甲苯(5ml)，用三丁基甲锡烷基呋喃(Aldrich，1.1eq)、氯化锂(5eq) 和双(三苯膦)二氯化钯(5mol％)处理，并在氮气下加热回流24小时。水 处理后经柱层析得到目标化合物(22mg)。

δ(DMSO)9.92(1H，s)；8.89(1H，s)；8.55(1H，s)；8.23(1H，dd，J 8.85，1.89Hz)；7.95(1H，d，1.26Hz)；7.84(1H，d，8.85Hz)；7.72(2H，d，J 8.85Hz)；7.19(1H，d，J 1.89Hz)；7.07(2H，d，9.48Hz)；6.77(1h，dd，J 3.16Hz，1.89Hz)；3.83(4H，m)；3.18(4H，m)

LC-MS ES+＝373rt 4.31

实施例6：[6-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉 4-基-苯基)-胺

实施例5的方法，使用5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-三丁基甲锡烷基呋 喃得到目标化合物(30mg)。

δ(DMSO)9.92(1H，s)；8.89(1H，s)；8.55(1H，s)；8.23(1H，dd，J 8.85，1.89Hz)；7.95(1H，d，1.26Hz)；7.84(1H，d，8.85Hz)；7.72(2H，d，J 8.85Hz)；7.19(1H，d，J 1.89Hz)；7.07(2H，d，9.48Hz)；6.77(1h，dd，J 3.16Hz，1.89Hz)；3.83(4H，m)；3.18(4H，m)

LC-MS ES+＝373 Rt 4.31

实施例7：5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛

加热下将[6-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗 啉-4-基-苯基)-胺(100mg)溶于THF(10ml)，加入2M HCl(2ml)然后加 入水(10ml)，并在75℃下加热直到TLC(SiO2，CH2Cl2/iPrOH 20％)显示 完成去保护。冷却的反应混合物以2M NaOH碱化至pH 8，通过过滤分 离到黄色固态的目标化合物(45mg)。

δ(DMSO)10.07(1H，br s)；9.72(1H，s)；9.04(1H，s)；8.56(1H，s)， 8.32(1H，d，J 8.21Hz)；7.87(1H，d，J 8.84Hz)；7.79(1H，d，J 3.79Hz)；7.67 (2H，d 8.84Hz)，7.46(1H，d J 3.16Hz)；7.05(2H，d J 8.84Hz)；3.81(4H， m)；3.17(4H，m)

LC-MS ES+＝401 rt 4.16

实施例8：{5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-呋喃-2-基}-甲醇

在CH2Cl2(15ml)和乙酸(1ml)中以三乙酰氧基硼氢化钠(0.477g， 2eq)还原5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-呋喃-2-甲醛(450 mg)2小时，随后经水处理得到目标化合物。

δ(DMSO)9.86(1H，br)；8.77(1H，d，J 1.26Hz)；8.47(1H，s)；8.13 (1H，dd J 8.85，1.89Hz)；7.76(1H，d，8.85Hz)；7.65(2H，d，J 8.85Hz)； 7.05(1H，d J 3.16Hz)；7.0(2H，d J 8.85Hz)；6.50(1H，d，3.16Hz)，5.76 (1H，s)；5.34(1H，br)；4.53(2H，s)；3.70(4H，m)；3.10(4H，m)

LC-MS ES+＝403 rt 4.66

实施例9：(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-喹唑啉-4- 基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

40℃下在CH2Cl2(15ml)中以2-甲磺酰基乙胺(46mg，通过 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14，1，，p111-114 Yue-Mei Zhang 等的方法制备)和5A分子筛(300mg)处理实施例7的甲醛(150mg)5小 时。加入乙酸(2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(139mg，2eq)，在室温下 搅拌过夜。浓缩混合物至干燥，用吸收层析法纯化得到目标化合物(70 mg)。

δ(CDCl3)8.60(1H，br)；8.29(1H，d，1.42Hz)；7.88 91H，dd，J 8.68， 1.74Hz)；7.78(1H，d，8.86Hz)；7.60(2H，d，9.0Hz)；6.91(2H，d，9.10Hz)； 6.62(1H，d，3.32Hz)；6.25(1H，d，3.30Hz)；3.86(2H，s)；3.81(4H，m)； 3.22(4H，s)，3.10(4H，m)；2.83(3H，s)

LC-MS ES+＝508 rt 4.95

实施例10：{6-[5-(1，1-二氧-1-λ-6-硫代吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-基]-喹唑 啉-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

根据实施例9的方法，得到黄色固态的目标化合物(25mg)。

δ(DMSO)9.82(1H，s)；8.76(1H，s)；8.48(1H，s)；8.14(1H，dd，J 8.85，1.89Hz)；7.79(1H，d，J 8.85Hz)；7.64(2H，d，J 8.85Hz)；7.08(1H，d， J 3.16Hz)；7.01(2H，d，J 8.85Hz)；6.59(1H，d，J 3.16Hz)；3.85(2H，s)；3.8 (4H，m)；3.15(8H，m)；3.0(4H，m)

LC-MS ES+＝520 rt 4.85

实施例11：{6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-基}-(4- 吗啉-4-基-苯基)-胺

根据实施例9的方法，得到黄色固态的目标化合物(30mg)。

δ(DMS)9.75(1H，s)；8.64(1H，d，J 1.26Hz)；8.37(1H，s)；8.03(1H， dd，J 8.85，1.26Hz)；7.86(1H，s)；7.67(1H，d，J 8.21Hz)；7.54(2H，d， 8.85Hz)；6.96(1H，d，J 3.16Hz)；6.91(2H，d，J 9.48Hz)；6.40(1H，d，J 3.16Hz)；3.67(4H，m)；3.50(2H，s)；3.27(8H，b)；3.02(4H，m)；2.03(3H， s)

