MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂和其制造方法
阅读：930发布：2020-12-14
专利汇可以提供MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂和其制造方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于制备异吲哚啉-1- 酮 衍 生物 的方法，且确切地说，用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲 氧 基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的方法。本发明还涉及所述化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和其盐的结晶形式。，下面是MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂和其制造方法专利的具体信息内容。
1.一种用于制备式(1°)的1-甲氧基异吲哚啉：
或其互变异构体或溶剂化物或盐的方法，
所述方法包含采用式(2°)的化合物
其中cyc是苯基或作为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或其N-氧化物的杂环基Het；
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、具有3个至6个环成员的-S(O)d-杂环基以及-S(O)d-N(R8)2，其中当cyc是Het时，则R1与碳原子连接；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CONRxRy、-x y 10 10
(CRR)u-CO2R ，其中R 选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及-OTf；
6 7
R和R 独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、具有
3个至7个环成员的-CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合的具有3个至6个环成员的饱和杂环基；
或当在碳原子上时，所述Rx和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1；
并且在存在碱的情况下使所述式(2°)的化合物与甲基化剂反应。
2.根据权利要求1所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(1°)的化合物是式(1)的化合物：
或其互变异构体或溶剂化物或盐，
并且所述式(2°)的化合物是式(2)的化合物：
3.根据权利要求2所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R1是对Cl并且n是1。
4.根据权利要求2或3所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R5是对Cl并且m是
1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R4是4-F并且a是1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中Q是-C
6 7
(OH)RR。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，所述方法在任何阶段时包含另一个步骤，其中拆分所述式1的化合物以增加式(1°′)的立体异构体的比例：
8.根据权利要求7所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中例如通过结晶或色谱法(例如超临界流体色谱法)拆分所述式(1°)的化合物。
9.一种用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-
1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3′)的1-甲氧基异吲哚啉：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
所述方法包含根据权利要求1至15中任一项所述的方法。
10.一种用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的1-甲氧基异吲哚啉：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，所述方法包含：
(i)采用式(4)的化合物
其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
并且在存在碱的情况下使所述式(4)的化合物与甲基化剂反应，得到式(5)的化合物：
和
(ii)随后进行脱酯化步骤以将基团R10转化成氢，并且得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；和
(iii)任选地进行另一个步骤，其中拆分所述式(3)的化合物以增加作为式(3′)的(2S，
3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-
1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
11.根据权利要求10所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(4)的化合物是通过以下来制备的：采用式(6)的化合物：
并且偶合所述式(6)的化合物与式(7)的胺：
12.一种用于制备式(7)的胺的方法：
所述方法以式(12)的醛为起始物：
所述方法包含以下步骤：
(i)使式(12)的醛与H2NBoc和PhSO2Na反应，得到式(13)的化合物：
(ii)在存在碱的情况下在所述式(13)的化合物上进行消除反应，得到式(14)的亚胺：
(iii)在亚胺(14)与丙-2-醛之间通过(S)-脯氨酸催化亚氨基-醇醛反应，得到式(15)的醛：
(iii)氧化醛(15)，得到酸(16)：
(iii)转化酸(16)，得到酯(17)：
(iv)并且随后去除Boc保护基，得到所述式(7)的胺。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、LTMP、LiOtBu或KOtBu。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH、KOH、K2PO4、Et3N、DIPEA、1，8-双(二甲氨基)萘、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)、KHMDS、二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶以及N-甲基吗啉。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述甲基化剂选自MeI、Me2SO4、Me3OBF4、MeOTf、(MeO)2CHBF4以及氟磺酸甲酯。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述甲基化剂选自MeI、Me2SO4、Me3OBF4、MeOTf以及(MeO)2CHBF4。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述甲基化剂选自MeOTf和氟磺酸甲酯。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中与所述甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如THF、1，
4-二噁烷、丙酮、乙腈、DMF、二氯甲烷或其混合物。
19.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中与所述甲基化剂反应的步骤发生在例如THF的醚溶剂中。
20.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱选自K2CO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH以及KOH；
所述甲基化剂选自MeI和Me2SO4；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如丙酮、DMF、二氯甲烷或其混合物。
21.根据权利要求20所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱是Cs2CO3；
所述甲基化剂是MeI；并且
与所述甲基化反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如丙酮、二氯甲烷或其混合物。
22.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱选自1，8-双(二甲氨基)萘、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)、二甲基吡啶以及2，6-二叔丁基吡啶；
所述甲基化剂选自Me3OBF4、MeOTf以及(MeO)2CHBF4；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷或其混合物。
23.根据权利要求22所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱是1，8-双(二甲氨基)萘、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)；
所述甲基化剂是Me3OBF4；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如二氯甲烷。
24.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、LTMP、LiOtBu或KOtBu；
所述甲基化剂选自MeOTf和氟磺酸甲酯；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在醚溶剂中。
25.根据权利要求1至11或13至24中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中以下中的任一者：
(i)将所述碱添加到所述式(2°)的化合物与所述甲基化剂的混合物中；或
(ii)将所述甲基化剂添加到所述式(2°)的化合物与所述碱的混合物中。
26.根据权利要求1至11或13至25中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中将所述碱添加到所述式(2°)的化合物与所述甲基化剂的混合物中。
27.根据权利要求1至11或13至26中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中与所述甲基化剂反应的步骤发生在低于0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃或-50℃的温度下，所述温度优选地介于-50℃与-70℃之间。
28.一种用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
所述方法包含以下步骤：使式(4′)的化合物脱酯化：
其中R10选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-
基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；并且
任选地进行另一个步骤，其中拆分所述式(3)的化合物以增加作为式(3′)的(2S，3S)-
3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
10
29.根据权利要求28所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R 选自-CH2CH2Si(CH3)3和苯基，例如-CH2CH2Si(CH3)3。
30.根据权利要求28或29所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(4′)的化合物是通过以下来制备的：采用式(4)的化合物
其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；并且在存在碱的情况下使所述式(4)的化合物与甲基化剂反应。
31.根据权利要求30所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-
7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、LTMP、LiOtBu或KOtBu；
所述甲基化剂选自MeOTf和氟磺酸甲酯；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在醚溶剂中。
32.根据权利要求30或31所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中将所述碱添加到所述式(4′)的化合物与所述甲基化剂的混合物中。
33.根据权利要求1至11和13至32中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中将所述碱添加到所述式(2°)的化合物与所述甲基化剂的混合物中。
34.根据权利要求1至11和13至32中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中与所述甲基化剂反应的步骤发生在低于0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃或-50℃的温度下，所述温度优选地介于-50℃与-70℃之间。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-
1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(4)的化合物是通过以下来制备的：采用式(6)的化合物：
并且偶合所述式(6)的化合物与式(7)的胺：
36.根据权利要求35所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-
7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(7)的化合物是通过根据权利要求12所述的方法来制备的。
37.一种用于制备式(6)的化合物的方法，所述方法包含采用式(6′)的化合物：
并且使用手性非外消旋碱拆分所述式(6′)的化合物。
38.根据权利要求37所述的用于制备式(6)的化合物的方法，其中所述手性非外消旋碱是胺，例如双[(1S)-1-苯乙基]胺。
39.根据权利要求35或36所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(6)的化合物是通过根据权利要求37或38所述的方法来制备的。
40.一种用于制备式(6′)的化合物的方法，所述方法包含采用式(28)的化合物：
其中R11是氢、C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)，并且在存在碱的情况下使所述式(28)的化合物与式(29)的化合物反应：
其中X＝-OC1-4烷基(例如-OCH3、-OCH2CH3)、卤素(例如-Cl)、-N(OCH3)CH3、-OC1-4卤代烷基(例如-OCH2CF3)、2-硫吡啶或2-吡咯基，
并且随后通过去除硅保护基来将所述-OSi(C1-4烷基)3基团转化成-OH基团，并且当R11不是氢时，进行脱酯化以将R11转化成氢。
41.根据权利要求40所述的用于制备式(6′)的化合物的方法，其中R11是氢，并且相对于所述式(6′)的化合物而言以大于一当量，例如大于1.5、1.7、1.8或1.9当量，例如以二当量添加所述碱。
42.根据权利要求40或41所述的用于制备式(6′)的化合物的方法，其中所述碱是LDA、LHMDS、LTMP、BuLi、HexLi、sec-BuLi或tBuLi，例如n-BuLi、Hex-Li或sec-BuLi。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的用于制备式(6′)的化合物的方法，其中用碱处理所述式(6′)的化合物的步骤是通过将所述式(6′)的化合物添加到所述碱溶液中发生的。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的用于制备式(6′)的化合物的方法，其中将所述-OSi(C1-4)3基团转化成-OH基团的步骤是使用例如HCl、TFA、H3PO4或H2SO4，例如H3PO4的酸发生的。
45.一种用于制备式(6′)的化合物的方法，所述方法包含采用式(30)的化合物：
并且用例如KMnO4的氧化剂处理所述式(30)的化合物，并且随后通过去除硅保护基将-OSi(C1-4)3基团转化成-OH基团。
46.根据权利要求45所述的用于制备式(6′)的化合物的方法，其中所述式(30)的化合物是通过以下中的任一者来制备的：
(i)采用式(28)的化合物：
其中R11是氢、C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)
并且用碱处理所述式(6′)的化合物，并且随后添加式(31)的化合物：
或
(ii)采用式(28)的化合物：
其中R11是氢、C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)
并且在存在碱的情况下使所述式(28)的化合物与碘反应，得到式(32)的化合物：
并且用碱处理所述式(32)的化合物，并且随后添加式(31)的化合物：
47.根据权利要求37所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-
7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(6′)的化合物是根据权利要求40至46中任一项来制备的。
48.根据权利要求47所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-
7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(28)的化合物是通过以下来制备的：使式(33)的化合物：
与(C1-4烷基)3Si-T反应，其中T是Cl或-OTf，其中R11是氢、C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)，
11 11
并且当R 不是氢时，任选地进行脱酯化以将R 转化成氢。
49.根据权利要求48所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-
7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(33)的化合物是通过包含在存在碱的情况下使式(34)的化合物与式(35)的化合物反应的方法来制备的：
其中R11是氢、C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)，
并且当R11不是氢时，任选地进行脱酯化以将R11转化成氢。
50.根据权利要求49所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-
7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述碱是HexLi或BuLi。
51.根据权利要求49或50所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中将所述碱添加到所述式(34)与(35)的化合物的混合物中。
52.一种用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
所述方法包含以下呈任何次序的步骤：
(i)使式(4″)的化合物脱酯化：
其中R10选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；和
(ii)由醇去除-Si(C1-4烷基)3保护基；
得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-
基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；并且
任选地进行另一个步骤，其中拆分所述式(3)的化合物以增加作为式(3′)的(2S，3S)-
3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
53.根据权利要求52所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R10是-CH2CH2Si(CH3)3。
54.根据权利要求1至11、13至36、39或47至53中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述方法包含其中将所述1-甲氧基异吲哚啉转化成药学上可接受的盐的额外步骤。
55.根据权利要求1至11、13至36、39或47至53中任一项所述的用于制备作为(2S，3S)-
3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述方法包含其中将所述(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-
1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸转化成药学上可接受的盐的额外步骤。
56.根据权利要求54或55所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述药学上可接受的盐是三(羟甲基)氨基甲烷盐。
57.一种(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-
(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式，其具有：
(a)X射线粉末衍射图，其特征在于在衍射角15.1、15.5、15.8以及22.3度2θ(±0.2度2θ)下的峰；或
(b)3.99、5.62、5.71以及 平面间距。
58.根据权利要求60所述的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式，其具有：
(a)X射线粉末衍射图，其特征在于在衍射角11.3、15.1、15.5、15.8、17.2、20.8、22.3以及28.6度2θ(±0.2度2θ)下的峰；或
(b)在3.12、3.99、4.27、5.17、5.62、5.71、5.87以及 下的平面间距。
59.根据权利要求57或58所述的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-
氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式，其具有特征在于在所述衍射角(2θ)下存在主峰的X射线粉末衍射图、平面间距(d)以及本文表1中所阐述的强度。
60.根据权利要求57至59中任一项所述的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式，其具有在与图1中示出的X射线粉末衍射图的衍射角相同的衍射角下展现峰的X射线粉末衍射图，并且优选地其中所述峰具有与图1中的峰的相对强度相同的相对强度。
61.根据权利要求57至60中任一项所述的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式，其具有实质上如图1中所示的X射线粉末衍射图。
62.一种(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-
(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式，其当进行DSC时在266℃-267℃(例如266.61℃)下展现放热峰。
63.一种化合物，其是根据权利要求10所述的化合物(5)、根据权利要求28所述的化合物(4′)、根据权利要求52所述的化合物(4″)、如本文所定义的化合物(18)、如本文所定义的化合物(19)、如本文所定义的化合物(21)、如本文所定义的化合物(22)、如本文所定义的化合物(23)、如本文所定义的化合物(24)、如本文所定义的化合物(25)、如本文所定义的化合物(26a)或(26b)或如本文所定义的化合物(27)。
MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂和其制造方法
技术领域
[0001] 本发明涉及用于制备异吲哚啉-1-酮衍生物的方法，并且确切地说，用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基) 丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和化合物(2S，3S)- 3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-
3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和其盐的结晶形式的方法。
3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和其盐的结晶形式的方法。
背景技术
[0002] 异吲哚啉化合物公开于我们先前的2016年9月29日提交的国际专利申请案PCT/GB2016/053042和PCT/GB2016/053041中，所述专利申请案要求2015 年9月29日提交的联合王国专利申请案第1517216.6号和第1517217.4号的优先权，所有所述专利申请案的内容皆以引用的方式整体并入本文。确切地说，化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸公开于我们先前的国际专利申请案PCT/GB2016/053042中。
[0003] 转化相关蛋白53(TP53)基因编码53KDa的蛋白质p53。肿瘤抑制蛋白 p53经由包括磷酸化、乙酰化以及甲基化在内的许多翻译后修饰对细胞应激，如缺氧、DNA损伤以及致癌激活作出反应，并且在被激活的不同的途径中用作信号转导节点。p53在其它生理过程中具有另外的作用，这些生理过程包括自噬、细胞粘附、细胞代谢、生育力、以及干细胞衰老和发育。由包括ATM、CHK1 和CHK2、以及DNA-PK在内的激酶的激活所引起的p53的磷酸化产生所述蛋白质的稳定化的和转录活性形式，从而产生一系列的基因产物。对p53激活的反应包括细胞凋亡、存活、细胞周期停滞、DNA修复、血管生成、侵袭以及自身调节。其特定组合与细胞的遗传背景共同产生所观测到的细胞效应，即细胞凋亡、细胞周期停滞或衰老。对于肿瘤细胞，细胞凋亡途径可能由于肿瘤抑制蛋白和相关的细胞周期检查点控制的丧失联同致癌应激而被促进。
[0004] 在诸如缺氧和DNA损伤的应激的条件下，已知蛋白质p53的细胞水平增加。已知p53会启动许多基因的转录，这些基因决定细胞周期的进展、DNA修复的启动以及程序性细胞死亡。这提供了经由遗传学研究所证实的p53的肿瘤抑制因子作用的机制。
[0005] 与MDM2蛋白的结合相互作用会负向地和紧密地调节p53的活性，所述 MDM2蛋白的转录本身直接受p53调节。当p53的反式激活结构域由MDM2 蛋白结合时，它失活。一旦失活，p53的功能就被阻遏并且p53-MDM2复合物变成泛素化的靶标。
[0006] 在正常细胞中，活性p53与无活性的MDM2结合的p53之间的平衡是在自身调节负反馈回路中维持的。也就是说，p53可以激活MDM2表达，这进而导致对p53的阻遏。
[0007] 已经发现，由突变导致的p53失活在所有常见的成人散发性癌症的约半数中是常见的。此外，在约10％的肿瘤中，MDM2的基因扩增和过表达导致功能性p53的丧失，从而引起恶性转化和不受控制的肿瘤生长。
[0008] 由多种机制引起的p53失活是癌症的发生和进展中常见的因果事件。这些包括由以下各项所引起的失活：突变、被致癌病毒靶向、以及在很大比例的病例中，MDM2基因的扩增和/或转录速率升高，从而引起MDM2蛋白的过表达或激活增加。MDM2的基因扩增引起MDM2蛋白的过表达已经在取自常见的散发性癌症的肿瘤样品中被观测到。总体而言，约10％的肿瘤具有MDM2扩增，其中在肝细胞癌(44％)、肺(15％)、肉瘤和骨肉瘤(28％)、以及霍奇金氏病(Hodgkin disease)(67％)中发现最高的发病率(Danovi等，Mol.Cell.Biol. 2004，24，5835-5843；Toledo等，Nat Rev Cancer 2006，6，909-923；Gembarska等， Nat Med
2012，18，1239-1247)。通常，激活的p53引起的MDM2的转录激活会引起MDM2蛋白质水平增加，从而形成负反馈回路。MDM2和MDMX对p53 调节的基本性质由基因敲除小鼠模型所表明。
MDM2-/-敲除小鼠在大约植入时间发生胚胎死亡。在Mdm2和Trp53的双重敲除中挽救了致死现象。MDM2通过结合和阻断p53反式激活结构域以及经由它的E3-泛素连接酶活性促进复合物的蛋白酶体破坏来直接抑制p53的活性。此外，MDM2是p53的转录靶标，并且因此，这两种蛋白质在自身调节反馈回路中相联系，从而确保p53激活是瞬时的。
2012，18，1239-1247)。通常，激活的p53引起的MDM2的转录激活会引起MDM2蛋白质水平增加，从而形成负反馈回路。MDM2和MDMX对p53 调节的基本性质由基因敲除小鼠模型所表明。
MDM2-/-敲除小鼠在大约植入时间发生胚胎死亡。在Mdm2和Trp53的双重敲除中挽救了致死现象。MDM2通过结合和阻断p53反式激活结构域以及经由它的E3-泛素连接酶活性促进复合物的蛋白酶体破坏来直接抑制p53的活性。此外，MDM2是p53的转录靶标，并且因此，这两种蛋白质在自身调节反馈回路中相联系，从而确保p53激活是瞬时的。
[0009] p16INK4a基因座的交替阅读框(ARF)产物p14ARF蛋白的诱导也是负调节p53-MDM2相互作用的机制。p14ARF直接与MDM2相互作用并且引起p53 转录反应的上调。CDKN2A(INK4A)基因中的纯合突变引起的p14ARF丧失将引起MDM2的水平升高，并且从而引起p53功能和细胞周期控制的丧失。
[0010] 尽管MDMX与MDM2显示出强的氨基酸序列和结构同源性，但是这两种蛋白质都不能替代另一种的丧失；MDMX缺失小鼠在子宫内死亡，而MDM2 敲除在早期胚胎发生期间是致死的，然而，这两者均可以通过p53敲除来挽救，这表明了所述致死性的p53依赖性。MDMX也结合p53并且抑制p53依赖性转录，但是不同于MDM2，它在转录上不受p53激活，并且因此，不形成相同的自身调节回路。此外，MDMX既没有E3泛素连接酶活性，也没有核定位信号，然而它被认为通过与MDM2形成异二聚体并且促进MDM2稳定来促使p53降解。
[0011] MDM2-p53抑制的治疗基本原理是蛋白质-蛋白质相互作用的强效抑制剂将使p53摆脱MDM2的阻遏性控制，并且激活p53介导的肿瘤中的细胞死亡。在肿瘤中，设想选择性是由p53感受到先前存在的DNA损伤或致癌激活信号所产生，这些信号先前在正常水平或过表达水平的MDM2的作用下被阻断。在正常细胞中，预期p53激活会引起非细胞凋亡途径的激活和保护性生长抑制反应(如果有的话)。此外，由于MDM2-p53抑制剂的非遗传毒性作用机制，因此它们适用于治疗癌症，特别是儿科群体的癌症。
[0012] 约50％的癌症含有其中编码p53的基因TP53突变，从而导致所述蛋白质的肿瘤抑制因子功能的丧失并且有时甚至产生获得新的致癌功能的p53蛋白质型式的细胞。
[0013] 其中存在高水平的MDM2扩增的癌症包括脂肪肉瘤(88％)、软组织肉瘤 (20％)、骨肉瘤(16％)、食管癌(13％)、以及某些儿科恶性肿瘤，包括B细胞恶性肿瘤。
[0014] 本发明描述选择性地抑制MDM2-p53相互作用并且具有抗癌活性的新颖系列的化合物。
发明内容
[0015] 本发明提供用于制备1-甲氧基异吲哚啉并且确切地说(2S，3S)-3-(4-氯苯基)- 3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-
2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和适用于合成所述化合物的中间物的新颖方法。
本发明还提供化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5- [(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2- 甲基丙酸和其盐的新颖结晶形式。
2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和适用于合成所述化合物的中间物的新颖方法。
本发明还提供化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5- [(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2- 甲基丙酸和其盐的新颖结晶形式。
[0016] 在第一方面中，本发明用于制备式(1°)的1-甲氧基异吲哚啉：
[0017]
[0018] 或其互变异构体或溶剂化物或盐的方法，
[0019] 所述方法包含采用式(2°)的化合物
[0020]
[0021] 其中cyc是苯基或作为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或其N-氧化物的杂环基Het；
[0022] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H、 -(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、- S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2，其中当cyc是Het时，则R1与碳原子连接；
[0023] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u- CONRxRy、-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
[0024] R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
[0025] Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及-OTf；
[0026] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷x y基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR R 、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O- CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH- 具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、 S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
[0027] 或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或 3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环z基可以任选地被一个或多个R基团取代；
[0028] R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、 -(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k- CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
[0029] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- (CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0030] 或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
[0031] 或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
[0032] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2--e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
[0033] a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
[0034] k和m独立地选自1和2；
[0035] u选自0、1、2以及3；并且
[0036] v和w独立地选自0和1；
[0037] 并且在存在碱的情况下使式(2°)的化合物与甲基化剂反应。
[0038] 在第二方面中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4- 氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H- 异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3′)的1-甲氧基异吲哚啉：
[0039]
[0040] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
[0041] 所述方法包含根据本发明的第一方面的方法。
[0042] 在第三方面中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的1-甲氧基异吲哚啉：
[0043]
[0044] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，所述方法包含：
[0045] (i)采用式(4)的化合物
[0046]
[0047] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
[0048] 并且在存在碱的情况下使式(4)的化合物与甲基化剂反应，得到式(5) 的化合物：
[0049] 和
[0050] (ii)随后进行脱酯化步骤以将基团R10转化成氢，并且得到(2S，3S)-3-(4- 氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)：
[0051]
[0052] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；和
[0053] (iii)任选地进行另一个步骤，其中拆分式(3)的化合物以增加作为式(3′) 的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基) 丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
[0054]
[0055] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
[0056] 在第四方面中，本发明提供用于制备式(7)的胺的方法：
[0057]
[0058] 所述方法以式(12)的醛为起始物：
[0059]
[0060] 所述方法包含以下步骤：
[0061] (i)使式(12)的醛与H2NBoc和PhSO2Na反应，得到式(13)的化合物：
[0062]
[0063] (ii)在存在碱的情况下在式(13)的化合物上进行消除反应，得到式(14) 的亚胺：
[0064]
[0065] (iii)在亚胺(14)与丙-2-醛之间通过(S)-脯氨酸催化亚氨基-醇醛反应，得到式(15)的醛：
[0066]
[0067] (iii)氧化醛(15)，得到酸(16)：
[0068]
[0069] (iii)转化酸(16)，得到酯(17)：
[0070]
[0071] (iv)并且随后去除Boc保护基，得到式(7)的胺。
[0072] 在第五方面中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉：
[0073]
[0074] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
[0075] 所述方法包含以下步骤：使下式的化合物脱酯化：
[0076]
[0077] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
[0078] 得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基) 丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；并且
[0079] 任选地进行另一个步骤，其中拆分式(3)的化合物以增加作为式(3′)的 (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
[0080]
[0081] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
[0082] 在第六方面中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉：
[0083]
[0084] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
[0085] 所述方法包含以下呈任何次序的步骤：
[0086] (i)使式(4″)的化合物脱酯化：
[0087]
[0088] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；和
[0089] (ii)由醇去除-Si(C1-4烷基)3保护基
[0090] 得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；并且
[0091] 任选地进行另一个步骤，其中拆分式(3)的化合物以增加作为式(3′)的 (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
[0092]
[0093] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
[0094] 在第七方面中，本发明提供作为如本文所定义的化合物(4′)、(4″)、(5)、(18)、(19)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26a)、(26b)或(27)的新颖化合物。
[0095] 在第八方面中，本发明提供(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟- 5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]- 2-甲基丙酸的结晶形式，其具有：
[0097] (b)3.99、5.62、5.71以及 平面间距(interplanar spacing)。
[0098] 在第九方面中，本发明提供(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟- 5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]- 2-甲基丙酸的结晶形式，其当进行DSC时在266℃-267℃(例如266.61℃)下展现放热峰。
[0099] 定义
[0100] 除非上下文另有指示，否则在本文件的所有部分中本文对任何化合物的提及(包括本发明的用途、方法以及其它方面)包括对如本文所定义的所有其它子式、子组、实施方案以及实施例的提及。
[0101] “效能”是用产生给定强度的作用所需的量表示的药物活性的量度。高度强效的药物在低浓度引起更大的反应。效能与亲和力和功效成比例。亲和力是药物结合受体的能力。功效是受体占用与在分子、细胞、组织或系统水平上引发反应的能力之间的关系。
[0102] 术语“拮抗剂”指的是阻断或阻抑激动剂介导的生物反应的一种类型的受体配体或药物。拮抗剂对它们的同源受体具有亲和力，但是没有激动功效，并且结合将破坏受体处任何配体(例如内源性配体或底物、激动剂或反向激动剂) 的相互作用并且抑制所述配体的功能。拮抗作用可以直接或间接产生，并且可以通过任何机制以及在任何生理水平上介导。因此，配体的拮抗作用可以在不同的情况下以功能上不同的方式表现出来。拮抗剂通过结合受体上的活性位点或变构位点来介导它们的作用，或它们可以在通常不参与受体活性的生物调节的独特结合位点处相互作用。拮抗剂活性可以是可逆的或不可逆的，这取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，这进而取决于拮抗剂受体结合的性质。
[0103] 如本文所用，如例如结合如本文所述的MDM2/p53所用(以及应用于例如各种生理过程、疾病、状态、病况、疗法、治疗或干预)的术语“介导”意在限制性地操作以使得所述术语所适用的各种过程、疾病、状态、病况、治疗以及干预是其中蛋白质起生物学作用的那些。在其中将所述术语应用于疾病、状态或病况的情况下，由蛋白质所起到的生物学作用可以是直接的或间接的并且对于所述疾病、状态或病况的症状(或它的病因或进展)的表现可能是必要的和/或足够的。因此，蛋白质功能(并且特别是异常水平的功能，例如过表达或低表达)未必一定是所述疾病、状态或病况的近因；相反，据考虑，所介导的疾病、状态或病况包括具有多因素病因和复杂进展的那些，其中所考虑的蛋白质只是部分涉及。在其中将所述术语应用于治疗、预防或干预的情况下，由蛋白质所起到的作用可以是直接的或间接的并且对于所述治疗、预防的操作或所述干预的结果可能是必要的和/或足够的。因此，由蛋白质介导的疾病状态或病况包括对任何特定癌症药物或治疗的抗性的产生。
[0104] 如本文在治疗病况，即状态、病症或疾病的上下文中所用的术语“治疗”一般指的是治疗和疗法，无论是用于人类还是动物(例如在兽医学应用中)，其中实现了一定的所期望的治疗作用，例如抑制所述病况的进展，并且包括进展速率的降低、进展速率的停止、所述病况的改善、与所治疗的病况相关的或由所述病况所引起的至少一个症状的减少或减轻以及所述病况的治愈。举例来说，治疗可以是减少病症的一个或几个症状或完全根除病症。
[0105] 如本文在治疗病况，即状态、病症或疾病的上下文中所用的术语“预防” (即使用化合物作为预防措施)一般指的是预防或防护，无论是用于人类还是动物(例如在兽医学应用中)，其中实现了一定的所期望的预防作用，例如，防止疾病的发生或防范疾病。预防包括将病症的所有症状完全和彻底阻止无限期的时间；仅仅减慢所述疾病的一个或几个症状的发作；或使所述疾病不太可能发生。
[0106] 在提到对诸如癌症的疾病状态或病况的预防或治疗时，在它们的范围内包括缓解或减少例如癌症的发病。
[0107] 本发明的组合在分开施用时可以产生相对于单独化合物/药剂的治疗效果而言的治疗上有效的效果。
[0108] 术语‘有效’包括有利的作用，如累加效应、协同效应、副作用减少、毒性降低、疾病进展时间延长、存活时间延长、一种药剂对另一种药剂的增敏作用或复敏作用、或反应率改善。有利的是，有效作用可以允许向患者施用更低剂量的每一种或任一种组分，从而降低化学治疗的毒性，同时产生和/或维持相同的治疗作用。“协同”效应在本发明的背景下指的是由组合产生的治疗作用，所述治疗作用大于所述组合的药剂在单独呈现时的治疗作用的总和。“累加”效应在本发明的背景下指的是由组合产生的治疗作用，所述治疗作用大于所述组合的药剂中的任一种在单独呈现时的治疗作用。如本文所用的术语“反应率”在实体肿瘤的情况下指的是在给定的时间点，例如12周时肿瘤尺寸减小的程度。因此，例如，50％反应率意指肿瘤尺寸减小50％。在本文中提到“临床反应”时，指的是50％或更大的反应率。“部分反应”在本文中被定义为小于50％的反应率。
[0109] 如本文所用，如对于两种或更多种化合物和/或药剂所应用的术语“组合”旨在定义其中所述两种或更多种药剂相缔合的材料。在这种背景下，术语“组合的”和“组合”将被相应地解释。
[0110] 组合中所述两种或更多种化合物/药剂的缔合可以是物理的或非物理的。物理缔合的组合的化合物/药剂的实例包括：
[0111] ·包含所述两种或更多种化合物/药剂的混合物(例如在同一单位剂量内)的组合物(例如单一制剂)；
[0112] ·包含其中所述两种或更多种化合物/药剂化学/物理化学连接(例如通过交联、分子团聚或与常用媒介物部分结合)的材料的组合物；
[0113] ·包含其中所述两种或更多种化合物/药剂被化学/物理化学共同包装 (例如被置于脂质囊泡、颗粒(例如微粒或纳米颗粒)或乳滴上或内部)的材料的组合物；
[0115] 非物理缔合的组合的化合物/药剂的实例包括：
[0117] ·包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于使用所述两种或更多种化合物/药剂进行联合治疗的说明书的材料(例如非单一制剂)；
[0118] ·包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于向患者群体施用的说明书的材料，其中所述两种或更多种化合物/药剂中的一种或多种其它化合物/药剂已经(或正在)被施用；
[0119] ·包含所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料，所述至少一种化合物/药剂的量或形式特别适合于与所述两种或更多种化合物/药剂中的一种或多种其它化合物/药剂组合使用。
[0120] 如本文所用的术语“联合治疗”意在定义包括使用两种或更多种化合物/药剂的组合(如上文所定义)的治疗。因此，在本申请中提到“联合治疗”、“组合”以及将化合物/药剂“组合”使用时，可以指的是作为同一整体治疗方案的一部分施用的化合物/药剂。因而，所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学可能不同：每一种可以同时或在不同的时间被施用。因此将了解的是，所述组合的化合物/药剂可以依次(例如在之前或之后)或同时以同一药物制剂 (即共同)或以不同的药物制剂(即分开)施用。以同一制剂同时施用是作为单一制剂，而以不同的药物制剂同时施用是非单一制剂。在联合治疗中所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学在施用途径方面也可以不同。
[0121] 如本文所用的术语“药物试剂盒”定义了一系列一个或多个单位剂量的药物组合物以及给药装置(例如测量装置)和/或递送装置(例如吸入器或注射器)，任选地全部均被容纳在共同的外包装内。在包括两种或更多种化合物/药剂的组合的药物试剂盒中，单个化合物/药剂可以是单一制剂或非单一制剂。所述一个或多个单位剂量可以被容纳在泡罩包装内。所述药物试剂盒还可以任选地包括使用说明书。
[0122] 如本文所用的术语“药物包装”定义了一系列一个或多个单位剂量的药物组合物，任选地被容纳在共同的外包装内。在包括两种或更多种化合物/药剂的组合的药物包装中，单个化合物/药剂可以是单一制剂或非单一制剂。所述一个或多个单位剂量可以被容纳在泡罩包装内。所述药物包装还可以任选地包括使用说明书。
[0123] 如本文所用的术语‘任选取代的’指的是可以未被取代或被如本文所定义的取代基取代的基团。
[0124] 如本文所用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)指的是给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基含有1个至6个碳原子，C3-6环烷基含有3个至6个碳原子，C1-4烷氧基含有1个至4个碳原子，诸如此类。
[0125] 如本文所用的术语‘卤代’或‘卤素’指的是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
[0126] 化合物中的每一个氢(如在烷基中或在被称为氢的情况下)包括氢的所有同位素，特别是1H和2H(氘)。
[0127] 如本文所用的术语‘氧代’指的是基团＝O。
[0128] 如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C1-4烷基’分别指的是含有 1个至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0129] 如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C2-4烯基’或‘C2-6烯基’分别指的是含有2个至4个或2个至6个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支链烃基。这样的基团的实例包括C3-4烯基或C3-6烯基，如乙烯基(ethenyl/vinyl)、 1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基、以及己烯基。
[0130] 如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C2-4炔基’或‘C2-6炔基’分别指的是具有2个至4个或2个至6个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基。这样的基团的实例包括C3-4炔基或C3-6炔基，如乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
[0131] 如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C1-4烷氧基’指的是-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
[0132] 如本文所用的术语‘C3-6环烷基’指的是具有3个至6个碳原子的饱和单环烃环。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
[0133] 如本文所用的术语‘C3-6环烯基’指的是具有一个或多个(通常一个)碳碳双键的具有3个至6个碳原子的部分饱和单环烃环。这样的基团的实例包括环戊烯基、环己烯基、以及环己二烯基。
[0134] 如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘羟基C1-4烷基’指的是如本文所定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子被羟基置换。术语‘羟基C1-4烷基’因此包括单羟基C1-4烷基以及多羟基C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基置换，因此羟基C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。这样的基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
[0135] 如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘卤代C1-4烷基’指的是如本文所定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子被卤素置换。术语‘卤代C1-4烷基’因此包括单卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等。
[0136] 如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘卤代C1-4烷氧基’指的是如本文所定义的-O-C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个) 氢原子被卤素置换。术语‘卤代C1-4烷氧基’因此包括单卤代C1-4烷氧基以及多卤代C1-4烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
[0137] 除非上下文另有说明，否则如本文所用的术语“杂环基”应当包括芳环系和非芳环系这两者。因此，例如，术语“杂环基”在它们的范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和以及饱和杂环基环系。一般来说，除非上下文另有说明，否则这样的基团可以是单环的或双环的(包括稠合、螺环以及桥联双环基团)并且可以含有例如3个至12个环成员，更通常含有5个至10个环成员。提到4个至7个环成员时，包括环中的4个、5个、6个或7个原子，并且提到
4个至6个环成员时，包括环中的4个、5个、或6个原子。单环基团的实例是含有3个、4个、5个、
6个、7个以及8个环成员，更通常3个至7个、或4 个至7个并且优选地5个、6个或7个环成员，更优选地5个或6个环成员的基团。双环基团的实例是含有8个、9个、10个、11个以及12个环成员，并且更通常9个或10个环成员的那些。杂环基可以是具有5个至12个环成员，更通常5个至10个环成员的杂芳基。在本文提到杂环基的情况下，除非上下文另有说明，否则杂环基环可以任选地被如本文所定义的一个或多个(例如1个、 2个、3个、或4个，特别是一个或两个)取代基取代，即未被取代或被取代。
4个至6个环成员时，包括环中的4个、5个、或6个原子。单环基团的实例是含有3个、4个、5个、
6个、7个以及8个环成员，更通常3个至7个、或4 个至7个并且优选地5个、6个或7个环成员，更优选地5个或6个环成员的基团。双环基团的实例是含有8个、9个、10个、11个以及12个环成员，并且更通常9个或10个环成员的那些。杂环基可以是具有5个至12个环成员，更通常5个至10个环成员的杂芳基。在本文提到杂环基的情况下，除非上下文另有说明，否则杂环基环可以任选地被如本文所定义的一个或多个(例如1个、 2个、3个、或4个，特别是一个或两个)取代基取代，即未被取代或被取代。
[0138] 杂环基可以是例如五元或六元单环结构或双环结构，由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环、或两个稠合的五元环形成。每一个环可以含有特别选自氮、硫和氧以及氮或硫的氧化形式的最多五个杂原子。具体来说，杂环基环将含有最多4个杂原子，更特别地最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂环基环将含有选自N、O、S以及N或S的氧化形式的一个或两个杂原子。在一个实施方案中，杂环基环含有至少一个环氮原子。杂环基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般来说，杂环基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基在内)将少于五个。
[0139] 杂环基可以经由碳原子或杂原子(例如氮)连接。同样，杂环基可以在碳原子或杂原子(例如氮)上被取代。
[0140] 五元芳族杂环基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基。
[0141] 六元芳族杂环基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基。
[0142] 术语“杂芳基”在本文用以表示具有芳香性的杂环基。术语“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环是非芳族的，前提条件是至少一个环是芳族的。在这样的多环系中，基团可以通过芳环或通过非芳环连接。
[0143] 杂芳基的实例是含有五个至十二个环成员，并且更通常五个至十个环成员的单环基团和双环基团。
[0144] 五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基。
[0145] 六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶以及三嗪。
[0146] 双环杂芳基可以是例如选自以下各项的基团：
[0147] a)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的苯环；
[0148] b)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡啶环；
[0149] c)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的嘧啶环；
[0150] d)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡咯环；
[0151] e)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡唑环；
[0152] f)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的咪唑环；
[0153] g)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的噁唑环；
[0154] h)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的异噁唑环；
[0155] i)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的噻唑环；
[0156] j)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的异噻唑环；
[0157] k)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的噻吩环；
[0158] l)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的呋喃环；
[0159] m)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环己基环；以及
[0160] n)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环戊基环。
[0161] 含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)。
[0162] 含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶基)、苯并间二氧杂环戊烯基、咪唑并吡啶基以及吡唑并吡啶基(例如吡唑并 [1，5-a]吡啶基)。
[0163] 含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基以及蝶啶基。
[0164] 含有芳环和非芳环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并 [1，3]二氧杂环戊烯基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、四氢三唑并吡嗪基(例如5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基)、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并二噁烷基、苯并噁嗪基、苯并二氮杂卓基、以及吲哚啉基。
[0165] 含氮杂芳环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂芳环可以是N-连接的或C- 连接的。每一个环可以另外含有特别选自氮、硫以及氧的最多约四个其它杂原子。具体来说，杂芳环将含有最多3个杂原子，例如1个、2个或3个，更通常最多2个氮，例如单个氮。杂芳环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般来说，杂芳基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基在内)将少于五个。
[0166] 含氮杂芳基的实例包括但不限于单环基团，如吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、 1，2，4-三唑基)、四唑基；以及双环基团，如喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二氮杂卓基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基以及蝶啶基。
[0167] 含有芳环和非芳环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、以及吲哚啉基。
[0168] 除非上下文另有说明，否则术语“非芳族”涵盖了没有芳香性的不饱和环系、部分饱和的和饱和的杂环基环系。术语“不饱和”和“部分饱和”指的是其中一个或多个环结构含有共用多于一个价键的原子的环，即所述环含有至少一个重键，例如C＝C键、C≡C键或N＝C键。术语“饱和”指的是其中在环原子之间不存在重键的环。饱和杂环基包括哌啶基、吗啉基、以及硫代吗啉基。部分饱和的杂环基包括吡唑啉基，例如吡唑啉-2-基和吡唑啉-3-基。
[0169] 非芳族杂环基的实例是具有3个至12个环成员，更通常5个至10个环成员的基团。这样的基团可以是单环的或双环的，例如具有3个至7个环成员，特别是4个至6个环成员。这样的基团特别具有1个至5个或1个至4个杂原子环成员(更通常1个、2个、或3个杂原子环成员)，所述杂原子环成员通常选自氮、氧和硫以及其氧化形式。杂环基可以含有例如环醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、环硫代酰胺、环硫酯、环脲(例如在咪唑烷-2-酮中)、环酯部分(例如在丁内酯中)、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环亚砜、环磺酰胺以及其组合(例如硫代吗啉)。
[0170] 具体实例包括吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷- 3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二噁烷基、噁烷基(也被称为四氢吡喃基)(例如噁烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。一般来说，典型的非芳族杂环基包括饱和基团，如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
[0171] 如本文所用的术语“噁烷”和“噁烷基”指的是以下基团：
[0172]
[0173] 它也可以被称为“四氢吡喃”或“四氢吡喃基”。
[0174] 在含氮非芳族杂环基环中，所述环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂环基环可以是N-连接的或C-连接的。杂环基可以含有例如环胺部分(例如在吡咯烷基中)、环酰胺(如吡咯烷酮基、哌啶酮基或己内酰胺基)、环磺酰胺(如异噻唑烷基1，1-二氧化物、[1，2]噻嗪烷基1，1-二氧化物或[1，2]硫氮杂环庚基1，1-二氧化物)以及其组合。
[0175] 含氮非芳族杂环基的具体实例包括氮丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、二氢噻唑基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、噁唑啉基、噻唑啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吡唑啉-2-基、吡唑啉-3-基、吡唑烷基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
[0176] 杂环基可以是多环稠环系或桥环系，如双环烷烃、三环烷烃的氧杂类似物和氮杂类似物(例如金刚烷和氧杂金刚烷)。关于稠环系与桥环系之间的区别的解释，参见《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，Jerry March，第4版， Wiley Interscience，第131-133页，1992。
[0177] 在环状基团或环的定义中，说明环状基团含有一定数目的杂原子环成员，例如在短语“含有0个、1个或2个氮环成员的5元环或6元环”中的情况下，这应当被理解成意指除了所指定的一定数目的杂原子环成员之外，其余环成员是碳原子。
[0178] 式(1°)的化合物可以含有饱和环状基团，所述饱和环状基团可以通过一个或多个键与分子的其余部分连接。当环状基团通过两个或更多个键与分子的其余部分连接时，这些键(或这些键中的两个)可以是与环的同一个原子(通常是碳原子)或环的不同原子形成的。在所述键是与环的同一个原子形成的情况下，这产生具有与两个基团结合的单个原子(通常是季碳)的环状基团。换句话说，当式(1°)的化合物包括环状基团时，该基团可以通过键与分子的其余部分连接，或所述环状基团和分子的其余部分可以具有共同的原子，例如螺环化合物。
[0179] 杂环基各自可以未被取代或被一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代。举例来说，杂环基或碳环基可以未被取代或被1个、2个、3个或4个取代基取代，特别是，它未被取代或具有如本文所定义的1个、2个或3个取代基。在环状基团是饱和的情况下，可以有2个取代基与同一个碳连接(在所述取代基相同的情况下，是所谓的偕位或‘偕’二取代)。
[0180] 取代基的组合是可允许的，只要这样的组合产生稳定的或化学上可行的化合物(即当在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上没有发生改变的化合物)即可。
[0181] 构成本发明的化合物的各种官能团和取代基被特别选择以使得本发明的化合物的分子量不超过1000。更通常，所述化合物的分子量将小于750，例如小于700、或小于650、或小于600、或小于550。更具体来说，分子量小于525 并且例如是500或更小。附图说明
[0182] 图1是(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的X射线粉末衍射图。
[0183] 图2是(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的DSC扫描。
具体实施方式
[0184] 1-甲氧基异吲哚啉
[0185] 本发明提供用于制备式(1°)的化合物的方法：
[0186] (1°)
[0187]
[0188] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R5、 Q、a、m以及n如本文所定义。
[0189] 式(1°)的化合物具有手性中心，所述手性中心在下文用“*”标记：
[0190]
[0191] 式(1°)的化合物在所示的位置处包括立构中心(在本文被称作(3))并且是手性非外消旋的。
[0192] 确切地说，式(1°)的化合物是式(1°′)的化合物并且具有由散列和固态楔形键所示的立体化学：
[0193]
[0194] 通常，至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或 95％)式(1°)的化合物以所示立体异构体形式存在。在一个一般实施方案中， 97％(例如99％)或更多(例如实质上所有)总量的式(1°)的化合物可以以单一立体异构体形式存在。
[0195] 化合物还可以包括一个或多个另外的手性中心(例如在-CR6R7OH基团中及/或在-CHR2基团中)。
[0196] 通常，式(1°)的化合物的对映异构体过量是至少10％(例如至少20％、 40％、60％、80％、85％、90％或95％)。在一个一般实施方案中，式(1°)的化合物的对映异构体过量是97％(例如99％)或更多。
[0197] 在一个实施方案中，所述方法用于制造具有至少10％(例如至少20％、40％、60％、80％、85％、90％或95％)立体异构纯度的式(1°)、(1)、(4′ )、(5)、(18)、(19)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、( 26a)、(26b)或(27)的化合物。
[0198] 出于此部分的目的，异吲哚啉-1-酮环如下编号：
[0199]
[0201] Cyc
[0202] 基团cyc可以是：
[0203] (i)苯基；或
[0204] (ii)作为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或其N-氧化物的杂环基Het。
[0205] 其中cyc是苯基的化合物
[0206] 在一个实施方案中，cyc是苯基，并且本发明提供用于制备式(1)的1-甲氧基异吲哚啉：
[0207]
[0208] 或其互变异构体或溶剂化物或盐的方法，
[0209] 所述方法包含采用式(2)的化合物
[0210]
[0211] 其中R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v- CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d- Rx、具有3个至6个环成员的-S(O)d-杂环基以及-S(O)d-N(R8)2；
[0212] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u- CONRxRy、-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
[0213] R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
[0214] Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及-OTf；
[0215] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷x y基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR R 、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p- O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的 -CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2- O-C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、
2个或3个)杂原子；
2个或3个)杂原子；
[0216] 或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个) 杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
[0217] R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、 -(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k- CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
[0218] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基 C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、 -(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0219] 或所述Rx和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合的具有 3个至6个环成员的饱和杂环基；
[0220] 或当在碳原子上时，所述Rx和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团； Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、 -C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
[0221] a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
[0222] k和m独立地选自1和2；
[0223] u选自0、1、2以及3；并且
[0224] v和w独立地选自0和1；
[0225] 并且在存在碱的情况下使式(2)的化合物与甲基化剂反应。
[0226] R1和n
[0227] R1是与-CHR2-键合的苯基上的一个或多个取代基。
[0228] n是0、1、2或3。换句话说，与-CHR2-基团键合的苯基可以具有0个、1 个、2个或3个取代基R1。
[0229] 在一个实施方案中，n是1、2或3。在一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，n是1。
[0230] 当n是2或3(即与-CHR2-基团键合的苯基被多于一个R1取代)时，取代基R1可以是相同的或不同的(即独立地选自R1的定义)。
[0231] R1可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)上，其中所述位置是2
相对于苯基与基团-CHR-的连接点定义的。
相对于苯基与基团-CHR-的连接点定义的。
[0232] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H、 -(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d- 具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
[0233] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CH2)v-CO2H、 -(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d- 具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
[0234] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v-CO2H、- (CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d- 具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
[0235] 在一个实施方案中，R1独立地选自卤素、羟基、腈、C1-4烷基、C2-4炔基、或C1-4烷氧1
基，例如R独立地选自氯、羟基、腈、甲基或甲氧基。
基，例如R独立地选自氯、羟基、腈、甲基或甲氧基。
[0236] 在一个实施方案中，R1独立地选自卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、 C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H、-(CH2)-CO2H、- (C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H)或-S(O)d-Rx(例如SO2CH3)。
[0237] 在一个实施方案中，R1是O0，1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)-CO2H、 -(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H，如-(C(CH3)2)-CO2H。
[0238] 在一个实施方案中，R1是氯或腈，特别是氯。
[0239] 在一个实施方案中，R1是硝基(例如对NO2)。
[0240] 在一个实施方案中，R1是处于邻位或间位的硝基。
[0241] 在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v- CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
[0242] 在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯或腈。
[0243] 在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯。
[0244] 在另一个实施方案中，n是1并且R1是腈。
[0245] 在一个实施方案中，R1基团之一或R1基团(其中n＝1)处于对位(即苯环的连接点的对位)。在一个实施方案中，n是1并且R1是对氯或对腈。
[0246] 在一个实施方案中，n是1并且R1是卤素(例如Cl或F)、腈、C1-4烷氧基(例如-OCH3)或C1-4烷基(例如-CH3)。
[0247] 在一个实施方案中，R1是-S(O)d-C1-6烷基、或-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环8 1
基以及-S(O)d-N(R)2。在一个实施方案中，R 是-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基或-S(O)d-N(C1-6烷基)2。
基以及-S(O)d-N(R)2。在一个实施方案中，R 是-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基或-S(O)d-N(C1-6烷基)2。
