药物的抑制剂的种类，有望成为治疗指数较高的具有VEGFR-2和B-raf双重抑制作用的喹喔 可用于临床的药物。啉酮双芳基脲及其衍生物、制备方法及其应用
阅读：460发布：2023-03-06
专利汇可以提供药物的抑制剂的种类，有望成为治疗指数较高的具有VEGFR-2和B-raf双重抑制作用的喹喔 可用于临床的药物。啉酮双芳基脲及其衍生物、制备方法及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉 酮 双芳基脲及其衍 生物 ，其药学上可接受的盐， 溶剂 合物、其前药、其中间体、其 代谢物 或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其结构通式如式(I)所示：其中，R1、R2、R、Q、Y和Ar中的每一个都如本文中所定义。本发明还阐述了它们的制备方法、它们作为药物的用途和它们在 治疗 肿瘤 中的应用。本发明的化合物疗效确切，毒 副作用 小，丰富了 现有技术 中用于与VEGFR-2和(或)B-Raf表达异常所引起 疾病 治疗(51)Int.Cl.A61P 11/00(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 33/06(2006.01)A61P 9/04(2006.01)A61P 31/04(2006.01)A61P 31/12(2006.01)A61P 31/16(2006.01)A61P 1/02(2006.01)，下面是药物的抑制剂的种类，有望成为治疗指数较高的具有VEGFR-2和B-raf双重抑制作用的喹喔 可用于临床的药物。啉酮双芳基脲及其衍生物、制备方法及其应用专利的具体信息内容。
1.具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其结构通式如式(I)所示：
其中，
R1各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、杂烷基、C3-12环烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、C3-12环烷基、C1-
8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基；
所述的含取代基的氨基中的取代基任选自一个或多个如下基团：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1-8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基；
R2为药学上可以接受的无机酸或有机酸；
Y是O或者S；
R为CH3或CH2WR3R4；
Q是NH或O＝CNH；
W是氮，硫或氧。
R3和R4相同或者不同，各自独立地是氢、含取代基的C1-12烷基、C1-12脂肪链烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、羟基、C1-12脂肪链烷胺基、芳基胺基、芳基烷胺基、杂芳基胺基、杂芳基烷胺基、C1-12脂肪链烷肼基、芳基肼基、芳基烷肼基、杂芳基肼基或杂芳基烷肼基；
所述含取代基的C1-12烷基中取代基任选自一个或多个如下基团：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基、卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-12烷基。
Ar是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、羟基、氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。
2.如权利要求1所述的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其特征在于，R2选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、二磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1,
2,3-丙三酸、乳酸、酒石酸、鞣酸、枸橼酸、三氟乙酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、1-萘磺酸、
2-萘磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、咖啡酸、没食子酸或巴莫酸。
3.如权利要求1所述的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其特征在于，所述Ar的芳基基团包含3-12个碳原子并且在每种情况中都可以与苯稠合，选自环丙烯基、环戊二烯基、苯基、脱品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基；
所述Ar的杂芳基基团包含3-16个环原子并且可以在环中含有一个或多个相同或不同的代替碳原子的杂原子，为氧、氮或硫，并且可以是单环、双环或者三环，此外在每种情况下可以与苯稠合；选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、oxepinyl。
4.如权利要求1所述的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其特征在于，其结构通式为式(I)所示的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的双芳基脲及其衍生物，选自以下化合物：
5.如权利要求1所述的VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其特征在于，选自以下化合物：
1-(4-氯苯)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基脲(化合物I-27)；
1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-氯苯基)脲(化合物I-
35)；
1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物I-36)；
1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(化合物I-37)；
1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3,4-二氯苯基)脲(化合物I-38)；
1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3-氯4-三氟甲基苯基)脲(化合物I-39)；
1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3-氯苯基)脲(化合物I-
40)；
1-(4-氯苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-8)；
1-(3-氯苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-15)；
1-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-1)；
1-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-10)；
1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-21)；
1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-26)；
1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-28)；
1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-29)；
1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-yl)甲基)苯基)脲(化合物I-30)；
1-(3-氯苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-
31)；
1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(对甲苯基)脲(化合物I-
33)；
1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-(((2-(二乙胺基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-60)；
1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-56)；
1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-((环己胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-59)；
1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-11)；
1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-13)；
1-(4-氯苯基)-3-(4-((2-氧-3-((苯胺基)甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-58)；
4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(化合物I-41)；
N-((4-氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-42)；
4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)-N-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(化合物I-43)；
N-((3,4-二氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-44)；
N-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-45)；或
N-((3-氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-51)。
6.权利要求1所述具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
当Y是O；Q是NH，W是N时，以取代苯胺为原料，与丙酮酸乙酯发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物，在氢氧化钾作用下水解得到相应的羧酸，该羧酸化合物在叠氮磷酸二苯酯、三乙胺作用下生成异氰酸酯化合物，该异氰酸酯化合物再与R1取代的苯胺缩合成双芳基脲中间体。在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺继续进行溴代反应，可以以较高的产率得到一溴代产物。该溴代产物与各类取代的伯胺或仲胺在碳酸钾作用下发生亲核取代反应，生成N-取代化合物；最后与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液(1～2摩尔)成盐得到目标化合物；
取代苯胺、丙酮酸乙酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、氢氧化钾、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺、R1取代的苯胺、过氧化苯甲酰、N-溴代琥珀酰亚胺、取代的伯胺或仲胺、碳酸钾、有机或无机酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)：(1.2～2)：(1.05～1.5)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(0.002～
0.005)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(2.0～3.0)：(1～2)；
当Y＝O；Q是NH，W＝O(或S)时，以取代苯胺为原料，与丙酮酸乙酯发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物，在氢氧化钾作用下水解得到相应的羧酸，该羧酸化合物在叠氮磷酸二苯酯、三乙胺作用下生成异氰酸酯化合物，该异氰酸酯化合物再与R1取代的苯胺缩合成双芳基脲中间体。在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺继续进行溴代反应，可以以较高的产率得到一溴代产物。该溴代产物与各类取代的含羟基和巯基的化合物在氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵的作用下生成O-(或S-)取代的化合物，最后可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液成盐得到目标化合物；
取代苯胺、丙酮酸乙酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、氢氧化钾、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺、R1取代的苯胺、过氧化苯甲酰、N-溴代琥珀酰亚胺、取代的含羟基和巯基的化合物、氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵、有机或无机酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)：(1.2～2)：(1.05～1.5)：
(1.05～1.5)：(1～1.5)：(0.002～0.005)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(1.5～2.0)：(0.1～
0.15)：(1～2)；
当Y＝S；Q是O＝CNH，W＝N时，以取代苯胺为原料，与丙酮酸乙酯发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物，该化合物在氢氧化钾的作用下水解得到相应的羧酸，该羧酸在氯化亚砜溶剂中反应生成酰氯化合物后直接加入硫氰酸钾，发生亲核取代反应生成酰基异硫酸氰酯中间体。该中间体不经分离，直接加入溶解在同种溶剂中的含R1取代基的苯胺，生成酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物，在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺对酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物进行溴代反应，可以得到一溴代产物，该一溴代产物与各类取代的伯胺或仲胺在碳酸钾作用下发生亲核取代反应，生成N-取代的酰基异硫酸氰酯双芳基化合物，最后上述中间体和终产物均可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液成盐得到目标化合物；