LC-MS m/z 485 rt 4.48

实施例12：[6-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基- 苯基)-胺

根据实施例9的方法，得到浅黄色固态的目标化合物(20mg)。

δ(DMSO)9.92(1H，s)；8.80(1H，s)；8.49(1H，s)；8.15(1H，d，J 8.21Hz)；7.79(1H，d，J 8.85Hz)；7.65(2H，d，J 8.85Hz)；7.09(1H，d，J 3.16Hz)；7.01(2H，d，J 8.85Hz)；6.57(1H，d，J 3.16Hz)；6.53(1H，s)；3.80 (10H，m)；；3.33(4H，m)；3.20(4H，m)

LC-MS m/z 472 rt 4.12

实施例13：[6-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4- 基-苯基)-胺

根据实施例9的方法，得到浅黄色固态的目标化合物(20mg)。

δ(DMSO)9.93(1H，s)；8.85(1H，s)；8.56(1H，s)；8.22(1H，dd，J 8.85，1.26Hz)；7.86(1H，d，J 8.85Hz)；7.73(2H，d，J 9.48Hz)；7.16(1H，d， J 3.16Hz)；7.09(2H，d，J 8.85Hz)；6.63(1H，d，J 3.16Hz)；3.86(4H，m)； 3.73(2H，s)；3.21(4H，m)；2.37(6H，s)

LC-MS 430 rt 4.51

实施例14：[6-(5-甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉4-基- 苯基)-胺

根据实施例9的方法，得到浅黄色固态的目标化合物(8mg)。

δ(DMSO)9.69(1H，s)；8.63(1H，s)；8.35(1H，s)；8.02(1H，d，J 8.85Hz)；7.64(1H，d，J 8.85Hz)；7.53(2H，d，J 8.21Hz)；6.90(3H，m)； 6.35(1H，m)；3.65(6H，m)；3.10(4H，m)；2.23(3H，s)

LC-MS m/z 4.16

实施例15：(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺

以三乙胺(2.6ml，3eq.)处理(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯 基)-胺(实施例2，2.66g)和噻吩-2-硼酸(Lancaster，1.18g，1.5eq)在 THF(26ml)中的悬浮液，在加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(282mg)之前 加热至60℃，然后继续加热18小时。获得的沉淀物通过过滤从冷却的 反应混合物中分离，并以THF(10ml)洗涤。在用水稀释之前将该固体 溶于DMSO(40ml)并通过硅藻土片，沉淀物通过过滤分离，并在真空 中干燥，得到黄色固态的目标化合物(1.2g，50％)。

δ(DMSO)10.75(1H，br s)；8.9(1H，s)；8.61(1H，s)；8.20(1H，dd，J 8.85，1.89Hz)；7.8(2H，d，8.85Hz)；7.76(1H，s)；7.66(1H，d，J 4.42Hz)； 7.58(2H，d，J 8.85Hz)，7.21(1H，t，3.79Hz)；7.0(2H，d，J 8.85Hz)；3.70 (4H，m)；3.10(4H，m)

LC-MS ES+＝389 rt 4.32

实施例16：(6-氯-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

根据与实施例15类似的方法，得到目标化合物(42mg)。

δ(DMSO)11.86(1H，s)；9.26(1H，s)；8.97(1H，s)；8.5(1H，dd，J 8.85，1.9Hz)；8.06(2H，d 8.85Hz)；7.73(2H，d，J 8.85Hz)；7.67(2H，d，J 8.85Hz)；7.28(1H，d，J 8.85Hz)；7.16(1H，d，J 9.48Hz)；7.11(1H，d，J 9.48Hz)；3.81(4H，m)；3.2(4H，m)

LC-MS ES+＝417.5 rt 4.4

实施例17：(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-邻甲苯基-喹唑啉-4-基)-胺

根据与实施例15类似的方法，得到目标化合物(25mg)。

δ(MeOD)8.58(1H，s)；8.44(1H，d，J 1.26Hz)；7.93(1H，d，J 1.89Hz)；7.91(1H，s)；7.65(2H，d，J 8.85Hz)；7.39(4H，m)；7.10(2H，d，J 8.85Hz)；6.96(2H，s)；3.92(2H，m)；3.24(4H，m)；2.39(3H，s)

LC-MS ES+＝397 rt 4.26

实施例18：(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻唑-2-基-喹唑啉-4-基)-胺

根据与实施例5类似的方法，得到目标化合物(5.3mg)。

δ(DMSO)10.16(1H，s)，9.17(1H，s)，8.61(1H，s)，8.5(1H，d)，8.48 (1H，d，J 8.8Hz)，8.10(1H，d，J 3Hz)，7.98(1H，d，J 3Hz)，7.91(1H，d， 8.8Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.09(2H，d，J 8.8Hz)，3.85(4H，m)，3.2(4H， m)

LC-MS m/z 390 rt 3.31

实施例19：[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)- 胺

根据与实施例15类似的方法，得到黄色固态的目标化合物(120 mg)。

δ(DMSO)9.75(1H，s)，9.15(2H，s)，8.86(1H，s)，8.53(1H，s)，8.23 (1H，d，J 8.85Hz)，7.83(1H，d，J 8.85Hz)，7.64(2H，d，J 8.85Hz)，6.996 (2H，d，J 8.85Hz)，4.0(3H，s)，3.76(4H，m)，3.11(4H，m)

LC-MS m/z 415

实施例20：[6-(4-甲基-噻吩-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

根据与实施例15类似的方法，得到红色固态的目标化合物。

δ(DMSO)11.8(1H，br s)，9.18(1H，s)，8.83(1H，s)，8.31(1H，d，J 8.85Hz)，7.97(1H，d，J 8.2Hz)，7.77(1H，s)，7.61(2H，d，J 8.85Hz)， 7.32(1H，s)，7.08(1H，s)，3.78(4H，m)，3.19(4H，m)，2.3(3H，s)

LC-MS m/z 403

实施例21：5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-噻吩-2-羧酸

根据与实施例15类似的方法，得到红棕色固态的目标化合物。

δ(DMSO)11.97(1H，br s)，9.36(1H，s)，8.86(1H，s)，8.43(1H，d，J 8.2Hz)，7.99(2H，m)，7.82(1H，d，J 3.8Hz)，7.61(2H，d，J 8.85Hz)，7.08 (2H，d，J 9.5Hz)，3.77(4H，m)，3.18(4H，m)