[0248] 在另一个实施方案中，R1是-S-CH3、-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、或-S(O)2-吗啉基。在另一个实施方案中，一个或多个R1是-SO2CH3、或-SO2-具有6个环成员的杂环基，例如-SO2-(吗啉基)，特别是-SO2-(1-吗啉基)。
[0249] 在一个实施方案中，R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)。在一个实施方案中，R1是邻S-C1-4烷基、邻(-S(O)d-C1-4烷基) 或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)。在一个实施方案中，R1是邻(- S(O)2-CH3)。
[0250] 在一个实施方案中，R1是-(CH2)u-CO2H。在一个实施方案中，R1是-CO2H。在一个实施方案中，R1是处于间位或对位的-(CH2)u-CO2H。在一个实施方案中， R1是处于邻位的-(CH2)u-CO2H。
[0251] 在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v- CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-C1-6烷基、-S(O)d- 具有3个至6个环成员的杂环基以及-S8
(O)d-N(R)2。
(O)d-N(R)2。
[0252] 在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
[0253] 在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯。
[0254] 在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯、腈或甲基。
[0255] 在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-CO2H；以及(ii)氯。
[0256] 在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-CO2H；以及(ii)氯、或腈。
[0257] 在一个实施方案中，当n是2时，与-CHR2-键合的苯基被以下各项取代： (i)羟基；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、或腈，特别是氯或腈。
[0258] 在一个实施方案中，与-CHR2-键合的苯基和R1形成以下基团：
[0259]
[0260] 其中具体来说，R1是卤素(例如氯)、腈或C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
[0261] 在一个实施方案中，与-CHR2-键合的苯基和R1形成以下基团：
[0262]
[0263] 其中具体来说，R1是C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
[0264] 在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)邻OH或邻 CH2OH；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、或腈。在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)羟基；以及(ii) 卤素(例如Cl或F)或腈，特别是氯或腈。在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)邻羟基；以及(ii)对Cl或对CN(例如对Cl)。
[0265] 在一个实施方案中，n是2并且R1是氟(例如处于苯基的邻位和对位)。
[0266] 在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl或F)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或SO2C1-4烷基(例如SO2CH3)并且n是1 或2。
[0267] 在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)、-S(O)d-C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或SO2CH3)、-SO2-(1-吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2(例如- P(＝O)(CH3)2)。
[0268] 在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、或C2-4炔基(例如对C1炔基)，或n是2并且(i)R1是对Cl、邻CH2OH；(ii) 对CN、邻CH2OH；或(iii)对Cl、邻COOH；(iv)对Cl、邻SCH3；(v)对 Cl、邻S(O)CH3；(vi)对Cl、邻SO2CH3；(vii)对Cl、邻SO2-(1-吗啉基)；或 (viii)对Cl、邻P(O)(CH3)2。
[0269] 在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、或C2-4炔基(例如对C1炔基)。
[0270] 在一个实施方案中，n是2并且(i)R1是对Cl、邻CH2OH；(ii)对CN、邻CH2OH；或(iii)对Cl、邻COOH；(iv)对Cl、邻SCH3；(v)对Cl、邻 S(O)CH3；(vi)对Cl、邻SO2CH3；(vii)对Cl、邻SO2-(1-吗啉基)；或(viii) 对Cl、邻P(O)(CH3)2。
[0271] 在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN或-OMe(例如对Cl、对CN 或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl或对 CN)。
[0272] 在一个实施方案中，n是2。当n是2时，通常，苯基在邻位和对位处被取代。具体来1
说，n是2并且R被对氯和邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)取代。
说，n是2并且R被对氯和邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)取代。
[0273] 在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CO2H和对氯。
[0274] 在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CO2H和对腈。
[0275] 在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CH2OH和对氯。
[0276] 在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CH2OH和对腈。
[0277] 在一个实施方案中，n是2并且R1是邻OH和对氯。
[0278] 在一个实施方案中，n是2并且R1是邻OH和对腈。
[0279] 在一个实施方案中，n是2并且R1是邻SO2CH3和对氯。
[0280] 在一个实施方案中，n是2并且R1是-SO2-(1-吗啉基)和对氯。
[0281] 在一个实施方案中，R1是-O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、 -OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
[0282] 在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻O0，1(CRxRy)vCOOH(例如- COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
[0283] 在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、羟基烷基(例如-CH2OH)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、- OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)或-SO2C1-4烷基(例如-SO2CH3)并且n是1或 2。
[0284] 在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、羟基烷基(例如-CH2OH)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或-SO2C1-4烷基(例如 -SO2CH3)并且n是1或2。
[0285] 在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v- CO2H、-O0，1-(CRxRy)v-CO2C1-4x烷基(例如-(CH2)v-CO2C1-4烷基)、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(R)2、-S(O)d-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
[0286] 在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是-O0，1-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)并且一个 R1是卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
[0287] 在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(- S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)并且一个R1是卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
[0288] 在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是-O0，1-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基，并且一个R1是卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基，如氯。
[0289] R2
[0290] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u- CONRxRy、-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基。
[0291] 在一个实施方案中，R2选自-(CRxRy)u-CO2R10，并且R10是酸保护基。
[0292] 在一个实施方案中，R2选自-(CRxRy)u-CO2R10，并且R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基- C1-7烷基。
[0293] 在一个实施方案中，R2选自 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基。
[0294] 在一个实施方案中，R2选自 其中R10是酸保护基。
[0295] 确切地说，R2选自-(CRxRy)u-CO2R10，并且R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、 C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基。
[0296] 在一个实施方案中，R10是C1-7烷基，例如C1-4烷基(例如甲基、叔丁基)。
[0297] 在一个实施方案中，R10是C1-7烯基，例如C1-4烯基(例如-CH2CH＝CH2)。
[0298] 在一个实施方案中，R10是C1-7三卤代烷基，例如C1-4三卤代烷基(例如- CF3、-CCl3)。
[0299] 在一个实施方案中，R10是三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基(例如- CH2CH2Si(CH3)3)。
[0300] 在一个实施方案中，R10选自C5-20芳基-C1-7烷基(例如苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基)。
[0301] 在一个实施方案中，R10选自C5-20芳基(例如苯基)。
[0302] 在一个实施方案中，R10选自甲基、叔丁基、-CH2CH＝CH2、-CF3、-CCl3、 -CH2CH2Si(CH3)3、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基。
[0303] 在一个实施方案中，R10选自-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基。
[0304] 在一个实施方案中，R2选自 其中R10选自-CH2CH＝CH2、- CH2CH2Si(CH3)3以及苯基。
[0305] 在一个实施方案中，u选自0、1、或2。在一个实施方案中，u选自0或1。
[0306] 在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及- (CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基以及 -(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
[0307] 在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如 CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、- (CH(CH3))-CO2H或-(C(CH3)2-CO2H，如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、或-(CH(CH3))-CO2H)。
[0308] 在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0309] 在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如 CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。在一个实施方案中，R2选自氢、 -CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
[0310] 在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及- CH(OH)CH2OH。
[0311] 在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
[0312] 在一个实施方案中，R2是氢或C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
[0313] 在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3以及-CH2CH3。在一个实施方案中， R2选自氢和甲基。
[0314] 在一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、 -CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
[0315] 在一个实施方案中，R2是-(RxRy)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、 -(CH(CH3))-CO2H(例如 )或-(C(CH3)2-CO2H)。
[0316] 在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如 -CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)。
[0317] 在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如 -CH2COOH)。
[0318] 在一个实施方案中，R2是-(CRxRy)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
[0319] 在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例如或-(C(CH3)2-CO2H)。
[0320] 当R2不是氢时，式(1)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
[0321]
[0322]
[0323] 为了避免疑义，通式(1°)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CHR2-基团处的差向异构体相关的。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0324] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
[0325] i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u- CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
[0326] ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0327] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
[0328] i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
[0329] ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0330] 在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
[0331] 在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
[0332] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
[0333] i.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
[0334] ii.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
[0335] iii.-CH3和-CH2CH3。
[0336] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
[0337] i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u- CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
[0338] ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0339] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
[0340] i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
[0341] ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0342] 在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
[0343] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
[0344] i.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
[0345] ii.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
[0346] iii.-CH3和-CH2CH3。
[0347] 在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
[0348] 在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、- (CH2)u-CO2C1-4x y烷基、以及-(CH2)w-CONRR(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
[0349] 在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、- (CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1B。
[0350] 在一个实施方案中，R2是羟基C1-4烷基(例如-CH2OH)并且所述化合物是非对映体1A。
[0351] 在一个实施方案中，R2是-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
[0352] 在一个实施方案中，R2和它所连接的碳上的氢是2H(即氘)。
[0353] R4和a
[0354] a是0、1、2或3。换句话说，异吲哚啉-1-酮的苯基可以具有0个、1个、 2个或3个取代基R4。
[0355] 在一个实施方案中，a是0或1。在另一个实施方案中，a是0。在另一个实施方案中，a是1。
[0356] 当a是2或3(即异吲哚啉-1-酮的苯基被多于一个R4取代)时，所述取代基R4可以是相同的或不同的(即独立地选自R4的定义)。
[0357] 在一个实施方案中，a是1并且取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且式(1°)的化合物是式(Ir)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0358]
[0359] R4独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
[0360] 在一个实施方案中，R4是卤素。在一个实施方案中，R4是氟或氯。在另一个实施方案中，R4是氟。
[0361] 在一个实施方案中，a是1，取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且R4是F并且式(1°)的化合物是式(Is)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0362]
[0363] 在一个实施方案中，a是0，并且式(1°)的化合物是式(It)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0364]
[0365] 在一个实施方案中，R4是C1-4烷基(例如-CH3)、或卤素(例如F或Cl) 并且a是1。
[0366] 在一个实施方案中，a是0并且R4不存在(即氢)。
[0367] 在一个实施方案中，a是0或1并且R4是卤素(例如氟)。
[0368] R5和m
[0369] m是1或2。换句话说，苯基可以具有1个或2个取代基R5。
[0370] 在一个实施方案中，m是1并且苯基具有一个取代基。
[0371] R5可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)处，其中所述位置是相对于苯基与异吲哚啉-1-酮环的3-位的连接点定义的。
[0372] 当m是2(即苯基被多于一个R5取代)时，取代基R5可以是相同的或不同的(即独立地选自R5的定义)。
[0373] 在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的对位，并且式(1°) 的化合物是式(Iu)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0374]
[0375] R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
[0376] 在一个实施方案中，R5是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。在另一个实施5
方案中，R是卤素(例如氯)。
方案中，R是卤素(例如氯)。
[0377] 在一个实施方案中，R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3或-CF2CH3)、或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)，并且m是1或2。
[0378] 在一个实施方案中，m是1并且R5选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
[0379] 在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)、-F(例如4-F)、-CN (例如对CN)、-CF3(例如对CF3)、-OCF3(例如对OCF3)、CF2CH3(例如对 CF2CH3)或-CH2CH3(例如对CH2CH3)，或m＝2并且R5是对F或间F。
[0380] 在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)。
[0381] Q
[0382] Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及OTf。
[0383] 在一个实施方案中，Q是-C(OH)R6R7。
[0384] 在一个实施方案中，Q是-C(＝O)R7。
[0385] 在一个实施方案中，Q是脱离基，例如适用于钯偶合反应中的脱离基，例如卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)或OTf。
[0386] 在一个实施方案中，Q是卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)。
[0387] 在一个实施方案中，Q是OTf。
[0388] R6和R7
[0389] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O- CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH- 具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、 S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
[0390] 或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基z可以任选地被一个或多个R基团取代；
[0391] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- (CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0392] 或当Q是-C(OH)R6R7时，所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
[0393] 或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
[0394] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2--e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
[0395] j、e、r以及p独立地选自0、1以及2；并且
[0396] k选自1和2。
[0397] 在一个实施方案中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、 -(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p- NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2- 具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、- CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、- CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
[0398] 在一个实施方案中，R7是环烷基、环烯基或杂环基，它任选地被一个或多个Rz取代，z所述R选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0399] 在一个实施方案中，R7是环烷基或环烯基，它任选地被一个或多个Rz基团取代，其中Rz是羟基。
[0400] R6和R7可以是相同的或不同的。
[0401] 当R6和R7不同时，式(1°)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
[0402]
[0403] 为了避免疑义，通式(1°)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CR6R7OH基团处的差向异构体相关的。
[0404] 在式(1°)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0405] 在式(1°)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0406] 在一个实施方案中，R6是甲基并且式(1°)的化合物是式(Iv)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0407]
[0408] 在一个实施方案中，R6是乙基并且式(1°)的化合物是式(Iv′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0409]
[0410] 在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基。在一个实施方案中， R7是C3-6z环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)，它任选地被一个或多个R基团(例如-OH)取代。
[0411] 在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、 -(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)、-(CRxRy)p-NRxCORy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7 个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、 O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
[0412] 在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、 -(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7 个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子。
[0413] 在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3 个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
[0414] 在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基和-CH2-具有3 个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
[0415] 在实施方案中，所述杂环基是饱和的。在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的饱和杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的饱和杂环基)，诸如其中所述杂环基选自氧杂环丁基、噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如噁烷基、哌啶基或哌嗪基。
[0416] 在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的饱和杂环基和-CH2- 具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子。在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基和-CH2-(具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
[0417] 在一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基或-CH2- (具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述含氮饱和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述含氮饱和杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。在一个实施方案中，具有3个至7个环成员(如3个至6个环成员)的含氮饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如哌啶基或哌嗪基。
[0418] 在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基或-CH2- (具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
[0419] 在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团例如选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0420] 在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基或-CH2- (具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
[0421] 在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，例如Rz基团选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0422] 在一个实施方案中，R7选自含有5个或6个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
[0423] 在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族含氮(例如二氮杂)杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7是吡唑基(例如吡唑-4-基或吡唑-3-基)。
[0424] 在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和含氧或含氮杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
[0425] 在一个实施方案中，R7选自噁烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或z 7多个R取代。在一个实施方案中，R 选自噁烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)。
[0426] 在一个实施方案中，R7选自噁烷基(也被称为四氢吡喃基)或哌啶基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自噁烷基或哌啶基，其未被取代或被一个或多z z个R取代，其中R选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)，特别是卤代(例如-F)。
[0427] 在一个实施方案中，R7是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其任选地被一个或多个Rz取代，例如其中Rz是羟基。在一个实施方案中， R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代。在一个实施方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代，呈反式立体化学(例如反式-4-羟基环己烷)。
[0428] 在一个实施方案中，R7选自-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2-NH-噁烷基)和-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2NCH3-(哌啶基))，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3) 取代。
[0429] 在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy或-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基。在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有4个至6个环成员的杂环基(例如哌啶基、吡唑基、或氮杂环丁基)。
[0430] 在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy。在一个实施方案中，R7是- (CRxRy)p-CONH(C1-4烷基)，特别是-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3或- (CO)NH(CH(CH3)2)。
[0431] 在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-C(＝O)zNH-哌啶基、-C(＝O)NH-氮杂环丁基或-C(＝O)NH-吡唑基)，其任选地被一个或多个R基团(例如甲基、-COCH3)取代。
[0432] 在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)。在一个实施方案中，R7是-CH2NH2、-CH2NHCH3、或-CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷x y x 7基-NRR，其中R是C3-8环烷基。在一个实施方案中，R是-C1-2烷基-NH-C3-6环烷基(例如-CH2-NH-环丙基)。
[0433] 在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，例如哌嗪基。
[0434] 在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其与具有3个至5 个环成员的芳族杂环基稠合。Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k- O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r- CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
[0435] 在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、 C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0436] 在一个实施方案中，Rz独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0437] 在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH、- CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、或 -CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、 -(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如- CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如- CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O-CH2CON(CH3)2)、- (CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7 个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团(例如选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C6 7
(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R 是甲基或乙基并且R 是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、 -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形z
式的一个或多个(例如1个、2个、或3 个)杂原子并且可以任选地被一个或多个R基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R 是甲基或乙基并且R 是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、 -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形z
式的一个或多个(例如1个、2个、或3 个)杂原子并且可以任选地被一个或多个R基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0438] 在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或- CH2CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
[0439] 在一个实施方案中，R6选自氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
[0440] 在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基 (例如-CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或 )、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如- CH2OCH3)、C3-8环烷基(例如环丁基或环己基)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0441] (连接点由虚键表示)：
[0442]
[0443] 或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0444] (连接点由虚键表示)
[0445]
[0446] 其中当部分R7包含杂环基或环烷基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基、卤素(例如氟)、 -C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)C(CH3)3)、-(CH2)r-CO2H(例如-CH2COOH或 CH2CH2COOH)或-(CH2)r-CO2C1-6烷基(例如CH2CH2COOCH3)。
[0447] 在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH、- CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、或 -CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、 -(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如- CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如- CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O-CH2CON(CH3)2)、- (CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7 个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、Sz以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个R基团(例如选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基并且R7是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、 -x y x y
(CRR)p-O-CH2-CONRR、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3 个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
(CRR)p-O-CH2-CONRR、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3 个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0448] 在一个实施方案中，R6选自氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
[0449] 在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基 (例如-CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或)、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、具有 3个至7个环成员的杂环基，例如
[0450] (连接点由虚键表示)：
[0451]
[0452] 或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0453] (连接点由虚键表示)
[0454]
[0455] 其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)。
[0456] 在式(1°)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
[0457] (连接点由虚键表示)
[0458]
[0459]
[0460] 在式(1°)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
[0461] (连接点由虚键表示)
[0462]
[0463] 在一个实施方案中，R7是-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
[0464] (连接点由虚键表示)
[0465]
[0466] 在一个实施方案中，R7选自：
[0467] (连接点由虚键表示)：
[0468]
[0469] 在一个实施方案中，R7选自：
[0470] (连接点由虚键表示)：
[0471]
[0472]
[0473] 在一个实施方案中，R6是氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基。在一个实施方案中，R6是乙基。
[0474] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7选自羟基C1-6烷基和-(CH2)-O-C1-6烷基，在一个实施方案中，R6是甲基并且R7选自甲基、-CH2-OH以及-CH2-OCH3。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基。
[0475] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如甲基、-单氟甲基、三氟甲基或乙基)。
[0476] 在一个实施方案中，R6是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丙基)。
[0477] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
[0478] (连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
[0479]
[0480]
[0481] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
[0482] (连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
[0483]
[0484]
[0485] 具体来说，R7是：
[0486] (连接点由虚键表示)：
[0487]
[0488] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7是噁烷基，并且式(1°)的化合物是式(Iw)的化合物：
[0489]
[0490] 在式(Iw)的一个实施方案中，Rz是氢或氟。
[0491] 在一个实施方案中，R7是咪唑基并且式(1°)的化合物是式(Ix)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0492]
[0493] 在一个实施方案中，R7是N-甲基哌啶基并且式(1°)的化合物是式(Ix′) 的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0494]
[0495] 在一个实施方案中，R7是4-氟-1-甲基哌啶-4-基并且式(1°)的化合物是式 (Ix″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0496]
[0497] 在一个实施方案中，R7是吡唑基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基)取代。在一个实施方案中，R7是N-甲基吡唑-3-基或N-甲基吡唑-4-基。
[0498] 在一个实施方案中，R7选自甲基、噁烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
[0499] 在一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基，特别是甲基和氟)取代。
[0500] 在一个实施方案中，式(1°)的化合物是式(Ix)的化合物并且R6是C1-4烷基。
[0501] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，7 z
例如乙基)并且R是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个R基团取代。
例如乙基)并且R是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个R基团取代。
[0502] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是咪唑基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基咪唑基)。
[0503] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基哌啶基)。
[0504] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲氧基C1-4烷基、具有5个或6个环成员的杂环基或C3-6环烷基，其中所述杂环基或C3-6环烷基任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
[0505] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、哌啶基、噁烷基、咪唑基、吡唑基、环丁基、环己基，其任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
[0506] 在一个实施方案中，R6和R7这两者是相同的。在一个实施方案中，R6和 R7这两者均是甲基，并且式(1°)的化合物是式(Iy)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0507]
[0508] 在一个实施方案中，基团-CR6R7OH不是-C(CH3)2OH。
[0509] 在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
[0510] (连接点由虚键表示)
[0511]
[0512] 在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
[0513] (连接点由虚键表示)
[0514]
[0515] 在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)r- CO2H、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3 个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
[0516] 在另一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k- O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r- CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3 个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
[0517] 在另一个实施方案中，当R7含有饱和杂环基时，则Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、- C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、- C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
[0518] 子式
[0519] 在一个实施方案中，式(1°)的化合物是式(II)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0520]
[0521] 其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、a以及m如本文所定义。
[0522] 在一个实施方案中，R1是氯、腈、甲基或甲氧基。在一个实施方案中，R1是羟基或羟基C1-4烷基(例如羟基)。
[0523] 在一个实施方案中，R1是O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、 -OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
[0524] 在另一个实施方案中，R1是氯或腈并且式(II)的化合物是式(IIa)或(IIb) 的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0525]
[0526] 其中R2、R4、R5、R7以及m如本文所定义。在一个实施方案中，R1是-SO2- Rx。具体来说，Rx是-SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)或-SO2-具有5个至6个环成员的杂环基(例如-SO2-吗啉基，通常是-SO2-(1-吗啉基))。在另一个实施方案中，在一个实施方案中，R1是羟基或羟基C1-4烷基(例如-CH2OH或-OH)。
[0527] 在一个实施方案中，R6是甲基或乙基，并且式(1°)的化合物是式(IIIa) 或(IIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0528]
[0529] 其中R1、R2、R4、R5、R7、a以及m如本文所定义。
[0530] 在一个实施方案中，a是1并且式(1°)的化合物是式(IVa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0531]
[0532] 其中R1、R2、R4、R5、R7、a以及m如本文所定义。
[0533] 在一个实施方案中，s是0并且式(1°)的化合物是式(IVb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0534]
[0535] 其中R1、R2、R4、R5、R7、a以及m如本文所定义。
[0536] 在一个实施方案中，R4是F并且式(IVa)的化合物是式(V)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0537]
[0538] 其中R1、R2、R5、R7以及m如本文所定义。
[0539] 在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的4-位，并且式(1°) 的化合物是式(VI)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0540]
[0541] 在一个实施方案中，R5是氯并且式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0542]
[0543] 在上述子式的另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、 -CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
[0544] 在上述子式的另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2- CO2H)。
[0545] 在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例如或-(C(CH3)2-CO2H)。
[0546] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0547] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、以及C2-4炔基；
[0548] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[0549] R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
[0550] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2- NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2- C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或 3个)杂原子；
[0551] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1- 6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- (CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0552] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0553] n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
[0554] k和m独立地选自1和2；并且
[0555] v和a独立地选自0和1。
[0556] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0557] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
[0558] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[0559] R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
[0560] R6选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、以及C2-6炔基；
[0561] R7选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7 个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3 个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、 -C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、- CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
[0562] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1- 6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- (CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0563] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0564] n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
[0565] k和m独立地选自1和2；并且
[0566] v和a独立地选自0和1。
[0567] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0568] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
[0569] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[0570] R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
[0571] R6选自氢和C1-6烷基；
[0572] R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自 N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
[0573] Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
[0574] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、以及-N(H)e(C1-4烷基)2-e；
[0575] n和e独立地选自0、1以及2；
[0576] m选自1和2；并且
[0577] a选自0和1。
[0578] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0579] R1独立地选自卤素、羟基以及腈；
[0580] R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[0581] R4和R5独立地选自卤素；
[0582] R6选自氢和C1-6烷基；
[0583] R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
[0584] Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
[0585] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、以及C1-6烷基；
[0586] n是1并且m是1；并且
[0587] a选自0和1。
[0588] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0589] R1独立地选自卤素、羟基以及腈；
[0590] R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[0591] R4和R5独立地选自卤素；
[0592] R6选自氢和C1-6烷基；
[0593] R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代；
[0594] Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
[0595] Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；并且
[0596] n是1并且m是1；并且
[0597] a是1。
[0598] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0599] R1是卤素(例如Cl)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、羟基C1-4烷基(例如 CH2OH)、-O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或- C(CH3)2COOH)、-S(O)d-C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或SO2CH3)、-SO2-(1- 吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2(例如-P(＝O)(CH3)2)；
[0600] n是1或2；
[0601] R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH (例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)；
[0602] R4是卤素(例如F)；
[0603] a是0或1；
[0604] R5是卤素(例如Cl)；
[0605] m是1；
[0606] R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
[0607] R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、- C1-6烷基-NRxRyx y x y(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRR)p-CONRR(例如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或 )、-
(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、C3-8环烷基(例如环丁基或环己基)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、C3-8环烷基(例如环丁基或环己基)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0608] (连接点由虚键表示)
[0609]
[0610] 或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0611] (连接点由虚键表示)
[0612]
[0613] 其中当部分R7包含杂环基或环烷基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基、卤素(例如氟)、 -C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)C(CH3)3)、-(CH2)r-CO2H(例如-CH2COOH或 CH2CH2COOH)或-(CH2)r-CO2C1-6烷基(例如CH2CH2COOCH3)。
[0614] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0615] R1是卤素(例如Cl)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、羟基C1-4烷基(例如 CH2OH)、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)、-S(O)d-C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或SO2CH3)、-SO2-(1-吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2(例如-P(＝O)(CH3)2)；
[0616] n是1或2；
[0617] R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH (例如-CH2COOH)；
[0618] R4是卤素(例如F)；
[0619] a是0或1；
[0620] R5是卤素(例如Cl)；
[0621] m是1；
[0622] R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
[0623] R7是C1-6烷基(例如-CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p- CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或 )、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0624] (连接点由虚键表示)
[0625]
[0626] 或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0627] (连接点由虚键表示)
[0628]
[0629] 其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)。
[0630] 在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0631] (连接点由虚键表示)
[0632]
[0633] 在化学式的一个实施方案中，其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以是 R7的具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
[0634] (连接点由虚键表示)
[0635]
[0636] 或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如[0637] (连接点由虚键表示)
[0638]
[0639] 在化学式的一个实施方案中，其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以是 R7的具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
[0640] (连接点由虚键表示)
[0641]
[0642] 或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如[0643] (连接点由虚键表示)
[0644]
[0645] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0646] R1是-Gl、-CN、-OH或-OCH3；
[0647] n是1；
[0648] R2是氢；
[0649] a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
[0650] R5是卤素(例如Cl)；
[0651] m是1；
[0652] R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
[0653] R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基或羟基乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、噁烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和z zC3-6环烷基可以任选地被一个或两个R 基团取代，所述R 基团独立地选自甲基、卤素(如氟)、-C(＝O)Me、以及-OH。
[0654] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0655] R1是-Cl、-CN、-OH或-OCH3；
[0656] n是1；
[0657] R2是氢或-(CH2)u-CO2H，其中u独立地选自0和1；
[0658] a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
[0659] R5是卤素(例如Cl)；
[0660] m是1；
[0661] R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
[0662] R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基或羟基乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、噁烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)；
[0663] 其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自甲基、卤素(如氟)、-C(＝O)Me、以及-OH。
[0664] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0665] R1是卤素(例如Cl)或腈；
[0666] n是1；
[0667] R2是氢或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)；
[0668] R4是卤素(例如F)；
[0669] a是0或1；
[0670] R5是卤素(例如Cl)；
[0671] m是1；
[0672] R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
[0673] R7是C1-4烷基(例如甲基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、 烷基、咪唑基或吡唑基)；
[0674] 其中所述具有5个或6个环成员的杂环基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自C1-4烷基(例如甲基)。
[0675] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[0676] R1是卤素(例如Cl)、腈、O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、 -OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)；
[0677] n是1或2；
[0678] R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、- (CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
[0679] R4是卤素(例如F)；
[0680] R5是卤素(例如Cl)；
[0681] m是1；
[0682] R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
[0683] R7是C1-4烷基(例如甲基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、 烷基、咪唑基或吡唑基)；
[0684] 其中所述具有5个或6个环成员的杂环基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自C1-4烷基(例如甲基)。
[0685] 为了避免疑义，应当了解的是，一个取代基的每一个一般的和具体的实施方案和实施例可以与如本文所定义的一个或多个，特别是所有其它取代基的每一个一般的和具体的实施方案和实施例组合，并且所有这样的实施方案由本申请所涵盖。
[0686] 其中cyc是Het的化合物
[0687] 在一个实施方案中，cyc是Het，并且本发明提供用于制备式(1x)的1-甲氧基异吲哚啉：
[0688]
[0689] 或其互变异构体或溶剂化物或盐的方法，
[0690] 所述方法包含采用式(2y)的化合物
[0691]
[0692] 其中Het是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或其N-氧化物；
[0693] R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代 C1-4烷基、羟x y基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、 -O0，1-(CR R )v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、- P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、具有3个至6个环成员的-S(O)d-杂环基以及-S(O)d-N(R8)2；
[0694] 其中R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6x y x y烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRR)v- CO2H、-(CRR)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d- Rx、具有3个至6个环成员的-S(O)d-杂环基以及-S(O)d-N(R8)2；
[0695] R2选自氢、C1-4烷基、G2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u- CONRxRy、-x y 10 10(CRR)u-CO2R ，其中R 选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-G1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-G1-7烷基；
[0696] R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
[0697] Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及-OTf；
[0698] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、G2-6烯基、G2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-G1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O- CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的- CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有 3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O- C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、 S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
[0699] 或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成G3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个) 杂原子，并且其中所述G3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