取代苯胺、丙酮酸乙酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、氢氧化钾、硫氰酸钾、R1取代的苯胺、过氧化苯甲酰、N-溴代琥珀酰亚胺、取代的伯胺或仲胺、碳酸钾、有机或无机酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)：(1.2～2)：(1.1～1.5)：(1.0～1.1)：(0.002～0.005)：(1.05～1.5)：(1～
1.5)：(2.0～3.0)：(1～2)；
当Y＝S；Q是O＝CNH，W＝O(或S)时，以取代苯胺为原料，与丙酮酸乙酯发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物，该化合物在氢氧化钾的作用下水解得到相应的羧酸，该羧酸在氯化亚砜溶剂中反应生成酰氯化合物后直接加入硫氰酸钾，发生亲核取代反应生成酰基异硫酸氰酯中间体，该中间体不经分离，直接加入溶解在同种溶剂中的含R1取代基的苯胺，生成酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物，在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺对酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物进行溴代反应，可以得到一溴代产物，该溴代产物与各类取代的含羟基和巯基的化合物在氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵的作用下生成O-(或S-)取代的酰基异硫酸氰酯双芳基化合物，最后上述中间体和终产物均可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液成盐得到目标化合物；
取代苯胺、丙酮酸乙酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、氢氧化钾、硫氰酸钾、R1取代的苯胺、过氧化苯甲酰、N-溴代琥珀酰亚胺、取代的含羟基和巯基的化合物、氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵、有机或无机酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)：(1.2～2)：(1.1～1.5)：(1.0～1.1)：
(0.002～0.005)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(1.5～2.0)：(0.1～0.15)：(1～2)。
7.权利要求1～4任一项所述的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，在制备用于预防或治疗与VEGFR-2和(或)B-Raf异常表达相关疾病的药物的应用；所述的与VEGFR-2和(或)B-Raf异常表达相关的疾病包括：关节炎；眼病；缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、老年黄斑病变；动脉硬化、月经过多、子宫内膜异位症、单纯疱疹病毒的感染、动脉粥样硬化斑块破裂导致的冠状动脉血栓形成、各类实体肿瘤的生长、肿瘤转移、血管瘤、主动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药；肾病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化；银屑病；牙周病；角膜溃疡；蛋白尿；
节育、营养不良性大疱性表皮松懈、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金属蛋白酶活性介导的骨质疏松；颌骨关节病或神经系统的脱髓鞘。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的与VEGFR-2和(或)B-Raf活性异常表达相关的疾病为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肝癌或白血病。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～5中任一项所述的具有VEGFR-2和(或)B-Raf抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物作为有效成分。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～5中任一项所述的具有VEGFR-2和(或)B-Raf抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，与其他抗肿瘤药物进行联合用药，以及一种或多种药学上可接受的有机或无机惰性载体材料和/或赋形剂的药物组合物。
11.如权利要求9或10所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为含有一种或多种药学上可接受的有机或无机惰性载体材料和/或赋形剂的药物组合物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为配制成纳米颗粒或用叶酸、叶酸衍生物、多胺、长链脂肪酸、透明质酸、血清白蛋白、胆固醇、多聚体微泡、囊泡通过共价键连接的靶向载药体系。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可制成口服制剂和胃肠内外给药制剂。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以做成片剂、丸剂、胶囊或注射剂。
具有VEGFR-2和B-raf双重抑制作用的喹喔啉酮双芳基脲及其
衍生物、制备方法及其应用
技术领域
背景技术
[0002] 肿瘤是多因素共同作用而致细胞中多种基因突变累积产生的结果，近年来的研究表明，肿瘤的发生、发展和转移依赖于新生血管的形成。新生血管是肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的先决条件，也是肿瘤细胞营养、代谢、侵袭和转移的通道[Carmeliet P.Angiogenesis in health and disease.Nat.Med.2003,9:653]。肿瘤血管生成抑制剂(Tumor angiogenesis inhibitors,TAIs)的研究已成为有关肿瘤的热点研究领域，已经有十多个TAIs获得美国FDA批准成功上市，部分药物已成为国内外治疗恶性肿瘤的临床一线用药[Eskens F,Verweij J.The clinical toxicity profile of vascular endothelial growth factor(VEGF)and vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)targeting angiogenesis inhibitors；Areview.Eur J Med Chem.2006,42:3127]。
[0003] TAIs通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道，具有诸多优势：(i)健康人的正常血管通常处于静止状态，新生血管比较少，而肿瘤血管内皮细胞处于高度生长状态，其增值速度较正常血管内皮细胞快许多倍，这意味着作用于肿瘤血管的药物选择性会更高，毒副作用更小；(ii)血管生成过程中所涉及的内皮细胞属于正常细胞，不存在基因表达的不稳定性，这意味着靶向于内皮细胞的抗血管生成治疗不易产生多药耐药；(iii)各种类型的肿瘤其血管内皮细胞差异较小，因此针对肿瘤血管的同一药物可能对不同肿瘤均具有疗效，这意味着作用于肿瘤血管的药物抗瘤谱可能更广；(iv)血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接到达血液发挥作用，这意味着所用药物的剂量可能小而疗效高[Abdel-Rahman O.Targeting vascular endothelial growth factor(VEGF)pathway in gastric cancer:Preclinical and clinical aspects.Crit Rev Oncol Hemat.2015,93:18-27]。
[0004] 根据TAIs的作用机制不同，可将其分为两类：直接TAIs和间接TAIs。其中，间接抑制剂通过选择性抑制新血管生成转导途径中的一种或几种促血管生成因子，或通过阻断促血管生成因子的下游信号通路来发挥作用。此类抑制剂中以作用于信号通路源头的VEGF/VEGFR以及Raf/MEK/ERK为靶点的药物发展最快[Gao HP,Su P,Shi YL,et al.Discovery of novel VEGFR-2inhibitors.Part II:Biphenyl urea incorporated with salicylaldoxime.Eur J Med Chem. 2015,90:232]。另一类直接TAIs则是直接作用于遗传相对稳定的肿瘤内皮细胞，抑制其增殖、迁移和形成新生血管，此类抑制剂目前发展相对缓慢，但它有可能避免间接抑制剂所引起的血管生成救援反应。
[0005] 新生血管形成于现存的微血管网，通常发生在器官再生、发育、伤口愈合、损伤修复、以及肿瘤增殖和转移等过程[Rapisarda A,Melillo G.Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapt.Adv Cancer Res.2012,114:237]，该过程受多个信号通路的调节，在正常成年人体内通常是被抑制的。而异常血管生成则是多种慢性疾病发病机制中的重要环节，如恶性肿瘤、糖尿病、类风湿性关节炎、银屑病及其他胶原系统疾病等。这个过程受到多种促血管生成因子的调节，如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、白介素-8(IL-8)、细胞分裂活化蛋白激酶(MAPKs)等。
[0006] 其中，血管内皮生长因子是对血管生成影响最大的细胞因子之一[董缙,姚硕蔚,徐云根.化学进展.2010,22:1993]。VEGF通过与其细胞膜表面的受体(VEGF receptors,VEGFRs)结合来诱导肿瘤血管的新生。该受体是一类酪氨酸激酶跨膜蛋白，主要包括3个亚型：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGF与其受体VEGFR结合后，VEGFR的构象会发生改变，产生二聚化反应，催化ATP上的磷酸基转移到受体酪氨酸激酶胞内激酶区域，并激活胞内段酪氨酸激酶位点，使受体酪氨酸激酶胞内激酶区域发生自身磷酸化，随后通过级联放大效应引发信号转导，从而激活下游的信号传导通路，最终导致转录蛋白被激活，被激活的蛋白再与DNA作用并引起相关基因表达，引发相应蛋白质的合成，诱导血管内皮细胞的增殖与迁移，同时血管通透性增加，这些过程均与肿瘤血管新生密切相关[Carmeliet P.Angiogenesis in life,disease and medicine.Nature 2005,438:932]。在这三种亚型中，VEGFR-2是最重要的促内皮细胞增殖和分化的信号转导蛋白，在肿瘤血管新生过程中起了关键作用[Lv YC,Li MY,Liu T,et al.Discovery of a new series of naphthamides as potent VGFR-2kinase inhibitors.ACS Med Chem Lett.2014,5:592]。
VEGFR-1表现为双重作用，其尽管与VEGF结合能力强于VEGFR-2，但其激活胞内信号途径的能力较弱，从而在血管生成调节中发挥一定的负调节作用。而VEGFR-3则参与胚胎发生的中期并与淋巴管生成有关。因此，开发新型小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂来阻断肿瘤血管新生已成为抗肿瘤药物研究领域的热点。
VEGFR-1表现为双重作用，其尽管与VEGF结合能力强于VEGFR-2，但其激活胞内信号途径的能力较弱，从而在血管生成调节中发挥一定的负调节作用。而VEGFR-3则参与胚胎发生的中期并与淋巴管生成有关。因此，开发新型小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂来阻断肿瘤血管新生已成为抗肿瘤药物研究领域的热点。
[0007] MAPK信号转导通路在细胞的生长、分化和增殖中起了重要作用。在MAPK介导的通路中，Raf/MEK/ERK信号级联通路受到广泛关注，因为它在大量人类癌症的形成中起了重要的作用，特别是那些与Raf蛋白激活有关的作用。目前已知所有的真核细胞中均存在 Raf/MEK/ERK这一转导通路，其通过Ras、Raf、ERK(胞外信号调节激酶)和MEK(有丝分裂原活化蛋白激酶)的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核内，在那里调控一些转录因子的活性，从而诱导生存和增殖所必需的的多基因的表达或者突变，进而导致肿瘤的发生和发展[Perri F,Pezzullo L,Chiofalo MG,et al.Targeted therapy:Anew hope for thyroid carcinomas.Crit Rev Oncol Hematol.2014,pii:S1040-8428(14)00172-3.]。
[0008] Raf激酶家族有3个亚型：A-Raf、B-Raf和C-Raf，这3个亚型均有3个保守区域(conserved regions,CR)，分别是CR1、CR2和CR3。CR1和CR2区域位于激酶N端调节区，其中CR1能和Ras蛋白以及细胞膜磷脂相作用，而CR2是一个富含丝氨酸/苏氨酸结构域，此区域含有一个能与调节蛋白14-3-3结合的位点，磷酸化后的该位点与14-3-3结合产生抑制效应。CR3是催化结构域，此区域靠近激酶C端。虽然Raf激酶各亚型之间高度保守，但它们的活性、组织分布及受调控的方式均不相同。在激酶基础活性方面，A-Raf最弱，B-Raf最强。此外，B-Raf还被证明与肿瘤新生血管生成和肿瘤的多药耐药有关，因此B-Raf激酶也成为近年来肿瘤分子靶向药物的重要研发靶标之一[Yang W,Chen Y,Zhou X,et al.Design,synthesis and biological evaluation of bis-aryl ureas and amides based on 2-amino-3-purinylpyridine scaffold as DFG-out B-Raf kinase inhibitors.Eur J Med Chem.2015,89:581]。
[0009] 尽管如此，近年来出现的这些新型作用机制的抗肿瘤药物仍然存在着由于肿瘤信号转导代偿性所导致的耐药、不良反应和毒性等问题。因此，开发选择性更高、活性更强且毒性更小的新型小分子蛋白激酶抑制剂仍然非常重要。理想的TAIs应当具有高效、低毒、无耐药性且抗瘤谱更广的特点，为了实现这一目的，本发明靶向于肿瘤新生血管和多药耐药密切相关的VEGFR-2和B-Raf两个靶点，设计合成了喹喔啉酮类似物作为双靶点抑制剂，有望发挥协同作用，用于制备抗肿瘤血管生成药物，并有效克服肿瘤治疗中的多药耐药问题。