LC-MS m/z 433

实施例22：[6-(4-甲磺酰基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

根据与实施例15类似的方法，得到黄色固态的目标化合物。

δ(DMSO)9.91(1H，br s)，8.91(1H，s)，8.53(1H，s)，8.15(4H，m)， 7.86(1H，d，J 8.85Hz)，7.64(2H，d，J 8.85Hz)，6.99(2H，d，J 8.85Hz)， 3.76(4H，m)，3.29(3H，s)，3.11(4H，m)

LC-MS M/z 461

实施例23：(4-吗啉-4-基-苯基)-[6-(3-吡唑-1-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺

根据与实施例15类似的方法，使用制备LC-MS分离到棕色固态 的目标化合物(5mg)，δ(DMSO)3.12(s，4H)3.75(s，4H)6.25(s，1H) 7.01(d，2H)7.54(m，4H)7.65(d，2H)7.89(d，1H)8.11(m，2H)8.55(s， 1H)8.72(s，1H)9.99(s，1H)，LC/MS RT＝3.62min Found ES+＝449.4

实施例24：4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苄腈

根据与实施例15类似的方法，使用制备LC-MS分离到棕色固态 的目标化合物(5mg)。δ(DMSO)3.12(s，4H)3.77(s，4H)7.01(d，2H) 7.62(d，2H)7.82(d，2H)8.03-8.24(m，5H)8.50(s，1H)8.90(s，1H)9.91 (bs，1H)，LC/MS RT＝2.50min Found ES+＝408.5

实施例25：呋喃-2-羧酸[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

步骤1：将(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(根据实施 例1的方法制备，3.60LC-MS ES+ 352ES- 350，0.5g)加入到搅拌的 THF∶MeOH溶液(1∶1，25ml)中，然后加入兰尼镍(2平勺，过量)。加热 混合物至50℃，在此阶段加入肼(1ml)，并在此温度下搅拌5小时。让 混合物冷却，硅藻土过滤。真空下除去溶剂得到固体，使用2.5-5％ MeOH∶DCM在硅胶柱上通过层析法纯化。产量0.16g(35％)。

LCMS：RT 2.01，ES+322，ES-320

δ(DMSO)9.28(1H，s)；8.25(1H，s)；7.67(2H，d，J8.85Hz)；7.50(1H， d，J8.85Hz)；7.34(1H，d，1.90Hz)，7.22(1H，dd，J8.85Hz，1.90Hz)；6.96 (2H，d，J8.85Hz)；5.53(2H，s)；3.77(4H，m)，3.09(4H，m).

步骤2：将2-糠酰氯(0.033g，1.2eq)加入到一部分胺(50mg)的吡啶 (4ml)溶液中，搅拌4小时。真空中除去吡啶，通过层析法纯化残余物 得到目标化合物。

δ(DMSO)8.77(1H，s)；8.43(1H，s)；8.01(1H，d，J8.5Hz)；7.97(1H， s)；7.72(1H，d，J8.85Hz)；7.64(2H，d，J8.85Hz)；7.42(1H，d，J3.16Hz)； 6.96(2H，d，J8.85Hz)；6.73(1H，m)；3.75(4H，m)；3.08(4H，m)，LC-MS m/z 416Rt 2.22

实施例26：4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄酰胺

步骤1：4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸

将实施例2(2.0g，4.6mMol)、碳酸钾(1.4g，11.6mMol)、四(三苯 膦)-钯(O)(0.27g，0.23mMol)和二氯双-(三苯膦)-钯(II)(0.16g，0.23 mMol)在4∶1二甲基甲酰胺∶水(75ml)的溶液置于一氧化碳气氛中，并 加热至100℃6小时。冷却后，真空下除去反应溶剂，残余物置于水中。 用1M盐酸酸化至pH2，形成橙色沉淀物。滤出并在甲醇中形成浆状。 过滤获得的悬浮液并在空气中干燥，得到黄色固态的4-(4-吗啉-4-基- 苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸。产量＝0.56g(1.6mMol，35％)。

LC/MS：RT-2.05，MH+@351，δ(DMSO)10.37(1H，s)；9.46(1H，s)； 8.79(1H，s)；8.49(1H，dd，J 8.4Hz，1.2Hz)；8.01(1H，d，J 8.2Hz)；7.87 (2H，d，J 8.8Hz)；7.21(2H，d，J 8.8Hz)；3.98(4H，t，J 4.4Hz)；3.33(4H，t， J 4.4Hz)

步骤2：以4-甲氧基苄胺处理4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6- 羧酸(50mg，0.14mMol)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N-N’-N’-四甲 基脲六氟磷酸酯(55mg，0.14mMol)和三乙胺(45μl，0.32mMol)在二 甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，并搅拌过夜。在加入水至反应混合物后形 成沉淀物。通过过滤收集并在空气中干燥，得到目标化合物。

δ(DMSO)10.06(1H，s)；9.20(1H，s)；9.16(1H，s)；8.36(1H，d，J 8.2Hz)；7.92(1H，d，J 8.8Hz)；7.78(2H，d，J 8.8Hz)；7.45(2H，d，J 8.8Hz)； 7.12(2H，d，J 8.8Hz)；7.05(2H，d，J 8.2Hz)；4.62(2H，d，J 5.1Hz)； 3.85-3.94(7H，m)；3.24(4H，t，J 3.6Hz)，LC-MS m/z 470Rt 2.46

在步骤2使用合适的胺(1.2eq)，或者纯的或者作为在四氢呋喃中 的溶液(如果可行)，用与实施例26类似的方式制备：

实施例27：3-{[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羰基]-胺基}-苯甲 酸乙酯

δ(DMSO)10.68(1H，s)；10.00(1H，s)；9.13(1H，s)；8.57(1H，s)； 8.47(1H，s)；8.30(1H，dd，J 8.8Hz，1.3Hz)；8.13(1H，d，J 8.2Hz)；7.84 (1H，d，J 8.8Hz)；7.72(1H，d，J 8.2Hz)；7.67(2H，d，J 8.8Hz)；7.50-7.59 (1H，m)；6.99(2H，d，J 8.8Hz)；4.33(2H，q，J 7.2Hz)；3.75(4H，t，J 4.4Hz)； 3.10(4H，t，J 4.4Hz)，1.33(3H，t，J 6.9Hz)，LC-MS m/z 498Rt 2.70