[0700] R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-G1-6烷基、 -(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k- CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
[0701] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- (CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0702] 或所述Rx和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合的具有 3个至6个环成员的饱和杂环基；
[0703] 或当在碳原子上时，所述Rx和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团； Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、 -C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
[0704] a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
[0705] k和m独立地选自1和2；
[0706] u选自0、1、2以及3；并且
[0707] v和w独立地选自0和1；
[0708] 并且在存在碱的情况下使式(2)的化合物与甲基化剂反应。
[0709] Het
[0710] Het是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基、或其N-氧化物。
[0711] 在一个实施方案中，Het是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基、或其N-氧化物。
[0712] 在一个实施方案中，Het是吡啶基或嘧啶基、或其N-氧化物。在一个实施方案中，Het是吡啶基或嘧啶基。在一个实施方案中，Het是任选取代的嘧啶-2- 基。
[0713] 在一个实施方案中，Het基团的连接点处于Het基团的2-位处并且Het是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、或哒嗪-2-基。换句话说，Het环通过Het环中与氮原子相邻的碳原子与分子的其余部分连接。
[0714] 在一个实施方案中，Het是吡啶基。具体来说，Het可以是吡啶-2-基并且式 (1°)的化合物是式(Ia)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；或吡啶-3-基并且式(1°)的化合物是式(Ib)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0715]
[0716] 在一个实施方案中，Het是N-氧化吡啶基。具体来说，Het可以是N-氧化吡啶-2-基并且式(1°)的化合物是式(Ia′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0717]
[0718] 在一个实施方案中，Het是嘧啶基。具体来说，Het可以是嘧啶-2-基并且式 (1°)的化合物是式(Ic)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0719]
[0720] 在一个实施方案中，式(1°)的化合物可以是吡啶-2-基或嘧啶-2-基并且式 (1°)的化合物是式(Id)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0721]
[0722] 其中L是CR1、CH或N。在式(Ic)的一个实施方案中，L是CH或N。
[0723] 在一个实施方案中，Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
[0724] 在一个实施方案中，Het选自由以下各项组成的组(虚线表示与和CHR2基团结合的碳原子的连接)：
[0725] 以 及
[0726] 在一个实施方案中，Het选自由以下各项组成的组(虚线表示与和CHR2基团结合的碳原子的连接)：
[0727] 以及
[0728] R1和n
[0729] R1是Het基团上的一个或多个取代基。R1与Het基团的碳原子(而非氮原子)连接。
[0730] n是0、1、2或3。换句话说，Het基团可以具有0个、1个、2个或3个取代基R1。
[0731] 在一个实施方案中，n是1、2或3。在一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，n是1。
[0732] 当n是2或3(即Het基团被多于一个R1取代)时，取代基R1可以是相同的或不同的(即独立地选自R1的定义)。
[0733] R1可以连接到6元Het基团的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对) 处的碳原子，其中所述位置是相对于6元Het基团与基团-CHR2-的连接点定义的。
[0734] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H、 -(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、- S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
[0735] 在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代 C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、 -(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、- P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
[0736] 在一个实施方案中，R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、- P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
[0737] 在一个实施方案中，R1独立地选自卤素、羟基、腈、C1-4烷基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基，例如R1独立地选自氟、氯、羟基、腈、甲基或甲氧基。
[0738] 在一个实施方案中，R1独立地选自卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、 C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H、-(CH2)-CO2H、- (C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H)或-S(O)d-Rx(例如SO2CH3)。
[0739] 在一个实施方案中，R1是O0，1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)-CO2H、 -(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H，如-(C(CH3)2)-CO2H。
[0740] 在一个实施方案中，R1是氯或腈，特别是氯。
[0741] 在一个实施方案中，R1是硝基(即对NO2)。
[0742] 在一个实施方案中，R1是处于邻位或间位的硝基。
[0743] 在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯或腈。
[0744] 在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯。
[0745] 在另一个实施方案中，n是1并且R1是腈。
[0746] 在一个实施方案中，R1基团之一或R1基团(其中n＝1)处于对位(即六元环的连接点的对位)。在一个实施方案中，n是1并且R1是对氯或对腈。
[0747] 在一个实施方案中，n是1并且R1是卤素(例如Cl或F)、腈、C1-4烷氧基(例如-OCH3)或C1-4烷基(例如CH3)。
[0748] 在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
[0749] 在另一个实施方案中，一个或多个R1是-SO2CH3或-SO2-具有6个环成员的杂环基，例如-SO2-(吗啉基)，特别是-SO2-(1-吗啉基)。
[0750] 在一个实施方案中，R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)。
[0751] 在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯。
[0752] 在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯、腈或甲基。
[0753] 在一个实施方案中，Het和R1形成以下基团：
[0754]
[0755] 其中具体来说，R1是卤素(例如氯)、腈或C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
[0756] 在一个实施方案中，Het和R1形成以下基团：
[0757]
[0758] 其中具体来说，R1是C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
[0759] 在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻OH或邻CH2OH；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、或腈。在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)羟基；以及(ii)卤素(例如Cl或F)或腈，特别是氯或腈。在一个实施方案中，当n是 2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻羟基；以及(ii)对Cl或对CN(例如对Cl)。
[0760] 在一个实施方案中，n是2并且R1是氟(例如处于Het基团的邻位和对位处)。
[0761] 在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl或F)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或-SO2C1-4烷基(例如SO2CH3)并且n是1 或2。
[0762] 在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、 F(例如对F)、CH3(例如对CH3)、或OCH3(对OCH3)，或n是2并且(i) R1是对F、邻F；或(ii)对CH3、邻OCH3；或(iii)对Cl、邻SO2CH3；或 (iv)对Cl、邻OH。
[0763] 在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、F(例如对F)、CH3(例如对CH3)、或OCH3(对OCH3)。
[0764] 在一个实施方案中，n是2并且(i)R1是对F、邻F；或(ii)对CH3、邻 OCH3；或(iii)对Cl、邻SO2CH3；或(iv)对Cl、邻OH。
[0765] 在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻OH。
[0766] 在一个实施方案中，R1是-O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、 -OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
[0767] 在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻O0，1(CRxRy)vCOOH(例如- COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-O-C(CH3)2COOH)。
[0768] 在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN、-OMe、-O0，1(CRxRy)vCOOH (例如-COOH)或C1-4烷基(例如-CH3)(例如对Cl、对CN或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl或对CN)。
[0769] 在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN或-OMe(例如对Cl、对CN 或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl或对 CN)。
[0770] 在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素(例如氯)、腈、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、以及-O0，1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H)。
[0771] 在一个实施方案中，R1是O0，1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)-CO2H、 -(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H，如-CO2H。
[0772] R2
[0773] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u- CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy。
[0774] 在一个实施方案中，u选自0、1、或2。在一个实施方案中，u选自0或1。
[0775] 在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及- (CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基以及 -(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
[0776] 在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如 CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、- (CH(CH3))-CO2H或-(C(CH3)2-CO2H，如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、或-(CH(CH3))-CO2H)。
[0777] 在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0778] 在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如 CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。
[0779] 在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH(OH)CH2OH。
[0780] 在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及- CH(OH)CH2OH。
[0781] 在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
[0782] 在一个实施方案中，R2是氢或C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
[0783] 在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3以及-CH2CH3。在一个实施方案中， R2选自氢和甲基。
[0784] 在一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、 -CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
[0785] 在一个实施方案中，R2是-(RxRy)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、 -(CH(CH3))-CO2H(例如 )或-(C(CH3)2-CO2H)。
[0786] 在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如 -CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)。
[0787] 在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如 -CH2COOH)。
[0788] 在一个实施方案中，R2是-(CRxRy)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
[0789] 在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例如或-(C(CH3)2-CO2H)。
[0790] 在另一个实施方案中，R2是氢并且式(1°)的化合物是式(Ie)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0791]
[0792] 当R2不是氢时，式(1°)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
[0793]
[0794] 为了避免疑义，通式(1°)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CHR2-基团处的差向异构体相关的。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0795] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
[0796] i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u- CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
[0797] ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0798] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
[0799] i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
[0800] ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0801] 在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
[0802] 在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
[0803] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
[0804] iv.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
[0805] v.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
[0806] vi.-CH3和-CH2CH3。
[0807] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
[0808] i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u- CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-x yCONRR；或
[0809] ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0810] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
[0811] i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
[0812] ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
[0813] 在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
[0814] 在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
[0815] iv.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
[0816] v.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
[0817] vi.-CH3和-CH2CH3。
[0818] 在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
[0819] 在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、- (CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)w-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
[0820] 在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、- (CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1B。
[0821] 在一个实施方案中，R2是羟基C1-4烷基(例如-CH2OH)并且所述化合物是非对映体1A。
[0822] 在一个实施方案中，R2是-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
[0823] 在一个实施方案中，R2和它所连接的碳上的氢是2H(即氘)。
[0824] R4和a
[0825] a是0、1、2或3。换句话说，异吲哚啉-1-酮的苯基可以具有0个、1个、 2个或3个取代基R4。
[0826] 在一个实施方案中，a是0或1。在另一个实施方案中，a是0。在另一个实施方案中，a是1。
[0827] 当a是2或3(即异吲哚啉-1-酮的苯基被多于一个R4取代)时，所述取代基R4可以是相同的或不同的(即独立地选自R4的定义)。
[0828] 在一个实施方案中，a是1并且取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且式(1°)的化合物是式(Ir)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0829]
[0830] R4独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
[0831] 在一个实施方案中，R4是卤素。在一个实施方案中，R4是氟或氯。在另一个实施方案中，R4是氟。
[0832] 在一个实施方案中，a是1，取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且 R4是F并且式(1°)的化合物是式(Is)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0833]
[0834] 在一个实施方案中，R4是C1-4烷基(例如-CH3)、或卤素(例如F或Cl) 并且a是1。
[0835] 在一个实施方案中，a是0并且R4不存在(即氢)。
[0836] 在一个实施方案中，a是0或1并且R4是卤素(例如氟)。
[0837] R5和m
[0838] m是1或2。换句话说，苯基可以具有1个或2个取代基R5。
[0839] 在一个实施方案中，m是1并且苯基具有一个取代基。
[0840] R5可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)处，其中所述位置是相对于苯基与异吲哚啉-1-酮环的3-位的连接点定义的。
[0841] 当m是2(即苯基被多于一个R5取代)时，取代基R5可以是相同的或不同的(即独立地选自R5的定义)。
[0842] 在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的对位，并且式(1°) 的化合物是式(Iu)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0843]
[0844] R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
[0845] 在一个实施方案中，R5是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R5是卤素(例如氯)。
[0846] 在一个实施方案中，R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3或-CF2CH3)、或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)，并且m是1或2。
[0847] 在一个实施方案中，m是1并且R5选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
[0848] 在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)、-F(例如对F)、-CN (例如对CN)、-CF3(例如对CF3)、-OCF3(例如对OCF3)、CF2CH3(例如对 CF2CH3)或-CH2CH3(例如对CH2CH3)，或m＝2并且R5是对F或间F。
[0849] Q
[0850] Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及OTf。
[0851] 在一个实施方案中，Q是-C(OH)R6R7。
[0852] 在一个实施方案中，Q是-C(＝O)R7。
[0853] 在一个实施方案中，Q是卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)。
[0854] 在一个实施方案中，Q是OTf。
[0855] R6和R7
[0856] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷x y基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR R 、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O- CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH- 具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、 S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
[0857] 或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
[0858] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1- 6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- (CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[0859] 或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
[0860] 或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
[0861] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯
7 z
基，其中如果R是吡啶，则R不是-NH2；
7 z
基，其中如果R是吡啶，则R不是-NH2；
[0862] j、e、r以及p独立地选自0、1以及2；并且
[0863] k选自1和2。
[0864] 在一个实施方案中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、 -(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p- NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2- 具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、- CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、- CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
[0865] 在一个实施方案中，R7是环烷基、环烯基或杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代，所述Rz选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0866] 在一个实施方案中，R7是环烷基或环烯基，它任选地被一个或多个Rz基团取代，其中Rz是羟基。
[0867] R6和R7可以是相同的或不同的。
[0868] 当R6和R7不同时，式(1°)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
[0869]
[0870] 为了避免疑义，通式(1°)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CR6R7OH基团处的差向异构体相关的。
[0871] 在式(1°)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0872] 在式(1°)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0873] 在一个实施方案中，R6是甲基并且式(1°)的化合物是式(Iv)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0874]
[0875] 在一个实施方案中，R6是乙基并且式(1°)的化合物是式(Iv′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0876]
[0877] 在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基。在一个实施方案中， R7是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)，其任选地被一个或多个Rz基团(例如-OH)取代。
[0878] 在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-G1-6烷基、 -(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)、-(CRxRy)p-NRxCORy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7 个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、 O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
[0879] 在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-G1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH- 具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、 2个、或3个)杂原子。
[0880] 在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3 个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2- N(CH3)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、以及-CH2-C3-6环烷基，z其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个R 基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自 N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
[0881] 在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基和-CH2-具有3 个至7个z环成员的杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个R 基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
[0882] 在实施方案中，所述杂环基是饱和的。在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的饱和杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的饱和杂环基)，诸如其中所述杂环基选自氧杂环丁基、噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如噁烷基、哌啶基或哌嗪基。
[0883] 在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的饱和杂环基和-CH2- 具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子。在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基和-CH2-(具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
[0884] 在一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基或-CH2- (具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述含氮饱和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述含氮饱和杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。在一个实施方案中，具有3个至7个环成员(如3个至6个环成员)的含氮饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如哌啶基或哌嗪基。
[0885] 在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基或-CH2- (具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
[0886] 在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团例如选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0887] 在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基或-CH2- (具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
[0888] 在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，例如Rz基团选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0889] 在一个实施方案中，R7选自含有5个或6个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
[0890] 在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族含氮(例如二氮杂)杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7是吡唑基(例如吡唑-4-基或吡唑-3-基)。
[0891] 在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和含氧或含氮杂环基，其任选地被一z个或多个R取代。
[0892] 在一个实施方案中，R7选自噁烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自噁烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)。
[0893] 在一个实施方案中，R7选自噁烷基(也被称为四氢吡喃基)或哌啶基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自噁烷基或哌啶基，其未被取代或被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)，特别是卤代(例如-F)。
[0894] 在一个实施方案中，R7是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其任选地被一个或多个Rz取代，例如其中Rz是羟基。在一个实施方案中， R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代。在一个实施方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代，呈反式立体化学(例如反式-4-羟基环己烷)。
[0895] 在一个实施方案中，R7选自-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2-NH-噁烷基)和-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2NCH3-(哌啶基))，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3) 取代。
[0896] 在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy或-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基。在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有4个至6个环成员的杂环基(例如哌啶基、吡唑基、或氮杂环丁基)。
[0897] 在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy。在一个实施方案中，R7是- (CRxRy)p-CONH(C1-4烷基)，特别是-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3或- (CO)NH(CH(CH3)2)。
[0898] 在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-氮杂环丁基或-C(＝O)NH-吡唑基)，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3)取代。
[0899] 在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)。在一个实施方案中，R7是-CH2NH2、-CH2NHCH3、或-CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx是C3-8环烷基。在一个实施方案中，R7是-C1-2烷基-NH-C3-6环烷基(例如-CH2-NH-环丙基)。
[0900] 在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，例如哌嗪基。
[0901] 在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其与具有3个至5 个环成员的芳族杂环基稠合。Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k- O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r- CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
[0902] 在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、 C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0903] 在一个实施方案中，Rz独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0904] 在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH、- CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、或 -CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、 -(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如- CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如- CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O-CH2CON(CH3)2)、- (CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7 个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、Sz以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个R基团(例如选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基并且R7是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1- 6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、 -x y x y
(CRR)p-O-CH2-CONRR、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3 个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
(CRR)p-O-CH2-CONRR、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如噁烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3 个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
[0905] 在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或- CH2CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
[0906] 在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
[0907] 在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如 -CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如- CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy (例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、- C(＝O)NH(CH(CH3)2))、或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2- CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如- CH2OCH2CH2OH)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如[0908] (连接点由虚键表示)：
[0909]
[0910]
[0911] 或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0912] (连接点由虚键表示)
[0913]
[0914] 其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基烷基(例如-CH2CH2OH)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如- C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如氧杂环丁基或嘧啶基)、以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、 1以及2(例如-SO2-CH3)。
[0915] 在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如 -CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如- CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy (例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、- C(＝O)NH(CH(CH3)2))、或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-x y x y x yNRCOR(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRR)p-O-CH2- CONRR (例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如- CH2OCH2CH2OH)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如[0916] (连接点由虚键表示)：
[0917]
[0918] 或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[0919] (连接点由虚键表示)
[0920]
[0921]
[0922] 其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基 (例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如嘧啶基)、以及- S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
[0923] 在式(1°)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
[0924] (连接点由虚键表示)
[0925]
[0926]
[0927] 在式(1°)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
[0928] (连接点由虚键表示)
[0929]
[0930]
[0931] 在一个实施方案中，R7是-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
[0932] (连接点由虚键表示)
[0933]
[0934]
[0935] 在一个实施方案中，R7选自：
[0936] (连接点由虚键表示)：
[0937]
[0938] 在一个实施方案中，R7选自：
[0939] (连接点由虚键表示)：
[0940]
[0941] 在一个实施方案中，R7选自：
[0942] (连接点由虚键表示)：
[0943]
[0944] 在一个实施方案中，R7选自：
[0945] (连接点由虚键表示)：
[0946]
[0947]
[0948] 在一个实施方案中，R6是氢或C1-6烷基(如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，例如-CH3或-CH2CH3)。在一个实施方案中，R6是C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基。在一个实施方案中，R6是乙基。
[0949] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7选自羟基C1-6烷基和-(CH2)-O-C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7选自甲基、-CH2-OH以及-CH2-OCH3。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基。
[0950] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如甲基、单氟甲基、三氟甲基或乙基)。
[0951] 在一个实施方案中，R6是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丙基)。
[0952] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
[0953] (连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
[0954]
[0955]
[0956] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
[0957] (连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
[0958]
[0959] 具体来说，R7是：
[0960] (连接点由虚键表示)：
[0961]
[0962] 具体来说，R7是：
[0963] (连接点由虚键表示)：
[0964]
[0965] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如甲基)并且R7是噁烷基，并且式(1°)的化合物是式(Iw) 的化合物：
[0966]
[0967] 在式(Iw)的一个实施方案中，Rz是氢或氟。
[0968] 在一个实施方案中，R7是咪唑基并且式(1°)的化合物是式(Ix)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0969]
[0970] 在一个实施方案中，R7是N-甲基哌啶基并且式(1°)的化合物是式(Ix′) 的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0971]
[0972] 在一个实施方案中，R7是4-氟-1-甲基哌啶-4-基并且式(1°)的化合物是式 (Ix″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0973]
[0974] 在一个实施方案中，R7是吡唑基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基)取代。在一个实施方案中，R7是N-甲基吡唑-3-基或N-甲基吡唑-4-基。
[0975] 在一个实施方案中，R7选自甲基、噁烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
[0976] 在一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基，特别是甲基和氟)取代。
[0977] 在一个实施方案中，式(1°)的化合物是式(Ix)的化合物并且R6是C1-4烷基。
[0978] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代。
[0979] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是咪唑基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基咪唑基)。
[0980] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基哌啶基)。
[0981] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲氧基C1-4烷基、具有5个或6个环成员的杂环基z或C3-6环烷基，其中所述杂环基或C3-6环烷基任选地被一个或多个R (例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
[0982] 在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是甲基、乙基、羟甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、哌啶基、噁烷基、咪唑基、吡唑基、环丁基、环己基，其任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
[0983] 在一个实施方案中，R6和R7这两者是相同的。在一个实施方案中，R6和 R7这两者均是甲基，并且式(1°)的化合物是式(Iy)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0984]
[0985] 在一个实施方案中，基团-CR6R7OH不是-C(CH3)2OH。
[0986] 在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
[0987] (连接点由虚键或由“*”所示的键末端表示)：
[0988]
[0989]
[0990]
[0991]
[0992] 在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)r- CO2H、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3 个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
[0993] 在另一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k- O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r- CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3 个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
[0994] 在另一个实施方案中，当R7含有饱和杂环基时，则Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、- C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、- C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
[0995] 子式
[0996] 在一个实施方案中，式(1°)的化合物是式(II)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[0997]
[0998] 其中L是CR1、CH或N并且R1、R2、R4、R5、R6、R7、a以及m如本文所定义。在一个实施方案中，L是CH。在一个实施方案中，L是N。在一个实施方案中，L是CR1，如C-OH或C-羟基C1-4烷基(例如C-OH或C-CH2OH)。
[0999] 在一个实施方案中，R1是氯、腈、甲基或甲氧基。在一个实施方案中，R1是羟基或羟基C1-4烷基(例如羟基)。
[1000] 在一个实施方案中，R1是O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、 -OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
[1001] 在另一个实施方案中，R1是氯或腈并且式(II)的化合物是式(IIa)或(IIb) 的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[1002]
[1003] 其中R1、R2、R4、R5、R7以及m如本文所定义。
[1004] 在一个实施方案中，R6是甲基或乙基，并且式(II)的化合物是式(IIIa) 或(IIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[1005]
[1006] 其中R1、R2、R4、R5、R7以及m如本文所定义。
[1007]
[1008] 其中R1、R2、R4、R5、R7、a以及m如本文所定义。
[1009] 在一个实施方案中，a是1并且式(II)的化合物是式(IVa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[1010]
[1011] 其中R1、R2、R4、R5、R7以及m如本文所定义。
[1012] 在一个实施方案中，并且式(II)的化合物是式(IVb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[1013]
[1014] 其中R1、R2、R4、R5、R7以及m如本文所定义。
[1015] 在一个实施方案中，R4是F并且式(1°)的化合物是式(V)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[1016]
[1017] 其中R1、R2、R5、R7以及m如本文所定义。
[1018] 在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的4-位，并且式(II) 的化合物是式(VI)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[1019]
[1020] 在一个实施方案中，R5是氯并且式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
[1021]
[1022] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1023] Het是吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基、或其N-氧化物；
[1024] R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代 C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、以及C2-4炔基；
[1025] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[1026] R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
[1027] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2- NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2- C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或 3个)杂原子；
[1028] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[1029] n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
[1030] k和m独立地选自1和2；并且
[1031] v和a独立地选自0和1。
[1032] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1033] Het是吡啶基或嘧啶基；
[1034] R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
[1035] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[1036] R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
[1037] R6选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基；
[1038] R7选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7 个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
[1039] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[1040] n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
[1041] k和m独立地选自1和2；并且
[1042] v和a独立地选自0和1。
[1043] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1044] Het是吡啶基或嘧啶基
[1045] R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
[1046] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[1047] R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
[1048] R6选自氢和C1-6烷基；
[1049] R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2- 杂环基、C3-8环烷基以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，杂环基包含选自N、 O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
[1050] Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基以及-N(H)e(C1-4烷基)2-e；
[1051] n和e独立地选自0、1以及2；
[1052] m选自1和2；并且
[1053] a选自0和1。
[1054] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1055] Het是吡啶基或嘧啶基
[1056] R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
[1057] R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[1058] R4和R5独立地选自卤素；
[1059] R6选自氢和C1-6烷基；
[1060] R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2- 杂环基、C3-8z环烷基以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个R基团取代，并且其中在每一种情况下，杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
[1061] Rz独立地选自卤素、硝基、腈以及C1-6烷基；
[1062] n是1并且m是1；并且
[1063] a选自0和1。
[1064] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1065] Het是吡啶基或嘧啶基
[1066] R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
[1067] R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[1068] R4和R5独立地选自卤素；
[1069] R6选自氢和C1-6烷基；
[1070] R7是任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的杂环基；
[1071] Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；
[1072] n是1并且m是1，并且
[1073] a是1。
[1074] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1075] Het是吡啶基或嘧啶基
[1076] R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
[1077] R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
[1078] R4和R5独立地选自卤素；
[1079] R6选自氢和C1-6烷基；
[1080] R7是任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的杂环基；
[1081] Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；
[1082] n是1并且m是1，并且
[1083] a是1。
[1084] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1085] Het是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基或其N-氧化物；
[1086] R1是卤素(例如Cl)、腈、羟基、C1-4烷氧基(例如-OCH3)、C1-4烷基(例如CH3)或-S(O)d-C1-4烷基；
[1087] n是1或2；
[1088] R2选自氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如-CH2OH或- CH(OH)CH2OH)、-CH2CO2H以及C2-6烯基(例如-CH＝CH2)；
[1089] R4是C1-4烷基(例如-CH3)或卤素(例如F或Cl)；
[1090] a是0或1；
[1091] R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基 (例如-CF3或-CF2CH3)或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)；
[1092] m是1或2；
[1093] R6是氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3或-CH2F)；
[1094] R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、- (CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CHx y x y(CH3)2))或-(CH2)j-O-C1- 6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRR)p-NRCOR(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如- CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、例如以下的具有3个至7个环成员的杂环基[1095] (连接点由虚键表示)：
[1096]
[1097]
[1098] 或例如以下的具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基
[1099] (连接点由虚键表示)
[1100]
[1101] 其中当部分R7包含杂环基时，杂环基可以任选地被选自以下的一个或多个 Rz基团取代：C1-6烷基(例如甲基)、羟烷基(例如-CH2CH2OH)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O) 羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如氧杂环丁烷基或嘧啶基)以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2- CH3)。
[1102] 在式(1°)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[1103] (连接点由虚键表示)
[1104]
[1105]
[1106] 在式(1°)的一个实施方案中，R7是任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[1107] (连接点由虚键表示)
[1108]
[1109]
[1110] 或任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基，例如[1111] (连接点由虚键表示)
[1112]
[1113]
[1114] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1115] Het是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基或其N-氧化物；
[1116] R1是卤素(例如Cl)、腈、羟基、C1-4烷氧基(例如-OCH3)、C1-4烷基(例如CH3)或-S(O)d-C1-4烷基；
[1117] n是1或2；
[1118] R2选自氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如-CH2OH或- CH(OH)CH2OH)、-CH2CO2H以及C2-6烯基(例如-CH＝CH2)；
[1119] R4是C1-4烷基(例如-CH3)或卤素(例如F或Cl)；
[1120] a是0或1；
[1121] R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基 (例如-CF3或-CF2CH3)或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)；
[1122] m是1或2；
[1123] R6是氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3或-CH2F)；
[1124] R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、- (CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如- CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、例如以下的具有3个至7个环成员的杂环基[1125] (连接点由虚键表示)：
[1126]
[1127]
[1128] 或例如以下的具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基
[1129] (连接点由虚键表示)
[1130]
[1131] 其中当R7包含杂环基时，杂环基可以任选地被选自以下的一个或多个Rz基团取代：C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如- C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如嘧啶基)以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
[1132] 在式(1°)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[1133] (连接点由虚键表示)
[1134]
[1135]
[1136] 在式(1°)的一个实施方案中，R7是任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的杂环基，例如
[1137] (连接点由虚键表示)
[1138]
[1139]
[1140] 或任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基，例如[1141] (连接点由虚键表示)
[1142]
[1143]
[1144] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1145] Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
[1146] R1是-Cl、-CN、-OH或-OMe；
[1147] n是1；
[1148] R2是氢；
[1149] a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
[1150] R5是卤素(例如Cl)；
[1151] m是1；
[1152] R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
[1153] R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟甲基或羟乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、氧杂环己烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被独立地选自甲基、卤素(诸如氟)、-C(＝O)Me以及-OH的一个或两个Rz基团取代。
[1154] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中：
[1155] Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
[1156] R1是-Cl、-CN、-OH或-OMe；
[1157] n是1；
[1158] R2是氢；
[1159] R5是卤素(例如Cl)；
[1160] m是1；
[1161] R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
[1162] R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟甲基或羟乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、氧杂环己烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被独立地选自甲基、卤素(诸如氟)、-C(＝O)Me以及-OH的一个或两个Rz基团取代。
[1163] 方法
[1164] 一般方法
[1165] 本发明涉及用于制备式(1°)的1-甲氧基异吲哚啉：
[1166]
[1167] 或其互变异构体或溶剂化物或盐的方法，
[1168] 所述方法包含采用式(2°)的化合物
[1169]
[1170] 其中cyc是苯基或作为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或其N-氧化物的杂环基Het；
[1171] R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H、 -(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、具有3个至6个环成员的-S(O)d-杂环基以及-S(O)d-N(R8)2，其中当cyc是Het时，则R1与碳原子连接；
[1172] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u- CONRxRy、-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基。
[1173] R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
[1174] Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及-OTf；
[1175] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p- O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的 -CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2- O-C3-8环烷基以及zC3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个R 基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、 O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
[1176] 或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个) 杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
[1177] R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、 -(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k- CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
[1178] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基 C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、 -(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[1179] 或所述Rx和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合的具有3个至6个环成员的饱和杂环基；
[1180] 或当在碳原子上时，所述Rx和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团； Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、 -C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡z
啶，则R不是-NH2；
啶，则R不是-NH2；
[1181] a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
[1182] k和m独立地选自1和2；
[1183] u选自0、1、2以及3；并且
[1184] v和w独立地选自0和1；
[1185] 并且在存在碱的情况下使式(2°)的化合物与甲基化剂反应。
[1187]
[1188] 或其互变异构体或溶剂化物或盐，
[1189] 并且式(2°)的化合物是式(2)的化合物：
[1190]
[1191] 换句话说，本发明提供用于制备式(1)的化合物
[1192]
[1193] 或其互变异构体或溶剂化物或盐的方法，
[1194] 所述方法包含采用式(2)的化合物
[1195]
[1196] 其中R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v- CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d- Rx、具有3个至6个环成员的-S(O)d-杂环基以及-S(O)d-N(R8)2；