发明内容
[0010] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一类具有肿瘤新生血管抑制活性的，靶向于B-raf/VEGFR-2双重抑制作用的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物、其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物。通过在酶筛选的实验、大鼠动脉环组织水平以及通过MTT实验验证了化合物的细胞毒活性。实验证实，所有受试化合物中没有细胞毒作用，部分化合物在大鼠动脉环实验中抗血管生成作用疗效确切，且强于阳性对照药—帕唑帕尼。酶筛实验证实化合物的作用靶点是B-Raf和VEGFR-2， 因此，本发明所涉及的化合物丰富了现有技术中B-Raf/VEGFR-2抑制剂的种类，有望成为治疗指数较高、低毒高效可用于临床的靶向TAIs类抗肿瘤药物。
[0011] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0012] 具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其结构通式如式(I)所示：
[0013]
[0014] 其中，
[0015] R1各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、杂烷基、C3-12环烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、C3-12环烷基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基；
[0016] 所述的取代基任选自一个或多个如下基团：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1-8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基。
[0018] 优选地，R2选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、二磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、乳酸、酒石酸、鞣酸、枸橼酸、三氟乙酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、咖啡酸、没食子酸或巴莫酸。
[0019] Y是O或者S；
[0020] R是CH3或CH2WR3R4；
[0021] Q是NH或O＝CNH；
[0022] W是氮，硫或氧。
[0023] R3和R4相同或者不同，各自独立地是氢、含取代基的C1-12烷基、C1-12脂肪链烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、羟基、C1-12脂肪链烷胺基、芳基胺基、芳基烷胺基、杂芳基胺基、杂芳基烷胺基、C1-12脂肪链烷肼基、芳基肼基、芳基烷肼基、杂芳基肼基或杂芳基烷肼基；
[0024] 上述取代基任选自一个或多个如下基团：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基、卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-12烷基。
[0025] Ar是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、羟基、氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。
[0027] 上述杂芳基基团包含3-16个环原子并且可以在环中含有一个或多个相同或不同的代替碳原子的杂原子，例如，氧、氮或硫，并且可以是单环、双环或者三环，此外在每种情况下可以与苯稠合。
[0028] 例如，可以提到：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、oxepinyl等。
[0029] 进一步优选地，其结构通式为式(I)所示的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，选自以下化合物：
[0030]
[0031]
[0032]
[0033] 更优选地，所述的结构通式为式(I)所示的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，选自以下化合物：
[0034] 1-(4-氯苯)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基脲(化合物I-27)；
[0035] 1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-氯苯基)脲(化合物I-35)；
[0036] 1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物I-36)；
[0037] 1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(化合物I-37)；
[0038] 1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3,4-二氯苯基)脲(化合物I-38)；
[0039] 1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3-氯4-三氟甲基苯基)脲(化合物I-39)；
[0040] 1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3-氯苯基)脲(化合物I-40)；
[0041] 1-(4-氯苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-8)；
[0042] 1-(3-氯苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-15)；
[0043] 1-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-1)；
[0044] 1-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-10)；
[0045] 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-21)；
[0046] 1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-26)；
[0047] 1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-28)；
[0048] 1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-29)；
[0049] 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-yl)甲基)苯基)脲(化合物I-30)；
[0050] 1-(3-氯苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-31)；
[0051] 1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(对甲苯基)脲(化合物I-33)；
[0052] 1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-(((2-(二乙胺基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-60)；
[0053] 1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-56)；
[0054] 1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-((环己胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-59)；
[0055] 1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-11)；
[0056] 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-13)；
[0057] 1-(4-氯苯基)-3-(4-((2-氧-3-((苯胺基)甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-58)；
[0058] 4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(化合物I-41)；
[0059] N-((4-氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-42)；
[0060] 4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)-N-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(化合物I-43)；
[0061] N-((3,4-二氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-44)；
[0062] N-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-45)；或
[0063] N-((3-氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-51)。
[0064] 当Y是O，Q是NH时，结构通式为式(I)所示的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0065] 以取代苯胺(1摩尔)为原料，与丙酮酸乙酯(1～2摩尔)发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔 啉酮母环化合物(1)，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯(化合物2，1～1.5摩尔)发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物(3)，该化合物在碱性条件下水解(氢氧化钾，
1.2～2摩尔)得到相应的羧酸(4)，该羧酸化合物(4)在叠氮磷酸二苯酯(1.05～1.5摩尔)、三乙胺(1.05～1.5摩尔)作用下生成异氰酸酯化合物(5)，该化合物(5)再与R1取代的苯胺(1～1.5摩尔)缩合成双芳基脲中间体(6)。在过氧化苯甲酰(0.002～0.005摩尔)存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺(1.05～1.5摩尔)对中间体(6)进行溴代反应，可以以较高的产率得到一溴代产物(7)。该溴代产物与各类取代的伯胺或仲胺(1～1.5摩尔)在碳酸钾(2.0～3.0摩尔)作用下发生亲核取代反应，生成化合物(8，W＝N)；或者与取代的含羟基和巯基的化合物(1～1.5摩尔)在氢氧化钠(1.5～2.0摩尔)、苄基三乙基氯化铵(0.1～0.15摩尔)的作用下生成化合物(8，W＝O或S)。最后上述中间体和终产物均可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液(1～2摩尔)成盐得到目标化合物(9)。
1.2～2摩尔)得到相应的羧酸(4)，该羧酸化合物(4)在叠氮磷酸二苯酯(1.05～1.5摩尔)、三乙胺(1.05～1.5摩尔)作用下生成异氰酸酯化合物(5)，该化合物(5)再与R1取代的苯胺(1～1.5摩尔)缩合成双芳基脲中间体(6)。在过氧化苯甲酰(0.002～0.005摩尔)存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺(1.05～1.5摩尔)对中间体(6)进行溴代反应，可以以较高的产率得到一溴代产物(7)。该溴代产物与各类取代的伯胺或仲胺(1～1.5摩尔)在碳酸钾(2.0～3.0摩尔)作用下发生亲核取代反应，生成化合物(8，W＝N)；或者与取代的含羟基和巯基的化合物(1～1.5摩尔)在氢氧化钠(1.5～2.0摩尔)、苄基三乙基氯化铵(0.1～0.15摩尔)的作用下生成化合物(8，W＝O或S)。最后上述中间体和终产物均可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液(1～2摩尔)成盐得到目标化合物(9)。
[0066] 其合成路线如下表所示：
[0067]
[0068] 上述路线所用的试剂和条件：(a)无水乙醇，室温搅拌；(b)乙酰氯，无水甲醇，回流；(c)K2CO3,KI,丙酮，回流；(d)KOH,无水乙醇，蒸馏水，室温搅拌；(e)叠氮磷酸二苯酯(DPPA),1,4-二氧六环，三乙胺，回流；(f)取代苯胺，三乙胺，室温搅拌；(g)过氧化苯甲酰,N-溴代琥珀酰亚胺,四氯化碳；(h)碳酸钾，无水乙腈，82℃(W＝N)或者苄基三乙基氯化铵，氢氧化钠，氯仿/H2O，50℃(W＝O或S)；(i)各类无机或有机酸的乙酸乙酯饱和溶液。
[0069] 当Y是S，Q是O＝CNH时，结构通式为式(I)所示的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性 的喹喔啉酮双芳基酰基硫脲衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0070] 以取代苯胺(1.0摩尔)为原料，与丙酮酸乙酯(1～2摩尔)发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物(1)，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯(化合物2，1～1.5摩尔)发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物(3)，该化合物在碱性条件下水解(氢氧化钾，1.2～2摩尔)得到相应的羧酸(4)，该羧酸化合物(4)在氯化亚砜溶剂中反应生成酰氯化合物(10)，该化合物(10)与硫氰酸钾(1.1～1.5摩尔)发生亲核取代反应生成酰基异硫酸氰酯中间体(11)。该中间体(11)不经分离，直接加入溶解在同种溶剂中的含R1取代基的苯胺(1.0～1.1摩尔)，生成酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物(12)。在过氧化苯甲酰(0.002～0.005摩尔)存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺(1.05～1.5摩尔)对中间体(12)进行溴代反应，可以得到一溴代产物(13)。该溴代产物与各类取代的伯胺或仲胺(1～1.5摩尔)在碳酸钾(2.0～3.0摩尔)作用下发生亲核取代反应，生成化合物(14，W＝N)；或者与取代的含羟基和巯基的化合物(1～1.5摩尔)在氢氧化钠(1.5～2.0摩尔)、苄基三乙基氯化铵(0.1～0.15摩尔)的作用下生成化合物(14，W＝O或S)。最后上述中间体和终产物均可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液(1～2摩尔)成盐得到目标化合物(15)。