实施例28：4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-苄酰胺

δ(DMSO)9.75(1H，s)；8.93(1H，t，J 5.7Hz)；8.85(1H，s)；8.35(1H， s)；8.05(1H，d，J 8.2Hz)；7.76(1H，s)；7.60(1H，d，J 8.2Hz)；7.46(2H，d， J 8.2Hz)；7.07(1H，t，J 7.6Hz)；6.72-6.82(3H，m)；6.63(1H，d，J 8.8Hz)； 4.34(2H，d，J 5.1Hz)；3.11-3.17(7H，m)；2.87-2.94(3H，m)，LC-MS m/z 470Rt 2.48

实施例29：4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸4-甲基-苄酰胺

δ(DMSO)10.14(1H，s)；9.30(1H，t，J 6.1Hz)；9.24(1H，s)；8.76(1H， s)；8.44(1H，dd，J 8.8Hz，1.3Hz)；8.00(1H，d，J 8.8Hz)；7.87(2H，d，J 8.8Hz)；7.47(2H，d，J 8.2Hz)；7.36(2H，d，J 7.6Hz)；7.20(2H，d，8.8Hz)； 4.73(2H，d，J 5.7Hz)；3.94-4.00(4H，m)；3.29-3.35(4H，m)；2.49(3H，s) LC-MS m/z 454 rt 2.58

实施例30：4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲酰胺

δ(DMSO)9.81(1H，s)；8.86(1H，s)；8.39-8.45(2H，m)；8.04(1H，dd， J 8.8Hz，1.9Hz)；7.65(1H，d，J 8.2Hz)；7.53(2H，d，J 8.8Hz)；6.86(2H，d， J 8.8Hz)；3.59-3.67(4H，m)；2.95-3.01(4H，m)；2.73(3H，d，J 4.4Hz)， LC-MS rt 2.08，m/z 364

实施例31：4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸二甲酰胺

δ(DMSO)9.60(1H，s)；8.43(1H，s)；8.35(1H，s)；7.63(1H，dd，J 8.2Hz，1.3Hz)；7.57(2H，d，J 8.8Hz)；6.79(2H，d，J 8.8Hz)；3.53-3.59(4H， m)；2.89-2.94(4H，m)；2.86(3H，s)；2.79(3H，s)，LC-MS rt 2.09，m/z 378

实施例32：4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸乙酰胺

δ(DMSO)9.96(1H，s)；9.01(1H，s)；8.63(1H，t，J 5.4Hz)；8.57(1H， s)；8.21(1H，dd，J 8.8Hz，1.9Hz)；7.80(1H，d，J 8.8Hz)；7.69(2H，d，J 9.5Hz)；7.02(2H，d，J 8.8Hz)；3.75-3.82(4H，m)；3.38(2H，q，J 6.9Hz)； 3.11-3.17(4H，m)；1.21(3H，t，J 6.9Hz)，LC-MS rt 2.15，m/z 378

实施例33：N-{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}-乙酰 胺

根据与实施例15类似的方法，通过制备LC-MS分离到棕色固态 的目标化合物(5mg)。

δ(DMSO)2.10(s，3H)3.13(s，4H)3.77(s，4H)7.01(d，2H)7.54(m， 2H)7.67(d，2H)7.85(d，1H)8.03(m，2H)8.53(s，1H)8.79(s，1H) 9.89(s，1H)10.15(s，1H)

LC/MS RT＝3.62min Found ES+＝449.4

实施例34：{4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}-氨基甲 酸苯甲酯

根据实施例15的方法，δ(DMSO)3.10-3.14(t，2H)，3.75-3.93(t， 2H)，5.19(s，2H)，6.99-7.03(d，2H，J＝9Hz)，7.36-7.48(m，5H)，7.64-7.68 (t，3H)，7.78-7.87(m，3H)，8.13-8.16(dd，1H)，8.33-8.35(d，1H)，8.50(s， 1H)，8.77(s，1H)，9.82(s，1H)，9.97(s，1H)；LC-MS m/z 533，rt 2.81

实施例35：N-{4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}-乙酰 胺

根据实施例15的方法，δ(DMSO)2.17-2.19(s，3H)，3.21-3.24(t， 4H)，3.85-3.89(t，4H)，7.10-7.13(d，2H)，7.75-7.79(d，2H)，7.84-7.98(m， 5H)，8.24-8.27(d，1H)，8.60(s，1H)，8.88(s，1H)，9.92(s，1H)，10.23(s， 1H)，LC-MS m/z 440，rt 2.44

实施例36：{4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}-氨基甲 酸叔丁酯

根据实施例15的方法，δ1.47(s，9H)，3.06-3.10(t，4H)，3.71-3.74(t， 4H)，6.95-6.99(d，2H)，7.57-7.64(m，4H)，7.76-7.79(t，3H)，8.10-8.12(d， 1H)，8.45(s，1H)，8.75(s，1H)，9.50(s，1H)，9.75(s，1H)；LC-MS m/z 498， rt 2.86

实施例37：{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苄基}-氨基甲 酸叔丁酯

根据实施例15的方法，δ1.17(s，3H)，2.87-2.90(t，4H)，3.51-3.55(t， 4H)，4.01-4.03(d，2H)，6.75-6.79(d，2H)，7.27-7.31(d，2H)，7.41-7.44(t， 2H)，7.49-7.51(d，1H)，7.58-7.62(d，1H)，7.87(d，1H)，7.9(d，1H)，8.2(s， 1H)，8.28(s，1H)，8.56(s，1H)，9.65(s，1H)，LC-MS m/z 514，rt 2.18

