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作为化疗剂的β‑取代的γ‑氨基酸和类似物

阅读：414发布：2021-11-06

专利汇可以提供作为化疗剂的β‑取代的γ‑氨基酸和类似物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了β‑取代的‑ 氨 基酸、β‑取代的γ‑氨基酸衍 生物 、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物) 电子 等排体，以及它们作为化疗剂的用途。所述β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体是选择性的LAT1/4F2hc底物，能够穿越血脑屏障，并在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的 肿瘤 中表现出快速摄取和保留。还公开了合成所述β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体的方法，以及使用所述化合物 治疗 肿瘤的方法。当在体内施用于对象时，所述β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体显示出对表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤细胞的改善的选择性，并且在癌细胞内累积。所述β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体显示出对多种肿瘤类型的增强的效 力 。，下面是作为化疗剂的β‑取代的γ‑氨基酸和类似物专利的具体信息内容。

1.式(1)的化合物：

或其药学可接受的盐，其中：
R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取
代的C3-6环烃基氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、
C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的
C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基
烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃基；
R1、R2、R3、R4和R5之一包含化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6
烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基以及C4-8环烃基杂烃基；
R6选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体；
各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它
们所键合的碳共同形成选自C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环的环；
R8选自氢、氘、卤素、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧
基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、
10
C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、–OH、–COOR 、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基以及苯基；
各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
成3元至6元杂环；和
L为–(X)a–，其中，
各X独立地选自键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和
C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳共同形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环、–O–、–
S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中R17选自氢和C1-4烃基；以及
a选自0、1、2、3和4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中各取代基独立地选自卤素、–OH、–NH2、–N(R10)2、–
NO2、–CF3、＝O(氧代)、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基；其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3之一包含化疗部分。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分选自氮芥(–N(–CR2–CR2–X)2)、N-单烃
基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、氮丙啶(–NC2H4)、迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-亚硝
基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2以及放射性核素。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分为式(2)的部分，

其中，
A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝
S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
Z选自键(“–”)和氧(–O–)；
–
Q选自–O(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(：)，条件是当
Q为–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)时，A选自键(“–”)和亚甲基(–
CH2–)，Z为键(“–”)，以及式(2)的所述化疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；
11
各R 独立地选自氢、氘和C1-3烃基；以及
各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自
C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺
酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C6-10芳基)。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分为具有式(2a)的结构的部分：
–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)2(–C(R11)2–C(R11)2–R9)   (2a)
其中，
A选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氧(–O–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)和亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)；
Z选自键(“–”)和氧(–O–)；
–
Q选自–O(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(：)；
各R11独立地选自氢和氘；以及
各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自
C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺
40 40
酸酯(–OSO2R ，其中R 选自C6-10芳基)。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分选自–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–N
(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)、–CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-
9 9 9
mDm–CH2-nDn–R )、–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R )2、–CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R )2、–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中，
m和n独立地选自0、1和2；以及
各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃
基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–
CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中，各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自羧酸(–COOH)、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–
B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸
(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–
SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–
NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其
水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、任何前述的酸性杂环和任何环形互变异构体以及任何前述
的酸性氧代碳环或环状聚酮和任何共振形式；其中R12选自氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃
基和C6-10芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述酸性杂环和环形互变异构体选自1H-四唑、5-
氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二
酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、1-羟基-咪唑、1-羟基-吡唑、1-羟基-三
唑、1H-咪唑-2-醇、四唑-5-硫醇、3-羟基喹啉-2-酮、4-羟基喹啉-2-酮、季酮酸、特特拉姆
酸、硫烷基-1H-咪唑、亚磺酰基-1H-咪唑、磺酰基-1H-咪唑、硫烷基-1H-三唑、亚磺酰基-1H-
三唑、磺酰基-1H-三唑、硫烷基-1H-1,2,4-三唑、亚磺酰基-1H-1,2,4-三唑、磺酰基-1H-1,
2,4-三唑、硫烷基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、亚磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、磺
酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚磺酰基1H-四唑、亚
磺酰基2H-四唑、磺酰基1H-四唑、磺酰基2H-四唑以及磺酰咪酰胺。
11.如权利要求9所述的化合物，其中所述酸性氧代碳环或环状聚酮和共振形式选自环
戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate以及2,6-二氟苯酚。
6 12
12.如权利要求1所述的化合物，其中R 选自–COOH、–S(O)OH、–SO2OH、–P(O)(OH)R 、–P
(O)(OH)(OR12)、–SO2NHR12、–NHSO2R12、–SO2NHCOR12、–CONHSO2R12、–SO2NHCONHR12、–CONHCN、1H-四唑、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、
噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺
12
以及混合的squaramate；其中R 选自氢、C1-4烃基和C3-5环烃基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H、–
CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCF3、–NHSO2CF3以及1H-四唑。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自–COOH、–S(O)OH和–P(O)(OH)H以及1H-四唑。
6
15.如权利要求1所述的化合物，其中R为–COOH。
16.如权利要求1所述的化合物，其中各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基，或者
两个偕R7与它们所键合的碳原子共同形成C3-5环烃基环。
17.如权利要求1所述的化合物，其中各R7独立地选自氢、氘、氟、羟基、甲基、乙基、丙基、
异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，或者两个偕R7与它们所键合的碳原子共同形成环丙基环或
环丁基环。
18.如权利要求1所述的化合物，其中各R7独立地选自氢、氘、氟、羟基和甲基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中各R7独立地选自氢和氘。
20.如权利要求1所述的化合物，其中各R7为氢。
21.如权利要求1所述的化合物，R8选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃
基、C1-4氟烃氧基以及环丙基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R8选自氢、氘、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙
基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基以及环丙基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中R8选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
24.如权利要求1所述的化合物，其中R8为甲基。
25.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氢。
26.如权利要求1所述的化合物，其中各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们
所键合的氮原子共同形成3元至5元杂环。
27.如权利要求1所述的化合物，其中各R10独立地选自氢和C1-4烃基。
28.如权利要求1所述的化合物，其中L为(–X–)a，其中，
a选自0、1、2、3和4；以及
16
X选自氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)、–C(R )2–和氨基(–NR17–)，其中R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基，其中R17选自氢、甲基和乙基。
29.如权利要求1所述的化合物，其中L选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基(–CFH–)、
二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C
(CH3)2–)、丙烷-1,1-二基(–CH(CH2–CH3)–)、氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)以及氨基(–NR17–)，其中R17选自氢、甲基和乙基。
30.如权利要求1所述的化合物，其中L选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、羟基亚甲基(–C
(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、二氟亚甲基(–CF2–)、氧(–O–)、磺酰基(–SO2–)以及氨基(–NR17–)，其中R17选自氢和甲基。
31.如权利要求1所述的化合物，其中L选自乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基
(–CH2–CHCH3或–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–或–CHOH–CH2–)、氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CHF–或–CHF–CH2–)、二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–或–CF2–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、氨基亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–CH2、亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲基亚磺酰基(–CH2–SO–)、亚磺酰基亚甲基(–SO–CH2–)、亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)、磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)、亚甲基羰基(–CH2–CO–)以及羰基亚甲基(–CO–CH2–)，其中R17选自氢、甲基和乙基。
32.如权利要求1所述的化合物，其中L选自乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基
(–CH2–CHCH3–)或(–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–)或(–CHOH–CH2–)、二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–)或(–CF2–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、氨基亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–CH2–)、亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)以及磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)，其中R17选自氢和甲基。
33.如权利要求1所述的化合物，其中L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C
(CH3)2–、–CF2–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
34.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、
C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；
各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
成3元至6元杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–
9 + – 9 9 9
R )2、–CH2–N(–O )(–CH2–CH2–R )2、–N(–O–CH2–CH2–R )(–CH2–CH2–R )、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
35.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、
C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及
C3-5环烃基氧基；
各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
以及
R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
36.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及
C4-8环烃基烃基；
各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
成3元至6元杂环；以及
2 3 4 9 9 + – 9
R、R和R之一选自–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–N(–CH2–CH2–R )2、–N(–O )(–CH2–CH2–R )2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
37.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧
基；
各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
以及
R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
38.如权利要求1所述的化合物，其中，
1 5 10 + – 10 10 10
R和R 之一独立地选自卤素、–N(R )2、–N(–O )(R )2、–N(R )(OR )、–NO2、–NO、–CN、–
COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及
C4-8环烃基烃基；
10 10
各R 独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R 与它们所键合的氮共同形
成3元至6元杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
39.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R5之一独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧
基；
各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
以及
R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–
9 + – 9 9 9
R )2、–CH2–N(–O )(–CH2–CH2–R )2、–N(–O–CH2–CH2–R )(–CH2–CH2–R )、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
40.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–N(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–OH、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基以及C4-8环烃基烃基；以
及
各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环。
41.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–NR102、–N(R10)(OR10)、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基，以及
各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环。
42.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R5中的其余为氢。
43.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢。
44.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R5各自为氢。
45.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–
COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N
10 10
(R )2、–S(O)2N(R )2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、C4-12
环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、
取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的
C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃基；
各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
成3元至6元杂环；以及
R5为氢。
46.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃
基；
10 10
各R 独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R 与它们所键合的氮共同形
成3元至6元杂环；以及
R5为氢。
47.如权利要求1所述的化合物，其中
1 10 10 10
R选自卤素、–N(R )2、–NR (OR )、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷
基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；各R10独立
地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及
R5为氢。
48.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及
C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们
所键合的氮共同形成3元至6元杂环；
R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2、R3和R4中的其余各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
49.如权利要求1所述的化合物，其中，
1 5 10 10 10
R和R各自独立地选自卤素、–N(R )2、–NR (OR )、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、
C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧
基；其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元
杂环；
R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2、R3和R4中的其余各自为氢；
6
R为–COOH；
各R7选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
三氟甲基和三氟甲氧基；以及
17
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR –、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
50.如权利要求1所述的化合物，其中，
1 10 + – 10 10 10 10
R 选自卤素、–N(R )2、–N(–O )(R )2、–N(R )(OR )、–NO2、–NO、–CN、–COOR 、–CON
(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃
基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共
同形成3元至6元杂环；
R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–
17 17 17 17
NR –、–NR –CO–、–CH2–NR –、–NR –CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
51.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷
10
基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各R
独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6为–COOH；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
8
R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–
17
CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R 选自氢和甲基。
52.如权利要求1所述的化合物，其中，
R5选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃
基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共
同形成3元至6元杂环；
R1、R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R1、R2、R3和R4中的其余各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
53.如权利要求1所述的化合物，其中，
R5选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；各R10独立
地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
1 2 3 4 9 9 + – 9
R、R 、R和R之一选自–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–N(–CH2–CH2–R )2、–N(–O )(–CH2–CH2–R)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R1、R2、R3和R4中的其余各自为氢；
R6为–COOH；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
三氟甲基和三氟甲氧基；
17
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR –、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
54.如权利要求1所述的化合物，其中，
1 5 9 9 + – 9
R 和R之一选自–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–N(–CH2–CH2–R )2、–N(–O )(–CH2–CH2–R )2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、氨基(–NR17–)、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
55.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
6
R为–COOH；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
三氟甲基和三氟甲氧基；
17
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR –、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
56.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃
基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共
同形成3元至6元杂环；
R4选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)
9 9 9 9 9
(–CH2–CH2–R )2、–N(–O–CH2–CH2–R )(–CH2–CH2–R )、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R )(–CH2–CH2–R )、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
2 3 5
R、R和R各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
57.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各R10
独立地选自氢或C1-3烃基；或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
R4选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2或–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
R2、R3和R5各自为氢；
R6为–COOH；
各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
8
R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–
17
CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R 选自氢和甲基。
58.如权利要求1所述的化合物，其中绝对立体化学为(R,Ra)。
59.如权利要求1所述的化合物，其中绝对立体化学为(R,Sa)。
60.如权利要求1所述的化合物，其中绝对立体化学为(S,Ra)。
61.如权利要求1所述的化合物，其中绝对立体化学为(S,Sa)。
62.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(1)的化合物选自：
4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(1)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(2)；
4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(3)；
4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-甲基-丁酸(4)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(5)；
4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(6)；
4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(7)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(8)；
4-氨基-3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(9)；
4-氨基-3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(10)；
4-氨基-3-[5-(双(2-碘乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(11)；
4-氨基-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)；
4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(13)；
4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(15)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-氟-丁酸(16)；
3-(氨基甲基)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸(17)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-硝基-苯基]丁酸(18)；
[3-氨基-2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(19)；
3-[1-(氨基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺(20)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(21)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(22)；
4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(23)；
4-氨基-3-[4-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(24)；以及
4-[1-(氨基甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧
化物(25)；
或任何前述的药学可接受的盐。
63.如权利要求1所述的化合物，其显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax为加巴喷丁的Vmax
的至少10％。
64.如权利要求1所述的化合物，其显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax为加巴喷丁的Vmax
的至少50％。
65.如权利要求1所述的化合物，其显示出：
在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至
少10％；和
在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A-、系统N-、系统ASC-和LAT2/4F2hc-依赖的
摄取小于L-亮氨酸的摄取的50％。
66.如权利要求1所述的化合物，其显示出：
在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少
10％；和
在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A-、系统N-、系统ASC-和LAT2/4F2hc-依赖的
摄取小于L-亮氨酸的摄取的10％。
67.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学可接受的媒介物。
68.如权利要求67所述的药物组合物，其为可注射制剂。
69.权利要求1的化合物在治疗患者的恶性肿瘤中的用途，其包括向需要此类治疗的患
者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
70.如权利要求69所述的用途，其中所述恶性肿瘤表达LAT1/4F2hc转运蛋白。
71.如权利要求69所述的用途，其中所述恶性肿瘤选自成人和儿童急性淋巴细胞白血
病(ALL)、成人和儿童急性髓性白血病(AML)、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关恶性肿瘤、AIDS
相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、儿童非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌
(非黑素瘤)、肝外胆管癌、儿童膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、儿童颅咽管瘤、
儿童脑干胶质瘤、成人和儿童脑瘤、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、儿童小脑星形细胞瘤、
脑瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、导管原位癌、儿童室管膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、儿
童鼻腔神经胶质瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童髓上皮瘤、儿童中分化松果体实质肿瘤、幕上原
始神经外胚层肿瘤幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质
瘤、儿童脑和脊髓肿瘤、成人和儿童乳腺癌、男性乳腺癌、儿童支气管肿瘤、淋巴样谱系的造
血肿瘤、髓样谱系的造血肿瘤、伯基特淋巴瘤、儿童类癌瘤、胃肠道类癌瘤、头颈癌、儿童中
枢神经系统胚胎性肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、儿童小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞
瘤/恶性胶质瘤、儿童宫颈癌、儿童恶性肿瘤、儿童脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性
骨髓增殖性疾病、结肠直肠癌、皮肤t-细胞淋巴瘤、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、促纤维
增生性小圆细胞肿瘤、子宫内膜癌、儿童室管膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、食管癌、儿童食管
癌、尤文家族肿瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内
黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、儿童胃(gastric)(胃
(stomach))癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gIst)、儿童胃肠道间质细胞瘤、儿童颅外生
殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤/疾病、成人胶质
瘤、胶质母细胞瘤、儿童脑干、儿童大脑星形细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质瘤、毛细胞白血
病、儿童心脏恶性肿瘤、头颈恶性肿瘤、儿童头颈恶性肿瘤、成人(原发性)肝细胞(肝)癌、儿
童(原发性)肝细胞(肝)癌、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、下咽癌、儿童下丘脑和
视路胶质瘤、眼内黑色素瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、内分泌性胰腺肿瘤
(endocrine pancreas tumors)(胰岛细胞瘤)、卡波西肉瘤、肾(肾细胞)癌、肾癌、喉癌、儿
童喉癌、成人急性淋巴细胞白血病、儿童急性淋巴细胞白血病、成人急性髓性白血病、儿童
急性髓性白血病、慢性髓性白血病(cml)、毛细胞白血病、唇和口腔恶性肿瘤、成人原发性肝
癌、儿童原发性肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDs相关淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、t-细胞
淋巴瘤、b-细胞淋巴瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、成人非
霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、朗格汉斯细胞组织细胞
增生症、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、儿童髓母细胞瘤、
儿童髓上皮瘤、黑素瘤、眼内黑色素瘤、梅克尔细胞癌、成人恶性间皮瘤、儿童间皮瘤、隐匿
原发性转移性鳞状颈癌、口腔癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、涉及nUt基因的中线道
癌、儿童多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常
综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、慢性髓性白血病、成人急性髓性白血病、儿童急性
髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性疾病、恶性生殖细胞肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽
癌、儿童鼻咽癌、成神经细胞瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺
癌、儿童口腔癌、唇和口腔恶性肿瘤、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、儿童卵巢
癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰岛细
胞瘤、儿童乳头状瘤病、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、儿童中分化
松果体实质肿瘤、儿童松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、副神经节瘤、
浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、儿童胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统
(cns)淋巴瘤、妊娠合并乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞
(肾)癌、儿童肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管、移行细胞癌、涉及15号染色体上的nUt基因的呼
吸道癌、视网膜母细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤、唾液腺癌、儿童唾液腺癌、肉瘤(dwing家族肿
瘤)、卡波西肉瘤、成人软组织肉瘤、儿童软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞泽里综合征、皮肤癌(非
黑素瘤)、儿童皮肤癌、黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、成人软组织肉瘤、
儿童软组织肉瘤、鳞状细胞癌(非黑素瘤)、隐匿原发性及转移性鳞状颈癌、胃(stomach)(胃
(gastric))癌、儿童胃(stomach)(胃(gastric))癌、儿童幕上原始神经外胚层肿瘤、皮肤t-
细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、儿童胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、儿童甲状腺
癌、妊娠滋养细胞肿瘤、成人原发灶不明癌、儿童原发灶不明癌、不寻常的儿童恶性肿瘤、输
尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、儿童阴道癌、儿童视
路和下丘脑胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、肾母细胞瘤以及女性恶性肿瘤。
72.如权利要求71所述的用途，其中所述恶性肿瘤选自原发性成人和儿童脑及CNS癌、
胶质母细胞瘤(GBM)、星形细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌
(NSCLC)、大细胞肺癌、乳腺癌、三阴乳腺癌(TNBC)、血癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发
性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、肝癌、肝细
胞癌(HCC)、食管癌和胃癌以及任何前述的全身性和中央区转移瘤。

说明书全文

作为化疗剂的β-取代的γ-氨基酸和类似物

[0001] 本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2014年2月3日提交的美国临时申请第61/935,235号的权益，通过引用将其整体并入。
发明领域
[0002] 本文公开了β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物以及(生物)电子等排体及它们作为治疗剂的用途。所述β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基
酸类似物以及(生物)(生物)电子等排体是LAT1/4F2hc的选择性底物，能够穿过血脑屏障，
并在组织如表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中表现出快速摄取和保留。还公开了包含β-取
代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物以及(生物)电子等排体的药物组合物
及它们用途。
[0003] 背景
[0004] 选择性靶向化疗的能力在临床实践中具有巨大价值。在发达国家，恶性肿瘤是死亡的主要原因，其中每三人中就有一人在他/她的一生中罹患恶性肿瘤。存在许多恶性肿瘤
的治疗选择，包括手术、化疗、放疗、免疫疗法和单克隆抗体治疗。不幸的是，对于许多患者
而言，恶性肿瘤治疗选择有限并且应答速率仍然低。
[0005] 手术是肿瘤疗法最古老的有效形式，并且根据肿瘤的类型和性质，经常能够导致完全治愈。然而，许多肿瘤以使手术不可能或不现实的位置和/或数量存在。并且，手术减瘤
不保证移除所有异常细胞，特别是在期望最大限度地保留正常组织的肿瘤位于脑部的情况
下。残余的异常细胞造成肿瘤再生长和/或肿瘤转移的风险增加。
[0006] 放疗常被用作手术的辅助。已使用不同类型的放射(来自外部源或植入源)获得了一些成功。在延长的时间段内，低线性能量传递(LET)源，例如β-粒子和γ-射线，需要重复
治疗，以产生肿瘤细胞的任何显著减少。高LET源，如中子、质子或α-粒子，不需要氧来加强
其生物效应。外照射疗法已使用了数十年，然而，正常组织产生明显的放射损伤，且患者常
死于普遍的放射诱导的坏死(Laramore等，Cancer,1978,42(1),96-103)。
[0007] 试图使用化疗来治愈或减轻恶性肿瘤。小分子化疗靶向快速分裂的细胞，通过干扰DNA复制、细胞骨架重排和/或促进细胞生长的信号通路来停止细胞增殖。细胞分裂的破
坏减缓了恶性细胞的生长，并且还可以通过触发细胞凋亡来杀死肿瘤细胞。烃化剂，例如二
(2-氯乙基)胺衍生物，通过与DNA或蛋白质中的亲核杂原子共价相互作用来发挥作用。据
信，这些双功能试剂能够使双螺旋中的DNA链以链内或链间的形式交联，或者能够在DNA、蛋
白质或其它重要的大分子之间交联。交联导致对DNA复制和转录的抑制效果，以及随后的细
胞死亡。由于这些药物也会不加选择地杀死正常的快速增殖的细胞群(如在免疫系统和胃
肠道中发现的那些细胞群)，因此限制耐受剂量的副作用是常见的。
[0008] 大部分化疗方案的严重副作用和最终失败促使了对替代物的研究，包括特异性靶向肿瘤细胞的药物。正常细胞和肿瘤细胞在营养和能量代谢方面明显不同，这一现象被称
为瓦氏效应(Ganapathy等，Pharmacol Ther,2009,121(1),29-40；和Vander Heiden等，
Science,2009,324(5930),1029-1033)。肿瘤细胞中增强的增殖造成了对营养物需求的增
加，以用作大分子生物合成的构成要素以及用作能量来源。在利用正电子发射型计算机断
层显像(PET)和[18F]-氟脱氧葡萄糖(FDG)的人类肿瘤成像研究中，肿瘤选择性营养物积累
最明显。在多种实体瘤中FDG高水平地积累，并被认为通过糖转运蛋白被肿瘤细胞摄取。氨
基酸是用于核苷酸、谷胱甘肽、氨基糖和蛋白质合成的细胞氮的主要来源。另外，除葡萄糖
和脂肪酸以外，肿瘤常利用氨基酸的碳骨架作为ATP生成的氧化燃料源(Baggetto和
Biochimie,1992,74(11),959-974；Mazurek和Eigenbrodt,2003,Anticancer Res,2003,23
(2A),1149-1154；以及DeBerardinis等，Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(49),19345-
19350)。因此，肿瘤细胞必须表达选择特异性的转运蛋白以满足对营养氨基酸的维持和生
长需求。为了与周围组织竞争营养物，肿瘤细胞上调某些转运蛋白的水平，以允许比宿主组
织更有效地提取营养物。
[0009] 在哺乳动物细胞中穿过细胞质膜的氨基酸转运由不同的转运“系统”介导，例如钠依赖性系统A、ASC和N，以及非钠依赖性系统L(Christensen,Phys Rev,1990,70,43-77)。系
统L是普遍存在的细胞质膜氨基酸转运系统，其特征为非钠依赖性的大的疏水氨基酸的摄
取，及其与2-氨基-双环[2,2,1]庚烷-2-羧酸(BCH)的高亲和力相互作用。系统L的活性目前
被归因于四种非钠依赖性转运蛋白(LAT1-4)。然而，大部分恶性肿瘤仅过表达其中之一，即
大氨基酸转运蛋白1(LAT1/4F2hc)。这种转运蛋白是由构成转运蛋白的轻链(LAT1)和轻链
适当地靶向细胞质膜所需的重链4F2hc(也被称为CD98，或肿瘤抗基因TA1)组成的异源二聚
体。LAT1/4F2hc的表达和活性与细胞增殖和恶性肿瘤的生长有关；并且在例如脑癌、结肠
癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和皮肤癌中观察到了LAT1/4F2hc的上调(Jager等，J Nucl Med,
1998,39(10),1736-1743；Ohkame等，J Surg Oncol,2001,78(4),265-267；Tamai等，Cancer 
Detect Prev,2001,25(5),439-445；Kim等，Anticancer Res,2004,24(3a),1671-1675；
Kobayashi等，Neurosurgery,2008,62(2),493-503；Imai等，Histopathology,2009,54(7),
804-813；以及Kaira等，2009,Lung Cancer,66(1),120-126)。此外，LAT1/4F2hc的表达已被
用作预测患有星形细胞脑瘤、肺癌和前列腺癌的患者中的不良预后的独立因素(Nawashiro
等，Int J Canc,2006,119(3),484-492；Kaira等，Lung Cancer,2009,66(1),120-126；
Kaira等，Cancer Sci,2008,99(12),2380-2386；以及Sakata等，Pathol Int,2009,59(1),
7-18)。用不可代谢的氨基酸(例如BCH)抑制LAT1/4F2hc介导的转运可以在体外减少恶性肿
瘤细胞的生长并诱导其细胞凋亡(Kim等，Biol Pharm Bull,2008,31(6),1096-1100；
Shennan和Thomson,Oncol Rep,2008,20(4),885-889；以及Kaji等，Int J Gynecol 
Cancer,2010,20(3),329-336)。临床研究显示，L-[3-18F]-α-甲基酪氨酸([18F]-FAMT)PET
的特异性和阳性预测值优于[18F]-FDG PET。肿瘤中[18F]-FAMT的摄取与LAT1的表达密切相
关(Haase等，J Nucl Med,2007,48(12),2063-2071；Kaira等，Clin Cancer Res,2007,13
(21),6369-6378；以及Urakami等，Nucl Med Biol,2009,36(3),295-303)。
[0010] 具体而言，美法仑是用于治疗多发性骨髓瘤、卵巢癌、视网膜母细胞瘤和其它造血系统肿瘤的有效化疗药物。然而，有报导诸如加巴喷丁的底物比美法仑转运更快(Uchino
等，Mol Pharmacol 2002,61(4),729-737)。普遍认为细胞摄取美法仑( 或被称
为L-苯丙氨酸氮芥或L-PAM)是由氨基酸转运蛋白介导的。美法仑是与必需氨基酸苯丙氨酸
连接的烃化剂。因为正常细胞与肿瘤细胞在营养和能量代谢方面明显不同(瓦氏效应)
(Vander Heiden等，Science,2009,324(5930),1029-1033)，美法仑被引入临床实践中，期
望与正常细胞相比其优先在快速分裂的肿瘤细胞中积累，从而提高其整体治疗指数。意外
地，美法仑引起了许多与其它常规烃化剂相同的副作用，包括骨髓抑制。在一系列的出版物
中，Vistica等检测了美法仑在不同细胞类型中的转运，并鉴定了美法仑两种独立的转运系
统。推定为系统L的一种系统，特征为非钠依赖性地大的疏水氨基酸的摄取，以及其对于用
2-氨基-双环[2,2,1]庚烷-2-羧酸(BCH)抑制的敏感性(Vistica,Biochim Biophys Acta,
1979,550(2),309-317)。第二种转运系统是钠依赖性的，表现出其对于亮氨酸的最高亲和
力，但对于BCH和系统A特异性抑制剂α-氨基-异丁酸(AlB)均不敏感(Vistica,Biochim 
Biophys Acta,1979,550(2),309-317)。虽然LAT1在不论所来源的组织的几乎所有肿瘤细
胞的细胞表面过表达，但对于大多数恶性肿瘤类型而言，对美法仑的应答速率低，并且该药
物仅被批准用于多发性骨髓瘤和卵巢癌的治疗。与其它诸如苯丙氨酸和亮氨酸的大氨基酸
相比，美法仑是LAT1的不良底物(Uchino等，Mol Pharmacol 2002,61(4),729-737；以及
Hosoya等，Biol Pharm Bull,2008,31(11),2126-2130)。对于LAT1/4F2hc系统具有更高选
择性的氮芥衍生物可以减小与氮芥疗法相关的副作用，允许剂量增大，并将其用途扩展至
其它恶性肿瘤治疗领域。
[0011] 虽然已了解并普遍接受了增加药物摄取进入肿瘤细胞的主动运输方案的可能性，但针对已知在肿瘤细胞中过表达的转运蛋白的化疗和肿瘤显像剂一般未进行优化。虽然理
解了使用LAT1/2Fhc选择性化合物向肿瘤递送治疗剂的一般概念，但现有技术没有给出如
何制备利用LAT1/4F2hc选择性化合物的组合物的指导。因此，需要对LAT1/4F2hc更具选择
性的新型治疗剂。
[0012] 已知数种作为LAT1/4F2hc转运蛋白的底物的氨基酸相关药物，包括L-多巴、3-O-甲基多巴、屈昔多巴、卡比多巴、3,3’,5’-三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、加巴喷丁和美法仑
(Uchino等，Mol Pharm 2002,61(4),729-737；以及del Amo等，Eur J Pharm Sci,2008,35
(3),161-174)。
[0013] 概述
[0014] 可以通过利用在针对恶性细胞中的代谢、遗传和/或微结构变化的应答中发生的生化通量的变化，来完成恶性肿瘤组织与邻近的非恶性组织的区分。本公开提供的化合物
大幅改进了表达LAT1/4F2hc转运蛋白的组织(包括恶性肿瘤)的化疗。本公开提供的β-取代
的γ-氨基酸衍生物、β-取代的γ-氨基酸类似物和β-取代的γ-氨基酸羧酸(生物)电子等
排体提供了对于表达LAT1/4F2hc转运蛋白的靶标组织或细胞更高的摄取选择性，以及对于
非靶标组织或细胞低非特异性摄取。
[0015] 本公开提供的实施方案提供了新的β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物，以及将此类衍生物例如用作化疗剂的方法。某些实施方案还涉及合成β-取代
的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物的方法，以及涉及包含此类衍生物的药物
组合物。本公开提供的β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物表现出对
LAT1/4F2hc的选择性，并因此当体内施用于对象时其在癌细胞中积累。本公开的化合物提
供的优势反映出LAT1/4F2hc底物的性质，即，血脑屏障(BBB)渗透性、快速摄取、以及在肿瘤
中延长的保留，并且还被用作具有提高的治疗指数和安全性的化疗剂。
[0016] 在第一方面中，提供了式(1)的化合物：
[0017]
[0018] 或其药学可接受的盐，其中：
[0019] R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–
10 10 10 10
N(R )(C(O)N(R )2、–CN、–COOR 、–CON(R )2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的
C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取
代的C3-6环烃基氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、
C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的
C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基
烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃基；
[0020] R1、R2、R3、R4和R5之一包含化疗部分；
[0021] R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基以及C4-8环烃基杂烃基；
[0022] R6选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体；
[0023] 各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳共同形成选自C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环的环；
[0024] R8选自氢、氘、卤素、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃
10
基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、–OH、–COOR 、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基以及苯基；
[0025] 各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及
[0026] L为–(X)a–，其中，
[0027] 各X独立地选自键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基以及C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳共同形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基
环、–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–以及–N(R17)–，其中R17选自氢和C1-4烃基；以及
[0028] a选自0、1、2、3和4。
[0029] 在第二方面中，提供了化疗部分，其包含当通过间隔部分(例如，芳基环和连接物L)与本公开内容提供的作为LAT1识别元件元件的γ-氨基酸衍生物、γ-氨基酸类似物或
γ-氨基酸羧酸(生物)电子等排体键合时，仍保留细胞毒活性的本领域已知的化疗药物的
化疗部分。化疗部分与γ-氨基酸衍生物、γ-氨基酸类似物或γ-氨基酸羧酸(生物)电子等
排体的结合或融合产物是LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
[0030] 在第三方面中，提供了化疗部分，其中所述化疗部分选自氮芥–N(–CR2–CR2–X)2、N-单烃基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–
R)、氮丙啶(–NC2H4)、迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-
亚硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"
SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X
131 211
)2)2以及放射性核素如，例如，131-碘( [I]–)或211-砹( [At]–)。
[0031] 在第四方面中，提供了式(2)的化疗部分：
[0032]
[0033] 其中，
[0034] A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–
NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C
(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C
(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
[0035] Z选自键(“–”)和氧(–O–)；
[0036] Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(：)，条件是当Q为–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)时，A选自键(“–”)和亚甲基
(–CH2–)，Z为键(“–”)，并且式(2)的化疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；
[0037] 各R11独立地选自氢、氘和C1-3烃基；以及
[0038] 各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)以及(取代的)
芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C6-10芳基)。
[0039] 在第五方面中，提供了药物组合物，其包含式(1)的化合物和至少一种药学可接受的媒介物。
[0040] 在第六方面中，提供了治疗患者中的恶性肿瘤的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用式(1)的化合物或者包含式(1)的化合物的药物组合物，包括向患者施用治
疗有效量的化合物。
[0041] 详细描述
[0042] 定义
[0043] 使用不在两个字母或符号之间的破折号(“–”)来指示部分或取代基的连接点。例如，–CONH2通过碳原子连接。
[0044] “烃基”指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子移除一个氢原子而得到的饱和或不饱和的、支链或直链的单价烃类基团。烃基的实例包括甲基；乙基，如乙烷基、乙烯基
和乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙
基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-
丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-
基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基
等；等等。术语“烃基”具体意在包括具有任何饱和程度或水平的基团，即，仅含有碳碳单键
的基团，含有一个或多个碳碳双键的基团，含有一个或多个碳碳三键的基团，以及含有碳碳
单键、双键和三键的组合的基团。当意指特定的饱和水平时，使用术语烷基、烯基和炔基。在
某些实施方案中，烃基是C1-6烃基、C1-5烃基、C1-4烃基、C1-3烃基，而在某些实施方案中，烃基
是乙基或甲基。
[0045] “烃基硫烷基”也被称为“烃硫基”，指基团–SR，其中R是本文定义的烃基或环烃基。烃基硫烷基的实例包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基
和环己基硫烷基。在某些实施方案中，烃基硫烷基是C1-6烃基硫烷基，在某些实施方案中，是
C1-5烃基硫烷基，在某些实施方案中，是C1-4烃基硫烷基，在某些实施方案中，是C1-3烃基硫烷
基，在某些实施方案中，是乙基硫烷基(乙硫基)，而在某些实施方案中，是甲基硫烷基(甲硫
基)。
[0046] “烃基亚磺酰基”指基团–S(O)R，其中R为本文定义的烃基或环烃基。烃基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基
和环己基亚磺酰基。在某些实施方案中，烃基亚磺酰基是C1-6烃基亚磺酰基，在某些实施方
案中，是C1-5烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是C1-4烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是
C1-3烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是乙基亚磺酰基，而在某些实施方案中，是甲基亚磺
酰基。
[0047] “烃基磺酰基”指基团–S(O)2R，其中R为本文定义的烃基或环烃基。烃基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基和环己基磺酰
基。在某些实施方案中，烃基磺酰基是C1-6烃基磺酰基，在某些实施方案中，是C1-5烃基磺酰
基，在某些实施方案中，是C1-4烃基磺酰基，在某些实施方案中，是C1-3烃基磺酰基，在某些实
施方案中，是乙基磺酰基，而在某些实施方案中，是甲基磺酰基。
[0048] “烃氧基”指基团–OR，其中R为本文定义的烃基。烃氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。在某些实施方案中，烃氧基是C1-6烃氧基，在某些实施方案中，是C1-5烃
氧基，在某些实施方案中，是C1-4烃氧基，在某些实施方案中，是C1-3烃氧基，而在某些实施方
案中，是乙氧基或甲氧基。
[0049] “芳基”自身或作为另一取代基的一部分，指通过从母体芳香环系统的单个碳原子移除一个氢原子而得到的单价芳香烃类基团。芳基包含5元和6元的碳环芳香环，例如，苯；
其中至少一个环是碳环和芳香环的双环系统，例如，萘、二氢化茚和四氢化萘；以及其中至
少一个环是碳环和芳香环的三环系统，例如，芴。芳基包括具有与至少一个碳环芳香环、环
烃基环或杂环烃基环稠合的至少一个碳环芳香环的多环系统。例如，芳基包括与含有一个
或多个选自N、O和S的杂原子的5元至7元杂环烃基环稠合的苯基环。对于这种其中仅一个环
是碳环芳香环的稠合双环系统而言，基团的碳原子可以位于碳环芳香环，或位于杂环烃基
环。芳基的实例包括来源于下述的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、 晕苯、荧蒽、芴、
并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯(octacene)、
辛芬(octaphene)、氯甲桥萘(octalene)、卵苯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、
苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。在某些实施方案中，芳基是C6-10芳基、C6-9芳
基、C6-8芳基，而在某些实施方案中，芳基是苯基。然而，芳基不包含本文单独定义的杂芳基，
或不以任何方式与之重叠。
[0050] “芳基烃基”指其中一个与碳原子键合的氢原子被芳基取代的非环状烃基基团。芳基烃基的实例包括苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-
萘基乙烯-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙-1-基等。当意指特定的烃基部分时，使用术语芳基烷
基、芳基烯基或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基烃基是C7-16芳基烃基，例如，芳基烃基的
烷基、烯基或炔基部分是C1-6的并且芳基部分是C6-10的，在某些实施方案中，芳基烃基是C7-16
芳基烃基，例如，芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是C1-6的并且芳基部分是C6-10的。在某些
实施方案中，芳基烃基是C7-9芳基烃基，其中烃基部分是C1-3烃基并且芳基部分是苯基。在某
些实施方案中，芳基烃基是C7-16芳基烃基、C7-14芳基烃基、C7-12芳基烃基、C7-10芳基烃基、C7-8
芳基烃基，而在某些实施方案中，芳基烃基是苄基。
[0051] 生物电子等排体是符合电子等排体最广义定义的原子或分子。生物电子等排的概念基于具有化学和物理相似性的单个原子、基团、部分或完整分子产生类似的生物效应的
概念。母体化合物的生物电子等排体仍然可被其适当的靶标识别并接受，但其功能相比母
体分子会有改变。受生物电子等排取代影响的参数包括，例如，尺寸、构象、电导和内消旋效
应、极化度、静电相互作用的能力、电荷分布、H键形成能力、pKa(酸度)、溶解度、疏水性、亲
油性、亲水性、极性、效力、选择性、反应性或化学和代谢稳定性、ADME(吸收、分布、代谢和排
泄)。虽然在药物中常见，可以用适合的替代物或(生物)电子等排体取代母体分子中的羧基
或羧酸官能团(-CO2H)，以克服化学或生物缺陷，同时保留含一个或多个羧基或羧酸官能团
(-CO2H)的母体分子的期望属性。羧基或羧酸官能团(-CO2H)的适合的替代物或(生物)电子
等排体的实例包括异羟肟酸(–CONR12OH)；硼酸(–B(OH)(OR12)；次膦酸或其衍生物(–PO(OH)
R12)；膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12)；亚磺酸(–SOOH)；磺酸(–SO2OH)；磺酰胺(–SO2NHR12或–
NHSO2R12)；磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)；磺酰脲类(–SO2NHCONHR12
或–NHCONHSO2R12)；酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)；其中前述任何R12选自氢、C1-6烃基、C1-4氟烃
基、C3-6环烃基和C6-10芳基；酰基氨腈(–CONHCN)；2,2,2-三氟乙-1-醇(–CH(CF3)OH)；2,2,2-
三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)；酸性杂环和其环形互变异构体如，例如，四
唑、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、噁
唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、1-羟基-咪唑、1-羟基-吡唑、1-羟
基-三唑、1H-咪唑-2-醇、四唑-5-硫醇、3-羟基喹啉-2-酮、4-羟基喹啉-2-酮、季酮酸、特特
拉姆酸；巯基唑类，如硫烷基-1H-咪唑、亚磺酰基-1H-咪唑、磺酰基-1H-咪唑、硫烷基-1H-三
唑、亚磺酰基-1H-三唑、磺酰基-1H-三唑、硫烷基-1H-1,2,4-三唑、亚磺酰基-1H-1,2,4-三
唑、磺酰基-1H-1,2,4-三唑、硫烷基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、亚磺酰基-1,4-二氢-1,
2,4-三唑-5-酮、磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚
磺酰基1H-四唑、亚磺酰基2H-四唑、磺酰基1H-四唑、磺酰基2H-四唑或磺酰咪酰胺
(sulfonimidamide)；以及酸性氧代碳环或环状聚酮及其共振形式，例如，环戊烷-1,3-二
酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate或2,6-二氟苯酚。
[0052] 本文公开的式(1)的“化合物”包括这些式内任何具体化合物。可以通过化合物的化学结构和/或化学名称来识别化合物。使用ChemDraw Ultra12.0(CambridgeSoft，
Cambridge，MA)命名程序对化合物进行命名。当化学结构与化学名称矛盾时，化合物的识别
由化学结构决定。本文描述的化合物可以包含一个或多个立体中心(stereogenic center)
和/或双键，因此可以以立体异构体存在，所述立体异构体如双键异构体(即，几何异构体)、
对映异构体、非对映异构体或阻转异构体。因此，使用相对构型整体或部分描述的说明书范
围内的任何化学结构包含所阐明的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立
体异构纯的形式(例如，几何异构纯、对映异构纯或非对映异构纯的形式)，以及对映异构体
和立体异构体混合物。使用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构体
混合物和立体异构体混合物拆分为其组分对映异构体或立体异构体。
[0053] 式(1)的化合物包括式(1)的化合物的光学异构体、其外消旋体、以及它们的其它混合物。在此类实施方案中，可以通过不对称合成或者通过外消旋体的拆分来获得单一对
映异构体或非对映异构体。例如，可以通过常规方法如在分离试剂的存在下进行结晶，或者
利用例如具有手性固定相的手性高压液相层析(HPLC)柱的层析法来完成外消旋体的拆分。
另外，式(1)的化合物包括含双键的化合物的(Z)型和(E)型(或顺式和反式)，其为单一的几
何异构体或其混合物。
[0054] 式(1)的化合物也可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式以及它们的混合物。因此，本文所述的化学结构包含所阐明的化合物的所有可能的互变异构形式。化合物
可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。某些化合物可以以多重结晶、共晶
或无定型形式存在。式(1)的化合物包括其药学可接受的盐、或任何前述的游离酸形式的药
学可接受的溶剂化物、以及任何前述的结晶形式。
[0055] 式(1)的化合物在本文中也被称为β-取代的γ-氨基酸衍生物和/或β-取代的γ-氨基酸类似物或者(生物)电子等排体。
[0056] “化疗部分”指对于治疗恶性肿瘤(包括本文公开的任何恶性肿瘤)有效的部分。在某些实施方案中，化疗部分可以是本领域已知的化疗药物的任何合适的化疗部分，当其通
过适合的间隔部分与本公开提供的作为LAT1识别元件的γ-氨基酸衍生物、γ-氨基酸类似
物或γ-氨基酸羧酸(生物)电子等排体直接或间接键合时，仍保留细胞毒活性。所述化疗部
分与γ-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体的结合或融合
产物同时也是LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
[0057] 在某些实施方案中，化疗部分选自氮芥(–N(–CR2–CR2–X)2)、N-单烃基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、氮丙啶(–
NC2H4)、迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-亚硝基脲(–
NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2以及放射性核素如，例如，131-碘(131[I]–)或211-砹(211[At]–)。
[0058] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分是式(2a)的部分：
[0059] –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)(2a)
[0060] 其中，
[0061] A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–10
CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫代羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR –C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲
基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–
NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C
10
(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR –C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C
(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
[0062] Z选自键(“–”)和氧(–O–)；
[0063] Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(：)，条件是当Q为–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)时，A选自键(“–”)和亚甲基
(–CH2–)，Z为键(“–”)，以及所述式(2)的化疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C
(R11)2–R9)2)；
[0064] 各R11独立地选自氢、氘和C1-3烃基；以及
[0065] 各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)、以及(取代
的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C6-10芳基)。
[0066] “环烃基”指饱和或部分不饱和的环状烃基基团。在某些实施方案中，环烃基是C3-6环烃基、C3-5环烃基、C5-6环烃基、环丙基、环戊基，而在某些实施方案中，是环己基。在某些实
施方案中，环烃基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0067] “环烃基烃基”指其中一个与碳原子键合的氢原子被本文定义的环烃基取代的非环状烃基基团。当意指特定的烃基部分时，使用术语环烃基烷基、环烃基烯基或环烃基炔
基。在某些实施方案中，环烃基烃基是C4-30环烃基烃基，例如，环烃基烃基的烷基、烯基或炔
基部分是C1-10的，并且环烃基烃基部分的环烃基部分是C3-20的，而在某些实施方案中，环烃
基烃基是C4-20环烃基烃基，例如，环烃基烃基的烷基、烯基或炔基部分是C1-8的，并且环烃基
烃基的环烃基部分是C3-12的。在某些实施方案中，环烃基烃基是C4-9环烃基烃基，其中环烃
基烃基的烃基部分是C1-3烃基，并且环烃基烃基的环烃基部分是C3-6环烃基。在某些实施方
案中，环烃基烃基是C4-12环烃基烃基、C4-10环烃基烃基、C4-8环烃基烃基和C4-6环烃基烃基。在
某些实施方案中，环烃基烃基是环丙基甲基(–CH2–环-C3H5)、环戊基甲基(–CH2–环-C5H9)或
环己基甲基(–CH2–环-C6H11)。在某些实施方案中，环烃基烃基是环丙基乙烯基(–CH＝CH–
环-C3H5)、环戊基乙炔基(–C≡C–环-C5H9)等。
[0068] “环烃基杂烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指这样的杂烃基：其中烃基的一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团取代，并且
其中一个与碳原子键合的氢原子被环烃基取代。当意指特定的烃基部分时，使用术语环烃
基杂烷基、环烃基杂烯基和环烃基杂炔基。在环烃基杂烃基的某些实施方案中，杂原子基团
选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
[0069] “环烃基氧基”指基团–OR，其中R为本文定义的环烃基。环烃基氧基的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。在某些实施方案中，环烃基氧基是C3-6环
烃基氧基，在某些实施方案中，是C3-5环烃基氧基，在某些实施方案中，是C5-6环烃基氧基，而
在某些实施方案中，是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
[0070] “疾病”指疾病、病症、病况或者任何前述的症状。
[0071] “氟烃基”指其中一个或多个氢原子被氟取代的本文定义的烃基。在某些实施方案中，氟烃基是C1-6氟烃基、C1-5氟烃基、C1-4氟烃基、C1-3氟烃基。在某些实施方案中，氟烃基是
五氟乙基(–CF2CF3)，在某些实施方案中，是三氟甲基(–CF3)。
[0072] “氟烃氧基”指其中一个或多个氢原子被氟取代的本文定义的烃氧基。在某些实施方案中，氟烃氧基是C1-6氟烃氧基、C1-5氟烃氧基、C1-4氟烃氧基C1-3氟烃氧基，而在某些实施
方案中，是–OCF2CF3或–OCF3。
[0073] “β-取代的γ-氨基酸衍生物”指含有羧基的β-取代的γ-氨基酸衍生物。
[0074] “β-取代的γ-氨基酸类似物”指其中羧基被下述取代的β-取代的γ-氨基酸衍生物：次膦酸基团、亚磺酸基团、1H-四唑或者如本文所定义的任何其它适合的羧酸(生物)电
子等排体，例如3-氨基丙基次膦酸、3-氨基丙基亚磺酸等。
[0075] “卤素”指氟、氯、溴或碘基团。
[0076] “杂烃氧基”指其中一个或多个碳原子被杂原子取代的烃氧基。在某些实施方案中，杂烃氧基是C1-6杂烃氧基，在某些实施方案中，是C1-5杂烃氧基，在某些实施方案中，是
C1-4杂烃氧基，而在某些实施方案中，是C1-3杂烃氧基。在杂烃氧基的某些实施方案中，杂原
子基团选自–O–、–S–、–NH–、–NR–、–SO2–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–和–NH–。在某些实施方案中，杂烃氧基是C1-6杂
烃氧基、C1-5杂烃氧基、C1-4杂烃氧基，而在某些实施方案中，是C1-3杂烃氧基。
[0077] “杂烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指其中一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团取代的烃基。杂原子基团的实例包括–
O–、–S–、–NH–、–NR–、–O–O–、–S–S–、＝N–N＝、–N＝N–、–N＝N–NR–、–PR–、–P(O)OR–、–P(O)R–、–POR–、–SO–、–SO2–、–Sn(R)2–等，其中各R独立地选自氢、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C6-12芳基、取代的C6-12芳基、C7-18芳基烃基、取代的C7-18芳基烃基、C3-7环烃基、取代的C3-7环烃基、C3-7杂
环烃基、取代的C3-7杂环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C6-12杂芳基、取代的C6-12杂芳
基、C7-18杂芳基烃基以及取代的C7-18杂芳基烃基。在某些实施方案中，各R独立地选自氢和
C1-3烃基。关于例如，C1-6杂烃基，意为其中至少一个碳原子(以及某些相关的氢原子)被杂原
子取代的C1-6烃基。例如，C1-6杂烃基包括含有五个碳原子和一个杂原子的基团、含有四个碳
原子和两个杂原子的基团等。在杂烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–
NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–和–NH–。在某些实施方案中，杂烃基是C1-6杂烃基、C1-5杂烃基、
C1-4杂烃基，而在某些实施方案中，是C1-3杂烃基。
[0078] “杂芳基”自身或作为另一取代基的一部分，指通过从母体杂芳环系统的单个原子移除一个氢原子而得到的单价杂芳香基团。杂芳基包括含有与至少一个其它环(可以是芳
香的或非芳香的)稠合的至少一个杂芳环的多环系统。例如，杂芳基包括其中一个环是杂芳
环且第二个环是杂环烃基环的双环。对于其中仅一个环含有一个或多个杂原子的此类稠合
双环杂芳基环系统，基团的碳可以位于芳香环或位于杂环烃基环。在某些实施方案中，当杂
芳基中N、S和O原子的总数超过一时，杂原子可以彼此相邻，或可以彼此不相邻。在某些实施
方案中，杂芳基中杂原子的总数不多于两个。在杂芳基的某些实施方案中，杂原子基团选
自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。在某些实施方案中，杂芳基选自C5-10杂芳
基、C5-9杂芳基、C5-8杂芳基、C5-7杂芳基、C5-6杂芳基，而在某些实施方案中，杂芳基是C5杂芳
基或C6杂芳基。
[0079] 杂芳基的实例包括来源于下述的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、α-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹
啉、异噻唑、异噁唑、酞嗪、噁二唑、噁唑、 啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、
吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻
唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷、噁唑烷等。在某些实施方案中，杂芳基是来源于噻吩、吡咯、苯
并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪的基团。例如，在某些实施方案中，杂
芳基是C5杂芳基，并且选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基。
在某些实施方案中，杂芳基是C6杂芳基，并且选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
[0080] “杂芳基烃基”指其中一个碳原子(以及某些相关的氢原子)被杂原子取代的芳基烃基。在某些实施方案中，杂芳基烃基是C6-16杂芳基烃基、C6-14杂芳基烃基、C6-12杂芳基烃
基、C6-10杂芳基烃基、C6-8杂芳基烃基、C7杂芳基烃基，而在某些实施方案中，是C6杂芳基烃
基。在杂芳基烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团
是–O–或–NH–。
[0081] “杂环烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指其中一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的饱和或不饱和的环状烃基基团；或
者指其中一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代，
使得环系统不符合休克尔规则的母体芳环系统。取代碳原子的杂原子的实例包括N、P、O、S
和Si。杂环烃基的实例包括来源于下述的基团：环氧化物、氮杂丙烯啶、硫杂丙环、咪唑烷、
吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在某些实施方案中，杂环烃基是C5杂环烃基，
并且选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、doxolanyl和
二硫戊环基。在某些实施方案中，杂环烃基是C6杂环烃基，并且选自哌啶基、四氢吡喃基、哌
嗪基、噁嗪基、二噻烷基和二噁烷基。在某些实施方案中，杂环烃基是C3-6杂环烃基、C3-5杂环
烃基、C5-6杂环烃基，而在某些实施方案中，是C5杂环烃基或C6杂环烃基。在杂环烃基的某些
实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
[0082] “杂环烃基烃基”指其中环烃基环的一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的环烃基烃基。在某些实施方案中，杂环烃基烃基是
C4-12杂环烃基烃基、C4-10杂环烃基烃基、C4-8杂环烃基烃基、C4-6杂环烃基烃基、C6-7杂环烃基
烃基，而在某些实施方案中，是C6杂环烃基烃基或C7杂环烃基烃基。在杂环烃基烃基的某些