[0071] 其合成路线如下表所示：
[0072]
[0073] 上述路线所用的试剂和条件：(a)无水乙醇，室温搅拌；(b)乙酰氯，无水甲醇，回流；(c)K2CO3,KI,丙酮，回流；(d)KOH,无水乙醇，蒸馏水，室温搅拌；(e)氯化亚砜(SOCl2),回流；(f)硫氰酸钾，无水乙腈，50～60℃；(g)含R1取代基的苯胺，无水乙腈，回流；(h)过氧 化苯甲酰,N-溴代琥珀酰亚胺,四氯化碳；(i)碳酸钾，无水乙腈，82℃(W＝N)或者苄基三乙基氯化铵，氢氧化钠，氯仿/H2O，50℃(W＝O或S)；(j)各类无机或有机酸的乙酸乙酯饱和溶液。
[0074] 上述各合成路线中，由喹喔啉酮羧酸合成喹喔啉酮异氰酸酯或喹喔啉酮酰基异硫酸氰酯的反应是关键步骤，按照文献中已知的方法进行。例如，可以根据参考文献(Synthesis.1985,3,276-279)所述，先用氯化亚砜将羧酸变成酰氯，将该酰氯中间体溶于苯中至于0℃下，加入1.2当量的叠氮化钠水溶液，生成叠氮化物中间体，继续回流反应3小时至生成的氮气全部释放完毕，将溶剂苯和水蒸出得到异氰酸酯。
[0075] 但是，对于异氰酸酯的合成，首选叠氮磷酸二苯酯(DPPA)的方法。例如，一个经典的反应条件是将合适的羧酸(1.1mmol)溶在甲苯(5.5mL)中,逐滴加入DPPA(1.276mmol,0.351g,0.275mL)和三乙胺(Et3N,1.32mmol,0.134g,0.184mL)，10分钟内滴加完毕。反应混合物首先在室温下反应30分钟，而后加热至回流温度111℃，用薄层板监测反应至原料没有剩余。停止反应，自然冷却至室温后将甲苯蒸发浓缩，由于异氰酸酯及其不稳定，该产物可以不用纯化直接用于下一步(J Med Chem.2008,51(12),3487-3498)，产率在96-98％左右。
[0076] 此外，本发明还包括一种适于胃肠内外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的喹喔啉酮类似物、药学上可接受的载体、生理上可接受的载体的药物组合物，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0077] 本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物和药学上可接受的载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0078] 此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物和药学上可接受的载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0079] 本发明的具有B-raf和VEGFR-2双重抑制作用的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物在制备用于预防或治疗与VEGFR-2和B-Raf异常表达相关的哺乳动物尤其是人类疾病的药物的应用。根据现有文献，所述的与VEGFR-2和B-Raf活性异常表达相关的疾病是过度增殖性、炎性和/或血管生成性疾病，尤其以异常血管生成或者通透性过高为特征的疾病，主要包括：关节炎如风湿性关节炎；类风湿性关节炎、骨关节炎、脓血性关节炎；眼病如视网膜疾病、糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、老年黄斑病变；动脉硬化、月经过多、子宫内膜异位症、单纯疱疹病毒的感染、动脉粥样硬化斑块破裂导致的 冠状动脉血栓形成、各类实体肿瘤的生长、肿瘤转移、血管瘤、主动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化；银屑病，包括大疱性类天疱疮；多行红斑或疱疹样皮炎的与表皮下疱疹形成相关的疱疹类疾病；牙周病；角膜溃疡；蛋白尿；节育、营养不良性大疱性表皮松懈、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金属蛋白酶活性介导的骨质疏松；颌骨关节病或神经系统的脱髓鞘并等。
[0080] 上述病症与选自下组的另一种病症组合：
[0081] 风湿热、骨吸收、绝经后骨质疏松、脓血症、格兰氏阴性脓血症、脓血性休克、内毒性休克、中毒休克症、全身性炎症反应症、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性肠炎)、雅里希-赫克斯海默反应、哮喘、成人呼吸窘迫症、急性肺部纤维化病、肺部肉瘤病、过敏性呼吸道疾病、硅肺病、煤矿工人肺尘病、肺泡损伤；肺功能衰竭、急性炎症中的肝脏疾病，重症酒精性肝炎、疟疾(如恶性疟原虫疟疾和脑型疟疾)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、充血性心脏衰竭、心脏病后损伤、动脉硬化病、阿尔茨海默病、急性脑炎、脑损伤、多发性硬化病(如多发性硬化中脱髓鞘和寡树突细胞丢失)、晚期肿瘤、恶性淋巴瘤、胰腺炎、感染、炎症和癌症中的伤口愈合弱化、骨髓增生异常综合症、系统性红斑狼疮、胆汁性肝硬化、肠坏死、辐射损伤/给予单克隆抗体后的毒性反应、宿主-移植物反应(如缺血-再灌注损伤以及肾脏、肝脏、心脏和皮肤同种异体移植物排斥)、肺同种异体移植物排斥(闭塞性支气管炎)和全髋置换引起的并发症、肺结核、胃溃疡过程中的幽门螺杆菌、由枯氏锥虫引起的夏格氏病、大肠杆菌感染引起的志贺样毒素作用、由葡萄球菌感染引起的肠毒素A作用、脑膜炎感染、以及莱姆病螺旋体、钩端螺旋体、细胞巨化病毒、流感病毒、泰勒脑脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染。
[0082] 发明详述
[0083] 所用的定义和术语
[0084] 本发明中所用的术语和定义含义如下：
[0085] 杂烷基指饱和或不饱和的，支链或直链的，被取代的或未取代的至少含有一个杂原子的烷基，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基中含有2～15个碳原子，优选含有2～10个原子。杂原子是指氮，硫，磷或氧。
[0086] 卤素包括氟、氯、溴、碘。
[0087] 环烷基是饱和的或者不饱和，取代的或未取代的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多 个杂原子，该环可以是单环或者稠环，桥环或者螺环的环系。单环通常有3～9个原子，优选4～7个原子，多环通常含有7～17个原子，优选7～13个原子，杂原子是指氮，硫，磷或氧。
[0088] 芳基是指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环最多含有7个碳原子，优选的芳环含有6～10个原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。另外也包含3-12个碳原子并且在每种情况中都可以与苯稠合。例如，可以提到：环丙烯基、环戊二烯基、苯基、脱品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基、呫吨基等。
[0089] 杂芳基是芳族杂环，可以是单环或多环基团，包含3-16个环原子并且可以在环中含有一个或多个相同或不同的代替碳原子的杂原子，例如，氧、氮或硫，并且可以是单环、双环或者三环，此外在每种情况下可以与苯稠合。例如，可以提到：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、oxepinyl等。优选的杂芳基包括：噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡嗪、噻唑基、喹啉基、异喹啉、嘧啶基、四氮唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、哌嗪基或四氢哌嗪基。
[0090] 环烷氧基是指取代或未取代的，饱和或不饱和的环状烷氧基，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的体系。单环通常有3～9个原子，优选4～7个原子，多环通常含有7～17个原子，优选7～13个原子。
[0091] 芳氧基是指芳族碳环氧基，优选的芳环含有6～10个碳原子。
[0092] 芳胺基是指芳族碳环胺基，优选的芳环含有6～10个碳原子。
[0093] 杂芳氧基是指芳族杂环氧基，可以是单环或双环基团。
[0094] 杂芳胺基是指芳族杂环胺基，可以是单环或双环基团。
[0095] 芳酰基是指芳香族碳环末端连有羰基的基团。优选的芳环有6～10个碳原子。
[0096] 杂芳酰基是指芳香族杂环末端连有羰基的基团，可以是单环或双环基团。优选的杂芳基包括，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌基嗪、N-甲基哌嗪基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。
[0097] 如上所述的取代基自身还可以被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo,Substituent constanes for correlation analysis in chemistry and biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括，例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氧基、羰基、硝基、 氨基、氨基烷基(如氨甲基等)、氰基、卤素、羧基、羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)、硫基、芳基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶、吗啉、吡咯等)、亚胺基、羟烷基、芳基氧基、芳基烷基、及其结合。
[0098] 本发明的喹喔啉酮类似物可以为游离形式或溶剂合物或按照常规方法制备成药用盐的形式。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的有机或无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。此外，本领域技术人员可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在本领域技术人员的经验范围内。
[0099] 本发明的喹喔啉酮类似物可形成水合物或溶剂合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary,p.650(1953)。本领域技术人员已知将化合物与水一起冻干所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂(如乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)浓缩时形成溶剂合物的方法。这些溶剂应该不干扰本发明的化合物的生物活性。
[0100] 本发明的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物可以为游离形式或溶剂合物或按照常规方法制备成药用盐的形式。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的有机或无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、二磷酸、氢溴酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。此外，本领域技术人员可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在本领域技术人员的经验范围内。
[0101] 本发明的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物可形成水合物或溶剂合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary,p.650(1953)。本领域技术人员已知将化合物与水一起冻干所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂(如乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)浓缩时形成溶剂合物的方法。这些溶剂应该不干扰本发明的化合物的生物活性。
[0102] 式(I)所述的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物还可以其他被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应包含于本发明的范围内。
[0103] 本发明另一目的是提供具有VEGFR-2和B-Raf双靶点抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物在制备预防或治疗与VEGFR-2和B-Raf活性异常表达相关的哺乳动物尤其是人类疾病的药物，特别是在制备预防或治疗各类炎性和/或血管生成性疾病，尤其以异常血管生成或者 通透性过高为特征的疾病，如关节炎；眼病；缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、老年黄斑病变；动脉硬化、月经过多、子宫内膜异位症、单纯疱疹病毒的感染、动脉粥样硬化斑块破裂导致的冠状动脉血栓形成、各类实体肿瘤的生长、肿瘤转移、血管瘤、主动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药；肾病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化；银屑病；牙周病；角膜溃疡；蛋白尿；节育、营养不良性大疱性表皮松懈、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金属蛋白酶活性介导的骨质疏松；颌骨关节病或神经系统的脱髓鞘等药物中的应用。
[0104] 本发明所述喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物在酶筛实验、MTT实验和大鼠动脉环实验中均证实了具有明确的VEGFR-2和B-Raf抑制活性，大部分化合物的抗肿瘤活性优于阳性对照帕唑帕尼，为有效的VEGFR-2和B-Raf抑制剂。因此，本发明所述的式(I)结构的化合物、药用盐或这些化合物为主要活性成分的药学上可接受的药物组合物可以用于制备抗肿瘤药物以及可以作为药物组合物进行临床肿瘤的治疗。
[0105] 现有的研究表明，本发明所述的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物可以与各类细胞毒类或其他作用机制的抗肿瘤药物进行组合使用。
[0106] 上述这些细胞毒药物选自下列(但不限于这些)：DNA拓扑异构酶I和II抑制剂、DNA嵌入剂、烷化剂、抗代谢物、细胞周期阻滞剂、微管裂解剂、Eg5抑制剂等。