实施例38：N-{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯基}-甲基 磺酰胺

根据实施例15的方法

δ(DMSO，)2.86-2.89(s，3H)，2.95-2.98(t，4H)，3.53-3.57(t，4H)， 6.86-6.89(d，2H)，7.07-7.10(d，1H)，7.31-7.45(m，5H)，7.88(d，1H)， 8.07-8.10(d，1H)，8.65(s，1H)，9.05(s，1H)，9.35(s(broad)，1H)，9.78(s， 1H)，11.79(s，1H)，LC-MS m/z 476 tt 2.54

实施例39：(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯基)-胺

步骤1：以吗啉(1.74ml，20mMol)处理5-氟-2-硝基三氟甲苯(2.1 g，10mM)和三乙胺(2.50ml，24mMol)在乙腈(35ml)中的溶液。加热得 到的溶液，回流过夜。冷却后，在真空下除去反应溶剂，并在二氯甲 烷和10％(w/v)柠檬酸溶液之间分配粗残余物。分离有机物，用硫酸镁 干燥，真空下减压浓缩得到4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-吗啉(2.63g， 95％)，LC/MS：RT-3.69，无离子化

δ(CDCl3)8.04(1H，d，J 8.8Hz)；7.17(1H，d，J 3.2Hz)；6.96(1H，dd， J 8.8Hz，2.5Hz)；3.89(4H，t，J 4.5Hz)；3.40(4H，t，J 4.5Hz)

步骤2：使用标准方法，将4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-吗啉(2.63 g，0.95mMol)和10％钯碳催化剂(263mg)在2∶1甲苯∶乙醇(75ml)中 的悬浮液置于氢气气氛下，直到完成反应。通过硅藻土片过滤反应混 合物，然后用乙醇洗涤。真空下减压浓缩滤液得到米黄色固态的4-吗 啉-4-基-2-三氟甲基-苯胺。(1.25g，53％)，LC/MS：RT-2.40，无离子化，δ (CDCl3)7.05-7.12(2H，m)；6.83(1H，d，J 8.8Hz)；3.96(4H，t，J 4.4Hz)； 3.14(4H，t，4.4Hz)

步骤3：在乙腈(4ml)中用4-氯-6-碘-喹唑啉(300mg，1.1 mMol) 处理步骤2的产物(280mg)，回流过夜，得到沉淀物。冷却反应，滤 出沉淀物。沉淀物用1M氢氧化钠溶液和水洗涤，然后在空气中干燥， 得到目标化合物。δ(DMSO)9.79(1H，s)；8.85(1H，s)；8.27(1H，d，J 12.0Hz)；8.03(1H，d，J 7.0Hz)；7.17-7.43(4H，m)；3.72-3.78(4H，m)； 3.16-3.23(4H，m)，LC/MS：RT-2.80，MH+@501，

实施例40：(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)- 胺

加热实施例39(170mg，0.4mMol)、2-噻吩硼酸(50mg，0.4mMol)、 三乙胺(120μl，1.0mMol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(50mg，15Mol％) 在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液，回流过夜。冷却后，反应混合物在硅 土上浓缩，经快速层析(用二氯甲烷-含2.5％甲醇的二氯甲烷梯度下洗 脱)得到黄色固态的目标化合物。

δ(DMSO)9.84(1H，s)；8.71(1H，s)；8.31(1H，s)；8.09(1H，d，J 8.2Hz)；7.73(1H，d，J 8.8Hz)；7.65(1H，d，J 3.2Hz)；7.60(1H，d，J 5.1Hz)； 7.14-7.36(4H，m)；3.67-3.77(4H，m)；3.13-3.19(4H，m).LC/MS：RT- 2.80，MH+@457

实施例41：(6-碘-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺

步骤1：将2-溴-5-硝基-苯甲醚(0.5g)和吗啉(1.92g)一起加热，在 130℃下过夜。将冷却的反应混合物加到冰中，获得的沉淀以水洗涤并 干燥，得到所需的4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-吗啉(91％，m/z 239)

步骤2：室温下在乙醇中使用钯碳催化剂氢化硝基得到褐色固态的 3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(76％，0.159g)，其可以使用而无需进一步 纯化。

步骤3：在乙腈(10ml)中加热3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(136mg) 和4-氯-6-碘喹唑啉(186mg)，回流过夜，冷却后，通过过滤分离出沉 淀物，用水洗涤，然后用1N NaOH制浆，进一步用水洗涤并干燥。得 到目标化合物(263mg，88％)

δ(DMSO)11.01(1H，br s)；9.20(1H，s)；8.83(1H，s)；8.29(1H，d， J8.85Hz)；7.67(1H，d，J8.85Hz)；7.40(2H，m)；6.98(1H，d，J8.85Hz)； 8.83(3H，s)；3.76(4H，m)；3.01(4H，m).，LC-MS rt 2.74，m/z E+463

实施例42：(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺

与实施例15类似的方法，使用实施例41作为起始原料得到目标 化合物(14mg，11％)

δ(DMSO)9.96(1H，s)；8.86(1H，s)；8.61(1H，s)；8.22(1H，d， J8.85Hz)；7.87(1H，d，J8.85Hz)；7.83(1H，d，J3.79Hz)；7.76(1H，d， J5.06Hz)；7.48(2H，m)；7.33(1H，t J5.05，3.79Hz)；7.03(1H，d，J8.85Hz)； 3.92(3H，s)；3.84(4H，m)；3.07(4H，m)，LC-MS rt 3.63，m/z E+419

实施例43：(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺

步骤1：用吗啉(1.74ml，20mMol)处理5-氟-2-硝基甲苯(1.22ml， 10mM)和三乙胺(2.10ml，20mMol)在乙腈(30ml)中的溶液。加热获得 的溶液，回流过夜。冷却后，真空下除去反应溶剂，在二氯甲烷和 10％(w/v)柠檬酸溶液之间分配粗残余物。分离出有机物，用硫酸镁干 燥，真空下减压浓缩得到4-(3-甲基-4-硝基苯基)-吗啉(1.96g，88％) LC/MS：RT-2.76，无离子化。