实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
[0083] “甲磺酰基”指基团–OS(O)2Me或–OMs。
[0084] “母体芳环系统”指具有含4n+2个电子的环状共轭的π(pi)电子系统(休克尔规则)的不饱和环状或多环系统。“母体芳环系统”的定义中包括其中一个或多个环是芳香的并且
一个或多个环是饱和的或不饱和的稠环系统，如例如，芴、二氢化茚、茚、非那烯等。母体芳
环系统的实例包括醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、 晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、
hexalene、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬
(octaphene)、氯甲桥萘(octalene)、卵苯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七
曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。
[0085] “母体杂芳环系统”指这样的芳环系统：其中一个或多个碳原子(以及任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代，以以此种方式维持芳香系统特有的连续π电子
系统以及对应休克尔规则(4n+2)的π电子数。取代碳原子的杂原子的实例包括N、P、O、S和Si
等。“母体杂芳环系统”的定义中具体包括其中一个或多个环是芳香的并且一个或多个环是
饱和的或不饱和的稠环系统，如例如，砷杂茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、二
氢吲哚、呫吨等。母体杂芳环系统的实例包括砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、
咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻
唑、异噁唑、酞嗪、噁二唑、噁唑、 啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡
唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻
吩、三唑、呫吨、噻唑烷、噁唑烷等。
[0086] “患者”指哺乳动物，例如，人类。术语“患者”与“对象”可互换使用。
[0087] “药学可接受的”指经联邦或州政府的管理机构批准或可被批准，或列于美国药典或其它公认的药典的用于动物且更具体地用于人类的。
[0088] “药学可接受的盐”指具有母体化合物的期望药理活性的化合物的盐。此类盐包括由无机酸与母体化合物中的一个或多个可质子化的官能团(例如伯胺、仲胺或叔胺)形成的
酸加成盐或者由有机酸形成的酸加成盐。无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸
等。有机酸的实例包括乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀
酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、
扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、
4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基
乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸
等。在某些实施方案中，药学可接受的盐为存在于母体化合物中的一个或多个酸性质子被
金属离子取代或者与有机碱配合时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离
子或铝离子或者它们的组合，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺
等。在某些实施方案中，药学可接受的盐是盐酸盐。在某些实施方案中，药学可接受的盐是
钠盐。在化合物含有两个或更多个可电离的基团的某些实施方案中，药学可接受的盐包含
一个或多个反离子，如双盐，例如，双盐酸盐。
[0089] 术语“药学可接受的盐”包括水合物和其它溶剂化物，以及结晶或非结晶形式的盐。当公开具体的药学可接受的盐时，应理解，所述具体的盐(例如，盐酸盐)是盐的实例，并
且可以使用本领域技术人员已知的技术形成其它的盐。另外，本领域的技术人员将能够利
用本领域众所周知的技术，将药学可接受的盐转化为相应的化合物、游离碱和/或游离酸。
也参见：Stahl和Wermuth(编辑),Handbook of Pharmaceutical Salts,Wiley-VCH,
Weinheim,Germany,2008。
[0090] “药学可接受的媒介物”指药学可接受的稀释剂、药学可接受的佐剂、药学可接受的赋形剂、药学可接受的载体或任何前述的组合，其可与本公开提供的化合物一同施用于
患者，并且不破坏所述化合物的药理活性，并且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量
施用时是无毒的。
[0091] “药物组合物”指式(1)的化合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的媒介物，其与式(1)的化合物或其药学可接受的盐一同施用于患者。药学可接受的媒介物是本
领域已知的。
[0092] “溶剂化物”指化合物与化学计量或非化学计量的一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是已知对患者无害的制药领域常用的溶剂分子，例如，水、乙醇等。可以
通过非共价的分子内作用力来稳定化合物或化合物部分与溶剂的分子复合物，所述非共价
的分子内作用力如例如，静电力、范德华力或氢键。术语“水合物”指其中一个或多个溶剂分
子是水的溶剂化物。
[0093] “取代的”指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基取代的基团。在某些实施方案中，各取代基独立地选自卤素、–OH、–CN、–CF3、–OCF3、＝O、–NO2、C1-6烃氧基、C1-6烃基、–COOR、–NR2和–CONR2；其中各R独立地选自氢和C1-6烃基。在某些实施方案中，各取
代基独立地选自卤素、–NH2、–OH、C1-3烃氧基和C1-3烃基、三氟甲氧基和三氟甲基。在某些实
施方案中，各取代基独立地选自–OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，各取代基选自C1-3烃基、＝O、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基。在某些实施方
案中，各取代基选自–OH、–NH2、C1-3烃基和C1-3烃氧基。
[0094] 疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指控制或减轻疾病或疾病或病症的至少一种临床症状，降低患上疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，降低疾病或疾病
的至少一种临床症状的发展，或者降低疾病或疾病的至少一种临床症状发展的风险。“治疗
(treating)”或“治疗(treatment)”也指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)或生理上(例
如，稳定身体参数)或在这两方面抑制疾病，以及抑制患者可辨别或不可辨别的至少一种身
体参数或表现。在某些实施方案中，“治疗”或“处理”指延迟暴露于或易患疾病或病症的患
者的疾病或其至少一种或多种症状的发作，即使该患者还未经受或表现出该疾病的症状。
[0095] “治疗有效量”指当向对象施用以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以影响该疾病或其症状的此种治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如以下方面而变
化：化合物，疾病和/或疾病的症状，疾病的严重性和/或疾病或病症的症状的严重性，待治
疗的患者的年龄、体重、和/或健康情况，以及处方医生的判断。可以由本领域技术人员决
定，或者能够通过常规的实验确定在任何给定的实例中的适合的量。
[0096] “治疗有效剂量”指提供患者的疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可以因化合物的不同和患者的不同而变化，以及可取决于诸如患者的状况和递送途径的因素。
可以根据本领域技术人员已知的常规药理程序来确定治疗有效剂量。
[0097] “三氟甲磺酰基”指基团–OS(O)2CF3或–OTf。
[0098] 现在详细介绍化合物、组合物和方法的某些实施方案。公开的实施方案不意图限制权利要求。相反，权利要求意图涵盖所有替代、修改和等价物。
[0099] LAT1/4F2hc转运蛋白
[0100] 人类LAT1/4F2hc的GenBank登录号是NP_003477/NP_002385。除非上下文另外表明，提及转运蛋白如LAT1/4F2hc(以及本文公开的其它转运蛋白)，包括GenBank参考号描述
的或编码的氨基酸序列，以及保留了基本相同的转运蛋白活性的所述氨基酸序列的等位变
体、同源变体和诱导的变体以及片段。通常此类变体显示出与示例性Genbank核酸或氨基酸
序列至少90％的序列同一性。DNA水平的等位变体是同一物种的个体间遗传变异的结果。引
起DNA编码的蛋白质中氨基酸的替代、缺失或插入的一些DNA水平的等位变体导致蛋白质水
平相应的等位变异。基因的同源形式指物种间结构和功能相关的基因间的变异。例如，对小
鼠基因显示出的最高的序列同一性和最接近的功能关系的人类基因是小鼠基因的人类同
源形式。
[0101] 对于序列比较而言，通常将一个序列作为参考序列，将测试序列与其比较。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入计算机，设定子序列坐标(如果需要)，并设定
序列算法的程序参数。序列比较算法能够基于设定的程序参数，计算测试序列相对于参考
序列的序列同一性百分比。可以通过本领域技术人员已知的方法进行序列的最佳比对用于
比较。
[0102] 化合物
[0103] 在某些实施方案中，本公开提供的抗癌剂是式(1)的化合物：
[0104]
[0105] 或其药学可接受的盐，其中：
[0106] R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的
C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取
代的C3-6环烃基氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、
C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的
C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基
烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基、以及取代的C6-16杂芳基烃基；
[0107] R1、R2、R3、R4和R5之一包含化疗部分；
[0108] R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基以及C4-8环烃基杂烃基；
[0109] R6选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体；
[0110] 各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳共同形成选自C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环的环；
[0111] R8选自氢、氘、卤素、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃
基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、–OH、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基以及苯基；
[0112] 各R10独立地选自氢、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；
[0113] L为–(X)a–，其中各X独立地选自键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳共同形成C3-6环烃基环或
C3-6杂环烃基环、–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–以及–N(R17)–，其中R17选自氢和C1-4烃基；
[0114] a选自0、1、2、3和4；以及
[0115] 各取代基独立地选自卤素、–OH、–NH2、–N(R10)2、–NO2、–CF3、＝O(氧代)、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基；其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基。
[0116] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1包含化疗部分，R2包含化疗部分，R3包含化疗部分，R4包含化疗部分，而在某些实施方案中，R5包含化疗部分。
[0117] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分可以是本领域已知的化疗药物的任何适合的化疗部分，当其通过适合的间隔部分(例如，芳基环和连接物L)与本公开提供的
作为LAT1识别元件的γ-氨基酸衍生物、γ-氨基酸类似物或γ-氨基酸羧酸(生物)电子等
排体直接或者间接键合时，仍保留细胞毒活性。所述化疗部分与γ-氨基酸衍生物、γ-氨基
酸类似物或γ-氨基酸羧酸(生物)电子等排体的结合或融合产物同时是LAT1/4F2hc转运蛋
白的选择性底物。
[0118] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分选自氮芥(–N(–CR2–CR2–X)2)、N-单烃基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、
氮丙啶(–NC2H4)、迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-亚
硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2以及放射性核素，如例如，131-碘(131[I]–)或211-砹(211[At]–)。
[0119] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分是式(2)的部分：
[0120]
[0121] 其中，
[0122] A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–
NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C
10
(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR –C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C
(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
[0123] Z选自键(“–”)和氧(–O–)；
[0124] Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(：)，条–
件是当Q为–O(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)时，A选自键(“–”)和亚甲基
(–CH2–)，Z为键(“–”)，以及式(2)的化疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；
[0125] 各R11独立地选自氢、氘和C1-3烃基；以及
[0126] 各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)以及(取代的)
芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40为C6-10芳基)。
[0127] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分选自结构–A–N(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)和–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2，
[0128] 其中A选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氧(–O–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、羰基(–C(＝O)–)以及亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)；
[0129] 各R11独立地选自氢和氘；以及
[0130] 各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)以及(取代的)
芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C6-10芳基)。
[0131] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9，其中A为键(“–”)；Q为自由电子对(：)；Z为键(“–”)；各R11独立地选自氢和氘；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4
烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所述化疗部分
为–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0132] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基(–CH2–)；Q为自由电子对(：)；Z为键(“–”)；各R11独立地
9 40 40
选自氢和氘；以及各R独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R ，其中R
选自C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所述化
疗部分为–CH2–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0133] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C11 11 9 – 11
(R )2–C(R )2–R )，其中A为键(“–”)；Q为带负电荷的氧(–O )；Z为键(“–”)；各R 独立地选
自氢和氘；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选
自C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所述化疗
部分为–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0134] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基(–CH2–)；Q为带负电荷的氧(–O–)；Z为键(“–”)；各R11独立地选自氢和氘；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中
R40选自C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所
述化疗部分为–CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0135] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为键(“–”)；Q为自由电子对(：)；Z为氧；各R11独立地选自氢和氘；
以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃
基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所述化疗部分为–
N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0136] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基(–CH2–)；Q为自由电子对(：)；Z为氧；各R11独立地选自氢
和氘；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自
C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所述化疗部
分为–CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0137] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为氧(–O–)；Q为自由电子对(：)；Z为键(“–”)；各R11独立地选自氢
9 40 40
和氘；以及各R 独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R ，其中R 选自
C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所述化疗部
分为–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0138] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C11 11 9 11
(R )2–C(R )2–R )，其中A为亚甲基氧基(–CH2–O–)；Q为自由电子对(：)；Z为键(“–”)；各R
独立地选自氢和氘；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，
其中R40选自C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以
及所述化疗部分为–CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0139] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为羰基(–CO–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各R11独立地选自氢和氘；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自
C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯((–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所述化疗部
分为–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2)，其中m和n独立地选自整数0、1和2。
[0140] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C11 11 9 11
(R )2–C(R )2–R )，其中A为亚甲基羰基(–CH2–CO–)；Q为自由电子对(：)；Z为键(“–”)；各R
独立地选自氢和氘；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，
其中R40选自C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以
及所述化疗部分为–CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0141] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为氧基羰基(–O–CO–)；Q为自由电子对(：)；Z为键(“–”)；各R11独立地选自氢和氘；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中
R40选自C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所
9
述化疗部分为–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R )2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0142] 在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基氧基羰基(–CH2–O–CO–)；各R11独立地选自氢和氘；以及
各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)和
C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)；以及所述化疗部分为–CH2–
O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
[0143] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基
(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0144] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧
基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0145] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺
酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0146] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基
磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0147] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、
碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0148] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-
Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0149] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧
基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0150] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺
酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0151] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，9
其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧
基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0152] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；并且各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基
磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0153] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺
酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0154] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基
磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0155] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-
OSO2CF3)。
[0156] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-
OSO2CF3)。
[0157] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基
(-OSO2CF3)。
[0158] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰
氧基(-OSO2CF3)。
[0159] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基
磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0160] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲
基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0161] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–O–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-
OSO2CF3)。
[0162] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基
(-OSO2CF3)。
[0163] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-
OSO2CF3)。
[0164] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其9
中各R独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧
基(-OSO2CF3)。
[0165] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2，以及各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-
OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
[0166] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰
氧基(-OSO2CF3)。
[0167] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自羧酸(–COOH)、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)、和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、
亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺
(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–
NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其
水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)，任何前述的酸性杂环和环形互变异构体，以及任何前述的酸
性氧代碳环或环状聚酮和共振形式；其中R12选自氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10
芳基
[0168] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，其酸性杂环及环形互变异构体选自1H-四唑，5-氧代-1,2,4-噁二唑，5-氧代-1,2,4-噻二唑，5-硫代-1,2,4-噁二唑，噻唑烷二酮，噁
唑烷二酮，噁二唑烷二酮，3-羟基异噁唑，3-羟基异噻唑，1-羟基-咪唑，1-羟基-吡唑，1-羟
基-三唑，1H-咪唑-2-醇，四唑-5-硫醇，3-羟基喹啉-2-酮，4-羟基喹啉-2-酮，季酮酸，特特
拉姆酸，巯基唑类如硫烷基-1H-咪唑、亚磺酰基-1H-咪唑、磺酰基-1H-咪唑、硫烷基-1H-三
唑、亚磺酰基-1H-三唑、磺酰基-1H-三唑、硫烷基-1H-1,2,4-三唑、亚磺酰基-1H-1,2,4-三
唑、磺酰基-1H-1,2,4-三唑、硫烷基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、亚磺酰基-1,4-二氢-1,
2,4-三唑-5-酮、磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚
磺酰基1H-四唑、亚磺酰基2H-四唑、磺酰基1H-四唑、磺酰基2H-四唑以及磺酰咪酰胺。
[0169] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，其酸性氧代碳环或环状聚酮和共振形式选自环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate和2,6-二氟苯酚。
[0170] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自–COOH、–S(O)OH、–SO2OH、–P(O)(OH)R12、–P(O)(OH)(OR12)、–SO2NHR12、–NHSO2R12、–SO2NHCOR12、–CONHSO2R12、–SO2NHCONHR12、–CONHCN、1H-四唑-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二
唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、环戊烷-1,3-二
酮、方酸、方酰胺、以及混合的squaramate；其中R12选自氢、C1-4烃基和C3-5环烃基。
[0171] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H、–CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCF3、–NHSO2CH3、–NHSO2CF3、1H-四唑-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑-基、5-氧代-1,2,4-噻二唑-基、5-硫代-1,2,4-噁二唑-基、噻唑烷二
酮-基、噁唑烷二酮-基、噁二唑烷二酮-基、3-羟基异噁唑-基、3-羟基异噻唑-基、季酮酸-
基、特特拉姆酸-基、以及环戊烷-1,3-二酮-基。
[0172] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H、–CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCF3、–NHSO2CF3、–NHSO2CF3以及
1H-四唑-5-基。
[0173] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基。
[0174] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6为–COOH。
[0175] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基，或者两个偕R7与它们所键合的碳原子共同形成C3-5环烃基环。
[0176] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，各R7独立地选自氢、氘、氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，或者两个偕R7与它们所键合的碳原子共同形成环
丙基环或环丁基环。
[0177] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，各R7独立地选自氢、氘、氟、羟基和甲基。
[0178] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，各R7独立地选自氢和氘。
[0179] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，各R7为氢。
[0180] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基以及环丙基。
[0181] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8选自氢、氘、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基以及环丙
基。
[0182] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基以及三氟甲氧基。
[0183] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8为甲基。
[0184] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8为氢。
[0185] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮原子共同形成3元至5元杂环。
[0186] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，L为(–X–)a，其中a选自0、1、2、3和4，以及X选自氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)、–C(R16)2–和氨基(–
17 16 17 17
NR –)，其中R 独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和氨基(-NR -)，其中R 选自氢、甲基
和乙基。
[0187] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，a为1，X和L相同，以及X和L各自选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、丙烷-1,1-二基(–CH(CH2–CH3)–)、氧(–
O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)以及氨基(–NR17–)，其中R17选自氢、甲基和乙基。
[0188] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，a为2，各X为亚甲基(–CH2–)以及L为乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)，且L为丙
烷-1,2-二基(–CH2–CHCH3–)；一个X为乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，
且L为丙烷-1,2-二基(–CHCH3–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为羟基亚甲基(–
CHOH–)，且L为羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–)；一个X为羟基亚甲基(–CHOH–)，且一个X为
亚甲基(–CH2–)，且L为羟基乙烷-1,2-二基(–CHOH–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X
为氟亚甲基(–CFH–)，且L为氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CHF–)；一个X为氟亚甲基(–CFH–)，且一
个X为亚甲基(–CH2–)，且L为氟乙烷-1,2-二基(–CHF–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个
X为二氟亚甲基(–CF2–)，且L为二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–)；一个X为二氟亚甲基(–
CF2–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为二氟乙烷-1,2-二基(–CF2–CH2–)；一个X为羰基(–
CO–)，且一个X为氨基(–NR17–)，且L为羰基氨基(–CO–NR17–)；一个X为氨基(–NR17–)，且一个X
17
为羰基(–CO–)，且L为氨基羰基(–NR –CO–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为氨基(–
NR17–)，且L为亚甲基氨基(–CH2–NR17–)；一个X为氨基(–NR17–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为氨基亚甲基(–NR17–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为氧(–O–)，且L为亚甲基氧
基(–CH2–O–)；一个X为氧(–O–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为氧基亚甲基(–O–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为硫(–S–)，且L为亚甲基硫基(–CH2–S–)；一个X为硫(–S–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为硫基亚甲基(–S–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为亚
磺酰基(–SO–)，且L为亚甲基亚磺酰基(–CH2–SO–)；一个X为亚磺酰基(–SO–)，且一个X为亚
甲基(–CH2–)，且L为亚磺酰基亚甲基(–SO–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为磺酰基
(–SO2–)，且L为亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)；一个X为磺酰基(–SO2–)，且一个X为亚甲基(–
CH2–)，且L为磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为羰基(–CO–)，且
L为亚甲基羰基(–CH2–CO–)；以及在某些实施方案中，一个X为羰基(–CO–)，且一个X为亚甲
基(–CH2–)，且L为羰基亚甲基(–CO–CH2–)，其中R17选自氢、甲基和乙基。
[0189] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，a为1，X和L相同，并且X和L各自选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基
(–C(CH3)2–)、氧(–O–)、磺酰基(–SO2–)以及氨基(–NR17–)，其中R17选自氢和甲基。
[0190] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，a为2，并且L选自乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基(–CH2–CHCH3–或–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–)或(–CHOH–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、氨基亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–CH2–)、亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)以及磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)，其中R17选
自氢和甲基。
[0191] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0192] R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟
烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；
[0193] 各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及
[0194] R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0195] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0196] R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；
[0197] 各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及
[0198] R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中9
各R独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0199] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0200] R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；
[0201] 各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及