[0107] 上述其他作用机制的抗肿瘤药物选自下列(但不限于这些)：生长因子受体信号发生抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、PKB途径抑制剂、Raf/MEK/ERK途径抑制剂、蛋白酶体抑制剂、PI3K/mTOR途径抑制剂、作用于G-四链螺旋(或G-四链体)的药物、基于KRAS-PDEδ蛋白作用的药物、基于蛋白-蛋白相互作用(如MDM2-p53)、碳酸酐酶IX选择性抑制剂、c-Met选择性抑制剂、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂、蛋白法尼基转移酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、分泌型热休克蛋白90α抑制剂、M2-型丙酮酸激酶抑制剂等。
[0108] 所述的其他抗癌药物选自：天冬酰胺酶、左旋博莱门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放射菌素D、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素(adriamycine)、阿霉素、卡铂、顺铂、卡氮芥、苯丁酸氮芥、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、波尼松、甲苄肼、雷洛昔芬、链脲霉素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’,2’-双氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、紫杉醇、雌三醇、赤烯紫杉醇、5-氟脱氧尿苷、 5-氟脱氧尿苷单磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、去甲氧柔红霉素、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、喷司他汀、N-二氧乙酰-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睾酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶、长春瑞滨、奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨、埃博霉素及其天然和合成的衍生物、托西莫单抗、trabedectin、替莫唑胺、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、波替珠单抗、易瑞沙(Iressa,ZD-1839)、特罗凯(Tarceva,OSI-774)、CI-1033、GW-2016、CP-724,714、HKI-272、EKB-569、格列卫(Gleevec,STI-571)、PTK-787、苏尼替尼苹果酸盐(SU-11248)、凡德他尼(vandetanib,ZD-6474)、阿西替尼(axitinib,AG-13736)、(Tivozanib,KRN-951)、CP-547,
632、CP-673,451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY-142886、氧肟酸环庚基苯胺(SAHA)、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、CCI-779、波特珠单抗等。
632、CP-673,451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY-142886、氧肟酸环庚基苯胺(SAHA)、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、CCI-779、波特珠单抗等。
[0109] 上述组合可以用于治疗各种类型的肿瘤，例如(但不限于这些)，用于治疗包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤等。
[0110] 本发明所述的式(I)结构的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物具有明确的VEGFR-2和B-Raf抑制活性，现有技术暗示本发明的化合物还以用于下述与VEGFR-2和(或)B-Raf活性异常表达相关的哺乳动物尤其是人类疾病，如各类炎性和/或血管生成性疾病，关节炎；眼病；缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、老年黄斑病变；动脉硬化、月经过多、子宫内膜异位症、单纯疱疹病毒的感染、动脉粥样硬化斑块破裂导致的冠状动脉血栓形成、各类实体肿瘤的生长、肿瘤转移、血管瘤、主动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药；肾病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化；银屑病；牙周病；角膜溃疡；蛋白尿；节育、营养不良性大疱性表皮松懈、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金属蛋白酶活性介导的骨质疏松；颌骨关节病或神经系统的脱髓鞘等，因此本发明的化合物可用于制备相应的治疗药物。
[0111] 一种药物组合物，除含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂外，还至少包含一种含有治疗量的具有式(I)结构的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物。
[0112] 该种组合物可制成口服制剂和胃肠内外给药制剂，可以为片剂、丸剂、胶囊或注射剂。
[0113] 本发明包含含有治疗剂量的本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受的有机或无机惰性载体材料和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如生理盐水、缓冲盐水、葡萄糖、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、水、甘油、乙醇、聚乙二醇或它们的组 合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以以固体的形式例如片剂、包衣片剂、丸剂，栓剂、胶囊剂、粉末剂，或者是以液体的形式例如，溶液剂、悬浮液，乳剂，持续释放制剂，缓释剂。该组合物可以用传统的黏合剂或载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等。视需要制剂而定，配制可以设计混合，制粒和压缩成溶解部分。此外，它们任选地包含助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，用于改变渗透压的盐或缓冲剂。在另一用途中，该组合物可以配制成纳米颗粒或者用叶酸、叶酸衍生物(如甲氨蝶呤)、多胺、长链脂肪酸、透明质酸、血清白蛋白、胆固醇、多聚体微泡、囊泡等通过共价键连接的靶向载药体系。使用的药物载体可以为固体或者液体。
[0114] 典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体也可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，孔糖，糊精，淀粉，凝胶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
[0115] 典型的液体载体包括糖浆，水，植物油如花生油，橄榄油等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体，如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或者脂肪。液体载体可以包含其它合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂或渗透压调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于胃肠内外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可以接受的推进剂。无菌溶液或悬浮液液体药物组合物可以用来，例如静脉内，肌肉，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入静脉内灌注。该化合物还可以液体或固体组合物的形式口服给药。
[0116] 载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酸，还可以包括蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸甲酯等等。
[0117] 对于胃肠内外给药，特别是注射溶液或悬浮液，特别是于多羟基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物的含水溶液是适宜的。当制剂用于口服时，具有滑石和/或烃载体或粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或者胶囊剂是特别适宜的。公认PHOSALPG-50(phospholipid与1,2-丙二醇浓缩，A.Nattermann&Cie.GmbH)中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。该给药也可以以液体的形式进行，例如汁液，其中任选地添加甜味剂或者如果需要的话，添加一种或者多种调味剂。
[0118] 给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可为片剂，被放入硬胶囊内的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1g。如果使用液体载体，制剂可为糖浆，乳剂，软胶胶囊，在安瓿或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
[0119] 作为载体系统，也可以使用表面活性助剂如胆汁酸盐或者动物或植物磷脂，以及它们的混合物和脂质体或其成分。
[0120] 为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或他们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0～60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油强脂肪酸酯等等。
[0121] 各种释放系统是已知的并且可用于化合物或其各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌肉，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以与其生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻、支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
[0122] 活性成分的剂量可以根据给药方法、患者的年龄和体重、需要治疗的疾病的类型和严重程度以及类似的因素而改变。日剂量为0.5～1000mg,优选50～200mg，其中该剂量可以以单次剂量一次性给予或分两次或多次日剂量给予。上述制剂和调配形式也是本发明的主题。
[0123] 本发明的有益效果：
[0124] (1)本发明的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物在抗肿瘤活性实验(MTT方法)和大鼠动脉环血管抑制实验中证明优于或接近阳性对照—依托泊苷，酶抑制作用实验证实化合物的作用靶点是VEGFR-2和B-Raf，其部分化合物抑制率超过阳性对照—星孢菌素。综合这些，本发明的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物很可能成为治疗指数较高的可用于临床的抗肿瘤药物，丰富了现有技术中VEGFR-2和B-Raf抑制剂的种类。
[0126] 图1为本发明的部分化合物体外大鼠动脉环组织水平上抑制新生血管生成作用图，VEGFR-2抑制剂—帕唑帕尼做阳性对照。
具体实施方式
[0127] 结合实施例对本发明作进一步的说明。应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。实施例中采用的条件可以根据现有的设备条件做进一步的调整，未注明的实施条件通常为常规实验中应用的条件。
[0128] 实施例1：1-(4-氯苯)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基脲(化合物I-27)的制备1.3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体1)的制备
[0129] 称取21.6g(0.2mol)邻苯二胺于500mL茄形瓶中，而后加入200mL无水乙醇得混悬液，搅拌下滴加丙酮酸乙酯23.54g(0.22mol),约十分钟后产出大量固体，反应6h后，TLC监测原料反应完全，反应液过滤，所得滤饼用无水乙醇洗涤2-3次，真空干燥即得白色棉状物30.4g,质轻，收率95％，m.p.＝241.0-242.7℃,ESI-MS:161.0(M+H).
[0130] 2.4-溴甲基苯甲酸甲酯(中间体2)的制备
[0131] 称取4.3g(20mmol)4-羧基苄溴于250mL茄形瓶中，而后加入100mL无水甲醇，冰浴下通过恒压滴液漏斗滴乙酰40mL,搅拌10min后，撤去冰浴，70℃油浴回流6h至检测反应已经完毕，停止反应，减压蒸馏蒸干溶剂得油状物，真空干燥得油状产物。该产物无需分离纯化直接用于后续反应。
[0132] 3.(3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体3)的制备
[0133] 称取1.6g(0.01mol)化合物1，1.7g(0.012mol)K2CO3，0.17g(1mmol)KI混悬于30mL丙酮中，搅拌下滴加1.84g(0.012mol)化合物2。在62℃下回流反应直至检测原料1已经反应完全后停止反应，反应液通过旋转蒸发仪将溶剂丙酮蒸干，得到的残渣加入水和乙酸乙酯，分出 乙酸乙酯相，有机相加入无水MgSO4干燥过夜，有机相加入100～200目硅胶拌样，硅胶柱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，蒸干后得白色晶体,2.4g,收率71％,ESI-MS:309.5(M+H),331.4(M+Na).
[0134] 4.4-(3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(中间体4)的制备
[0135] 称取1.54g(5mmol)化合物3,0.34g(6mmol，1.2eq)KOH混悬于乙醇(20ml)和蒸馏水(10ml)的混合溶剂中，室温下搅拌反应3h。反应液减压蒸馏去除乙醇，剩余的水相用乙酸乙酯洗涤后用1N HCl调节pH值至析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得白色固体4，1.38g,收率94％,ESI-MS:295.4(M+H),317.4(M+Na).