[1197] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u- CONRxRy、-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
[1198] R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
[1199] Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及-OTf；
[1200] R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷x y基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR R 、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O- CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的- CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有
3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O- C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O- C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
[1201] 或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个) 杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
[1202] R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、 -(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k- CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
[1203] Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1- 6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- (CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
[1204] 或所述Rx和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合的具有 3个至6个环成员的饱和杂环基；
[1205] 或当在碳原子上时，所述Rx和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团； Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、 -C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
[1206] a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
[1207] k和m独立地选自1和2；
[1208] u选自0、1、2以及3；并且
[1209] v和w独立地选自0和1；
[1210] 并且在存在碱的情况下使式(2)的化合物与甲基化剂反应。
[1211] 申请人已经发现本发明的方法可以提供经改善的非对映控制。
[1212] 确切地说，本发明的方法可以提供其中以下所期望的立体异构体的比例增加的产物：
[1213]
[1214] Q
[1215] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中 Q是-C(OH)R6R7。
[1216] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中 Q是-C(＝O)R7。
[1217] 在其中Q是-C(＝O)R7的实施方案中，所述方法可以包含后续步骤，其中通过与式R6M的有机金属试剂反应将Q自基团-C(＝O)R7转化成基团-C(OH)R6R7，其中M是金属(例如式R6MgBr的格林纳试剂或式Zn(R6)2的有机锌试剂)。
[1218] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中 Q是卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)。
[1219] 在其中Q是卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)或-OTf的实施方案中，所述方法可以包含后续步骤，其中将Q自：
[1221] -基团 转化成基团-B(OH)2，例如使用NaIO4；随后
[1222] -基团-B(OH)2转化成基团-C(＝CH)R7，这是通过与式CH2＝CR7-LG的亲电体反应进行的，其中LG是适当的脱离基(例如-OTf或-Br)；
[1223] -基团-C(＝CH)R7转化成基团 这是通过氧化(例如通过例如 mCPBA的过酸)进行的；和
[1224] -基团 转化成基团-C(OH)R6R7，这是通过与式RqM的有机金属试剂反应进行的，其中M是金属(例如式RqBr的格林纳试剂或式LiRq的有机锂试剂，在每一种情况下，在存在Cu(I)盐，例如CuI的情况下)，其中R6是-CH2Rq。
[1225] 其中Q是-OTf的化合物可以由其中Q是-OC1-4烷基和-OH的对应化合物制备。
[1226] R2
[1227] R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u- CONRxRy、-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如- CHCH3CO2C1-4烷基、-CHCH3CO2CH2CH＝CH2、-CHCH3CO2CH2CH2Si(C1-4烷基)3以及-CHCH3-CO2苯基)
[1228] 在一个实施方案中，R2选自-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基- C1-7烷基。
[1229] 在一个实施方案中，R2选自 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基。
[1230] 确切地说，R2选自-(CRxRy)u-CO2R10，并且R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、 C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基。
[1231] 在一个实施方案中，R10是C1-7烷基，例如C1-4烷基(例如甲基、叔丁基)。
[1232] 在一个实施方案中，R10是C1-7烯基，例如C1-4烯基(例如-CH2CH＝CH2)。
[1233] 在一个实施方案中，R10是C1-7三卤代烷基，例如C1-4三卤代烷基(例如- CF3、-CCl3)。
[1234] 在一个实施方案中，R10是三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基(例如- CH2CH2Si(CH3)3)。
[1235] 在一个实施方案中，R10选自C5-20芳基-C1-7烷基(例如苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基)。
[1236] 在一个实施方案中，R10选自C5-20芳基(例如苯基)。
[1237] 在一个实施方案中，R10选自甲基、叔丁基、-CH2CH＝CH2、-CF3、-CCl3、 -CH2CH2Si(CH3)3、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基。
[1238] 在一个实施方案中，R10选自-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基。
[1239] 在一个实施方案中，R2选自 其中R10选自-CH2CH＝CH2、- CH2CH2Si(CH3)3以及苯基。
[1240] 在一个实施方案中，u选自0、1或2。在一个实施方案中，u选自0或1。
[1241] 确切地说，R2可以选自：
[1242] (i)-(CH(CH3))-CO2C1-4烷基、-(CH(CH3))-CO2CH2CH＝CH2、-(CH(CH3))-CO2 CH2CH2Si(C1-4烷基)3以及-(CH(CH3))-CO2苯基；
[1243] (ii)-C(CH3)2-CO2C1-4烷基、-(C(CH3)2-CO2CH2CH＝CH2、-C(CH3)2-CO2CH2 CH2Si(C1-4烷基)3以及-C(CH3)2-CO2C苯基；和
[1244] (iii) 其中R10选自-C1-4烷基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(C1-4烷基)3以及C6苯基。
[1245] 确切地说，R2可以选自-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及-Ph，例如- CH2CH＝CH2。
[1246] 在一个实施方案中，所述方法优选包含后续脱酯化步骤，其中将R10转化成氢。
[1247] 当R2j选自-(CRxRy)u-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2CH2CH＝CH2、-(CRxRy)u- CO2CH2CH2Si(C1-4烷基)3以及-(CRxRy)u-CO2C6芳基时，脱酯化步骤提供基团R2，其是-x y(CRR)u-CO2H。
[1248] 当R2选自-(CH(CH3))-CO2C1-4烷基、-(CH(CH3))-CO2CH2CH＝CH2、- (CH(CH3))-CO2CH2CH2Si(C1-4烷基)3(例如CO2CH2CH2Si(CH3)3)以及- (CH(CH3))-CO2C6芳基时，脱酯化步骤提供基团R2，其是-(CH(CH3))-CO2H。
[1249] 当R2选自 时，脱酯化步骤提供基团R2，其是
[1250] 任何条件皆可用于脱酯化步骤。
[1251] 当R2是-(CH(CH3))-CO2CH2CH＝CH2时，脱酯化步骤可以使用例如Pd(Ph3)4的Pd催化剂来促进。
[1252] 当R2是CO2CH2CH2Si(CH3)3时，脱酯化步骤可以使用例如TBAF的氟离子源来促进。
[1254] 特定产物
[1255] 式(1°)、(2°)、(1)和(2)(以及其任何子式)的化合物上的取代基可以是上文化合物的一般公开内容中所公开的取代基中的任一者。
[1256] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中 R1是对Cl并且n是1。
[1257] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中 R5是对Cl并且m是1。
[1258] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中 R4是4-F并且a是1。
[1259] 在本发明的特定方法中，产物是式(3)的1-甲氧基异吲哚啉。
[1260]
[1261] 立体化学
[1262] 在一个实施方案中，产物是1-甲氧基异吲哚啉，其主要是式(1°′)的立体异构体：
[1263]
[1264] 举例来说，产物可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％所期望的立体异构体并且小于50％、40％、30％、20％、10％、5％、 3％、2％或1％立体异构体：
[1265]
[1266] 在一个实施方案中，产物是1-甲氧基异吲哚啉，其主要是式(1′)的立体异构体：
[1267]
[1268] 举例来说，产物可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、 98％或99％所期望的立体异构体并且小于50％、40％、30％、20％、10％、5％、 3％、2％或1％其它立体异构体：
[1269]
[1270] 在特定方法中，产物是1-甲氧基异吲哚啉，其主要是式(3′)的立体异构体：
[1271]
[1272] 举例来说，产物可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、 98％或99％所期望的立体异构体并且小于50％、40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％或1％其它立体异构体：
[1273]
[1274] 在一个实施方案中，在甲基化步骤之后直接获得的所述方法的产物主要是式(1°′)、(1′)或(3′)的立体异构体。
[1275] 举例来说，产物可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、 98％或99％所期望的立体异构体(1°′)、(1′)或(3′)并且小于50％、40％、30％、 20％、10％、5％、3％、2％或1％其它立体异构体。
[1276] 在另一个实施方案中，所述方法在任何阶段包含额外步骤，其中拆分式1 的化合物以增加式(1°′)、(1′)或(3′)的立体异构体的比例。
[1277] 化合物可以通过本领域的普通技术人员已知的任何标准方法来拆分。举例来说，式(1°′)、(1′)或(3′)的化合物可以通过结晶(可能在首先形成化合物的衍生物之后)或色谱法(例如超临界流体色谱法)来拆分。
[1278] 因此，本发明提供在任何阶段包含另一个步骤的方法，其中拆分式(1°)、(1)或(3)的化合物以增加式(1°′)、(1′)或(3′)的立体异构体的比例。
[1279] 举例来说，在拆分步骤之后，产物可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、 95％、97％、98％或99％所期望的立体异构体(1°′)、(1′)或(3′)并且小于50％、 40％、30％、
20％、10％、5％、3％、2％或1％其它立体异构体。
20％、10％、5％、3％、2％或1％其它立体异构体。
[1280] 用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的特定方法
[1281] 在另一个实施方案中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1- (4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的1-甲氧基异吲哚啉：
[1282]
[1283] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，所述方法包含：
[1284] (i)采用式(4)的化合物
[1285]
[1286] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
[1287] 并且在存在碱的情况下使式(4)的化合物与甲基化剂反应，得到式(5) 的化合物：
[1288] 和
[1289] (ii)随后进行脱酯化步骤以将基团R10转化成氢，并且得到(2S，3S)-3-(4- 氯苯基)-3-[(1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)：
[1290]
[1291] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；和
[1292] (iii)任选地进行另一个步骤，其中拆分(例如通过结晶或例如超临界流体色谱法的色谱法)式(3)的化合物以增加作为式(3′)的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)- 3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代- 2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
[1293]
[1294] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
[1295] 技术人员深知使简单酯脱酯化以形成酸的条件。特定基团R10包括- CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基。
[1296] 当R10是-CH2CH＝CH2时，脱酯化可以使用催化Pd(例如Pd(PPh3)和于甲醇中的K2CO3)来执行。
[1297] 当R10是-CH2CH2Si(CH3)3时，脱酯化可以使用氟化物(例如于DMF中的 CsF或于甲醇中的TBAF)来执行。
[1298] 当R10是苯基时，脱酯化可以使用碱性水解物(例如于THF/水中的LiOH) 来执行。
[1299] 在这个实施方案中，式(4)的化合物可以通过采用式(6)的化合物来制备：
[1300]
[1301] 并且偶合式(6)的化合物与式(7)的胺：
[1302]
[1303] 技术人员深知标准偶合条件。可以提到的某些条件包括HATU和DIPEA。
[1304] 在这个实施方案中，式(6)的化合物可以由式(6′)的化合物制备：
[1305]
[1306] 所述方法包含以下步骤：
[1307] (i)酯化式(6′)的化合物，得到式(6″)的酯：
[1308]
[1309] (ii)拆分式(6″)的化合物，得到式(6″′)的酯，例如通过结晶或色谱法来拆分：
[1310]
[1311] (ii)水解式(6″′)的酯，得到式(6)的化合物。
[1312] 化合物(6″)拆分可以通过结晶一对非对映异构盐而发生，所述一对非对映异构盐例如通过与手性非外消旋胺反应形成的盐。
[1313] 酯化和水解步骤可以使用技术人员已知的条件来执行。
[1314] 在一个实施方案中，在式(6″)和(6″′)的化合物中，C1-4烷基是甲基，即式(6″)和(6″′)的化合物是甲酯。
[1315] 式(6″)的酯可以通过使式(6)的酸与例如碘代甲烷的碘代甲烷、于DMF 中的K2CO3反应来制备。
[1316] 可以例如通过色谱法拆分式(6″)的酯，得到可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％所期望的立体异构体并且小于50％、40％、 30％、20％、10％、
5％、3％、2％或1％其它立体异构体的产物：
5％、3％、2％或1％其它立体异构体的产物：
[1317]
[1318] 可以例如通过碱性水解(例如于THF/甲醇/水中的LiOH)来执行酯水解，得到式(6)的化合物。
[1319] 在这个实施方案中，式(6′)的化合物可以由式(8)的化合物制备：
[1320]
[1321] 所述方法包含以下步骤：使式(8)的化合物与式EtM的有机金属试剂反应，其中M是含有金属的残余物(例如式EtMgBr的格林纳试剂或式ZnEt2的有机锌试剂)，例如ZnEt2和EtLi。
[1322] 式(8)的化合物可以以式(9)的化合物为起始物来制备：
[1323]
[1324] 其中Hal是卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I，例如-Br)
[1325] 所述方法包含以下步骤：
[1326] (i)酯化式(9)的化合物，得到式(10)的化合物：
[1327]
[1328] (ii)硼基化式(9)的化合物，得到式(11a)或(11b)的化合物：
[1329]
[1330] 其中X和Y独立地选自H和C1-4烷基(例如-CH3、-CH2CH3)，或X和Y 一起形成任选地被1个-3个C1-4烷基(例如-C(CH3)2C(CH3)2-和- CH2C(CH3)2CH2-)或1个-2个氧代基团取代的C1-5亚烷基链，并且其中亚烷基链的1个-2个碳原子可以被-NCH3-(例如-OC-CH2N(CH3)CH2CO-)置换；
[1331]
[1332] 其中M是金属，例如Na或K，确切地说K，
[1333] (iii)偶合式(11a)或(11b)的化合物与(11c)的化合物：
[1334]
[1335] 其中LG是脱离基(例如任选地被1个至3个C1-4烷基取代的苯硫酚，例如4-甲基苯硫酚)，这是在存在钯催化剂(例如Pd2(dba)3)、铜(I)盐(例如((噻吩-2-羰基)氧基)铜)以及亚磷酸酯(例如亚磷酸三乙酯)的情况下进行的；
[1336] 得到式(8)的化合物。
[1337] 用于制备式(8)的化合物的方法是新颖的，并且本发明提供这种方法以供用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷- 4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的方法之用，并且本发明还提供这种方法本身。
[1338] 在这个实施方案中，式(7)的胺：
[1339]
[1340] 可以使用以式(12)的醛为起始物的方法来制备：
[1341]
[1342] 所述方法包含以下步骤：
[1343] (i)使式(12)的醛与H2NBoc和PhSO2Na反应，得到式(13)的化合物：
[1344]
[1345] (ii)在存在碱(例如碳酸盐，例如碳酸钾)的情况下在式(13)的化合物上进行消除反应，得到式(14)的亚胺：
[1346]
[1347] (iii)在亚胺(14)与丙-2-醛之间通过(S)-脯氨酸催化亚氨基-醇醛反应，得到式(15)的醛：
[1348]
[1349] (iii)氧化醛(15)，得到酸(16)：
[1350]
[1351] (iii)转化酸(16)，得到酯(17)：
[1352]
[1353] (iv)并且随后去除Boc保护基，得到式(7)的胺。
[1354] 确切地说，在这种方法中，R10是：
[1355] ·-CH2CH＝CH2：
[1356] ·-CH2CH2Si(CH3)3；以及
[1357] ·-Ph。
[1358] 当R10是-CH2CH＝CH2时，酯(17)可以通过使酸(17)与烯丙基溴化物反应来制备。
[1359] 当R10是-CH2CH2Si(CH3)3或-Ph时，酯(17)可以通过例如使用DCC和 DMAP偶合酸(17)与醇HO-CH2CH2Si(CH3)3或PhOH来制备。
[1360] Boc基团可以通过水解，例如酸水解来去除。
[1361] 用于制备式(7)的胺的方法是新颖的，并且本发明提供这种方法以供用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的方法之用，并且本发明还提供这种方法本身。
[1362] 在另一个实施方案中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1- (4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉：
[1363]
[1364] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
[1365] 所述方法包含以下步骤：使下式的化合物脱酯化：
[1366]
[1367] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
[1368] 得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；并且
[1369] 任选地进行另一个步骤，其中拆分(例如通过结晶或例如超临界流体色谱法的色谱法)式(3)的化合物以增加作为式(3′)的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)- 1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
[1370]
[1371] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
[1372] 在这种情况下，术语拆分包括增加差向异构体或非对映异构体(3′)的比例的过程。
[1373] 确切地说，在本发明的这个实施方案中，R10选自-CH2CH2Si(CH3)3和苯基，例如-CH2CH2Si(CH3)3。
[1374] 当R10是硅保护基时，其可以使用氟化物源来去除。确切地说，于适当有机溶剂(DCM、THF、DMF)中的TBAF或于适当溶剂(DMF、NMP、DMSO) 中的CsF。可以提到的一组条件是例如在60℃下于DMF中的CsF。
[1375] 合适的脱酯化方法论述于上文中。
[1376] 在这个实施方案中，式(4′)的化合物可以通过采用式(4)的化合物来制备：
[1377]
[1378] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；并且在存在碱的情况下使式(4)的化合物与甲基化剂反应。
[1379] 用于制备式(4′)的化合物的方法是新颖的，并且本发明提供这种方法以供用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷- 4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的方法之用，并且本发明还提供这种方法本身。
[1380] 我们在下文中在标题“甲基化步骤”下论述甲基化方法，并且本揭示案在所述标题下对上文用于制备式(4)的化合物的方法加以必要修正。
[1381] 确切地说，甲基化是在低温下使用强碱发生的。在这些条件下，转化可以在立体化学保留的情况下发生，并且所述方法涉及采用下式的化合物
[1382]
[1383] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；并且在存在碱的情况下使化合物与甲基化剂反应，得到下式的化合物：
[1384]
[1385] 差向异构化程度也视温度而变化。最少差向异构化出现在较低温度下。因此，在本发明的一个实施方案中，甲基化步骤发生在低于0℃、-10℃、-20℃、 -30℃、-40℃或-50℃的温度下，所述温度优选地介于-50℃与-78℃之间，例如- 70℃。在这个实施方案中，通过使用低温将非所期望的差向异构化减到最少。
[1386] 这种方法是高度有利的，这是因为起始材料的非对映异构体纯度保留在产物中，并且潜在地不需要后续拆分步骤。
[1387] 在一个实施方案中，碱选自BuLi、tBuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、 NaHMDS、KHMDS、LTMP、LiOtBu以及KotBu。
[1388] 在一个实施方案中，碱具有锂反作用。当相对于钠碱和钾碱而言使用锂碱 (Li＞Na＞K)时改善非对映选择性。
[1389] 确切地说，碱是n-BuLi、己基Li、LiOtBu，例如LiOtBu。
[1390] 在一个实施方案中，溶剂是有机溶剂，例如醚溶剂。
[1391] 在一个实施方案中，甲基化剂是MeOTf或氟磺酸甲酯。
[1392] 确切地说：
[1393] -碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、 LTMP、LiOtBu或KOtBu；
[1394] -甲基化剂选自MeOTf和氟磺酸甲酯；并且
[1395] -与甲基化剂反应的步骤发生在醚溶剂中。
[1396] 在一个实施方案中，将碱添加到所述式(4′)的化合物与甲基化剂的混合物中。
[1397] 在所述方法的一个实施方案中，式(4)的化合物是通过以下来制备的：采用式(6)的化合物：
[1398]
[1399] 并且偶合式(6)的化合物与式(7)的胺：
[1400]
[1401] 技术人员熟悉涉及酸与胺偶合的反应。确切地说，偶合步骤发生在存在 HATU和EDC的情况下。在一个实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
[1402] 优选地，反应是得到式(4)的产物的结晶诱导的动态拆分，所述式(4) 的产物主要是所示的非对映异构体：
[1403]
[1404] 在这个实施方案中，确切地说，R10是三甲基硅烷基乙基。
[1405] 必要时，非对映异构体纯度可以进一步通过再结晶，例如由MeOH/水再结晶，任选地使用接种来增加。
[1406] 用于制备式(4)的化合物的方法是新颖的，并且本发明提供这种方法以供用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷- 4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的方法之用，并且本发明还提供这种方法本身。
[1407] 在一个实施方案中，式(6)的化合物是通过以下来制备的：采用式(6′) 的化合物：
[1408]
[1409] 并且使用手性非外消旋碱拆分式(6′)的化合物。
[1410] 使手性非外消旋碱与式(6′)的化合物反应，得到一对非对映异构盐：
[1411]
[1412] 所期望的非对映异构体可以通过结晶来分离。
[1413] 在一个实施方案中，手性非外消旋碱是胺，例如双[(1S)-1-苯乙基]胺。
[1414] 用于制备式(6)的化合物的方法是新颖的，并且本发明提供这种方法以供用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷- 4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的方法之用，并且本发明还提供这种方法本身。
[1415] 在一个实施方案中，式(6′)的化合物是通过以下来制备的：采用式(28) 的化合物：
[1416]
[1417] 其中R11是氢、C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)，并且在存在碱的情况下使式(28)的化合物与式(29)的化合物反应：
[1418]
[1419] 其中X＝-OC1-4烷基(例如-OCH3、-OCH2CH3)、卤素(例如-Cl)、- N(OCH3)CH3、-OC1-4卤代烷基(例如-OCH2CF3)、2-硫吡啶或2-吡咯基)，
[1420] 并且随后通过去除硅基保护基来将-OSi(C1-4烷基)3基团转化成-OH基团，并且当R11不是氢时，进行脱酯化以将R11转化成氢。
[1421] 技术人员了解用于去除硅基保护基的标准方法。在一个实施方案中，将- OSi(C1-4)3基团转化成-OH基团的步骤是使用酸，例如HCl、TFA、H3PO4或H2SO4 (例如H3PO4)发生的。或者，可以使用氟化物源，例如TBAF或CsF。
[1422] 在一个实施方案中，R11是氢，并且相对于式(6′)的化合物而言，以大于一当量，例如大于1.5、1.7、1.8或1.9当量，例如以二当量添加碱。当R11是氢时，化合物具有另一个酸性氢，并且因此需要额外当量的碱。
[1423] 在一个实施方案中，碱是LDA、LHMDS、LTMP、BuLi、HexLi、sec-BuLi 或tBuLi，例如n-BuLi、Hexl-Li、sec-BuLi或LiTMP。在一个实施方案中，也包括添加剂，例如TMEDA和LiCl。在一个实施方案中，溶剂是醚。
[1424] 在一个实施方案中，反应发生在例如介于-50℃与-70℃之间的低温下。
[1425] 在一个实施方案中，x是Cl。
[1426] 在一个实施方案中，用碱处理式(6′)的化合物的步骤是通过将式(6′)的化合物添加到碱溶液中发生的。
[1427] 确切地说，反应可以在存在于THF中的TMEDA的情况下使用作为secBuLi 的碱来执行，并且其中式(29)的化合物是4-氯苯甲酸甲酯。
[1428] 确切地说，反应可以使用作为于THF中的LiTMP的碱来执行，并且其中式(29)的化合物是4-氯苯甲酸乙酯。
[1429] 确切地说，反应可以使用作为于THF中的BuLi、己基-Li或sec-BuLi的碱来执行，并且其中式(29)的化合物是4-氯苯甲酸乙酯。
[1430] 确切地说，反应可以使用作为于THF中的n-BuLi、己基-Li或sec-BuLi的碱来执行，并且其中式(29)的化合物是4-氯苯甲酰基氯化物。
[1431] 在一个实施方案中，反应可以使用作为于THF中的n-BuLi或HexLi的碱来执行，并且其中式(29)的化合物是4-氯苯甲酰基氯化物，并且温度是-50℃至-70℃。
[1432] 在一个实施方案中，碱是n-BuLi或HexLi，式(29)的化合物是4-氯苯甲酰基氯化物，并且R11是H。
[1433] 确切地说，反应是通过将式(28)的化合物添加到碱溶液中来执行的。
[1434] 在一个实施方案中，式(6′)的化合物是通过以下来制备的：采用式(30) 的化合物：
[1435]
[1436] 并且用例如KMnO4的氧化剂处理式(30)的化合物，并且随后通过去除硅保护基将-OSi(C1-4烷基)3基团转化成-OH基团。
[1437] 之后，式(30)的化合物是通过以下中的任一者来制备的：
[1438] (i)采用式(28)的化合物：
[1439]
[1440] 其中R11是氢、C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)
[1441] 并且用碱处理式(6′)的化合物，并且随后添加式(31)的化合物：
[1442]
[1443] (ii)采用式(28)的化合物：
[1444]
[1445] 其中R11是氢、C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)
[1446] 并且在存在碱的情况下使式(28)的化合物与碘反应，得到式(32)的化合物：
[1447]
[1448] 并且用碱处理式(32)的化合物，并且随后添加式(31)的化合物：
[1449]
[1450] 用于制备式(6′)的化合物的方法是新颖的，并且本发明提供这些方法以供用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷- 4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的方法之用，并且本发明还提供这些方法本身。
[1451] 在一个实施方案中，式(28)的化合物是通过以下来制备的：使式(33) 的化合物[1452]
[1453] 与(C1-4烷基)3Si-T反应，其中T是Cl或-OTf，其中R11是氢、C1-7烷基、 C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基 -C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)，
[1454] 并且当R11不是氢时，任选地进行脱酯化以将R11转化成氢。
[1455] 这个步骤代表利用硅基保护基保护醇，其常用条件落入常见一般知识内。
[1456] 如果需要，则可以使用任何合适的脱酯化条件以将R11转化成氢，例如可以使用例如HCl或TFA，例如TFA的酸来水解烷基酯。
[1457] 在一个实施方案中，式(33)的化合物是通过以下来制备的：在存在碱的情况下使式(34)的化合物与式(35)的化合物反应：
[1458]
[1459] 并且当R11不是氢时，任选地进行脱酯化以将R11转化成氢。
[1460] 确切地说，碱是BuLi、HexLi或tBuLi。确切地说，溶剂是醚溶剂(例如2- MeTHF、THF或己烷)，
[1461] 并且当R11不是氢时，任选地进行脱酯化以将R11转化成氢。
[1462] 可以添加添加剂，例如LiCl(例如在0.5-1mol当量下)。
[1463] 确切地说，将碱添加到式(34)与(35)的化合物的混合物中。
[1464] 如果需要，则可以使用任何合适的脱酯化条件以将R11转化成氢，例如可以使用例如HCl或TFA，例如TFA的酸来水解烷基酯。
[1465] 在一个实施方案中，R11是C1-4烷基，例如t-Bu。
[1466] 在一个实施方案中，式(35)的化合物是通过以下来制备的：使(36)的化合物[1467]
[1468] 其中x＝-OC1-4烷基(例如-OCH3、-OCH2CH3)、卤素(例如-Cl)、- N(OCH3)CH3、-OC1-4卤代烷基(例如-OCH2CF3)、2-硫吡啶或2-吡咯基)，
[1469] 与式R11OH的醇或式R11OM的烷氧化物反应，其中M是Li、Na或Li，
[1470] 其中之后，式(36)的化合物是通过使式(37)的酸与氯化剂反应来制备的：
[1471]
[1472] 在一个实施方案中，氯化剂是SO2Cl2或COCl2，例如COCl2。
[1474] 在另一个实施方案中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1- (4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉：
[1475]
[1476] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
[1477] 所述方法包含以下呈任何次序的步骤：
[1478] (i)使式(4″)的化合物脱酯化：
[1479]
[1480] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；和
[1481] (ii)由醇去除-Si(C1-4烷基)3保护基
[1482] 得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；并且
[1483] 任选地进行另一个步骤，其中拆分式(3)的化合物以增加作为式(3′)的 (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
[1484]
[1485] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
[1486] 合适的脱酯化方法论述于上文中。
[1487] 硅保护基去除可以使用氟化物源(例如TBAF)来执行。
[1488] 在一个实施方案中，R10是三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基，例如- CH2CH2Si(CH3)3，并且脱酯化和脱保护可以在一个步骤中使用氟化物源(例如 TBAF)来执行。
[1489] 在另一个实施方案中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1- (4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3″)的1-甲氧基异吲哚啉：
[1490]
[1491] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
[1492] 所述方法以式(18)的酮为起始物：
[1493]
[1494] 所述方法包含使式(18)的酮与式EtM的有机金属试剂反应，其中M是含有金属的残余物(例如式EtMgBr的格林纳试剂或式Zn(Et)2的有机锌试剂)，
[1495] 得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；并且
[1496] 任选地进行另一个步骤，其中拆分(例如通过结晶或例如超临界流体色谱法的色谱法)式(3)的化合物以增加作为式(3′)的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)- 1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
[1497]
[1498] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
[1499] 在这个实施方案中，式(18)的酮可以通过使式(19)的化合物脱酯化来制备：
[1500]
[1501] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)。
[1502] 此外，合适的脱酯化方法论述于上文中。
[1503] 在这个实施方案中，式(19)的化合物可以通过以下来制备：
[1504] (i)采用式(21)的化合物
[1505]
[1506] 并且在存在碱的情况下使式(21)的化合物与甲基化剂反应；和
[1507] (ii)任选地进行另一个步骤，其中拆分(例如通过结晶或例如超临界流体色谱法的色谱法)式(19)的化合物以增加以下立体异构体(19′)的比例
[1508]
[1509] 在这个实施方案中，式(21)的化合物可以通过以下来制备：采用式(8) 的化合物：
[1510]
[1511] 并且偶合式(8)的化合物与式(7)的胺：
[1512]
[1513] 合适的偶合条件论述于上文中。在这个实施方案中，式(8)和(7)的化合物可以通过本文所公开的方法来制备。
[1514] 在另一个实施方案中，本发明提供用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1- (4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的1-甲氧基异吲哚啉：
[1515]
[1516] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，所述方法包含：
[1517] (i)采用式(22)的环氧化合物
[1518]
[1519] 并且使式(22)的环氧化物与式MMe的有机金属反应，其中M是金属(例如CuI/MeLi)，得到式(3″)的化合物，和
[1520] (ii)任选地进行另一个步骤，其中拆分式(3″)的化合物以增加作为式(3′) 的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基) 丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体
[1521]
[1522] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。
[1523] 在这个实施方案中，式(22)的化合物可以通过例如使用例如间CPBA的过酸氧化式(23)的化合物：
[1524]
[1525] 来制备。
[1526] 在这个实施方案中，式(23)的化合物可以通过使式(24)的化合物脱酯化来制备：
[1527]
[1528] 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基(例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3以及苯基)。
[1529] 合适的酯化条件论述于上文中。
[1530] 在这个实施方案中，式(24)的化合物可以通过以式(25)的化合物为起始物的方法来制备：
[1531]
[1532] 其中Hal是卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I，例如-Br)
[1533] 所述方法包含以下步骤：
[1534] (i)硼基化式(25)的化合物，得到式(26a)或(26b)的化合物：
[1535]
[1536] 其中X和Y独立地选自H和C1-4烷基(例如-CH3、-CH2CH3)，或X和Y 一起形成任选地被1个-3个C1-4烷基(例如-C(CH3)2C(CH3)2-和- CH2C(CH3)2CH2-)或1个-2个氧代基团取代的C1-5亚烷基链，并且其中亚烷基链的1个-2个碳原子可以被-NCH3-(例如-OC-CH2N(CH3)CH2CO-)置换；
[1537]
[1538] 其中M是金属，例如Na或K，确切地说K，
[1539] (iii)偶合式(26a)或(26b)的化合物与(26c)的化合物：
[1540]
[1541] 其中LG是脱离基(例如Hal或三氟甲磺酸根)，这是在存在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱(例如磷酸钾)的情况下进行的；
[1542] 得到式(24)的化合物。
[1543] 在这个实施方案中，式(25)的化合物可以通过以下方法来制备：以式(27) 的化合物为起始物：
[1544]
[1545] 其中Hal是卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I，例如-Br)
[1546] 并且在存在碱的情况下使式(27)的化合物与甲基化剂反应，
[1547] 并且任选地进行另一个步骤，其中拆分(例如通过结晶或例如超临界流体色谱法的色谱法)式(25)的化合物以增加以下立体异构体(25′)的比例
[1548]
[1549] 其中Hal是卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I，例如-Br)
[1550] 在这个实施方案中，式(27)的化合物可以通过以下方法来制备：以式(9) 的化合物为起始物：
[1551]
[1552] 并且偶合式(9)的化合物与式(7)的胺：
[1553]
[1554] 甲基化步骤
[1555] 甲基化步骤发生在存在例如布朗斯特-劳里碱(Bronsted-Lowry base)的碱的情况下。
[1556] 在一个实施方案中，碱是弱碱(在水溶液中不完全电离的碱)。
[1557] 在一些实施方案中，在例如DMSO的溶剂中碱的pKa是10或更大，例如如Bordwell，《化学研究评述(Acc.Chem.Res.)》21：4561988)；Crampton，《化学研究杂志(J.Chem.Res.)》(S)22(1997)；Kaliurand等人，《有机化学杂志 (J.Org.Chem.)》65(19)：6202(2000)；Kaljurand等人，《有机化学杂志》 70(3)：1019(2005)中所报告。
[1558] 在一些实施方案中，催化剂是强碱。在一些实施方案中，催化剂是例如空间位阻强碱的强碱，例如作为不良亲核试剂的强碱。
[1559] 碱可以以相对于式(2)的化合物的量而言的任何有效量存在，所述任何有效量例如0.5-2当量，优选地1-2当量，例如1-1.5当量。
[1560] 在以下中的任一者的本发明的甲基化步骤的一个实施方案中，
[1561] (i)将碱添加到式(2°)的化合物与甲基化剂的混合物中；或
[1562] (ii)将甲基化剂添加到式(2°)的化合物与碱的混合物中。
[1563] 确切地说，将碱添加到式(2°)的化合物与甲基化剂的混合物中。举例来说，将甲基化剂添加到式(2°)的化合物中，并且随后将碱添加到式(2°)的化合物与甲基化剂的混合物中。
[1564] 在本发明的甲基化步骤的一个实施方案中，碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec- BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、LTMP、LiOtBu或KOtBu。
[1565] 在本发明的甲基化步骤的一个实施方案中，碱选自K2CO3、Na2CO3、 Cs2CO3、NaOH、LiOH、KOH、K2PO4、Et3N、DIPEA、1，8-双(二甲氨基) 萘，N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)、KHMDS、二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶以及N-甲基吗啉。
[1566] 在本发明的甲基化步骤的一个实施方案中，甲基化剂选自MeI、Me2SO4、 Me3OBF4、MeOTf以及(MeO)2CHBF4。
[1567] 确切地说，甲基化剂选自MeI、Me2SO4、Me3OBF4、MeOTf、(MeO)2CHBF4以及氟磺酸甲酯，例如MeOTf和氟磺酸甲酯，例如MeOTf。
[1568] 在本发明的甲基化步骤的一个实施方案中，溶剂是有机溶剂，例如非质子性溶剂，例如THF、1，4-二噁烷、丙酮、乙腈、DMF、二氯甲烷或其混合物。
[1569] 在本发明的甲基化步骤的一个实施方案中，溶剂是醚溶剂，例如THF。
[1570] 在第一实施方案中：
[1571] -碱选自K2CO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH以及KOH；
[1572] -甲基化剂选自MeI和Me2SO4；并且
[1573] -与甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如丙酮、DMF、二氯甲烷或其混合物。
[1574] 确切地说：
[1575] -碱是Cs2CO3；
[1576] -甲基化剂是MeI；并且
[1577] -与甲基化反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如丙酮、二氯甲烷或其混合物。
[1578] 在这个实施方案中，申请人已经出乎意料地发现所期望的立体异构体的比例增加。
[1579] 在不受理论束缚的情况下，申请人认为经改善的立体选择性由在增加所期望的醇前体的比例的碱性条件下出现的差向异构化提供：
[1580]
[1581] 因此，主要经过主要立体异构体继续反应，得到甲基化产物的所期望的立体异构体：
[1582]
[1583] 举例来说，产物可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、 98％或99％所期望的立体异构体并且小于50％、40％、30％、20％、10％、5％、 3％、2％或1％其它立体异构体。
[1584] 在第二实施方案中：
[1585] -碱选自1，8-双(二甲氨基)萘，N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)、二甲基吡啶以及2，6-二叔丁基吡啶；
[1586] -甲基化剂选自Me3OBF4、MeOTf以及(MeO)2CHBF4；并且
[1587] -与甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷或其混合物。
[1588] 确切地说：
[1589] -碱是1，8-双(二甲氨基)萘，N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)；
[1590] -甲基化剂是Me3OBF4；并且
[1591] -与甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如二氯甲烷。
[1592] 或者，在第二实施方案中：
[1593] -碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、 LTMP、LiOtBu或KOtBu；
[1594] -甲基化剂选自MeOTf和氟磺酸甲酯；并且
[1595] -与甲基化剂反应的步骤发生在醚溶剂中。
[1596] 在这个第二实施方案中，申请人已经出乎意料地发现醇不差向异构化。因此，如果起始材料主要是所需的立体化学，则立体化学保留在产物中：
[1597]
[1598] 因此，在本发明的一个实施方案中，式(1°′)的1-甲氧基异吲哚啉是式(1°′) 的化合物：
[1599]
[1600] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，并且式(2°)的化合物是式(2°′)的化合物：
[1601]
[1602] 并且
[1603] -碱选自1，8-双(二甲氨基)萘，N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)、二甲基吡啶以及2，6-二叔丁基吡啶；
[1604] -甲基化剂选自Me3OBF4、MeOTf以及(MeO)2CHBF4；并且
[1605] -与甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷或其混合物；或
[1606] -碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、 LTMP、LiOtBu或KOtBu；
[1607] -甲基化剂选自MeOTf和氟磺酸甲酯；并且
[1608] -与甲基化剂反应的步骤发生在醚溶剂中。
[1609] 如所论述，在这些条件下，醇(2°′)不差向异构化。因此，在这个实施方案中，醇可以主要是以下所期望的立体异构体：
[1610]
[1611] 差向异构化程度视基底金属抗衡离子而变化。当金属抗衡阴离子是Li，随后Na并且随后K时，出现最少差向异构化。因此，在本发明的一个实施方案中，碱具有金属抗衡阴离子，其是Li，例如n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、 LHMDS、LTMP或LiOtBu。确切地说，碱是LiOtBu。
[1612] 差向异构化程度也视温度而变化。最少差向异构化出现在较低温度下。因此，在本发明的一个实施方案中，甲基化步骤发生在低于0℃、-10℃、-20℃、 -30℃、-40℃或-50℃的温度下，所述温度优选地介于-50℃与-78℃之间，例如- 70℃。在这个实施方案中，通过使用低温将非所期望的差向异构化减到最少。
[1613] 确切地说，在本发明的一个实施方案中，碱是LiOtBu并且甲基化剂是 MeOTf。
[1614] 举例来说，醇可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％所期望的立体异构体并且小于50％、40％、30％、20％、10％、5％、3％、 2％或1％其它立体异构体。
[1615] 立体异构增浓醇(2°′)可以例如通过拆分(例如通过结晶或例如超临界流体色谱法的色谱法)来制备。
[1616] 这个方法产生也主要是所需立体异构体的甲基化产物，而不需要另一个拆分步骤：
[1617]
[1618] 结晶诱导的动态拆分
[1619] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(1°)的化合物：
[1620]
[1621] 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，其中R1、R2、R4、 R5、Q、a、m以及n如本文所定义，
[1622] 其中使式(T)的化合物与式(U)的化合物反应：
[1623]
[1624] 技术人员熟悉涉及酸与胺偶合的反应。可以使用任何标准偶合条件。确切地说，偶合步骤发生在存在HATU和EDC的情况下。
[1625] 在一个实施方案中，反应发生在作为CH2Cl2的溶剂中。
[1626] 在一个实施方案中，式(U)的化合物是式(U′)的化合物：
[1627]
[1628] 并且反应产生主要是所示非对映异构体的下式的产物：
[1629]
[1630] 举例来说，产物可以是大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、 98％或99％所示非对映异构体并且小于50％、40％、30％、20％、10％、5％、 3％、2％或1％其它非对映异构体。
[1631] 优选地，所述方法是结晶诱导的动态拆分，并且所示非对映异构体在反应条件中结晶。
[1632] 必要时，所示非对映异构体的非对映异构体纯度可以进一步通过再结晶来增加。必要时，非对映异构体纯度可以进一步通过再结晶，例如由MeOH/水再结晶，任选地使用接种来增加。
[1633] 在一个实施方案中，cyc是苯基。在这个实施方案中，醇可以主要是以下所期望的立体异构体：
[1634]
[1635] 确切地说，式(U)的化合物是式(7)的化合物：
[1636]
[1637] 其中R10如本文所定义。
[1638] 确切地说，R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基 -C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基，例如C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基，例如- CH2CH2Si(CH3)3。
[1639] 在一个实施方案中，式(T)的化合物是式(6)的化合物：
[1640]
[1641] 盐
[1642] 在一个实施方案中，本发明提供本文中的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的任何方法，其中所述方法包含额外步骤，其中将1-甲氧基异吲哚啉转化成药学上可接受的盐。
[1643] 在一个实施方案中，本发明提供本文中的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-
2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的1-甲氧基异吲哚啉的任何方法，其中所述方法包含额外步骤，其中将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟- 5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]- 2-甲基丙酸转化成药学上可接受的盐。
2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的1-甲氧基异吲哚啉的任何方法，其中所述方法包含额外步骤，其中将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟- 5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]- 2-甲基丙酸转化成药学上可接受的盐。
[1644] 在一个实施方案中，药学上可接受的盐是(三(羟甲基)氨基甲烷盐。
[1645] 盐、溶剂化物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药以及同位素
[1646] 对本文中的例如式(1°)或(1)的任何化合物的提及(还提及其任何子组和任何实施例)还包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体(除非说明，否则包括几何异构体和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素以及保护形式，例如，如下文所述的那样；特别是其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物；并且更特别是其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物。
[1647] 盐
[1648] 许多式(1°)的化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下，有机碱和无机碱的盐，如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有这样的盐均在本发明的范围内，并且提到式(1°)的化合物时，包括所述化合物的盐形式。
[1649] 本发明的盐可以通过常规的化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物来合成，所述方法诸如《药用盐：特性、选择、以及使用(Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use)》，P.Heinrich Stahl(编著)，Camille G.Wermuth(编著)，ISBN：3-90639-026-8，精装本，388页，2002年8月中所述的方法。一般来说，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中反应来制备；一般来说，使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。
[1650] 酸加成盐(单盐或二盐)可以与多种无机酸和有机酸来形成。酸加成盐的实例包括与选自以下各项的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2- 羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、 (+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸、以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
[1651] 一组特定的盐由以下盐组成，所述盐由以下各项形成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、丁二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、羟乙磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡萄糖醛酸以及乳糖酸。一种特定的盐是盐酸盐。
[1652] 在一个实施方案中，化合物是三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)盐。
[1653] 如果所述化合物是阴离子的或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以与有机碱或无机碱形成盐，从而产生合适的阳离子。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，如Li+、Na+以及K+；碱土金属阳离子，如Ca2+和Mg2+；以及其它阳离子，如Al3+或Zn+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4+)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2+、 NHR3+、NR4+)。一些合适的取代的铵离子的实例是衍生自以下各项的那些：甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、胆碱、葡甲胺、和氨丁三醇、以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4+。
[1654] 在式(1°)的化合物含有胺官能团的情况下，这些可以例如根据本领域技术人员公知的方法通过与烷基化剂反应以形成季铵盐。这样的季铵化合物在式 (1°)的范围内。
[1655] 本发明的化合物可以作为单盐或二盐存在，这取决于形成盐的酸的pKa。
[1656] 本发明的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例论述于Berge等，1977，“药学上可接受的盐(Pharmaceutically Acceptable Salts)”，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中。然而，不是药学上可接受的盐也可以作为中间形式被制备，然后可以将所述中间形式转化成药学上可接受的盐。例如在本发明的化合物的纯化或分离中可能有用的这样的非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
[1657] 在本发明的一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含溶液(例如水溶液)，所述溶液含有大于10mg/ml，通常大于15mg/ml并且通常大于20mg/ml的浓度的呈盐形式的如本文所述的式(1°)的化合物和其子组和实施例。
[1658] N-氧化物
[1659] 含有胺官能团的式(1°)的化合物还可以形成N-氧化物。在本文提到含有胺官能团的式(1°)的化合物时，还包括N-氧化物。
[1660] 在化合物含有几个胺官能团的情况下，一个、或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是含氮杂环基的叔胺或氮原子的N- 氧化物。
[1661] N-氧化物可以通过用诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理相应的胺来形成，参见例如《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第页。更具体来说，N-氧化物可以通过L.W. Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的程序来制备，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中反应。
[1662] 在本发明的一个实施方案中，所述化合物是N-氧化物，例如来自R6基团或R7基团上的氮原子，例如吡啶N-氧化物。
[1663] 几何异构体和互变异构体
[1664] 式(1°)的化合物可以许多不同的几何异构体和互变异构体形式存在，并且提到式(1°)的化合物时，包括所有这样的形式。为了避免疑义，在化合物可以几种几何异构体或互变异构体形式之一存在并且只有一种被具体描述或示出的情况下，所有其它形式仍由式(1°)所涵盖。
[1665] 举例来说，某些杂芳环可以两种互变异构体形式，如下文所示的A和B存在。为了简单起见，化学式可以说明一种形式，但是所述化学式应当被认为涵盖这两种互变异构体形式。
[1666]
[1667] 互变异构体形式的其它实例包括例如酮形式、烯醇形式、以及烯醇化物形式，如例如以下互变异构体对中那样：酮/烯醇(下文所示)、亚胺/烯胺、酰胺 /亚氨醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、以及硝基/酸式硝基。
[1668]
[1669] 立体异构体
[1670] 除非另外提到或说明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物。
[1671] 立构中心以常用的方式，使用‘切割’楔形线或‘实心’楔形线示出。例如[1672]
[1673] 在化合物被描述为两种非对映体/差向异构体的混合物的情况下，立构中心的构型没有被指定并且由直线表示。
[1674] 除非上下文另有要求，否则在式(1°)的化合物含有一个或多个手性中心并且可以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，提到式(1°)的化合物时，包括其所有光学异构体形式(例如对映体、差向异构体以及非对映体)，作为单独的光学异构体、或两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物或成比例消旋(scalemic)混合物)。
[1675] 光学异构体可以通过它们的旋光性来表征和鉴定(即作为+型异构体和-型异构体、或d型异构体和l型异构体)或它们可以根据它们的绝对立体化学，使用由Cahn、Ingold以及Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，Jerry March，第4版，纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，New York)，1992，第109-114页，并且还参见 Cahn，Ingold以及Prelog，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
[1676] 光学异构体可以通过许多技术来分离，所述技术包括手性色谱法(于手性载体上进行的色谱法)，并且这些技术是本领域技术人员公知的。
[1677] 作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可以通过以下步骤来分离：与手性酸形成非对映体盐，所述手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、以及(-)-樟脑磺酸；通过优先结晶分离所述非对映体；然后将所述盐解离以得到游离碱的单独的对映体。
[1678] 此外，对映体分离可以通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物上，然后使用诸如色谱法的常规方法进行非对映体分离来实现。然后在这之后切割上述共价键以产生适当的对映体纯的产物。
[1679] 在式(1°)的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体相对于另一种对映体可以表现出优势，例如生物活性方面的优势。因此，在某些情况下，可能期望仅使用一对对映体中的一种或仅使用多种非对映体中的一种作为治疗剂。
[1680] 因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(1°)的化合物的组合物，其中所述式(1°)的化合物的至少55％(例如至少60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％或95％)是作为单一光学异构体(例如对映体或非对映体)存在的。在一个一般的实施方案中，式(1°)的化合物的总量的99％或更多(例如基本上全部)可以作为单一光学异构体(例如对映体或非对映体)存在。
[1681] 包含双键的化合物在所述双键处可以具有E型(异侧)或Z型(同侧)立体化学。二价环状或(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型。在本文中使用时术语顺式和反式是根据《化学文摘(Chemical Abstracts)》命名法(J.Org.Chem.1970，35(9)，2849-2867)，并且指的是环部分上取代基的位置。
[1682] 特别关注的是立体化学纯的那些式(1°)的化合物。当式(1°)的化合物例如被指定为R型时，这意指所述化合物基本上不含S型异构体。如果式(1°) 的化合物例如被指定为E型，那么这意指所述化合物基本上不含Z型异构体。术语顺式、反式、R型、S型、E型以及Z型是本领域技术人员公知的。
[1683] 同位素变化
[1684] 本发明包括本发明的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，即式(1°) 的化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序，但是原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。
[1685] 适于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H(D) 和3H(T)；碳的同位素，如11C、13C以及14C；氯的同位素，如36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I、125I以及131I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O以及18O；磷的同位素，32 35
如 P；以及硫的同位素，如 S。
如 P；以及硫的同位素，如 S。
[1686] 某些同位素标记的式(1°)的化合物，例如包含放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究中。式(1°)的化合物还可以具有有价值的诊断特性，这是因为它们可以用于检测或鉴定标记的化合物与其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。所述检测或鉴定方法可以使用用标记剂标记的化合物，所述标记剂诸如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母发光蛋白以及荧光素酶)等。放射性同位素氚，即3H(T)，以及碳14，即14C鉴于它们易于掺入和现成的检测手段而特别可用于实现该目的。
[1688] 具体来说，在本申请中每一次提到氢时，应当被理解成涵盖1H和2H，无论氢被明确定义还是氢隐含地存在以满足相关原子(特别是碳)的化合价。
[1690] 同位素标记的式(1°)的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
[1691] 酯
[1692] 带有羧酸基或羟基的式(1°)的化合物的酯，如羧酸酯、酰氧基酯以及磷酸酯也由式(1°)涵盖。酯的实例是含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-12杂环基、或C5-12芳基，通常是C1-6烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、以及- C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯基)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-6烷基、C3-12杂环基、或C5-12芳基，通常是C1-6烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、- OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、以及-OC(＝O)CH2Ph。磷酸酯的实例是衍生自磷酸的那些。
[1693] 在本发明的一个实施方案中，式(1°)在它的范围内包括带有羧酸基或羟基的式(1°)的化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(1°)在它的范围内不包括带有羧酸基或羟基的式(1°)的化合物的酯。
[1694] 溶剂化物和结晶形式
[1695] 式(1°)还涵盖了所述化合物的任何多晶型物、以及溶剂化物，如水合物、醇化物等。
[1696] 本发明的化合物可以例如与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如在一个或多个溶剂分子被并入到结晶固体的晶格中时。术语“溶剂化物”意在涵盖溶液相溶剂化物和可分离的溶剂化物这两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组合。本发明的化合物在它们在溶液中时可以发挥它们的生物学作用。
[1697] 溶剂化物是药物化学中公知的。它们对于制备物质的工艺(例如关于它们的纯化)、所述物质的储存(例如它的稳定性)以及处理所述物质的容易性可能是重要的并且通常形成而作为化学合成的分离或纯化阶段的一部分。本领域技术人员可以借助于标准的和长期使用的技术来确定水合物或其它溶剂化物是否已经通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件形成。这样的技术的实例包括热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线结晶学(例如单晶X 射线结晶学或X射线粉末衍射)以及固态NMR(SS-NMR，也被称为魔角旋转 NMR或MAS-NMR)。这样的技术与NMR、IR、HPLC以及MS一样是熟练化学家的标准分析工具包的一部分。
[1698] 或者，本领域技术人员可以使用包括特定的溶剂化物所需的量的溶剂的结晶条件有意地形成溶剂化物。之后，可以使用本文所述的标准方法来确定溶剂化物是否已经形成。
[1699] 此外，本发明的化合物可以具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式并且因而意图被包括在本发明的范围中。
[1700] 本发明还提供(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的某些结晶形式。
[1701] 晶体和其晶体结构可以使用包括单晶X射线晶体学、X射线粉末衍射 (XRPD)、差示扫描热量测定(DSC)以及红外光谱法(例如傅里叶变换红外光谱法(FTIR))的多种技术来表征。在变化湿度的条件下的晶体行为也可以通过重力蒸气吸附研究和通过XRPD来分析。
[1702] 化合物的晶体结构的测定可通过可以根据常规方法进行的X射线晶体学来执行，所述常规方法例如本文和《结晶学原理(Fundamentals of Crystallography)》， C.Giacovazzo，H.L.Monaco，D.Viterbo，F.Scordari，G.Gilli，G.Zanotti以及M. Catti，(国际晶体学联合会(International Union of Crystallography)/牛津大学出版社
(Oxford University Press)，1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2 (h/b))中所描述的方法。这种技术涉及单晶X射线衍射的分析和解释。
(Oxford University Press)，1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2 (h/b))中所描述的方法。这种技术涉及单晶X射线衍射的分析和解释。
[1703] 或者，化合物的结晶结构可以通过X射线粉末衍射(XRPD)的固态技术来分析。XRPD可以根据常规方法进行，所述常规方法例如本文(参见实施例 6)和《X射线粉末衍射介绍(Introduction to X-ray Powder Diffraction)》，Ron Jenkins以及Robert L.Snyder(纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons， New York)，1996)中所描述的方法。XRPD衍射图中的所界定的峰(与随机背景噪声相对)的存在指示化合物具有结晶度。
[1704] 化合物的X射线粉末模式的特征在于X射线衍射谱的衍射角(2θ)和平面间距(d)参数。这些参数通过布拉格方程式nλ＝2d Sinθ(其中n＝1；λ＝所用阴极的波长；d＝平面间距；并且θ＝衍射角)相关。在本文中，由于数据特征，所以平面间距、衍射角以及总体模式对于鉴别X射线粉末衍射中的晶体而言是重要的。不应严格地解释相对强度，因为其可以视晶体成长方向、粒度以及测量条件而变化。另外，绕射角通常在2θ±0.2°容限内变化。峰意谓主峰并且包括不大于在不是上文所陈述的绕射角的绕射角下的介质的峰。
[1705] 在一个实施方案中，本发明提供(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)- 7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2- 基]-2-甲基丙酸的结晶形式，其具有：
[1706] (a)X射线粉末衍射图，其特征在于在衍射角15.1、15.5、15.8以及22.3度 2θ(±0.2度2θ)下的峰；或
[1707] (b)3.99、5.62、5.71以及 平面间距。
[1708] 确切地说，(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式具有：
[1709] (a)X射线粉末衍射图，其特征在于在衍射角11.3、15.1、15.5、15.8、17.2、 20.8、22.3以及28.6度2θ(±0.2度2θ)下的峰；或
[1710] (b)在3.12、3.99、4.27、5.17、5.62、5.71、5.87以及 下的平面间距。
[1711] 确切地说，(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式具有特征在于在衍射角(2θ)下存在主峰的X射线粉末衍射图、平面间距 (d)以及本文表1中所阐述的强度。
[1712] 确切地说，(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式具有在与图1中示出的X射线粉末衍射图的衍射角相同的衍射角下展现峰的X射线粉末衍射图，并且优选地其中峰具有与图1中的峰的相对强度相同的相对强度。
[1713] 确切地说，(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式具有实质上如图1中所示的X射线粉末衍射图。
[1714] 在一个实施方案中，本发明提供当进行DSC时在266℃-267℃(例如266.61 ℃)下展现放热峰的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的结晶形式。
[1715] 本发明的结晶形式可以实质上是结晶，这意谓一种单晶形式可以占主导地位，但其它结晶形式可以少量存在并且优选地以可忽略的量存在。
[1716] 举例来说，结晶形式可以含有不超过5重量％任何其它结晶形式。
[1717] 优选地，结晶形式是单一结晶形式并且伴有少于4％或少于3％或少于2％其它结晶形式，并且确切地说，含有少于或等于约1重量％其它结晶形式。更优选地，单晶形式伴有少于0.9重量％或少于0.8重量％或少于0.7重量％或少于0.6重量％或少于0.5重量％或少于0.4重量％或少于0.3重量％或少于0.2重量％或少于0.1重量％或少于0.05重量％或少于0.01重量％其它结晶形式，例如0重量％其它结晶形式。
[1718] 本发明的多晶形式应享有优于其它多晶型物的以下优势中的一种或多种，这是因为其：
[1719] ·更具有可溶性
[1720] ·具有更佳的稳定性(例如经改善的存放期)；
[1721] ·具有更佳的热稳定性；
[1722] ·具有生产优势；
[1723] ·具有经改善的于水溶液中的溶解度；
[1724] ·具有更佳的物理化学特性；
[1725] ·可以具有经改善的抗癌活性；和
[1726] ·可以具有经改善的治疗指数。
[1727] 确切地说，多晶型物可以更稳定。如本文所使用的术语‘稳定’或‘稳定性’包括化学稳定性和固态(物理)稳定性。术语‘化学稳定性’意思指多晶型物可以在正常储存条件下以隔离形式或以制剂形式储存而具有极少或不具有化学降解或分解，在所述制剂中其设置成与例如如本文所描述的药物学上可接受的载剂、稀释剂或佐剂混合。‘固态稳定性’意思指多晶型物可以在正常储存条件下以隔离固体形式或固体制剂形式储存而具有极少或不具有固态转换(例如水合、脱水、溶剂化、脱溶剂化、结晶、再结晶或固态相转移)，在所述固体制剂中其设置成与例如如本文所描述的药物学上可接受的载剂、稀释剂或佐剂混合。
[1728] 络合物
[1729] 式(1°)在它的范围内还包括所述化合物的络合物(例如与诸如环糊精的化合物形成的包合络合物或包合物、或与金属形成的络合物)。包合络合物、包合物以及金属络合物可以借助于本领域技术人员公知的方法形成。
[1730] 前药
[1731] 式(1°)还涵盖了式(1°)的化合物的任何前药。“前药”意指例如在体内转化成生物活性式(1°)的化合物的任何化合物。
[1732] 举例来说，一些前药是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被切割以产生活性药物。这样的酯可以通过在适当的情况下预先保护母体化合物中存在的任何其它反应性基团的情况下例如将母体化合物中的羧酸基(-C(＝O)OH)中的任一个酯化，继而如果需要的话，进行脱保护来形成。
[1733] 这样的代谢不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是：
[1734] C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sbu、-iBu、-tBu)；