[0202] R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0203] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0204] R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；
[0205] 各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及
[0206] R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–9 9 9 9 9
R )(–CH2–CH2–R )、–O–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R )2、–CO–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0207] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0208] R1和R5之一选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；
[0209] 各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及
[0210] R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中9
各R独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0211] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0212] R1和R5之一选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；
[0213] 各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及
[0214] R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0215] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0216] R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–N(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–OH、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基以及C4-8环烃基烃
基；以及
[0217] 各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环。
[0218] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0219] R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–NR102、–N(R10)(OR10)、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基，以及
[0220] 各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环。
[0221] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1和R5各自为氢。
[0222] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢。
[0223] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R2、R3和R5各自为氢。
[0224] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃
基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的
C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧
基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12
杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃
基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共
同形成3元至6元杂环；以及
[0225] R5为氢。
[0226] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0227] R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃10 10
基；其中各R 独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R 与它们所键合的氮共
同形成3元至6元杂环；以及
[0228] R5为氢。
[0229] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0230] R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及
[0231] R5为氢。
[0232] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0233] R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与
它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；
[0234] R2、R3和R4之一为–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–9 9 9 9
CO–N(–CH2–CH2–R )2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R )2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R )2，其中各R 独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
[0235] R2、R3和R4中的其余各自为氢；
[0236] R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
[0237] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0238] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
[0239] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
[0240] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0241] R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃10 10
基氧基；其中各R 独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R 与它们所键合的氮共同形成3元至
5元杂环；
[0242] R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–9 9 9 9 9
R )(–CH2–CH2–R )、–O–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R )2、–CO–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0243] R2、R3和R4中的其余各自为氢；
[0244] R6为–COOH；
[0245] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0246] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
[0247] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
[0248] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0249] R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共
同形成3元至6元杂环；
[0250] R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中9
各R独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
[0251] R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
[0252] R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
[0253] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0254] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
[0255] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
[0256] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0257] R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
[0258] R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中9
各R独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0259] R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
[0260] R6为–COOH；
[0261] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0262] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
[0263] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
[0264] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0265] R5选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共
同形成3元至6元杂环；
[0266] R1、R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
[0267] R1、R2、R3和R4中的其余各自为氢；
[0268] R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
[0269] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0270] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
[0271] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
[0272] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0273] R5选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃基氧基；其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
[0274] R1、R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–9 9 9 9 9
CH2–R )(–CH2–CH2–R )、–O–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R )2、–CO–N(–CH2–CH2–R)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0275] R1、R2、R3和R4中的其余各自为氢；
[0276] R6为–COOH；
[0277] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0278] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
[0279] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
[0280] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0281] R1和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
[0282] R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
[0283] R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
[0284] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0285] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
[0286] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以17
及–SO2–CH2–，其中R 选自氢、甲基和乙基。
[0287] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0288] R1和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)9 9 9 9
(–CH2–CH2–R )、–O–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R )2、–CO–N(–CH2–CH2–R )2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
[0289] R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
[0290] R6为–COOH；
[0291] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0292] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
[0293] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–17
O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R 选自氢和甲基。
[0294] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0295] R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共
同形成3元至6元杂环；
[0296] R4选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+– 9 9 9 9(–O )(–CH2–CH2–R )2、–N(–O–CH2–CH2–R )(–CH2–CH2–R )、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R )(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0297] 各R2、R3和R5为氢；
[0298] R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
[0299] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0300] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
[0301] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
[0302] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，
[0303] R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃基氧基；其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基；或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；
[0304] R4选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
[0305] R2、R3和R5各自为氢；
[0306] R6为–COOH；
[0307] 各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
[0308] R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基以及三氟甲氧基；
[0309] L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
[0310] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，β-碳原子的绝对立体化学为(R)。
[0311] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，β-碳原子的绝对立体化学为(S)。
[0312] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，β碳原子的绝对立体化学为(R)构型，绝对轴立体化学(阻旋异构)为Ra，以及式(1)的化合物的绝对立体化学为(R,Ra)。
[0313] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，β碳原子的绝对立体化学为(R)构型，绝对轴立体化学(阻旋异构)为Sa，以及式(1)的化合物的绝对立体化学为(R,Sa)。
[0314] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，β碳原子的绝对立体化学为(S)构型，绝对轴立体化学(阻旋异构)为Ra，以及式(1)的化合物的绝对立体化学为(S,Ra)。
[0315] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，β碳原子的绝对立体化学为(S)构型，绝对轴立体化学(阻旋异构)为Sa，以及式(1)的化合物的绝对立体化学为(S,Sa)。
[0316] 在某些实施方案中，式(1)的化合物选自：
[0317] 4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(1)；
[0318] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(2)；
[0319] 4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(3)；
[0320] 4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-甲基-丁酸(4)；
[0321] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(5)；
[0322] 4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(6)；
[0323] 4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(7)；
[0324] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(8)；
[0325] 4-氨基-3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(9)；
[0326] 4-氨基-3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(10)；
[0327] 4-氨基-3-[5-(双(2-碘乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(11)；
[0328] 4-氨基-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)；
[0329] 4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(13)；
[0330] 4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)；
[0331] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(15)；
[0332] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-氟-丁酸(16)；
[0333] 3-(氨基甲基)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸(17)；
[0334] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-硝基-苯基]丁酸(18)；
[0335] [3-氨基-2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(19)；
[0336] 3-[1-(氨基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺(20)；
[0337] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(21)；
[0338] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(22)；
[0339] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(23)；
[0340] 4-氨基-3-[4-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(24)；以及
[0341] 4-[1-(氨基甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(25)；
[0342] 或任何前述的药学可接受的盐。
[0343] 在任何前述化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
[0344] 在任何前述化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为双盐酸盐。
[0345] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
[0346] 在式(1)的化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为双盐酸盐。
[0347] 在某些实施方案中，式(1)的化合物为LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
[0348] 在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少10％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依
赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少20％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的
LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少30％。在某些实施方案中，本公开提供的化
合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少40％。在某些实施方案中，本
公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少50％。在某些
实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至
少60％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴
喷丁的Vmax的至少70％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依
赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少80％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的
LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少90％。在某些实施方案中，本公开提供的化
合物显示出的LAT1/4F2hc依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少100％。
[0349] 在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓
度下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的
50％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量
的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度
下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的40％。
在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，
LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下
测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的30％。在
某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/
4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量
的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的20％。在某些
实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/
4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量
的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的10％。在某些
实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/
4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量
的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的5％。在某些实
施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-
依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统
A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的1％。
[0350] 式(1)的化合物可适于作为前药以实现所期望的药代动力学性质。例如，β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物的适合的前药由以下所公开：Gallop等，美
国专利第7,109,239号、美国专利第6,972,341号、美国专利第6,818,787号和美国专利第7,
227,028号。式(1)的化合物的前药包括由Gallop等公开的前药系统以及本领域已知的其它
前药系统。
[0351] 化合物的合成
[0352] 本文公开的化合物可以经由方案1-10中所示例的一般合成方法获得。用于本文所述的化合物、前体和原料的合成的一般合成方法在本领域可以获得。用于制备化合物及其
中间体和/或用于实践本文所述的方法的原料可商购获得，或者可以通过熟知的合成方法
来制备(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,M.B.Smith，第7
版，John Wiley&Sons,Hoboken,New Jersey,USA,2013；Advanced Organic Chemistry:
Part B:Reaction and Synthesis,Carey和Sundberg，第5版，Springer,Germany,2010；
Comprehensive Organic Transformations，第2版，Larock,Wiley-VCH,Weinheim,
Germany,1999；Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Moleculer 
Transformations,Thieme,Germany(www.thieme.de))。
[0353] 此外，如对于本领域技术人员所显而易见的，常规的保护基团或者保护策略的使用对于防止某些官能团进行非期望的反应可能是必需的。各种官能团的适合的保护基团以
及用于保护和脱保护特定官能团的适合的条件在本领域众所周知(Wuts和Greene,Greene'
s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2007,Wiley-Interscience,John 
Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,New Jersey)。
[0354] 将会理解，在给出典型的或者优选的工艺条件，例如反应温度、反应时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等的情况下，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随着所
使用的具体反应物、溶剂、官能团和保护基团而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员
通过常规的优化程序来确定。
[0355] 此外，本公开提供的某些化合物可以包含一个或者多个立体中心。因此，若需要，可将此类化合物制备或分离为纯立体异构体(例如作为单独的对映异构体、非对映异构体、
阻转异构体、旋转异构体)或者制备或分离为富含立体异构体的混合物或者外消旋体。所有
此类立体异构体均包括于本公开的范围内。可以利用例如本领域熟知的光学活性原料、立
体选择性试剂(如手性催化剂)和助剂来制备纯立体异构体(或富含其的混合物)。可选地，
可以利用例如色谱方法，用本领域同样熟知的且易于适应待分离的具体化合物的手性固定
相、手性拆分剂等分离或者部分富集此类化合物的外消旋混合物。
[0356] 由商购的或已知的原料制备(受保护的)3-、4-和/或5-环取代的以及环-未取代的吡咯烷-2-酮(γ-内酰胺)的方法在本领域众所周知(Huang，在New Methods for the 
Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles；Research Signpost:Trivandrum,
India,2005，第197-222页；Smith，在Science of Synthesis(S.Weinreb等(编辑)),Georg 
Thieme Verlag:Stuttgart,Germany,2005，第21卷，第647-711页)。具体而言，由商购的或
已知的原料制备(受保护的)4-芳基-、4-烃基芳基-、4-杂烃基芳基-、4-芳氧基取代的吡咯
烷-2-酮的方法在本领域众所周知。在某些实施方案中，可将3-、4-和/或5-环取代以及未取
代的吡咯烷-2-酮用作制备本公开提供的N-芥β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨
基酸类似物或(生物)电子等排体的原料。
[0357] 以下3-、4-和/或5-环取代以及未取代的吡咯烷-2-酮的吡咯烷-2-酮环(γ-内酰胺环)的合成操作和修饰的方法在本领域众所周知(Huang，在New Methods for the 
Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles；Research Signpost:Trivandrum,
India,2005，第197-222页；Smith，在Science of Synthesis(S.Weinreb等(编辑)),Georg 
Thieme Verlag:Stuttgart,Germany,2005，第21卷，第647-711页)。在某些实施方案中，可
对以下吡咯烷-2-酮环(γ-内酰胺)进行修饰以允许将助剂分子的官能团区域选择性地和/
或立体选择性地并入产生的最终N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或β-取代的γ-
氨基酸类似物或(生物)电子等排体的β-取代的γ-氨基酸支架内。例如，可以并入助剂分子
的官能团以调节与LAT1转运蛋白的相互作用(例如通过生物膜的易位的效力)，调节生理化
学性质或者ADMET性质，或者调节生理活性N-芥部分的活性(例如细胞毒性)。
[0358] (受保护的)4-芳基-、4-烃基芳基-、4-杂烃基芳基、4-芳氧基取代的吡咯烷-2-酮的芳基环的合成操作和修饰的方法在本领域同样众所周知(Xu等，US 8,344,028(2013))。
在某些实施方案中，可以通过使用本领域熟知的试剂、方法和方案对以下芳基环进行修饰，
以允许区域选择性地并入能够转化为N-芥的官能团。在某些实施方案中，还可对以下芳基
环进行修饰，以允许将助剂分子的官能团区域选择性地和/或立体选择性地并入芳烃支架
内。例如，可以并入助剂分子的官能团以调节与LAT1转运蛋白的相互作用(例如通过生物膜
的易位的效力(结合LAT1转运蛋白以及LAT1介导的转运的能力))，调节生理化学性质或者
ADMET性质，或者调节生理活性N-芥部分的活性(例如细胞毒性)。
[0359] 由商购的或者已知的原料使下述的氨基酸支架官能化的方法在本领域同样众所周知：3-芳基-、3-烃基芳基-、3-杂烃基芳基、3-芳氧基取代的2-、3-和/或4-取代以及未取
代的γ-氨基酸氨基酸衍生物(β-取代的γ-氨基酸丁酸衍生物、β-取代的GABA衍生物)，类
似取代的3-氨基丙基次膦酸、3-氨基丙基亚磺酸或3-氨基丙基取代的羧酸(生物)电子等排
体。
[0360] 在某些实施方案中，可以以完全保护的形式使用原料，其中适当地保护氨基或者其合成的等同物或前体以及羧酸、次膦酸、亚磺酸、羧酸(生物)电子等排体或者任何前述的
合成的等同物或前体。
[0361] 在某些实施方案中，可以以半保护的形式使用原料，其中保护氨基或者其合成的等同物或前体，以及羧酸基团、次膦酸、亚磺酸或羧酸(生物)电子等排体官能团或者任何前
述的合成的等同物或前体都未受保护或者是游离的。
[0362] 在某些实施方案中，可以以半保护的形式使用原料，其中氨基未受保护或者是游离的，以及适当地保护羧酸、次膦酸、亚磺酸或羧酸(生物)电子等排体或者任何前述的合成
的等同物或前体。
[0363] 在某些实施方案中，可以以完全未受保护的形式使用原料，其中氨基和羧酸、次膦酸、亚磺酸或羧酸(生物)电子等排体或者任何前述的合成的等同物或前体都未受到保护。
[0364] 将4-芳基-、4-烃基芳基-、4-杂烃基芳基、4-芳氧基取代的吡咯烷-2-酮吡咯烷-2-酮转化为其对应的开环衍生物(如3-芳基-、3-烃基芳基-、3-杂烃基芳基、3-芳氧基取代的
4-氨基丁酸衍生物)的方法在本领域众所周知( 和Cativiela,Tetrahedron:
Asymmetry,2007,18,3-99；M. 等，Tetrahedron:Asymmetry,2010,21,129-147；以
及Xu等，美国专利第8,344,028号)。可将此类开环衍生物制备为以下形式：(a)完全未受保
护的形式(例如，具有游离的氨基和游离的羧酸基团，其两性离子，其任何盐或者其任何药
学可接受的盐)，(b)(i)具有游离的羧酸基团的氨基受保护的形式，其任何盐或者其任何药
学可接受的盐，(b)(ii)羧基受保护的形式以及游离的氨基，其任何盐(包括药学可接受的
盐)或者其合成的等同物或前体，或者(c)其氨基和羧酸完全受保护的形式或其合成等效物
或者前体。可选地，将任何开环的完全受保护、受半保护或者未受保护的3-芳基-、3-烃基芳
基-、3-杂烃基芳基、3-芳氧基取代的4-氨基丁酸衍生物转化为对应的4-芳基-、4-烃基芳
基-、4-杂烃基芳基、4-芳氧基取代的吡咯烷-2-酮的方法在本领域同样众所周知。
[0365] 使用本文所述的商购的或者已知的原料制备适当官能化或者取代的3-芳基-、3-烃基芳基-、3-杂烃基芳基、3-芳氧基取代的(β-芳基-、β-烃基芳基-、β-杂烃基芳基、β-芳氧
基取代的)4-氨基丁酸类似物、羧酸(生物)电子等排体、衍生物或其前体的许多其它方法在
本领域被描述或者参考本文所提供的参考文献对于本领域技术人员将是显而易见的。因
此，本公开提供的方案中所呈现的方法是示例性的，而非概括性的。
[0366] 关于方案1，用于制备N-芥官能化的4-芳基-、4-烃基芳基-、4-杂烃基芳基、4-芳氧基取代的吡咯烷-2-酮，或者3-芳基-、3-烃烷基芳基-、3-杂烃基芳基、3-芳氧基取代的(β-
芳基-、β-烃基芳基-、β-杂烃基芳基、β-芳氧基取代的)γ-氨基酸类似物或羧酸(生物)电子
等排体的选择性和代表性的原料为式(A)和式(B)的化合物。
[0367] 关于方案1，在某些实施方案中，R1和/或R5以及连接物L如本文所定义；式(A)和式(B)的化合物中的R2、R3和R4之一为–E–MH，其中E为键(“–”)、氧原子(–O–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、羰基(–CO–)、亚甲基羰基(–CH2–CO–)，以及其中–MH为氨基(–NH2)、羟基(–OH)或巯基(–SH)。其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；各R7及各R8为氢。
[0368] 关于方案1，例如(a)当E为键(“–”)且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH等同于芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，(b)当E为氧原子(–O–)且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH等同于O-芳基羟基伯氨
基(–O–NH2)，(c)当E为亚甲基(–CH2–)且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH相当于伯氨基甲基(–CH2–
NH2，苄基伯胺)，(d)当E为键(“–”)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于芳香族羟基(–OH，苯
酚)，(e)当E为亚甲基(–CH2–)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于羟甲基(–CH2–OH，苯甲醇)，
(f)当E为亚甲基氧基(–CH2–O–)且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH相当于O-苄基羟基伯胺基(–
CH2–O–NH2)，(g)当E为键(“–”)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于芳香族巯基(–SH，苯硫酚衍
生物)，(h)当E为亚甲基(–CH2–)且MH为巯基(–SH)时，–E–MH相当于亚甲基巯基(–CH2–SH，苄
硫醇)，(i)当E为羰基(–C(＝O)–)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于芳香族羧酸基团(–CO–
OH，苯甲酸)，(j)当E为亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于羧酸
基团(–CO–OH，苯甲酸)。
[0369] 对本领域技术人员而言显而易见的是，在本公开的一些实施方案中，下述方案中所示的官能团–E–MH中的基团“–E–”相当于如本文所述的化疗部分的组合物的定义中的基
团–A–。
[0370] 连接物L如本文所定义。
[0371] 关于方案1，在某些实施方案中，式(B)的化合物中的R20为受保护的羧基(例如羧基的低级烃基酯，例如甲基酯、乙基酯或者叔丁基酯)或者苄基酯衍生物(例如，苄基、五甲基
苄基或者(4-甲氧基)苄基)。在某些实施方案中，式(B)的化合物中的R20为叔丁基酯基团
(CO2tBu)。在某些实施方案中，式(B)的化合物中的R20为甲基酯基团(CO2Me)。
[0372] 关于方案1，在某些实施方案中，式(B)的化合物中的R20为受保护的次膦酸衍生物，例如1,1-二乙基氧基乙基乙氧基膦基-1-酮(-P(＝O)(OEt)[C(OEt)2Me](美国专利第8,
344,028号；Baylis,Tetrahedron Letter,1995,36(51),9385-9388；以及Burgos-Lepley
等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,2333-2336)。
[0373] 关于方案1，在某些实施方案中，式(B)的化合物中的R20为受保护的亚磺酸前体衍生物，例如2-巯基苯并噻唑(Carruthers等，Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,237-240；
Carruthers等，Bioorg.Med.Chem.Lett,1998,5,3059-3064；Okawara等，Chem.Lett.,1984,
2015；以及Burgos-Lepley等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,2333-2336)。
[0374] 关于方案1，在某些实施方案中，式(B)的化合物中的R20为未受保护或受保护的羧酸(生物)电子等排体，包括受保护或未受保护的1H-四唑(Ballatore等，ChemMedChem,
2013,8(3),385-395；Bryans等，美国专利第6,518,289号；Burgos-Lepley等，
Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,2333-2336)。
[0375] 关于方案1，在式(A)的化合物的某些实施方案中，Q为NH或N-PG，其中PG为适合的氮保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz,Z)、(R/S)-1-苯基-乙氧基羰基、
(R)-1-苯基-乙氧基羰基、(S)-1-苯基-乙氧基羰基、1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基、三苯基甲
基(三苯甲基)等。在式(A)的化合物的某些实施方案中，Q为NH(未受保护的内酰胺)。在式
(A)和式(C)的化合物的某些实施方案中，Q为N-Boc(NCO2tBu)(N-保护的内酰胺)。
[0376] 关于方案1，在式(B)的化合物的某些实施方案中，Q为N(H)-PG，其中PG为适合的氮保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰基(alloc)、苄氧基羰基(Cbz,Z)、乙氧基羰
基、甲氧基羰基、(R/S)-1-苯基-乙氧基羰基、(R)-1-苯基-乙氧基羰基、(S)-1-苯基-乙氧基
羰基、1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、三苯基甲基(三
苯甲基)、4-甲氧基苯基-二苯基甲基、二-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基等。在某些实施方案
中，式(B)的化合物中的PG为叔丁氧基羰基(Boc)且Q为N(H)Boc(N(H)CO2tBu)。在式(B)的化
合物的某些实施方案中，PG为乙酰基且Q为N(H)-Ac(N(H)COMe)。在式(B)和式(D)的化合物
的某些实施方案中，PG为苯甲酰基且Q为N(H)-Bz(N(H)COPh)。
[0377] 关于方案1，在某些实施方案中，Q为N(PG)2，其中PG为氮保护基团，如酰亚胺型保护基团，例如邻苯二甲酰基或者叔丁氧基羰基(Boc)。在式(B)的化合物的某些实施方案中，
PG为邻苯二甲酰基且Q为N(邻苯二甲酰基)。在式(B)的化合物的某些实施方案中，PG为叔丁
氧基羰基且Q为N(Boc)2。
[0378] 关于方案1，在某些实施方案中，受保护的胺官能团为亚胺，其中Q为N＝CR30R31且R30和R31各自独立地选自支链C1-4烃基、非支链C1-4烃基、取代的芳基、非取代的芳基、取代的
杂芳基以及非取代的杂芳基。
[0379] 本公开提供的方案中所示的结构是示例性的，而非概括性的。
[0380]
[0381] 方案1
[0382] 关于方案2，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L以及保护基团PG和Q如本文所定义；式(C)和式(D)的化合物中的R2、R3和R4之一为–E–NH2，其中E为键(“-”)、氧原子
(-O-)、亚甲基(-CH2-)或亚甲基氧基(–CH2–O–)，以及MH为氨基(–NH2)，以使–E–NH2相当于
(a)芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，(b)O-芳基羟基伯氨基(–O–NH2)，(c)伯氨基甲基(–CH2–