[0136] 5.1-(4-异氰酸苄基)-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体5)的制备
[0137] 称取0.3g(1.1mmol)化合物4溶在事先处理过的无水苯(10ml)中，搅拌下滴加0.33g DPPA(1.2mmol),0.12g三乙胺(1.2mmol)。搅拌下分别滴加0.2ml三乙胺(1.2mmol)和
0.3ml DPPA(1.2mmol),在室温下反应3小时后，转在80℃下回流2h，直至所有生成的氮气全部释放完毕。反应液冷却至室温后分别用饱和氯化铵溶液(2×15ml)、蒸馏水(15ml)和饱和食盐水(15ml)洗涤，分出水相，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，滤掉硫酸镁，所得的有机相蒸发浓缩后用100～200目的硅胶拌样，柱层析纯化分离(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝19:
1，v:v)，将洗脱液蒸干后得浅黄色油状液体。ESI-MS:292.33(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77-7.80(m,2H),7.76-7.78(m,3H),7.46-7.50(m,1H),7.31-7.42(m,2H),5.56(s,
2H),2.53(s,3H)ppm。
0.3ml DPPA(1.2mmol),在室温下反应3小时后，转在80℃下回流2h，直至所有生成的氮气全部释放完毕。反应液冷却至室温后分别用饱和氯化铵溶液(2×15ml)、蒸馏水(15ml)和饱和食盐水(15ml)洗涤，分出水相，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，滤掉硫酸镁，所得的有机相蒸发浓缩后用100～200目的硅胶拌样，柱层析纯化分离(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝19:
1，v:v)，将洗脱液蒸干后得浅黄色油状液体。ESI-MS:292.33(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77-7.80(m,2H),7.76-7.78(m,3H),7.46-7.50(m,1H),7.31-7.42(m,2H),5.56(s,
2H),2.53(s,3H)ppm。
[0138] 6.1-(4-氯苯)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基脲(化合物I-27)的制备
[0139] 称取0.29g(1.0mmol)化合物5溶在事先处理过的无水乙腈(10ml)中，搅拌下逐滴加入0.15g4-氯苯胺(1.2mmol)溶于10ml无水乙腈溶液,常温反应2h，转而在60℃下反应1h直至检测反应完全，蒸掉溶剂，冷却后用氯仿和苯(1:3,v:v)的混合溶剂重结晶得白色固体粉末0.28g，收率63％，m.p.＝154～155℃,ESI-MS:419.52(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H),7.75-7.87(m,2H),7.76-7.78(m,3H),7.47-7.56(m,1H),7.19-7.21(m,4H),
7.09-7.11(m,2H),5.55(s,2H),2.48(s,3H)ppm。
7.09-7.11(m,2H),5.55(s,2H),2.48(s,3H)ppm。
[0140] 实施例2：1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-氯苯基)脲(化合物I-35)的制备
[0141] 称取420mg(1.0mmol)化合物I-27溶在事先处理过的无水四氯化碳(15ml)中，搅拌下依次加入N-溴代琥珀酰亚胺(190mg,1.05mmol)和过氧苯甲酰(0.5mg,0.002mmol)，反应混合物置于油浴中加热至77℃下回流反应，反应置于黑色无光环境下反应16.5小时，直至检测反应完全(用 25％的乙酸乙酯/石油醚做展开剂)，反应自然冷却至室温，蒸掉溶剂，用乙酸乙酯/石油醚(1:4,v:v)的混合溶剂进行柱层析分离，得淡黄色固体粉末目标物165mg，收率33.2％，m.p.＝159.5℃(分解)。ESI-MS:497.66(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,2H,NH),7.75-7.88(m,3H,phenyl),7.75-7.78(m,2H,phenyl),7.47-7.56(m,1H,phenyl),7.19-7.21(m,4H,phenyl),7.09-7.11(m,2H,phenyl),5.52(s,2H,NCH2),4.78(s,
2H,CH2Br)ppm。
2H,CH2Br)ppm。
[0142] 实施例3：1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物I-36)的制备
[0143] 制备方法同I-35，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,2H,NH),7.65-7.89(m,3H,phenyl),7.61-7.65(m,2H,phenyl),7.56-7.57(m,2H,phenyl),7.19-7.21(m,3H,phenyl),7.09-7.11(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),4.76(s,2H,CH2Br)ppm；ESI-MS:531.66[M+H]。
[0144] 实施例4：1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(化合物I-37)的制备
[0145] 制备方法同I-35，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,2H,NH),7.57-7.90(m,3H,phenyl),7.51-7.55(m,2H,phenyl),7.23-7.27(m,2H,phenyl),7.09-7.21(m,3H,phenyl),6.99-7.01(m,2H,phenyl),5.53(s,2H,NCH2),4.74(s,2H,CH2Br)ppm；ESI-MS:547.53[M+H]。
[0146] 实施例5：1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3,4-二氯苯基)脲(化合物I-38)的制备
[0147] 制备方法同I-35，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,2H,NH),7.93-7.95(m,2H,phenyl),7.53-7.56(m,3H,phenyl),7.33-7.37(m,1H,phenyl),7.19-7.21(m,3H,phenyl),7.04-7.09(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),4.76(s,2H,CH2Br)ppm；ESI-MS:531.23[M+H]。
[0148] 实施例6：1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3-氯4-三氟甲基苯基)脲(化合物I-39)的制备
[0149] 制备方法同I-35，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,2H,NH),7.92-7.96(m,2H,phenyl),7.54-7.57(m,3H,phenyl),7.49-7.50(m,1H,phenyl),7.19-7.21(m,3H,phenyl),7.06-7.09(m,2H,phenyl),5.55(s,2H,NCH2),4.77(s,2H,CH2Br)ppm；ESI-MS:565.67[M+H]。
[0150] 实施例7：1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3-氯苯基)脲(化合物I-40)的制备
[0151] 制备方法同I-35，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,2H,NH),7.93-7.99(m,2H,phenyl),7.56-7.58(m,2H,phenyl),7.48-7.51(m,1H,phenyl),7.33-7.35(m,1H,phenyl),7.19-7.23(m,4H,phenyl),7.04-7.09(m,2H,phenyl),5.53(s,2H,NCH2),4.79(s,2H,CH2Br)ppm；ESI-MS: 497.75[M+H]。
[0152] 实施例8：1-(4-氯苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-8)的制备
[0153] 称取498mg(1.0mmol)化合物I-35和苯酚(95mg,1.0mmol)溶解于20mL无水氯仿中。另取氢氧化钠(60mg,1.5mmol)和苄基三乙基氯化铵(22.5mg,0.1mmol)溶在20ml蒸馏水中，充分溶解后将此水溶液逐滴滴加至有机溶液中。在剧烈搅拌下，将此反应液升温至50℃下反应，至TLC监测反应完全(展开剂：40％乙酸乙酯/石油醚或10％乙酸乙酯/二氯甲烷，体积比)。将反应液自然冷却至室温后分层，水相用氯仿萃取(2×10ml)，合并所有有机相后用
10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸掉有机溶剂后粗品用100-200目硅胶拌，经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5:2,v:v)，得白色固体粉末270mg，收率53％，m.p.＝259-260℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.75-7.78(m,
2H,phenyl),7.55-7.57(m,2H,phenyl),7.45-7.48(m,2H,phenyl),7.32-7.36(m,2H,
phenyl),7.19-7.23(m,3H,phenyl),7.01-7.09(m,3H,phenyl),6.99-7.00(m,2H,phenyl),
5.51(s,2H,NCH2),4.49(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:511.97[M+H]。
10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸掉有机溶剂后粗品用100-200目硅胶拌，经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5:2,v:v)，得白色固体粉末270mg，收率53％，m.p.＝259-260℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.75-7.78(m,
2H,phenyl),7.55-7.57(m,2H,phenyl),7.45-7.48(m,2H,phenyl),7.32-7.36(m,2H,
phenyl),7.19-7.23(m,3H,phenyl),7.01-7.09(m,3H,phenyl),6.99-7.00(m,2H,phenyl),
5.51(s,2H,NCH2),4.49(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:511.97[M+H]。
[0154] 实施例9：1-(3-氯苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-15)的制备
[0155] 制备方法同I-8，收率48％，m.p.＝255-256℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,2H,NH),7.97-7.99(m,2H,phenyl),7.55-7.58(m,2H,phenyl),7.49-7.50(m,1H,phenyl),7.35-7.37(m,3H,phenyl),7.20-7.23(m,3H,phenyl),7.19-7.20(m,1H,phenyl),
7.09-7.11(m,2H,phenyl),6.99-7.01(m,3H,phenyl),5.50(s,2H,NCH2),4.49(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:511.83[M+H]。
7.09-7.11(m,2H,phenyl),6.99-7.01(m,3H,phenyl),5.50(s,2H,NCH2),4.49(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:511.83[M+H]。
[0156] 实施例10：1-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-1)的制备
[0157] 制备方法同I-8，收率38％，m.p.＝266-267℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.60-7.61(m,4H,phenyl),7.56-7.58(m,2H,phenyl),7.33-7.35(m,2H,phenyl),7.19-7.22(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),
6.99-7.01(m,3H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),4.46(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:545.55[M+H]。
6.99-7.01(m,3H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),4.46(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:545.55[M+H]。
[0158] 实施例11：1-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-10)的制备
[0159] 制备方法同I-8，收率35％，m.p.＝254-255℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.55-7.57(m,2H,phenyl),7.50-7.52(m,2H,phenyl),7.33-7.35(m, 2H,phenyl),7.20-7.22(m,2H,phenyl),7.19-7.20(m,1H,
phenyl),7.09-7.11(m,2H,phenyl),6.99-7.01(m,3H,phenyl),6.97-6.98(m,2H,phenyl),
5.54(s,2H,NCH2),4.46(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:561.77[M+H]。
phenyl),7.09-7.11(m,2H,phenyl),6.99-7.01(m,3H,phenyl),6.97-6.98(m,2H,phenyl),
5.54(s,2H,NCH2),4.46(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:561.77[M+H]。
[0160] 实施例12：1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-21)的制备