步骤2：使用标准方法，将4-(3-甲基-4-硝基苯基)-吗啉1.96g(8.9 mMol)和10％钯碳(100mg)在甲苯(30ml)中的悬浮液置于氢气气氛下， 直到完成反应。通过硅藻土过滤反应混合物，液体在真空下减压浓缩 得到暗褐色固态的2-甲基-4-吗啉-4-基-苯胺。(1.07g，63％)，LC/MS：RT -0.71，MH+@193；δ(CDCl3)6.74(1H，s)；6.64-6.70(2H，m)；3.88(4H， t，J 4.5Hz)；3.06(4H，t，J 4.5Hz)；1.99(3H，s)

步骤3：加热4-氯-6-碘-喹唑啉(500mg，1.8mMol)和2-甲基-4- 吗啉-4-基-苯胺(360mg，1.9mMol)在乙腈(10ml)中的悬浮液，回流过 夜，其间产生沉淀物。冷却反应，过滤沉淀物。在空气中干燥之前用 1M NaOH溶液和水洗涤，得到(6-碘-喹唑啉-4-基)-(2-甲基-4-吗啉-4- 基-苯基)-胺(738mg，95％)。LC/MS：RT-3.55，MH+@447δ(DMSO) 10.35(1H，br s)；9.04(1H，d，1.3Hz)；8.55(1H，s)；8.20(1H，dd，J 8.8Hz， 1.3Hz)；7.60(1H，d，J 8.8Hz)；7.14(1H，d，J 8.8Hz)；6.92(1H，d，J 2.5)； 6.87(1H，dd，J 8.2Hz，1.9Hz)；3.77(4H，t，4.4Hz)；3.15(4H，t，4.4Hz)； 2.15(3H，s)

步骤4：加热(6-碘-喹唑啉-4-基)-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(250 mg，0.6mMol)、2-噻吩硼酸(75mg，0.6mMol)、三乙胺(150μl，1.2mMol) 和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg，10Mol％)在无水四氢呋喃(10ml) 中的溶液，回流过夜。冷却后，反应混合物在硅胶上浓缩，经快速层 析(用200∶8∶1的二氯甲烷∶乙醇∶氨水混合物洗脱)，得到黄色固态的 (2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺。LC/MS：RT- 3.54，MH+@403；δ(DMSO)9.89(1H，s)；8.89(1H，d，J 1.9Hz)；8.46 (1H，s)；8.25(1H，dd，J 8.8Hz，1.9Hz)；7.89(1H，d，J 8.8Hz)；7.84(1H， 3.8Hz)，7.78(1H，d，J 5.0Hz)；7.36(1H，dd，J 5.0Hz，3.8Hz)；7.30(1H，d， 8.2Hz)；7.05(1H，d，1.9Hz)；6.98(1H，dd，J 8.8Hz，3.2Hz)；3.90(4H，t，J 4.4Hz)；3.28(4H，t，J 4.4Hz)；2.29(3H，s)

实施例44：(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺

步骤1：加热2-氟-5-硝基甲苯(1.65g，10.6mMol)、三乙胺(2.96ml， 21.2mMol)和吗啉(1.86ml，21.2mMol)在乙腈(30ml)中的溶液，回流 过夜。冷却后，真空下减压浓缩反应溶剂，残余物加入吗啉中。在100 ℃下加热该溶液，直到通过TLC检测完成反应。反应混合物用二氯甲 烷稀释并用1M柠檬酸溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机物，真空下减压 浓缩得到油状物。进一步通过快速层析(用汽油-9∶1汽油∶乙酸乙酯梯 度洗脱)纯化得到橙色固态的4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-吗啉。(0.53g， 22％)，LC/MS：RT-3.76，没有离子化；δ(CDCl3)7.99-8.02(2H，m)； 6.94(1H，d，J 9.5Hz)；3.81(4H，t，J 4.5Hz)；2.95(4H，t，J 4.5Hz)；2.31 (3H，s)

步骤2：使用标准方法，将4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-吗啉(0.53g， 2.4mMol)和10％钯碳(55mg)在1∶1甲苯∶乙醇(25ml)中的悬浮液置于 氢气气氛下，直到完成反应。通过硅藻土片过滤反应混合物，然后用 乙醇洗涤。真空下减压浓缩滤液得到黄褐色固态的3-甲基-4-吗啉-4- 基-苯胺。(0.47g，100％)，LC/MS：RT-2.66，MH+@193；δ(CDCl3) 6.82(1H，d，J 8.2Hz)；6.48-6.54(2H，m)；3.76(4H，t，J 4.4Hz)；2.76(4H，t， J 4.4Hz)；2.18(3H，s)

步骤3：加热4-氯-6-碘-喹唑啉(300mg)和3-甲基-4-吗啉-4-基-苯 胺(240mg)在乙腈(4ml)中的悬浮液，回流过夜，其间产生沉淀物。冷 却反应，过滤沉淀物。在空气中干燥之前用1M NaOH溶液和水洗涤， 得到(6-碘-喹唑啉-4-基)-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺。LC/MS：RT- 2.81，MH+@447；δ(DMSO)9.82(1H，s)；9.03(1H，d，J 1.9Hz)；8.59 (1H，s)；8.12(1H，dd，J 8.8Hz，1.9Hz)；7.60-7.70(2H，m)；7.58(1H，d，J 8.8Hz)；7.09(1H，d，J 8.8Hz)；3.78(4H，t，J 4.1Hz)；2.87(4H，t，J 4.1Hz)； 2.32(3H，s)

步骤4：加热(6-碘-喹唑啉-4-基)-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺 (170mg，0.4mMol)、2-噻吩硼酸(50mg，0.4mMol)、三乙胺(120μl， 1.0mMol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg，10Mol％)在无水四氢呋 喃(3ml)中的溶液，回流过夜。冷却时，反应混合物在硅土上浓缩，经 快速层析(用二氯甲烷-含2.5％甲醇的二氯甲烷梯度下洗脱)得到黄色 固态的(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺。