[1735] C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙氨基)乙基；2-(4-(吗啉-1-基))乙基)；以及酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；特戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基- 羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-噁烷基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-噁烷基氧基)羰基氧基乙基；(4-噁烷基)羰基氧基甲基；以及1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
[1736] 此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物或在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物(例如，如在抗原导向酶前药治疗(ADEPT)、基因导向酶前药治疗(GDEPT)、以及配体导向酶前药治疗(LIDEPT)等中)。举例来说，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。在一个实施方案中，式(1°)在它的范围内不包括式(1°)的化合物的前药。
[1737] 用于制备式(1°)的化合物的方法
[1738] 应了解，某些化合物可以以不同非对映异构和/或对映异构形式存在，并且其制备方法可以利用对映异构纯合成前体。
[1739] 或者，可以使用外消旋前体，并且这些方法中产生的非对映异构体混合物可以通过本领域的普通技术人员熟知的方法来分离，例如使用非手性或手性制备型色谱法或拆分，使用非对映异构衍生物：例如用例如L-酒石酸的对映异构纯酸(或例如(1R)-1-苯基乙-1-胺的对映异构纯碱)形成的盐结晶；或通过将对映异构纯手性助剂共价连接到化合物上形成的非对映异构衍生物的对映异构体分离，继之以使用例如手性或非手性色谱法的常规方法进行的分离。随后，裂解前述共价键以生成适当的对映异构纯产物。
[1740] 广泛范围的众所周知的官能团相互转化由本领域的普通技术人员已知用于将前体化合物转化成式I的化合物，并且描述于Jerry March的《高等有机化学 (Advanced Organic Chemistry)》，第4版，约翰·威利父子公司，1992中。举例来说，例如使用有机锡试剂(施蒂勒反应(Stille reaction))、格林纳试剂以及与氮气亲核试剂的反应进行的可能性金属催化官能化描述于《钯试剂和催化剂 (Palladium Reagents and Catalysts)》[Jiro Tsuji，威利，ISBN 0-470-85032-9]和《有机合成用有机钯化学手册(Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis)》[第1卷，Ei-ichi Negishi编辑，威利，ISBN 0-471-31506-0] 中。
[1741] 适当时，下文先前所描述的反应之后或之前是本领域技术人员已知的一种或多种反应，并且按适当次序执行以实现上文所定义的必需取代来获得其它式 (1°)的化合物。其条件可以在文献中找到的所述反应的非限制性实施例包括：
[1742] 反应性官能团保护，
[1743] 反应性官能团脱保护，
[1744] 卤化，
[1745] 脱卤，
[1746] 脱烷基化，
[1747] 胺、苯胺、醇以及苯酚烷基化或芳基化，
[1748] 羟基上的光延反应(mitsunobu reaction)，
[1749] 适当基团上的环加成反应，
[1750] 硝基、酯、氰基、醛还原，
[1751] 过渡金属催化的偶合反应，
[1752] 酰化，
[1753] 磺酰基磺酰化/引入，
[1754] 酯基皂化/水解，
[1755] 酯基酰胺化或转酯化，
[1756] 羧酸基酯化或酰胺化，
[1757] 卤素交换，
[1758] 利用胺、硫醇或醇进行的亲核性取代，
[1759] 还原性氨基化，
[1760] 羰基和羟胺基上的肟形成
[1761] S-氧化，
[1762] N-氧化，
[1763] 成盐作用。
[1764] 应了解，例如式(1°)和其子式以及具体实施例的化合物的某些化合物可以以不同非对映异构和/或对映异构形式存在，并且其制备方法可以利用对映异构纯合成前体。
[1765] 或者，可以使用外消旋前体，并且这些方法中产生的非对映异构体混合物可以通过本领域的普通技术人员熟知的方法来分离，例如使用非手性或手性制备型色谱法或拆分，使用非对映异构衍生物：例如用例如L-酒石酸的对映异构纯酸形成的盐结晶；或通过将对映异构纯手性助剂共价连接到化合物上形成的非对映异构衍生物的对映异构体分离，继之以使用例如手性色谱法的常规方法进行的分离。随后，裂解前述共价键以生成适当的对映异构纯产物。
[1766] 所需中间物中的某些中间物是市售的，在文献中已知的，通过与文献中的方法类似的方法制备或通过与下文实施例程序中所描述的方法类似的方法制备的。其它化合物可以通过使用本领域中众所周知的方法进行官能团相互转化来制备。
[1767] 在另一个实施方案中，本发明提供新颖中间物。在一个实施方案中，本发明提供作为化合物(4′)、(5)、(13)、(15)、(16)、(18)、(19) 、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26a)、(26b)或(27)的新颖中间物。
[1768] 本文所描述的化合物中的某些其它化合物是新颖的，并且本发明还涉及那些化合物本身。
[1769] 确切地说，本发明提供式(1°)、(1°′)、(2°)、(2)、(3)、(3′) 、(3″)、(4)、(4′)、(4″)、(5)、(6)、(6′)、(8)、(9)、( 10)、(11)、(11a)、(11b)、(11c)、(19)以及(21)的新颖中间物。
[1770] 保护基
[1771] 在本文所描述的反应中的许多反应中，可能需要保护一个或多个基团以防止反应发生在分子上的非所期望的位置处。保护基以及官能团保护和脱保护方法的实施例可以在《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(T.Green和P.Wuts；第3版；约翰·威利父子出版公司，1999)中找到。
[1772] 确切地说，化合物可以以受保护形式合成并且去除保护基以生成式(1°) 的化合物。
[1773] 羟基可以例如作为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如作为：叔丁醚；四氢吡喃基(THP)醚；苄醚、二苯甲基(benzhydryl/diphenylmethyl)醚或三苯甲基 (trityl/triphenylmethyl)醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷醚；或乙酰酯(- OC(＝O)CH3)受保护。
[1774] 醛基或酮基可以例如分别作为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)受保护，其中用例如伯醇处理羰基(＞C＝O)。容易地通过在存在酸的情况下使用大大过量的水进行水解来再生醛基或酮基。
[1775] 胺基可以例如作为酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如作为：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；氨基甲酸苄酯(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz或 NH-Z)；作为氨基甲酸叔丁酯(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；氨基甲酸2-联苯基-2-丙酯(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)，作为氨基甲酸9-芴基甲酯 (-NH-Fmoc)，作为氨基甲酸6-硝基藜芦酯(-NH-Nvoc)，作为氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(-NH-Teoc)，作为氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(-NH-Troc)，作为氨基甲酸烯丙酯(-NH-Alloc)，或作为氨基甲酸2(-苯磺酰基)乙酯(-NH-Psec)受保护。
[1776] 例如环胺和杂环N-H基团的用于胺的其它保护基包括甲苯磺酰基 (toluenesulfonyl/tosyl)和甲磺酰基(methanesulfonyl/mesyl)、例如对甲氧基苄基 (PMB)的苄基以及四氢吡喃基(THP)。
[1777] 羧酸基可以作为酯，例如作为：C1-7烷酯(例如甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烷酯(例如C1-7三卤代烷酯)；三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷酯；或C5-20芳基-C1-7烷酯(例如苄酯；硝基苄酯；对甲氧基苄酯)受保护。硫醇基可以例如作为硫醚 (-SR)，例如作为：苄基硫醚；乙酰氨甲醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)受保护。
[1778] 隔离并纯化本发明的化合物
[1779] 本发明的化合物可以根据本领域的普通技术人员熟知的标准技术进行隔离和纯化，并且所述方法的实施例包括色谱技术，例如管柱色谱法(例如急骤色谱法)和HPLC。特别适用于纯化化合物的一种技术是使用质谱法作为检测产生自色谱柱的纯化化合物的手段的制备型液相色谱法。
[1780] 制备型LC-MS是用于纯化例如本文所描述的化合物的小有机分子的标准和有效方法。用于液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法可以变化以提供粗物质的更佳分离和经改善的通过MS进行的样品检测。制备型梯度LC方法的优化应涉及改变管柱、挥发性洗脱剂以及改性剂和梯度。方法在本领域中众所周知用于优化制备型LC-MS方法，并且随后使用其纯化化合物。所述方法描述于Rosentreter U，Huber U.；《制备型LC/MS中的最佳级分收集(Optimal fraction collecting in preparative LC/MS)》；《组合化学杂志(J Comb Chem.)》；2004； 6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，《用于制备型纯化和分析性分析化合物库的常规高通量制备型液相色谱法/质谱仪平台发展(Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries)》；《组合化学杂志》；2003；5(3)；322-9 中。用于经过制备型LC-MS纯化化合物的此类系统的实施例在本申请案的实施例部分中描述于下文中(在标题“质量定向纯化LC-MS系统”下)。
[1781] 式(1°)的化合物和其盐的再结晶方法可以通过技术人员熟知的方法进行- 参见例如(P.Heinrich Stahl(编者)，Camille G.Wermuth(编者)，ISBN：3-90639- 026-8，《药物盐：特性、选择以及用途手册(Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use)》，第8章，出版商威利-德国化学学会出版社 (Wiley-VCH))。从有机反应获得的产物在与反应混合物直接隔离时很少纯。如果化合物(或其盐)是固体，则其可以通过由合适溶剂再结晶而纯化和/或结晶。良好再结晶溶剂应溶解中度数量的待在高温下纯化的物质，但仅溶解少量的待在较低温度下纯化的物质。其应容易地在低温下溶解杂质或完全不溶解杂质。最后，应容易地从纯化产物中去除溶剂。这通常意思指其具有相对低的沸点，并且本领域的普通技术人员应知道用于特定物质的再结晶溶剂，或如果所述信息不可用，则测试数种溶剂。为了得到良好产率的纯化材料，使用溶解所有不纯材料的最低量的热溶剂。在实践中，使用比需要多3％-5％的溶剂，因此溶液不饱和。如果不纯化合物含有不可溶于溶剂中的杂质，则其可以随后通过过滤来去除，并且随后使溶液结晶。另外，如果不纯化合物含有痕量非化合物原生的着色材料，则其可以通过将少量例如活性炭的脱色剂添加到热溶液中、将其过滤并且随后使其结晶来去除。通常，结晶自发地出现在溶液冷却后。如果不是，则结晶可以通过低于室温冷却溶液或通过添加单晶纯材料(晶种)来诱导。也可以进行再结晶，且/或通过使用反溶剂或共溶剂使产率最佳化。在这种情况下，在高温下将化合物溶解于合适溶剂中，过滤并且随后添加所需化合物在其中具有低溶解度的额外溶剂以辅助结晶。随后，通常使用真空过滤来隔离晶体，洗涤并且随后例如在烘箱中或经过除湿来干燥。
[1782] 纯化方法的其它实施例包括升华，其包括在真空下例如使用冷指进行的加热步骤，和由熔体进行的结晶(《结晶技术手册(Crystallization Technology Handbook)》第2版，由A.Mersmann编辑，2001)。
[1783] 生物作用
[1784] 可以设想本发明的化合物将适用于药品或疗法。已经显示本发明的化合物、其子组和实施例抑制p53与MDM2的相互作用。所述抑制引起细胞增殖遏止和细胞凋亡，可以适用于预防或治疗本文所描述的疾病状态或病况，例如下文所论述的疾病和病况以及其中p53和MDM2起作用的上文“背景技术”部分中所描述的疾病和病况。因此，举例来说，可以设想本发明的化合物可以适用于减轻或减少癌症发生。
[1785] 本发明的化合物可以适用于治疗成人群体。本发明的化合物可以适用于治疗小儿群体。
[1786] 已经显示本发明的化合物是MDM2-p53复合物的形成的良好抑制剂。式 (1°)的拮抗剂化合物能够结合MDM2并且对MDM2表现出效能。已经使用本文所述的测定方案和本领域已知的其它方法确定了本发明的化合物对 MDM2/p53的功效。更具体来说，式(1°)的化合物和其子组对MDM2/p53具有亲和力。
[1787] 本发明的某些化合物是具有小于0.1μM，特别是小于0.01μM或0.001μM 的IC50值的那些。
[1788] MDM2/p53功能已经牵涉到许多疾病，这是因为它在多个过程，例如血管重塑和抗血管生成过程以及代谢途径的调节、以及肿瘤发生中起作用。由于所述化合物对MDM2的亲和力，因此预期所述化合物可以被证实可用于治疗或预防多种疾病或病况，包括自身免疫病况；糖尿病；慢性炎症性疾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹、超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎、以及上呼吸道疾病；过度角化病，如常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI)；肾脏疾病，包括肾小球病症、慢性肾病(CKD)、肾炎、足细胞丢失、肾小球硬化症、蛋白尿、以及进行性肾病；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、心律失常、动脉粥样硬化；缺血性损伤相关的心肌梗塞、血管损伤、中风以及再灌注损伤；血管增生性疾病；眼部疾病，如年龄相关的黄斑变性，特别是年龄相关的黄斑变性的湿性形式；缺血性增生性视网膜病变，如早产儿视网膜病变 (ROP)和糖尿病性视网膜病变；以及血管瘤。
[1789] 由于其对于MDM2的亲和力，所以预期化合物可以证明适用于治疗或预防例如癌症的增生性病症。
[1790] 可以被治疗(或抑制)的癌症(和它们的良性对应物)的实例包括但不限于上皮来源的肿瘤(各种类型的腺瘤和癌瘤，包括腺癌、鳞状癌、移行细胞癌以及其它癌瘤)，如膀胱癌和泌尿道癌、乳腺癌、胃肠道癌(包括食管癌、胃 (stomach/gastric)癌、小肠癌、结肠癌、肠癌、结肠直肠癌、直肠癌以及肛门癌)、肝癌(肝细胞癌)、胆囊癌和胆道系统癌、外分泌胰腺癌、肾癌(例如肾细胞癌)、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌以及间皮瘤)、头颈部癌(例如舌癌、颊腔癌、喉癌、咽癌、鼻咽癌、扁桃体癌、唾液腺癌、鼻腔癌以及副鼻窦癌)、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫肌层癌、子宫内膜癌、甲状腺癌(例如甲状腺滤泡癌)、脑癌、肾上腺癌、前列腺癌、皮肤癌以及附件癌(例如黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、发育不良痣)；血液系统恶性肿瘤(即白血病、淋巴瘤)和恶化前血液系统病症以及交界性恶性病症，包括血液系统恶性肿瘤和淋巴系的相关病况(例如急性淋巴细胞性白血病[ALL]、慢性淋巴细胞性白血病 [CLL]、B细胞淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤[NK]细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、以及移植后淋巴增生性病症)、以及血液系统恶性肿瘤和髓系相关病况(例如急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓单核细胞性白血病[CMML]、嗜酸性粒细胞增多综合征、骨髓增生性病症，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化、骨髓增生性综合征、骨髓增生异常综合征、以及早幼粒细胞性白血病)；间充质来源的肿瘤，例如软组织、骨或软骨的肉瘤，如骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤 (Kaposi′s sarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、胃肠道间质瘤、良性和恶性组织细胞瘤、以及隆突性皮肤纤维肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤(例如神经胶质瘤)、神经瘤和成胶质细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体瘤以及神经鞘瘤)；内分泌肿瘤(例如垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺肿瘤、类癌肿瘤以及甲状腺髓样癌)；眼和附件肿瘤(例如成视网膜细胞瘤)；生殖细胞和滋养细胞肿瘤(例如畸胎瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、葡萄胎以及绒毛膜癌)；以及儿科和胚胎肿瘤(例如成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms tumour)、以及原始神经外胚层肿瘤)；或使患者易患恶性肿瘤的先天性或其它综合征(例如着色性干皮病)。
[1791] 细胞的生长是严密控制的功能。癌症是异常细胞生长的病况，在细胞以不受控制的方式复制(数目增加)、不受控制地生长(变得更大)和/或经历减少的由细胞凋亡(程序性细胞死亡)、坏死、或失巢凋亡所引起的细胞死亡时发生。在一个实施方案中，异常的细胞生长选自不受控制的细胞增殖、过度的细胞生长或减少的程序性细胞死亡。具体来说，异常细胞生长的病况或疾病是癌症。
[1792] 因此，在一个实施方案中，在用于治疗包括异常的细胞生长(即不受控制的和/或快速的细胞生长)的疾病或病况的本发明的药物组合物、用途或方法中，所述包括异常的细胞生长的疾病或病况是癌症。
[1793] 许多疾病的特征在于持续的和失调的血管生成。慢性增殖性疾病常常伴有显著的血管生成，这可以导致或维持炎症和/或增殖状态，或这会经由血管的侵入性增殖而造成组织破坏。已经发现肿瘤生长和转移具有血管生成依赖性。本发明的化合物因此在预防和破坏肿瘤血管生成的引发中可能是有用的。
[1794] 血管生成一般用于描述新的或替代血管的产生、或血管新生。它是在胚胎中建立血管系统的必要的和生理的正常过程。血管生成在大部分正常的成人组织中一般不会发生，例外是排卵、月经以及伤口愈合的部位。然而，许多疾病的特征在于持续的和失调的血管生成。举例来说，在关节炎中，新的毛细血管侵入关节并且破坏软骨。在糖尿病中(以及在许多不同的眼部疾病中)，新的血管侵入黄斑或视网膜或其它眼部结构，并且可能引起失明。动脉粥样硬化的过程已经与血管生成有关。已经发现肿瘤生长和转移具有血管生成依赖性。所述化合物可能有益于治疗诸如癌症和转移、眼部疾病、关节炎以及血管瘤的疾病。
[1795] 因此，本发明的化合物在治疗转移和转移性癌症中可能是有用的。转移或转移性疾病是疾病从一个器官或部分扩散到另一个不相邻的器官或部分。可以通过本发明的化合物治疗的癌症包括原发肿瘤(即起始部位处的癌细胞)、局部侵袭(在局部区域中穿透和浸润周围正常组织的癌细胞)、以及转移性(或继发性)肿瘤，即已经由经由血流(血行扩散)或经由淋巴管或穿过体腔(种植性) 循环到体内的其它部位和组织的恶性细胞形成的肿瘤。具体来说，本发明的化合物在治疗转移和转移性癌症中可能是有用的。
[1796] 在一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是白血病。在另一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是淋巴瘤。在一个实施方案中，所述癌症是AML。在另一个实施方案中，所述癌症是CLL。
[1797] 在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗白血病，如急性或慢性白血病，特别是急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、或慢性骨髓性白血病(CML)。在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗淋巴瘤，如急性或慢性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
[1798] 在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗急性骨髓性白血病 (AML)或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
[1799] 一个实施方案包括用于预防或治疗患者癌症的本发明的化合物，所述患者选自患有p53野生型癌症或具有MDM2扩增的癌症的亚群体。
[1800] 所述癌症可以是对用MDM2抑制剂进行的治疗敏感的癌症。所述癌症可以是过表达MDM2的癌症。所述癌症可以是p53野生型癌症。
[1801] 特定的癌症包括具有MDM2扩增和/或MDM2过表达的那些，例如肝细胞癌、肺癌、肉瘤、骨肉瘤、以及霍奇金病。
[1802] 特定的癌症包括具有野生型p53的那些。特定的癌症包括具有野生型p53 的那些癌细胞，特别是但不限于如果MDM2高表达的话。
[1803] 在一个实施方案中，所述癌症是p53功能性肿瘤。在一个实施方案中，该待治疗的疾病是p53功能性实体和血液系统恶性肿瘤。在另一个实施方案中，待治疗的患者患有p53突变型肿瘤，例如患有p53突变型肿瘤的AML患者。
[1804] 在一个实施方案中，所述癌症是脑肿瘤，例如神经胶质瘤或成神经细胞瘤。
[1805] 在一个实施方案中，所述癌症是皮肤癌，例如黑色素瘤。
[1806] 在一个实施方案中，所述癌症是肺癌，例如间皮瘤。在一个实施方案中，所述间皮瘤是恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。
[1807] 在一个实施方案中，所述癌症是胃肠道癌，例如GIST、胃癌、结肠直肠癌或肠癌。
[1808] 在一个实施方案中，所述癌症是骨肉瘤。
[1809] 在一个实施方案中，所述癌症是脂肪肉瘤。
[1810] 在一个实施方案中，所述癌症是尤文氏肉瘤。
[1811] 在一个实施方案中，所述癌症是脂肪肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、食管癌、以及某些儿科恶性肿瘤，包括B细胞恶性肿瘤。
[1812] 在一个实施方案中，所述癌症是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌以及脑癌。
[1813] 在一个实施方案中，所述癌症是儿科癌症。
[1814] 特定的癌症是否是对MDM2抑制剂敏感的癌症可以通过如在标题为“诊断方法”的部分中所述的方法来确定。
[1815] 另一个方面提供了化合物用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况，特别是癌症的药物的用途。
[1816] 某些癌症对特定药物的治疗具有抗性。这可能是因为肿瘤的类型(最常见的上皮恶性肿瘤在本质上具有化学抗性并且前列腺对目前可用的化学治疗方案或放射治疗方案相对具有抗性)或抗性可以随着疾病进展或由于治疗而自发地出现。在这方面，提到前列腺时，包括对抗雄激素治疗，特别是阿比特龙 (abiraterone)或恩杂鲁胺(enzalutamide)具有抗性的前列腺、或去势抗性前列腺。类似地，提到多发性骨髓瘤时，包括硼替佐米(bortezomib)不敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤并且提到慢性骨髓性白血病时，包括伊马替尼 (imitanib)不敏感性慢性骨髓性白血病和难治性慢性骨髓性白血病。在这方面，提到间皮瘤时，包括对拓扑异构酶毒物、烷基化剂、抗微管蛋白剂、抗叶酸剂、铂化合物以及放射治疗具有抗性的间皮瘤，特别是顺铂(cisplatin)抗性间皮瘤。
[1817] 所述化合物还可以通过使细胞对化学治疗敏感以及作为抗转移剂而可用于治疗肿瘤生长、发病、对化学治疗和放射治疗的抗性。
[1818] 所有类型的治疗性抗癌干预必然增加施加于靶肿瘤细胞上的应激。 MDM2/p53抑制剂代表了具有以下潜能的一类化学治疗剂：(i)使恶性细胞对抗癌药和/或治疗敏感；(ii)缓解对抗癌药和/或治疗的抗性或降低对抗癌药和/ 或治疗的抗性的发生率；(iii)逆转对抗癌药和/或治疗的抗性；(iv)增强抗癌药和/或治疗的活性；(v)延迟或预防对抗癌药和/或治疗的抗性的发生。
[1819] 在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗由MDM2介导的疾病或病况的化合物。在另一个实施方案中，由MDM2介导的疾病或病况是特征在于 MDM2过表达和/或活性增加、或高拷贝数的MDM2和/或野生型p53的癌症。
[1820] 另一个方面提供了化合物用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况，特别是癌症的药物的用途。
[1821] 在一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗由MDM2/p53介导的疾病或病况的化合物。在一个实施方案中，提供了一种用于抑制MDM2蛋白与p53 之间的相互作用的化合物。
[1822] 在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如所定义的至少一种化合物。在本发明的另一个方面中，提供了如本发明中所定义的化合物。
[1824] 诊断方法
[1825] 在施用式(1°)的化合物之前，可以对患者进行筛查以确定所述患者正患或可能患有的疾病或病况是否是将对用抑制Mdm2/p53的化合物进行的治疗敏感的疾病或病况。术语‘患者’包括人类和兽医学受试者，如灵长类动物，特别是人类患者。
[1826] 举例来说，可以分析取自患者的生物样品以确定所述患者正患或可能患有的病况或疾病，如癌症是否是特征在于引起MDM2水平上调或MDM2/p53下游的生物化学途径上调的遗传异常或异常蛋白质表达的病况或疾病。
[1827] 这样的异常的实例是引起MDM2的激活或增敏、影响MDM2表达的调节途径的丧失或抑制、受体或它们的配体的上调、细胞遗传学畸变或所述受体或配体的突变变体的存在。具有MDM2/p53的上调，特别是MDM2的过表达或表现出野生型p53的肿瘤可能对MDM2/p53抑制剂特别敏感。举例来说，MDM2 的扩增和/或它的负调节因子(如p14ARF)的缺失已经在多种癌症中被鉴定出，如在引言部分中所论述的那样。
[1828] 术语上调包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)、细胞遗传学畸变以及转录或翻译后效应所引起的表达增加。因此，可以对所述患者进行诊断测试以检测MDM2上调的特征性标志物。术语诊断包括筛查。通过标志物，我们包括遗传标志物，包括例如测量DNA组成以鉴定p53中突变的存在或MDM2的扩增或p14ARF的缺失(丧失)。术语标志物还包括作为 MDM2/p53上调的特征的标志物，包括上述蛋白质的蛋白质水平、蛋白质状态以及mRNA水平。基因扩增包括大于7个拷贝、以及2个至7个拷贝的获得。
[1829] 通常对生物样品(即身体组织或体液)进行诊断测试和筛查，所述生物样品选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落的肿瘤细胞的分离和富集)、脑脊髓液、血浆、血清、唾液、粪便活检、痰液、染色体分析、胸膜液、腹膜液、颊涂片、皮肤活检或尿液。
[1830] 鉴定和分析细胞遗传学畸变、遗传扩增、突变以及蛋白质上调的方法是本领域技术人员已知的。筛查方法可以包括但不限于标准方法，如通过常规的桑格(Sanger)或下一代测序方法进行的DNA序列分析、逆转录酶聚合酶链反应 (RT-PCR)、RNA测序(RNAseq)、纳米链杂交接近RNA nCounter测定、或原位杂交，如荧光原位杂交(FISH)、或等位基因特异性聚合酶链反应(PCR)。
[1831] 在通过RT-PCR筛查中，通过产生mRNA的cDNA拷贝，继而通过PCR 扩增cDNA来评估肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增的方法、引物的选择、以及用于扩增的条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR是通过标准方法进行的，如例如Ausubel，F.M.等编著，(2004)《最新分子生物学方案(Current Protocols in Molecular Biology)》，约翰·威利父子公司；或Innis，M.A.等编著， (1990)《PCR方案：方法和应用指南(PCR Protocols：a guide to methods and applications)》，圣地亚哥的学术出版社(Academic Press，San Diego)中所述。涉及核酸技术的反应和操作还描述于Sambrook等，(2001)，第3版《，分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)》，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)中。或者，可以使用可商购获得的用于RT-PCR的试剂盒(例如罗氏分子生物化学公司(Roche Molecular Biochemicals))、或如美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、 5,272,057、5,882,864、以及6,218,529中所述的方法，并且所述美国专利以引用的方式并入本文。用于评估mRNA表达的原位杂交技术的实例将是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.，152：649)。
[1832] 一般来说，原位杂交包括以下主要步骤：(1)固定待分析的组织；(2)对样品进行预杂交处理以增加靶核酸的可及性并且减少非特异性结合；(3)使核酸的混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以去除在杂交中未结合的核酸片段；以及(5)检测杂交的核酸片段。用于这样的应用中的探针通常被标记，例如被放射性同位素或荧光报告基因标记。某些探针长到足以使得能够在严格条件下与一个或多个靶核酸进行特异性杂交，例如约50个、100 个、或200个核苷酸至约1000个或更多个核苷酸。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.等编著，(2004)《最新分子生物学方案(Current Protocols in Molecular Biology)》，约翰·威利父子公司；以及《荧光原位杂交：技术概述(Fluorescence In Sim Hybridization：Technical Overview)》，John M.S.Bartlett，《癌症的分子诊断、方法以及方案(Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and
Protocols)》，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；系列：《分子医学方法(Methods in Molecular Medicine)》中。
Protocols)》，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；系列：《分子医学方法(Methods in Molecular Medicine)》中。
[1833] 用于基因表达谱分析的方法由(DePrimo等(2003)，BMC Cancer，3：3)描述。简单地说，方案如下：使用(dT)24低聚物从多聚腺苷酸化的mRNA引发第一链cDNA合成，继而用随机的六聚体引物合成第二链cDNA来从总RNA合成双链cDNA。使用所述双链cDNA作为模板以使用生物素化的核糖核苷酸进行cRNA的体外转录。根据昂飞公司(Affymetrix)(美国加利福尼亚州的圣克拉拉(Santa Clara，CA，USA))所述的方案将cRNA化学片段化，然后与人类基因组阵列上的基因特异性寡核苷酸探针杂交过夜。或者，可以使用单核苷酸多态性(SNP)阵列(一种类型的DNA微阵列)来检测群体内的多态性。
[1834] 或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板进行的固相免疫测定、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术以及本领域已知用于检测特定蛋白质的其它方法，例如毛细管电泳来测定从 mRNA表达的蛋白质产物。检测方法将包括使用位点特异性抗体。本领域技术人员将认识到，在本情况下，所有这样的公知技术均可以用于检测MDM2和 p53的上调、检测MDM2或p53的变体或突变体、或MDM2的负调节因子的丧失。
[1835] 可以使用标准蛋白质测定，例如本文所述的那些测定来测量诸如MDM2或 p53的蛋白质的异常水平。也可以通过用诸如来自Chemicon国际公司(Chemicon International)的测定来测量蛋白质水平以在组织样品，例如肿瘤组织中检测水平升高或过表达。将使所关注的蛋白质从样品裂解物中免疫沉淀并且测量它的水平。测定方法还包括使用标记。
[1836] 换句话说，p53和MDM2过表达可以通过肿瘤活检来测量。
[1837] 用于评估基因拷贝变化的方法包括细胞遗传学实验室中常用的技术，如 MLPA(多重连接依赖性探针扩增)、检测异常拷贝数的多重PCR方法、或可以检测基因扩增、获得以及缺失的其它PCR技术。
[1838] 在适当的情况下还可以利用功能外测定，例如测量癌症患者的循环白血病细胞以评估对用MDM2/p53抑制剂进行的攻击的反应。
[1839] 因此，所有这些技术也可以用于鉴定特别适合于用本发明的化合物治疗的肿瘤。
[1840] 因此，在本发明的另一个方面，包括根据本发明的化合物用于制造用于在患者中治疗或预防疾病状态或病况的药物的用途，所述患者已经经过筛查并且已经被确定为患有将对用MDM2/p53抑制剂进行的治疗敏感的疾病或病况、或有患所述疾病或病况的风险。
[1841] 本发明的另一个方面包括用于在选自具有MDM2扩增的亚群的患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物。
[1842] 本发明的另一个方面包括用于在选自具有p53野生型的亚群的患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物。
[1843] 本发明的另一个方面包括用于在具有诸如p14ARF的MDM2负调节因子丧失的患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物。
[1844] 血管正常化的MRI测定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波、以及对比度增强来测量血容量、相对血管尺寸、以及血管通透性)与循环生物标志物的组合也可以用于鉴定适合于用本发明的化合物治疗的患者。
[1845] 因此，本发明的另一个方面是一种用于诊断和治疗由MDM2/p53介导的疾病状态或病况的方法，所述方法包括(i)筛查患者以确定所述患者正患或可能患有的疾病或病况是否是将对用MDM2/p53抑制剂进行的治疗敏感的疾病或病况；以及(ii)在表明来自所述患者的疾病或病况是如此敏感的情况下，之后向所述患者施用如本文所定义的式(1°)的化合物和其子组或实施例。
[1846] 本发明化合物的优势
[1847] 式(1°)的化合物具有多种优于现有技术化合物的优势。在以下方面中的一个或多个中，本发明的化合物可以具有特定优势：
[1848] (i)优越的效能；
[1849] (ii)优越的体内功效；
[1850] (iii)优越的PK；
[1851] (iv)优越的代谢稳定性；
[1852] (v)优越的口服生物利用度；以及
[1853] (vi)优越的生理化学特性。
[1854] 优越的效能和体内功效
[1855] 式(1°)的化合物具有增加的对MDM2的亲和力，特别是增加的针对已知对MDM2拮抗剂敏感的细胞系的细胞效能。
[1856] 增强的靶标接合是药物化合物的非常理想的特性，这是因为它允许降低药物的剂量以及MDM2活性与毒性作用之间的良好分离(‘治疗窗口’)。
[1857] 式(1°)的化合物具有提高的细胞效能和/或提高的相对于突变型p53细胞系对野生型p53细胞系的选择性。由于针对MDM2的效能增加，因此本发明的化合物在癌细胞系和体内模型中可以具有增加的体内功效。此外，所述化合物显示出优先于MDMX对MDM2的选择性，尽管在这些遗传旁系同源物之间存在紧密的序列、结构以及功能相似性。
[1858] 优越的PK和代谢稳定性
[1859] 式(1°)的化合物可以具有有利的ADMET特性，例如更好的代谢稳定性(例如，如使用小鼠肝微粒体所确定)、更好的P450谱、短的半衰期和/或有益的清除率(例如低或高清除率)。还已经发现许多式(1°)的化合物具有改进的 PK谱。
[1860] 这些特征可以赋予在体循环中有更多的药物可用于到达适当的作用部位来发挥它的治疗作用的优势。在肿瘤中发挥药理学作用的药物浓度增加潜在地使得功效提高，这从而允许降低待施用的剂量。因此，式(1°)的化合物应当表现出降低的剂量要求并且应当更容易配制和施用。
[1861] 这引起MDM2活性与毒性作用之间的良好分离(‘治疗窗口’)。许多式(1°) 的化合物具有功效所需的C最大的降低(由于MDM2效能和/或PK更好)。
[1862] 优越的口服生物利用度
[1863] 潜在地，本发明的化合物具有适用于口服暴露(口服暴露或AUC)的生理化学特性。具体来说，式(1°)的化合物可以表现出提高的口服生物利用度或提高的口服吸收的再现性。口服生物利用度可以被定义为在通过口服途径给药时化合物的血浆暴露与在通过静脉内(i.v.)途径给药时化合物的血浆暴露的比率(F)，被表示为百分比。
[1864] 具有大于10％、20％或30％，更特别大于40％的口服生物利用度(F值) 的化合物是特别有利的，这是因为它们可以被口服施用而不是通过肠胃外施用来施用、或以及通过肠胃外施用来施用。
[1865] 优越的生理化学特性
[1866] 式(1°)的化合物可以具有有利的生理化学特性，特别是在酸性条件下的化学稳定性以及降低的亲脂性。
[1867] 亲脂性可以使用分配系数(logP)或分布系数(logD)来测量。分配系数是在平衡状态下两个不混溶相(正辛醇和水)之间未电离的化合物的浓度的比率，而分布系数是在两个相中的每一个中所有形式的化合物(电离的加上未电离的) 的浓度的总和的比率。高亲脂性与不佳的药物样特性有关，如低的水溶性、不佳的药物代谢动力学特性(低的口服生物利用度)、不期望的药物代谢以及高的无差别性。具有最佳的亲脂性的化合物在药物开发中可能具有更大的成功机会。然而，由于所涉及的靶标的亲脂性质，因此在保持可接受水平的抑制蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)的效能的同时实现降低的logP(或计算的logP、clogP) 可能是有挑战性的。
[1868] 药物制剂
[1869] 当活性化合物有可能单独施用时，其一般以药物组合物(例如制剂)形式呈现。
[1870] 因此，本发明进一步提供如上文所定义的药物组合物和制造药物组合物的方法，所述方法包含(例如混合)至少一种式(1°)的化合物(和如本文所定义的其子组)以及一或多种药学上可接受的赋形剂和任选的如本文所描述的其它治疗剂或预防剂。
[1871] 一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或增量剂、造粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其它赋形剂。用于各种类型的药物组合物的赋形剂的实例更详细地阐述于下文中。
[1872] 如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断的范围内，适用于与受试者(例如人类受试者)的组织接触而不会有过度的毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症的与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每一种赋形剂在与制剂的其它成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
[1873] 含有式(1°)的化合物的药物组合物可以根据已知的技术来配制，参见例如《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》(美国宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Company，Easton，PA，USA))。
[1874] 药物组合物可以呈适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼科、耳部、经直肠、阴道内、或透皮施用的任何形式。在所述组合物意图用于肠胃外施用的情况下，它们可以被配制用于通过注射、输注或其它递送手段静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用或用于直接递送到靶器官或靶组织中。所述递送可以通过推注、短期输注或更长期的输注并且可以经由被动递送或经由利用合适的输注泵或注射器驱动器。
[1875] 适合于肠胃外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、表面活性剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液制剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可胶凝的聚合物、冻干保护剂以及特别是用于使可溶形式的活性成分稳定并且使制剂与预期接受者的血液等渗的试剂的组合。用于肠胃外施用的药物制剂也可以采用水性和非水性无菌悬浮液的形式，它们可以包括助悬剂和增稠剂(R.G.Strickly，《口服和可注射制剂中的增溶赋形剂 (Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)》，Pharmaceutical Research，第21(2)卷2004，第201-230页)。
[1876] 所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿、小瓶以及预填充的注射器中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，从而只需要在临用前添加无菌液体载体，例如注射用水。在一个实施方案中，所述制剂是作为活性药物成分在瓶中提供以用于后续使用适当的稀释剂复原。
[1877] 药物制剂可以通过将式(1°)的化合物或其子组冻干来制备。冻干指的是将组合物冷冻干燥的程序。冷冻干燥和冻干因此在本文用作同义词。
[1878] 临时的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒以及片剂来制备。
[1879] 用于肠胃外注射的本发明的药物组合物还可以包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于在临用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和其合适的混合物、植物油(如葵花籽油、红花油、玉米油或橄榄油)以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的增稠材料、在分散液的情况下通过维持所需的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
[1880] 本发明的组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、以及分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可能期望包括调节张力剂，如糖、氯化钠等。可以通过包括诸如单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收剂来使可注射的药物形式的吸收延长。
[1881] 在本发明的一个典型的实施方案中，所述药物组合物呈适用于静脉内施用，例如通过注射或输注静脉内施用的形式。对于静脉内施用，所述溶液可以按原样给予，或可以在施用之前注射到输注袋(容纳药学上可接受的赋形剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
[1882] 在另一个典型的实施方案中，所述药物组合物呈适用于皮下(s.c.)施用的形式。
[1883] 适用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或无包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、糖锭、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和悬浮液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂，如颊面贴剂。
[1884] 因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物，如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、以及淀粉，如玉米淀粉。片剂还可以含有诸如以下各项的标准成分：粘合剂和造粒剂，如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂(例如溶胀性交联聚合物，如交联羧甲基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸酯)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)；抗氧化剂(例如BHT)；缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)；以及泡腾剂，如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这些赋形剂是公知的并且不需要在此详细论述。
[1885] 片剂可以被设计成在与胃液接触时释放药物(立即释放片剂)或以受控方式在一段较长的时间内或在胃肠道的特定区域中释放(受控释放片剂)。
[1886] 胶囊制剂可以是硬明胶品种或软明胶品种并且可以含有呈固体、半固体、或液体形式的活性组分。明胶胶囊可以由动物明胶或其合成或植物源性等同物形成。
[1887] 固体剂型(例如片剂、胶囊等)可以有包衣或无包衣。包衣可以用作保护膜(例如聚合物、蜡或清漆)或用作用于控制药物释放或用于美观或识别目的的机构。包衣(例如EudragitTM类型聚合物)可以被设计成在胃肠道内所期望的位置处释放活性组分。因此，包衣可以被选择成在胃肠道内的某些pH值条件下降解，从而选择性地在胃中或在回肠、十二指肠、空肠或结肠中释放化合物。
[1888] 代替包衣或除了包衣之外，药物可以存在于固体基质中，所述固体基质包含释放控制剂，例如释放延迟剂，所述释放控制剂可以适用于在胃肠道中以受控方式释放化合物。或者，药物可以存在于聚合物包衣中，例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣，它可以适用于在胃肠道中变化的酸度或碱度的条件下选择性地释放化合物。或者，所述基质材料或释放延缓包衣可以采用易蚀聚合物的形式 (例如顺丁烯二酸酐聚合物)，所述聚合物在剂型通过胃肠道时基本上连续地被溶蚀。在另一个替代方案中，包衣可以被设计成在肠道中的微生物作用下崩解。作为另一个替代方案，可以将活性化合物配制在提供所述化合物的释放的渗透控制的递送系统中。渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂(例如基于离子交换树脂的制剂)可以根据本领域技术人员公知的方法来制备。
[1889] 式(1°)的化合物可以与载体一起配制并且以纳米颗粒的形式施用，纳米颗粒的增加的表面积有助于它们的吸收。此外，纳米颗粒提供直接穿透到细胞中的可能性。纳米颗粒药物递送系统描述于“用于药物递送的纳米颗粒技术 (Nanoparticle Technology for Drug Delivery)”，Ram B Gupta和Uday B.Kompella 编著，Informa Healthcare，ISBN 9781574448573，2006年3月第13次出版中。用于药物递送的纳米颗粒还描述于
J.Control.Release，2003，91(1-2)，167-172；以及Sinha等，Mol.Cancer Ther.8月1日，(2006)5，1909中。
J.Control.Release，2003，91(1-2)，167-172；以及Sinha等，Mol.Cancer Ther.8月1日，(2006)5，1909中。
[1890] 药物组合物通常包含约1％(w/w)至约95％的活性成分以及99％(w/w) 至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。通常，组合物包含约 20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分以及80％(w/w)至10％的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，通常约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂型，如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充的注射器、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
[1891] 一种或多种药学上可接受的赋形剂可以根据制剂的所期望的物理形式来选择并且可以例如选自稀释剂(例如固体稀释剂，如填充剂或增量剂；以及液体稀释剂，如溶剂和共溶剂)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、释放控制剂(例如释放延缓或延迟聚合物或蜡)、粘合剂、造粒剂、颜料、增塑剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、掩味剂、张力调节剂以及包衣剂。
[1892] 本领域技术人员将具有选择用于制剂中的适当量的成分的专业知识。举例来说，片剂和胶囊通常含有0％-20％的崩解剂、0％-5％的润滑剂、0％-5％的助流剂和/或0％-99％(w/w)的填充剂/或增量剂(这取决于药物剂量)。它们还可以含有0％-10％(w/w)的聚合物粘合剂、0％-5％(w/w)的抗氧化剂、0％-5％(w/w) 的颜料。缓慢释放片剂另外将含有
0％-99％(w/w)的聚合物(这取决于剂量)。片剂或胶囊的膜包衣通常含有0％-10％(w/w)的释放控制(例如延迟)聚合物、 0％-3％(w/w)的颜料、和/或0％-2％(w/w)的增塑剂。
0％-99％(w/w)的聚合物(这取决于剂量)。片剂或胶囊的膜包衣通常含有0％-10％(w/w)的释放控制(例如延迟)聚合物、 0％-3％(w/w)的颜料、和/或0％-2％(w/w)的增塑剂。
[1893] 肠胃外制剂通常含有0％-20％(w/w)的缓冲剂、0％-50％(w/w)的共溶剂、和/或0％-99％(w/w)的注射用水(WFI)(这取决于剂量以及是否冷冻干燥)。用于肌内贮库的制剂还可以含有0％-99％(w/w)的油。
[1894] 用于口服施用的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体组合，如果需要的话，将所得混合物造粒，并且如果需要或必要的话，在添加适当的赋形剂之后将所述混合物加工成片剂、糖衣丸核心或胶囊来获得。也可能将它们并入允许活性成分以所测量的量扩散或释放的聚合物或蜡质基质中。
[1895] 本发明的化合物也可以被配制成固体分散体。固体分散体是两种或更多种固体的均匀的极细的分散相。固溶体(分子分散体系)是一种类型的固体分散体，对于用于制药技术中是公知的(参见Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60， 1281-1300(1971))并且可用于提高难溶于水的药物的溶解速率并且提高所述药物的生物利用度。
[1896] 本发明还提供了包含本文所述的固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、咀嚼片剂以及可分散或泡腾片剂。已知的赋形剂可以与固溶体共混以提供所期望的剂型。举例来说，胶囊可以含有与以下各项共混的固溶体：(a)崩解剂和润滑剂；或(b)崩解剂、润滑剂以及表面活性剂。此外，胶囊可以含有增量剂，如乳糖或微晶纤维素。片剂可以含有与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂、增量剂以及助流剂共混的固溶体。咀嚼片剂可以含有与增量剂、润滑剂、以及如果需要的话，另外的甜味剂(如人工甜味剂)、以及合适的调味剂共混的固溶体。固溶体也可以通过将药物和合适的聚合物的溶液喷涂到惰性载体，如糖珠粒(‘糖丸’)的表面上来形成。随后可以将这些珠粒填充到胶囊中或压制成片剂。
[1897] 药物制剂可以在“患者包装”中呈现给患者，所述“患者包装”在单个包装(通常是泡罩包装)中含有整个治疗过程。患者包装相对于其中药剂师从批量供应中分配患者的药物供应的传统处方具有优势，这是因为患者始终可以使用患者包装中所含的包装插页，这在患者处方中通常是缺少的。已经证实包括包装插页会提高患者对医师的指示的依从性。
[1898] 用于局部使用和经鼻递送的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂、以及插入物(例如眼内插入物)。这样的组合物可以根据已知的方法来配制。
[1899] 用于经直肠或阴道内施用的制剂的实例包括子宫托和栓剂，它们可以例如由含有活性化合物的成型的可模塑的或蜡质的材料形成。活性化合物的溶液也可以用于经直肠施用。
[1900] 用于通过吸入施用的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以使用粉末吸入器装置或气溶胶分配装置以标准形式施用。这样的装置是公知的。对于通过吸入施用，粉末制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉状稀释剂，如乳糖。
[1901] 式(1°)的化合物一般将以单位剂型存在并且因而，通常将含有足够的化合物以提供所期望的水平的生物活性。举例来说，制剂可以含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)、或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2 毫克的活性成分)。
[1902] 对于口服组合物，单位剂型可以含有1毫克至2克，更通常10毫克至1 克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
[1903] 将以足以实现所期望的治疗作用的量向有需要的患者(例如人类或动物患者)施用活性化合物。
[1904] 治疗方法
[1905] 如本文所定义的式(1°)的化合物和子组在预防或治疗多种由MDM2/p53 介导的疾病状态或病况中可能是有用的。这样的疾病状态和病况的实例阐述于上文中。
[1906] 一般向需要这样的施用的受试者施用所述化合物，所述受试者例如人类或动物患者，通常是人类。
[1907] 所述化合物通常将以治疗上或预防上有用的并且一般无毒的量施用。然而，在某些情况下(例如在危急生命的疾病的情况下)，施用式(1°)的化合物的益处可能超过了任何毒性作用或副作用的缺点，在这种情况下，可能认为期望施用与毒性程度有关的量的化合物。
[1908] 所述化合物可以长期施用以维持有益的治疗作用或可以仅施用一段短的时间。或者，它们可以连续的方式或以提供间歇给药的方式(例如脉冲方式)施用。
[1909] 式(1°)的化合物的典型日剂量可以在以下范围内：每公斤体重100皮克至100毫克，更通常是每公斤体重5纳克至25毫克，并且更通常是每公斤体重 10纳克至15毫克(例如10纳克至10毫克，并且更通常是每公斤体重1微克至每公斤体重20毫克，例如每公斤体重1微克至10毫克)，尽管在需要的情况下可以施用更高的或更低的剂量。式(1°)的化合物可以每天施用或例如每2 天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14天、或21 天、或28天重复施用。
[1910] 剂量还可以被表示为相对于患者的体表面积施用的药物的量(mg/m2)。式 (1°)的化合物的典型日剂量可以在以下范围内：3700pg/m2至3700mg/m2，更通常是185ng/m2至925mg/m2，并且更通常是370ng/m2至555mg/m2(例如 370ng/m2至370mg/m2，并且更通常是
37mg/m2至740mg/m2，例如37mg/m2至370mg/m2)，尽管在需要的情况下可以施用更高的或更低的剂量。式(1°) 的化合物可以每天施用或例如每2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14天、或21天、或28天重复施用。
37mg/m2至740mg/m2，例如37mg/m2至370mg/m2)，尽管在需要的情况下可以施用更高的或更低的剂量。式(1°) 的化合物可以每天施用或例如每2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14天、或21天、或28天重复施用。
[1911] 本发明的化合物可以一定的剂量范围口服施用，例如0.1mg至5000mg、或1mg至1500mg、2mg至800mg、或5mg至500mg，例如2mg至200mg 或10mg至1000mg，剂量的具体实例包括10mg、20mg、50mg以及80mg。所述化合物可以每天一次或多于一次施用。所述化合物可以连续施用(即在治疗方案的持续时间内每天服用而不间歇)。或者，所述化合物可以间歇地施用(即在治疗方案的整个持续时间内，连续服用一段给定的时间，如一周，然后中止一段时间，如一周，然后再连续服用一段时间，如一周等)。涉及间歇施用的治疗方案的实例包括其中按以下循环施用的方案：服用一周、休息一周；或服用两周、休息一周；或服用三周、休息一周；或服用两周、休息两周；或服用四周、休息两周；或服用一周、休息三周，持续一个或多个循环，例如2个、3个、 4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或更多个循环。该不连续的治疗也可以基于天数，而不是整周。举例来说，所述治疗可以包括每天给药1天至6 天、不给药
1天至6天，在治疗方案期间重复该模式。其中不给予本发明的化合物的天数(或周数)不一定必须等于其中给予本发明的化合物的天数(或周数)。
1天至6天，在治疗方案期间重复该模式。其中不给予本发明的化合物的天数(或周数)不一定必须等于其中给予本发明的化合物的天数(或周数)。
[1912] 在一个实施方案中，本发明的化合物可以每天3mg/m2至125mg/m2的量施用。治疗可以通过连续每天给药，或更通常由被治疗间歇隔开的治疗的多个循环组成。单一治疗循环的一个实例是5次连续的每日剂量，继而是3周不治疗。
[1913] 一种特定的给药方案是每天一次(例如口服)，持续一周(例如治疗5天)，继而是1周、2周、或3周的治疗间歇。替代给药方案是每周一次(例如口服)，持续1周、2周、3周或4周。
[1914] 在一种特定的给药方案中，患者将被给予每天1小时的时间的式(1°)的化合物的输注，持续长达十天，特别是一周长达五天，并且以所期望的时间间隔，如两周至四周，特别是每三周重复治疗。
[1915] 更具体来说，患者可以被给予每天1小时的时间的式(1°)的化合物的输注，持续5天并且每三周重复治疗。
[1916] 在另一种特定的给药方案中，患者在30分钟至1小时内被给予输注，继而是可变持续时间的维持输注，例如1小时至5小时，例如3小时。
[1917] 本发明的化合物也可以通过推注或连续输注来施用。在治疗周期期间可以每天一次至每周一次、或每两周一次、或每三周一次、或每四周一次给予本发明的化合物。如果在治疗周期期间每天施用，那么该每天给药在治疗周期的数周内可以是不连续的：例如，给药一周(或数日)、不给药一周(或数日)，在治疗周期期间重复所述模式。
[1918] 在另一种特定的给药方案中，患者被给予连续输注12小时至5天的时间段，特别是24小时至72小时的连续输注。
[1919] 然而，最终，所施用的化合物的量和所使用的组合物的类型将与所治疗的疾病或生理病况的性质相称并且将由医师酌情决定。
[1920] 使用本发明的化合物作为单一药剂或组合本发明的化合物与经过不同机制起调节细胞生长而因此治疗癌症发展两个特征性特点作用的另一种药剂可以是有益的。可以执行组合实验，例如如Chou TC，Talalay P《. 剂量-效果关系的定量分析：多种药物或酶抑制剂的组合效果(Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors)》《. 酶调节进展(Adv Enzyme Regulat)》1984；22：27-55中所描述。
[1921] 如本文所定义的化合物可以作为单独治疗剂施用或它们可以以与一种或多种其它化合物(或治疗剂)的联合治疗形式施用以治疗特定的疾病状态，例如赘生性疾病，如上文所限定的癌症。为了治疗上述病况，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其它药剂组合使用，更具体来说，与其它抗癌剂或佐剂(治疗中的辅助剂)组合用于癌症治疗中。可以与式(1°)的化合物一起施用(无论是同时还是以不同的时间间隔)的其它治疗剂或治疗的实例包括但不限于：
[1922] ·拓扑异构酶I抑制剂
[1923] ·抗代谢物
[1924] ·微管蛋白靶向剂
[1925] ·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂
[1926] ·烷基化剂
[1927] ·单克隆抗体
[1928] ·抗激素剂
[1929] ·信号转导抑制剂
[1930] ·蛋白酶体抑制剂
[1931] ·DNA甲基转移酶抑制剂
[1932] ·细胞因子和类视色素
[1933] ·染色质靶向治疗
[1934] ·放射治疗，以及
[1935] ·其它治疗剂或预防剂。
[1936] 抗癌剂或佐剂(或其盐)的具体实例包括但不限于选自以下组(i)-组(xlviii) 以及任选的组(xlix)的药剂中的任一种：
[1937] (i)铂化合物，例如顺铂(任选地与氨磷汀(amifostine)组合)、卡铂 (carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin)；
[1938] (ii)紫杉烷化合物，例如紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇蛋白质结合颗粒 (AbraxaneTM)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)或拉洛他赛
(larotaxel)；
(larotaxel)；
[1939] (iii)拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如喜树碱、伊立替康 (irinotecan)(CPT11)、SN-38、或拓扑替康(topotecan)；
[1940] (iv)拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷(etoposide)、或替尼泊苷(teniposide)；
[1941] (v)长春花生物碱，例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、脂质体长春新碱(Onco-TCS)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)或长春韦塞(vinvesir)；
[1942] (vi)核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU，任选地与甲酰四氢叶酸 (leucovorin)组合)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、替加氟(tegafur)、UFT、S1、克拉屈滨(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)(Ara- C、胞嘧啶阿拉伯糖苷)、氟达拉滨(fludarabine)、氯法拉滨(clofarabine)、或奈拉滨(nelarabine)；
[1943] (vii)抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基蝶呤(aminopterin)、或甲氨蝶呤 (methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷、氟尿苷(floxuridine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤、硫嘌呤、6-巯基嘌呤、或羟基脲(羟基碳酰二胺)；
[1944] (viii)烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯达莫司汀 (bendamustine)、噻替哌(thiotepa)、美法仑(melphalan)、苏消安(treosulfan)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)(任选地与美司钠(mesna)组合)、哌泊溴烷(pipobroman)、丙卡巴肼(procarbazine)、链脲霉素
(streptozocin)、替莫唑胺 (temozolomide)、尿嘧啶、二氯甲基二乙胺
(mechlorethamine)、甲基环己基氯乙基亚硝基脲、或尼莫司汀(nimustine)(ACNU)；
(streptozocin)、替莫唑胺 (temozolomide)、尿嘧啶、二氯甲基二乙胺
(mechlorethamine)、甲基环己基氯乙基亚硝基脲、或尼莫司汀(nimustine)(ACNU)；
[1945] (ix)蒽环霉素(anthracycline)、蒽二酮以及相关药物，例如柔红霉素 (daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(任选地与右雷佐生(dexrazoxane)组合)、多柔TM TM TM
比星的脂质体制剂(例如Caelyx 、Myocet 、Doxil )、伊达比星 (idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、安吖啶 (amsacrine)、或戊柔比星
(valrubicin)；
比星的脂质体制剂(例如Caelyx 、Myocet 、Doxil )、伊达比星 (idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、安吖啶 (amsacrine)、或戊柔比星
(valrubicin)；
[1946] (x)埃博霉素(epothilone)，例如伊沙匹隆(ixabepilone)、帕妥匹隆 (patupilone)、BMS-310705、KOS-862和ZK-EPO、埃博霉素A、埃博霉素B、脱氧埃博霉素B(也被称为埃博霉素D或KOS-862)、氮杂埃博霉素B(也被称为BMS-247550)、奥利马德
(aulimalide)、异洛利马德(isolaulimalide)、或洛塞罗宾(luetherobin)；
(aulimalide)、异洛利马德(isolaulimalide)、或洛塞罗宾(luetherobin)；
[1947] (xi)DNA甲基转移酶抑制剂，例如替莫唑胺、氮杂胞苷(azacytidine)或地西他滨(decitabine)；
[1948] (xii)抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、或雷替曲塞(raltitrexed)；
[1949] (xiii)细胞毒性抗生素，例如放线菌素D(antinomycin D)、博莱霉素 (bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、更生霉素(dactinomycin)、洋红霉素
(carminomycin)、道诺霉素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡霉素
(plicamycin)、或光神霉素(mithramycin)；
(carminomycin)、道诺霉素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡霉素
(plicamycin)、或光神霉素(mithramycin)；
[1950] (xiv)微管蛋白结合剂，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙碱(colchicine) 或诺考达唑(nocodazole)；
[1951] (xv)信号转导抑制剂，如激酶抑制剂，例如受体酪氨酸激酶抑制剂(例如 EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂、 PDGFR(血小板衍生生长因子受体)抑制剂、Axl抑制剂、MTKI(多靶点激酶抑制剂)、Raf抑制剂、ROCK抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂或PI3K抑制剂)，例如甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、多韦替尼(dovotinib)、阿西替尼(axitinib)、尼罗替尼(nilotinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)(RAD 001)、威罗菲尼(vemurafenib) (PLX4032或RG7204)、达拉菲尼(dabrafenib)、安拉菲尼(encorafenib)、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、曲美替尼(trametinib)(GSK121120212)、达托利司(dactolisib)(BEZ235)、布帕利司(buparlisib)(BKM-120；NVP-BKM- 120)、BYL719、考泮利司(copanlisib)(BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、阿帕利司(apitolisib)(GDC-0980；RG-7422)、皮克利司(pictilisib)(皮瑞利司 (pictrelisib)、GDC-0941、RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-
2636771、艾代拉利司(idelalisib)(原称为CAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117 (INK1117)、MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、依帕他塞 (ipatasertib)、埃瑞塞替(afuresertib)、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、 LY294002、SF1126或PI-103、索诺利司(sonolisib)(PX-866)、或AT13148；
2636771、艾代拉利司(idelalisib)(原称为CAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117 (INK1117)、MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、依帕他塞 (ipatasertib)、埃瑞塞替(afuresertib)、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、 LY294002、SF1126或PI-103、索诺利司(sonolisib)(PX-866)、或AT13148；
[1952] (xvi)极光激酶抑制剂，例如AT9283、巴拉塞替(barasertib)(AZD1152)、 TAK-901、MK0457(VX680)、塞尼塞替(cenisertib)(R-763)、达努塞替 (danusertib)(PHA-
739358)、阿立塞替(alisertib)(MLN-8237)、或MP-470；
739358)、阿立塞替(alisertib)(MLN-8237)、或MP-470；
[1953] (xvii)CDK抑制剂，例如AT7519、罗可嘌呤(roscovitine)、塞利西尼 (seliciclib)、阿伏西地(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、地那西尼(dinaciclib) (SCH-727965)、7-羟基-星形孢菌素(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(也被称为SNS-
032)、PHA533533、ZK-304709、或AZD-5438并且包括CDK4抑制剂，如帕博西尼(palbociclib)(PD332991)和瑞博西尼(ribociclib)(LEE-011)；
032)、PHA533533、ZK-304709、或AZD-5438并且包括CDK4抑制剂，如帕博西尼(palbociclib)(PD332991)和瑞博西尼(ribociclib)(LEE-011)；
[1954] (xviii)PKA/B抑制剂和PKB(akt)途径抑制剂，例如AT13148、AZ-5363、塞马氟瑞(Semaphore)、SF1126以及MTOR抑制剂，如雷帕霉素(rapamycin) 类似物、AP23841和AP23573、调钙蛋白抑制剂(叉头易位抑制剂)、API-2/TCN (曲西立滨(triciribine))、RX-0201、盐酸恩扎妥林(enzastaurin HCl)(LY317615)、 NL-71-101、SR-13668、PX-316、或KRX-0401(哌立福新(perifosine)/NSC 639966)；
[1955] (xix)Hsp90抑制剂，例如奥那立斯匹(onalespib)(AT13387)、除莠霉素 (herbimycin)、格尔德霉素(geldanamycin)(GA)、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，例如NSC-330507、Kos-953以及CNF-1010、17-二甲氨基乙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素盐酸盐(17-DMAG)，例如NSC-707545 和Kos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB- 021，一种口服嘌呤)、詹特斯匹(ganetespib)(STA-9090)、SNX-
5422(SC-102112) 或IPI-504；
5422(SC-102112) 或IPI-504；
[1956] (xx)单克隆抗体(未缀合或与放射性同位素、毒素或其它药剂缀合)、抗体衍生物以及相关药剂，如抗CD抗体、抗VEGFR抗体、抗HER2抗体或抗 EGFR抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)(CD20)、奥法木单抗(ofatumumab) (CD20)、替坦异贝莫单抗(ibritumomab tiuxetan)(CD20)、GA101(CD20)、托西莫单抗(tositumomab)(CD20)、依帕珠单抗(epratuzumab)(CD22)、林妥珠单抗(lintuzumab)(CD33)、吉妥珠单抗奥唑米星
(gemtuzumab ozogamicin) (CD33)、阿仑单抗(alemtuzumab)(CD52)、加利昔单抗
(galiximab)(CD80)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(HER2抗体)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(HER2)、曲妥珠单抗-DM1(HER2)、厄马索单抗(ertumaxomab)(HER2和CD3)、西妥昔单抗(cetuximab)(EGFR)、帕尼单抗(panitumumab)(EGFR)、奈昔木单抗 (necitumumab)(EGFR)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(EGFR)、贝伐单抗 (bevacizumab)(VEGF)、卡妥索单抗
(catumaxumab)(EpCAM和CD3)、阿巴伏单抗(abagovomab)(CA125)、法利珠单抗
(farletuzumab)(叶酸受体)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(CS1)、地诺单抗(denosumab)(RANK配体)、芬妥木单抗(figitumumab)(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、马帕木单抗 (mapatumumab)(TRAIL受体)、metMAB(met)、米妥莫单抗(mitumomab) (GD3神经节苷脂)、那妥莫单抗酯(naptumomab estafenatox)(5T4)、或司妥昔单抗(siltuximab)(IL6)或免疫调节剂，如CTLA-4阻断抗体和/或针对PD-1 和PD-L1和/或PD-L2的抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab)(CTLA4)、MK-3475 (派姆单抗(pembrolizumab)，原称为莱博珠单抗
(lambrolizumab)，抗PD-1)、纳武单抗(nivolumab)(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP- 514或MEDI4736(抗PD-L1)、或替西木单抗(tremelimumab)(原称为替立木单抗(ticilimumab)、CP-675,206，抗CTLA-4)；
(gemtuzumab ozogamicin) (CD33)、阿仑单抗(alemtuzumab)(CD52)、加利昔单抗
(galiximab)(CD80)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(HER2抗体)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(HER2)、曲妥珠单抗-DM1(HER2)、厄马索单抗(ertumaxomab)(HER2和CD3)、西妥昔单抗(cetuximab)(EGFR)、帕尼单抗(panitumumab)(EGFR)、奈昔木单抗 (necitumumab)(EGFR)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(EGFR)、贝伐单抗 (bevacizumab)(VEGF)、卡妥索单抗
(catumaxumab)(EpCAM和CD3)、阿巴伏单抗(abagovomab)(CA125)、法利珠单抗
(farletuzumab)(叶酸受体)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(CS1)、地诺单抗(denosumab)(RANK配体)、芬妥木单抗(figitumumab)(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、马帕木单抗 (mapatumumab)(TRAIL受体)、metMAB(met)、米妥莫单抗(mitumomab) (GD3神经节苷脂)、那妥莫单抗酯(naptumomab estafenatox)(5T4)、或司妥昔单抗(siltuximab)(IL6)或免疫调节剂，如CTLA-4阻断抗体和/或针对PD-1 和PD-L1和/或PD-L2的抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab)(CTLA4)、MK-3475 (派姆单抗(pembrolizumab)，原称为莱博珠单抗