NH2)，或者(d)O-苄基羟基伯氨基(–CH2–O–NH2)。其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；以及各R7和
各R8为氢。X为适合的离去基团，例如氯(–Cl)或溴(–Br)。
[0383]
[0384] 方案2
[0385] 关于方案2，可以通过将适合的溶剂(如约25-75vol.％乙酸(HOAc)水溶液、冰乙酸、水、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、1,4-二噁烷或者任何前述溶剂的混合物)中的式(C)和
式(D)的化合物与过量的环氧乙烷(ethylene)(环氧乙烷(oxirane))(约4-20当量)在约-20
℃至约室温的温度下反应约12-48小时，来完成将如式(C)和式(D)的化合物中的伯胺基团
转化为如式(E)或式(F)的化合物中的N,N-双-(2-羟乙基)氨基(N,N-双-(2-羟乙基化))。可
选地，可以将反应混合物在密封的反应容器中从约80-140℃加热相当时间(Palmer等，
J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；
Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Feau等，
Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270；Springer等，J.Med.Chem.,1990,33
(2),677-681；Taylor等，Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Buss等，J.Fluorine 
Chem.,1986,34(1),83-114；Larden和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37(42),7581-
7582；Spreitzer和Puschmann,Monatshefte für Chemie,2007,138(5),517-522；
Niculesscu-Duvaz等，J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Weisz等，
Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Thorn等，J.Org.Chem,1975,40(11),
1556-1558；Baraldini等，J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Zheng等，Bioorg.,
Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Gourdi等人，J.,Med.,Chem.,1990,33(4),1177-1186；
Haines等，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；Matharu等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,
3688-3691；以及Kupczyk-Subotkowska等，J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)。
[0386] 关于方案2，可以通过将适合的溶剂(如水)中的式(C)和式(D)的化合物与约2-5当量过量的适合的2-卤代乙醇衍生物(例如，2-氯乙醇(ClCH2CH2OH)或者2-溴乙醇
(BrCH2CH2OH))以及约2.0当量的适合的无机碱(如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)或碳
酸钙(CaCO3))在约回流温度下反应约8-24小时，来完成将如式(C)和式(D)的化合物中伯氨
基团转化为如式(E)或式(F)的化合物中的N,N-双-(2-羟乙基)氨基(N,N-双-(2-羟乙基
化))。任选地，可以在催化量(约10mol％)的碘化钾(KI)存在的情况下进行所述反应
(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Coggiola等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,
2005,15(15),3551-3554；Verny和Nicolas,J.Label.Cmpds Radiopharm.,1988,25(9),
949-955；以及Lin,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943)。
[0387] 关于方案3，在某些实施方案中，用强吸电子取代基活化用于芳基环的亲核芳香族取代反应(SNAr)的式(G)或者式(H)的缺电子芳基卤化物可以是用于并入如式(I)和式(J)
的化合物中的N,N-双-(2-官能化)乙基氨基的有用原料，其中对应的N,N-双-(2-官能化)乙
基氨基为N,N-双-(2-羟乙基)氨基。常用于SNAr-反应的离去基团(–X)包括卤素(例如氟(–
F)、氯(–Cl)、溴(–Br))，以及在相对于离去基团的2-位或者4-位(邻位或者对位)上含有辅
助活化基团。此类基团降低芳烃环中的电子密度并且增加对亲核攻击的易感性以及置换离
去基团(–X)。活化的强吸电子基团(EWG)的实例包括三氟甲基(-CF3)、氰基(-CN)、硝基(-
NO2)、酰胺(-CON(R10)2)和甲酰基(-CHO)。
[0388] 用于引入N,N-双-(2-羟乙基)氨基官能团的仲胺包括二乙醇胺(HN(CH2CH2OH)2)、受保护的二乙醇胺衍生物(例如，O-苄基醚保护的二乙醇胺(HN(CH2CH2OBn)2))或者推定的
N,N-双-(2-羟乙基)氨基的前体(例如，3-吡咯啉)。采用O-苄基醚保护的二乙醇胺(HN
(CH2CH2OBn)2)或3-吡咯啉需要使用本领域熟知的方法将对应的中间体取代产物转化为含
有目标N,N-双-(2-羟乙基)氨基的式(I)和式(J)的化合物。
[0389] 关于方案3，在某些实施方案中，R1和/或R5、R10、R20、连接物L、保护基团PG和Q、吸电1 5
子基团(EWG)、离去基团(–X)以及仲胺HNR2如本文所述进行定义；R和/或R还可以表示吸电
子基团(EWG)；式(G)或式(H)的化合物中的R2、R3和R4中的一个或者多个为适合的离去基团
(-X)，R2、R3和R4中的一个或者多个为优选位于相对于离去基团X的2-位或4-位的吸电子基
团(EWG)；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；以及R7和R8各自为氢。
[0390]
[0391] 方案3
[0392] 关于方案3，可以在约80-200℃(密封管)的温度下，经由式(G)和式(H)的芳香族卤化物(由吸电子基团(EWG)活化)的亲核芳香取代反应(SNAr)，通过与约1.5-5当量的过量的
纯胺(例如，HN(CH2CH2OH)2、HN(CH2CH2OBn)2或3-吡咯啉)(弱碱性反应条件)或者仲胺在极性
非质子无水溶剂(例如，无水二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰
胺(DMAc)、乙腈(MeCN)、1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)或者前述溶剂的混合物)中的溶液反应
约1-12小时来制备如式(I)或式(J)的化合物中的N,N-双(2-羟乙基)氨基衍生物，以提供式
(I)或式(J)的N,N-双(2-羟乙基)氨基-官能化的化合物。所述反应还可以在诸如铜粉(约
10mol％)的催化剂的存在下进行(Atwell等，J.Med.Chem.,2007,50(6),1197-1212；Palmer
等，J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等，J.Med.Chem.,1992,35(17),3214-3222；
Palmer等，J.Med.Chem,1990,33(1),112-121；Davies等，J.Med.Chem.2005,48(16),5321-
5328；Jordan等，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Dheyongera等，
Bioorg.Med.Chem.,2005,13(3),689-698；Lin等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),
940-943；以及Ferlin等，Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777)。
[0393] 关于方案3，将N,N-双-(2-苄氧基乙基)氨基转化为N,N-双-(2-羟乙基)氨基的方法包括例如使用多相催化剂(例如，5-10％碳载Pd(Pd/C)或雷尼镍)将苄基醚基团在本领域
已知的标准氢化反应条件下进行催化氢解(Vincent和Prunet,Tetrahedron Lett,2006,47
(24),4075-4077)。
[0394] 关于方案3，N-芳基-3-吡咯啉部分的3-吡咯啉环向如式(G)或式(H)的化合物中的N,N-双-(2-羟乙基)氨基的转化包括用Lemieux-Johnson试剂(四氧化锇/高碘酸钠，OsO4/
NaIO4)或者通过用O3/O2气体混合物的臭氧分解进行的C＝C双键的氧化断裂。还原性处理
(例如，用硼烷-二甲基硫醚络合物(BH3·Me2S)、三苯基膦(Ph3P)、硫脲(C(＝S)(NH2)2)或锌
粉进行的)可获得中间体N,N-双(2-氧代乙基)氨基，随后可用适合的还原剂(例如，硼烷-
THF络合物(BH3·THF)或硼氢化钠(NaBH4))在标准反应条件下将所述中间体N,N-双(2-氧代
乙基)氨基还原为如式(G)或者式(H)的化合物中的期望的N,N-双-(2-羟乙基)氨基(Palmer
和Denny，Synth.Commun.,1987,17(5),601-610)。
[0395] 通常，氮芥的生物活性基于N,N-双(2-氯乙基)官能团的存在。由于N,N-双(2-氯乙基)官能团的强亲电子特性，化疗效果和细胞毒效应与DNA的烃基化直接相关。共价连接(包
括链间交联(ICL))的形成具有高细胞毒性并且涉及基本细胞过程的破坏(包括导致细胞死
亡的DNA复制)。
[0396] 将伯醇转化为伯氯代烃(primary alkyl chlorides)(包括将N,N-双(2-羟乙基)氨基转化为N,N-双(2-氯乙基)氨基)的许多方法和试剂在本领域是已知的。最常见的方法
包括在室温或者在升高的温度下使用浓盐酸(HCl)和硫或者磷的各种无机氯化物，所述无
机氯化物以纯净形式或者在惰性溶剂(例如，氯代烃、芳香族烃)或者极性非质子溶剂中的
溶液使用。其它有用的氯化方法和试剂包括，例如，在升高的温度下，三苯基膦与三氯乙腈
的组合(Ph3P/Cl3CCN)、三苯基二氯化膦(Ph3PCl2)(由Ph3P和Cl2制备)、三甲基氯硅烷和三氯
化铋(III)的组合(Me3SiCl/BiCl3)，Ph3P与四氯化碳(CCl4)的混合物或者吡啶中的甲基磺
酰氯(MeSO2Cl)。
[0397] 关于方案4，本领域技术人员将会理解，式(K-N)的化合物中的特定官能团或保护基团的存在决定了氯-去羟基化反应的具体试剂、方法或者反应条件的选择。
[0398] 关于方案4，在某些实施方案中，R1和/或R5，R20，连接物L、E，保护基团PG和Q如本文所述进行定义；式(K)和式(L)的化合物中的R2、R3和R4之一为–E–N,N-双(2-羟乙基)氨基(–
E–N(CH2–CH2–OH)2)；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；以及各R7和各R8均氢。
[0399]
[0400] 方案4
[0401] 关于方案4，在一些实施方案中，可在约0℃(冰浴)至-40℃的温度下或者在回流下，将式(K)或式(L)的N,N-双(2-羟乙基)化合物与纯的形式或者为在无水有机溶剂(例如，
二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、1,2-二氯乙烷(DCE)、苯或者任何前述的混合物)中的溶液的
约2-15当量的过量的亚硫酰氯(SOCl2)加热约0.5-3小时进行反应，以提供式(M)或式(N)的
化合物(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等，Bioorg.Med.Chem.,2002,
10(8),2625-2633；Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-
2263；Taylor等，Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Dheyongera,
Bioorg.Med.Chem.2005,13(3),689-698；Zheng,Bioorg.Med.Chem.2010,18(2),880-886；
Gourdi,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以及Lin等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,
21(3),940-943)。可以任选地在催化量的氯化锌(ZnCl2)(10mol％至40mol％)的存在下或
者在催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下进行反应，以促进反应(Squires等，
J.Org.Chem.,1975,40(1),134-136；以及Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,
1997,(20),2258-2263)。
[0402] 关于方案4，在一些实施方案中，还可将式(K)或式(L)的N,N-双(2-羟乙基)化合物与纯的形式或者在无水有机溶剂(例如，苯、乙腈、吡啶或者任何前述的混合物)中的溶液的
约2-10当量的过量的氯氧化磷(V)(磷酰氯，POCl3)在从约0℃(冰浴)至约室温的温度下进
行反应。还可将所述反应混合物在从约80℃至约回流温度下加热约0.5-6小时，以提供式
(M)或式(N)的化合物(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Feau等，
Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270；Valu等，J.Med.Chem.,1990,33(11),
3014-3019；Baraldini等，J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等，J.,Med.,
Chem.,1990,33(4),1177-1186；Haines等，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及Matharu
等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691)。
[0403] 关于方案4，在一些实施方案中，还可在过量的三苯基膦(Ph3P)的存在下，将式(K)或式(L)的N,N-双(2-羟乙基)化合物与任选地在惰性溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中的的过
量的四氯化碳(CCl4)在约室温下反应约8-24小时或者在回流温度下反应约2-6小时，以提
供式(M)或式(N)的化合物(Buss等，J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；以及Kupczyk-
Subotkowska等，J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)。
[0404] 关于方案4，在一些实施方案中，还可将式(K)或式(L)的N,N-双(2-羟乙基)化合物与在无水吡啶中的甲基磺酰氯(MeSO2Cl,MsCl)在约室温或者约70-10℃下反应约1-3小时，
以提供式(M)或式(N)的化合物(Jordan等，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；
Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Springer等，
J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；以及Larden和H.T.A.Cheung,Tetrahedron Lett.,
1996,37(42),7581-7582)。
[0405] 关于方案5，尽管卤化物在合成目的的亲核取代反应中是常见的离去基团，但是使用对应的醇如见于式(O)的化合物的N,N-双(2-羟乙基)氨基的醇通常更方便。由于OH通常
被认为是差的离去基团(除非质子化)，诸如在式(O)的化合物的N,N-双(2-羟乙基)氨基中
的羟基至最常见的磺酸酯基团活性酯基团的转化将羟基转化为更易于被引入的亲核试剂
(包括卤化物离子)置换的官能团。最常见地，在适合的碱例如吡啶(亲核催化剂)的存在下，
通过与适当的芳基-或(多氟)烃基-磺酰氯或酸酐的反应，由式(O)的二元醇的N,N-双(2-羟
基)氨基来制备式(P)的芳基-或(多氟)烃基磺酸酯和类似的磺酸酯的N,N-双(2-芳基-磺酰
40
氧基或(多氟)烃基磺酰氧基)氨基。除了芳香族(R 为(取代的)芳基)磺酸酯基团外，通常将
脂肪族(R40为烃基)磺酸酯基团以及特别是作为更强的离去基团的多氟化(R40为多-F-烃
基)磺酸酯基团用于活化。
[0406] 关于方案5，在某些实施方案中，式(P)或式(R)的化合物中的R40基团为例如苯基，以及离去基团为苯基磺酰氧基(PhSO2O)、4-甲基苯基(对甲基苯基)，以及离去基团为甲苯
磺酸酯(4-甲基苯基磺酰氧基，TsO)、4-溴苯基(对溴苯基)，以及离去基团为对溴苯磺酸酯
(4-溴苯基磺酰氧基，BsO)或者4-硝基苯基(对硝基苯基)，以及离去基团为硝基苯磺酸酯
(4-硝基苯基磺酰氧基，NsO)、甲基，以及离去基团为甲磺酸酯(甲基磺酰氧基，MsO)、三氟甲
基，以及离去基团为三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酰氧基，TfO)、九氟-正丁基，以及离去基团
为九氟丁磺酸酯(九氟丁基磺酰氧基)或2,2,2-三氟乙基，以及离去基团为三氟乙磺酸酯
(2,2,2-三氟乙基磺酰氧基)。在一些实施方案中，式(P)和式(R)的化合物的R40基团为甲基，
以及离去基团为甲磺酸酯(甲基磺酰氧基，MsO)。在一些实施方案中，式(P)和式(R)的化合
物的R40基团为三氟甲基，以及离去基团为三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酰氧基，TfO)。
[0407] 关于方案5，可在升高的温度下，通过与在适合的质子或非质子有机溶剂中的过量或者近化学计量量的碱金属卤化物(MX,MX')的反应，由式(P)的磺酸酯的对应酯来制备式
(Q)、式(R)和式(S)的N-芥类卤化物(卤素-去磺酰氧基取代)，所述N-芥类卤化物包含(a)N,
N-双(2-卤代乙基)氨基(式(Q)的化合物)，(b)N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-卤代'乙基)氨基
(式(S)的化合物或混合的卤代N-芥)，或者(c)N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-芳基-磺酰氧基
或(多氟)烃基磺酰氧基乙基)氨基(式(R)的化合物或混合的卤代磺酸酯N-芥)。
[0408] 关于方案5，在某些实施方案中，MX或MX'中的M为碱金属阳离子，例如锂(Li+)和钠(Na+)，MX或MX'中的X和X'为卤素阴离子，例如氯(Cl–)、溴(Br–)和碘(I–)。MX或MX'为碱金属
卤化物，例如氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)或者碘化钠
(NaI)。在式(Q)、式(R)和式(S)的化合物中，X为卤素，例如，氯(–Cl)、溴(–Br)和碘(–I)
(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Palmer等，J.Med.Chem.,1994,37,2175-
2184；Palmer等，J.Med.Chem.,1996,39(13),2518-2528；Davies等，J.Med.Chem.2005,48
(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等，J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Weisz等，
Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Thorn,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-
1558；Lin等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；Gourdi等，J.Med.Chem.1990,
33(4),1177-1186；Yang等，Tetrahedron,2007,63(25),5470-5476；Ferlin等，
Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；以及Coggiola等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,
2005,15(15),3551-3554)。
[0409] 关于方案5，还可以通过a)卤代-去卤化(卤离子交换反应)或者b)在温和条件，在非质子有机溶剂中，与溶解的磺酸银AgOSO2R40(其中R40如本文所述进行定义)的复分解磺酰
氧基去卤素取代反应，由包含N,N-双(2-卤代乙基)氨基的式(Q)的伯卤代烃基磺酰氧基来
制备式(R)的N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-芳基-磺酰氧基或烃基磺酰氧基乙基)氨基(混合
的卤代磺酸酯N-芥)(Emmons和Ferris,J Am.Chem.Soc.,1953,75(9),2257)。
[0410] 关于方案5，对本领域技术人员显而易见的是，可以使用方案2-4中所述的对应的内部保护的β-取代的γ-氨基酸前体(γ-内酰胺)，将类似的试剂和反应条件用于引入a)N,
N-双(2-芳基-磺酰氧基或-(多氟)烃基磺酰氧基乙基)官能团，b)N,N-双(2-卤代乙基)官能
团，c)N-(2-卤代乙基)N-双(2-卤代'乙基)官能团，d)N-(2-芳基-磺酰氧基或(多氟)烃基-
磺酰氧基乙基)N-(2-卤代乙基)或者任何前述的衍生物。
[0411] 关于方案5，例如在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、R40、X、X'、E、连接物L、保护基团PG和Q如本文所定义；式(O)的化合物中的R2、R3和R4之一为–E–N(CH2–CH2–OH)2，其余剩余
2 3 4 7 8
的R、R和R各自为氢；以及R和R各自为氢。
[0412]
[0413] 方案5
[0414] 关于方案5，在某些实施方案中，可在过量(约2-10当量)的适合的碱(例如，无水三乙胺(Et3N,TEA)或无水吡啶)的存在下，于约0℃至约室温的温度下，通过将式(O)的二元醇
与过量的适合的(全氟)烃基-或芳基-磺酸酐(R40SO2)2O)(约2.5-5当量)(例如甲磺酸酐(R40
＝甲基(Me),(MeSO2)2O))在惰性溶剂(例如，无水二氯甲烷(DCM)或者四氢呋喃(THF)或者任
何前述溶剂的混合物)中反应约0.5-24小时，而将式(O)的化合物的N,N-双(2-羟乙基)氨基
转化为式(P)的化合物的N,N-双(2-(多氟)烃基磺酰氧基或芳基-磺酰氧基乙基)氨基，以提
供式(P)的双磺酸酯。可以任选地在催化量(约20mol％)的4-N,N-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)
的存在下进行反应。
[0415] 关于方案5，在某些实施方案中，使用同式(O)的二元醇与(多氟)烃基-或芳基-磺酸酐的反应所述的关于溶剂、碱、试剂的化学计量、温度、催化剂以及持续时间类似的反应
条件，还可将式(O)的二元醇与适合的烃基-或芳基-磺酰基卤化物(例如，甲基磺酰氯(甲磺
酰氯，MsCl)(R40＝Me))反应，以提供期望的式(P)的双磺酸酯。
[0416] 关于方案5，在某些实施方案中，可以在室温或加热至约50-150℃下，通过将式(P)的双磺酰酯与过量的适合的碱金属卤化盐MX(例如氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠
(NaCl)、溴化钠(NaBr)或碘化钠(NaI))(4-16当量)在适合的有机溶剂(例如，N,N-二甲基甲
酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮，MEK)、3-甲基-2-丁酮(异
丙基甲基酮，MIPK)、乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或者任何
前述溶剂的混合物)中反应约0.5-6小时，而将如式(P)的化合物中的N,N-双(2-(多氟)烃
基-磺酰氧基或芳基-磺酰氧基乙基)氨基转化(卤素-去磺酰氧基取代)为式(Q)的化合物的
N,N-双(卤代乙基)氨基，以提供式(Q)的化合物。
[0417] 关于方案5，在某些实施方案中，利用与式(Q)的化合物的制备中所述的关于溶剂、温度和持续时间类似的反应条件，也可在约一摩尔当量的适合的碱金属卤化盐MX(如本文
所定义)的存在下进行式(P)的双磺酰酯的反应，以提供含有N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-甲
基磺酰氧基乙基)氨基的式(R)的化合物(混合的卤代/磺酰基取代的(磺酰根合)N-芥)。
[0418] 关于方案5，在一些实施方案中，可以在约回流温度下，通过将式(Q)的N-芥衍生物(其中X为溴(–Br))与约1.0当量或者略少的适合的可溶性磺酸银(例如，甲烷磺酸银
(AgOSO2Me,AgOMs))在极性溶剂(如乙腈(MeCN))中反应，而将式(Q)的化合物转化为式(R)
的混合的卤代/磺酰基取代的(磺酰根合)N-芥，以提供式(S)的混合的卤素/甲磺酸酯N-芥。
[0419] 关于方案5，在某些实施方案中，利用与式(Q)和式(R)的化合物的制备中所述的关于溶剂、温度和持续时间类似的反应条件，也可在约一摩尔当量的适合的碱金属卤化盐MX'
(如本文所定义)的存在下进行式(Q)的双卤代N-芥的反应或者式(R)的混合的卤素/甲磺酸
酯N-芥的反应，以提供含有N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-卤代'乙基)氨基的式(S)的化合物
(混合的卤代N-芥)。
[0420] 还原性N-烃基化是氨基化/烃基化的形式，其涉及氨基与羰基在适合的还原剂的存在下，经由中间体亚胺或质子化亚胺至胺的反应。羰基组分最常见的是醛或酮官能团，氨
基最常见的是氨、脂肪族伯氨基或仲氨基或者芳香族伯氨基或者仲氨基(苯胺)。对于间接
还原性氨基化，可将中间体亚胺分离并且用适合的还原剂还原。对于直接还原性氨基化，通
常利用对质子化亚胺比对酮更具反应性并且在中度酸性条件下稳定的还原剂例如氰基硼
氢化钠(Na(CN)BH3)或三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H，可将所述反应与同时发生的亚胺
形成和还原同时进行。
[0421] 关于方案6，可以利用适合的卤代羰基化合物(X＝F、Cl或者Br)或其衍生物(例如二甲基缩醛)以及本领域熟知的还原剂，将适合的盐形式(例如盐酸(HCl)盐(Ar–E–NH2·
HCl))或作为游离碱(Ar–E–NH2)的式(T)或式(U)的化合物的伯氨基进行还原性N-烃基化反
应(Palani等，J.Med.Chem.,2005,48(15),4746-4749；Van Oeveren,
Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17(6),1527-1531；Delfourne等，Bioorg.Med.Chem.,2004,
12(15),3987-3994；Delfourne等，J.Med.Chem.,2002,47(17),3765-3771；以及Jordan等，
Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633)。
[0422] 适合的卤代羰基化合物包括例如2-氯乙酸(ClCH2CO2H，X为Cl)、2-氯乙醛(ClCH2CHO，X为Cl)或2-溴乙醛二甲基缩醛((MeO)2CHCH2Br，X为Br)，任选地以适合的溶剂中
的溶液例如，50wt％的2-氯乙醛(ClCH2CHO，X为Cl)水溶液提供。
[0423] 关于方案6，适于利用2-氯乙酸的伯氨基(如式(T)和式(U)的化合物中的伯氨基)的还原性N-烃基化的还原剂包括硼烷，优选硼烷-四氢呋喃络合物(H3B·THF)以及某些碱
金属硼氢化物(例如，硼氢化锂(LiBH4)或硼氢化钠(NaBH4))。
[0424] 关于方案6，通常在有机溶剂的存在下，在约0℃至约回流温度的温度下，将反应进行约05-18小时，所述有机溶剂如质子溶剂，例如甲醇(MeOH)、乙酸(HOAc)、三氟乙酸(TFA)、
85wt％磷酸(H3PO4)、冰乙酸(HOAC)、98wt％甲酸或者水；或者惰性有机溶剂，例如乙腈
(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、苯；或者任何前述的等同混合物。在使用2-氯乙醛
的实施方案中，适合的还原剂可以包括例如氰基硼氢化钠(Na(CN)BH3)、三乙酰氧基硼氢化
钠(NaB(OAc)3H和硼氢化钠(NaBH4)。
[0425] 还可以采用经由氢化的还原。优选的氢化条件包括例如使用碳载钯(Pd/C)作为催化剂的催化氢化。可以采用处于约大气压力至约150psi范围的压力下的气态氢(H2气体)或
者适合的铵盐(例如碳酸氢铵(H4NHCO3))作为氢源。可以在环境温度下进行氢化。
[0426] 关于方案6，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L、卤素基团X以及保护基2 3 4
团PG和Q如本文所定义；式(T)和式(U)的化合物中的R 、R 和R 之一为–E–NH2，其中E为键
(“-”)、氧原子(-O-)、亚甲基(-CH2-)或亚甲基氧基(–CH2–O–)，以及其中MH为氨基(–NH2)，以
使–E–NH2等同于a)芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，b)O-芳基羟基伯氨基(–O–NH2)，c)伯氨基甲
基(–CH2–NH2)或O-苄基羟基伯氨基(–CH2–O–NH2)；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各
自为氢。
[0427]
[0428] 方案6
[0429] 关于方案6，在某些实施方案中，可以通过将式(T)或式(U)的化合物与约4-10当量的过量的2-卤代羰基化合物(例如50wt％的2-氯乙醛水溶液)以及约3-8当量的过量的适合
的还原剂(例如氰基硼氢化钠(NaB(CN)H3))反应，而将式(T)或式(U)的化合物的伯氨基转
化为如式(V)或式(W)的化合物中的N,N-双(2-卤代乙基)氨基。在某些实施方案中，可以在
甲醇(MeOH)与三氟乙酸(TFA)、冰乙酸(HOAc)、98wt％甲酸(FA)或85wt％磷酸(H3PO4)的混合
物中进行所述反应。例如，在某些实施方案中，采用1:1(v/v)、2:1(v/v)或者1:2(v/v)的
MeOH/酸混合物和约0-40℃的反应温度以及约0.5-18小时的反应时间，以提供式(V)或式
(W)的受保护的N-芥。
[0430] 雌莫司汀 是美国指明用于转移性和/或进行性前列腺癌的缓解治疗的抗微管化疗剂。其为具有N-芥-氨基甲酸酯部分的雌激素(特别是雌二醇)的衍
生物。
[0431] 关于方案7，用仲胺的氨基甲酰基衍生物使醇或者酚官能化而产生如在例如式(Z)(其中M为氧(–O–)且G为氧(＝O))的化合物中的氨基甲酸酯的方法包括氨基甲酰氯或对硝
基苯基氨基甲酸酯，并且所述方法在本领域众所周知。同样地，本领域众所周知，也可通过
下述获得如在例如式(Z)(其中M为氧(–O–)且G为氧(＝O))的化合物中的氨基甲酸酯：用适
合的甲酸酯衍生物(包括光气(COCl2)、三光气(双(三氯甲基)碳酸酯(BTC))或1,1'-羰基二
咪唑(CDI))将醇或酚活化，然后与适当官能化的胺反应，所述功官能化的胺例如HN(CH2–
CH2–R9)2，其中R9为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或者(多氟)烃基磺酰氧基-或芳基-磺酰氧基
(–OSO2R40)或者它们的组合，以及R40如本文所述进行定义。
[0432] 同样地，关于方案7，制备与包含下述的氨基甲酸酯相关的式(Z)的化合物的许多方法在文献中是已知的并且对于本领域技术人员也是已知的：a)S-硫代氨基甲酸酯，其中M
为硫(–S–)且G为氧(＝O)，b)O-硫代氨基甲酸酯，其中M为氧(–O–)且G为硫(＝S)，c)二硫代
氨基甲酸酯，其中M为硫(–S–)且G为硫(＝S)，d)尿素，其中M为氮(–NR10–)，以及其中R10如本
10
文所述进行定义，以及G为氧(＝O)，或者硫脲，其中M为氮(–NR –)且G为硫(＝S)。
[0433] 关于方案7，在某些实施方案中，式(X)的化合物为，例如a)苯酚，其中E为键(“–”)以及MH为羟基(–OH)，b)苯胺，其中E为键(“–”)以及MH为氨基(–NR10H)，c)苯硫酚，其中E为键
(“–”)以及MH为巯基(–SH)，d)O-芳基羟胺，其中E为氧(–O–)以及MH为氨基(–NR10H)，e)苯甲
醇，其中E为亚甲基(–CH2–)以及MH为羟基(–OH)，f)苄胺，其中E为亚甲基(–CH2–)以及MH为氨
基(–NR10H)，g)苄硫醇，其中E为亚甲基(–CH2–)以及MH为巯基(–SH)，h)O-苄基羟胺，其中E为
亚甲基氧基(–CH2–O–)以及MH为氨基(–NR10H)。
[0434] 关于方案7，在某些实施方案中，R1和/或R5、R10、R20、E、M、Z、连接物L以及保护基团2 3 4
PG和Q如本文所定义；式(X)的化合物中的R、R 和R之一为如本文所述的–E–MH；其余剩余的
R2、R3和R4各自为氢；各R7和各R8均为氢；LG为适合的离去基团如氯(-Cl)、4-硝基苯氧基
(NO2C6H4O–)或咪唑；以及R9为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或(多氟)烃基磺酰氧基-或芳基-磺
酰氧基(–OSO2R40)或其组合，以及R40如本文所述进行定义。
[0435]
[0436] 方案7
[0437] 关于方案7，在某些实施方案中，可以通过在0-60℃的温度下，将式(X)的化合物与例如下述在适合的溶剂(如吡啶或者在1,4-二噁烷/苯混合物中的三乙胺等)中反应，而将
式(X)的化合物的醇、硫醇基或氨基转化为式(Z)的化合物的N,N-双(2-卤代-或2-磺酰基-
氧基乙基)氨基甲酰基或N,N-双(2-卤代-或2-磺酰基-氧基乙基)硫代氨基甲酰基：商购的
N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酰氯(美国专利第3,299,104号)(其中LG为氯(-Cl)，R9为氯(-Cl)
以及G为氧(＝O))或已知的(4-硝基苯基)N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸酯(其中LG为4-硝基
苯酚(4-NO2–Ph–O–)，R9为氯(-Cl)以及G为氧(＝O))磺酰氧基磺酰氧基，从而提供式(Z)的氨
基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或尿素衍生物。
[0438] 关于方案7，在某些实施方案中，可在适合的碱(如诸如碳酸钾(K2CO3)的无机金属碳酸盐和诸如碳酸氢钠(NaHCO3)的无机金属碳酸氢盐)的存在下，用例如光气、硫光气、三
光气、羰基二咪唑(CDI)、硫代羰基二咪唑(TCDI)等于本领域已知的适合的惰性溶剂中，将
式(X)的化合物的MH基团活化为其对应的式(Y)的氯甲酸酯、硫代氯甲酸酯或羰基咪唑。随
后可在碱(诸如碳酸钾(K2CO3)的无机金属碳酸盐和诸如碳酸氢钠(NaHCO3)的无机金属碳酸
氢盐)、乙酸乙酯(EtOAc)、水或者任何前述的混合物的存在下，通过与适当官能化的胺如HN
(CH2–CH2–R9)2，其中R9为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或(多氟)烃基磺酰氧基-或芳基-磺酰氧
40 40
基(–OSO2R )或其组合，以及R 如本文所述进行定义，例如商购的双(2-氯乙基)胺盐酸盐其
中R9为氯(-Cl)，或2-溴-N-(2-溴乙基)乙胺反应，而将式(Y)的氯甲酸酯或硫代氯甲酸酯转
化为对应的式(Z)的氨基甲酸酯，以获得式(Z)的氨基甲酸酯。
[0439] 通常，氮芥的生物活性基于烃基化的N,N-双(2-氯乙基)官能团的存在。由于N,N-双(2-氯乙基)官能团的强亲电子特性，化疗效果和细胞毒效应与DNA的烷基化直接相关。共
价连接(包括链间交联(ICL))的形成具有高细胞毒性并且涉及基本细胞过程的破坏，包括
导致细胞死亡的DNA复制。
[0440] 由于这种性质，氮芥已被用于恶性生长的实验室研究和临床治疗多年。不幸的是，在许多情况下氮芥的有效剂量接近于毒性剂量，因此期望发现具有母体化合物的较高溶癌
活性但是具有调节的毒性的氮芥或者一类氮芥类化合物。
[0441] 酰胺连接掩蔽了氮芥部分的烃基化和毒性特性，使得整个宿主在遭遇氮芥疗法的一段时间不会遭受非期望的毒性作用：分子的氨基酸部分促进经由氨基酸转运机制将“掩
蔽的”氮芥选择性递送进入肿瘤细胞，其中肿瘤细胞的较高酰胺酶活性释放其内再活化的
氮芥。因此，实际上，获得氮芥对肿瘤的最大效果以及对宿主的最小毒性作用是可能的(美
国专利第3,235,594号)。
[0442] 关于方案8，通过用适当官能化的胺使式(AA)(其中E为羰基(–C(＝O)–)或亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–))的羧酸缩合来制备本公开内容的酰胺氮芥，以提供式(AB)的氮芥的
酰胺，所述官能化的胺如HN(CH2–CH2–R9)2，其中X为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或者(多氟)烃
基磺酰氧基-或芳基-磺酰氧基(–OSO2R40)或其组合，以及R40如本文所述进行定义。
[0443] 关于方案8，促进由式(AA)的羧酸形成如式(AB)的化合物中的酰胺键的大量的偶联方法在本领域是已知的(Montalbetti和Falque,Tetrahedron,2005,61,10827-10852；以
及Valeur和Bradley,Chem.Soc.Rev.,2009,38,606-631)。
[0444] 关于方案8，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L以及保护基团PG和Q如本文所述进行定义；式(AA)的化合物中的R2、R3和R4之一为如本文所述的–E–OH；其余剩余的
R2、R3和R4各自为氢；各R7和各R8均为氢；R9为提供氮芥的烃基化性质的适合的官能团。
[0445]
[0446] 方案8
[0447] 关于方案8，在某些实施方案中，可以将式(AA)的化合物的(硫代)羧基活化为酰基卤，酰基叠氮化物，对称或者不对称的羧酸酐、碳酸酐或者硼酸酐，酰基咪唑，活化的酯，鏻
盐、脲盐或者铵盐，随后用适当官能化的胺(如HN(CH2–CH2–R9)2)在在先分离后或者原位氨
解活化的中间体，以提供式(AB)的氮芥酰胺。
[0448] 关于方案9，通过移除外部保护基团和/或通过打开内酰胺环(内部保护)，将式(AC)或式(AD)的受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸前体或受保护的N-芥官能化的
β-取代的γ-氨基酸类似物前体或者羧酸(生物)电子等排体转化为对应的式(AE)的未受保
护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨
基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
[0449] 关于方案9，在某些实施方案中，–A–N(CH2–CH2-R9)2部分的连接体基团(connector group)“A”为键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基
10
(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR –C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–
O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基
10
硫代羰基(–CH2–NR –C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–
C(＝S)–)、亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)。
[0450] 关于方案9，在某些实施方案中，可在水性酸性条件下进行式(AE)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸类
似物或者羧酸(生物)电子等排体从其式(AC)或者式(AD)的对应前体的释放(水解)(Taylor
等，Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Buss等，J.Fluorine Chem.,1986,34(1),
83-114；Abela等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Weisz等，
Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Zheng,Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18
(2),880-886；Haines等，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及Matharu等，Bioorg.,Med.,
Chem.,Lett.,2010,20,3688-3691)。
[0451] 关于方案9，在某些实施方案中，还可以在无水酸性条件下进行式(AE)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基
酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体从其式(AD)的对应前体的释放(Springer等，
J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Davies等，J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；
Niculesscu-Duvaz等，J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Verny和Nicolas,
J.Label.Cmpds,Radiopharm.,1988,25(9),949-955；Thorn等，J.Org.Chem,1975,40(11),
1556-1558；Baraldini等，J.Med.Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等，J.Med.Chem.,
1990,33(4),1177-1186；以及Kupczyk-Subotkowska等，J.Drug Targeting,1997,4(6),
359-370)。
[0452] 关于方案9，对本领域技术人员显而易见的是，还可以制备含有适合的保护基团的不同组合的式(AA)的受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸前体或者式(AD)的受保护
的N-芥β-取代的γ-氨基酸类似物或羧酸(生物)电子等排体前体。保护基团的不同组合可
能需要特定的反应物和反应条件以有效移除特定组的不同保护基团，从而提供式(AE)的未
受保护的N-芥β-取代的γ-氨基酸衍生物或者未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基
酸衍生物、类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
[0453] 关于方案9，在式(AC)、式(AD)和式(AE)的化合物的某些实施方案中，R1和/或R5、R9、连接体基团A、保护基团PG和Q以及连接物L如本文所述进行定义；R6为如本文所定义的未
20
受保护的羧酸、羧酸类似物或羧酸(生物)电子等排体；R 为如本文所定义的受保护的羧酸、
羧酸类似物或羧酸(生物)电子等排体；R2、R3和R4之一为与连接体A连接的N,N-双-(2-官能
化)乙基氨基(氮芥基团)(–A–N(CH2–CH2–R9)2)；剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为氢。
[0454]
[0455] 方案9
[0456] 关于方案9，可以通过在约40-150℃的升高的温度下，用矿物酸水溶液(例如2M至～12M的盐酸(HCl))处理式(AC)或式(AD)的受保护的前体约6-24小时，来完成式(AC)的化
合物的水解酸性开环以及同时进行的内部N-脱保护或者式(AD)的化合物的水解酸性完全
脱保护，从而提供式(AE)的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或N-芥官能化的β-取
代的γ-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。在某些实施方案中，可以使用矿物酸与
有机溶剂的混合物。可用于促进内酰胺开环或者完全脱保护的水性矿物酸反应混合物为例
如1:1(v/v)的浓盐酸(～12M或者～37wt％HCl)与1,4-二噁烷的混合物。
[0457] 关于方案9，可将含有本领域已知的非亲核阴离子的其它水性矿物酸用于促进式(AC)的化合物同时进行的水解酸性开环以及同时进行的内部N-脱保护，或者促进式(AD)的
化合物的受保护的羧基部分、受保护的羧酸(生物)电子等排体或氨基官能团的酸不稳定或
水解敏感性保护基团的水解酸性完全脱保护，以提供式(AE)的N-芥官能化的β-取代的γ-
氨基酸衍生物或N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
[0458] 关于方案9，适合的矿物酸可以包括例如氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硫酸(H2SO4)、高氯酸(HClO4)和磷酸(H3PO4)的稀释的或者浓的水溶液，任何前述的混合物或者适合的有
机溶剂(例如，1,4-二噁烷)与任何前述的混合物。
[0459] 本领域技术人员有能力选择具体的且合适的水性无机酸和反应条件，用于式(AC)的化合物的水解酸性开环以及同时进行的内部N-脱保护或者式(AD)的化合物的水解酸性
完全脱保护，以提供式(AE)的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或N-芥官能化的β-