LC/MS：RT-2.76，MH+@403；δ(DMSO)10.05(1H，s)；8.97(1H， d，J 1.9Hz)；8.71(1H，s)；8.32(1H，dd，J 8.8Hz，1.9Hz)；7.99(1H，d，J 8.8Hz)；7.93(1H，dd，J 3.8Hz，1.3Hz)；7.87(1H，dd，J 5.1Hz，1.3Hz)； 7.75-7.85(3H，m，)；7.44(1H，dd，J 5.1Hz，3.2Hz)；7.29(1H，d，J 8.8Hz)； 3.96(4H，t，J 4.4Hz)；3.06(4H，t，J 4.4Hz)；2.51(3H，s)

实施例45：乙基-(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺

步骤1：向干燥DMF(10ml)的搅拌溶液中加入N-(4-氨基苯)吗啉 (0.5g，2.80mmol)，然后加入Et3N(0.70g，7.0mmol)。慢慢加入乙酰 氯(0.24g，3.10mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。加入水(50ml)，用 乙酸乙酯(2×20ml)萃取混合物。合并有机洗液并干燥(Na2SO4)，真空 下除去溶剂得到固态的N-(4-吗啉-4-基-苯基)-4-乙酰胺。产量0.29g (47％)。δ(DMSO)9.71(1H，bs)；7.42(2H，d，J8.85Hz)；6.87(2H，d， J9.48Hz)；3.72(4H，m)；3.01(4H，m)；1.98(3H，s)，LCMS：RT 1.97，ES+ 221

步骤2：以与实施例46步骤2类似的方式处理N-(4-吗啉-4-基- 苯基)-4-乙酰胺(1g)，得到半粗品乙基-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(0.92g，)， 按照实施例46步骤3使其与4-氯-6-碘喹唑啉反应，然后按照实施例 44步骤4反应得到目标化合物(104mg，61％)δ(DMSO)8.61(1H，s)； 8.18(1H，s)；7.93(1H，d，J8.85Hz)；7.70(2H，d，J8.85Hz)；7.50(1H，d， J4.42Hz)；7.14(5H，m)；4.11(2H，m)；3.76(4H，m)；3.19(4H，m)；1.22 (3H，t，J6.31Hz)，LC-MS rt 2.67，m/z E+417

实施例46：(6-碘-喹唑啉-4-基)-甲基-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

步骤1：在0℃搅拌下向乙酸酐(0.75g)中加入甲酸(0.41g)，然后 加热至50℃2小时。用干燥THF(5ml)稀释冷却的混合物，加入4-吗 啉基苯胺(0.5g)，混合物恢复3小时。真空下除去溶剂得到黄色固态 的N-(4-吗啉-4-基-苯基)4-甲酰胺(450mg，77％)，δ(DMSO)8.72(1H，s)， 7.90(1H，d，J8.85Hz)；7.51(1H，d，J8.85Hz)；7.15(5H，m)；3.81(4H，m)； 3.56(3H，s)；3.21(4H，m)，LC-MS rt 2.62，m/z E+447.

步骤2：在0℃下用硼氢化钠(160mg)处理N-(4-吗啉-4-基-苯基)4- 甲酰胺(0.29g)在干燥THF(2ml)中的溶液，并搅拌30分钟。在10分 钟内加入BF3/Et2O(0.67ml)的溶液，并在0℃下再搅拌1小时。然后加 热回流混合物5小时。冷却混合物并滴加水(3ml)以水解过量的硼氢化 钠。用二乙醚(2×10ml)萃取混合物。有机洗涤物合并干燥(Na2SO4)， 真空下除去溶剂得到白色固态的甲基-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺。产量43 mg(16％)δ(DMSO)6.76(2H，d，J8.85Hz)；6.47(2H，d，J8.85Hz)；5.17 (1H，bs)；3.69(4H，m)；2.87(4H，m)；2.60(3H，s)，LCMS：RT 2.35，ES+ 193

步骤3：加热甲基-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(37mg)和4-氯-6-碘喹唑 啉(52mg)在乙腈(6ml)中的溶液，回流过夜，冷却后，通过过滤分离 得到沉淀物，用水洗涤，用1N NaOH制浆，进一步用水洗涤并干燥。 得到目标化合物(22mg，28％)δ(DMSO)8.72(1H，s)，7.90(1H，d， J8.85Hz)；7.51(1H，d，J8.85Hz)；7.15(5H，m)；3.81(4H，m)；3.56(3H，s)； 3.21(4H，m)，LC-MS rt 2.62，m/z E+447

实施例47：(6-碘-喹唑啉-4-基)-(3-甲基-丁基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

步骤1：向旋转管(carousel tube)中加入N-(4-氨基苯基)吗啉(0.25 g，1.40mmol)、DCM(干燥的，15ml)、分子筛3A(过量，0.2g)和3- 甲基-丁醛(0.14g，1.4mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后在 45℃下搅拌2小时。冷却混合物，加入乙酸(1ml)，然后加入三乙酰氧 基硼氢钠(0.60g，2.80mmol)，让混合物在室温下搅拌过夜。真空下除 去溶剂，通过使用2.5％MeOH∶DCM在硅胶柱上经柱层析纯化粗品得 到(3-甲基-丁基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，产量0.20g(57％)。δ(DMSO) 6.75(2H，d，J8.85Hz)；6.50(2H，d，J8.85Hz)；3.71(4H，m)；3.17(2H，m)； 2.89(4H，m)；1.66(1H，m)；1.39(2H，m)；0.91(6H，d，J6.32Hz)，LCMS： RT 2.22，ES+249

步骤2：按照实施例47步骤3处理(3-甲基-丁基)-(4-吗啉-4-基-苯 基)-胺(210mg)，得到目标化合物(294mg，71％)，δ(DMSO)8.69(1H， s)；7.89(1H，dd，J8.85Hz，1.9Hz)；7.50(1H，d，J8.85Hz)；7.16(4H，AB， J8.85Hz)；7.06(1H，d，J1.90Hz)；4.12(2H，t，J7.58Hz)；3.80(4H，m)；3.23 (4H，m)；1.62(2H，m)；1.37(1H，m)；0.94(6H，d，6.32Hz)，LC-MS rt 3.11， m/z E+503