[0161] 制备方法同I-8，收率41％，m.p.＝235-236℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.54-7.57(m,3H,phenyl),7.33-7.35(m,2H,phenyl),7.20-7.22(m,2H,phenyl),7.19-7.20(m,1H,phenyl),7.09-7.11(m,2H,phenyl),
6.99-7.01(m,3H,phenyl),6.97-6.98(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),4.46(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:579.65[M+H]。
6.99-7.01(m,3H,phenyl),6.97-6.98(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),4.46(s,2H,CH2O)ppm；ESI-MS:579.65[M+H]。
[0162] 实施例13：1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-26)的制备
[0163] 制备方法同I-27，收率52％，m.p.＝201.5～202℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H,NH),7.97-7.99(d,1H,J＝1.8Hz,phenyl),7.60-7.62(m,4H,phenyl),7.56-
7.58(m,2H,phenyl),7.20-7.21(m,2H,phenyl),7.19-7.20(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,
2H,phenyl),5.55(s,2H,NCH2),2.48(s,3H,CH3)ppm；ESI-MS:453.55[M+H]。
7.58(m,2H,phenyl),7.20-7.21(m,2H,phenyl),7.19-7.20(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,
2H,phenyl),5.55(s,2H,NCH2),2.48(s,3H,CH3)ppm；ESI-MS:453.55[M+H]。
[0164] 实施例14：1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-28)的制备
[0165] 制备方法同I-27，收率48％，m.p.＝227～228℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H,NH),7.96-7.99(d,1H,J＝1.4Hz,phenyl),7.51-7.55(m,4H,phenyl),7.20-7.22(m,2H,phenyl),7.19-7.21(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),6.97-6.99(m,2H,
phenyl),5.54(s,2H,NCH2),2.48(s,3H,CH3)ppm；ESI-MS:469.34[M+H]。
phenyl),5.54(s,2H,NCH2),2.48(s,3H,CH3)ppm；ESI-MS:469.34[M+H]。
[0166] 实施例15：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-29)的制备
[0167] 制备方法同I-27，收率36％，m.p.＝253～253.5℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H,NH),7.98-7.99(d,1H,J＝5.4Hz,phenyl),7.93-7.94(d,1H,J＝3.6Hz,
phenyl),7.55-7.57(m,2H,phenyl),7.53-7.55(m,1H,phenyl),7.37-7.38(m,1H,phenyl),
7.19-7.21(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.56(s,2H,NCH2),2.46(s,3H,CH3)ppm；ESI-MS:453.48[M+H]。
phenyl),7.55-7.57(m,2H,phenyl),7.53-7.55(m,1H,phenyl),7.37-7.38(m,1H,phenyl),
7.19-7.21(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.56(s,2H,NCH2),2.46(s,3H,CH3)ppm；ESI-MS:453.48[M+H]。
[0168] 实施例16：1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-yl)甲基)苯基)脲(化合物I-30)的制备
[0169] 制备方法同I-27，收率33％，m.p.＝219～220℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H,NH),7.96-7.99(d,1H,J＝1.4Hz,phenyl),7.91-7.93(d,1H,J＝4.8Hz,phenyl),7.53-7.56(m,3H,phenyl),7.49-7.50(m,1H,phenyl),7.20-7.22(m,2H,phenyl),7.19-
7.21(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),2.45(s,3H,CH3)ppm；
ESI-MS:487.76[M+H]。
7.21(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),2.45(s,3H,CH3)ppm；
ESI-MS:487.76[M+H]。
[0170] 实施例17：1-(3-氯苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-31)的制备
[0171] 制备方法同I-27，收率41％，m.p.＝234～235℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H,NH),7.99-8.02(m,2H,phenyl),7.53-7.56(m,2H,phenyl),7.49-7.50(m,1H,phenyl),7.35-7.37(m,1H,phenyl),7.21-7.23(m,3H,phenyl),7.19-7.20(m,1H,phenyl),
7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),2.48(s,3H,CH3)ppm；ESI-MS:419.82[M+H]。
7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),2.48(s,3H,CH3)ppm；ESI-MS:419.82[M+H]。
[0172] 实施例18：1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(对甲苯基)脲(化合物I-33)的制备
[0173] 制备方法同I-27，收率40％，m.p.＝143～144℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.54-7.57(m,4H,phenyl),7.22-7.24(m,4H,phenyl),7.19-7.21(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.54(s,2H,NCH2),2.48(s,
3H,CH3)ppm；ESI-MS:399.62[M+H]。
3H,CH3)ppm；ESI-MS:399.62[M+H]。
[0174] 实施例19：1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-(((2-(二乙胺基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-60)的制备
[0175] 称取0.5g化合物I-35(1mmol)溶在10ml的二氯甲烷中，而后向该溶液中逐滴滴加290μL的N,N-二乙基乙二胺(2mmol)，反应置于油浴中回流反应30分钟。将反应液浓缩掉大部分后，剩余的反应液继续回流反应1小时至检测反应已经完毕。浓缩掉溶剂后，所得的粗品用乙酸乙酯拌样后用干法上柱，经硅胶柱纯化分离(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝5:1，v:
1
v)得到纯品416mg，产率78％。m.p.＝252～253℃,H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.75-7.76(m,2H,phenyl),7.55-7.56(m,2H,phenyl),
7.45-7.48(m,2H,phenyl),7.19-7.22(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.56(s,
2H,NCH2Ar),5.04(m,1H,NH),2.86(d,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.58-2.63(m,2H,CH2),2.47-2.52(m,4H,2×CH2),2.38-2.41(m,2H,CH2),0.94(t,6H,J＝7.2Hz,2×CH3)；ESI-MS:533.64[M+H]。
1
v)得到纯品416mg，产率78％。m.p.＝252～253℃,H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.75-7.76(m,2H,phenyl),7.55-7.56(m,2H,phenyl),
7.45-7.48(m,2H,phenyl),7.19-7.22(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),5.56(s,
2H,NCH2Ar),5.04(m,1H,NH),2.86(d,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.58-2.63(m,2H,CH2),2.47-2.52(m,4H,2×CH2),2.38-2.41(m,2H,CH2),0.94(t,6H,J＝7.2Hz,2×CH3)；ESI-MS:533.64[M+H]。
[0176] 实施例20：1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-56)的制备
[0177] 制备方法同I-60，收率65％，m.p.＝136～137℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.75-7.76(m,2H,phenyl),7.55-7.56(m,2H,phenyl),7.45-7.48(m,2H,phenyl),7.19-7.22(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),
5.56(s,2H,NCH2Ar),5.11(m,1H,NH),2.87(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.58-2.61(m,2H,CH2),
0.97(s,3H,CH3)；ESI-MS:462.85[M+H]。
5.56(s,2H,NCH2Ar),5.11(m,1H,NH),2.87(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.58-2.61(m,2H,CH2),
0.97(s,3H,CH3)；ESI-MS:462.85[M+H]。
[0178] 实施例21：1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-((环己胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-59)的制备
[0179] 制备方法同I-60，收率53％，m.p.＝147～148℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.75-7.76(m,2H,phenyl),7.55-7.56(m,2H,phenyl),7.45-7.48(m,2H,phenyl),7.19-7.22(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),
5.56(s,2H,NCH2Ar),5.11(m,1H,NH),2.87(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.58-2.61(m,2H,CH2),
2.55-2.58(m,1H,CH),1.45-1.60(m,4H,2×CH2),1.47-1.49(m,2H,CH2),1.12-1.23(m,4H,2×CH2)；ESI-MS:516.36[M+H]。
5.56(s,2H,NCH2Ar),5.11(m,1H,NH),2.87(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.58-2.61(m,2H,CH2),
2.55-2.58(m,1H,CH),1.45-1.60(m,4H,2×CH2),1.47-1.49(m,2H,CH2),1.12-1.23(m,4H,2×CH2)；ESI-MS:516.36[M+H]。
[0180] 实施例22：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-11)的制备
[0181] 制备方法同I-60，收率55％，m.p.＝164～165℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.92-7.93(d,1H,J＝7.2Hz,phenyl),7.52-7.56(m,3H,phenyl),7.35-7.38(m,1H,phenyl),7.19-7.22(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,
phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),5.11(m,1H,NH),2.87(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.58-2.61(m,
2H,CH2),1.02(s,3H,CH3)；ESI-MS:496.75[M+H]。
phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),5.11(m,1H,NH),2.87(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.58-2.61(m,
2H,CH2),1.02(s,3H,CH3)；ESI-MS:496.75[M+H]。
[0182] 实施例23：1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-13)的制备
[0183] 制备方法同I-60，收率47％，m.p.＝203～204℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.92-7.93(d,1H,J＝7.2Hz,phenyl),7.54-7.56(m,3H,phenyl),7.45-7.49(m,1H,phenyl),7.19-7.22(m,3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,
phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),5.11(m,1H,NH),2.87(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.58-2.61(m,