(lambrolizumab)，抗PD-1)、纳武单抗(nivolumab)(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP- 514或MEDI4736(抗PD-L1)、或替西木单抗(tremelimumab)(原称为替立木单抗(ticilimumab)、CP-675,206，抗CTLA-4)；
[1957] (xxi)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、法斯罗德(faslodex)、或雷洛昔芬 (raloxifene)；
[1958] (xxii)芳香酶抑制剂和相关药物，如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑 (anastrozole)、来曲唑(letrazole)、睾内酯、氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)或伏氯唑(vorozole)；
[1959] (xxiii)抗雄激素剂(即雄激素受体拮抗剂)和相关药剂，例如比卡鲁胺 (bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、氟他米特(flutamide)、环丙孕酮
(cyproterone)、或酮康唑(ketoconazole)；
(cyproterone)、或酮康唑(ketoconazole)；
[1960] (xxiv)激素和其类似物，如甲羟孕酮、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(也被称为二乙基己烯雌酚)或奥曲肽(octreotide)；
[1961] (xxv)类固醇，例如丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、诺龙(nandrolone)(癸酸酯、苯丙酸酯)、氟甲睾酮 (fluoxymestrone)或棉子酚；
[1962] (xxvi)类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙(abiraterone)；
[1963] (xxvii)促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRA)，例如阿巴瑞克 (abarelix)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组胺瑞林(histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、或地洛瑞林(deslorelin)；
[1964] (xxviii)糖皮质激素，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)；
[1965] (xxix)分化剂，如类视色素、维甲酸类、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸(accutane)、阿利维甲酸(alitretinoin)、蓓萨罗丁(bexarotene)、或维甲酸(tretinoin)；
[1966] (xxx)法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib)；
[1967] (xxxi)染色质靶向治疗，如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、达西司特(dacinostat) (NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古抑菌素A (trichostatin A)、伏立诺他(vorinostat)、克米多肽(chlamydocin)、A-173、JNJ- MGCD-0103、PXD-101、或阿佩西丁(apicidin)；
[1968] (xxxii)靶向泛素-蛋白酶体途径的药物，包括蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、CEP-18770、MLN-9708、或ONX-0912；NEDD8 抑制剂；HDM2拮抗剂和去泛素化酶(DUB)；
[1969] (xxxiii)光动力药物，例如卟吩姆钠(porfimer sodium)或替莫泊芬 (temoporfin)；
[1970] (xxxiv)海洋生物体源性抗癌剂，如曲贝替定(trabectidin)；
[1971] (xxxv)用于放射免疫治疗的放射性标记药物，例如用发射β粒子的同位素 (例如碘-131、钇-90)或发射α粒子的同位素(例如铋-213或锕-225)，例如替伊莫单抗(ibritumomab)或碘托西莫单抗或α镭223；
[1972] (xxxvi)端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；
[1973] (xxxvii)基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他(batimastat)、马立马司他 (marimastat)、普利诺司他(prinostat)或美他司他(metastat)；
[1974] (xxxviii)重组干扰素(如干扰素-γ和干扰素α)和白细胞介素(例如白细胞介素2)，例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、干扰素α2a、干扰素α2b、或聚乙二醇化干扰素α2b；
[1975] (xxxix)选择性免疫应答调节剂，例如沙利度胺(thalidomide)或来那度胺 (lenalidomide)；
[1976] (xl)治疗性疫苗，如司普吕塞-T(sipuleucel-T)(普罗文奇(Provenge)) 或OncoVex；
[1977] (xli)细胞因子激活剂，包括溶链菌(Picibanil)、罗莫肽(Romurtide)、西佐喃(Sizofiran)、维如利金(Virulizin)、或胸腺素(Thymosin)；
[1978] (xlii)三氧化二砷；
[1979] (xliii)G蛋白偶联受体(GPCR)抑制剂，例如阿曲生坦(atrasentan)；
[1980] (xliv)酶，如L-天冬酰胺酶、培加帕酶(pegaspargase)、拉布立酶 (rasburicase)、或培加酶(pegademase)；
[1981] (xlv)DNA修复抑制剂，如PARP抑制剂，例如奥拉帕尼(olaparib)、维拉帕尼(velaparib)、印尼帕尼(iniparib)、INO-1001、AG-014699、或ONO-2231；
[1982] (xlvi)死亡受体(例如TNF相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)受体)激动剂，如马帕木单抗(mapatumumab)(原称为HGS-ETR1)、可那木单抗 (conatumumab)(原称为AMG 655)、PRO95780、来沙木单抗(lexatumumab)、度拉纳明(dulanermin)、CS-1008、阿泊单抗(apomab)或重组TRAIL配体，如重组人类TRAIL/Apo2配体；
[1983] (xlvii)免疫治疗，如免疫检查点抑制剂；癌症疫苗和CAR-T细胞治疗；
[1984] (xlviii)细胞死亡(细胞凋亡)的调节剂，包括Bcl-2(B细胞淋巴瘤2)拮抗剂，如维尼克拉(venetoclax)(ABT-199或GDC-0199)、ABT-737、ABT-263、 TW-37、萨布克拉(sabutoclax)、奥巴克拉(obatoclax)、以及MIM1和IAP拮抗剂，包括LCL-161(诺华公司(Novartis))、Debio-1143(Debiopharma/Ascenta 公司)、AZD5582、比瑞那帕(Birinapant)/TL-32711(TetraLogic公司)、CUDC- 427/GDC-0917/RG-7459(基因泰克公司(Genentech))、JP1201(Joyant公司)、 T-3256336(武田公司(Takeda))、GDC-0152(基因泰克公司)或HGS-1029/AEG- 40826(HGS/Aegera公司)；
[1985] (xlix)预防剂(助剂)；即减少或缓解与化学治疗剂相关的副作用中的一些的药剂，例如
[1986] -止吐剂；
[1987] -预防化学治疗相关的中性粒细胞减少症或缩短化学治疗相关的中性粒细胞减少症的持续时间以及预防由血小板、血红细胞或白细胞的水平降低所引起的并发症的药剂，例如白细胞介素-11(例如奥普瑞白介素(oprelvekin))、促红细胞生成素(EPO)和其类似物(例如达依泊汀α(darbepoetin alfa))、集落刺激因子类似物，如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如沙格司亭 (sargramostim))、以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和其类似物(例如非格司亭(filgrastim)、培非格司亭(pegfilgrastim))；
[1988] -抑制骨骼再吸收的药剂，如地诺单抗(denosumab)或双膦酸盐，例如唑来膦酸盐(zoledronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸盐(pamidronate) 以及伊班膦酸盐(ibandronate)；
[1989] -抑制炎症反应的药剂，如地塞米松、泼尼松、以及泼尼松龙；
[1990] -用于降低患有肢端肥大症或其它罕见的产生激素的肿瘤的患者的生长激素和IGF-I(以及其它激素)的血液水平的药剂，如激素生长抑素的合成形式，例如醋酸奥曲肽；
[1991] -降低叶酸水平的药物的解毒剂，如甲酰四氢叶酸、或亚叶酸；
[1992] -用于疼痛的药剂，例如阿片制剂，如吗啡(morphine)、二乙酰吗啡(diamorphine)以及芬太尼(fentanyl)；
[1993] -非类固醇抗炎药(NSAID)，如COX-2抑制剂，例如塞内昔布(celecoxib)、依他昔布(etoricoxib)以及罗美昔布(lumiracoxib)；
[1994] -用于粘膜炎的药剂，例如帕利夫明(palifermin)；
[1995] -用于治疗包括厌食、恶病质、浮肿或血栓栓塞事件的副作用的药剂，如醋酸甲地孕酮。
[1996] 本发明的组合中存在的化合物中的每一种可以按照单独变化的剂量方案并且经由不同的途径给予。因而，所述两种或更多种药剂中的每一种的剂量学可能不同：每一种可以同时或在不同的时间被施用。本领域技术人员将经由他的或她的普通常识知道待使用的给药方案和联合治疗。举例来说，本发明的化合物可以与一种或多种其它药剂组合使用，所述一种或多种其它药剂是根据它们现有的组合方案施用的。标准组合方案的实例提供于下文中。
[1997] 紫杉烷化合物有利地以每疗程每平方米体表面积50mg至400mg(mg/m2) 的剂量施用，例如每疗程75mg/m2至250mg/m2，特别是对于紫杉醇来说，以每疗程约175mg/m2至250mg/m2的剂量并且对于多烯紫杉醇来说，以每疗程约75mg/m2至150mg/m2的剂量。
[1998] 喜树碱化合物有利地以每疗程每平方米体表面积0.1mg至400mg(mg/m2) 的剂量施用，例如每疗程1mg/m2至300mg/m2，特别是对于伊立替康来说，以每疗程约100mg/m2至350mg/m2的剂量并且对于拓扑替康来说，以每疗程约1 mg/m2至2mg/m2的剂量。
[1999] 抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积30mg至300mg (mg/m2)2 2
的剂量施用，例如每疗程50mg/m至250mg/m ，特别是对于依托泊苷来说，以每疗程约35mg/m2至100mg/m2的剂量并且对于替尼泊苷来说，以每疗程约50mg/m2至250mg/m2的剂量。
的剂量施用，例如每疗程50mg/m至250mg/m ，特别是对于依托泊苷来说，以每疗程约35mg/m2至100mg/m2的剂量并且对于替尼泊苷来说，以每疗程约50mg/m2至250mg/m2的剂量。
[2000] 抗肿瘤长春花生物碱有利地以每疗程每平方米体表面积2mg至30mg (mg/m2)的剂量施用，特别是对于长春花碱来说，以每疗程约3mg/m2至12 mg/m2的剂量，对于长春新碱来说，以每疗程约1mg/m2至2mg/m2的剂量，并且对于长春瑞滨来说，以每疗程约10mg/m2至30mg/m2的剂量。
[2001] 抗肿瘤核苷衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积200mg至2500mg (mg/m2)的剂量施用，例如每疗程700mg/m2至1500mg/m2，特别是对于5-FU 来说，以每疗程200mg/m2至500mg/m2的剂量，对于吉西他滨来说，以每疗程约800mg/m2至1200mg/m2的剂量并且对于卡培他滨来说，以每疗程约1000 mg/m2至2500mg/m2的剂量。
[2002] 诸如氮芥或亚硝基脲的烷基化剂有利地以每疗程每平方米体表面积100mg 至500mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程120mg/m2至200mg/m2，特别是对于环磷酰胺来说，以每疗程约100mg/m2至500mg/m2的剂量，对于苯丁酸氮芥来说，以每疗程约0.1mg/kg至0.2mg/kg的剂量，对于卡莫司汀来说，以每疗程约150mg/m2至200mg/m2的剂量，并且对于洛莫司汀来说，以每疗程约100mg/m2至150mg/m2的剂量。
[2003] 抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积10mg至75mg (mg/m2)的剂量施用，例如每疗程15mg/m2至60mg/m2，特别是对于多柔比星来说，以每疗程约40mg/m22 2 2
至75mg/m的剂量，对于柔红霉素来说，以每疗程约25mg/m 至45mg/m的剂量，并且对于伊达比星来说，以每疗程约10mg/m2至15mg/m2的剂量。
至75mg/m的剂量，对于柔红霉素来说，以每疗程约25mg/m 至45mg/m的剂量，并且对于伊达比星来说，以每疗程约10mg/m2至15mg/m2的剂量。
[2004] 抗雌激素剂有利地以每天约1mg至100mg的剂量施用，这取决于具体的药剂和所治疗的病况。他莫昔芬有利地以5mg至50mg(通常是10mg至20 mg)的剂量每天两次口服施用，持续治疗足够的时间以实现和维持治疗作用。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服施用，持续治疗足够的时间以实现和维持治疗作用。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量每天一次口服施用。屈洛昔芬有利地以约20mg-100mg的剂量每天一次口服施用。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服施用。依西美坦有利地以约25mg的剂量每天一次口服施用。
[2005] 抗体有利地以每平方米体表面积约1mg至5mg(mg/m2)的剂量施用，或如本领域已知的那样(如果不同的话)。曲妥珠单抗有利地以每疗程每平方米体表面积1mg至5mg(mg/m2)，特别是2mg/m2至4mg/m2的剂量施用。
[2006] 在式(1°)的化合物在联合治疗中与一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂(通常是一种或两种，更通常是一种)一起施用的情况下，所述化合物可以同时或依次施用。在后一种情况下，所述两种或更多种化合物将在一段时间内并且以一定的量和方式施用，所述时间以及量和方式足以确保实现有利效应或协同效应。当依次施用时，它们可以紧密隔开的时间间隔(例如在5分钟-10分钟的时间内)或以更长的时间间隔(例如相隔1小时、2小时、3小时、 4小时或更长时间、或甚至在必要的情况下相隔更长的时间)施用，精确的给药方案与一种或多种治疗剂的特性相称。这些剂量可以每疗程施用例如一次、两次或更多次，这可以例如每7天、14天、21天或28天重复一次。
[2007] 应当了解的是，组合的每一种组分的典型的施用方法和施用顺序以及对应的剂量和方案将取决于所施用的具体的其它药剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳的施用方法和施用顺序以及剂量和方案可以容易地由本领域技术人员，使用常规方法并且鉴于本文所述的信息来确定。
[2008] 在作为组合给予时本发明的化合物与一种或多种其它抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。所述比率和确切的剂量以及施用频率取决于所使用的具体的根据本发明的化合物和一种或多种其它抗癌剂、所治疗的具体病况、所治疗的病况的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间以及一般身体状况、施用方式以及个体可能正服用的其它药物，如本领域技术人员公知的那样。此外，显然的是，有效的每日量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于开立本发明的化合物的医师的评价。本发明的式 (1°)的化合物与另外的抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1，更特别是1/5 至5/1，甚至更特别是1/3至3/1的范围内。
[2010] 本发明的化合物还具有使肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗敏感的治疗应用。因此，本发明的化合物可以用作“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”或可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”组合给予。在一个实施方案中，本发明的化合物用作化学增敏剂。
[2012] 术语“化学增敏剂”被定义为以治疗有效量向患者施用以提高细胞对化学治疗的敏感性和/或促进对可用化学治疗剂治疗的疾病的治疗的分子。
[2013] 许多癌症治疗方案目前使用放射增敏剂与X射线的放射联合。X射线活化的放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：甲硝唑(metronidazole)、迷索硝唑(misonidazole)、脱甲基迷索硝唑、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑 (etanidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)、丝裂霉素C、RSU 1069、SR4233、EO9、 RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂、以及其治疗有效的类似物和衍生物。
[2014] 癌症的光动力治疗(PDT)使用可见光作为增敏剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：血卟啉衍生物、光卟啉、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、锌酞菁、以及其治疗有效的类似物和衍生物。
[2015] 放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合施用，包括但不限于：促进放射增敏剂掺入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/ 或氧向靶细胞的流动的化合物；在存在或不存在另外的放射的情况下作用于肿瘤的化学治疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。
[2016] 化学增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合施用，包括但不限于：促进化学增敏剂掺入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/ 或氧向靶细胞的流动的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。发现钙拮抗剂，例如维拉帕米(verapamil) 可与抗赘生物剂组合用于在对所接受的化学治疗剂具有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性并且增强这些化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。
[2017] 为供与另一种化疗剂的联合治疗之用，式(1°)的化合物和一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂可以例如一起以含有两种、三种、四种或更多种治疗剂的剂型形式，即以含有所有组分的单位药物组合物形式配制。在替代方案中，单独治疗剂可以分开配制并且以试剂盒形式任选地与其使用说明书一起呈现。
[2018] 在一个实施方案中，药物组合物包含式I的化合物以及药学上可接受的载剂和任选的一种或多种治疗剂。
[2019] 在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的组合在制造用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。
[2020] 在另一个实施方案中，本发明涉及含有式I的化合物和一种或多种抗癌剂的产品，作为用于同时、分开或依次用于治疗患有癌症的患者的组合制剂。
[2021] 附图简要说明
[2022] 图1是(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的X射线粉末衍射图。
[2023] 图2是(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的DSC扫描。
[2024] 实施例
[2025] 现在将通过参考以下实施例中所述的具体实施方案来说明本发明，但本发明不限于此。化合物是使用自动命名软件包，如AutoNom(MDL公司)或 ChemAxon Structure to Name来命名的或如由化学品供应商所命名。在实施例中，使用以下缩写：
[2026] AcOH 乙酸
[2027] Boc 叔丁氧基羰基
[2028] BuLi 丁基锂
[2029] DAST 三氟化二乙氨基硫
[2030] DCM 二氯甲烷
[2031] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[2032] DMSO 二甲亚砜
[2033] EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺
[2034] Et3N 三甲胺
[2035] EtOAc 乙酸乙酯
[2036] EtOH 乙醇
[2037] Et2O 二乙醚
[2038] HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)[2039] HCl 盐酸
[2040] HOAc 乙酸
[2041] HOAt 1-羟基氮杂苯并三唑
[2042] HOBt 1-羟基苯并三唑
[2043] HPLC 高压液相色谱法
[2044] IPA 异丙醇
[2045] LiOtBu 叔丁醇锂
[2046] MeCN 乙腈
[2047] MTBE 甲基叔丁醚
[2048] MeOH 甲醇
[2049] MeOTf 三氟甲磺酸甲酯
[2050] mins. 分钟
[2051] MS 质谱法
[2052] MW 微波
[2053] NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
[2054] NMR 核磁共振光谱
[2055] Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(o)
[2056] Pd(OAc)2 乙酸钯(2)
[2057] Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
[2058] petrol 具有沸点范围40℃-60℃的石油醚级分
[2059] RT 室温
[2060] SiO2 二氧化硅
[2061] TBME 甲基叔丁醚
[2062] TEA 三乙胺
[2063] TFA 三氟乙酸
[2064] THF 四氢呋喃
[2065] TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基硅烷酯
[2066] UV 紫外线
[2067] 管柱色谱法
[2068] 使用管柱色谱法进行的纯化可以例如使用具有在298nm下的UV监测和在254nm下的收集的拜泰齐自动化急骤纯化系统实现。拜泰齐自动化色谱法预填充二氧化硅滤筒用于大部分情况。陈述时，使用拜泰齐C18反相二氧化硅管柱执行一些化合物的纯化，所述管柱具有十八烷基(末端加帽)官能化二氧化硅，或拜泰齐KP-NH滤筒用于分离高度极性化合物，这使用伯胺键结的二氧化硅。
[2069] 必要时，半制备型HPLC可以例如使用以下机器中的一个进行：(i)Varian Prostar模组HPLC系统，其具有二元泵送系统、UV检测器以及级分收集器，并且受Varian星形软件控制。(ii)Agilent 1200 HPLC系统，其具有二元泵、自动取样器、级分收集器以及二极管阵列检测器，并且受Agilent ChemStation软件控制。
[2070] 分析性LC-MS系统描述
[2071] 在以下实施例中，所制备的化合物中的许多化合物的特征在于使用系统和下文所阐述的合适操作条件进行的质谱法。在具有不同同位素的原子存在并且引用单一质量的情况下，所引用的化合物质量是单同位素质量(即35Cl；79Br 等)。可以使用如下文所描述的数种系统，并且这些系统可以配备有并且可以设置成在紧密类似的操作条件下运作。下文也描述可能性操作条件。
[2072] Agilent 1200SL-6140 LC-MS系统-RAPID：
[2073] HPLC系统： Agilent 1200系列SL
[2074] 质谱检测器： Agilent 6140单四极
[2075] 第二检测器： Agilent 1200 MWD SL
[2076] Agilent MS运作条件：
[2078] 碎裂器/增量： ES阳极上190(ES阴极上160)
[2079] 增量： 1
[2080] 干燥气体流量： 12.0L/min
[2081] 气体温度： 345℃
[2082] 喷雾器压力： 60psig
[2083] 扫描范围： 125-800amu
[2084] 电离模式： 电喷雾阳极-阴极转换
[2085] Shim adzu Nexera LC-MS系统
[2086] HPLC系统： Shimadzu SIL-30AC自动取样器/2×Shimadzu LC-30AD泵
[2087] 质谱检测器： Shimadzu LCMS-2020单四极MS
[2088] 第二检测器： Shimadzu SPD-M20A二极管阵列检测器
[2089] Shimadzu MS运作条件：
[2090] Qarray DC电压： ES阳极上20V(ES阴极上-20V)
[2091] 干燥气体流量： 20.0L/min
[2092] DL温度： 300℃
[2093] 加热块温度： 350℃
[2094] 喷雾气流： 1.5L/min
[2095] 扫描范围： 100-750amu
[2096] 电离模式： 电喷雾阳极-阴极转换
[2097] 质量定向纯化LC-MS系统
[2098] 制备型LC-MS是用于纯化例如本文所描述的化合物的小有机分子的标准和有效方法。用于液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法可以变化以提供粗物质的更佳分离和经改善的通过MS进行的样品检测。制备型梯度LC方法的优化应涉及改变管柱、挥发性洗脱剂以及改性剂和梯度。方法在本领域中众所周知用于优化制备型LC-MS方法，并且随后使用其纯化化合物。所述方法描述于Rosentreter U，Huber U.；《制备型LC/MS中的最佳级分收集(Optimal fraction collecting in preparative LC/MS)》；《组合化学杂志(J Comb Chem.)》；2004； 6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，《用于制备型纯化和分析性分析化合物库的常规高通量制备型液相色谱法/质谱仪平台发展(Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries)》；《组合化学杂志》；2003；5(3)；322-9 中。
[2099] 下文描述用于经过制备型LC-MS纯化化合物的数种系统，但本领域的普通技术人员应了解，可使用所描述系统的替代性系统和方法。确切地说，基于顺相制备型LC的方法可能代替此处所描述的逆相方法使用。大部分制备型LC- MS系统利用逆相LC和挥发性酸性改性剂，这是因为所述方法非常有效地纯化小分子，并且因为洗脱剂与阳离子电喷雾质谱法相容。采用例如如上文所描述的分析性方法中所概述的顺相LC或者缓冲移动相、碱性改性剂等的其它色谱溶液或者可能用于纯化化合物。
[2100] 制备型LC-MS系统描述：
[2101] Waters Fractionlynx系统：
[2103] 2767双回路自动取样器/级分收集器
[2104] 2525制备型泵
[2105] 管柱选择用CFO(管柱流体组织器)
[2106] 作为补充泵的RMA(Waters试剂管理器)
[2107] Waters ZQ质谱仪
[2109] Waters ZQ质谱仪
[2110] ·软件：
[2111] Masslynx 4.1
[2112] ·Waters MS运作条件：
[2113] 毛细管电压： 3.5kV(ES阴极上3.2kV)
[2114] 锥孔电压： 25V
[2115] 源温度： 120℃
[2116] 倍增器： 500V
[2117] 扫描范围： 125-800amu
[2118] 电离模式： 电喷雾阳极或
[2119] 电喷雾阴极
[2120] Agilent 1100 LC-MS制备型系统：
[2121] ·硬件：
[2122] 自动取样器：1100系列“制备型ALS”
[2123] 泵：用于制备型流量梯度的1100系列“制备型泵”和用于在制备型流中泵送改性剂的1100系列“四元泵”
[2124] UV检测器：1100系列“MWD”多波长检测器
[2125] MS检测器：1100系列“LC-MSD VL”
[2126] 级分收集器：2ד制备型FC”
[2127] 补充泵：“Waters RMA”
[2128] Agilent活性分离器
[2129] ·软件：
[2130] 化学工作站：Chem32
[2131] ·Agilent MS运作条件：
[2132] 毛细管电压： 4000V(ES阴极上3500V)
[2133] 碎裂器/增量： 150/1
[2134] 干燥气体流量： 13.0L/min
[2135] 气体温度： 350℃
[2136] 喷雾器压力： 50psig
[2137] 扫描范围： 125-800amu
[2138] 电离模式： 电喷雾阳极或
[2139] 电喷雾阴极
[2140] 管柱：可以使用一系列市售管柱-非手性和手性两者以使得结合移动相、有机改性剂以及pH变化，就广泛范围的选择性而言其实现最大覆盖。所有管柱皆根据制造商推荐的操作条件使用。通常，在可获得的情况下，使用5微米粒度的管柱。举例来说，来自Waters的管柱(包括但不限于XBridge制备型苯基 5(OBD 100×19mm)、XBridge制备型C185(OBD 100×19mm)、Waters Atlantis 制备型T3 OBD 5(100×19mm)以及SunFire制备型C18 OBD 5(100×19mm)、 Phenomenex(包括但不限于Synergy MAX-RP和LUXTM纤维素-2)、Astec (ChirobioticTM管柱，包括但不限于V、V2以及T2)以及 (包括但不限于AD-H)可供用于筛选。
[2141] 洗脱剂：结合管柱制造商推荐的固定相限制，选定移动相洗脱剂以便使管柱分离效能达到最佳。
[2142] 方法：根据分析性轨迹，选定最适当的制备型色谱法类型。典型程序是使用最适合于化合物结构的类型的色谱法(低或高pH)来运作分析性LC-MS。一旦分析性轨迹显示良好色谱法，就选定合适的相同类型的制备型方法。
[2143] 溶剂：通常将所有化合物溶解于100％MeOH或100％DMSO或90∶10 甲醇∶水+0.2％甲酸中。
[2144] 超临界流体色谱法(SFC)
[2145] 在一些情况下，通过使用Waters Thar Prep100制备型SFC系统(P200 CO2 泵、2545改性剂泵、2998UV/VIS检测器、2767液体处置器和堆叠注射模组) 进行超临界流体色谱法(SFC)来纯化最终化合物。Waters 2767液体处置器充当自动取样器和级分收集器两者。
[2146] 除非另外说明，否则用于制备型纯化化合物的管柱是在5um 20-21.2×250 mm下的Diacel Chiralpak IA/IB/IC、YMC直链淀粉/纤维素C或Phenomenex Lux纤维素-4。
[2147] 基于在未经改性条件或碱性条件下的甲醇、乙醇或异丙醇溶剂系统选择适当等度方法。所用标准方法通常是5％-55％改性剂/CO2、100毫升/分钟、120巴背压、40℃管柱温度。
[2148] 所有化合物皆在纯化步骤之前进行分析性筛选。在未经改性条件和碱性条件(5.0ul注射，5/95梯度，持续5分钟)两者下在乙醇、甲醇以及异丙醇上运作每个样品。必要时，亦可考虑在例如乙腈、乙酸乙酯以及THF的延伸溶剂上进行二次筛选。随后，由分析员视实现所期望的产物洗脱和分离的位置而定作出关于使用何种pH和哪一种等度条件的决策。
[2149] 在碱性条件下使用的改性剂是二乙胺(0.1％V/V)。有时，甲酸(0.1％V/V) 可以用作酸性改性剂。
[2150] 除非另外说明，否则纯化由Waters Fractionlynx软件经过在210nm-400nm 下监测而受到控制，并且在260nm下产生阈值集合值。所收集的级分由SFC (具有Waters SQD的Waters Thar SFC系统)分析。通过真空离心浓缩含有所期望的产物的级分。
[2151] 根据所提供的信息，本领域的某普通技术人员可能通过制备型LC-MS纯化本文所描述的化合物。
[2152] 合成方法
[2153] 通过遵循与下文一般程序类似(similar/analogous)的方法，制备下文所阐述的化合物。
[2154] 提供以下合成程序以说明所用方法；对于既定制备或步骤，所用前体可以不必根据所给出的本说明书中的步骤衍生自单批合成。
[2155] 如本领域的普通技术人员所理解，使用如所指示的方案合成的化合物可以以例如水合物的溶剂化物形式存在，且/或含有残余溶剂或少量杂质。以盐形式隔离的化合物可以是整体化学计算量，即单或二盐，或中等化学计算量。
[2156] 下文化合物中的一些化合物以盐形式隔离，例如一些化合物是酸性的并且可以以TRIS盐形式隔离。
[2157] 前言：立体化学(dr)*
[2158] 在一些情况下，化合物以异吲哚啉酮的1-位处的非对映异构体混合物形式存在。在所述情况下，非对映异构体比(dr)以异吲哚啉酮环的1-位处的R异构体：S异构体比形式引用。
[2159] 举例来说，在以下情况下，产物由以下组成：
[2160] ·(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯- 1-基酯(75％)
[2161] ·(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1- 羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2- 烯-1-基酯(25％)
[2162] ·使非对映异构体比(dr)＝3∶1。
[2163]
[2164] 其中1R异构体代表主要组分，这种主要组分写成：
[2165] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯 [dr(1R∶1S)＝3∶1]
[2166] 中间物
[2167] 四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酸S-对甲苯酯
[2168]
[2169] 将于异己烷(300mL)中的4-甲基苯硫酚(18.63g，150mmol)和四氢-2H- 吡喃-4-碳酰氯(22.29g，150mmol)的搅拌溶液在冰浴中冷却，并且在30分钟内逐滴用三乙胺(23.00ml，165mmol)处理，得到稠白色糊状物，将其在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并且用甲基叔丁醚(70mL)和异己烷(140mL)的混合物、之后用甲基叔丁醚(200mL)洗涤固体两次。
蒸发合并滤液，得到呈白色结晶固体状的四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酸S-对甲苯酯(32.452g，
130mmol，87％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31-7.26(2H，m)，7.25-7.19(2H，m)，4.11 -
3.95(2H，m)，3.61-3.35(2H，m)，2.93-2.76(1H，m)，2.37(3H，s)，1.98-1.79(4H， m).，m/z
237.1(M+H)+(ES+)；
蒸发合并滤液，得到呈白色结晶固体状的四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酸S-对甲苯酯(32.452g，
130mmol，87％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31-7.26(2H，m)，7.25-7.19(2H，m)，4.11 -
3.95(2H，m)，3.61-3.35(2H，m)，2.93-2.76(1H，m)，2.37(3H，s)，1.98-1.79(4H， m).，m/z
237.1(M+H)+(ES+)；
[2170] (2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酸
[2171]
[2172] (2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酸的合成是使用与《有机合成(Org.Synth)》，2009，86，11-17中所描述的条件类似的条件来执行的。
[2173] 步骤1：N-[(苯磺酰基)(4-氯苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[2174] 向配备有搅拌棒、N2入口、起泡器以及测温探针的10L法兰烧瓶中添加于THF(2L)中的氨基甲酸叔丁酯(660g，5.64mol，1.0eq.)的溶液。分批添加苯亚磺酸钠(927.0g，5.64mol，1.0eq)并且成浆为白色浑浊溶液。随后，一次性添加水(3L)和4-氯苯甲醛(810g，
5.76mol，1.02eq.)以及甲酸(97％， 1.25L，33.4mol，5.8eq.)。将反应物搅拌2天。将所得白色固体过滤并且用水 (2×1L)洗涤，并且放置于配备有顶置式搅拌器和冰浴的20L吊桶中。
将白色固体在冰冷二乙醚(3L)中研磨1小时。将固体过滤，用冰冷petrol(2×1L) 洗涤，并且在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到自由流动的白色固体。
5.76mol，1.02eq.)以及甲酸(97％， 1.25L，33.4mol，5.8eq.)。将反应物搅拌2天。将所得白色固体过滤并且用水 (2×1L)洗涤，并且放置于配备有顶置式搅拌器和冰浴的20L吊桶中。
将白色固体在冰冷二乙醚(3L)中研磨1小时。将固体过滤，用冰冷petrol(2×1L) 洗涤，并且在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到自由流动的白色固体。
[2175] 步骤2：N-[(4-氯苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
[2176] 向配备有搅拌棒、N2入口、起泡器、测温探针以及冷凝器的5L RBF中添加THF(2.4L)和步骤1产物(138g，0.363mol，1.0eq.)，得到浑浊悬浮液。随后，添加无水碳酸钾(300.0g，2.177mol，6.0eq)，并且将反应物在回流下加热24小时(油浴73℃)。过滤混合物，并且用THF(1L)洗涤垫。浓缩滤液，并且在高真空下干燥剩余固体，得到米色固体/蜡(90g)，其直接用于下一步骤中。
[2177] 步骤3：N-[(1S，2S)-1-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2178] 向配备有搅拌棒、N2入口、起泡器以及测温探针的10L法兰烧瓶中添加于 HPLC级乙腈(4.5L)中的N-[(4-氯苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(90g，0.375 mol，1.0eq.)。这产生混浊白色溶液。分批添加丙醛(43.5g，54mL，0.854mol， 2.0eq.)，并且使用丙酮/干冰浴将反应物冷却到0℃。随后，添加S-脯氨酸(8.6 g，0.075，20mol％)，并且将反应物在RT下搅拌过夜。重复两次运作这个过程，并且随后在20L分液漏斗中组合两个批料，并且添加水(1.6L)(吸热17 -10℃)，并且将反应物剧烈搅拌20分钟。添加二乙醚(4.5L)和盐水(2L)，搅拌并且使有机层分离并经MgSO4干燥。将此过滤并且在真空中在30℃下在旋转式蒸发器上浓缩，得到米色蜡，将其溶解于二乙醚(1L)中以去除残余乙腈。随后，将此在己烷(500mL)中在RT下研磨过夜。将灰白色固体过滤并且在高真空下干燥，得到白色固体醛(75g)。
[2179] 步骤4：(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酸
[2180] 向配备有搅拌棒、N2入口、起泡器、滴液漏斗以及测温探针的10L法兰烧瓶中添加于乙腈(2L)中的步骤3醛(187.5g，0.63mol，1.0eq.)，并且使用丙酮/干冰浴冷却到0℃。在10分钟内逐滴添加于水(1.7L)中的亚氯酸钠(156.7 g，1.73mol，2.75eq.)。溶液变为艳黄色。将反应物保持在0℃下，在30分钟内逐滴添加于水(1.8L)中的氨基磺酸(177.4g，
1.83mol，2.90eq.)(注意：如果添加过快就会非常大的放热，冷丙酮/干冰浴到-40℃)。反应物变为非常艳的黄色溶液(所产生的氯)，并且观察到白色沉淀物。将反应物在RT下搅拌过夜。将固体过滤，用水(2×1L)洗涤并且在真空烘箱中在50℃下干燥，得到白色自由流动的粉末(130g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.13(1H，s)，7.43 (1H，d)，7.40-7.22(4H，m)，
4.63(1H，t)，，2.77-2.65(1H，m)，1.36(9H，s)，1.12(4H， d).MS：m/z＝312[M-H+]-，[α]D20＝-
54(c 1.15，MeOH)。
1.83mol，2.90eq.)(注意：如果添加过快就会非常大的放热，冷丙酮/干冰浴到-40℃)。反应物变为非常艳的黄色溶液(所产生的氯)，并且观察到白色沉淀物。将反应物在RT下搅拌过夜。将固体过滤，用水(2×1L)洗涤并且在真空烘箱中在50℃下干燥，得到白色自由流动的粉末(130g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.13(1H，s)，7.43 (1H，d)，7.40-7.22(4H，m)，
4.63(1H，t)，，2.77-2.65(1H，m)，1.36(9H，s)，1.12(4H， d).MS：m/z＝312[M-H+]-，[α]D20＝-
54(c 1.15，MeOH)。
[2181] 烯丙基保护的β-氨基酸
[2182] (2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸烯丙酯盐酸盐
[2183]
[2184] 步骤1：(2S，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸烯丙酯[2185] 将烯丙基溴化物(3.9mL，45.10mmol)逐滴添加到于无水DMF(120mL) 中的(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酸(12g，38.24mmol) 的搅拌混合物中，并且在RT下在N2下搅拌2小时。将混合物倾倒入水(1000 mL)中，并且用乙酸乙酯(3×
500mL)萃取。将合并有机层用水(500mL)、 4％LiCl水溶液(2×250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅管柱色谱法(330g)使用于异己烷梯度(15CVs)中的0-100％乙酸乙酯纯化所得粗固体，获得呈无色固体状的标题产物(12.1g，89.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
7.27(2H，d)，7.18(2H，d)，5.85-5.73(1H，m)，5.33-5.32(1H，m)，5.25-5.17(2H， m)，4.94-
4.90(1H，m)，4.50-4.48(2H，m)，2.90(1H，dd)，1.40(9H，s)，1.16(3H， d)。
500mL)萃取。将合并有机层用水(500mL)、 4％LiCl水溶液(2×250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅管柱色谱法(330g)使用于异己烷梯度(15CVs)中的0-100％乙酸乙酯纯化所得粗固体，获得呈无色固体状的标题产物(12.1g，89.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
7.27(2H，d)，7.18(2H，d)，5.85-5.73(1H，m)，5.33-5.32(1H，m)，5.25-5.17(2H， m)，4.94-
4.90(1H，m)，4.50-4.48(2H，m)，2.90(1H，dd)，1.40(9H，s)，1.16(3H， d)。
[2186] 步骤2：(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸烯丙酯盐酸盐
[2187] 将(2S，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸烯丙酯(12g，33.9 mmol)在于二噁烷(120mL)中的4N HCl中在RT下搅拌1小时。将混合物蒸发到干。添加甲苯(2×50mL)，并且进一步蒸发粗固体，获得乳膏固体(9.8 g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.00-8.95(3H，s，br)，7.37(2H，d，J＝8.7 Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，5.75-5.65(1H，m)，
5.18-5.12(2H，m)，4.45-4.38(3H， m)，3.25-3.16(1H，m)，1.34(3H，d).MS：[M+H]+＝254.1，[α]D20＝-60.09(c 1.0， MeOH)。
5.18-5.12(2H，m)，4.45-4.38(3H， m)，3.25-3.16(1H，m)，1.34(3H，d).MS：[M+H]+＝254.1，[α]D20＝-60.09(c 1.0， MeOH)。
[2188] SEM保护的β-氧基酸
[2189] (2S，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2190]
[2191] 将DCC(13.81g，66.9mmol)分批添加到于DCM(320mL)中的(2S，3S)- 3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酸(20.0g，63.7mmol)、2-(三甲基硅烷基)乙醇(10.96ml，76mmol)以及DMAP(0.779g，6.37mmol)的冰冷搅拌悬浮液中。使混合物缓慢升温到RT并且搅拌18小时。将反应混合物过滤以去除DCU，用DCM(300mL)洗涤。将滤液用1M HCl(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的(2S，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(29.0g，59.5mmol，
93％产率)，使其在静置时固化。于CDCl3 1H NMR中的1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ7.30-7.24(2H，m)，7.22-7.14(2H，m)，5.48-5.34(1H，m)，5.02-4.78(1H， m)，4.24-3.94(2H，m)，2.98-
2.64(1H，m)，1.40(9H，s)，1.12(3H，d)，0.91-0.77 (2H，m)，0.00(9H，s)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
93％产率)，使其在静置时固化。于CDCl3 1H NMR中的1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ7.30-7.24(2H，m)，7.22-7.14(2H，m)，5.48-5.34(1H，m)，5.02-4.78(1H， m)，4.24-3.94(2H，m)，2.98-
2.64(1H，m)，1.40(9H，s)，1.12(3H，d)，0.91-0.77 (2H，m)，0.00(9H，s)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[2192] (2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2193]
[2194] 将TFA(22.94ml，298mmol)添加到于DCM(120mL)中的(2S，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(29.0g，59.5 mmol)的冰冷搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加另一批TFA (22.94ml，298mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌4小时，随后缓慢升温到RT 并且搅拌1.5小时。将混合物再冷却到0℃，并谨慎且缓慢地用饱和NaHCO3 (水溶液)淬灭。
[2195] (～300mL)(注意：冒泡)。分离各层，并且将有机相用饱和NaHCO3(3×200 mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥并在真空中浓缩，得到橙色油(19.72g)。将粗产物负载到于MeOH(～20mL)中的SCX管柱(100g)上。用MeOH(500 mL)洗涤管柱，并且随后用于MeOH(～1,000mL)中的0.7M氨洗脱产物。在真空中浓缩所得混合物，获得呈淡橙色油状的(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(14.60g，44.2mmol，74.2％产率)。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ7.39-7.26(4H，m)，3.97-3.85(3H，m)，2.62-2.49(1H，m)， 1.94(2H，br s)，1.07(3H，d)，0.76-0.61(2H，m)，-0.03(9H，s)。
[2196] 苯基保护的β-氨基酸
[2197] (2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸苯酯盐酸盐
[2198]
[2199] 步骤1：(2S，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸苯酯
[2200] 在室温下向于无水二氯甲烷(100mL)中的(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3- (4-氯苯基)-2-甲基-丙酸(5g，15.93mmol)、N，N′-二环己基碳二亚胺(3.62g，17.52 mmol)以及4-二甲氨基吡啶(194mg，1.59mmol)的溶液中一次性添加苯酚 (6.96g，31.86mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，在此之后LCMS指示完全转化成产物。将混合物用水(50mL)稀释并分离。将水用二氯甲烷(3×50 mL)洗涤并合并有机物。将有机物用饱和碳酸氢钠(100mL×2)、盐水(100 mL×2)洗涤，通过相分离器滤筒并在减压下浓缩。将粗产物溶解于乙酸乙酯(200 mL)中并且搅拌五分钟，并将所得沉淀物过滤掉。将滤液浓缩并通过二氧化硅色谱法纯化(梯度洗脱0％到5％于二氯甲烷中的乙酸乙酯)。将含有产物的级分组合并浓缩。使用10％于异己烷中的二乙醚(2×50mL)研磨粗材料，得到呈无色固体状的标题化合物(4.2g，
68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36-7.26 (6H，m)，7.21(1H，dd)，6.88(2H，d)，5.29(1H，s，br)，5.14(1H，s)，3.16-3.10(1H， m)，1.41(9H，s)，1.30(3H，d)。
68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36-7.26 (6H，m)，7.21(1H，dd)，6.88(2H，d)，5.29(1H，s，br)，5.14(1H，s)，3.16-3.10(1H， m)，1.41(9H，s)，1.30(3H，d)。
[2201] 步骤2：(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸苯酯盐酸盐
[2202] 向圆底烧瓶中添加(2S，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸苯酯(4.1g，10.52mmol)和于乙酸乙酯中的无水HCl(1M溶液，60mL)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩混合物。将所得固体在二乙醚(25mL)中研磨，得到呈灰白色固1
体状的标题化合物(3.05g，定量)。H NMR(400MHz，DMSO)8.91(3H，s)，7.65(2H，d)，7.58(2H，d)，7.36(2H，dd)，7.24 (1H，dd)，6.76(2H，d)，4.54(1H，d)，3.47(1H，m)，1.49(3H，d)。
体状的标题化合物(3.05g，定量)。H NMR(400MHz，DMSO)8.91(3H，s)，7.65(2H，d)，7.58(2H，d)，7.36(2H，dd)，7.24 (1H，dd)，6.76(2H，d)，4.54(1H，d)，3.47(1H，m)，1.49(3H，d)。
[2203] 合成：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
[2204]
[2205] 步骤1：5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸甲酯
[2206] 向于MeOH(6.25L)中的5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(625gm 1.751mol)的溶液中添加浓HCl(62mL)，并将混合物在回流下加热48小时。使反应物冷却到室温，其中将产物沉淀出。将此过滤并且在真空烘箱中在40℃下干燥过夜。将母液浓缩到其一半体积并使其搅拌过夜。额外固体已经从溶液中沉淀出，通过过滤将其收集并且在真空烘箱中在40℃下干燥。将这些物质与之前收成物组合，得到呈白色固体状的5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸甲酯 (1256.9g，96.7％)。
[2207] 步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基) 苯甲酸甲酯
[2208] 向于二噁烷(2L)中的5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸甲酯(264.5g， 0.713mol，1.0eq)的搅拌溶液中添加双频哪醇根基二硼(217.3g，0.856mol， 1.2eq)和乙酸钾(139.7g，1.426，2.0eq)。将此用N2脱气20分钟，之后添加 Pd(dppf)Cl2.DCM(17.47g，
0.021mol，0.03eq)，并且再脱气10分钟，之后加热到90℃过夜。将反应物冷却到室温，之后转移到大分离器。添加乙酸乙酯 (2L)，并且用水(3×1L)洗涤有机物。将有机物组合，干燥(MgSO4)并浓缩成棕色油(468.6g)。
0.021mol，0.03eq)，并且再脱气10分钟，之后加热到90℃过夜。将反应物冷却到室温，之后转移到大分离器。添加乙酸乙酯 (2L)，并且用水(3×1L)洗涤有机物。将有机物组合，干燥(MgSO4)并浓缩成棕色油(468.6g)。
[2209] 将粗材料溶解于甲苯中并放置在二氧化硅管柱上(4L烧结物，20cm厚) 并用甲苯(15L)洗脱。将材料浓缩并与所有其它轮次组合，之后在petrol 40- 60(4L)中成浆3小时，得到呈灰白色固体状的标题化合物(908.2g，66.3％)。1H NMR(CDCl3)：8.32(1H，s，Ar-H)，7.72-7.79(5H，m，5xAr-H)，3.75(3H，s，O-Me)， 1.39(12H，s，C-CH3)
[2210] 步骤3：(4-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸
[2211] 向于丙酮(340mL)和水(170mL)中的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(50g，107mmol)的悬浮液中添加乙酸铵(20.71g，269mmol)和过碘酸钠(57.5g，269mmol)。将悬浮液在 RT下搅拌48小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并过滤。用EtOAc (4×100mL)洗涤滤饼。将滤液在真空中部分浓缩到约一半体积。用1M HCl (水溶液)(200mL)稀释混合物，并分离各层。用EtOAc(200mL)萃取水相，并将合并有机萃取物用盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到呈白色固体状的粗产物(～42g)。
[2212] 将粗产物用异己烷(300mL)研磨，过滤，用异己烷(3×200mL)洗涤并且干燥，得到呈白色固体状的(4-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸 (38.9g，104mmol，97％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.64(2H，br s)， 8.34(1H，d)，7.95(1H，dd)，7.80-+ +
7.68(2H，m)，7.65-7.55(2H，m)，3.69(3H，s).-m/z 336.9(M+H) (ES)；
7.68(2H，m)，7.65-7.55(2H，m)，3.69(3H，s).-m/z 336.9(M+H) (ES)；
[2213] 步骤4：甲基-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸酯
[2214] 将于无水THF(350mL)中的(4-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基) 硼酸(25g，74.3mmol)和四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酸S-对甲苯酯(36.0g，152 mmol)的混合物抽空并回填有氮气(×3)。于无水THF(20mL)中的Pd2(dba)3 (0.340g，0.371mmol)、((噻吩-2-羰基)氧基)铜(29.0g，152mmol)和亚磷酸三乙酯(0.260ml，1.486mmol)添加，并将混合物抽空并回填有氮气(×3)。将反应物在RT下搅拌72小时。将混合物用MTBE(300mL)稀释并通过硅藻土垫过滤，用MTBE(1000mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，并将残余物再溶解于MTBE(500mL)中并用1M NaOH(水溶液)(2×300mL)洗涤。用MTBE (400mL)萃取水相，并将合并有机相用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中部分浓缩到约300mL。
[2215] 将溶液与脱色炭(～5g)一起搅拌2小时，随后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，得到暗橙色油(47.5g)。将粗产物与异己烷(250mL)一起共蒸发，得到黄色/橙色固体。将固体悬浮于异己烷(550mL)中，加热到回流并剧烈搅拌3小时。过滤悬浮液，并且将所收集的固体用异己烷(3×100mL)洗涤并且干燥，得到呈淡黄色固体状的甲基-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸酯(26.4g，63.9mmol，86％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41 (1H，d)，7.91(1H，dd)，7.78-7.69(2H，m)，7.49-7.41(2H，m)，4.16-4.02(2H，m)， 3.77(3H，s)，3.66-3.55(2H，m)，3.55-3.46(1H，m)，1.99-1.76(4H，m).对于35Cl (ES+)+
m/z 404.9(M+H) ；
m/z 404.9(M+H) ；
[2216] 步骤5：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
[2217] 将1N LiOH(4.40ml，4.40mmol)添加到于二噁烷(15mL)中的甲基-2- (4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸酯(0.89g，2.199mmol) 的溶液中，并将所得悬浮液搅拌1小时。将混合物用EtOAc和水稀释，并添加 1N HCl(20mL)。用EtOAc萃取粗产物，并将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(0.78g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ13.92(s，1H)，8.36(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.76(d，1H)， 7.66-7.57(m，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.85-3.73(m，1H)，3.53(ddd，2H)，1.81- 1.73(m，3H)，1.69-1.53(m，2H).LCMS m/z 391/393(M+H)+
[2218] 替代性合成2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸衍生物：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯
[2219]
[2220] 步骤1：3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸酯
[2221] 将于THF(47mL)中的(3-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)硼酸(2.00g，9.43mmol) 和四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酸S-对甲苯酯(4.91g，20.76mmol)的混合物抽空并回填有氮气(×3)。随后，用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.173g，0.189mmol)、 ((噻吩-2-羰基)氧基)铜(3.96g，20.76mmol)以及亚磷酸三乙酯(0.132ml，0.755 mmol)处理混合物，并将混合物抽空并回填有氮气(×3)。将混合物在室温下搅拌3天，随后用MTBE(20ml)稀释并通过硅藻土过滤。用MTBE(2×50ml) 洗涤垫，并蒸发合并滤液。将残余物溶解于MTBE(50ml)中，用冷1N氢氧化钠水溶液(2×25ml)、之后水(2x25ml)并随后盐水(25ml)洗涤，干燥 (MgSO4)并蒸发。通过色谱法(SiO2，80g管柱，0-50％MTBE/异己烷)纯化残余物，得到黄色油(2.618g，
99％)，将其通过色谱法(SiO2，80g管柱，0- 25％EtOAc/异己烷)进一步纯化，得到呈淡黄色固体状的3-氟-5-(四氢-2H-吡喃 -4-羰基)苯甲酸乙酯(2.336g，8.21mmol，87％产率)。1H NMR(CDCl3)δ：8.36 (t，1H)，7.92(ddd，1H)，7.82(ddd，1H)，4.43(q，2H)，4.11-3.99(m，2H)，
3.58(ddd， 2H)，3.54-3.45(m，1H)，1.94-1.72(m，4H)，1.42(t，3H).LCMS m/z 281(M+H)+[2222] 步骤2-3：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯
99％)，将其通过色谱法(SiO2，80g管柱，0- 25％EtOAc/异己烷)进一步纯化，得到呈淡黄色固体状的3-氟-5-(四氢-2H-吡喃 -4-羰基)苯甲酸乙酯(2.336g，8.21mmol，87％产率)。1H NMR(CDCl3)δ：8.36 (t，1H)，7.92(ddd，1H)，7.82(ddd，1H)，4.43(q，2H)，4.11-3.99(m，2H)，
3.58(ddd， 2H)，3.54-3.45(m，1H)，1.94-1.72(m，4H)，1.42(t，3H).LCMS m/z 281(M+H)+[2222] 步骤2-3：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯
[2223] 将氯化锌(1.362g，9.99mmol)和搅拌棒放置于烧瓶中，用隔片密封，抽空并在140℃(块组)下加热3小时。使氯化锌冷却，用氮气吹扫并溶解于THF (10ml)中，得到1.0M溶液。
[2224] 将于THF(0.5ml)中的3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯(280mg， 0.999mmol)的搅拌溶液用氯化锌(于THF中1.0M)((0.5mL，0.500mmol) 处理并且搅拌10分钟。随后，将溶液用2，2，6，6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂络合物(于THF/甲苯中1.0M)(1.1mL，
1.100mmol)处理并在室温下搅拌过夜。随后，将溶液在-40℃下用氰化铜.2LiCl(于THF中1M溶液)(1.1mL，1.100 mmol)处理，之后立即通过于THF(0.5mL)中的4-氯苯甲酰氯(0.154mL，
1.199mmol)的溶液处理，并在室温下搅拌3天。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10ml)淬灭并用MTBE(3×10mL)萃取。将合并萃取物用盐水(10mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油(526mg)。通过色谱法(SiO2，24 g管柱，0-50％MTBE/异己烷)纯化油，得到呈黄色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)- 3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯(183mg，0.415mmol，
41.6％产率)。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.78-7.69(m，2H)，
7.48-7.41(m，2H)，4.21(q，2H)，4.14-4.01(m，2H)，3.59(ddd，2H)，3.55-3.46(m， 1H)，
1.98-1.78(m，4H)，1.17-1.07(m，3H)。LCMS m/z 419(M+H)+
1.100mmol)处理并在室温下搅拌过夜。随后，将溶液在-40℃下用氰化铜.2LiCl(于THF中1M溶液)(1.1mL，1.100 mmol)处理，之后立即通过于THF(0.5mL)中的4-氯苯甲酰氯(0.154mL，
1.199mmol)的溶液处理，并在室温下搅拌3天。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10ml)淬灭并用MTBE(3×10mL)萃取。将合并萃取物用盐水(10mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油(526mg)。通过色谱法(SiO2，24 g管柱，0-50％MTBE/异己烷)纯化油，得到呈黄色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)- 3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯(183mg，0.415mmol，
41.6％产率)。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.78-7.69(m，2H)，
7.48-7.41(m，2H)，4.21(q，2H)，4.14-4.01(m，2H)，3.59(ddd，2H)，3.55-3.46(m， 1H)，
1.98-1.78(m，4H)，1.17-1.07(m，3H)。LCMS m/z 419(M+H)+
[2225] 步骤4：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
[2226] 将于THF(1ml)和甲醇(0.5ml)中的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H- 吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯(100mg，0.239mmol)的搅拌溶液用于水(0.24ml) 中的氢氧化锂(10mg，
0.418mmol)的溶液处理并在室温下搅拌3小时。浓缩溶液以去除大部分有机溶剂，并将残余物用水(10ml)稀释，用甲基叔丁醚(3×5 ml)洗涤，并用1N盐酸酸化到pH1。用甲基叔丁醚(3×5ml)萃取水层，并将合并有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到呈乳膏固体状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(97mg，0.199mmol，
83％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ13.92(s，1H)，8.36(d，1H)，8.28(dd， 1H)，7.79-7.70(m，2H)，7.65-7.60(m，2H)，3.94-3.87(m，2H)，3.83-3.74(m，1H)， 3.53(ddd，2H)，1.83-+
1.72(m，2H)，1.69-1.53(m，2H)。LCMS m/z 391(M+H)
0.418mmol)的溶液处理并在室温下搅拌3小时。浓缩溶液以去除大部分有机溶剂，并将残余物用水(10ml)稀释，用甲基叔丁醚(3×5 ml)洗涤，并用1N盐酸酸化到pH1。用甲基叔丁醚(3×5ml)萃取水层，并将合并有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到呈乳膏固体状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(97mg，0.199mmol，
83％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ13.92(s，1H)，8.36(d，1H)，8.28(dd， 1H)，7.79-7.70(m，2H)，7.65-7.60(m，2H)，3.94-3.87(m，2H)，3.83-3.74(m，1H)， 3.53(ddd，2H)，1.83-+
1.72(m，2H)，1.69-1.53(m，2H)。LCMS m/z 391(M+H)
[2227] 合成1a(烯丙酯)
[2228] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2229]
[2230] 步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸
[2231] 在-50℃下在氮气气氛下向50mL THF中添加二乙锌(62mL，于己烷中1M 溶液，62.0mmol)和乙基锂(36mL，于二丁醚中1.72M溶液，62.0mmol)。将混合物在-50℃下搅拌1小时，并且随后添加2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢- 2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(9.7g，
24.0mmol)作为THF(100mL)溶液。混合物立即变为暗橙色，并且内部温度达到-22℃。将混合物在-50℃下搅拌20分钟，之后通过缓慢添加2N HCl(500mL)(谨慎)淬灭。在搅拌1小时之后，用2M HCl将pH调节到1-2，并且将水溶液用乙酸乙酯(200mL)萃取，用2M HCl (75mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅管柱色谱法(梯度洗脱于异己烷中的0％到
100％EtOAc)纯化粗产物，得到呈无色泡沫状的标题化合物(9.03g，90％)。
24.0mmol)作为THF(100mL)溶液。混合物立即变为暗橙色，并且内部温度达到-22℃。将混合物在-50℃下搅拌20分钟，之后通过缓慢添加2N HCl(500mL)(谨慎)淬灭。在搅拌1小时之后，用2M HCl将pH调节到1-2，并且将水溶液用乙酸乙酯(200mL)萃取，用2M HCl (75mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅管柱色谱法(梯度洗脱于异己烷中的0％到
100％EtOAc)纯化粗产物，得到呈无色泡沫状的标题化合物(9.03g，90％)。
[2232] 1H NMR(400MHz，DMSO)7.89(1H，s)，7.70(2H，d)，7.64-7.55(3H，m)，4.96 (1H，s)，3.91(1H，dd)，3.79(1H，dd)，3.30-3.17(2H，m)，1.92-1.85(3H，m)，1.69 (1H，d)，1.42-1.28(2H，m)，1.03(1H，d)，0.65(3H，dd)未观察到1个可交换质子。 MS：[M+H]+＝421[2233] 步骤2：(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸甲酯
[2234] 向含有粗2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(6.32g，15mmol)、K2CO3(2.69g，19mmol)以及DMF(50mL)的圆底烧瓶中添加甲基碘化物(0.934mL，16mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5小时，在此之后LCMS显示完全转化成所期望的产物。在减压下浓缩混合物，并将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中并用水(100mL)洗涤，随后用4％LiCl 水溶液(2×100mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色泡沫。使用手性SFC分离对映异构体，得到呈无色固体状的标题化合物。
[2235] (S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸甲酯：快速运作异构体MS：[M+H]+＝435.[α]D20＝-1.83(c 1.0，MeOH)。1H NMR (400MHz，CDCl3)7.84(1H，d)，7.75-7.72(2H，m)，7.47-7.42(3H，m)，4.05(1H， dd)，3.95(1H，dd)，3.72(3H，s)，3.44-3.27(2H，m)，1.99-1.88(3H，m)，1.78(2H， s)，1.55-1.41(2H，m)，1.18(1H，d)，0.77(3H，dd)；MS：[M+H]+＝435
[2236] (R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸甲酯：缓慢运作异构体MS：[M+H]+＝435.[α]D20＝+1.48(c 1.0，MeOH)。
[2237] 步骤3：(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸
[2238] 将(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸甲酯(8.2g，18.86mmol)溶解于THF(250mL)、甲醇(30mL)以及水(50 mL)中。添加无水LiOH(2.26g，94.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得溶液浓缩到约60mL体积，用水(500mL)稀释并用二乙醚(400 mL)洗涤。随后，将水层用2N HCl酸化并用DCM(3×200mL)萃1
取。将合并萃取物干燥(MgSO4)并蒸发，获得呈无色泡沫状的标题化合物(8.1g，定量)。H NMR(400MHz，CDCl3)7.86(1H，s)，7.71(2H，d)，7.49-7.41(3H，m)，4.05 (1H，dd)，3.98-3.93(1H，m)，3.43-3.28(2H，m)，1.97-1.89(2H，m)，1.77-1.74 (1H，m)，1.52-1.40(2H，m)，1.20-
1.13(1H，m)，0.75(3H，dd)，未观察到OH和 COOH。MS：[M-H+]-＝419.[α]D20＝-2.3(c 1.0，MeOH)。
取。将合并萃取物干燥(MgSO4)并蒸发，获得呈无色泡沫状的标题化合物(8.1g，定量)。H NMR(400MHz，CDCl3)7.86(1H，s)，7.71(2H，d)，7.49-7.41(3H，m)，4.05 (1H，dd)，3.98-3.93(1H，m)，3.43-3.28(2H，m)，1.97-1.89(2H，m)，1.77-1.74 (1H，m)，1.52-1.40(2H，m)，1.20-
1.13(1H，m)，0.75(3H，dd)，未观察到OH和 COOH。MS：[M-H+]-＝419.[α]D20＝-2.3(c 1.0，MeOH)。
[2239] 步骤4：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-
1- 基酯
1- 基酯
[2240] 向于无水DMF(10mL)中的(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢- 2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(1.0g，2.37mmol)、(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2- 甲基丙酸烯丙酯盐酸盐(0.69g，2.37mmol)以及DIPEA(1.23mL，7.11mmol) 的搅拌溶液中一次性添加HATU(1.35g，3.55mmol)。在搅拌3小时之后，用水(100mL)稀释反应物，并添加2N HCl(25mL)。将混合物搅拌10分钟，并将所沉淀的固体过滤，用0.5M HCl、水洗涤并进行空气干燥。将此固体溶解于EtOAc(100mL)中，经MgSO4干燥并蒸发，获得淡乳膏固体。将粗固体溶解于最少DCM(总共约8mL)中，并施用到干二氧化硅滤筒(40g，Isochim 球状颗粒滤筒)的顶部，并用100％异己烷(2CV′s)、随后在20CV′s上的于异己烷梯度中的0-100％EtOAc进行色谱洗脱。将级分5-18(由约40-60％EtOAc 洗脱)汇集并蒸发，获得无色泡沫。
[2241] 将无色泡沫溶解于DCM(10mL)中，用MeOH(30mL)稀释，并蒸发溶液。将甲醇(10mL)添加到残余物中，并蒸发混合物并在真空下在旋转器(真空泵)上保持10分钟，获得呈无色固体状的标题化合物(1.36g，90％)[dr(1R∶1S) ＝24∶1*].1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70(1H，s)，7.18(1H，d)，7.03(4H，s)，6.96 (4H，s)，5.61-5.50(1H，m)，5.08-4.99(2H，m)，4.38(1H，d)，4.30-4.20(3H，m)， 4.09(1H，s)，3.93(1H，dd)，3.61(1H，dd)，3.35-3.28(1H，m)，3.15(1H，dd)，2.03 (1H，s)，1.93-1.68(4H，m)，1.34-1.22(5H，m)，0.9(1H，d)，0.68(3H，t)。
MS：[M- H]-＝654.
MS：[M- H]-＝654.