实施例48：异丙基-(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-胺

根据与实施例47相似的方法，然后根据与实施例45步骤4相似 的方法得到目标化合物(4.5mg)δ(DMSO)8.61(1H，s)；7.90(1H，d， J7.58Hz)；7.67(1H，d，J8.85Hz)；7.51(1H，d，J4.42Hz)；7.09(7H，m)； 5.51(1H，m)；3.77(4H，m)；3.23(4H，m)；1.18(6H，d，J6.32Hz)，LC-MS rt 2.74，m/z E+431

实施例49：(3-甲基-丁基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4- 基)-胺

根据与实施例44步骤4相似的方法得到目标化合物(12.5mg) δ(DMSO)8.63(1H，)；8.21(1H，s)；7.94(1H d，J8.85Hz)；7.72(2H，m)； 7.52(1H，d，J5.06Hz)；7.12(5H，m)；4.13(2H，m)；3.78(4H，m)；3.20(4H， m)；3.0(3H，m)；1.15(6H，t，J7.58Hz)，LC-MS rt 2.98，m/z E+459

实施例50：[6-(2-苄氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

根据与实施例15相似的方法得到目标化合物LC-MS m/z 489.4 rt 2.82

实施例51：[6-(4-苄氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺

根据与实施例15相似的方法得到目标化合物(DMSO，δ) 3.07-3.10(t，4H)，3.71-3.75(t，4H)，5.18(s，2H)，6.95-6.99(d，2H)， 7.14-7.18(d，2H)，7.28-7.48(m，5H)，7.60-7.64(d，2H)，7.74-7.83(m， 3H)，8.08-8.12(d，1H)，8.45(s，1H)，8.71(s，1H)，LC-MS m/z 490 rt 2.89

活性实施例

使用的细胞：

HCV复制子细胞Huh 9B(ReBlikon)，含有荧光虫荧光素酶-泛素- 新霉素磷酸转移酶融合蛋白质和EMCV-IRES驱动的HCV多聚蛋白，带 有细胞培养适应性突变。

细胞培养条件：

细胞在37℃下、在5％二氧化碳环境下培养，第一天以2×10E6细 胞/烧瓶接种，3天后以1×10E6接种，每周分两次。向培养基中加入 大约0.25mg/ml的G418(125ul每25ml)，而测定介质中不加。

培养基由含4500g/l葡萄糖的DMEM和补加有1×非必需氨基酸的 glutamax(Gibco 61965-026)、青霉素(100IU/ml)/链霉素(100μg/ml)、 FCS(10％，50ml)以及1mg/ml G418(Invitrogen cat no 10131-027)&10％ 胎牛血清组成。

测定过程：

以胰蛋白酶处理烧瓶中的细胞并进行细胞计数。细胞稀释至 100,000细胞/ml，并对每7个用于测试IC50的化合物取100μl来接种一 个不透明的白色96孔板(用于复制子测定)和一个平底透明板(用于毒性 测定)上。透明板的孔G12和H12空置作为空白。然后将板在37℃下、 在5％二氧化碳环境下孵育24小时。

第二天，在透明圆底板中以它们的目标终浓度两倍的浓度在介质 中配制化合物稀释液。全部稀释液具有1％的最终DMSO浓度。

一旦稀释板制成，将对照和化合物以100μl/孔转移至测定板(含有 细胞)，板双份。

其它事项：在白色(复制子)板中，孔A1和A2不加任何化合物，作 为替代加入100μl的1％DMSO。在透明(毒性)板中，孔E12和F12仅含 有DMSO对照。然后将板在37℃下、在5％二氧化碳下孵育72小时。

在孵育期结束时，白色平板中的细胞通过以200μl/孔的温(37 ℃)PBS洗涤而收集，并以20μl细胞培养物裂解缓冲液(Promega)裂解。 在室温下孵育5分钟后，向荧光素酶测定缓冲液(LARB)中以200μl每 10ml LARB加入荧光素溶液。微孔板光度计(Lmax，Molecular Devices) 的M注射器以4×300l的注射液初始化。将板插入光度计中，并通过光 度计上的注射器加入100μl的荧光素酶测定试剂。使用1秒延迟然后4 秒测量的程序来测量信号。将复制子水平相对于未经处理的细胞对照 值减少50％所需的药物浓度，即IC50，可从以荧光素酶活性减少百分 比对药物浓度作图计算出。

室温下以100μl 0.5％溶于50％乙醇的亚甲基蓝对透明板染色1小 时，然后在每孔100μl 1％月桂酰肌氨酸中溶剂化吸收的亚甲基蓝。在 微孔板分光光度计(Molecular Devices)上测量板的吸收，并且化合物各 个浓度的吸收以相对DMSO对照的比例来表示。将总细胞面积相对于 DMSO对照减少50％所需的药物浓度，即TD50，可通过以620nm处的 吸收对药物浓度作图计算出。

表1 复制子IC50(＜1uM＝***； ＜5uM＝**；＜25uM＝* ) 复制子TD50(＞25uM＝*** ；  ＞10uM＝**；＞1uM＝*) 实施例 uM  uM 1 **  *** 2 ***  **          3   *   ***   4   *   ***   5   ***   *   6   **   **   7   ***   **   8   ***   ***   9   ***   **   10   **   ***   11   **   ***   12   ***   ***   13   **   **   14   *   ***   15   ***   ***   16   **   ***   17   **   ***   18   ***   ***   19   ***   ***   20   **   ***   21   *   ***   22   ***   ***   23   ***   **   24   **   ***   25   *   ***   26   **   ***   27   **   ***   28   **   ***   29   **   ***   30   **   ***   31   **   ***   32   **   ***   33   **   ***   34   ***   ***   35   ***   ***   36   ***   ***   37   **   **   38   **   ***   39   ***   ***   40   ***   **   41   **   **   42   ***   ***   43   ***   **   44   ***   ***   45   **   ***   46   ***   *   47   **   ***   48   **   ***   49   **   **   50   **   ***   51   **   ***