取代的γ-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
[0460] 关于方案9，也可通过在无水条件下与强有机酸反应来完成同时进行的式(AD)的20
化合物的完全脱保护，其中R 为源自羧酸的酸不稳定部分，例如CO2tBu、CO2-五甲基苄基、
CO2-(4-甲氧基)苄基或CO2-三苯甲基，以及Q为源自酸不稳定的N-保护基团的保护的氨基，
例如N(H)Boc、N(H)三苯甲基、N(H)(4-甲氧基)苯基-二苯基甲基或N(H)二-((4-甲氧基)苯
基)-苯基甲基，从而释放式(AE)的游离(未保护的)N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生
物或N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
[0461] 在某些实施方案中，可用于在无水条件下完全脱保护的强(有机)酸包括：三氟乙酸(TFA)、98wt％甲酸(FA)、甲磺酸(MeSO3H)、85wt％磷酸(H3PO4)、含2M盐酸(HCl)的乙醚
(Et2O)、1,4-二噁烷中的4M盐酸(HCl)或HCl在乙酸乙酯(EtOAc)中的饱和溶液(Li等，
J.Org.Chem.,2006,71,9045-9050)。
[0462] 根据对强(有机酸)的整体敏感性，可在范围为约0-50℃的反应温度下，将式(AD)化合物与纯的强(有机)酸或与强有机酸在适合的惰性溶剂中的溶液反应约1-24h，以提供
式(AE)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或未保护的N-芥官能化的β-
取代的γ-氨基酸类似物或羧酸(生物)电子等排体，所述惰性溶剂如二氯甲烷(DCM)、二氯
乙烷(DCE)、1,4-二噁烷、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)或甲苯，通常强有机酸在适合的惰性
溶剂中的溶液的比例范围为在所述惰性溶剂中约纯(有机)酸至10vol％(有机)酸。
[0463] 可选地，可向反应混合物中添加2-5当量合适的清除剂，如三乙基硅烷(Et3SiH)(TES)、三异丙基硅烷(iPr3SiH)、苯硫基甲烷或1,2-二硫代乙烷(HSCH2CH2HS)，以抑制形成
不需要的副反应以及，例如在本文公开的完全脱保护条件下从富电子的芳香族骨或硫化物
基团的烃基化产生的副产物，从而提供式(AE)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨
基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等
排体。
[0464] 可以利用例如固相萃取(SPE)技术，如采用 柱(Waters,USA)、柱(EMD Chemicals,USA)或Whatman SAX柱(Whatman,USA)，制备型正相或反相TLC、反相
(RP)半制备型或制备型HPLC，结晶，沉淀或者本领域已知的其他任何合适的方法，来完成从
未反应的原料、不需要的副产物和杂质分离式(AE)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的
γ-氨基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸类似物或者羧酸(生物)
电子等排体。
[0465] 可利用任何本领域已知的方法分离纯化的式(AE)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸类似物或者羧酸
(生物)电子等排体。例如，此类方法包括在减压下，用旋转蒸发仪移除含有式(AE)的N-芥官
能化的β-取代的γ-氨基酸衍生物或N-芥官能化的β-取代的γ-氨基酸类似物或者羧酸(生
物电子等排体)的合并级分中的HPLC溶剂(流动相)，或者通过初步冻干移除(水性)溶剂混
合物。
[0466] 可将本领域已知的任何适合的方法用于产生式(AE)的化合物的酸加成盐或盐，包括药学可接受的酸加成盐或盐。
[0467] 可以任选地在一个或多个当量的矿物酸的存在下，任选地用药学可接受的反离子进行冻干，以形成式(AE)的化合物的(药学可接受的)酸加成盐。例如，可在冻干之前添加一
个或多个当量的盐酸(HCl)，以形成式(AE)的化合物的单、双或多盐酸盐或者其混合物。
[0468] 可以任选地在一个或多个当量的碱的存在下，任选地用药学可接受的反离子进行冻干，以形成式(AE)的化合物的(药学可接受的)盐。例如，可在冻干之前添加一个或多个当
量的碳酸氢钠(NaHCO3)，以形成式(AE)的化合物的单、双或多钠盐或者其混合物。
[0469] 实体瘤的特有特征为在极低氧浓度(缺氧；在0.05-5.0％的肿瘤组织中的氧分压)下，通常在坏死区域周围的细胞的存在。在缺氧与缺乏对放射疗法的应答以及对细胞毒性
疗法的固有耐药之间存在清晰的关联。已经证明肿瘤中的缺氧倾向于选择更恶性的表型
(Wilson和Hay,Nat.Rev.Canc.,2011,11,393-410；以及Brown和Wilson,Nat.Rev.Canc.,
2004,4,437-447)。
[0470] 还原性代谢过程在实体瘤的缺氧环境中更为普遍。还原性酶系统能够降低某些官能团。例如，已知芳香族和脂肪族的N-氧化物(–N+(O–)R2)可被还原为相应的胺(–NR2)，而根
据组织的氧饱和度，硝基(–NO2)可被还原为相应的胺(–NH2)或还原为羟胺(–NH(OH)均可被
还原(Denny等，Br.J.Canc.,1996,74,Suppl.XXVII,S32-S38；以及Nagasawa等,
Biol.Pharm.Bull.,2006,29(12),2335-2342)。
[0471] 一种设计癌细胞选择性氮芥的有前途的方法，利用了见于实体瘤中的氧饥饿(缺氧)细胞的硝基芳基化合物的选择性酶促还原。已经将氮芥的N-氧化物衍生物，包括美法仑
的N-氧化物(PX-478；美国专利第7,399,785号；Koh等，Mol.Canc.Ther.,2008,7(1),90-
100)；www.medkoo.com)和苯丁酸氮芥的N-氧化物(Kirkpatrick等，Anti-Cancer Drugs,
1994,5,467-472；Tercel等，J.Med.Chem.,1995,38,1247-1252；以及美国专利第5,602,273
号)作为相对于其母体药物具有降低的全身毒性的生物还原性前药进行了研究。那些药物
利用了某些肿瘤细胞a)缺氧特性和b)还原性特性。N-氧化物官能团通过捕获母体氮芥部分
单独的电子对使得极具反应性的烃化剂失效，从而降低与之相关的烃基化特性和脱靶毒
性。据信缺氧的肿瘤环境或缺氧细胞周围及其还原性酶系统内的生物还原性活化恢复了游
离氮芥的细胞毒性。整体效果是，相对于其母体氮芥，氮芥的N-氧化物具有提高的治疗指
数。
[0472] 根据pH和溶剂(尤其是非质子有机溶剂)的特性，已知氮芥的N-氧化物分子内重排为具有明显更少的固有细胞毒性潜力的相应的更稳定的羟胺(Tercel等，J.Med.Chem.,
1995,38,1247-1252；以及美国专利第5,602,273号)。然而，同样已知，所述羟胺能够在体内
转变回至母体N-氧化物，其中后者可在肿瘤细胞的缺氧和还原性环境中被还原，其中潜在
的氮芥显示其细胞毒性。
[0473] 关于方案10，在式(AF)、式(AG)和式(AH)的化合物的某些实施方案中，R1和/或R5、R6、R9和连接物L如本文所述进行定义；R2、R3和R4之一为连接至连接体基团“A”的N,N-双-(2-
官能化)乙基氨基(氮芥基团)(–A–N(CH2–CH2–R9)2)，其中所述连接基团“A”为键(“–”)或亚
甲基(–CH2–)；剩余的R2、R3和R4各自为氢；以及R7和R8各自为氢。
[0474]
[0475] 方案10
[0476] 关于方案10，于约室温下，用略过量的3-氯过苯甲酸(chloroperbezoic acid)(间-氯过苯甲酸，mCPBA)，在溶剂如二氯甲烷(DCM)中，进行式(AF)的化合物的N-芥基团的
N-氧化，然后用碳酸氢钠水溶液进行处理，提供了式(AG)的更稳定的羟胺(通过经由环状氧
氮杂环丁烷阳离子(oxazetidinium)物质的推定重排)。
[0477] 关于方案10，于约室温下，用3-5当量的由在冰乙酸(HOAc)中的35wt％过氧化氢(H2O2)水溶液制备的过乙酸(MeCO(O2H))，在溶剂如二氯甲烷(DCM)中，进行式(AF)的化合物
的N-芥基团的N-氧化，随后进行酸萃取，提供了式(AH)的相应的N-氧化物。
[0478] 表征
[0479] 为了确定本公开提供的化合物经由LAT1/4F2hc转运蛋白进入细胞的程度，可用例如HEK(人胚胎肾)或CHO(中国仓鼠卵巢)细胞进行进入用编码LAT1和4F2hc亚基的DNA转染
的细胞的氨基酸摄取分析。也可用cRNA LAT1和4F2hc注射卵母细胞，以表达LAT1/4F2hc转
运蛋白。可针对对LAT1/4F2hc转运蛋白的特异性或者针对转运进内源性表达多种转运蛋白
的细胞来筛选化合物。可将利用表达LAT1/4F2hc转运蛋白的细胞的筛选方法(例如竞争摄
取、互换或直接摄取分析)的结果，与缺乏LAT1/4F2hc转运蛋白或在LAT1/4F2hc转运蛋白的
特定抑制剂的存在下的对照细胞的结果进行比较。
[0480] 在竞争实验中，测定化合物特异性结合至LAT1/4F2hc转运蛋白的能力。向表达LAT1/4F2hc转运蛋白的细胞添加LAT1/4F2hc转运蛋白的已知底物(参考底物)和测试化合
物。例如，可将加巴喷丁用作参考，因为其显示出针对LAT1/4F2hc的高选择性。加巴喷丁不
是肠道氨基酸转运蛋白B0,+、ATB0+和LAT2的底物，而可能是有机阳离子转运蛋白OCTN2的底
物(Cundy等，J Pharm Exp Ther,2004,311(1),315-323；以及Grigat等，Drug Metabol 
Disp,2009,37(2),330-337)。将在测试化合物存在下参考底物的转运量和速率与在测试化
合物不存在下参考底物的转运量和速率进行比较。如果由于测试化合物的存在下参考底物
的转运量和速率降低，则所述测试化合物结合LAT1/4F2hc转运蛋白。
[0481] 可进一步分析结合LAT1/4F2hc转运蛋白的化合物，以确定它们是否由LAT1/4F2hc转运蛋白转运，或仅竞争结合转运蛋白。可以通过检测来自细胞内众多报告子中任一种的
信号来测定化合物进入细胞的转运。所述报告子可仅为标记，如荧光团、发色团、放射性核
素，或者报告子可为用液相色谱-质谱联用(LC/MS/MS)检测的试剂。通过将测试化合物施用
于细胞外部，并在预先确定的时间后对培养基取样以确定细胞内报告子的存在(交换分
析)，可将同样的检测方法用于测定报告子是否被从细胞内空间转运至培养基。
[0482] 测定了化合物为LAT1/4F2hc的底物后，可进行进一步筛选以确定所述化合物对于其它膜转运蛋白的选择性。选择性是指化合物由不同转运蛋白转运的亲和力。为了证明对
LAT1/4F2hc的选择性，可针对其它化合物，在摄取和/或竞争分析中对化合物进行测试。可
能转运LAT1/4F2hc底物的转运蛋白包括：SLC1A4(ASCT1；NP_003029)、SLC1A5(ASCT2；NP_
005619)、SLC6A1(GAT1；NP_003033)、SLC6A5(GlyT2；NP_004202)、SLC6A6(TauT；NP_
003034)、SLC6A8(CT1；NP_005620)、SLC6A9(GlyT1；NM_008865)、SLC6A11(GAT3；NP_55044)、
SLC6A12(BGT1；NP_003035)、SLC6A13(GAT2；NP_057699)、SLC6A14(ATB0,+；NP_009162)、
SLC6A15(B0AT2；NP_001139807)、SLC6A17(XT1；NP_001010898)、SLC6A18(B0AT3；NP_
872438)、SLC6A19(B0AT1；NP_001003841)、SLC7A6(y+LAT2；NP_001070253)、SLC7A7(y+LAT1；
NP_001119577)、SLC7A8(LAT2；NP_036376)、SLC7A9(b0,+AT；NP_055085)、SCL7A10(ASC-1；
NP_062823)、SLC15A1(PepT1；NP_005064)、SLC15A2(PepT2；NP_066568)、SLC16A1(MCT1；NP_
003042)、SLC16A2(MCT8；NP_006508)、SLC16A10(TAT1；NP_061063)、SLCO1B1(OATP1B1；NP_
006437)、SLCO1B3(OATP1B3；NP_062818)、SLC22A1(OCT1；NP_003048)、SLC22A2(OCT2；NP_
003049)、SLC22A4(OCTN1；NP_003050)、SLC22A5(OCTN2；NP_003051)、SLC22A8(OAT3；NP_
004245)、SLC36A1(PAT1；NP_510968)、SLC36A1(PAT1；NP_510968)、SLC36A2(PAT2；NP_
861441)、SLC38A1(SNAT1；NP_109599)、SLC38A2(SNAT2；NP_061849)、SLC38A3(SNAT3；NP_
006832)、SLC38A4(SNAT4；NP_060488)、SLC38A5(SNAT5；NP_0277053)、SLC43A1(LAT3；NP_
003618)以及SLC43A2(LAT4；NP_689559)。
[0483] 可利用PCR来克隆目标转运蛋白功能性表达所需的人基因，将其完全测序，并亚克隆至可用于在哺乳动物细胞或非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵母细胞中表达的质粒内。除非
另有说明，目标转运蛋白的所有亚基均在实例中描述的各异源系统中共表达。由于很多哺
乳动物细胞系表现出高水平的氨基酸转运活性，因此由于低水平的内源氨基酸转运，在非
洲爪蟾卵母细胞中的表达是有益的。为了评估具体转运蛋白的转运功能，克隆其cDNA并在
具有低内源转运活性的细胞内表达该蛋白是可取的。可使用作为目标转运蛋白的最佳底物
(参考底物)的标记化合物进行竞争分析。通常，将测试化合物的摄取水平与目标转运蛋白
的参考底物的摄取进行比较。
[0484] 式(1)化合物是LAT1/4F2hc的底物，并且Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少10％、20％，以及在一些实施方案中是至少50％。同时，所述化合物对于系统A、系统N、系统ASC和系统L
转运蛋白LAT2/4F2hc的氨基酸转运蛋白具有低亲和力。
[0485] 可将用正常的和荷瘤大鼠进行的生物分布研究用于确定相比其它组织，在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的组织中主动运输的化合物的处理(disposition)和底物累积的选择
性。成像技术例如全身放射自显影术(WBA)可定性和定量地阐述转运蛋白在药物处理中的
作用。WBA允许将在整个动物的薄切片中的放射性核素-标记的化合物水平可视化和定量化
利用WBA获得的信息与从诊断成像获得的数据类似，尽管是在单个时间点上。
[0486] 药物组合物
[0487] 可将式(1)化合物或其药学可接受的盐掺入至待通过任何合适的施用途径施用于患者的药物组合物中，所述施用途径包括：皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜
上、口服、经口、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部施用。在某些实施方案中，本公
开提供的药物组合物为可注射制剂。在某些实施方案中，本公开提供的药物组合物为可静
脉注射的制剂。在某些实施方案中，本公开提供的药物组合物为口服制剂。口服制剂可为口
服剂量形式。
[0488] 本公开提供的药物组合物可包含治疗有效量的式(1)化合物或其药学可接受的盐以及合适量的一种或多种药学可接受的媒介物，以提供恰当施用于患者的组合物。本领域
描述了合适的药物媒介物和制备药物组合物的方法。
[0489] 在某些实施方案中，可通过静脉注射施用式(1)化合物或其药学可接受的盐。合适的注射形式包括式(1)的化合物的无菌水溶液和分散剂。在某些实施方案中，可在生理缓冲
液中制备化合物。施用前，可通过任何本领域已知的技术对式(1)的化合物或其药学可接受
的盐进行杀菌，包括添加抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨
酸、硫柳汞(thimersol)等。在某些实施方案中，可向对象施用前，通过过滤对式(1)的化合
物或其药学可接受的盐进行灭菌，从而最小化或消除对另外的杀菌剂的需要。式(1)的化合
物的可注射剂量可以包括：约0.01mL至约10mL、约0.1mL至约10mL、约0.1mL至约5mL，以及在
一些实施方案中，约1mL至约5mL。
[0490] 药物组合物可包含治疗有效量的一种或多种式(1)的化合物(优选为纯化形式)，以及合适量的药学可接受的媒介物，以便提供恰当施用于患者的形式。当向患者施用时，化
合物和药学可接受的媒介物优选为无菌的。当静脉内施用化合物时，水是优选的媒介物。也
可将盐溶液以及右旋糖和甘油水溶液用作液体媒介物，尤其是用于注射溶液。合适的药物
媒介物还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸
钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。药物组合物
也可含有较小量的润湿剂或乳化剂或者pH缓冲剂。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑
剂和着色剂。
[0491] 可通过以下手段生产包含化合物的药物组合物：常规混合、溶解、粒化、漂浮(levitating)、乳化、包封、截留或冻干方法。可以以常规方式，使用可药用且有助于将化合
物加工为制剂的一种或多种药学可接受的载体、稀释剂，赋形剂或助剂来配制药物组合物。
合适的制剂取决于所选的施用途径。
[0492] 本公开提供的药物组合物可采用溶液、悬浮液、乳状液或任何其它适用形式。本领域描述了合适的药物媒介物的实例。
[0493] 对于肠胃外施用，可将式(1)的化合物掺入溶液或悬浮液中。肠胃外施用是指通过注射施用，例如通过静脉内、囊内、鞘内、胸膜内、肿瘤内或腹膜内注射或者膀胱内注射。在
某些实施方案中，静脉内施用式(1)的化合物。
[0494] 溶液或悬浮液也可包括以下佐剂中的至少一种：无菌稀释剂，如注射用水、盐、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂，抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，缓冲剂
如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及渗透压(tonicity)调节剂如氯化钠或右旋糖。可将肠胃
外制剂包封于安瓿瓶、一次性注射器、或者玻璃或塑料制多剂量容器中。
[0495] 对于局部施用，可将式(1)的化合物配制为溶液、凝胶、膏剂、乳霜、悬浮液等。对于透粘膜施用，可在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域已知。
全身性制剂包括设计为通过注射施用的那些，例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注
射，以及设计为经皮、透粘膜、口服或肺部施用的那些。可与改善气道粘液的粘液纤毛清除
或降低粘液粘度的其它活性剂组合制备全身性制剂。这些活性剂包括例如钠通道阻断剂、
抗生素、N-乙酰半胱氨酸、高半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸钠(MESNA)和磷脂。
[0496] 当化合物为酸性或碱性的，其可作为游离酸或游离碱、药学可接受的盐、任何上述的溶剂化物或任何上述的水合物被包含于上述制剂中。基本上保留游离酸或碱的活性的药
学可接受的盐可通过与碱或酸的反应来制备，且其在水性溶剂或其它质子溶剂中比相应的
游离酸或碱形式倾向于更加可溶。
[0497] 评估单个患者对治疗的应答，以及针对最佳治疗选定患者是现代医疗保健的最大挑战之一，且涉及个性化用药的趋势。本公开提供的新的β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取
代的γ-氨基酸类似物对于LAT1/4F2hc具有高选择性。可将对LAT1/4F2hc具有同样选择性
的用于正电子发射型计算机断层成像(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的放
射标记的化合物用于基于单一研究、逐个病例患者分析来预测治疗效力，从而排除预期不
会受益于治疗的对象。使用放射标记的LAT1/4F2hc选择性底物的PET/SPECT扫描，一旦与式
(1)的化合物的β-取代的γ-氨基酸衍生物或β-取代的γ-氨基酸类似物浓度相关联，就能
提供三维分布图，其可用于宏观剂量计算。
[0498] 因此，本领域技术人员有能力分析和使用式(1)的化合物和/或其药物组合物用于治疗。
[0499] 治疗剂量
[0500] 通常将以有效达到预期目的的量使用式(1)的化合物和/或其药物组合物。对治疗疾病如恶性肿瘤的用途，可以以治疗有效量来施用或应用式(1)的化合物和/或其药物组合
物。
[0501] 在本文公开的具体病症或病况的治疗中将会有效的式(1)的化合物和/或其药物组合物的量，将部分取决于该病症或病况的性质，且可通过本领域已知的标准临床技术来
确定。此外，可任选地采用体外或体内分析，以帮助确定最佳剂量范围。施用的式(1)的化合
物和/或其药物组合物的量将取决于待治疗的对象、对象的体重、病痛的严重性、施用方式
和处方医师的判断等因素。
[0502] 在用于人之前，可针对期望的治疗活性在体内和体外分析式(1)的化合物。例如，可将体外分析用于确定优选施用特定化合物还是施用化合物的组合。还可使用动物模型系
统证明化合物为有效且安全的。
[0503] 在某些实施方案中，治疗有效剂量的式(1)的化合物和/或其药物组合物将提供治疗益处而不引起大量的毒性。式(1)的化合物和/或其药物组合物的毒性可利用标准的药物
程序来确定，且其可由本领域技术人员容易地确定。毒性作用与治疗作用之间的剂量比率
即为治疗指数。在某些实施方案中，式(1)的化合物和/或其药物组合物在治疗疾病和病症
中显示出特别高的治疗指数。在某些实施方案中，式(1)的化合物和/或其药物组合物的剂
量将在包括具有最小毒性的有效剂量的循环浓度范围内。
[0504] 试剂盒
[0505] 式(1)的化合物、其药学可接受的盐或任何上述的药物组合物可被包含于试剂盒中，可为治疗目的而将该试剂盒被用于向患者施用所述化合物。试剂盒可包括含有适于向
患者施用的式(1)的化合物的药物组合物以及用于向患者施用所述药物组合物的说明书。
在某些实施方案中，用于治疗患者的恶性肿瘤的试剂盒包括式(1)的化合物或其药学可接
受的盐、用于施用所述化合物的药学可接受的媒介物，以及用于向患者施用所述化合物的
说明书。
[0506] 随同试剂盒提供的说明书可以是印刷的和/或以例如可读电子介质、录像带、录音带、闪存装置提供，或可公开于互联网的网址或者作为电子通讯分发给患者和/或医疗服务
人员。
[0507] 治疗用途
[0508] 可将式(1)的化合物用于治疗患者的恶性肿瘤，其中所述恶性肿瘤组织表达LAT1/4F2hc。在某些实施方案中，表达LAT1/4F2hc转运蛋白的恶性肿瘤组织位于患者的脑内。
[0509] 可将式(1)的化合物用于发生升高的LAT1/4F2hc介导的摄取的众多肿瘤的治疗。式(1)的化合物对于治疗脑肿瘤，包括其它实体瘤如肺癌或乳腺癌在脑部的转移瘤特别有
用。
[0510] 在某些实施方案中，可以施用式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物，以治疗已知通过烃化剂如美法仑治疗的恶性肿瘤。
[0511] 在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物用于治疗例如以下恶性肿瘤的一种或多种：成人和儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人和儿童
急性髓性白血病(AML)、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关恶性肿瘤、AIDs相关淋巴瘤、肛门癌、
阑尾癌、星形细胞瘤、儿童非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌(非黑素瘤)、肝外胆管
癌、儿童膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、儿童颅咽管瘤、儿童脑干胶质瘤、成人
和儿童脑瘤、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、儿童小脑星形细胞瘤、脑瘤、大脑星形细胞瘤/
恶性胶质瘤、导管原位癌、儿童室管膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、儿童鼻腔神经胶质瘤、儿童
髓母细胞瘤、儿童髓上皮瘤、儿童中分化松果体实质肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤幕上原
始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质瘤、儿童脑和脊髓肿瘤、成人
和儿童乳腺癌、男性乳腺癌、儿童支气管肿瘤、淋巴样谱系的造血肿瘤、髓样谱系的造血肿
瘤、伯基特淋巴瘤、儿童类癌瘤、胃肠道类癌瘤、头颈癌、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、原
发性中枢神经系统淋巴瘤、儿童小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、儿童宫颈
癌、儿童恶性肿瘤、儿童脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠直
肠癌、皮肤t-细胞淋巴瘤、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、子
宫内膜癌、儿童室管膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、食管癌、儿童食管癌、尤文家族肿瘤、儿童
颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞
瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、儿童胃(gastric)(胃(stomach))癌、胃肠道类
癌瘤、胃肠道间质瘤(gIst)、儿童胃肠道间质细胞瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖
细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤/疾病、成人胶质瘤、胶质母细胞瘤、儿童
脑干、儿童大脑星形细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质瘤、毛细胞白血病、儿童心脏恶性肿瘤、
头颈恶性肿瘤、儿童头颈恶性肿瘤、成人(原发性)肝细胞(肝)癌、儿童(原发性)肝细胞(肝)
癌、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、下咽癌、儿童下丘脑和视路胶质瘤、眼内黑色素
瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、内分泌性胰腺肿瘤(endocrine pancreas tumors)
(胰岛细胞瘤)、卡波西肉瘤、肾(肾细胞)癌、肾癌、喉癌、儿童喉癌、成人急性淋巴细胞白血
病、儿童急性淋巴细胞白血病、成人急性髓性白血病、儿童急性髓性白血病、慢性髓性白血
病(cml)、毛细胞白血病、唇和口腔恶性肿瘤、成人原发性肝癌、儿童原发性肝癌、非小细胞
肺癌、小细胞肺癌、AIDs相关淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、t-细胞淋巴瘤、b-细胞淋巴瘤、皮肤t-
细胞淋巴瘤、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金
淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、瓦尔登斯特伦巨球蛋
白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童髓上皮瘤、黑素瘤、眼内黑
色素瘤、梅克尔细胞癌、成人恶性间皮瘤、儿童间皮瘤、隐匿原发性转移性鳞状颈癌、口腔
癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、涉及nUt基因的中线道癌、儿童多发性内分泌腺瘤综合
征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增
殖性疾病、慢性髓性白血病、成人急性髓性白血病、儿童急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢
性骨髓增殖性疾病、恶性生殖细胞肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、儿童鼻咽癌、成神经细胞
瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、儿童口腔癌、唇和口腔恶性
肿瘤、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、儿童卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿
瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰岛细胞瘤、儿童乳头状瘤病、鼻窦和鼻
腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、儿童中分化松果体实质肿瘤、儿童松果体母
细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、副神经节瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜
肺母细胞瘤、儿童胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、妊娠合并乳腺癌、原
发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、儿童肾细胞(肾)癌、肾盂和输
尿管、移行细胞癌、涉及15号染色体上的nUt基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、儿童横纹肌
肉瘤、唾液腺癌、儿童唾液腺癌、肉瘤(dwing家族肿瘤)、卡波西肉瘤、成人软组织肉瘤、儿童
软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞泽里综合征、皮肤癌(非黑素瘤)、儿童皮肤癌、黑素瘤、梅克尔细
胞皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、成人软组织肉瘤、儿童软组织肉瘤、鳞状细胞癌(非黑素
瘤)、隐匿原发性及转移性鳞状颈癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌、儿童胃(stomach)(胃
(gastric))癌、儿童幕上原始神经外胚层肿瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和
胸腺癌、儿童胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、儿童甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、成人原发灶不
明癌、儿童原发灶不明癌、不寻常的儿童恶性肿瘤、输尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫
内膜子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、儿童阴道癌、儿童视路和下丘脑胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯
特伦巨球蛋白血症、肾母细胞瘤以及女性恶性肿瘤。
[0512] 在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物用于治疗例如以下恶性肿瘤中的一种或多种，其中所述恶性肿瘤选自以下中的任一种：原发性
成人和儿童脑及CNS癌包括胶质母细胞瘤(GBM)和星形细胞瘤，皮肤癌包括黑素瘤，肺癌包
括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和大细胞肺癌，乳腺癌包括三阴乳腺癌(TNBC)，血癌
包括骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)和急性髓性白血病(AML)，前列腺癌包
括去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，肝癌包括肝细胞癌(HCC)，食管癌和胃癌，以及任何前述的
任何全身性和中央区转移瘤。
[0513] 可将式(1)的化合物用于治疗相对于周围组织和/或其它身体器官中的组织存在差异LAT1/4F2hc转运活性的恶性肿瘤。患有显示比非疾病组织更强的LAT1/4F2hc转运活性
的肿瘤的患者，预期会更有利地响应用LAT1/4F2hc转运蛋白的底物作为治疗剂进行的治
疗，以及经受较少与治疗剂对非疾病组织的作用相关的不良反应。式(1)化合物为治疗剂，
其是LAT1/4F2hc转运蛋白的底物，并显示细胞毒性。
[0514] 在恶性肿瘤的治疗中有效的式(1)的化合物的量将至少部分取决于疾病的性质，并可通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可采用体外或体内分析以帮助确定最
佳剂量范围。也可通过本领域技术人员已知的方法来确定给药方案和给药间隔。施用的式
(1)的化合物的量可取决于待治疗的对象、对象的体重、病痛的严重性、施用途径和处方医
师的判断等因素。
[0515] 对于全身施用，可由体外分析初步估计治疗有效剂量。也可利用本领域已知的技术，由体内数据例如动物模型估计初始剂量。可将此类信息用于更准确地确定人中的有用
剂量。本领域普通技术人员可基于动物数据来优化向人类的施用。
[0516] 可选择式(1)的化合物的剂量和合适的给药间隔，以在患者的血液中维持式(1)的化合物的持久治疗有效浓度，以及在某些实施方案中，不会超过最低不利浓度。
[0517] 在某些实施方案中，包含式(1)的化合物的药物组合物可每天施用一次，每天施用两次；以及在某些实施方案中，以每天多次的间隔施用。可单独提供或与其它药物组合提供
给药，且只要是有效治疗该疾病所需则可继续给药。也可采用在一段时间内连续或半连续
施用进行给药。给药包括向处于进食或禁食状态的哺乳动物如人施用药物组合物。
[0518] 可以在一段时间内，以单剂量形式或多剂量形式或者作为连续或累积剂量施用药物组合物。当采用多剂量形式时，各多剂量形式内所含的式(1)的化合物的量可以相同或不
同。
[0519] 用于施用的合适的每日剂量范围可为每公斤体重约2mg至约50mg的式(1)的化合物。
[0520] 用于施用的合适的每日剂量范围可为每平方米(m2)身体表面积约1mg至约100mg的式(1)的化合物。
[0521] 在某些实施方案中，可以以下述量或者以任何合适的每日剂量施用式(1)的化合物以治疗对象的恶性肿瘤：约50mg至约2,000mg/天、约100mg至约1,500mg/天、约200mg至约
1,000mg/天。
[0522] 在某些实施方案中，可以施用包含式(1)的化合物的药物组合物以治疗对象的恶性肿瘤，从而在对象血液或血浆中提供治疗有效浓度的式(1)的化合物。在某些实施方案
中，对象血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度为约1μg/mL至约60μg/mL、约2μg/
mL至约50μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约20μg/mL；以及在某些实施方案中，为
约5μg/mL至约10μg/mL。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有
效浓度为至少约2μg/mL、至少约5μg/mL、至少约10μg/mL、至少约15μg/mL、至少约25μg/mL；
以及在某些实施方案中，至少约30μg/mL。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的
化合物的治疗有效浓度小于引起不可接受的不良反应(包括对体内平衡的不良反应)的量。
在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度，是足以恢复和/
或维持对象中体内平衡的量。
[0523] 在某些实施方案中，可以施用包含式(1)的化合物的药物组合物以治疗对象的恶性肿瘤，从而在延长的时间内提供对象血液或血浆中的治疗有效浓度的式(1)的化合物，所
述延长的时间如例如至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时；以及在某些
实施方案中，至少约12小时。
[0524] 在治疗方案期间所施用的式(1)的化合物的量可以变化。
[0525] 本公开提供的药物组合物，除式(1)的化合物外还可包含一种或多种药学活性化合物。可以提供此类化合物以治疗正在用式(1)的化合物治疗的恶性肿瘤，或者治疗除正在
用式(1)的化合物治疗的恶性肿瘤以外的疾病、病症或病况。
[0526] 在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与至少一种其它治疗剂组合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与治疗对象的恶性肿瘤的另一化合物一起施用于患者。在
某些实施方案中所述至少一种其它治疗剂可为式(1)的不同化合物。式(1)的化合物与所述
至少一种其它治疗剂可叠加作用，以及在某些实施方案中，协同作用。所述至少一种其它治
疗剂可被包含于包含式(1)的化合物的相同药物组合物或媒介物中，或者包含于单独的药
物组合物或媒介物中。因此，除了施用式(1)的化合物之外，本公开提供的方法还包括施用
有效治疗恶性肿瘤或除恶性肿瘤外的不同疾病、病症或病况的一种或多种治疗剂。本公开
提供的方法包括施用式(1)化合物以及一种或多种其它治疗剂，条件是该组合施用不抑制
式(1)的化合物的治疗效力和/或不产生不良组合反应。
[0527] 在某些实施方案中，包含式(1)的化合物的药物组合物可与另一治疗剂同时施用，该另一治疗剂可为与包含式(1)的化合物的药物组合物相同的药物组合物的一部分，或者
处于不同于包含式(1)的化合物的药物组合物的药物组合物中。可在施用另一治疗剂之前
或之后施用式(1)化合物。在组合疗法的某些实施方案中，组合疗法可包括交替施用式(1)
的化合物和包含另一治疗剂的组合物，例如以将与特定药物的不良药物反应最小化。当将
式(1)的化合物与可能产生不良药物反应包括例如毒性的另一治疗剂同时施用时，可以以
低于引起不良药物反应的阈值的剂量施用另一治疗剂。
[0528] 在某些实施方案中，可将包含式(1)的化合物的药物组合物与一种或多种物质一起施用，以增强、调节和/或控制式(1)的化合物的释放、生物利用度、治疗效力、治疗潜能、
稳定性等。例如，为了增强式(1)的化合物的治疗效力，可将式(1)的化合物或包含式(1)的
化合物的药物组合物与一种或多种活性剂共同施用，以增加式(1)的化合物从胃肠道至体
循环的吸收或扩散，或者抑制式(1)的化合物在对象血液中的降解。在某些实施方案中，可
将包含式(1)的化合物的药物组合物与具有增强式(1)的化合物的治疗效力的药理作用的
活性剂共同施用。
[0529] 在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信在治疗患者的恶性肿瘤中有效的药剂联合施用。
[0530] 例如，在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与另一化疗剂联合施用，所述化疗剂如例如：N-乙酰半胱氨酸(NAC)、阿霉素、阿仑单抗、
氨磷汀、三氧化二砷、抗坏血酸、苯达莫司汀、贝伐单抗、硼替佐米、白消安(busulfan)、丁硫
氨酸硫肟醚、卡非佐米、卡莫司汀、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、达沙替尼、
datinomycin、去纤苷酸、地塞米松、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟达
拉滨、吉西他滨、干扰素α、伊匹单抗、来那度胺、甲酰四氢叶酸、美法仑、吗替麦考酚酯
(mycofenolate mofetil)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明、帕比司他、pegfilrastim、泼尼
松龙、泼尼松、雷利米得、利妥昔单抗、西罗莫司、2-巯基乙烷磺酸钠(MESNA)、硫代硫酸钠、
他克莫司、替莫唑胺、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、拓扑替康、万珂或者任何前述的组合。在
某些实施方案中，可以将式(1)的化合物和/或其药物组合物与其它化疗剂一同用于联合疗
法，所述化疗剂包括一种或多种抗代谢物，如叶酸类似物；嘧啶类似物，如氟尿嘧啶、氟尿苷
和胞嘧啶阿拉伯糖苷；嘌呤类似物，如巯嘌呤、巯基鸟嘌呤(thiogunaine)和喷司他丁；天然
产物，如长春碱、长春新碱、依托泊苷、特替泊苷(tertiposide)、更生霉素、柔红霉素、
doxurubicin、博来霉素、mithamycin、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶和干扰素α；铂配位化合物，
如顺铂和卡铂；米托蒽醌；羟基脲；丙卡巴肼；激素和拮抗剂，如泼尼松、己酸羟孕酮、乙酸甲
羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙底酚、炔雌醇、他莫昔芬、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺和亮丙瑞
林，抗血管生成剂或抑制剂如血管抑素、视黄酸、紫杉醇、雌二醇衍生物以及噻唑并嘧啶衍
生物；细胞凋亡预防剂；以及放治。
[0531] 在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与抑制DNA修复的化合物如例如O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)共同施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与阻断和/或抑制除LAT1
之外的转运蛋白的化合物如例如氨基酸共同施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物
与一种或者多种氨基酸一起施用于患者，所述氨基酸如例如精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、赖
氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、苏氨酸(Thr)或者任何前述的混合物。在某些
实施方案中，氨基酸的共同施用旨在使与式(1)的化合物相互作用的氨基酸转运蛋白饱和，
由此增加对LAT1的选择性。
[0532] 可以利用体外和动物研究以及在临床试验中评估施用式(1)的化合物治疗恶性肿瘤的效力。
[0533] 可以通过本领域所述的方法确定式(1)的化合物和/或其药物组合物在治疗以上所列的恶性肿瘤中的适用性。例如，开发的用于证实溶瘤剂的抗肿瘤活性的筛选是已知的
(Miller等，J Med Chem,1977,20(3),409-413；Sweeney等，Cancer Res,1978,38(9),2886-
2891；以及Weiss和Von Hoff,Semin Oncol,1985,12(3Suppl 4),69-74)。因此，本领域技术
人员能够分析和使用所述化合物和/或其药物组合物以治疗以上疾病或者病症。
[0534] 由本公开提供的方法可用于动物，包括哺乳动物如人。
[0535] 一般实验方案
[0536] 所有试剂和溶剂均购自商业供应商并且在未进一步纯化或操作的情况下使用。
[0537] 在配备有Oxford磁体、Sun Sunblade 150主机、Solaris操作系统、VNMR数据处理软件和HP LaserJet打印机的Varian Mercury Plus300MHz光谱仪上记录质子NMR谱。将
CDCl3(99.8％D)、MeOH-d4(CD3OD,99.8+％D)、重水(D2O)(99.8+％D)用作记录溶剂
(recording solvent)，除非另外说明。将CHCl3、MeOH-d3、HDO溶剂信号或者四甲基硅烷
(TMS)用于单个光谱的校正。
[0538] 使用预涂覆有硅胶60F254(200μm厚度， 孔径)的EMD Millipore铝裱背的TLC板(EMD5554-7)进行分析薄层色谱(TLC)，其中F254为具有254nm激发波长的荧光指示剂。将
ENF-240C UV-灯(Spectronics Corporation,USA)用于TLC检测和可视化。根
据本领域已知的方法制备用于TLC检测和可视化的染色剂或者着色剂，例如乙醇茚三酮溶
液或者0.2wt％的高锰酸钾(KMnO4)水溶液。
[0539] 在配备有CBM-20A通信总线模块(Shimadzu 228-45012-32)、SPD-20AV UV/VIS检测器(Shimadzu 228-45004-32)、SIL-20AC自动取样器(autosampler)(Shimadzu 228-
45136-32)、DGU-20A5脱气器(Shimadzu228-45019-32)、两个LC-20AD XP HPLC泵(Shimadzu 
228-45137-32)、Agilent Zorbax 5μm XDB-C18 2.1×50mm柱(Agilent 960 967-902)以及
用于数据计算的商用台式电脑和打印机的Shimadzu LC/MS-2020Prominence系列系统上进
行分析型LC/MS。将梯度渐变的包含0.075vol％甲酸(EMD FX0440-7)的水(溶剂A)
(Arrowhead,Nestle North America,Inc.)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或Aldrich
439134)用于分析型LC/MS分析中。
[0540] 在配备有Agilent 1100系列脱气器(Agilent G1379A)、Agilent 1100系列四元泵(Agilent G1311A)、Agilent 1100系列自动取样器(ALS)(Agilent G1329A)、Agilent 1100
系列COLCOM(Agilent G1316A)、Phenomenex Gemini C18 5μm 孔径150×4.6mm 
HPLC柱(Phenomenex00F-4435-E0)、用于数据计算的Compaq Presario个人计算机和HP 
LaserJet P2015打印机的Agilent 1100系列系统上进行分析型LC/UV。将梯度渐变的包含
0.075vol％甲酸(EMD FX0440-7)的水(溶剂A)(Arrowhead,Nestle North America,Inc.)