2H,CH2),1.02(s,3H,CH3)；ESI-MS:530.45[M+H]。
phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),5.11(m,1H,NH),2.87(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.58-2.61(m,
2H,CH2),1.02(s,3H,CH3)；ESI-MS:530.45[M+H]。
[0184] 实施例24：1-(4-氯苯基)-3-(4-((2-氧-3-((苯胺基)甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-58)的制备
[0185] 称取0.5g化合物I-35(1mmol)和277mg碳酸钾(2.0mmol)溶在10ml的无水乙腈中，向该溶液中加入重蒸的苯胺110μL(1.2mmol)，反应置于油浴中回流反应4-5小时至检测到原料已经反应完毕。将溶剂浓缩后，所得的粗品用湿法上柱，经硅胶柱纯化分离(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝50:1，v:v)得到纯品296mg，产率58％。m.p.＝269～270℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.75-7.76(m,2H,phenyl),7.55-7.56(m,2H,phenyl),7.45-7.48(m,2H,phenyl),7.23-7.24(m,2H,phenyl),7.19-7.22(m,
3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),6.83-6.85(m,2H,phenyl),6.77-6.78(m,1H,
phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),5.06(m,1H,NH),3.36-3.38(d,J＝7.2Hz,2H,CH2)；ESI-MS:
510.56[M+H]。
3H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),6.83-6.85(m,2H,phenyl),6.77-6.78(m,1H,
phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),5.06(m,1H,NH),3.36-3.38(d,J＝7.2Hz,2H,CH2)；ESI-MS:
510.56[M+H]。
[0186] 实施例25：4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(化合物I-41)的制备
[0187] 称取0.3g(1.1mmol)4-(3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(化合物4)放于25ml的圆底烧瓶中，加入5ml新蒸的氯化亚砜中，电磁搅拌下回流3～4小时，减压蒸除全部的二氯亚砜，得4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氯(中间体10)。不经纯化，直接将该中间体10溶在10ml无水乙腈中，另取120mg(1.2mmol)硫氰酸钾溶在10ml无水乙腈的溶液，逐滴滴加到上述化合物10的乙腈溶液中，滴毕，将反应液置于50～60℃下反应2～3小时，至检测原料已经反应完毕。自然冷却到室温，得到无色透明的酰基异硫酸氢酯(中间体11)的乙腈溶液。另取重蒸的对三氟甲基苯胺156μL(1.155mmol)的5ml无水乙腈溶液，逐滴滴加到上述化合物11的乙腈溶液中，滴毕，将反应液加热至回流反应2-3小时，至检测原料已经反应完毕。室温下放置过夜，有淡黄色固体析出，抽滤，水洗、干燥、甲苯重结晶后得目标物189mg，产率38％。m.p.＝255～256℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.90-7.92(m,2H,phenyl),7.40-7.43(m,2H,phenyl),
7.35-7.38(m,2H,phenyl),7.18-7.20(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),6.42-
6.45(m,2H,phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),1.96(s,3H,CH3)；ESI-MS:497.66[M+H]。
7.35-7.38(m,2H,phenyl),7.18-7.20(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),6.42-
6.45(m,2H,phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),1.96(s,3H,CH3)；ESI-MS:497.66[M+H]。
[0188] 实施例26：N-((4-氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-42)的制备
[0189] 制备方法同I-41，收率44％，m.p.＝222～223℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.91-7.93(m,2H,phenyl),7.40-7.43(m,2H,phenyl),7.22-7.25(m,2H,phenyl),7.19-7.22(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),
6.55-6.58(m,2H,phenyl),5.57(s,2H,NCH2Ar),1.96(s,3H,CH3)；ESI-MS:463.59[M+H]。
6.55-6.58(m,2H,phenyl),5.57(s,2H,NCH2Ar),1.96(s,3H,CH3)；ESI-MS:463.59[M+H]。
[0190] 实施例27：4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)-N-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(化合物I-43)的制备
[0191] 制备方法同I-41，收率51％，m.p.＝270～271℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.91-7.93(m,2H,phenyl),7.40-7.43(m,2H,phenyl),7.19-7.22(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),6.72-6.76(m,2H,phenyl),
6.32-6.35(m,2H,phenyl),5.57(s,2H,NCH2Ar),1.98(s,3H,CH3)；ESI-MS:513.65[M+H]。
6.32-6.35(m,2H,phenyl),5.57(s,2H,NCH2Ar),1.98(s,3H,CH3)；ESI-MS:513.65[M+H]。
[0192] 实施例28：N-((3,4-二氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-44)的制备
[0193] 制备方法同I-41，收率54％，m.p.＝245～246℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.90-7.93(m,2H,phenyl),7.40-7.43(m,2H,phenyl),7.30-7.32(m,1H,phenyl),7.19-7.21(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),
6.73-7.75(m,1H,phenyl),6.43-7.44(m,1H,phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),1.92(s,3H,CH3)；ESI-MS:497.49[M+H]。
6.73-7.75(m,1H,phenyl),6.43-7.44(m,1H,phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),1.92(s,3H,CH3)；ESI-MS:497.49[M+H]。
[0194] 实施例29：N-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-45)的制备
[0195] 制备方法同I-41，收率49％，m.p.＝231～232℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.90-7.93(m,2H,phenyl),7.40-7.43(m,2H,phenyl),7.30-7.32(m,1H,phenyl),7.19-7.21(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),
6.73-7.75(m,1H,phenyl),6.30-7.34(m,1H,phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),1.95(s,3H,CH3)；ESI-MS:531.82[M+H]。
6.73-7.75(m,1H,phenyl),6.30-7.34(m,1H,phenyl),5.56(s,2H,NCH2Ar),1.95(s,3H,CH3)；ESI-MS:531.82[M+H]。
[0196] 实施例30：N-((3-氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-51)的制备
[0197] 制备方法同I-41，收率49％，m.p.＝255～256℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,2H,NH),7.97-7.99(m,1H,phenyl),7.91-7.93(m,2H,phenyl),7.40-7.43(m,2H,phenyl),7.12-7.14(m,1H,phenyl),7.19-7.22(m,1H,phenyl),7.09-7.10(m,2H,phenyl),
6.81-6.85(m,2H,phenyl),6.30-7.32(m,1H,phenyl),5.57(s,2H,NCH2Ar),1.96(s,3H,CH3)；ESI-MS:463.58[M+H]。
6.81-6.85(m,2H,phenyl),6.30-7.32(m,1H,phenyl),5.57(s,2H,NCH2Ar),1.96(s,3H,CH3)；ESI-MS:463.58[M+H]。
[0198] 实施例31：化合物细胞毒分析(MTT法)
[0199] 细胞株：MCF-7(人乳腺癌细胞)，3AO(人卵巢癌细胞)，PC-3(前列腺癌细胞)，K562(人慢 性粒细胞白血病细胞)，Hela(子宫颈癌细胞)，HepG2(肝癌细胞)(以上均来源中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)
[0200] 收集对数生长期细胞，调整细胞悬液密度，每孔加入100μL，铺入96孔板使其密度为5000个每孔，96孔板边缘加入PBS缓冲液填充。5％CO2，37℃孵育24h，加入受试药物，药物浓度分别为100μM/L,10μM/L,1μM/L,0.1μM/L,每孔100μL，设置5个复孔。药物加完后于5％CO2，37℃孵育48h。而后每孔加入20μLMTT(0.5％)，继续培养4h。终止培养后倒掉96孔板中的培养基，每孔加入150μL的DMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物彻底溶解。在酶联免疫检测仪OD值490nm处测量各孔的吸光值，通过吸光度值间接计算出受试化合物的半数抑制浓度IC50值，测试结果见表1，表1为利用MTT方法检测化合物的细胞毒作用结果，帕唑帕尼做阳性对照。
[0201] 表1.实施例化合物对五种肿瘤细胞的生长抑制作用结果
[0202]
[0203]
[0204] 注：表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。
[0205] 由表1中的测试数据表明，式(I)所述部分化合物在体外抗肿瘤细胞增殖试验中证实为抑制肿瘤细胞增殖作用而非细胞毒作用，对肿瘤新生血管具有潜在的抑制作用。
[0206] 实施例32：目标化合物在组织水平上对大鼠动脉环体外微血管生成模型的抑制作用
[0207] 取雄性大鼠一只，脱颈猝死，解剖取其主动脉，将其剪成厚度为1mm的动脉环洗净待用。将Matrigel(基质胶)铺入预冷的96孔板中，每孔60μL，而后每孔加入动脉环，37℃固化1h，固化完成后再加入40μL的Matrigel进行二次固化，动脉环固定完毕每孔加入100μL浓度为0.1μM的6个受试化合物(I-1,I-8,I-11,I-13,I-26,I-30)，阳性对照为帕唑帕尼，阴性孔加入100μL的培养基，进行3次独立实验。每隔48h换药一次，培养1周后采用Olympus荧光倒置显微镜观察结果。
[0208] 由大鼠动脉环实验结果(图1所示)可知：通过细胞水平筛选得到的6个化合物(I-1,I-8,I-11,I-13,I-26,I-30)，其在组织水平上表现出显著的抑制血管生成活性。
[0209] 实施例33：本发明部分化合物在1μM浓度下对三种酪氨酸激酶的抑制率实验[0210] 1.实验方法：首先建立VEGFR-2,EGFR,B-Raf酶活性抑制分子筛选模型，检测阳性对照药物星孢菌素在此模型上的IC50值，结果与多篇文献报道的IC50值相近，证明筛选模型构建成功。将待测化合物用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物的检测浓度范围是0.1nM～10μM，按照3倍梯度进行稀释，每个浓度做两个复孔。将实验结果IC50值换算成活性百分率，描绘量效曲线。
[0211] 2.实验步骤：将40mM的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液(Tris-HCl,pH＝7.4),10mM氯化镁(MgCl2),0.1mg/ml的胎牛血清白蛋白(BSA),1.0mM的二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol,DTT),10μM的腺苷三磷酸(ATP)以及激酶、激酶的底物同时加入到不同浓度的待测化合物，组成标准反应体系。取其中的50μL，30℃下孵育反应40分钟，而后用荧光素酶的方法检测体系内的ATP含量，继续反应5分钟后，在MD-SpectraMax M5多功能酶标仪上检测化学发光信号，化学发光信号值强度与酶活性抑制成反比。利用检测到的化学发光信号值，代入如下的公式：％activity＝{(Lu无酶-Lu化合物)/(Lu无酶-Lu有酶)}×100％μM，然后用Graphpad Prism5软件 处理，计算出化合物的IC50值，并换算成1μM下的抑制率。
[0212] 3.实验结果及分析：
[0213] 选取大鼠动脉环组织基础上活性较好的6个化合物(I-1,I-8,I-11,I-13,I-26,I-30)，结果如表2所示，结果证实：这6个化合物对VEGFR-2抑制率最好，B-Raf其次，EGFR最后。
可以证明化合物为VEGFR-2/B-Raf双重抑制剂，且与阳性对照活性相近。表2为部分化合物在1μM的浓度下，对VEGFR-2,B-Raf和EGFR三种激酶的抑制率(％)，酪氨酸激酶抑制剂—星孢菌素做阳性对照。
可以证明化合物为VEGFR-2/B-Raf双重抑制剂，且与阳性对照活性相近。表2为部分化合物在1μM的浓度下，对VEGFR-2,B-Raf和EGFR三种激酶的抑制率(％)，酪氨酸激酶抑制剂—星孢菌素做阳性对照。
[0214] 表2.测试化合物在1μM浓度下对三种激酶的抑制率
[0215]
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