[2242] 步骤5[方法1使用(Me3OBF4]：
[2243] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
[2244] 在室温下向含有(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5- [(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯(0.53g，0.8mmol)的烘箱干燥的圆底烧瓶中添加新鲜无水DCM (15mL)。在将细白色悬浮液在室温下搅拌5分钟之后，添加新鲜制备的质子海绵溶液(0.57g，于5mL无水DCM中2.6mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌5分钟(仍然是非常细白色的悬浮液)。
在室温下将新鲜Me3OBF4(0.36g， 2.4mmol)一次添加到白色细悬浮液中。在搅拌6小时之后，过滤黄色异质反应混合物，并且在减压下浓缩黄色滤液溶液，获得黄色固体。用二乙醚/DCM混合物(25mL，9∶1)洗涤粗固体并过滤淡黄色固体。在减压下浓缩滤液即淡灰白色溶液，并用异己烷/二乙醚混合物(10mL，1∶1)洗涤残余物。通过二氧化硅管柱色谱法(梯度洗脱于DCM中的0％到20％EtOAc)纯化所得粗产物，得到呈灰白色泡沫固体状的所期望的产物(0.225g，41％)和混杂有某种质子海绵的所期望的产物(0.288g根据LC-MS 1∶1混合物)。随后，将混杂材料溶解于DCM(1mL)中并负载到1g MP-TsOH滤筒(Bioatage)上，并用一个管柱储集器体积的DCM洗脱，(过程重复两次)。在减压下浓缩所收集的级分，获得呈白色泡沫固体状的纯产物(0.19g，35％)。将两个所收集的固体组合并且在高真空上干燥，获得标题化合物(0.373g，70％)，[dr(1R∶1S)＝24∶1]*，1H NMR (400MHz，CDCl3)7.66(1H，d)，7.29(1H，d)，6.94-6.86(8H，m)，5.60-5.49(1H， m)，5.06-4.96(2H，m)，4.34-4.26(4H，m)，4.03(1H，dd)，3.91(1H，dd)，3.42-3.27 (2H，m)，3.24(3H，s)，1.98-1.87(3H，m)，1.75(1H，d)，1.70(1H，s)，1.50-1.37(5H， m)，1.08(1H，d)，0.70(3H，dd)。MS：[M+H]+＝670。
在室温下将新鲜Me3OBF4(0.36g， 2.4mmol)一次添加到白色细悬浮液中。在搅拌6小时之后，过滤黄色异质反应混合物，并且在减压下浓缩黄色滤液溶液，获得黄色固体。用二乙醚/DCM混合物(25mL，9∶1)洗涤粗固体并过滤淡黄色固体。在减压下浓缩滤液即淡灰白色溶液，并用异己烷/二乙醚混合物(10mL，1∶1)洗涤残余物。通过二氧化硅管柱色谱法(梯度洗脱于DCM中的0％到20％EtOAc)纯化所得粗产物，得到呈灰白色泡沫固体状的所期望的产物(0.225g，41％)和混杂有某种质子海绵的所期望的产物(0.288g根据LC-MS 1∶1混合物)。随后，将混杂材料溶解于DCM(1mL)中并负载到1g MP-TsOH滤筒(Bioatage)上，并用一个管柱储集器体积的DCM洗脱，(过程重复两次)。在减压下浓缩所收集的级分，获得呈白色泡沫固体状的纯产物(0.19g，35％)。将两个所收集的固体组合并且在高真空上干燥，获得标题化合物(0.373g，70％)，[dr(1R∶1S)＝24∶1]*，1H NMR (400MHz，CDCl3)7.66(1H，d)，7.29(1H，d)，6.94-6.86(8H，m)，5.60-5.49(1H， m)，5.06-4.96(2H，m)，4.34-4.26(4H，m)，4.03(1H，dd)，3.91(1H，dd)，3.42-3.27 (2H，m)，3.24(3H，s)，1.98-1.87(3H，m)，1.75(1H，d)，1.70(1H，s)，1.50-1.37(5H， m)，1.08(1H，d)，0.70(3H，dd)。MS：[M+H]+＝670。
[2245] 步骤5[方法2使用Cs2CO3/MeI]：
[2246] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
[2247] 在RT下将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基 -1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯(7.10g，10.80mmol)[dr(1R∶1S)＝3∶1*)、Cs2CO3(7.05g，20mmol)以及MeI(0.8mL，12.9mmol)在1∶1 丙酮∶二氯甲烷(250ml)中搅拌48小时。将反应混合物蒸发到干，并将残余物溶解于乙酸乙酯(500mL)中并用水(500 mL)洗涤。用乙酸乙酯(300mL)反萃取水层，将有机萃取物组合，干燥(MgSO4) 并蒸发，获得(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2- 烯-1-基酯[dr(1R∶1S)＝3∶1]*(7.6g，100％)。
[2248] 可以通过SFC[(LUX CELLULOSE-4管柱，10/90MeOH/CO2，100毫升/分钟，120巴，40C，GLS 40PSI，SYSTEM 3150PSI，DROP 100巴，STACKER， 225nm，制备为于300mL MeOH/CAN(1∶1)中4400mg的样品，500µl/inj
约 7.4mg/imjj，CT 3.9/1.0分钟.总INJ 611)分离非对映异构体，得到标题化合物：
约 7.4mg/imjj，CT 3.9/1.0分钟.总INJ 611)分离非对映异构体，得到标题化合物：
[2249] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
[2250] 作为快速洗脱异构体：
[2251] 和
[2252] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯 S(作为缓慢洗脱异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.66-7.62(3H，m)，7.37 (3H，s)，7.34(1H，s)，7.32-7.29(1H，m)，7.26(2H，m，与CHCl3)重叠，5.61-5.50 (1H，m)，5.08-4.97(2H，m)，4.31-4.24(3H，m)，4.17(1H，d，)，4.03(1H，dd)，3.90 (1H，dd)，3.41-3.23(2H，m)，
2.33(3H，s)，1.98-1.87(3H，m)，1.76(1H，d)，1.72 (1H，s)，1.50-1.37(2H，m)，1.05(1H，d)，
0.79-0.69(6H，m)；MS：[M+H]+＝670
2.33(3H，s)，1.98-1.87(3H，m)，1.76(1H，d)，1.72 (1H，s)，1.50-1.37(2H，m)，1.05(1H，d)，
0.79-0.69(6H，m)；MS：[M+H]+＝670
[2253] 步骤6(方法1)：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1- 羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2254] 在RT下将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2- 烯-1-基酯(0.35g，0.52mmol；来自步骤5，方法1)、Pd(PPh3)4(0.060g，0.05 mmol)以及K2CO3(0.14g，1.05mmol)在甲醇(10mL)中搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩到5mL，随后用5％柠檬酸水溶液(75mL)稀释。将所沉淀的固体用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层组合，干燥(MgSO4)并蒸发，获得白色固体。通过二氧化硅色谱法使用0％-100％乙酸乙酯：异己烷梯度纯化粗材料，得到产物(0.19g，58％)。
[2255] 将此材料溶解于5mL二乙醚中，并添加几滴异己烷，得到混浊溶液。将烧瓶塞住并使溶液静置18小时。将所得晶体过滤并且用1∶1 二乙醚∶异己烷洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(0.164g，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：12.56-12.00(1H，m)，7.71(1H，s)，7.42(1H，d)，7.02(4H，d)，6.88(3H，d)，4.91 (1H，s)，4.23(1H，d)，3.99-3.85(2H，m)，3.75(1H，dd)，3.25-3.10(5H，m)，2.02-1.90 (1H，m)，1.90-1.78(2H，m)，1.67(1H，d)，1.43-1.17(6H，m)，0.95(1H，d)，0.58(3H， t)。MS：m/z＝630[M+H]+。MS：m/z＝628[M-H+]-[2256] 步骤6(方法2)：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-
1- 羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
1- 羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2257] 以来自步骤5(方法2)的产物为起始物并使用与步骤6(方法1)中所描述的程序类似的程序获得呈白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)- 7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2- 基]-2-甲基丙酸[dr(1R∶1S)＝3∶1]。将300mg此材料通过SFC使用Lux C2(21.2 mm×250nn，5um)管柱纯化，并用32∶68 MeOH∶CO2(0.1％v/v NH3)洗脱，得到标题化合物(175mg)。
[2258] 也可以使用手性HPLC将标题化合物与其它差向异构体(在异吲哚啉酮1- 位处)区分开：
[2259] 在Shimadzu Prominence HPLC-UV上使用Chiralpak IA管柱(250×4.6mm， 5μ)维持在27℃下执行分析。移动相由85∶15 庚烷∶IPA+0.1％三氟乙酸组成，以1毫升/分钟等强度运作25分钟，并以254nm波长执行UV检测。
[2260] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(标题化合物) [滞留时间＝9.85]。
[2261] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(滞留时间＝ 8.0)
[2262] 合成1b(SEM酯)
[2263] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2264]
[2265] 步骤1：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基 -1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2266] 将HATU(0.095g，0.249mmol)添加到于DMF(1mL)中的(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(0.1g，0.238 mmol)、(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(0.093 g，0.297mmol)以及DIPEA(0.083ml，0.475mmol)的混合物中，并将混合物搅拌3小时。添加饱和NH4Cl，并用EtOAc萃取粗产物。将合并有机萃取物用水、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，获得呈淡黄色粘性玻璃/泡沫状的标题化合物[dr(1R∶1S)＝3∶1)*(0.17g)。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[2267] 步骤2：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2268] 将碘甲烷(0.016ml，0.261mmol)添加到于1∶1 丙酮∶DCM(0.75mL)中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯[dr (1R∶1S)＝3∶1)*(0.17g，0.237mmol)和碳酸铯(0.155g，0.474mmol)悬浮液中，并将混合物搅拌过夜。添加另外的碘甲烷(4.45μl，0.071mmol)并将混合物搅拌5小时。添加饱和NH4Cl，并用DCM萃取粗产物。将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅上吸附。通过色谱法(SiO2，24g管柱，0％-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，获得(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1- (4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，
3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(0.057g，0.074mmol，
31.2％产率)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.73(d，1H)，7.38-7.34(m，1H)，6.99(m(br)，8H)， 4.42-
4.27(m，2H)，4.09(td，1H)，4.02-3.82(m，3H)，3.44(ddd，1H)，3.38(ddd，1H)， 3.30(s，3H)，
1.98(dq，3H)，1.89-1.74(m，1H)，1.50(ddd，2H)，1.44(d，3H)，1.20- 1.12(m，1H)，0.78(q，
3H)，0.72-0.61(m，2H)，-0.00(s，9H)。LCMS[M+Na+]： 752/754/756
3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(0.057g，0.074mmol，
31.2％产率)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.73(d，1H)，7.38-7.34(m，1H)，6.99(m(br)，8H)， 4.42-
4.27(m，2H)，4.09(td，1H)，4.02-3.82(m，3H)，3.44(ddd，1H)，3.38(ddd，1H)， 3.30(s，3H)，
1.98(dq，3H)，1.89-1.74(m，1H)，1.50(ddd，2H)，1.44(d，3H)，1.20- 1.12(m，1H)，0.78(q，
3H)，0.72-0.61(m，2H)，-0.00(s，9H)。LCMS[M+Na+]： 752/754/756
[2269] 步骤3：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2270] 将TBAF(0.082ml，0.082mmol)添加到于THF(0.684ml，0.068mmol) 中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(0.050g，
0.068mmol)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。添加第二部分的TBAF(0.082ml，
0.082mmol)，并将反应物再搅拌16小时。在减压下浓缩反应物，并将残余物用EtOAc(10mL)稀释，随后转移到分液漏斗中。添加饱和NH4Cl(10mL)，并分离相。将有机层用水(10mL)、盐水(10 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，12g管柱，0％-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，获得白色固体。将固体溶解于EtOAc 中并用饱和NH4Cl(3×20mL)洗涤。随后，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并在真空下浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(0.028g，0.044mmol，63.6％产率)。
0.068mmol)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。添加第二部分的TBAF(0.082ml，
0.082mmol)，并将反应物再搅拌16小时。在减压下浓缩反应物，并将残余物用EtOAc(10mL)稀释，随后转移到分液漏斗中。添加饱和NH4Cl(10mL)，并分离相。将有机层用水(10mL)、盐水(10 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，12g管柱，0％-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，获得白色固体。将固体溶解于EtOAc 中并用饱和NH4Cl(3×20mL)洗涤。随后，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并在真空下浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(0.028g，0.044mmol，63.6％产率)。
[2271] 替代性结束1b合成
[2272] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2273]
[2274] 步骤1：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[(1S)-1- (噁烷-4-基)-1-[(三甲基硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2- 甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2275] 在氮气下在0℃下将三氟甲磺酸三甲基硅烷酯(0.179ml，0.992mmol)逐滴添加到于DCM(3mL)中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)- 1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯[dr(1R∶1S)＝3∶1](0.29g，0.397mmol)的溶液中，并将混合物搅拌1.2小时。在0℃下添加饱和NaHCO3，并用DCM萃取粗产物。将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅上吸附。通过色谱法(SiO2，12g管柱，0％-10％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，获得呈白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[(1S)-1-(噁烷-4-基)- 1-[(三甲基硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2- (三甲基硅烷基)乙酯[dr(1R∶1S)～3∶1]。将1mL EtOH添加到100mg此混合物中，得到溶液。在真空下短暂浓缩溶液，在此期间形成沉淀物。添加～0.5mL EtOH，得到非常稠的悬浮液。添加另外的～0.5mL EtOH，并用加热枪加热悬浮液直到溶解为止。沉淀物快速出现，并使悬浮液搅拌45分钟。将沉淀物通过相分离滤筒过滤，用EtOH洗涤并进行空气干燥。将固体溶解于DCM中并在真空下浓缩溶液，获得呈白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7- 氟-1-甲氧基-5-[(1S)-1-(噁烷-4-基)-1-[(三甲基硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
(0.059g，0.072mmol， 58.5％产率)。LCMS[M+Na]+：824/826/828
(0.059g，0.072mmol， 58.5％产率)。LCMS[M+Na]+：824/826/828
[2276] 步骤2：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2277] 将TBAF(于THF中1M)(0.156ml，0.156mmol)添加到于THF(0.3mL) 中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[(1S)-1-(噁烷-4- 基)-1-[(三甲基硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸 2-(三甲基硅烷基)乙酯(0.05g，0.062mmol)的溶液中，并将混合物搅拌过夜。添加饱和NH4Cl，并用EtOAc萃取粗产物。将合并有机萃取物用水、1N HCl、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，获得呈白色固体状的(2S，3S)- 3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(0.037g，0.053mmol，85％产率)。
[2278] 合成1c(苯基酯)
[2279]
[2280] 步骤1：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸苯酯[2281] 在室温下向于无水DMF(10mL)中的(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(0.649g，1.54mmol)、(2S，3S)-3-氨基-3-(4- 氯苯基)-
2-甲基丙酸苯酯盐酸(0.5g，1.54mmol)以及DIPEA(0.805mL，4.62 mmol)的搅拌溶液中一次性添加HATU(0.875g，2.30mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5小时。将反应物用水稀释并添加2N HCl。将所得固体过滤并且进行空气干燥。将此固体溶解于最少DCM中并施用到干二氧化硅滤筒(80g)的顶部，并用于异己烷梯度中的0％-90％EtOAc进行色谱洗脱。将含有产物的级分汇集并蒸发，获得无色固体。将无色泡沫溶解于DCM/MeOH中并蒸发溶液。将甲醇(10mL)添加到残余物中，并蒸发混合物并在真空下在旋转器(真空泵) 上保持10分钟，获得呈乳膏固体状的标题化合物[dr(1R∶1S)＝3∶1)(0.752g， 71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
7.74-7.69(2H，m)，7.38(1H，dd)，7.29(1H， dd)，7.26-7.21(1H，m，与CHCl3重叠)，7.18-
7.11(2H，m)，7.06-7.03(6H，m)， 6.58-6.53(2H，m)，4.58-4.44(2H，m)，3.96-3.76(1H，m)，
3.47(3H，d)，3.34-3.07 (2H，m)，2.09-1.65(5H，m)，1.47(2H，d)，1.06-0.78(3H，m)，0.70(3H，dd，)。
2-甲基丙酸苯酯盐酸(0.5g，1.54mmol)以及DIPEA(0.805mL，4.62 mmol)的搅拌溶液中一次性添加HATU(0.875g，2.30mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5小时。将反应物用水稀释并添加2N HCl。将所得固体过滤并且进行空气干燥。将此固体溶解于最少DCM中并施用到干二氧化硅滤筒(80g)的顶部，并用于异己烷梯度中的0％-90％EtOAc进行色谱洗脱。将含有产物的级分汇集并蒸发，获得无色固体。将无色泡沫溶解于DCM/MeOH中并蒸发溶液。将甲醇(10mL)添加到残余物中，并蒸发混合物并在真空下在旋转器(真空泵) 上保持10分钟，获得呈乳膏固体状的标题化合物[dr(1R∶1S)＝3∶1)(0.752g， 71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
7.74-7.69(2H，m)，7.38(1H，dd)，7.29(1H， dd)，7.26-7.21(1H，m，与CHCl3重叠)，7.18-
7.11(2H，m)，7.06-7.03(6H，m)， 6.58-6.53(2H，m)，4.58-4.44(2H，m)，3.96-3.76(1H，m)，
3.47(3H，d)，3.34-3.07 (2H，m)，2.09-1.65(5H，m)，1.47(2H，d)，1.06-0.78(3H，m)，0.70(3H，dd，)。
[2282] 步骤2：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸苯酯[2283] 向圆底烧瓶中添加新鲜开放的无水DCM(10mL)和1，8-双(二甲氨基)萘 (质子海绵)(0.69g，3.26mmol)，并搅拌混合物直到溶解为止。随后，添加来自步骤1的产物(0.75g，
1.09mmol)和四氟硼酸三甲基氧鎓(0.483g，3.26 mmol)。将混合物在RT下搅拌18小时。将混合物用DCM(40mL)和水(40 mL)稀释，将层摇晃并分离，并将水溶液用DCM(3×50mL)反萃取。
将有机物汇集，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将所得粗残余物用二乙醚(50mL)研磨并过滤。将滤液浓缩并通过二氧化硅色谱法(梯度洗脱于异己烷中的0％到100％乙酸乙酯)纯化。将含有产物的级分组合并浓缩，得到呈灰粉色泡沫状的标题化合物(0.385g)[dr(1R∶1S)＝ 2∶1)。通过SFC纯化，得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)- 1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，
3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸苯酯(0.096g，12％)(作为较慢洗脱异构体)。MS：[M+H]+＝706.3，708.3
1.09mmol)和四氟硼酸三甲基氧鎓(0.483g，3.26 mmol)。将混合物在RT下搅拌18小时。将混合物用DCM(40mL)和水(40 mL)稀释，将层摇晃并分离，并将水溶液用DCM(3×50mL)反萃取。
将有机物汇集，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将所得粗残余物用二乙醚(50mL)研磨并过滤。将滤液浓缩并通过二氧化硅色谱法(梯度洗脱于异己烷中的0％到100％乙酸乙酯)纯化。将含有产物的级分组合并浓缩，得到呈灰粉色泡沫状的标题化合物(0.385g)[dr(1R∶1S)＝ 2∶1)。通过SFC纯化，得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)- 1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，
3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸苯酯(0.096g，12％)(作为较慢洗脱异构体)。MS：[M+H]+＝706.3，708.3
[2284] 步骤3：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2285] 在室温下向于THF(2mL)和水(1mL)中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)- 1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸苯酯(较慢运作异构体，50mg，0.071mmol)的搅拌溶液中一次性添加LiOH.H2O(20mg)，并将混合物搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物用水(2mL)稀释，用二乙醚(2mL)洗涤并添加乙酸乙酯(3mL)。将混合物用2M HCl酸化并用乙酸乙酯(3×3mL)反萃取。将有机物汇集，用盐水(2×3mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，获得呈粗灰白色固体状的标题化合物(0.044g)。
[2286] 合成2a(烯丙酯)
[2287]
[2288] 步骤1：
[2289] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代- 2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
[2290] 在室温下向于无水DCM(500mL)中的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H- 吡喃-4-羰基)苯甲酸(18.53g；47.4mmol)、(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸烯丙酯盐酸盐(13.73g；47.5mmol)以及DIPEA(36.6mL；211mmol) 的搅拌溶液中一次性添加HATU(27g；71mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，用1N HCl(500mL)、2∶1饱和NaHCO3∶盐水混合物(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。在用于异己烷梯度中的0％-100％EtOAc洗脱的二氧化硅上(330g)以15管柱体积色谱化残余物，获得呈非对映异构体混合物形式的标题化合物(30.9g)。MS：[M+H]+＝626。此不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[2291] 步骤2：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷- 4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
[2292] 将碘甲烷(3-54mL；56.9mmol)添加到于1∶1 丙酮∶DCM(1000mL)中的衍生自步骤1的粗(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-(噁烷-4- 羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯(30.9g)和无水碳酸铯(33.6g；
94.8mmol)的搅拌混合物中，并将混合物在室温下搅拌 18小时。浓缩反应物，并将残余物分配于EtOAc(1000mL)与水(1000mL) 之间。分离各层，并用EtOAc(1000mL)萃取水溶液。将所汇集的有机物用水 (750mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得呈淡橙色泡沫状的呈非对映异构体混合物形式的标题化合物(28.7g，在2个步骤内94.7％)。使用手性SFC将此分离，获得：-
94.8mmol)的搅拌混合物中，并将混合物在室温下搅拌 18小时。浓缩反应物，并将残余物分配于EtOAc(1000mL)与水(1000mL) 之间。分离各层，并用EtOAc(1000mL)萃取水溶液。将所汇集的有机物用水 (750mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得呈淡橙色泡沫状的呈非对映异构体混合物形式的标题化合物(28.7g，在2个步骤内94.7％)。使用手性SFC将此分离，获得：-
[2293] 快速运作异构体：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基- 5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸酯(6.6g；21.7％) 1
H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(1H，s)，7.79(1H，d)，7.63(2H，d)，7.42-7.35(4H，m)，7.27(2H，d)，5.61-5.50(1H，m)，5.09-4.97(2H，m)，4.28-4.25(3H，m)，4.18 (1H，d)，4.11-4.04(2H，m)，3.62-3.48(3H，m)，2.35(3H，s)，1.95-1.79(4H，m)， 0.78(3H，d)。
H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(1H，s)，7.79(1H，d)，7.63(2H，d)，7.42-7.35(4H，m)，7.27(2H，d)，5.61-5.50(1H，m)，5.09-4.97(2H，m)，4.28-4.25(3H，m)，4.18 (1H，d)，4.11-4.04(2H，m)，3.62-3.48(3H，m)，2.35(3H，s)，1.95-1.79(4H，m)， 0.78(3H，d)。
[2294] 缓慢运作异构体：
[2295] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
[2296] (14.22g；46.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.23(1H，d)，7.77(1H，dd)，6.92 (8H，s)，5.60-5.49(1H，m)，5.07-4.96(2H，m)，4.34-4.27(4H，m)，4.11-4.04(2H， m)，3.61-3.48(3H，m)，3.27(3H，s)，1.94-1.76(4H，m)，1.40(3H，dd)。MS：[M+H]+＝640.2.[α]D20＝+71.57(c 1.0，MeOH)。
[2297] 缓慢运作异构体用于以下步骤中。
[2298] 步骤3：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷- 4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2299] 在室温下在氮气下向于无水MeOH(1500mL)中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3- [(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-
2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯(30.5g，47.65mmol)的搅拌溶液中添加K2CO3 (13.22g，
95.6mmol)，之后添加Pd(PPh3)4(5.5g，4.76mmol)。在搅拌1.5小时之后，将反应物浓缩到约
50mL，并添加5％柠檬酸(1000mL)。用EtOAc (3×500mL)萃取混合物，并将所汇集的萃取物干燥(MgSO4)并蒸发。在用在 15CV′s上的于DCM梯度中的0-20％丙酮洗脱的SiO2(330g)上进行色谱法，获得呈淡橙色固体状的标题化合物，其含有约10mol％氧化三苯膦(27.8g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.23(1H，d)，7.77(1H，d)，6.90(8H，s)，4.28(2H，dd)， 4.10-4.03(2H，m)，3.61-3.47(3H，m)，3.26(3H，s)，1.95-1.78(4H，m)，1.40(3H， d)。未观察到可交换质子。
2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯(30.5g，47.65mmol)的搅拌溶液中添加K2CO3 (13.22g，
95.6mmol)，之后添加Pd(PPh3)4(5.5g，4.76mmol)。在搅拌1.5小时之后，将反应物浓缩到约
50mL，并添加5％柠檬酸(1000mL)。用EtOAc (3×500mL)萃取混合物，并将所汇集的萃取物干燥(MgSO4)并蒸发。在用在 15CV′s上的于DCM梯度中的0-20％丙酮洗脱的SiO2(330g)上进行色谱法，获得呈淡橙色固体状的标题化合物，其含有约10mol％氧化三苯膦(27.8g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.23(1H，d)，7.77(1H，d)，6.90(8H，s)，4.28(2H，dd)， 4.10-4.03(2H，m)，3.61-3.47(3H，m)，3.26(3H，s)，1.95-1.78(4H，m)，1.40(3H， d)。未观察到可交换质子。
[2300] 步骤4：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2301] 以相同规模重复两次运作此反应。在1分钟内在-50℃下在氮气下将于二正丁醚中的1.65M乙基锂溶液(35.1mL，58mmol)添加到于无水THF(58mL) 中的于己烷中的1M二乙锌(58mL)的溶液中，并将混合物在-50℃下在氮气下再搅拌1小时。在30-45秒内在快流中添加于无水THF(100mL)中的(2S，3S)- 3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(13.9g，23.2mmol)的溶液。在完成添加时，将反应物在-50℃冷却浴中搅拌10分钟，随后谨慎用1N HCl(150mL)淬灭并使其达到室温。将混合物用EtOAc(2×750mL)萃取，并将来自两个反应的所汇集的萃取物干燥(MgSO4)并蒸发，获得淡橙色泡沫(32g)。将此材料与以相同方式制备的8g材料组合，并在用在15CV′s上的于DCM梯度中的0％- 20％丙酮洗脱的SiO2(330g)上进行色谱化，获得呈淡黄色泡沫状的呈非对映异构体混合物形式的标题化合物(33g)。通过手性SFC[YMC AMYLOSE-C管柱，20/80EtOH/CO2，100毫升/分钟，120巴，40C，GLS 40PSI，SYSTEM 3750PSI，DROP 131巴，STACKER，230nm)进行纯化。将标题化合物隔离为较快洗脱异构体(13.8g)。将此材料溶解于二乙醚(30mL)中并使其在室温下静置18小时。通过倾析母液和用1∶1 二乙醚∶异己烷洗涤固体来隔离所得固体。随后，将固体溶解于200mL甲醇∶二氯甲烷(1∶2)中并通过粗棉短垫过滤。通过蒸发去除溶剂，获得呈白色固体状的标题化合物(9.36g，25％)。
[2302] 可以通过使用分析性HPLC将标题化合物与其它差向异构体区分开：此在 Shimadzu Prominence HPLC-UV上使用Chiralpak IA管柱(250×4.6mm，5μ)、维持在27℃下执行。移动相由70∶30 庚烷∶乙醇+0.1％三氟乙酸组成，以1毫升/ 分钟等强度运作25分钟，并以254nm波长执行UV检测。
[2303] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(标题化合物) [滞留时间＝6.45分钟]。
[2304] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(滞留时间＝ 9.06分钟)
[2305] 将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(9.36g)溶解于无水MeOH(300mL)中，并添加三(羟基甲基)氨基甲烷(1.8g；1当量)。搅动混合物直到所有固体已经溶解为止，随后在减压下蒸发，获得呈Tris盐形式的标题化合物(11.3g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.39(d， J＝10.7Hz，1H)，7.01(宽s，4H)，6.96-6.88(m，4H)，4.92(宽s，1H)，4.34-4.22(m， 1H)，3.88(dd，J＝10.9，4.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.1，
4.2Hz，1H)，3.71-3.61(m， 1H)，3.29(s，6H)，3.33-3.22(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.13(s，
3H)，1.94(tt，J＝ 12.2，3.6Hz，1H)，1.89-1.78(m，2H)，1.66(d，J＝12.8Hz，1H)，1.41-1.24(m，2H)， 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝13.2Hz，1H)，0.57(t，J＝7.3Hz，3H)。MS：[M +H]+＝630。
4.2Hz，1H)，3.71-3.61(m， 1H)，3.29(s，6H)，3.33-3.22(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.13(s，
3H)，1.94(tt，J＝ 12.2，3.6Hz，1H)，1.89-1.78(m，2H)，1.66(d，J＝12.8Hz，1H)，1.41-1.24(m，2H)， 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝13.2Hz，1H)，0.57(t，J＝7.3Hz，3H)。MS：[M +H]+＝630。
[2306] 合成2b(SEM酯)
[2307] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-(噁烷-4-羰基)-3- 氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2308]
[2309] 在RT下将HATU(10.22g，26.9mmol)分批添加到于DMF(130mL)中的(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(10.15g，30.7 mmol)、2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(10.0g，25.6 mmol)以及DIPEA(8.94ml，51.2mmol)的搅拌溶液中。将混合物在RT下搅拌3.5小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(200mL)萃取。将有机相用盐水(3×200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈泡沫淡黄色固体状的标题化合物(19.99g，23.29mmol，91％产率)[dr(1R∶1S) ＝
2.5∶1]。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17-8.07(1H，m)，7.78-7.68(1H，m)，7.60 (1H，d)，7.43-
7.35(2H，m)，7.22(1H，d)，7.09-7.01(2H，m)，7.00-6.93(2H，m)， 4.38(1H，d)，4.21-4.05(2H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.94-3.77(2H，m)，3.64-3.40 (3H，m)，1.89-1.63(4H，m)，1.28(3H，d，主要ds)，0.77(3H，d，次要ds)，0.70- 0.53(2H，m)，-0.06(9H，s)。m/z 708.2(M+Na)+[2310] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
2.5∶1]。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17-8.07(1H，m)，7.78-7.68(1H，m)，7.60 (1H，d)，7.43-
7.35(2H，m)，7.22(1H，d)，7.09-7.01(2H，m)，7.00-6.93(2H，m)， 4.38(1H，d)，4.21-4.05(2H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.94-3.77(2H，m)，3.64-3.40 (3H，m)，1.89-1.63(4H，m)，1.28(3H，d，主要ds)，0.77(3H，d，次要ds)，0.70- 0.53(2H，m)，-0.06(9H，s)。m/z 708.2(M+Na)+[2310] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2311]
[2312] 将碘代甲烷(1.202ml，19.22mmol)添加到于丙酮(90mL)和DCM(90 mL)中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(15g， 17.48mmol)[dr(1R∶1S)＝2.5.1]和Cs2CO3(11.39g，35.0mmol)的搅拌悬浮液中。将混合物在RT下搅拌18小时。用饱和NH4Cl(水溶液)(200mL)洗涤混合物。用DCM(2×200mL)萃取水相。将合并有机相用1M HCl(水溶液) (400mL)和盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈淡橙色泡沫固体状的粗产物(15.3g)。通过色谱法(SiO2，330g管柱，5％- 40％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(9.678g， 13.54mmol，77％产率)[dr(1R∶1S～3∶1)。m/z 639.9(M-MeOH-2×Me)+(ES+)；
[2313] 通过手性SFC纯化5.1g产物，得到：
[2314] 呈灰白色固体状的主要非对映异构体(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(3.295g，4.66mmol，64.0％产率)。1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ8.23(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.05-6.78(8H，br m)，4.31(1H，d)，4.28- 4.20(1H，m)，4.13-4.02(2H，m)，3.92-3.77(2H，m)，3.63-3.52(2H，m)，3.53-3.46 (1H，m)，3.27(3H，s)，1.97-1.73(4H，m)，1.37(3H，d)，0.70-0.52(2H，m)，-0.07 (9H，s)。m/z 721.8(M+Na)+
[2315] 呈灰白色固体状的次要非对映异构体(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(1.219g，1.722mmol，23.66％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.66-7.59(2H，m)，7.45-7.30(4H，br m)， 7.30-7.22(2H，m)，4.26-4.12(2H，m)，4.12-4.02(2H，m)，3.91-3.75(2H，m)，3.66 -3.43(3H，m)，2.34(3H，s)，1.98-
1.74(4H，m)，0.76(3H，d)，0.68-0.53(2H，m)，- 0.07(9H，s)。
1.74(4H，m)，0.76(3H，d)，0.68-0.53(2H，m)，- 0.07(9H，s)。
[2316] 或者，将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(4.35 g，6.21mmol)[dr(1R∶1S～3∶1]悬浮于EtOH(150mL)中并在50℃下搅拌1.5 小时。将固体过滤，用EtOH(2×25mL)洗涤并且干燥，得到呈灰白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-
1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3- 氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-
2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(2.186g，3.06 mmol，49.2％产率)。
1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3- 氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-
2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(2.186g，3.06 mmol，49.2％产率)。
[2317] 当更多固体开始粉碎掉时，将母液在真空中部分浓缩到～20mL。将此混合物加热到回流，并添加更多EtOH直到完整固体已经溶解为止(～20-30mL)。使混合物冷却到RT过夜，引起白色固体结晶。将固体过滤，用EtOH(2×10 mL)洗涤并且干燥，得到第二收成物，得到呈淡黄色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯+(0.429g，0.600mmol，9.66％产率)。m/z 721.8(M+Na)
[2318] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2319]
[2320] 将TBAF(于THF中1.0M)(5.52ml，5.52mmol)添加到于THF(46mL) 中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(2S，3S)-2-(三甲基硅烷基)乙酯 (3.224g，4.60mmol)的搅拌溶液中。将混合物在RT下搅拌20小时。添加另一部分TBAF(于THF中1.0M)(0.920ml，0.920mmol)，并将混合物在RT 下再搅拌72小时。在真空中去除溶剂，并将残余物再溶解于EtOAc(100mL) 中并用饱和NH4Cl(水溶液)(4×75mL)、水(75mL)和盐水(75mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到泡沫淡黄色固体(3.183g)。
[2321] 将粗产物再溶解于EtOAc(100mL)中并用1M HCl(水溶液)(3×100mL) 和水(100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的(2S，
3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，
3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(2.941g，4.31mmol， 94％产率)。1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ12.28(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H， dd)，7.25-6.95(4H，m)，6.96-6.73(4H，m)，
4.24(1H，d)，3.99-3.93(1H，m)，3.89 (2H，ddd)，3.86-3.76(1H，m)，3.59-3.46(2H，m)，3.22(3H，s)，1.79-1.67(2H，m)， 1.67-1.50(2H，m)，1.30(3H，d).m/z 599.9(M+H)+[2322] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，
3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(2.941g，4.31mmol， 94％产率)。1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ12.28(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H， dd)，7.25-6.95(4H，m)，6.96-6.73(4H，m)，
4.24(1H，d)，3.99-3.93(1H，m)，3.89 (2H，ddd)，3.86-3.76(1H，m)，3.59-3.46(2H，m)，3.22(3H，s)，1.79-1.67(2H，m)， 1.67-1.50(2H，m)，1.30(3H，d).m/z 599.9(M+H)+[2322] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2323]
[2324] 将装备有温度计并处于氮气下的三颈烧瓶装填有THF(40mL)并冷却到- 50℃(干冰/丙酮)。逐滴添加Et2Zn(于己烷中1.0M)(5.62ml，5.62mmol)，之后逐滴添加EtLi(于二丁醚中8wt％)(3.33ml，5.62mmol)。将混合物在-50 ℃下搅拌45分钟，之后逐滴添加于THF(20mL)中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3- [(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚- 2-基]-2-甲基丙酸(1.5g，2.248mmol)。将混合物在-50℃下搅拌2小时。将反应物谨慎用饱和NH4Cl(30mL)淬灭并使其升温到RT。将混合物用1M HCl (水溶液)酸化到pH～1-2并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并有机萃取物用盐水
(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到黄色胶粘固体(2.1g)。通过色谱法(SiO2，80g管柱，0％-5％MeOH/DCM)纯化粗产物，获得呈灰白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(1.212 g，1.903mmol，85％产率)(叔醇处的差向异构体的1∶1混合物)。
(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到黄色胶粘固体(2.1g)。通过色谱法(SiO2，80g管柱，0％-5％MeOH/DCM)纯化粗产物，获得呈灰白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(1.212 g，1.903mmol，85％产率)(叔醇处的差向异构体的1∶1混合物)。
[2325] 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.24(1H，br s)，7.71(1H，s)，7.41(1H，dd)， 7.21-6.94(4H，br m)，6.94-6.83(4H，br m)，4.92(1H，br s)，4.21(1H，d)，3.95(1H， dd)，3.92-
3.84(1H，m)，3.79-3.69(1H，m)，3.27-3.19(1H，m)，3.19-3.10(4H，m)， 2.02-1.78(3H，m)，
1.76-1.56(1H，m)，1.45-1.22(2H，m)，1.28(3H，d)，1.01-0.86 (1H，m)，0.63-0.51(3H，m)。
+
m/z 630.0(M+H)
3.84(1H，m)，3.79-3.69(1H，m)，3.27-3.19(1H，m)，3.19-3.10(4H，m)， 2.02-1.78(3H，m)，
1.76-1.56(1H，m)，1.45-1.22(2H，m)，1.28(3H，d)，1.01-0.86 (1H，m)，0.63-0.51(3H，m)。
+
m/z 630.0(M+H)
[2326] 通过手性SFC[AmyC(20mm×250mm，5um)管柱使用以下条件分离1.1g 非对映异构体混合物：管柱温度40℃；流速50毫升/分钟；BPR 125BarG；检测器波长210nm；注射体积200uL(10mg)；等强度条件20∶80 MeOH∶CO2(0.1％v/v TFA)]，获得(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-
3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基- 1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-
2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(491 mg，0.740mmol，42.8％产率)
3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基- 1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-
2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(491 mg，0.740mmol，42.8％产率)
[2327] 或者，可以使EtLi/Et2Zn与(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟 -5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯反应
[2328]
[2329] 将Et2Zn(于己烷中1.0M)(1.070mL，1.070mmol)和EtLi(于二丁醚中 8wt％)(0.634mL，1.070mmol)添加到于PhMe(1.5mL)中的1-((2R，4R)-2- 羟基-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-((1R，2R)-2-(((2S)-2-羟基-7，7-二甲基双环 [2.2.1]庚-1-基)甲基磺酰氨基)环己基)甲磺酰胺(23.40mg，0.043mmol)的搅拌溶液中。将混合物在RT下搅拌15分钟，添加于PhMe(9.0mL)中的(2S，3S)- 3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-(噁烷-4-羰基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(300mg，0.428mmol)。将混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(15mL) 淬灭，用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并有机相用盐水 (50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油/胶状的粗产物(～350mg)。
通过色谱法(SiO2，80g管柱，40g管柱，0-30％EtOAc/PhMe) 纯化粗产物，获得呈淡黄色泡沫固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2- 基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(230mg，0.290mmol，67.7％产率；非对映异构体的1∶1混合物)。
通过色谱法(SiO2，80g管柱，40g管柱，0-30％EtOAc/PhMe) 纯化粗产物，获得呈淡黄色泡沫固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2- 基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(230mg，0.290mmol，67.7％产率；非对映异构体的1∶1混合物)。
[2330] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.61(1H，m)，7.33-7.27(1H，m)，7.00- 6.66(8H，br m)，4.33-4.19(2H，m)，4.08-3.99(1H，m)，3.98-3.74(3H，m)，3.47- 3.26(2H，m)，3.24(3H，s，非对映异构体a)，3.23(3H，s，非对映异构体b)，2.00- 1.84(3H，m)，1.80-1.64(2H，m)，1.51-1.39(2H，m)，1.37(3H，d)，1.13-1.04(1H， m)，0.75-0.66(3H，m)，0.65-0.55(2H，m)，-
0.07(9H，s)。
0.07(9H，s)。
[2331] m/z 752.2(M+Na)+
[2332] 通过SFC[Lux C4(21.2mm×250mm，5um)管柱使用以下条件分离非对映异构体混合物(219mg)：管柱温度40℃；流速50毫升/分钟；BPR 125 BarG；检测器波长210nm；注射体积400uL(9mg)；等强度条件20∶80 MeOH∶CO2)]，得到所期望的异构体
[2333] 呈灰白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)- 1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(95mg，0.127mmol，29.8％产率)。1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ7.66(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.08-6.64(8H，br m)，4.33-4.19(2H，m)， 4.03(1H，dd)，3.97-
3.75(3H，m)，3.45-3.26(2H，m)，3.23(3H，s)，2.01-1.84(3H， m)，1.74(1H，d)，1.70(1H，s)，
1.50-1.39(2H，m)，1.37(3H，d)，1.14-1.03(1H，m)， 0.70(3H，t)，0.64-0.54(2H，m)，-0.07(9H，s)。
3.75(3H，m)，3.45-3.26(2H，m)，3.23(3H，s)，2.01-1.84(3H， m)，1.74(1H，d)，1.70(1H，s)，
1.50-1.39(2H，m)，1.37(3H，d)，1.14-1.03(1H，m)， 0.70(3H，t)，0.64-0.54(2H，m)，-0.07(9H，s)。
[2334] 和呈白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)- 1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(98mg，0.131mmol，30.7％产率)。1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.65(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.07-6.62 (8H，br m)，4.38-4.17(2H，m)，4.04(1H，dd)，3.96-3.75(3H，m)，3.46-3.26(2H， m)，3.24(3H，s)，2.00-1.85(3H，m)，1.82-1.71(1H，m)，1.68(1H，s)，1.51-1.39 (2H，m)，1.37(3H，d)，1.17-1.01(1H，m)，0.70(3H，t)，0.60(2H，ddd)，-0.07(9H， s)。
[2335] 两个异构体可以通过分析性手性SFC[Lux C4(4.6mm×250mm，5um)管柱使用以下条件来表征：管柱温度40℃；流速4毫升/分钟；检测器波长210- 400nm；注射体积1.0uL；BPR 125 BarG；等强度条件15∶85 MeOH∶CO2]：
[2336] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(滞留时间＝3.09分钟)
[2337] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(滞留时间＝3.63分钟)
[2338] 随后，可以使用与针对上文所描述内容的程序类似的程序对(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3- 氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯脱保护，得到 (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-
1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸。
1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸。
[2339] 合成3a(环氧化物)
[2340] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷-4-基) 乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯[2341] 路线A：
[2342]
[2343] 步骤1：三氟甲磺酸1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯酯
[2344] 在-78℃下在氮气下将KHMDS(于THF中1M)(39.0mL，39.0mmol)添加到THF(150mL)中。添加于THF(20mL)中的1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(5g，39.0mmol)的溶液，并将混合物在-78℃下在氮气下搅拌1.5小时，得到淡黄色溶液。在20分钟内添加于THF(25mL)中的N-(5-氯吡啶-2-基)-1，1，1- 三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(15.32g，39.0mmol)的溶液，并使所得橙色、随后无色的混合物缓慢升温到室温并搅拌过夜。用NaHCO3淬灭反应物，并用MTBE(300mL)萃取粗产物。将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并在真空下浓缩。将残余物溶解于少量10％EtOAc:异己烷中并负载到40g管柱上。通过色谱法(SiO2，40g管柱，0-10％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将含有产物的级分组合，过滤，用10％EtOAc:异己烷洗涤，随后浓缩。使在残余物中形成并随后溶解于10％EtOAc:异己烷中的固体通过粗棉过滤。随后，将滤液负载到40g管柱上，并通过色谱法(SiO2，40g管柱，0-10％EtOAc/异己烷) 纯化粗产物，获得呈无色油状的三氟甲磺酸1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯酯(6.17 g，20.15mmol，51.7％产率)。1H NMR(CDCl3)δ：5.14(dd，1H)，4.94(dd，1H)，4.06-3.98(m，2H)，
3.41(td，2H)，2.54-2.41(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.66-1.50 (m，2H)。
3.41(td，2H)，2.54-2.41(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.66-1.50 (m，2H)。
[2345] 步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯[2346] 将Pd(PPh3)4(0.552g，0.478mmol)添加到于二噁烷(45mL)中的2-(4- 氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(4g， 9.55mmol)、三氟甲磺酸1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯酯(3.66g，11.94mmol) 以及2M K3PO4(9.55ml，19.11mmol)的脱气混合物中，并将混合物吹扫并放在氮气气氛下。随后，将混合物在90℃下搅拌1.5小时并使其冷却到室温。将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc和水洗涤。用EtOAc萃取粗产物，并将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅上吸附。通过色谱法(SiO2，80g管柱，0-20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，获得呈白色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(2.79g，6.86mmol，
71.8％产率)。LCMS：[M+H]+：403/405
71.8％产率)。LCMS：[M+H]+：403/405
[2347] 步骤3：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯甲酸[2348] 将1N LiOH(4.96ml，4.96mmol)添加到于二噁烷(20mL)中的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(1g，2.482mmol) 的溶液中，并将所得悬浮液搅拌3.5小时。用1N HCl和水稀释混合物，并用 EtOAc萃取粗产物。将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，获得呈白色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 乙烯基)苯甲酸(0.936g，2.335mmol，94％产率)。LCMS[M+H]+：389/391
[2349] 步骤4：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[1-(噁烷- 4-基)乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(2：1)
[2350] 将HATU(0.513g，1.350mmol)添加到于DMF(6mL)中的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯甲酸(0.5g，1.286mmol)、(2S，3S)- 3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(2-(三甲基硅烷基)乙酯(0.505g，1.607mmol) 以及DIPEA(0.448ml，2.57mmol)的混合物中，并将混合物搅拌过夜。添加饱和NH4Cl，并用EtOAc萃取粗产物。将合并有机萃取物用水、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，获得呈无色粘性玻璃/泡沫状的标题化合物的 2∶1混合物(0.88g，1.285mmol，100％产率)[dr(1R∶1S)＝2∶1]。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[2351] 步骤5：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷 -4-基)乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基) 乙酯
[2352] 将碘甲烷(0.059ml，0.948mmol)添加到于1∶1 丙酮∶DCM(3mL)中的悬浮液即来自步骤4的产物(0.59g，0.862mmol)和碳酸铯(0.562g，1.723 mmol)中，并将混合物搅拌过夜。添加饱和NH4Cl，并用DCM萃取粗产物。将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将来自分离实验的粗产物(0.255 g)组合并在二氧化硅上吸附混合物。通过色谱法(SiO2，80g管柱，0-25％EtOAc/ 异己烷)纯化粗产物，获得(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷-4-基)乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2- (三甲基硅烷基)乙酯(0.437g，0.525mmol，48.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ7.68(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.02-6.80(m，8H)，5.31(s，1H)，5.17(d，1H)， 4.34-4.21(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.92-3.74(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，3.26 (s，3H)，2.72-2.61(m，1H)，1.79-1.65(m，2H)，1.64-1.50(m，2H)，1.36(d，3H)， 0.64-0.52(m，2H)，-0.07(s，
9H)。LCMS[M+H]+：720/722/724.(M+Na)+
9H)。LCMS[M+H]+：720/722/724.(M+Na)+
[2353] 合成3b(环氧化物)
[2354] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷-4-基) 乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯[2355]
[2356] 步骤1-2：(2S，3S)-3-[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢 -1H-异吲哚-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2357] 将HATU(6.83g，17.96mmol)添加到于DMF(114ml，11.98mmol)中的5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(4.28g，11.98mmol)、(2S，3S)-3-氨基-3- (4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(5.00g，15.93mmol)以及DIPEA (6.28ml，35.9mmol)的溶液中，并将反应混合物搅拌4小时。添加水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取粗产物。将有机相用饱和NaHCO3(50mL)、水 (4×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[2358] 将于THF(21.84ml，11.91mmol)中的(2S，3S)-3-[5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟- 1-羟基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(8.02g，11.91mmol)以及NaOH(0.476g，11.91mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟，之后添加MeI(0.893ml，14.29mmol)。将反应混合物再搅拌3小时，并添加第二部分的NaOH(200mg)，并将混合物再搅拌16小时。添加饱和NH4Cl(10mL)，并将有机相分离，用水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，80g管柱，0-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，获得呈白色固体状的(2S，3S)-3-[(1S)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基 -3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(0.203g，
0.301mmol，2.53％产率)和(2S，3S)-3-[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟 -1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
(4.27g，6.33mmol，53.2％产率)。LCMS m/z 667(M+H)+
0.301mmol，2.53％产率)和(2S，3S)-3-[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟 -1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
(4.27g，6.33mmol，53.2％产率)。LCMS m/z 667(M+H)+
[2359] 步骤3-4：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷-4-基)乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2360] 使烧瓶装填有(2S，3S)-3-[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(1g，
1.498mmol)、双(频哪醇根基)二硼(0.571g，2.247mmol)、乙酸钾(0.441g， 4.49mmol)以及PdCl2(dppf)2(0.055g，0.075mmol)。将系统抽空并回填有氮气(×3)。添加1，4-二噁烷(3mL)，并将系统抽空并回填有氮气(×3)。将混合物加热到90℃并且搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(200mL)洗脱。在真空中浓缩滤液，得到呈粘性棕色油状的粗产物。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1.498mmol)、双(频哪醇根基)二硼(0.571g，2.247mmol)、乙酸钾(0.441g， 4.49mmol)以及PdCl2(dppf)2(0.055g，0.075mmol)。将系统抽空并回填有氮气(×3)。添加1，4-二噁烷(3mL)，并将系统抽空并回填有氮气(×3)。将混合物加热到90℃并且搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(200mL)洗脱。在真空中浓缩滤液，得到呈粘性棕色油状的粗产物。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[2361] 将Pd(PPh3)4(0.086g，0.074mmol)添加到于二噁烷(7mL)中的(2S，3S)- 3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(1.06g，1.483mmol)、三氟甲磺酸1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯酯(0.483g， 1.854mmol)以及2M K3PO4(1.483ml，2.97mmol)的脱气混合物中，并将混合物吹扫并放在氮气气氛下。随后，将混合物在90℃下搅拌1.5小时并使其冷却到室温并搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc和水洗涤。将粗产物用EtOAc萃取，并将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并在二氧化硅上吸附。通过色谱法(SiO2，40g管柱，0-20％EtOAc/ 异己烷)纯化粗产物，获得呈白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷-4-基)乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]- 2-甲基丙酸2-(三
1
甲基硅烷基)乙酯(0.538g，0.755mmol，50.9％产率)。H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ7.71(d，
1H)，7.54(dd，1H)，7.30-6.50(m(br)，4H)，7.00 (d，2H)，6.86(d，2H)，5.46(s，1H)，5.20(s，
1H)，4.18(d，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.89 (dd，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.53-3.37(m，2H)，
3.19(d，3H)，2.90-2.79(m，1H)， 1.71-1.57(m，2H)，1.48-1.31(m，2H)，1.28(d，3H)，0.59-
0.47(m，2H)，-0.10(s， 9H)
1
甲基硅烷基)乙酯(0.538g，0.755mmol，50.9％产率)。H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ7.71(d，
1H)，7.54(dd，1H)，7.30-6.50(m(br)，4H)，7.00 (d，2H)，6.86(d，2H)，5.46(s，1H)，5.20(s，
1H)，4.18(d，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.89 (dd，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.53-3.37(m，2H)，
3.19(d，3H)，2.90-2.79(m，1H)， 1.71-1.57(m，2H)，1.48-1.31(m，2H)，1.28(d，3H)，0.59-
0.47(m，2H)，-0.10(s， 9H)
[2362] (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2363]
[2364] 步骤1：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷 -4-基)乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2365] 将TBAF(于THF中1M)(0.385ml，0.385mmol)添加到于THF(1mL) 中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷-4-基) 乙烯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸酯(0.224g，0.321mmol) 溶液中，并将混合物在氮气下搅拌过夜。添加第二部分的TBAF(于THF中1M) (0.064ml，0.064mmol)，并将混合物再搅拌24小时。添加饱和NH4Cl，并用 EtOAc萃取粗产物。将合并有机萃取物用水、1N HCl、水、盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并在真空下浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(0.172g，0.273 mmol，85％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.25(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(dd， 1H)，
7.25-6.54(m(br)，4H)，7.00(d，2H)，6.89(d，2H)，5.46(s，1H)，5.20(s，1H)，4.22 (d，1H)，
3.99-3.81(m，3H)，3.54-3.36(m，2H)，3.20(s，3H)，2.92-2.79(m，1H)， 1.71-1.59(m，2H)，
1.48-1.32(m，2H)，1.28(d，3H)。LCMS[M+H]+：598/600/602。
7.25-6.54(m(br)，4H)，7.00(d，2H)，6.89(d，2H)，5.46(s，1H)，5.20(s，1H)，4.22 (d，1H)，
3.99-3.81(m，3H)，3.54-3.36(m，2H)，3.20(s，3H)，2.92-2.79(m，1H)， 1.71-1.59(m，2H)，
1.48-1.32(m，2H)，1.28(d，3H)。LCMS[M+H]+：598/600/602。
[2366] 步骤2：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[2-(噁烷-4-基)环氧乙烷-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2367] 将mCPBA(0.069g，0.302mmol)添加到于DCM(1mL)中的(2S，3S)-3- (4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[1-(噁烷-4-基)乙烯基]-3-氧代- 2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(0.17g，0.241mmol)中，并将混合物搅拌3天。用10％焦亚硫酸钠水溶液淬灭反应物并分离各层。用DCM萃取粗产物，并将合并有机萃取物用饱和NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，随后在二氧化硅上吸附。通过色谱法(SiO2，12g管柱，0％-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，获得呈白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3标题化合物(0.097g，0.142 mmol，58.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.26(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47(d， 1H)，7-
10-6.90(m(br)，4H)，7.00(d，2H)，6.88(d，2H)，4.21(d，1H)，3.99-3.77(m， 3H)，3.18(s，
1.5H)，3.18(s，1H)，3.16(dd，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.41-2.34(m， 1H)，1.53(d，1H)，1.44+
(d，1H)，1.28(d，3H)，1.26-1.13(m，3H)。LCMS[M+H]： 614/616/618
10-6.90(m(br)，4H)，7.00(d，2H)，6.88(d，2H)，4.21(d，1H)，3.99-3.77(m， 3H)，3.18(s，
1.5H)，3.18(s，1H)，3.16(dd，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.41-2.34(m， 1H)，1.53(d，1H)，1.44+
(d，1H)，1.28(d，3H)，1.26-1.13(m，3H)。LCMS[M+H]： 614/616/618
[2368] 步骤3：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷- 4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2369] 在0℃下在氮气下将MeLi(于DME中1.6M)(0.140ml，0.223mmol)添加到于THF(0.5mL)中的碘化铜(I)(0.021g，0.111mmol)的悬浮液中，并将混合物搅拌10分钟。添加于THF(1mL)中的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1- (4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-5-[2-(噁烷-4-基)环氧乙烷-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H- 异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(0.055g，
0.072mmol)的溶液，并使所得黄色悬浮液缓慢升温到室温并且搅拌4小时。在室温下添加第二部分的Me2CuLi(由在氮气下在0℃下将MeLi(于DME中1.6M)(0.056ml，0.090mmol)到于THF (250μL)中的碘化铜(I)(8.52mg，0.045mmol)中、搅拌5分钟生成)，并将混合物再搅拌1小时。用饱和NH4Cl、之后1N HCl淬灭反应物，并用EtOAc 萃取粗产物。将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅上吸附。通过色谱法(SiO2，4g管柱，0％-5％MeOH/DCM)纯化粗产物，获得呈白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-
5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(0.022g， 0.033mmol，46.3％产率)。LCMS[M+H]+：630/632/634
0.072mmol)的溶液，并使所得黄色悬浮液缓慢升温到室温并且搅拌4小时。在室温下添加第二部分的Me2CuLi(由在氮气下在0℃下将MeLi(于DME中1.6M)(0.056ml，0.090mmol)到于THF (250μL)中的碘化铜(I)(8.52mg，0.045mmol)中、搅拌5分钟生成)，并将混合物再搅拌1小时。用饱和NH4Cl、之后1N HCl淬灭反应物，并用EtOAc 萃取粗产物。将合并有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅上吸附。通过色谱法(SiO2，4g管柱，0％-5％MeOH/DCM)纯化粗产物，获得呈白色固体状的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-
5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(0.022g， 0.033mmol，46.3％产率)。LCMS[M+H]+：630/632/634
[2370] 合成4
[2371] 阶段1：3-溴-5-氟苯甲酸叔丁酯
[2372]
[2373] 将3-溴-5-氟苯甲酸(32.0g，1.0当量)在DCM(288mL，9vol)和THF (32mL，1vol)的混合物中搅拌直到主要固体溶解为止。添加DMF(0.57mL， 5mol％)，并烧瓶放置于环境温度水浴中。在1小时内经过注射泵添加乙二酰氯 (13.7mL，1.10当量)；在结束添加之后30分钟，根据HPLC完成反应(将样品淬灭到MeOH中以形成甲基酯，之后进行分析)。使所得稀浆液老化过夜，浓缩到100mL体积，用THF(160mL，5vol)稀释并再次浓缩到100mL。用 THF将所得酸氯化物稀浆液稀释到160mL总体积。用THF(243mL)稀释于 THF中的LiOtBu溶液(20wt％，67.3g，77mL，1.15当量)，随后用冰/盐浴将此溶液冷却到-9℃内部温度。在55分钟内向此中添加含有酸氯化物的浆液，同时内部温度保持低于-3℃。在结束添加之后15分钟完成反应。
当溶液升温到环境温度时使其老化过夜，用庚烷(320mL，10vol)稀释，并用水(160mL，5 vol)洗涤。在介面处将水层移除到不可溶破布，随后使有机层通过粉状纤维素垫过滤。用庚烷(10mL)冲洗垫，随后用水(2×80mL，2.5vol)洗涤2×合并有机层。将所得有机层在减压下蒸馏到100mL最终体积，用庚烷(160mL，5 vol)稀释，并再次浓缩到100mL总体积。3-溴-5-氟苯甲酸叔丁酯溶液直接用于下一步骤中。NMR 1H(400MHz；CDCl3)：7.89-7.88(1H，m)，7.60-
7.57(1H，m)， 7.40-7.37(1H，m)，1.57(9H，s).
当溶液升温到环境温度时使其老化过夜，用庚烷(320mL，10vol)稀释，并用水(160mL，5 vol)洗涤。在介面处将水层移除到不可溶破布，随后使有机层通过粉状纤维素垫过滤。用庚烷(10mL)冲洗垫，随后用水(2×80mL，2.5vol)洗涤2×合并有机层。将所得有机层在减压下蒸馏到100mL最终体积，用庚烷(160mL，5 vol)稀释，并再次浓缩到100mL总体积。3-溴-5-氟苯甲酸叔丁酯溶液直接用于下一步骤中。NMR 1H(400MHz；CDCl3)：7.89-7.88(1H，m)，7.60-
7.57(1H，m)， 7.40-7.37(1H，m)，1.57(9H，s).