和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或Aldrich 439134)用于分析型
LC/UV分析中。
[0541] 用配备有Model 340UV-C UV-VIS检测器、Model 210溶剂递送模块、Hamilton PRP-112-20μm 21.2×250mm制备型HPLC柱(Hamilton 79428)以及用于数据计算的商
用台式个人计算机的Varian ProStar系列系统进行制备型HPLC。将梯度渐变的包含
0.1vol％甲酸(EMD FX0440-7)的水(溶剂A)(Arrowhead,Nestle North America,Inc.)和
乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或Aldrich 439134)用于制备型HPLC
纯化。
[0542] 通过使用配备有高真空泵的歧管式冷冻干燥机(如Heto Drywinner DW 6-85-1、Heto FD4或VIRTIS Freezemobile 25ES)在减压、室温下初步冻干合并和冷冻(在冷冻干燥
后)的部分，来完成化合物与水性溶剂混合物(例如，乙腈/水/0.1vol％甲酸)的分离。任选
地，如果分离的化合物具有可电离的官能团如氨基或羧酸，则在过量(约1.1至5.0当量)
1.0M盐酸(HCl)存在的情况下进行冻干处理，以得到为对应的盐酸盐(HCl盐)、双盐酸盐和/
或对应的质子化的游离羧酸的纯化的化合物。使用SRS OptiMelt MPA-100自动熔点系统，
利用数字图像处理工艺对熔点重复测定两次并且未校正(Stanford Research Systems,
USA)。
[0543] 使用商购的 545(EMD CX0574-1)进行过滤，所述 545被压缩至玻璃布氏漏斗中以产生2-5cm厚的塞子。使用标准技术过滤出包含沉淀的反应副产物或者非均
相催化剂残余物的反应混合物。必须小心滤出活化的催化剂或细分散的金属(点燃！)。
[0544] 除非另外说明，水性处理通常由以下构成：将粗反应产物(含有或者不含残余的反应溶剂)用1.0M盐酸(HCl)或者饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液稀释，用有机溶剂(例如乙酸乙酯
(EtOAc)、乙醚(Et2O)或二氯甲烷(DCM))多次萃取，用水、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和盐
水(饱和氯化钠(NaCl)水溶液)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)(EMD MX0075-1)或者硫酸钠
(Na2SO4)(EMD SX0760E-3)干燥有机相(合并的有机提取物)，过滤，洗涤滤渣，以及在室温或
升高的温度下使用旋转蒸发仪于减压下蒸发合并的滤液，然后进行化合物纯化，例如硅胶
柱色谱、结晶或者研磨(titruation)。
[0545] 如TLL所确定的，利用单一溶剂或者适合的溶剂的混合物(例如乙酸乙酯(EtOAc)与己烷或者二氯甲烷(DCM)与甲醇(MeOH))，用硅胶(每克化合物约100-200mL硅胶)600.04-
0.063mm(40-63μm,230-400个网孔)(EMD Millipore EM1.09385.9026/EM1.09385.1033/
EM1.09385.2503)进行硅胶柱色谱。将由分析型TLC和/或分析型LC/MS或者LC/UV所测定的
包含期望产物的样品/部分进行合并，并在减压下，使用配备有HB数字加热浴(Heidolph 
517-01002-01-4)和Rotavac阀门控制真空泵(Heidolph591-00130-01-0)的Heidolph 
Laborota 4001Efficient旋转蒸发仪(Heidolph,Germany)(Heidolph 519-10000-01-5)移
除溶剂。
[0546] 使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft,Cambridge,MA,USA)命名程序生成化学名称。
[0547] 描述1
[0548] 芳烃硝化的一般程序
[0549] 变型A：改进文献已知的方案(Harmon等，美国专利第5,959,113号；国际申请公开第WO 2007/021937号；国际申请公开第WO 2008/021369号；美国专利公开第2008/0045534
号；国际申请公开第WO 2005/110416号；以及Palmer等，J.Med.Chem.,1996,39(13),2518-
2528)，将芳香族醛或者酮的溶液(20mmol)溶于冰乙酸(35mL)。将溶液冷却至约0℃(冰浴)。
溶剂可以固化。使用加料漏斗向反应混合物中添加白色发烟硝酸(最小90wt％HNO3)(35-
70mL)，此时反应混合物再次变成液体。将反应混合物搅拌，并逐渐升温至室温，随后进行
TLC和LC/MS至完成。将反应混合物倾于碎冰上(150-300g)。在冰完全融化时，用二氯甲烷
(DCM)萃取水相。用DCM(2×)萃取水相，并将合并的有机提取物依次用饱和碳酸氢钠
(NaHCO3)水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并在减压下使用
旋转蒸发仪蒸发溶剂。将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。还可通过硅胶色谱
分离硝化的区域异构体。
[0550] 变型B：改进文献已知的方案(Svenstrup等，ChemMedChem,2008,3(10),1604-1615)，向浓硫酸(浓H2SO4)(6mL)中添加芳香族醛或者酮(20mmol)(放热！)同时将温度维持
在5℃以下。逐滴添加浓H2SO4(3mL)与白色发烟硝酸(最小90wt％HNO3)(d>1.5g/mL,2mL)的
冷混合物(剧烈放热！)，同时将温度维持在5℃以下(丙酮/固体CO2冷却浴)。在该温度下搅
拌反应混合物，随后进行LC和LC/MS至完成。如变型A所述进行处理以及产物分离和纯化。
[0551] 描述2
[0552] 霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯烯化反应的一般程序
[0553] 变型A：改进文献已知的方案(Blanchette等，Tetrahedron Lett.,1984,25,2183-2186；Rathke和Novak,J.Org.Chem.,1985,50,2624-2627；以及Claridge等，Org.Lett.,
2008,10(23),5437-5440)，将膦酰基乙酸三甲酯(20-25mmol)、三乙胺(Et3N,TEA)、二异丙
基乙胺(DIPEA,Hünigs-碱)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(22-27.5mmol)以
及无水溴化锂(LiBr)、氯化锂(LiCl)、溴化镁(MgBr2)(24-30.0mmol)在无水乙腈(MeCN)或
四氢呋喃(THF)(20-40mL)中的溶液冷却至约0℃(冰浴)。逐个小份地添加固体醛(20mmol)
或者醛(20mmol)在少量MeCN或THF中的溶液。在氮环境下，将反应混合物搅拌，并升温至室
温，持续1至12小时。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。通过添加水终止反应。在进一步处
理前，可在减压下蒸发(旋转蒸发仪；环境浴温度)大部分挥发物(THF)。将残余物用1.0M盐
酸稀释并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。用额外的EtOAc(2×)萃取水相。将合并的有机提取物依
次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过
滤，以及在减压下将溶剂蒸发至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。还可
通过硅胶色谱分离几何异构体((E)/(Z)-异构体混合物)。
[0554] 变型B：改进文献已知的方案(美国专利第6,313,312号；以及Bryans等，J.Med.Chem.1998,41,1838-1845)，在氮环境下，将膦酰基乙酸三甲酯(22-24mmol)在无水
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(80mL)中的溶液冷却至约0℃(冰浴)。在氮气层下，逐个小份地添
加氢化钠(NaH在矿物油中的60wt％悬浮液)(22-25mmol)(H2气体释放并且放热)。在该温度
下搅拌反应混合物直至气体释放已经停止(约30-60分钟)。逐个小份地以固体形式添加醛
或酮(20mmol)，或者以在少量无水DMF中的溶液逐滴添加醛或者酮(20mmol)。在氮环境下，
搅拌反应混合物，并升温至室温，持续1-12小时。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。如变
型A所述进行处理以及产物分离和纯化。
[0555] 描述3
[0556] 硝基烷的1,4-共轭加成的一般程序
[0557] 改进文献已知的方案(Altenbach等，J.Med.Chem.2004,47,3220-3235；Bryans等，J.Med.Chem.1998,41,1838-1845；Marivet等，J.Med.Chem.1989,32,1450-1457；Ono等，
Synthesis,1984,226-227；Bunce等，Org.Pre.Proc.Int.,1987,19(6),471-475；Crosby等，
Synlett,2010,539-542；Roberts等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(11),3113-3117；以
及Whitlock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(11),3118-3121)，将α,β-不饱和酯
(15mmol)溶于乙腈(MeCN)或者四氢呋喃(THF)(15-20mL)和硝基烷(～150mmol)中。根据溶
解性，还可将α,β-不饱和酯(15mmol)溶于纯的硝基烷(25mL)中。将溶液冷却至约0℃(冰
浴)。向冷却的反应混合物中逐滴添加纯的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(15-
17mmol)。将反应混合物搅拌过夜，并逐渐升温至室温或者加热至50-70℃，持续1-24小时。
反应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。可选地，可将在THF(15mL,15mmol)中的四甲基胍
(TMG)(1-2mmol)或1.0M四丁基氟化铵((Bu4NF,TBAF))用作碱。用1.0M盐酸(pH<2)稀释并酸
化反应混合物。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相。将合并的有机提取物依次用饱和碳酸氢钠
(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下蒸
发溶剂至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0558] 描述4
[0559] 雷尼镍催化的还原和内酰胺化的一般程序
[0560] 改进文献已知的方案(Altenbach等，J.Med.Chem.2004,47,3220-3235；Bryans等，J.Med.Chem.1998,41,1838-1845；Marivet等，J.Med.Chem.1989,32,1450-1457；Ono等，
Synthesis,1984,226-227；Bunce等，Org.Pre.Proc.Int.,1987,19(6),471-475；Crosby等，
Synlett,2010,539-542；Roberts等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(11),3113-3117；以
及Whitlock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(11),3118-3121)，用蒸馏水(3×)和200
标准酒精度的乙醇(EtOH)(3×)洗涤活性 -3202镍(5-10mL)的浆液(上清液的pH～
8-8.5)。用EtOH(2×10mL)将催化剂转移进包含4-硝基丁酸酯(10mmol)在EtOH(10-30mL)中
的溶液的500mL帕尔氢化容器中。在三次排空/再加注循环后，将反应混合物在约50-60psi
的氢气压力下于室温振荡4-24小时。反应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。倾析出上清液，
并用甲醇(MeOH)彻底洗涤催化剂以及进行倾析。经作为助滤器的 545的短塞(约
1
2cm)过滤合并的有机溶液，并使用旋转蒸发仪在减压下蒸发醇溶剂。通过 H NMR分析
(300MHz,CDCl3)和/或TLC和LC/MS确定环化(γ-内酰胺化)反应产物与非环化还原产物的
比率。为了完成非环化材料的内酰胺形成，将粗材料溶于/悬浮于密封管的甲苯中，并加热
至约70-95℃(油浴温度)，持续1-12h。可选地，将粗材料溶于MeOH中并加热，同时缓慢蒸发
溶剂，持续1-6h。在减压下移除溶剂后，将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0561] 描述5
[0562] 苄基酮还原为苯甲醇的一般程序
[0563] 改进文献已知的方案(Felde等，J.Med.Chem.,1970,13(3),559-561；Svenstrup等，ChemMedChem,2008,3(10),1604-1615；以及Shen和Jensen，德国专利第2731292A1号
(1978))，将芳香族酮(10mmol)溶于甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)(20mL)中。逐个小份地添加硼
氢化钠(NaBH4)(5mmol)。将反应混合物在约室温下搅拌约1-12h。通过TLC和/或LCMS监测反
应至完成。通过添加1M盐酸(HCl)终止反应。在减压下蒸发大部分挥发物(旋转蒸发仪；环境
浴温度)。将残余物用1M盐酸稀释并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。用额外的EtOAc(2×)萃取水
相。将合并的有机提取物依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤，经
无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下蒸发溶剂至干燥。若需要，将粗材料通过硅胶
柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0564] 描述6
[0565] 将苯甲酸还原为苯甲醇的一般程序
[0566] 改进文献已知的方案(Hay等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1999,2759-2770；Fujikawa等，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,14533-14543；国际公开第WO 2010/122089号；以
及国际申请公开第WO2008/031594号)，在室温，向硝基苯甲酸(50mmol)在无水THF(250mL)
的搅拌溶液中逐滴添加商购的硼烷二甲基硫醚(BH3·DMS,BH3·SMe2)(2.0M在THF中)
(50mL,100mmol)或硼烷四氢呋喃络合物(BH3·THF)(1.0M在THF中)(100mL,100mmol)。任选
地，在硼酸三甲酯(B(OMe)3)(200mmol)存在下进行反应。将溶液在回流下加热4-6h(～75℃
油浴温度)。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。在冷却至约5℃(冰浴)后，用1:1(v/v)的甲
醇(MeOH)/水(25mL)的混合物小心终止反应，然后用5N盐酸(HCl)(50mL)终止反应。将混合
物在约50℃下加热约30-60min，并在减压下移除大部分挥发性溶剂。添加水并用乙酸乙酯
(3×)萃取水相。将合并的有机提取物依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1
×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下蒸发溶剂至干燥。若需要，将粗材
料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0567] 描述7
[0568] 将苯甲醇氧化为芳香族醛的一般程序
[0569] 变型A：改进文献已知的方案(Parikh等，J.Am.Chem.Soc..1967,89,5505-5507；以及美国专利第8,168,617号)，在0℃(冰浴)，逐个小份地向醇(50mmol)、二甲基亚砜(DMSO)
(28.5mL,400mmol)、三乙胺(Et3N,TEA)(34.8mL,250mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(300mL)中
的溶液添加商购的三氧化硫吡啶络合物(Pyr·SO3)(23.9g,150mmol)。将反应混合物搅拌，
并逐渐升温至室温，持续约4-12小时。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。在减压下蒸发大
部分挥发物，并用2M盐酸稀释残余物直至酸性。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。将合并
的有机提取物依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁
(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下蒸发溶剂至干燥。若需要，将粗材料通过硅胶柱色谱进行
纯化或者重结晶。
[0570] 变型B：改进文献已知的方案(Aoyama等，Synlett,1998,35-36)，在室温，向苯甲醇(25mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液添加商购的活性二氧化锰(IV)(MnO2)(250-
275mmol)。将反应混合物搅拌12-24h。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。经短程
545过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。材料的纯度通常足以无需进一步分离和纯化程
序而直接被用于下一步骤。若需要，将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0571] 变型C：改进文献已知的方案(Corey和Suggs,Tetrahedron Lett.,1975,16(31),2647-2650；以及Fujikawa等，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,14533-14543)，向苯甲醇
+ –
(20mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液添加商购的氯铬酸吡啶(PyrCrO3Cl ,PCC)
(28-40mmol)。将反应混合物加热至回流(55℃油浴温度)，持续1-4小时。通过TLC和/或LCMS
监测反应直至完成。将反应冷却至室温。如变型B所述进行处理以及产物分离和纯化。
[0572] 描述8
[0573] 甲基三氯化钛至芳香族醛的加成的一般程序
[0574] 改进文献已知的方案(Reetz等，Tetrahedron,1986,42(11),2931-2935)，在氮环境下，于-78℃(干冰/丙酮浴)下，向冷的无水乙醚(Et2O)(50mL)添加四氯化钛(TiCl4)
(10mmol)在，产生黄色TiCl4-双乙醚(TiCl4·2OEt2)的部分沉淀。将反应混合物搅拌约
30min。缓慢添加引起颜色变为深橙褐色的甲基锂(MeLi)(1.6M在Et2O中)(6.25mL,
10.0mmol)的溶液(约30min)。将反应混合物搅拌30min，然后允许其升温至约-30℃。逐滴添
加醛(10mmol)在少量Et2O中的溶液，并在约该温度(-30℃至-15℃)下搅拌1-6小时。通过
TLC和/或LCMS监测反应至完成。通过添加水终止反应。用额外的乙酸乙酯(EtOAc)或Et2O(2
×)萃取水相。将合并的有机提取物依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1
×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下蒸发溶剂至干燥。
[0575] 描述9
[0576] 苯甲醇溴化的一般程序
[0577] 改进文献已知的方案(Felder等，J.Med.Chem.,1970,13(3),559-561；以及Shen和Jensen，德国专利第2731292A1号(1978))，将苯甲醇(10mmol)溶于溴化氢在乙酸中的溶液
(～1.0M HBr在HOAc中)。在使用前，由33wt％HBr(5.71M在HOAc中)(2mL,11.4mmol)和冰乙
酸(HOAc)(9.5mL)制备溴化溶液。在氮环境下，将反应混合物加热至约90-100℃(油浴温
度)，持续1-12小时。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。在减压下，蒸发溶剂至干燥(旋转
蒸发仪；约50℃浴温)。将残余物溶于乙酸乙酯(EtOAc)或乙醚(Et2O)和己烷的混合物中。用
1M盐酸洗涤有机相并且用相同的溶剂混合物(1×)萃取水相。将合并的有机提取物依次用
饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(3×)和盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以
及在减压下蒸发溶剂至干燥。若需要，将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0578] 描述10
[0579] 由溴化苄制备腈的一般程序
[0580] 改进文献已知的方案(Felde等，J.Med.Chem.,1970,13(3),559-561；以及Shen和Jensen，德国专利第2731292A1号(1978))，将溴化苄(10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺
(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙醇(EtOH)(10-15mL)中。在室温下，一次性添加氰化钠或氰化
钾(NaCN或KCN)(11-12mmol)。在氮环境下，将反应混合物加热至约75-100℃(油浴温度)，持
续1至12小时。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。在减压下蒸发EtOH至干燥(旋转蒸发仪；
约30℃浴温)，并将残余物分配于乙酸乙酯(EtOAc)与饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液之间。
如果使用DMF或者DMSO，则用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液直接稀释反应混合物。用EtOAc(2
×)萃取水相。将合并的有机提取物用盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以
及在减压下蒸发溶剂至干燥。若需要，将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0581] 描述11
[0582] 腈的烃基化的一般程序
[0583] 变型A：改进文献已知的方案(Kulig等，Pol.J.Chem.,2009,83,1629-1636；Mann等，J.Med.Chem.1991,34,1307-1313；以及Peddi等，Bioorg.Med.Chem Lett.,2004,14,
2279-2283)，在氮环境下，将腈(10mmol)在无水四氢呋喃(THF)(经钠苯甲酮羰自由基而新
鲜蒸馏)(20-40mL)中的溶液冷却至约-78℃(干冰/丙酮浴)。在该温度下，逐滴添加商购的
二异丙基氨基锂(LDA)(1.8M在庚烷/THF/乙苯)(6.1-6.4mL,11-11.5mmol)的溶液，并在该
温度下搅拌反应混合物约45-90min。根据腈底物的性质，可能发生颜色的剧烈变化，例如深
蓝绿色。在-78℃下，以纯的形式逐滴添加商购的2-溴乙酸烃酯(例如，BrCH2CO2Et或
BrCH2CO2tBu)(20mmol)。任选地，在使用前，可将烃基化物(alkylating)经 分子筛(
MS)干燥或者可在氮环境下经氢化钙(CaH2)蒸馏。将反应混合物搅拌约8-16小时，并逐渐升
温至室温。反应进程之后进行TLC和/或LC/MS。通过添加1.0M盐酸(HCl)终止反应。用乙酸乙
酯(EtOAc)(3×)萃取水相。将合并的有机提取物依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1
×)和盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及使用旋转蒸发仪在减压下蒸
发溶剂至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0584] 变型B：改进文献已知的方案(国际申请公开第WO 2008/117175号；以及美国专利第5,015,644号)，在氮环境下，向氢化钠(NaH，矿物油中的60wt％悬浮液)(11mmol,264mg
(440mg 60wt％悬浮液)在无水二甲基亚砜(DMSO)(10-20mL)中的冷悬浮液(约0℃，冰浴)逐
滴添加腈(10mmol)在无水DMSO(10-20mL)和无水乙醚(Et2O)(10-20mL)(DMSO/Et2O＝2:1v/
v！)中的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌约60-90min。根据腈底物的性质，可能发生颜
色例如深紫色的剧烈变化。在0℃下，以纯的形式逐滴添加商购的2-溴乙酸烃酯，例如
BrCH2CO2Et或BrCH2CO2tBu(20mmol)。任选地，在使用前，可将烃基化物经 分子筛( MS)
干燥或者可在氮环境下经氢化钙(CaH2)蒸馏。将反应混合物搅拌约2-16小时，并逐渐升温
至室温。反应进程之后进行TLC和/或LC/MS。通过添加1.0M盐酸(HCl)终止反应。如变型A所
述进行反应终止、处理、产物分离和纯化。
[0585] 描述12
[0586] 硝基芳香烃(aromate)还原为苯胺的一般程序
[0587] 改进文献已知的方案(Setamdide等，Orient.J.Chem.,2011,27(3),991-996)，将硝基芳香族化合物(10mmol)和新成粉的四水合乙酸镍(II)(Ni(OAc)2·4H2O)(2mmol)溶于
乙腈(MeCN)(50mL)和水的混合物(MeCN/水＝1:1v/v)中。为了有助于Ni(OAc)2·4H2O在所述
溶剂系统中的溶解，可以将反应混合物进行超声。逐个小份地添加硼氢化钠(NaBH4)
(40mmol)(气体释放和放热！)。将反应混合物在约室温下搅拌约1-5h。通过TLC和/或LCMS监
测反应至完成。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取(2-3×)。将合并的有机提取物
用盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下蒸发溶剂至干燥。若需
要，将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0588] 描述13
[0589] 用氯甲酸苄酯对苯胺进行Cbz-保护的一般程序
[0590] 改进文献已知的方案(Maciejewski和P.Wipf,ARKIVOC,2011,(vi),92-119；以及Yang等，Tetrahedron,2013,69(15),3331-3337)，将苯胺(10mmol)溶于四氢呋喃(THF)(20-
50mL)。添加新成粉的碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸钾(K2CO3)(11-12mmol)，并将反应混合物冷
却至约0℃冰浴)。添加纯的氯甲酸苄酯(CbzCl,BnOCOCl)(11-12mmol)。在氮环境下，将反应
混合物搅拌，并升温至室温，持续1-12h。通过TLC和/或LCMS监测反应直至完成。通过添加水
终止反应。在减压下蒸发大部分挥发物(THF)(旋转蒸发仪；环境浴温)。用少许1.0M盐酸稀
释残余物，并用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。将合并的有机提取物依次用饱和碳酸氢
钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下
蒸发溶剂至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0591] 描述14
[0592] 脂肪族腈还原和原位N-Boc保护的一般程序
[0593] 改进文献已知的方案(Caddick等，Tetrahedron,2003,59(29),5417-5423)，在0℃(冰浴)，逐个小份地向脂肪族腈(10mmol)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O,Boc-酸酐)(20-30mmol)
和六水合二氯化镍(II)(NiCl2·6H2O)(5mmol)在甲醇(MeOH)(100mL)中的溶液添加硼氢化
钠(NaBH4)(80-100mmol)。在添加NaBH4时，立即产生黑色沉淀(Ni2B)并产生氢气(放热！)。将
反应混合物搅拌，并升温至室温，持续约12小时。通过TLC和/或LCMS监测反应直至完成。通
过添加水和1.0M盐酸(HCl)终止反应。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。将合并的有机提
取物依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干
燥，过滤，以及在减压下蒸发溶剂至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
任选地，可将粗残余物用己烷研磨约12h以移除过量的Boc2O，在布氏漏斗上收集固体并将
滤液在减压下蒸发至干燥。可将蒸发的滤液通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶以使总收
率最大化。
[0594] 描述15
[0595] 用Boc2O对伯胺进行选择性N-Boc保护的一般程序
[0596] 改进文献已知的方案(美国专利第8,344,028号)，向苯胺(10mmol)在约0℃(冰浴)的无水二氯甲烷(DCM)(20-30mL)中的冷却溶液添加三乙胺(Et3N,TEA)(12.0mmol)，然后添
加二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(10.5mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(～
0.5mmol,～5mol％)。将反应混合物搅拌，并逐渐升温至室温，持续约1-12h。通过TLC和/或
LCMS监测反应至完成。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液(1×)和盐
水(1×)洗涤有机相，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下蒸发溶剂至干燥。将
粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0597] 描述16
[0598] 通过催化氢解移除Cbz-保护基团的一般程序
[0599] 改进典型文献已知的方案，将Cbz-保护的苯胺或胺衍生物(10mmol)溶于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)或者任何前述的混合物(25-50mL)。添加非均相催化
剂(包含～50wt-％水的5wt-％或10wt-％炭载钯)(相对于Cbz-保护的苯胺或胺衍生物，约
25-50wt-％)。任选地，添加少量酸性添加剂例如几滴HOAc或1.0M盐酸(HCl))，以活化催化
剂。将环境变为氢气(3×排空/再加注技术)并在室温，于约15psi(H2-气球)下，将反应混合
物搅拌1-12h。任选地，在不锈钢反应器中进行反应，或者如果需要较高的H2压力，则在帕尔
氢化装置中进行反应。通过TLC和/或LCMS监测反应直至完成。将反应混合物经 545
的短塞过滤，用MeOH洗涤助滤器，以及在减压下蒸发合并的滤液。将粗材料通过硅胶柱色谱
进行纯化或者重结晶。
[0600] 描述17
[0601] 还原性N-烃基化的一般程序
[0602] 改进文献已知的方案(Palani等，J.Med.Chem.,2005,48(15),4746-4749；van Oeveren,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17(6),1527-1531；Delfourne等，
Bioorg.Med.Chem.,2004,12(15),3987-3994；Delfourne等,J.Med.Chem.,2002,47(17),
3765-3771；以及Jordan等，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633)，在约5-15℃(有一
些冰的水浴)，向苯胺(或者苯胺加成盐的悬浮液，例如盐酸盐)(10mmol)在甲醇(MeOH)
(30mL)中的溶液添加三氟乙酸(TFA)(15mL)(变型A)、乙酸(15-20mL)(HOAc)(变型B)或者
85wt-％磷酸(H3PO4)(变型C)。向冷的溶液中添加商购的2-氯乙醛(ClCH2CHO)(～50wt-％在
水中，～7.87M)(～6.5mL,～50mmol)。当逐个小份地添加氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(2.51g,
40mmol)时，将反应混合物在该温度下搅拌约15-30min(放热型析氢)。将反应混合物搅拌
15-120min，并逐渐升温至室温。在一些情况下，在反应期间产生大量沉淀。通过TLC和/或
LC/MS监测反应进程直至完成。在减压下蒸发大部分挥发物(变型A和变型B)(旋转蒸发仪；
环境温度至35℃浴温)。将残余物溶于乙酸乙酯(EtOAc)，并依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)
水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤有机相。将有机溶液经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及
在减压下蒸发有机溶剂至干燥。如果不使用非挥发性酸(变型C)，则将反应混合物用水稀
释，以及用固体碳酸氢钠(NaHCO3)中和(pH 5-7)。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相，并且
如变型A和B所述处理合并的有机提取物。将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化或者重结晶。
[0603] 描述18
[0604] 用环氧乙烷对苯胺进行N,N-双-(2-羟乙基化)的一般程序
[0605] 改进文献已知的方案(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin 
Trans.1,1997,(20),2258-2263；Feau等，Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-
5270；Springer等，J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Taylor等，Chem.Biol.Drug Des.,
2007,70(3),216-226；Buss等，J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；Larden和Cheung,
Tetrahedron Lett.,1996,37(42),7581-7582；Spreitzer和Puschmann,Monatshefte für 
Chemie,2007,138(5),517-522；Niculesscu-Duvaz等，J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-
2658；Weisz等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Thorn等，J.Org.Chem,
1975,40(11),1556-1558；Baraldini等，J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Zheng等，
Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Gourdi等，J.,Med.,Chem.,1990,33(4),1177-
1186；Haines等，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；Matharu等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,
2010,20,3688-3691；以及Kupczyk-Subotkowska等，J.Drug Targeting,1997,4(6),359-
370)，将对应的苯胺(25.0mmol)在乙酸(HOAc)水溶液(25-75vol-％)(25-100mL)中的混合
物冷却至约–20℃(冰/氯化钠浴)至约0℃(冰浴)。任选地，溶剂还可以是冰乙酸(HOAc)、水、
四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、1,4-二噁烷(对于较高温度的反应而言)或者任何前述的混合
物。以纯的预冷形式或者以溶于任何前述溶剂或其混合物的形式向反应混合物添加过量的
环氧乙烷(氧杂环丙烷)(100-400mmol)。将反应混合物在约室温下搅拌约12-48小时。可选
地，可将反应混合物在密封的反应容器中，在80-140℃加热类似的时间。反应进程之后进行
TLC和/或LC/MS，并且通常当反应混合物变透明时反应完成。使用旋转蒸发仪在减压下移除
溶剂(40-60℃水浴温度)。将残余物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁
(MgSO4)或者硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，以及使用旋转蒸发仪在减压下移除溶剂以得到可
直接用于下一步的目标化合物。可以通过硅胶柱色谱，使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷和
己烷或者任何前述的混合物将粗材料进一步纯化，以提供纯化的目标化合物。可选地，通过
重结晶进一步纯化粗目标化合物。
[0606] 描述19
[0607] N,N-双(2-羟乙基)-基团氯化的一般程序
[0608] 变型A：用亚硫酰氯(SOCl2)的氯化
[0609] 改进文献已知的方案(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin 
Trans.1,1997,(20),2258-2263；Taylor等，Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；
Dheyongera,Bioorg.Med.Chem.2005,13(3),689-698；Zheng,Bioorg.Med.Chem.2010,18
(2),880-886；Gourdi,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以及Lin等，
Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943)，在约0℃(冰浴)至约室温的温度下，向亚
硫酰氯(SOCl2)(10-75mmol)在无水有机溶剂(例如二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、1,2-二氯
乙烷(DCE)、苯或者任何前述溶剂的混合物)(25-100mL)中的溶液添加纯的形式(部分)或者
在小体积的任何前述溶剂中的溶液的对应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)。将反应
混合物在约室温至约40℃下搅拌或者加热至回流，持续约10分钟至约3小时。任选地，直接
将纯的SOCl2用作溶剂进行反应。任选地，在催化量的氯化锌(ZnCl2)(10mol-％至40mol-％)
或N,N-二甲基甲酰胺(约1滴至3滴)存在的情况下进行反应，以促进反应(Squire等，
J.Org.Chem.,1975,40(1),134-136；以及Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,
1997,(20),2258-2263)。反应进程之后进行TLC和/或LC/MS直至完成。使用旋转蒸发仪在减
压下移除挥发物(溶剂和过量的SOCl2)。任选地，添加少量共溶剂(例如，苯)以帮助共沸共
蒸发以及移除残余的过量氯化剂。用1.0M盐酸(HCl)稀释残余物。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)
萃取水相，并且用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤合并的有机提取
物。将有机层经无水硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，以及使用旋转蒸发仪在减
压下移除溶剂。通过硅胶柱色谱，使用EtOAc和己烷混合物纯化残余物。
[0610] 变型B：用磷酰氯(POCl3)的氯化
[0611] 改进文献已知的方案(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Feau等，Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270；Valu等，J.Med.Chem.,1990,33(11),
3014-3019；Baraldini等，J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等，J.,Med.,
Chem.,1990,33(4),1177-1186；Haines等，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及Matharu
等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691)，在约0℃(冰浴)至约室温的温度下，向
三氯氧磷(V)(磷酰氯，POCl3)(10-50mmol)在无水有机溶剂(例如苯、乙腈、吡啶或者任何前
述的混合物)(25-100mL)中的溶液添加纯的形式(部分)或者在小体积的任何前述溶剂中的
溶液的对应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)。基本上如变型A所述进行剩余的反应、
处理和产物分离。
[0612] 变型C：用甲基磺酰氯/吡啶的氯化
[0613] 改进文献已知的方案(Jordan等，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Springer等，
J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；以及Larden和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37
(42),7581-7582)，在约0℃(冰浴)的温度下，向对应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5mmol)在
无水吡啶(约10mL)中的溶液逐滴添加甲基磺酰氯(MsCl)(20.0mmol)在无水吡啶(约10mL)
中的溶液，并搅拌。约30分钟后，将反应混合物在50-100℃下加热约1-3h。冷却至室温后，在
使用旋转蒸发仪于减压下部分移除溶剂之前，滤出可能的沉淀(如果有的话)，例如吡啶甲
磺酸盐。基本上如变型A所述进行剩余的反应、处理和产物分离。
[0614] 变型D：用三苯基膦/四氯化碳(PPh3/CCl4)的氯化
[0615] 改进文献已知的方案(Buss等，J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；以及Kupczyk-Subotkowska等，J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)，将对应的N,N-双(2-羟
乙基)衍生物(5.0mmol)在包含四氯化碳(CCl4)(15-25mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(约
25mL)中的溶液冷却至约0℃(冰浴)。可选地，将纯的四氯化碳(CCl4)(25mL)用作反应溶剂。
搅拌反应混合物，并分批添加三苯基膦(Ph3P)(10-15mmol)。将反应混合物搅拌约8-14h，并
逐渐升温至室温。可选地，将反应混合物在回流下加热约2-6h。反应进程之后进行TLC和/或
LC/MS直至完成。将反应混合物冷却至室温，并使用旋转蒸发仪在减压下移除溶剂。用乙醚
(Et2O)(3×)研磨残余物以移除部分三苯基氧化膦(Ph3PO)。使用旋转蒸发仪在减压下蒸发
有机相。如变型A所述进行剩余的反应、处理和产物分离。
[0616] 描述20
[0617] N,N-双(2-羟乙基)-基团的甲磺酰化的一般程序
[0618] 变型A：改进文献方案(Davies等，J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Springer等，J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Niculesscu-Duvaz等，J.Med.Chem.,2004,47(10),
2651-2658；以及Yang等，Tetrahedron,2007,63(25),5470-5476)，向对应的N,N-双(2-羟乙
基)衍生物(5.0mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(25-50mL)中的冷溶液(约0℃(冰浴))添加三乙
胺(Et3N,TEA)(3.48mL,2.54g,25.0mmol)或无水吡啶(1.94mL,1.98g,25.0mmol)以及催化
量的4-N,N-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(122mg,1.0mmol,20mol-％)添加至。分批添加或者以
在DCM(5-10mL)中的溶液添加甲磺酸酐(Ms2O)(3.48g,20.0mmol)。将反应混合物搅拌，并逐
渐升温至室温，持续约8-24h。反应之后进行TLC和/或LC/MS。使用旋转蒸发仪在减压下移除
溶剂。用1.0M盐酸(HCl)稀释残余物，并用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。将合并的有机
提取物用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠
(Na2SO4)干燥，过滤，以及使用旋转蒸发仪在减压下移除溶剂以得到可直接用于下一步的目
标化合物。可选地，可通过硅胶柱色谱，使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和己烷或者
任何前述的混合物进一步纯化粗残余物，以提供纯化的目标化合物。可选地，可通过重结晶
进一步纯化粗目标化合物。
[0619] 变型B：改进文献已知的方案(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Palmer等，J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等，J.Med.Chem,1996,39(13),2518-