[2374] 阶段2：3-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸
[2375]
[2376] 将于2-MeTHF(200mL，10vol)中的3-溴-5-氟苯甲酸叔丁酯(20.0g，1.0 当量)和1-(噁烷-4-基)丙-1-烷(10.85g，1.05当量)的溶液用于THF(72.7mL， 0.5当量)中的0.5M LiCl溶液处理并冷却到-70℃。在1小时内逐滴添加于已烷中的正丁基锂溶液(2.2M，39.0mL，1.1当量)；在结束添加之后完成反应。将混合物升温到-20℃，用半饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭并搅动10分钟。使混合物沉淀并分离各层。用水(50mL，2.5vol)洗涤有机相。
通过针对20.6 g 3-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸叔丁酯(84％分析产率)的HPLC分析溶液。LCMS(M-H)-；m/z＝337.2。通过在减压下蒸馏将有机溶液浓缩到约40 mL总体积(～2vol)。当HPLC分析显示反应98％完成时，在20℃下用TFA (28.0mL，6.0当量)处理
3-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸叔丁酯的浓缩溶液，并使溶液升温到60℃并老化2小时；使混合物冷却到20℃，随后用 MTBE(40mL，2vol)和庚烷(80mL，4vol)稀释。将溶液接种有真正3-氟 -5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸叔丁酯并老化30分钟，同时生长苗床(seed bed)。在1小时内通过添加庚烷(120mL)稀释浆液，过滤，并用庚烷(40mL) 洗
1
涤饼，得到呈灰白色固体状的标题化合物(14.89g，87％产率)。NMR H (400MHz；DMSO)：
13.23(1H，s)，7.79(1H，t)，7.50-7.47(1H，m)，7.43-7.39(1H，m)， 4.79(1H，s，broad)，3.79(2H，ddd)，3.18(2H，dt)，1.86-1.79(3H，m)，1.64(1H，d)， 1.36-1.09(2H，m)，0.93(1H，d)，
0.58(3H，t)；LCMS(M+H)+：m/z＝283.1
通过针对20.6 g 3-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸叔丁酯(84％分析产率)的HPLC分析溶液。LCMS(M-H)-；m/z＝337.2。通过在减压下蒸馏将有机溶液浓缩到约40 mL总体积(～2vol)。当HPLC分析显示反应98％完成时，在20℃下用TFA (28.0mL，6.0当量)处理
3-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸叔丁酯的浓缩溶液，并使溶液升温到60℃并老化2小时；使混合物冷却到20℃，随后用 MTBE(40mL，2vol)和庚烷(80mL，4vol)稀释。将溶液接种有真正3-氟 -5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸叔丁酯并老化30分钟，同时生长苗床(seed bed)。在1小时内通过添加庚烷(120mL)稀释浆液，过滤，并用庚烷(40mL) 洗
1
涤饼，得到呈灰白色固体状的标题化合物(14.89g，87％产率)。NMR H (400MHz；DMSO)：
13.23(1H，s)，7.79(1H，t)，7.50-7.47(1H，m)，7.43-7.39(1H，m)， 4.79(1H，s，broad)，3.79(2H，ddd)，3.18(2H，dt)，1.86-1.79(3H，m)，1.64(1H，d)， 1.36-1.09(2H，m)，0.93(1H，d)，
0.58(3H，t)；LCMS(M+H)+：m/z＝283.1
[2377] 阶段3：3-氟-5-[1-(噁烷-4-基)-1-[(三甲基硅烷基)氧基]丙基]苯甲酸
[2378]
[2379] 在30分钟内在0℃下向于DCM(40mL)中的3-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]苯甲酸(7.06g，1.0当量)的悬浮液中添加Et3N(7.08g，2.6当量) (维持温度低于5℃)。在60分钟内用于DCM(40mL)中的TMSOTf(13.34 g，2.4当量)的溶液处理所得透明溶液(维持温度低于5℃)。在0℃下将反应混合物再搅拌1小时。在15分钟内将水(88mL)添加到冷反应混合物中并分离各相。用0.2M KHSO4溶液(53mL)和水(2×88mL)洗涤有机相。将溶液经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。由DCM/庚烷结晶粗产物(油)，获得呈灰白色固体状的标题化合物(8.24g，93％)。NMR 1H(400MHz；DMSO)：7.79(1H，t)，7.65-8.62(1H，m)，7.35-7.31(1H，m)，3.98(2H，ddd)，3.33(2H，dtd)，2.04-1.84 (3H，m)，1.75(1H，d)，1.37(1h，qd)，1.26-1.20(2H，m)，0.72(3H，t)，0.25(9H，s)； LCMS(M+H)+：m/z＝355.2
[2380] 阶段4：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸
[2381]
[2382] 在-70℃内部温度下向THF(60mL，15vol)中添加n-BuLi(9.8mL，2.0当量，于己烷中2.3M溶液)。在60分钟内逐滴添加于THF(20.0mL，5vol)中的3-氟-5-[1-(噁烷-4-基)-1-[(三甲基硅烷基)氧基]丙基]苯甲酸(4.0g，1.0当量) 的溶液，同时内部温度保持低于-65℃。在结束添加之后将所得淡红色溶液搅拌 30分钟，并在10分钟内添加于THF(2vol，
8.0mL)中的4-氯苯甲酰氯(1.6 mL，1.15当量)，同时内部温度保持低于-60℃-在结束添加时完成反应；将此溶液升温到0℃，得到呈于THF中溶液形式的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-[1-(噁烷- 4-基)-1-[(三甲基硅烷基)氧基]丙基]苯甲酸。LCMS(M+H)+：m/z＝493.2[2383] 向溶液中添加浓H3PO4(3.8mL，5.0当量)，并将混合物在50℃下搅拌18 小时。用甲苯(40mL，10vol)和4％NaCl水溶液(20mL，5vol)稀释混合物。分离各相，并用4％NaCl水溶液(20mL)和水(10mL)洗涤顶部有机层。将有机层浓缩到～1/3体积，随后用甲苯(60mL，15vol)稀释。将溶液浓缩到～35mL总体积(～9vol，50℃浴温，80毫巴压力)，在此时间内沉淀白色固体。使浆液在50℃下老化1小时，随后冷却到环境温度并老化3小时。过滤浆液，并用2×
8mL(2×2vol)甲苯洗涤饼，之后在真空烘箱(50℃烘箱温度)中干燥到恒定质量。以81％校正产率获得呈白色固体状的标题化合物(4.04g，95wt％)。 LCMS(M+H)+：m/z＝421.1[2384] 阶段5：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸- 双[(1S)-1-苯乙基]胺盐
8.0mL)中的4-氯苯甲酰氯(1.6 mL，1.15当量)，同时内部温度保持低于-60℃-在结束添加时完成反应；将此溶液升温到0℃，得到呈于THF中溶液形式的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-[1-(噁烷- 4-基)-1-[(三甲基硅烷基)氧基]丙基]苯甲酸。LCMS(M+H)+：m/z＝493.2[2383] 向溶液中添加浓H3PO4(3.8mL，5.0当量)，并将混合物在50℃下搅拌18 小时。用甲苯(40mL，10vol)和4％NaCl水溶液(20mL，5vol)稀释混合物。分离各相，并用4％NaCl水溶液(20mL)和水(10mL)洗涤顶部有机层。将有机层浓缩到～1/3体积，随后用甲苯(60mL，15vol)稀释。将溶液浓缩到～35mL总体积(～9vol，50℃浴温，80毫巴压力)，在此时间内沉淀白色固体。使浆液在50℃下老化1小时，随后冷却到环境温度并老化3小时。过滤浆液，并用2×
8mL(2×2vol)甲苯洗涤饼，之后在真空烘箱(50℃烘箱温度)中干燥到恒定质量。以81％校正产率获得呈白色固体状的标题化合物(4.04g，95wt％)。 LCMS(M+H)+：m/z＝421.1[2384] 阶段5：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸- 双[(1S)-1-苯乙基]胺盐
[2385]
[2386] 通过在55℃下搅拌10分钟将2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-[1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]苯甲酸(外消旋体，300g，85wt％，255g 6，1.0当量)溶解于异丙醇 (4000mL)中，得到均质溶液，之后冷却到25℃。在2分钟内向溶液中添加于 IPA(300ml)中的双[(1S)-1-苯乙基]胺(136.52g；1.0当量)，之后添加IPA冲洗液(200mL)。将溶液在环境温度(22-23°)下搅拌15分钟并且随后接种有标题化合物的真正样品(0.50g)；固体准备结晶并观察到轻微吸热(约-0.4°)。将悬浮液在内部温度19℃下搅拌20小时，过滤，并用IPA(450mL)洗涤饼。使固体在真空通风下干燥2小时，随后在真空烘箱中在50℃下干燥20h，得到米色固体；175.5g(41％产率作为IPA溶剂化物)-根据HPLC，混合物是95∶5 e.r.
[2387] 手性HPLC条件：
[2388] 管柱： ChiralPak IC-3 3μ管柱4.6×150mm
[2389] 管柱温度： 27°
[2390] 洗脱剂： 庚烷/IPA 80∶20和0.1％TFA
[2391] 流速： 在254nm下1.0毫升/分钟
[2392] 滞留 所期望的(S)对映异构体；RT＝4.60分钟。非所期望的(R)对映异构体)，RT＝5.83分钟
[2393] 通过升温到80°将材料(250g，1.0当量，95∶5 e.r.)溶解于IPA(4000mL，16 vol)中并在此温度下搅拌15分钟直到均质溶液形成为止。将溶液在～1小时内冷却到52℃，接种有标题化合物的真正样品(0.50g)，并在4小时内将悬浮液冷却到20℃，并且随后在环境温度此温度下搅拌过夜(总共24小时)。通过在真空下过滤来隔离固体，用IPA(2×450mL)洗涤滤饼，并将滤饼吸干5分钟，之后进一步在50℃真空烘箱中干燥。获得呈米色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)-3- 氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸-双[(1S)-1-苯乙基]胺盐(219.2g； 88％回收率)；根据HPLC，e.r.是99.6：0.4.NMR 1H(400MHz；DMSO)：7.84(1H， d)，7.67(1H，t)，7.65(1H，t)，7.58(1H，t)，7.56(1H，t)，7.47(1H，dd)，7.34-7.30(4H， m)，
7.28-7.20(6H，m)，4.90(1H，s)，3.90(1H，dd)，3.80-3.72(1H，m)，3.51-3.46(1H， m)，3.30-
3.15(1H，m)，1.93-1.83(3H，m)，1.68(1H，d)，1.41-1.28(1H，m)，1.26(3H， s)，1.24(3H，s)，
1.04(3H，s)，1.03(3H，s)，0.65(3H，t)
7.28-7.20(6H，m)，4.90(1H，s)，3.90(1H，dd)，3.80-3.72(1H，m)，3.51-3.46(1H， m)，3.30-
3.15(1H，m)，1.93-1.83(3H，m)，1.68(1H，d)，1.41-1.28(1H，m)，1.26(3H， s)，1.24(3H，s)，
1.04(3H，s)，1.03(3H，s)，0.65(3H，t)
[2394] 阶段6：(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯- 盐酸盐
[2395]
[2396] 在75分钟内在-10℃下以五等份向于DCM(1100mL，10vol)中的(2S，3S)- 3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(109.82g，1.0当量)、2-三甲基硅烷基乙醇(49.66g，1.2当量)以及DMAP(4.28g，0.05mol％)的悬浮液中添加EDC·HCl(100.65g，1.5当量)(维持温度低于0℃)。使所得透明溶液缓慢升温到室温并且搅拌16小时。在15分钟内将1N HCl溶液(1000mL) 缓慢添加到反应混合物中并分离各相。用5％NaHCO3溶液(500mL)和水 (2×500mL)洗涤有机相。在真空中浓缩有机相，得到(2S，3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯，其直接用于下一步骤中。LCMS(M+H)+：m/z＝414.2
[2397] 将粗材料(蜡状白色固体)再溶解到DCM(200mL)/庚烷(1500mL)中，并在2小时内将于二噁烷中的4N HCl溶液(350mL，4.0当量)逐滴添加到庚烷溶液中.在此添加期间，HCl盐开始沉淀，并且当使反应物在环境温度下老化 24小时时悬浮液逐渐稠化。在于真空烘箱中在50℃下干燥到恒定重量之后，将悬浮液用MTBE(800mL)稀释，过滤并用MTBE(2×200mL)洗涤滤饼，获得呈白色片状固体状的标题化合物(108.22g，88％)。NMR 1H(400MHz；CDCl3)： 8.93(3H，bs)，7.39-7.29(4H，m)，4.3(1H，bd)，4.06-3.92(2H，m)，3.17-3.08(1H，m)， 1.32(3H，d)，0.80-0.71(2H，m)，-0.02(9H，s)；LCMS(M+H)+：m/z＝314.1
[2398] 阶段7：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2399]
[2400] 将二氯甲烷(150mL，10vol)添加到2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]苯甲酸-双[(1S)-1-苯乙基]胺盐(15.0g，1.0当量)、 (2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯-盐酸盐(8.2g， 1.1当量)、EDC盐酸盐(4.7g，1.15当量)、DMAP(260mg，0.1当量)以及2-羟基吡啶-N-氧化物(230mg，0.1当量)的混合物中。将混合物搅拌18小时，随后通过添加NaHCO3水溶液(于60mL H2O中4.5g，2.5当量)淬灭。分离各层并使DCM相浓缩到30mL(2vol)。添加MTBE(150mL，10vol)，并将有机层依次用2×H3PO4水溶液(于60mL水中3.5mL，2.5当量)、NaHCO3水溶液(于60mL H2O中4.5g，2.5当量)以及水(60mL)洗涤。将有机层浓缩到60mL(2vol)，用MeOH(300mL，20vol)稀释，并浓缩到
150mL(10vol)。将MeOH溶液用水(15mL)稀释，接种有真正样品(15mg，0.1wt％)，并在环境温度下老化30分钟，同时生长苗床。在2小时内用所添加的水(45mL) 稀释浆液，老化1小时，随后过滤。用2.5/1 MeOH∶H2O(45mL)和水(45mL) 洗涤饼，并且在真空烘箱中在50℃下干燥18小时，得到呈白色固体状的标题化合物(13.5g，89％产率，根据19FNMR d.r.＞99∶1)。NMR
1H(400MHz；CDCl3)： 7.80(1H，s)，7.15(1H，d)，7.01-6.99(4H，m)，6.97-6.92(4H，m)，4.77(1H，s)，4.36 (1H，d)，4.16-4.08(1H，m)，3.94-3.90(1H，m)，3.89-3.79(2H，m)，3.47(1H，d)，3.31 (1H，t)，3.08(1H，t)，2.55(1H，s)，1.91(1H，sep)，1.86-1.77(2H，m)，1.74-1.71(1H， m)，1.41-1.22(5H，m)，0.94(1H，d)，0.68-0.54(5H，m)，0.10(9H，s)，NMR 19F(376 MHz，CDCl3)δ：--119.1并且LCMS(M+H)+：m/z＝716.2
150mL(10vol)。将MeOH溶液用水(15mL)稀释，接种有真正样品(15mg，0.1wt％)，并在环境温度下老化30分钟，同时生长苗床。在2小时内用所添加的水(45mL) 稀释浆液，老化1小时，随后过滤。用2.5/1 MeOH∶H2O(45mL)和水(45mL) 洗涤饼，并且在真空烘箱中在50℃下干燥18小时，得到呈白色固体状的标题化合物(13.5g，89％产率，根据19FNMR d.r.＞99∶1)。NMR
1H(400MHz；CDCl3)： 7.80(1H，s)，7.15(1H，d)，7.01-6.99(4H，m)，6.97-6.92(4H，m)，4.77(1H，s)，4.36 (1H，d)，4.16-4.08(1H，m)，3.94-3.90(1H，m)，3.89-3.79(2H，m)，3.47(1H，d)，3.31 (1H，t)，3.08(1H，t)，2.55(1H，s)，1.91(1H，sep)，1.86-1.77(2H，m)，1.74-1.71(1H， m)，1.41-1.22(5H，m)，0.94(1H，d)，0.68-0.54(5H，m)，0.10(9H，s)，NMR 19F(376 MHz，CDCl3)δ：--119.1并且LCMS(M+H)+：m/z＝716.2
[2401] 阶段8：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[2402]
[2403] 在室温下将固体(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5- [(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
2-(三甲基硅烷基)乙酯(2.5g，1.0当量)溶解于于100mL 3-颈烧瓶中的无水 THF(12.5mL，
5vol)中。使溶液冷却到-70℃内部温度，并添加MeOTf(三氟甲磺酸甲酯)(0.46mL，1.2当量)。将所得透明溶液保持在-70℃内部温度下。在1小时时段内通过注射泵逐滴添加LiOtBu(于THF中20wt％，1.9mL，1.2 当量)。将混合物保持在-70℃下18小时，随后在2小时内升温到-15℃，在此时转化率是＞98％。用IPA(12.5mL)并且随后用水(12.5mL)稀释反应混合物。
将溶液接种有产物10，并在环境温度下搅拌30分钟，同时形成苗床。在1.5小时内经过注射泵缓慢地添加额外水(25mL)，并使浆液在环境温度下老化1小时，之后过滤。将饼用1∶1 IPA/水(20mL)洗涤并且在真空烘箱中在50℃下干燥，得到标题化合物(2.4g)(根据19F NMR，94％未校正产率，100∶0.5 d.r)。 NMR 1H(400MHz；CDCl3)：7.67(1H，d)，7.28(1H，dd)，
6.93-6.88(8H，m)，4.30- 4.19(m，2H)，4.01(dd，1H)，3.92-3.77(m，3H)，3.40-3.26(m，2H)，
3.22(s，3H)，1.97- 1.84(m，4H)，1.72(bs，3H)，1.49-1.38(m，2H)，1.36(d，3H)，1.07(bd，
1H)，0.69(t， 3H)，0.61-0.52(m，2H)，-0.08(s，9H)；NMR 19F(376MHz，CDCl3)δ：-118.8并且 LCMS(M+H)+：m/z＝730.3
2-(三甲基硅烷基)乙酯(2.5g，1.0当量)溶解于于100mL 3-颈烧瓶中的无水 THF(12.5mL，
5vol)中。使溶液冷却到-70℃内部温度，并添加MeOTf(三氟甲磺酸甲酯)(0.46mL，1.2当量)。将所得透明溶液保持在-70℃内部温度下。在1小时时段内通过注射泵逐滴添加LiOtBu(于THF中20wt％，1.9mL，1.2 当量)。将混合物保持在-70℃下18小时，随后在2小时内升温到-15℃，在此时转化率是＞98％。用IPA(12.5mL)并且随后用水(12.5mL)稀释反应混合物。
将溶液接种有产物10，并在环境温度下搅拌30分钟，同时形成苗床。在1.5小时内经过注射泵缓慢地添加额外水(25mL)，并使浆液在环境温度下老化1小时，之后过滤。将饼用1∶1 IPA/水(20mL)洗涤并且在真空烘箱中在50℃下干燥，得到标题化合物(2.4g)(根据19F NMR，94％未校正产率，100∶0.5 d.r)。 NMR 1H(400MHz；CDCl3)：7.67(1H，d)，7.28(1H，dd)，
6.93-6.88(8H，m)，4.30- 4.19(m，2H)，4.01(dd，1H)，3.92-3.77(m，3H)，3.40-3.26(m，2H)，
3.22(s，3H)，1.97- 1.84(m，4H)，1.72(bs，3H)，1.49-1.38(m，2H)，1.36(d，3H)，1.07(bd，
1H)，0.69(t， 3H)，0.61-0.52(m，2H)，-0.08(s，9H)；NMR 19F(376MHz，CDCl3)δ：-118.8并且 LCMS(M+H)+：m/z＝730.3
[2404] 阶段9：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
[2405]
[2406] 将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(170.0g，1.0当量)和CsF(70.7g，2.0当量)装填到5L固定容器中，并在环境温度下添加DMF(510mL，3vol)。使混合物升温到60℃并在此温度下老化7小时，在此时反应完成。将混合物冷却到20℃并搅拌过夜。用EtOAc (1700mL，10mL)和1M HCl(510mL，3vol)稀释DMF。分离各层，并将有机层依次用5％LiCl水溶液(4×680mL，4vol)和水(2×680mL，4vol)洗涤，之后浓缩。由EtOAc(每次250mL)浓缩所得油两次，得到呈淡黄色泡沫状的标题化合物(141g校正，92wt％.，96％产率)。将固体悬浮于EtOAc(684 mL，4vol)中并加热到70℃，在此温度下保持1小时，随后在2小时内冷却到 20℃。在70分钟内添加庚烷(1370mL，8vol)，并使浆液老化过夜。将固体过滤，用EtOAc/庚烷 1∶2(2×300mL)洗涤，并且在真空烘箱中在50℃下干燥到恒定重量，得到133g(86％产率)。
[2407] 以稳定无水结晶形式隔离产物。此已经命名为游离酸‘形式F’并且是稳定结晶多晶型物。
[2408] 形式F的XRPD在图1示出，并DSC在图2示出.
[2409] XRPD具有在以下谐振下的峰(表1)：
[2410] 表1
[2411]
[2412]
[2413] 步骤10a：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸三(羟基甲基)氨基甲烷盐
[2414]
[2415] 将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(113.0g，1.0当量)和三(羟基甲基)氨基甲烷(21.95g，1.01当量)作为固体装填到2L容器中。添加甲醇(1130mL)并在氮气下搅拌，得到移动悬浮液。通过在30分钟内升温到38-40°使固体溶解，得到透明溶液。将此冷却到20-22°并且随后在减压下在Buchi旋转蒸发仪上浓缩，得到白色泡沫。将泡沫转移到结晶盘并且在一周内(60小时)在真空(约20mmHg)下在60°下干燥，得到呈易碎白色泡沫状的标题化合物(134.1g；99.5)。
[2416] 合成5：制备其它中间物
[2417] 2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸
[2418]
[2419] 在-70℃下在氮气下将仲丁基锂(于环己烷/己烷 92/8中1.28M)(9.70ml， 12.41mmol)添加到于THF(20mL)中的TMEDA(1.873ml，12.41mmol)的搅拌溶液中。将混合物在-70℃下搅拌10分钟，之后在约30分钟内逐滴添加于 THF(20mL)中的3-氟-5-(1-(四氢-
2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基) 苯甲酸(2.0g，5.64mmol)的溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时，之后在约 15分钟内逐滴添加于THF(15mL)中的4-氯苯甲酸甲酯(3.85g，22.57mmol) 的溶液。将混合物在-70℃下搅拌10分钟，随后使其升温到室温并搅拌过夜(18 小时)。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(50mL)淬灭并用1M KHSO4 (水溶液)(50mL)酸化到～pH 3。用TBME(3×200mL)萃取水相，并将合并有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到淡黄色固体(5.97g)。将粗产物吸附二氧化硅到上并通过色谱法(SiO2，80g 管柱，5％-40％[(于EtOAc中的1％AcOH)/异己烷])纯化，获得呈灰白色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸(1.957g，68.9％产率)。
2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基) 苯甲酸(2.0g，5.64mmol)的溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时，之后在约 15分钟内逐滴添加于THF(15mL)中的4-氯苯甲酸甲酯(3.85g，22.57mmol) 的溶液。将混合物在-70℃下搅拌10分钟，随后使其升温到室温并搅拌过夜(18 小时)。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(50mL)淬灭并用1M KHSO4 (水溶液)(50mL)酸化到～pH 3。用TBME(3×200mL)萃取水相，并将合并有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到淡黄色固体(5.97g)。将粗产物吸附二氧化硅到上并通过色谱法(SiO2，80g 管柱，5％-40％[(于EtOAc中的1％AcOH)/异己烷])纯化，获得呈灰白色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸(1.957g，68.9％产率)。
[2420] 3-(4-氯苯基)-4-氟-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基) 异苯并呋喃-1(3H)-酮
[2421]
[2422] 在2分钟内在-70℃下在氮气下将仲丁基锂(于环己烷/己烷中1.28M，92/8) (4.85ml，6.21mmol)逐滴添加到于THF(15mL)中的TMEDA(0.937ml， 6.21mmol)的搅拌溶液中。将混合物搅拌10分钟，随后在25分钟内逐份添加于THF(10mL)中的3-氟-5-(1-(四氢-
2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸(1.0g，2.82mmol)的溶液。在于-70℃下搅拌60分钟之后，在15 分钟内逐份添加于THF(10mL)中的4-氯苯甲醛(0.991g，
7.05mmol)的溶液。使反应物缓慢升温到室温并搅拌过夜。谨慎添加水(25mL)，之后谨慎添加饱和NH4Cl(水溶液，饱和，25mL)。将混合物用1M KHSO4酸化到pH＜3，随后用TBME(3×
25mL)萃取。将合并有机层用盐水(25mL)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤，随后在真空中浓缩，得到淡黄色胶(1.91g)。将粗产物溶解于最少量的DCM中，过滤，负载到40g管柱上并通过色谱法(SiO2，40g 管柱，于异己烷中0％-50％EtOAc)纯化，获得呈粘性白色胶状的3-(4-氯苯基)- 4-氟-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)异苯并呋喃-1(3H)- 酮(1.04g，71.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.70-7.67(m，1H)，7.55-7.47 (m，3H)，
7.42-7.36(m，2H)，6.87(s，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)， 3.29-3.13(m，2H)，
2.22-2.09(m，1H)，2.04-1.83(m，2H)，1.77-1.64(m，1H)，1.23 -0.96(m，3H)，0.62(t，
1.5H)，0.61(t，1.5H)，0.24(s，4.5H)，0.24(s，4.5H)。LCMS m/z 499/501(M+Na)+.[2423] 2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸
2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸(1.0g，2.82mmol)的溶液。在于-70℃下搅拌60分钟之后，在15 分钟内逐份添加于THF(10mL)中的4-氯苯甲醛(0.991g，
7.05mmol)的溶液。使反应物缓慢升温到室温并搅拌过夜。谨慎添加水(25mL)，之后谨慎添加饱和NH4Cl(水溶液，饱和，25mL)。将混合物用1M KHSO4酸化到pH＜3，随后用TBME(3×
25mL)萃取。将合并有机层用盐水(25mL)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤，随后在真空中浓缩，得到淡黄色胶(1.91g)。将粗产物溶解于最少量的DCM中，过滤，负载到40g管柱上并通过色谱法(SiO2，40g 管柱，于异己烷中0％-50％EtOAc)纯化，获得呈粘性白色胶状的3-(4-氯苯基)- 4-氟-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)异苯并呋喃-1(3H)- 酮(1.04g，71.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.70-7.67(m，1H)，7.55-7.47 (m，3H)，
7.42-7.36(m，2H)，6.87(s，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)， 3.29-3.13(m，2H)，
2.22-2.09(m，1H)，2.04-1.83(m，2H)，1.77-1.64(m，1H)，1.23 -0.96(m，3H)，0.62(t，
1.5H)，0.61(t，1.5H)，0.24(s，4.5H)，0.24(s，4.5H)。LCMS m/z 499/501(M+Na)+.[2423] 2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸
[2424]
[2425] 将KMnO4(226mg，1.431mmol)添加到于水(3mL，167mmol)中的3-(4- 氯苯基)-4-氟-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(455mg，0.954mmol)、吡啶(2mL，24.73mmol)以及KOH(395 mg，5.98mmol)的搅拌混合物中。将反应物放置在氮气下，随后在60℃下搅拌19小时。使反应物冷却到RT，随后通过经水(25mL)洗涤的硅藻土垫过滤。将滤液用1M HCl(水溶液)酸化到pH 1，随后通过在真空中过滤收集白色固体，随后用水(15mL)洗涤。在真空中干燥白色固体，并通过色谱法在 Companion(12g管柱，使用于EtOAc中的1％AcOH:异己烷的0％-60％混合物作为洗脱剂)上纯化粗产物(340mg)，获得呈白色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)- 3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-
2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(246mg，58％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ13.55(br s，1H)，
7.88(d，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.65-7.59(m， 2H)，7.56(dd，1H)，4.95(s，1H)，4.00-3.83(m，1H)，3.78(dd，1H)，3.29-3.23(m， 1H)，3.23-3.13(m，1H)，1.99-1.78(m，3H)，1.76-1.59(m，1H)，1.48-1.23(m，2H)， 1.08-0.95(m，1H)，0.64(t，3H)。LCMS m/z 421(M+H)+。
2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(246mg，58％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ13.55(br s，1H)，
7.88(d，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.65-7.59(m， 2H)，7.56(dd，1H)，4.95(s，1H)，4.00-3.83(m，1H)，3.78(dd，1H)，3.29-3.23(m， 1H)，3.23-3.13(m，1H)，1.99-1.78(m，3H)，1.76-1.59(m，1H)，1.48-1.23(m，2H)， 1.08-0.95(m，1H)，0.64(t，3H)。LCMS m/z 421(M+H)+。
[2426] 2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基) 丙基)苯甲酸叔丁酯
[2427]
[2428] 在-78℃下在氮气下将nBuLi(于己烷中2.3M)(0.582ml，1.340mmol)添加到于THF(3.69ml，1.218mmol)中的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.247ml，1.461 mmol)的溶液中，并将混合物搅拌30分钟。逐滴添加于THF(0.3mL)中的 3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸叔丁酯 (0.500g，1.218mmol)的溶液，并将混合物再搅拌45分钟。随后添加4-氯苯甲酰氯(0.187ml，1.461mmol)并将反应物再搅拌1小时。添加饱和NH4Cl(3 mL)，之后添加EtOAc(5mL)。分离各层，并将有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物(735.8 mg)。通过色谱法(SiO2，40g管柱，于异己烷中0％-30％EtOAc)纯化，获得呈粘性无色油状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸叔丁酯(0.250g，0.451mmol，37.0％产率)。1H NMR (MeOD)δ：7.88(d，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.43(dd，1H)，4.04 -3.97(m，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.46-3.33(m，2H)，2.16-2.02(m，3H)，
1.92- 1.78(m，1H)，1.45-1.25(m，3H)，1.28(s，9H)，0.78(t，3H)，0.30(s，9H)。LCMS m/z
403/405(M-tBu-HOTMS+H)+。
1.92- 1.78(m，1H)，1.45-1.25(m，3H)，1.28(s，9H)，0.78(t，3H)，0.30(s，9H)。LCMS m/z
403/405(M-tBu-HOTMS+H)+。
[2429] 2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基) 丙基)苯甲酸
[2430]
[2431] 在-78℃下(浴)在氮气下将于THF(0.4ml)中的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.081 ml，0.480mmol)的搅拌溶液逐滴用于己烷中2.5M正丁基锂(0.18ml，0.450 mmol)处理并在-78℃下(浴)搅拌20分钟。随后，将溶液用于THF(0.4ml) 中的3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸(0.050 g，0.141mmol)的溶液处理并在-78℃下(浴)搅拌1小时。将混合物用4-氯苯甲酸乙酯(0.099ml，0.635mmol)处理并使其达到室温。
使混合物进行饱和NH4Cl (10ml)淬灭，用1M KHSO4(2ml)酸化，并进行MTBE(3×5ml)萃取。将合并萃取物用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油(137 mg)。
使混合物进行饱和NH4Cl (10ml)淬灭，用1M KHSO4(2ml)酸化，并进行MTBE(3×5ml)萃取。将合并萃取物用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油(137 mg)。
[2432] 通过色谱法(SiO2，12g管柱，于异己烷中0％-40％EtOAc，两者皆含有 1％乙酸)纯化油。将洁净级分汇集，用甲苯(10ml)稀释并蒸发。将残余物溶解于甲苯(2×10ml)中并蒸发。将残余物转移到具有几滴乙酸乙酯的小瓶中并蒸发。在真空下在40℃下干燥残余物4小时，得到呈黄色泡沫状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸(29 mg，0.056mmol，39.6％产率)。
[2433] 3-氟-2-碘-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸叔丁酯
[2434]
[2435] 在0℃下(浴)在氮气下将n-BuLi(于己烷中2.5M)(5.85ml，14.61mmol) 逐滴添加到于THF(20ml)中的2，2，6，6-四甲基哌啶(2.466ml，14.61mmol) 的溶液中，并将混合物搅拌1小时。使混合物冷却到-78℃(浴)，并逐滴添加于THF(20ml)中的3-氟-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸叔丁酯(4.00g，9.74mmol)的溶液，并将混合物在-78℃下(浴)搅拌1小时。逐滴添加于THF(20ml)中的碘溶液(3.71g，14.61mmol)，并将混合物在-78℃下(浴)搅拌3.5小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(80ml) 淬灭，并使混合物升温到室温并搅拌过夜。添加EtOAc(80ml)和1M硫代硫酸钠水溶液(80ml)并分离各层。将水层用EtOAc(2×60ml)萃取，并将合并有机萃取物用盐水(80ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2，120g管柱，于异己烷中0％-50％EtOAc)纯化粗产物，获得呈粘性黄色油状的3-氟-2-碘-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙1
基)苯甲酸叔丁酯(3.59g，67.3％产率)。H NMR(CDCl3)δ：7.38(dd，1H)，7.09(dd， 1H)，
4.04-3.95(m，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.34(ddd，1H)，3.26(ddd，1H)，2.01- 1.84(m，2H)，
1.88-1.74(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.63(s，9H)，1.40-1.28(m， 1H)，1.22-1.14(m，2H)，
0.72(t，3H)，0.23(s，9H)。LCMS m/z 559(M+Na)+
基)苯甲酸叔丁酯(3.59g，67.3％产率)。H NMR(CDCl3)δ：7.38(dd，1H)，7.09(dd， 1H)，
4.04-3.95(m，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.34(ddd，1H)，3.26(ddd，1H)，2.01- 1.84(m，2H)，
1.88-1.74(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.63(s，9H)，1.40-1.28(m， 1H)，1.22-1.14(m，2H)，
0.72(t，3H)，0.23(s，9H)。LCMS m/z 559(M+Na)+
[2436] 3-(4-氯苯基)-4-氟-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基) 异苯并呋喃-1(3H)-酮
[2437]
[2438] 在氮气下将于THF(7ml)中的3-氟-2-碘-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸叔丁酯(1.00g，1.864mmol)的溶液冷却到-30 ℃，并逐滴添加氯化异丙基镁(1.398ml，2.80mmol)。将混合物在-30℃下搅拌 15分钟，随后添加于THF(7ml)中的4-氯苯甲醛(1.048g，7.46mmol)的溶液，并将混合物在-30℃下搅拌30分钟，随后使其缓慢升温到室温，之后搅拌过夜。添加饱和NH4Cl水溶液(40ml)，并用EtOAc(2×100ml)萃取反应混合物。将合并有机层用盐水(80ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2，120g管柱，于异己烷中0％-50％EtOAc)纯化粗产物，获得呈淡黄色泡沫状的3-(4-氯苯基)-4-氟-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(702mg，1.472mmol，79％产率)。
[2439] 生物测定
[2440] 使用96孔板结合测定(ELISA)的MDM2-p53相互作用
[2441] 在链霉亲和素包被的板中进行ELISA测定，将所述板与每孔200μl的1μg ml-1生物素化的IP3肽一起预孵育。在用PBS洗涤所述板之后，所述板准备用于MDM2结合。
[2442] 在室温(例如20℃)下以最终2.5％-5％(v/v)DMSO浓度将在96孔板中等分的于DMSO中的化合物和对照溶液与优化浓度的体外翻译的MDM2的190 μl等分部分一起预孵育20分钟，之后将MDM2-化合物的混合物转移到b-IP3 链霉亲和素板中，并且在4℃孵育90分钟。在用PBS洗涤三次以去除未结合的 MDM2之后，在20℃将每一个孔与一级小鼠单克隆抗MDM2抗体(Ab-5， Calbiochem公司，以1/10000或1/200稀释度使用，这取决于所使用的抗体原液)的TBS-Tween(50mM Tris(pH 7.5)；150mM NaCl；0.05％Tween20非离子洗涤剂)缓冲溶液一起孵育1小时，然后用TBS-Tween洗涤三次，之后在20 ℃与山羊抗小鼠辣根过氧化物酶(HRP)缀合的二抗(以1/20000或1/2000使用，这取决于抗体原液)的TBS-Tween缓冲溶液一起孵育45分钟。通过用TBS- Tween洗涤三次来去除未结合的二抗。通过增强的化学发光(ECLTM，阿默舍姆生物科技公司(Amersham Biosciences))使用二酰基酰肼底物鲁米诺的氧化产生可定量的光信号来测量结合的HRP活性。在给定浓度下的MDM2抑制百分比被计算为[1-(在化合物处理的样品中所检测到的RLU-阴性DMSO对照的 RLU)÷(DMSO阳性对照和阴性对照的RLU)]×100或(在化合物处理的样品中所检测到的RLU÷DMSO对照的RLU)×
100。IC50是使用MDM2抑制％与浓度的关系图计算的并且是两次或三次独立实验的平均值。
100。IC50是使用MDM2抑制％与浓度的关系图计算的并且是两次或三次独立实验的平均值。
[2443] 蛋白质印迹分析
[2444] 将SJSA细胞用于0.5％DMSO中5μM、10μM以及20μM的化合物处理 6小时。将细胞以及单独0.5％DMSO对照用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤并且通过在SDS缓冲液(62.5mM Tris(pH 6.8)；2％十二烷基硫酸钠(SDS)； 10％甘油)中经由超声处理2×5秒(Soniprep 150ME)以分解高分子量DNA并且降低样品的粘度来将细胞裂解以制备蛋白质提取物。使用Pierce BCA测定系统(伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯公司(Pierce，Rockford，IL))估计样品的蛋白质浓度并且使用标准SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和蛋白质免疫印迹程序分析蛋白质的50μg等分部分。添加β-巯基乙醇(5％)和溴酚蓝(0.05％)，然后将样品煮沸
5分钟，继而短暂离心，之后加到预制的4％-20％梯度的Tris- 甘氨酸缓冲的SDS-聚丙烯酰胺凝胶(英杰公司(Invitrogen))上。在每一个凝胶上包括分子量标准品(SeeBlueTM，英杰公司)并且在Novex XL槽(英杰公司)中以180伏特进行电泳90分钟。使用BioRad电泳槽以及
25mM Tris、190 mM甘氨酸和20％甲醇转移缓冲液以30伏特将分离的蛋白质从凝胶电泳转移到Hybond C硝化纤维素膜(阿默舍姆公司)上过夜或以70伏特电泳转移2小时。用于转移的蛋白质的免疫检测的一抗是：小鼠单克隆NCL-p53DO-7 (Novocastra公司)，1∶1000；MDM2(Ab-1，克隆IF2)(Oncogene公司)，1∶500； WAFl(Ab-1，克隆4D10)(Oncogene公司)，1∶100；
肌动蛋白(AC40)(西格玛公司(Sigma))，1∶1000。所使用的二抗是过氧化物酶缀合的亲和纯化的山羊抗小鼠(丹科公司(Dako))(1∶1000)。通过增强的化学发光(ECLTM，阿默舍姆公司)，通过曝光于感蓝放射自显影胶片(Super RX，富士公司(Fuji))进行光检测来进行蛋白质检测和可视化。
5分钟，继而短暂离心，之后加到预制的4％-20％梯度的Tris- 甘氨酸缓冲的SDS-聚丙烯酰胺凝胶(英杰公司(Invitrogen))上。在每一个凝胶上包括分子量标准品(SeeBlueTM，英杰公司)并且在Novex XL槽(英杰公司)中以180伏特进行电泳90分钟。使用BioRad电泳槽以及
25mM Tris、190 mM甘氨酸和20％甲醇转移缓冲液以30伏特将分离的蛋白质从凝胶电泳转移到Hybond C硝化纤维素膜(阿默舍姆公司)上过夜或以70伏特电泳转移2小时。用于转移的蛋白质的免疫检测的一抗是：小鼠单克隆NCL-p53DO-7 (Novocastra公司)，1∶1000；MDM2(Ab-1，克隆IF2)(Oncogene公司)，1∶500； WAFl(Ab-1，克隆4D10)(Oncogene公司)，1∶100；
肌动蛋白(AC40)(西格玛公司(Sigma))，1∶1000。所使用的二抗是过氧化物酶缀合的亲和纯化的山羊抗小鼠(丹科公司(Dako))(1∶1000)。通过增强的化学发光(ECLTM，阿默舍姆公司)，通过曝光于感蓝放射自显影胶片(Super RX，富士公司(Fuji))进行光检测来进行蛋白质检测和可视化。
[2445] 方案A：SJSA-1和SN40R2测定
[2446] 所测试的MDM2扩增细胞系是p53野生型骨肉瘤和突变型骨肉瘤(分别是 SJSA-1和SN40R2)的同基因匹配对。将所有细胞培养物培养在补充有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基(英国佩斯利的Gibco公司(Gibco，Paisley，UK)) 中并且常规地测试和确认支原体感染呈阴性。使用如先前所概述的磺酰罗丹明 B(sulphorhod胺B，SRB)方法测量细胞的生长和对它的抑制。将100μl的分别3×104个/毫升和2×104个/毫升的SJSA-1细胞和SN40R2细胞接种到96孔组织培养板中并且在37℃在5％CO2加湿孵育箱中孵育24小时，之后将培养基替换为含有一定范围的MDM2-p53拮抗剂浓度的100μl测试培养基并且再孵育 72小时以允许细胞生长，之后添加25μL的50％三氯乙酸(TCA)以在4℃将细胞固定1小时。用蒸馏水洗掉TCA并且将100μL的SRB染料(于1％乙酸中0.4％w/v)(多塞特普尔的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich，Poole， Dorset))添加到板的每一个孔中。在室温下与SRB染料一起孵育30分钟之后，将板用1％乙酸洗涤并且使其干燥。然后将作为孔中细胞数的量度的SRB染色的蛋白质在100μL的10mM Tris-HCl(pH 10.5)中重悬并且使用FluoStar Omega 板读数器在每一个孔中测量在λ＝570nm处的吸光度。通过使用Prism v4.0统计软件非线性回归分析数据来计算GI50。
[2447] 方案B：SJSA-1和SN40R2测定
[2448] 发光细胞活力测定是基于存在的ATP的定量确定培养物中的活细胞数的一种均一的方法，所述存在的ATP标志着代谢活性细胞的存在。将SJSA-1和SN40R2这两者培养在补充有10％FBS(PAA公司，编号：A15- 204)和10U/ml青霉素/链霉素的RPMI
1640(生命技术公司(Life Technologies)，编号：61870)中。将75μl的2000个细胞接种到96孔板的每一个孔中并且在 37℃在5％CO2加湿孵育箱中保持24小时。然后将于DMSO中一定范围的 MDM2-p53拮抗剂浓度添加到细胞中达到0.3％的最终DMSO浓度，并且再孵育72小时以允许细胞生长。将100μl的CTG试剂(普洛麦格公司(Promega)，编号：G7573)添加到所有孔中并且在topcount上测量发光。使用XLfit联同 Activity Base(IDBS公司；英国萨里的吉尔福德(Guildford，Surrey，UK))，通过S形4参数曲线拟合确定EC50值。
1640(生命技术公司(Life Technologies)，编号：61870)中。将75μl的2000个细胞接种到96孔板的每一个孔中并且在 37℃在5％CO2加湿孵育箱中保持24小时。然后将于DMSO中一定范围的 MDM2-p53拮抗剂浓度添加到细胞中达到0.3％的最终DMSO浓度，并且再孵育72小时以允许细胞生长。将100μl的CTG试剂(普洛麦格公司(Promega)，编号：G7573)添加到所有孔中并且在topcount上测量发光。使用XLfit联同 Activity Base(IDBS公司；英国萨里的吉尔福德(Guildford，Surrey，UK))，通过S形4参数曲线拟合确定EC50值。
[2449] 抗增殖活性
[2450] 使用Alamar Blue测定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C. Journal of Immunological方法s 1998，213，157-167)测量对细胞生长的抑制。所述方法基于活细胞将刃天青还原成它的荧光产物试卤灵的能力。对于每一个增殖测定，将细胞平板接种到96孔板上并且允许恢复16小时，之后添加抑制剂化合物(于0.1％DMSO v/v中)，再持续72小时。在孵育期结束时，添加10％ (v/v)AlamarBlue并且再孵育6小时，之后在535nM激发/
590nM发射处测定荧光产物。本发明的化合物的抗增殖活性可以通过测量所述化合物抑制癌细胞系的生长的能力来确定，所述癌细胞系例如可从DSMZ、ECACC或ATCC所获得。
590nM发射处测定荧光产物。本发明的化合物的抗增殖活性可以通过测量所述化合物抑制癌细胞系的生长的能力来确定，所述癌细胞系例如可从DSMZ、ECACC或ATCC所获得。
[2451] 结果
[2452] 表3-从针对(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基- 1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的如本文所描述的分析获得的生物学数据
[2453]
[2454] 在已经获得超过一个数据点的情况下，上表显示这些数据点的平均值(例如几何异构或算术平均值)。
[2455] 当然，应理解，本发明并不意欲限于仅作为实施例描述的以上实施方案的细节。
[2456] 用于细胞增殖的组合方案
[2457] 与抗癌剂(化合物II)组合的式(1°)的化合物(化合物I)的作用可以使用以下技术来评估。以分别2.5×103、6.0×103或4.0×103个细胞/孔的浓度将来自人类细胞系(例如SJSA-1)的细胞接种到96孔组织培养盘上。在如下添加一种或多种化合物或媒剂对照(0.35-0.5％DMSO)之前，使细胞恢复24-48小时：
[2458] 并行添加化合物持续72-96小时。在总共72-96小时化合物培育之后，将细胞在冰上用冰冷10％(w/v)三氯乙酸固定1小时，并且随后用dH2O使用盘洗涤器(Labsystems Wellwash Ascent)洗涤四次，并进行空气干燥。随后，将细胞在室温下用于1％乙酸中的0.4％(w/v)磺酰罗丹明B(西格玛(Sigma))染色20 分钟，并且随后用1％(v/v)乙酸洗涤四次，并进行空气干燥，之后添加10mM Tris缓冲剂以使染料可溶。通过在Abs490nm或Abs570nm下在Wallac Victor2盘读取器(1420多标记计数器，珀金埃尔默生命科技(Perkin Elmer Life Sciences))上读数来定量比色产物。在变化剂量的化合物I存在的情况下测定化合物II的IC50。当在存在子有效剂量的化合物I的情况下IC50下移时，测定协同作用。当对化合物II和化合物I的反应一起产生等效于单独两种化合物总和的作用时，测定相加作用。
拮抗作用定义为引起IC50上移的作用，即对两种化合物的反应小于单独两种化合物的作用总和的作用。
拮抗作用定义为引起IC50上移的作用，即对两种化合物的反应小于单独两种化合物的作用总和的作用。
[2459] 药物制剂实施例
[2460] (i)片剂制剂
[2461] 通过将适量的化合物(例如50mg-250mg)与适当的稀释剂、崩解剂、压制剂和/或助流剂混合来制备含有式(1°)的化合物的片剂组合物。一种可能的片剂包含50mg的所述化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)、和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁并且以已知的方式压制以形成片剂。压制的片剂可以任选地包被膜衣。
[2462] (ii)胶囊制剂
[2463] 通过将100mg-250mg的式(1°)的化合物与等量的乳糖混合并且将所得混合物填充到标准硬明胶胶囊中来制备胶囊制剂。可以根据需要包括适量的适当的崩解剂和/或助流剂。
[2464] (iii)可注射制剂I
[2465] 可以通过将式(1°)的化合物(例如呈盐形式)溶解在含有10％丙二醇的水中以得到1.5重量％的活性化合物的浓度来制备用于通过注射施用的肠胃外组合物。然后使溶液等渗，通过过滤或通过终端灭菌来灭菌，填充到安瓿或小瓶或预填充的注射器中并且密封。
[2466] (iv)可注射制剂II
[2467] 通过将式(1°)的化合物(例如呈盐形式)(2mg/ml)和甘露糖醇(50mg/ml) 溶解在水中，将溶液无菌过滤或通过终端灭菌，并且填充到可密封的1ml小瓶或安瓿或预填充的注射器中来制备用于注射的肠胃外组合物。
[2468] (v)可注射制剂III
[2469] 可以通过将式(1°)的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在水中，然后调节等渗性来制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂。然后将小瓶密封并且通过高压消毒来灭菌或填充到安瓿或小瓶或预填充的注射器中，通过过滤灭菌并且密封。
[2470] (vi)可注射制剂IV
[2471] 可以通过将式(1°)的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在含有缓冲液(例如0.2M乙酸盐，pH 4.6)的水中来制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂。然后将小瓶、安瓿或预填充的注射器密封并且通过高压消毒来灭菌或通过过滤来灭菌并且密封。
[2472] (vii)皮下或肌内注射制剂
[2473] 通过将式(1°)的化合物与医药级玉米油混合以得到5mg/ml-50mg/ml的浓度来制备用于皮下或肌内施用的组合物。将组合物灭菌并且填充到合适的容器中。
[2474] (viii)冻干制剂I
[2475] 将配制的式(1°)的化合物的等分部分放入50ml小瓶中并且冻干。在冻干期间，在(-45℃)使用单步冷冻方案来冷冻组合物。使温度升高到-10℃以缓冷，然后降低以在-45℃冷冻，继而在+25℃一次干燥约3400分钟，继而如果温度达到50℃，那么使用增加的步骤进行二次干燥。在一次干燥和二次干燥期间的压力被设定在80毫托。
[2476] (ix)冻干制剂II
[2477] 将配制的如本文所定义的式(1°)的化合物或其盐的等分部分放入50mL 小瓶中并且冻干。在冻干期间，在(-45℃)使用单步冷冻方案来冷冻组合物。使温度升高到-10℃以缓冷，然后降低以在-45℃冷冻，继而在+25℃一次干燥约 3400分钟，继而如果温度达到50℃，那么使用增加的步骤进行二次干燥。在一次干燥和二次干燥期间的压力被设定在80毫托。
[2478] (x)用于静脉内施用的冻干制剂III
[2479] 通过将式(1°)的化合物溶解在缓冲液中来制备缓冲水溶液。将缓冲溶液在过滤以去除颗粒物质的情况下填充到容器(如1型玻璃小瓶)中，然后将所述小瓶部分密封(例如借助于氟tec塞)。如果化合物和制剂是足够稳定的，那么通过在121℃高压消毒一段合适的时间将制剂灭菌。如果制剂对于高压消毒是不稳定的，那么可以使用合适的过滤器将它灭菌并且在无菌条件下填充到无菌小瓶中。使用合适的循环将溶液冷冻干燥。在冷冻干燥循环完成时，将小瓶用氮气回填到大气压，塞住并且固定(例如使用铝卷边)。对于静脉内施用，可以将冷冻干燥的固体用药学上可接受的稀释剂，如0.9％盐水或5％右旋糖复原。所述溶液可以按原样给予，或在施用之前可以进一步稀释到输注袋(容纳药学上可接受的稀释剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
[2480] (xii)瓶中的粉剂
[2481] 通过使瓶或小瓶填充有式(1°)的化合物来制备用于经口施用的组合物。随后，用例如水、果汁或例如OraSweet或Syrspend的市售媒剂的合适稀释剂复原组合物。可以将所复原的溶液分配到剂量杯或口服注射器中以用于施用。
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