2528；Spreitzer和Puschmann,Monatshefte für Chemie,2007,138(5),517-522；Lin等，
Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；Gourdi等，J.Med.Chem.,1990,33(4),
1177-1186；Ferlin等，Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；Thorn等，J.Org.Chem,
1975,40(11),1556-1558；以及Coggiola等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-
3554)，向对应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)在无水二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃
(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或其混合物(20-40mL)中的冷溶液(约0℃(冰浴))添加三乙胺
(Et3N,TEA)(2.1mL,1.52g,15.0mmol)或无水吡啶(4.04mL,3.96g,25.0mmol)。向反应混合
物逐滴添加甲基磺酰氯(MsCl)(0.96mL,1.44g,12.5mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌
约1-2小时。反应之后可以进行TLC和/或LC/MS监测反应。如变型A所述进行通过硅胶色谱的
水性处理和纯化。
[0620] 描述21
[0621] 芬克尔斯坦转化为N,N-双(2-卤代乙基)-基团的一般程序
[0622] 改进文献已知的方案(Palmer等，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Palmer等，J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等，J.Med.Chem.,1996,39(13),2518-2528；
Davies等，J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等，J.Med.Chem.,
2004,47(10),2651-2658；Weisz等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；
Thorn,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Lin等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21
(3),940-943；Gourdi等，J.Med.Chem.1990,33(4),1177-1186；Yang等，Tetrahedron,2007,
63(25),5470-5476；Ferlin等，Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；以及Coggiola等，
Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554)，将对应的N,N-双(2-甲基磺酰氧基乙
基)衍生物(5.0mmol)和碱金属卤化物(例如氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、
溴化钠(NaBr)或者碘化钠(NaI))(20-80mmol)在无水有机溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺
(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮，MEK)、3-甲基-2-丁酮(异丙基
甲基酮，MIPK)、乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或者任何前述
的混合物(10-30mL)中的浆液室温搅拌或者在50-150℃下加热约1-12小时。反应之后进行
TLC和/或LC/MS至完成。使用旋转蒸发仪在减压下部分或者完全移除溶剂。用1.0M盐酸
(HCl)稀释残余物，并用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。将合并的有机提取物用饱和碳酸
氢钠(NaHCO3)水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，以及
使用旋转蒸发仪在减压下移除溶剂以得到可直接用于下一步骤的目标化合物。可选地，可
通过硅胶柱色谱，使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和己烷或者任何前述的混合物进
一步纯化粗残余物，以提供纯化的目标化合物。可选地，可通过重结晶进一步纯化粗目标化
合物。
[0623] 描述22
[0624] 用强酸水溶液通过酸水解进行脱保护的一般程序
[0625] 改进文献已知的方案(Taylor等，Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Buss等，J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；Abela等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,
1997,(20),2258-2263；Weisz等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Zheng,
Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Haines等，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以
及Matharu等，Bioorg.,Med.,Chem.,Lett.,2010,20,3688-3691)，通过下述进行保护基团
的水解移除：将对应的受保护的N-芥(1mmol)在2-12M氢卤酸水溶液(5-10mL/mmol)或者在
2-12M氢卤酸水溶液与1,4-二噁烷(5-10mL/mmol)的20-80vol-％混合物中的悬浮液或溶液
在约30℃至约150℃(密封管)的升高的温度下加热1-24h。反应之后进行TLC和/或LC/MS至
完成。可用有机溶剂，例如乙酸乙酯(EtOAc)或氯仿(CHCl3)萃取有机副产物(例如邻苯二甲
酸或苯甲酸)。使用旋转蒸发仪(40℃至60℃水浴温度)蒸发水溶液或有机挥发性溶剂以得
到粗目标产物，可将所述粗目标产物溶于～50vol-％乙腈(MeCN)水溶液中，随后冻干。在适
用的情况下，任选地，在能够形成药学可接受的盐加成产物的1.0或者过量的酸存在的情况
下，通过RP-HPLC纯化，使用包含0.05-0.1vol-％甲酸(FA)或TFA的乙腈/水混合物进一步纯
化粗目标化合物，随后初步冻干。在适用的情况下，通过重结晶、研磨或者重复沉淀纯化粗
材料。
[0626] 描述23
[0627] 用强酸在无水条件下进行的完全脱保护
[0628] 变型A：改进文献已知的方案(Springer等，J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Davies等，J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等，J.Med.Chem.,
2004,47(10),2651-2658；Verny和Nicolas,J.Label.Cmpds,Radiopharm.,1988,25(9),
949-955；Thorn等，J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Baraldini等，J.Med.Chem.,
2000,53(14),2675-2684；Gourdi等，J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以及Kupczyk-
Subotkowska等，J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)，将对应的受保护的N,N-双(2-氯
乙基)芳基-取代的β-取代的γ-氨基酸前体(1.0mmol)在纯的三氟乙酸(TFA)、TFA与二氯甲
烷(DCM)或1,2-二氯乙烷(DCE)的混合物(90vol.-％TFA至90vol.-％有机溶剂)或者98％的
甲酸(HCO2H)(10-25mL/mmol)中的溶液在约室温下搅拌约1-24h。任选地，向反应混合物中
添加清除剂(2-5mmol)，如三乙基硅烷(Et3SiH)、三异丙基硅烷(iPr3SiH)、苯硫基甲烷
(PhSMe)或1,2-二硫代乙烷(HSCH2CH2HS)，以抑制不需要的副反应(Metha,Tetrahedron 
Lett.,1992,33(37),5411-5444)。反应之后进行TLC和/或分析型LC/MS至完成。使用旋转蒸
发仪在减压下移除溶剂(约30℃的水浴温度)。任选地，在减压下，通过重复共蒸发(5-10
×)，使用适合的共溶剂(例如乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯或DCM)，共沸移除痕量残余酸，以得到
可直接用于体外或体内实验的粗目标化合物。如描述22所述进行进一步纯化。
[0629] 变型B：改进文献已知的方案，将对应的受保护的N,N-双(2-氯乙基)芳基-取代的β-取代的γ-氨基酸前体(1.0mmol)在含2M盐酸的乙醚(2.0M HCl于Et2O中)或者在含4M盐
酸的1,4-二噁烷(4.0M HCl于1,4-二噁烷中)中的溶液在约室温下搅拌约1-36h。任选地，清
除剂与变型A中的相同。反应之后进行TLC和/或分析型LC/MS至完成。将反应混合物在
3000rpm离心约10min，倾出或者用移液器吸取出上清液，并将沉淀在无水Et2O中重悬，重复
离心/洗涤顺序(2-3×)，将沉淀物悬浮于。可将粗目标化合物直接用于体外或体内实验。如
描述22所述进行进一步纯化。
[0630] 实施例1
[0631] 4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(1)
[0632]
[0633] 步骤A：4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)苯基]吡咯烷-2-酮(1a)
[0634] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(15mL)和三氟乙酸(TFA)(7.5mL)的混合物中的商购的4-(3-氨基苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.07g,5.0mmol)、2-氯
乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(3.18mL,25.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.26g,
20.0mmol)制备4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)苯基]吡咯烷-2-酮(1b)。通过硅胶柱色谱法用乙
酸乙酯(EtOAc)进行的纯化提供了1.33g(88％收率)呈无色、粘性油状物的标题化合物
1
(1a)。Rf：～0.32(EtOAc).Rf:～0.41(二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)＝95:5v/v).H NMR
(300MHz,CDCl3)：δ7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(dd,J＝8.4,2.4Hz,
1H),6.55-6.52(br.m,1H),6.10-6.00(br.m,1H),3.82-3.58(m,10H),3.42(dd,J＝9.0,
7.2Hz,1H),2.73(dd,J＝17.1,9.0Hz,1H),2.50(dd,J＝17.1,9.0Hz,1H)ppm.MS(ESI+)：m/z
＝301.05(M+H+)+。
[0635] 步骤B：4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(1)
[0636] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl(aq.))(约12mL)中水解约20小时由内酰胺(1a)(4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)苯基]吡咯烷-2-酮)(878mg,2.92mmol)制
备4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(1)，以在使用蒸发分离并冻干之后提供
1.05g(相对于二盐酸盐，91％收率)呈二盐酸盐的目标化合物(1)(4-氨基-3-[3-[双(2-氯
乙基)氨基]苯基]丁酸)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化
获得的三百一十(310)mg材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下最终冻干溶剂之后，
提供224mg(72％回收率)呈褐色二盐酸盐的标题化合物(1)。材料的纯度足以无需进一步分
离和纯化程序而直接被用于体外和/或体内评价。LC/UV(来自LC/MS)：Rt＝0.84min。在λ＝
254nm处通过AUC，纯度为98.1％。LC/UV：Rt＝9.43min。λ＝254nm处通过AUC，纯度为95.3％。
1H NMR(300MHz,D2O):δ7.51-7.43(br.m,1H),7.35-7.28(br.m,3H),3.90(t,J＝6.0Hz,4H),
3.48(t,J＝6.0Hz,4H),3.44-3.30(m,1H),3.26(dd,J＝12.9,5.7Hz,1H),3.14(dd,J＝
12.9,10.2Hz,1H),2.78(dd,J＝15.9,5.4Hz,1H),2.64(dd,J＝16.2,9.6Hz,1H)ppm。MS(ESI
+):m/z＝319.10(M+H+)+,(ESI–):m/z＝317.00(M–H+)–,635.20(2M–H+)–。可以通过初步冻干
(1)在含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或超过1.0N或更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈(MeCN)
水溶液中的溶液来制备(1)的不同批次的单-或二盐酸盐。
[0637] 实施例2
[0638] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(2)
[0639]
[0640] 步骤A:(E)-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(2a)
[0641] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(3.83mL,2.78g,27.5mmol)和乙腈(MeCN)(20mL)的混合物中的商购的2-甲基-5-硝基-苯甲醛(3.30g,
20.0mmol)(Beech,J.Chem.Soc.(C),1967,2374-2375)、膦酰基乙酸三甲酯(4.04mL,4.55g,
25.0mmol)和无水溴化锂(LiBr)(2.61g,30.0mmol)制备(E)-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-
2-烯酸甲酯(2a)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(1:5v/v)进行的
纯化提供了3.59g(81％收率)呈灰白色至淡黄色固体的标题化合物(2a)。Rf:～0.30
1
(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,
2.4Hz,1H),7.92(d,J＝15.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝15.9Hz,1H),3.84
(s,3H),2.53(s,3H)ppm。
[0642] 步骤B：3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(2b)
[0643] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.29mL,2.33g,15.3mmol)存在的情况下，由在硝基甲烷(MeNO2)(8.2mL,9.34g,153mmol)和乙腈
(MeCN)(15mL)的混合物中的(E)-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(2a)(3.38g,
15.3mmol)制备3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(2b)。通过硅胶柱色谱法用乙
酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(1:4v/v→1:3v/v)进行的纯化提供了3.90g(90％收率)呈
淡黄色油状物的标题化合物(2b)。Rf:～0.55(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,
CDCl3):δ8.06-8.01(m,2H),7.38(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),4.77(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),
4.65(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),3.64(s,3H),2.83-2.81(br.m,1H),2.79
(br.d,J＝1.2Hz,1H),2.57(s,3H)ppm。
[0644] 步骤C:4-(5-氨基-2-甲基-苯基)吡咯烷-2-酮(2c)
[0645] 按照描述4的一般程序，使用帕尔氢化装置，在约50psi氢压下，由在乙醇(EtOH)(85mL)中的3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(2b)(2.85g,10.1mmol)、新鲜洗涤
的活性 -3202镍(约10mL浆液)制备4-(5-氨基-2-甲基-苯基)吡咯烷-2-酮(2c)。将
部分内酰胺化的粗材料(1H NMR分析(300MHz,CDCl3)显示约5:3的非环化形式与内酰胺比
率)溶于/悬浮于密封管的甲苯(约50mL)中，并加热至约95℃(油浴温度)过夜，以完成非环
化材料的内酰胺形成。通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)的混合物(96:4v/
v)进行的纯化提供了1.12g(58％收率)呈灰白色固体的标题化合物(2c)。Rf:～0.25(DCM/
MeOH＝95:5v/v).M.p.＝146.7℃-168.7℃(呈褐色,分解)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.95
(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),6.12-6.00(br.m,
1H),3.89-3.71(叠加的,br.m,2H),3.60(br.s,2H),3.35(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),2.70(dd,
J＝17.8,9.0Hz,1H),2.43(dd,J＝16.8,6.9Hz,1H),2.22(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝
191.10(M+H+)+,381.20(2M+H+)+。
[0646] 步骤D：4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(2d)
[0647] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(20mL)和三氟乙酸(TFA)(10mL)的混合物中的4-(5-氨基-2-甲基-苯基)吡咯烷-2-酮(2c)(1.11g,5.84mmol)、2-氯乙醛(～
50wt-％于水中,～7.87M)(3.71mL,29.2mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.47g,
23.3mmol)制备4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(2d)。通过硅胶柱色
谱法用乙酸乙酯(EtOAc)进行的纯化提供了1.72g(94％收率)呈无色粘性油状物的标题化
合物(2d)，其凝固成无色固体。Rf:～0.48(EtOAc)。Rf:～0.43(二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)
＝95:5v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(d,J＝2.7Hz,1H),6.53
(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.22-6.14(br.m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.79-3.67(m,5H),3.66-
3.58(m,4H),3.40(dd,J＝9.3,6.3Hz,1H),3.72(dd,J＝17.1,9.0Hz,1H),2.45(dd,J＝
17.1,7.8Hz,1H),2.25(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝315.10(M+H+)+。
[0648] 步骤E:4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(2)
[0649] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约15mL)中水解约14小时，由内酰胺(2d)(4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-酮)(1.01g,
3.20mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(2)，以在使用蒸发
分离并冻干之后，提供1.36g(相对于二盐酸盐，～定量收率)呈二盐酸盐的标题化合物(2)。
通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化由此获得的三百六十(360)mg材
料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供316mg(88％回收率)
1
呈几乎无色的二盐酸盐的标题化合物(2)。LC/UV:Rt＝10.13min。H NMR(300MHz,D2O):δ
7.37-7.31(br.m,2H),7.26(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),3.90(t,J＝6.0Hz,4H),3.74-3.61(m,
1H),3.44(t,J＝5.7Hz,4H),3.20(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H),3.10(dd,J＝12.9,8.4Hz,1H),
2.81(dd,J＝16.5,5.1Hz,1H),2.68(dd,J＝16.2,9.9Hz,1H),2.28(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/
z＝333.10(M+H+)+,(ESI–):m/z＝331.00(M–H+)–。可以通过初步冻干(2)在含有1.0当量的
1.0N盐酸(HCl)或超过1.0N或更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈(MeCN)水溶液中的溶液来制
备(2)的不同批次的单-或二盐酸盐。
[0650] 实施例3
[0651] 4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(3)
[0652]
[0653] 步骤A：2,6-二甲基-3-硝基-苯甲醛(3a)
[0654] 按照描述1(变型A)的一般程序，用在冰乙酸(HOAc)(50mL)和白色发烟硝酸(最小为90wt-％HNO3)(100mL)的混合物中的商购的2,6-二甲基苯甲醛(11.5g,85.7mmol)制备2,
6-二甲基-3-硝基-苯甲醛(3a)。水性处理得到了13.2g(86％收率)呈淡黄色固体的目标化
合物(3a)。获得的材料的纯度足以在未进一步分离和纯化的情况下直接被用于下一步骤。
Rf:～0.44(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.60(s,1H),7.81
(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),2.65(s,3H),2.62(s,3H)ppm。
[0655] 步骤B：(E)-3-(2,6-二甲基-3-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(3b)
[0656] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(17.7mL,12.9g,127.0mmol)和乙腈(MeCN)(70mL)的混合物中的2,6-二甲基-3-硝基-苯甲醛(3a)(13.0g,
72.6mmol)、膦酰基乙酸三甲酯(17.6mL,19.8g,108.8mmol)和无水溴化锂(LiBr)(12.6g,
145.1mmol)制备(E)-3-(2,6-二甲基-3-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(3b)。通过硅胶柱色谱
法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(1:6v/v)的混合物进行的纯化提供了14.0g(82％收率)黄色
不透明的油状物，其由约88.1wt-％(85mol-％，通过1H NMR)的目标化合物(3b)和约
1
11.9wt-％(1.9g,15mol-％，通过 H NMR)的原材料(3a)的混合物组成。在未进一步分离和
纯化的情况下将混合物用于下一步骤。Rf:～0.52(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,
CDCl3):δ7.74(d,J＝16.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),6.04(d,J
＝16.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.43(s,3H),2.35(s,3H)ppm。
[0657] 步骤C:3-(2,6-二甲基-3-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(3c)
[0658] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(10.0mL,10.2g,66.9mmol)存在的情况下，由在纯的硝基甲烷(MeNO2)(100mL,113.7g,1.86mol)中的
(E)-3-(2,6-二甲基-3-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(3b)(14.0g.g,59.5mmol)制备3-(2,6-
二甲基-3-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(3c)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己
烷的混合物(1:4v/v→1:3v/v)进行的纯化提供了14.98g(85％收率)呈黄色油状物的标题
化合物(3c)。在室温延长静置后，材料凝固成橙黄色晶体材料。Rf:～0.24(EtOAc/己烷＝1:
4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.57(d,J＝8.1Hz,1H,主要非对映异构体),7.49(d,J＝
8.4Hz,1H,次要非对映异构体),7.19(d,J＝8.1Hz,1H,主要非对映异构体),7.11(d,J＝
8.1Hz,1H,次要非对映异构体),4.95-4.69(m,3H,两种非对映异构体),3.66(s,3H,两种非
对映异构体),2.98-2.78(m,2H,两种非对映异构体),2.57(s,3H,主要非对映异构体),2.53
(s,3H,次要非对映异构体),2.48(s,3H,次要非对映异构体),2.45(s,3H,主要非对映异构
体)ppm。D.r.(通过1H NMR,300MHz,CDCl3):～2.0。
[0659] 步骤D:4-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)吡咯烷-2-酮(3d)
[0660] 按照描述4的一般程序，使用帕尔氢化装置，在约50psi氢压下，由在乙醇(EtOH)(80mL)中的3-(2,6-二甲基-3-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(3c)(2.75g,9.28mmol)、新鲜
洗涤的活性 -3202镍(约9mL浆液)制备4-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)吡咯烷-2-酮
(3d)。1H NMR分析(300MHz,CDCl3)和TLC分析显示存在非环化形式和内酰胺两者(Rf(非环化
形式):～0.14(二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)＝9:1v/v)。将部分内酰胺化的粗材料溶于/悬
浮于密封管的甲苯(约100mL)中，并加热至约95℃(油浴温度)，持续约3h，以完成非环化材
料的内酰胺形成(TLC反应控制)。在热过滤之后，在减压下使用旋转蒸发仪蒸发黄色有机溶
液，以提供几乎无色的固体材料。将残余物溶于DCM中，并在室温下缓慢蒸发溶剂，以提供
1.55g(81％收率)呈黄褐色晶体材料的目标化合物(3d)，所述目标化合物的纯度足以在未
进一步分离和纯化的情况下直接被用于下一步骤。Rf:～0.28(乙酸乙酯(EtOAc))。Rf:～
0.51(二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)＝9:1v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.87(d,J＝7.8Hz,
1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),6.20-6.08(br.m,1H),4.25(ddd,J＝17.7,10.2,7.8Hz,1H),
3.73(t,J＝9.9Hz,1H),3.58,3.48(m,3H),2.69(dd,J＝18.0,10.8Hz,1H),2.62(dd,J＝
18.0,9.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.13(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝205.15(M+H+)+,409.30(2M+
H+)+。
[0661] 步骤E:4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)-2,6-二甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(3e)
[0662] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(25mL)和三氟乙酸(TFA)(12.5mL)的混合物中的4-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)吡咯烷-2-酮(3d)(1.55g,
7.57mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(4.81mL,37.9mmol)和氰基硼氢化钠
(NaBH3CN)(1.97g,30.3mmol)制备4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)-2,6-二甲基-苯基]吡咯烷-
2-酮(3e)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)进行的纯化提供了1.62g(65％收率)呈无
色粘性油状物的标题化合物(3e)，其凝固成无色固体。Rf:～0.27(EtOAc)。Rf:～0.61(二氯
1
甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)＝9:1v/v)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.01(s,2H),6.33-6.28(br.m,
1H),4.29(ddd,J＝17.4,10.2,7.8Hz,1H),3.74(br.t,J＝9.9Hz,1H),3.55(br.dd,J＝9.6,
7.8Hz,1H),3.48-3.42(m,4H),3.39-3.32(m,4H),2.76-2.57(m,2H),2.37(s,3H),2.34(s,
3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝329.15(M+H+)+。
[0663] 步骤F:4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(3)
[0664] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约10mL)中水解约32小时，由4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)-2,6-二甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(3e)(765mg,
2.32mmol)制备4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(3)，以在使用
蒸发分离并冻干之后，提供856mg(相对于二盐酸盐，88％收率)呈二盐酸盐的标题化合物
(3)。通过制备型RP-HPLC，使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化由此获得的四百五十九
(459)mg材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供173mg
(38％回收率)呈灰白色二盐酸盐的标题化合物(3)。LC/UV:Rt＝8.00min。λ＝254nm处通过
1
AUC，纯度为95.7％。H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.46-7.36(br.m,1H,两种非对映异构体),
7.33-7.20(br.m,1H,两种非对映异构体),4.17-4.00(br.m,1H,两种非对映异构体),3.90-
3.75(br.m,4H,两种非对映异构体),3.12-2.97(br.m,5H,两种非对映异构体),2.90-2.75
(br.m,1H,两种非对映异构体,与CD3OH-信号叠加),3.12-2.96(br.m,1H,两种非对映异构
体),2.90-2.75(br.m,1H,两种非对映异构体),2.61,2.55,2.51,2.47(4s,6H,两种非对映
异构体)ppm。D.r.(通过1H NMR,300MHz,CD3OD):～1.0.MS(ESI+):m/z＝347.15(M+H+)+,
695.35(2M+H+)+。(ESI–):m/z＝345.05(M–H+)–,693.30(2M–H+)–。通过初步冻干(3)在含有
1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或超过1.0N或更高浓度的浓盐酸(HCl)的无水乙腈(MeCN)中的溶
液的来制备(3)的不同批次的单-或二盐酸盐。
[0665] 实施例4
[0666] 4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-甲基-丁酸(4)
[0667]
[0668] 步骤A：(E/Z)-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(4a):
[0669] 按照按照描述2(变型B)的一般程序，由在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(70mL)中的商购的3'-硝基苯乙酮(间硝基苯乙酮)(3.44g,20.44mmol)、膦酰基乙酸三甲酯(3.71mL,
4.17g,22.90mmol)和氢化钠(NaH)(550mg,22.91mmol,916mg 60wt-％悬浮液于矿物油中)
制备(E/Z)-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(4a)。水性处理得到了5.23g呈黄色针状
(needles)的目标化合物(4a)。获得的材料由通过1H NMR(300MHz,CDCl3)测得的比例大约为
4:1的(E)-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(主要异构体)和(Z)-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸
甲酯(次要异构体)的几何异构体的混合物((E)/(Z)-异构混合物)以及少量残余的溶剂和
膦酰基乙酸三甲酯(HWE-试剂)组成。混合物的纯度足以在未进一步分离和纯化的情况下直
接被用于下一步骤。Rf((E)-异构体):～0.43(EtOAc/己烷＝1:4v/v)；Rf((Z)-异构体):～
0.32(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3,两种异构体):δ8.32(br.dd,J＝2.1,
0.9Hz,1H,主要异构体),8.22(ddd,J＝8.4,2.1,1.2Hz,1H,主要异构体,与次要异构体部分
叠加),8.08-7.99(br.m,1H,次要异构体),7.79(ddd,J＝8.1,2.1,1.2Hz,1H,主要异构体,
与次要异构体部分叠加),7.56(t,J＝8.1Hz,1H,主要异构体，与次要异构体部分叠加),
6.20(q,J＝1.2Hz,1H,主要异构体),6.01(q,J＝1.2Hz,1H,次要异构体),3.78(s,3H,主要
异构体),3.57(s,3H,次要异构体),2.61(d,J＝1.2Hz,3H,主要异构体),2.21(d,J＝1.5Hz,
1
3H,次要异构体)ppm.D.r.( H NMR,300MHz,CDCl3):～4。
[0670] 步骤B：3-甲基-4-硝基-3-(3-硝基苯基)丁酸甲酯(4b)
[0671] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(10.0mL,10.2g,66.9mmol)存在的情况下，由在纯的硝基甲烷(MeNO2)(100mL,113.7g,1.86mol)中的
(E/Z)-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(4a)(～4.78g.g,～18.44mmol)制备3-甲基-4-硝
基-3-(3-硝基苯基)丁酸甲酯(4b)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物
(1:4v/v→1:3v/v)进行的纯化提供了353mg(9％收率)回收的原材料(4a)(纯的(E)-3-(3-
硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯)和3.21g(68％收率，基于回收的原材料)呈橙色粘性油状物的标
题化合物(4b)。Rf:～0.43(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(br.t,J＝
2.1H,1H),8.17(ddd,J＝8.1,2.4,1.2Hz,1H),7.68(ddd,J＝7.8,1.8,0.9Hz,1H),7.56(t,J
＝7.8Hz,1H),4.97(d,J＝11.7Hz,1H),4.92(d,J＝11.7Hz,1H),3.63(s,3H),3.00(d,J＝
15.9Hz,1H),2.96(d,J＝16.2Hz,1H),1.70(s,3H)ppm。
[0672] 步骤C：4-(3-氨基苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(4c)
[0673] 按照描述4的一般程序，使用帕尔氢化装置，在约50psi氢压下，由在乙醇(EtOH)(70mL)中的3-甲基-4-硝基-3-(3-硝基苯基)丁酸甲酯(4b)(1.41g,5.00mmol)、新鲜洗涤的
活性 -3202镍(约5mL浆液)制备4-(3-氨基苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(4c)，以提供
880mg(93％收率)呈灰白色至米黄色粉状的目标化合物(4c)。1H NMR分析(300MHz,CD3OD)和
TLC分析显示由此获得的材料仅由内酰胺(环化形式)组成。材料的纯度足以在未进一步分
离和纯化的情况下直接被用于下一步骤。M.p.:Rf:～0.51(二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)＝
9:1v/v)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.06(br.t,J＝8.1Hz,1H),6.64-6.54(m,3H),3.60(d,J
＝9.9Hz,1H),3.46(d,J＝9.9Hz,1H),2.73(d,J＝16.5Hz,1H),2.37(d,J＝16.5Hz,1H),
1.42(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝191.10(M+H+)+,381.20(2M+H+)+。
[0674] 在相同规模的第二反应中，在相当条件下并且使用相当的程序，最初分离的材料仅由非环化形式(4-氨基-3-(3-氨基苯基)-3-甲基-丁酸甲酯)组成MS(ESI+):m/z＝223.20
(M+H)+。将粗材料溶于/悬浮于密封管的甲苯(约25mL)中，并加热至约100℃(油浴温度)过
夜，以促进内酰胺形成(TLC反应控制)。在减压下使用旋转蒸发仪蒸发有机溶液，以提供米
黄色-褐色蜡状固体，将其通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)的混合物作
为洗脱液(DCM/MeOH＝95:5→93:7)进一步纯化，以提供呈米黄色固体的标题化合物(4c)。
分析数据与提出的结构一致并且与由直接内酰胺化方法获得的结构相同。
[0675] 步骤D：4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(4d)
[0676] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(10mL)和三氟乙酸(TFA)(5.0mL)的混合物中的4-(3-氨基苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(4c)(571mg,3.0mmol)、2-氯
乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(1.91mL,15.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(754mg,
12.0mmol)制备4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(4d)。通过硅胶柱色
谱法用乙酸乙酯(EtOAc)进行的纯化提供了876mg(92％收率)呈无色油状物的标题化合物
(4d)，其凝固成无色固体。Rf:～0.38(EtOAc)。Rf:～0.58(二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)＝9:
1v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.64-6.55(m,2H),6.47(t,J＝
1.8Hz,1H),6.28-621(br.m,1H),3.77-3.59(m,叠加信号,9H),3.48(dd,J＝9.3,1.2Hz,
1H),2.76(d,J＝16.2Hz,1H),2.44(d,J＝16.5Hz,1H),1.49(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝
+ +
329.15(M+H )。
[0677] 步骤E：4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-甲基-丁酸(4)
[0678] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约12mL)中水解约15小时，由4-[3-(双(2-氯乙基)氨基)苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(4d)(671mg,2.13mmol)制
备4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-甲基-丁酸(4)，以在使用蒸发分离并冻干之
后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(4)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯
度纯化由此获得的二百五十(250)mg材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下，在最终
冻干溶剂之后，提供190mg(76％回收率)呈几乎无色二盐酸盐的标题化合物(4)。材料的纯
度足以无需进一步分离和纯化程序而直接被用于体外和/或体内评价。LC/UV(来自LC/MS):
Rt＝0.98min。λ＝254nm处通过AUC，纯度为98.1％。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.52(t,J＝
8.1Hz,1H),7.47-7.41(br.m,1H),7.37-7.24(br.M,2H),4.03(br.t,J＝6.6Hz,4H),3.68
(br.t,J＝6.3Hz,4H),3.48(d,J＝13.2Hz,1H),3.42(d,J＝13.2Hz,1H),2.91(d,J＝
15.3Hz,1H),2.84(d,J＝15.3Hz,1H),1.62(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝333.10(M+H+)+。
(ESI–):m/z＝331.10(M–H+)–,665.35(2M–H+)–。通过初步冻干(4)在含有1.0当量的1.0N盐
酸(HCl)或超过1.0N或更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈(MeCN)水溶液中的溶液的来制备(4)
的不同批次的单-或二盐酸盐。
[0679] 实施例5
[0680] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(5)
[0681] 方法A
[0682]
[0683] 步骤A：1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙酮(5a)
[0684] 按照描述1(变型A)的一般程序，由在冰乙酸(HOAc)(40mL)和白色发烟硝酸(最小为90wt-％HNO3)(80mL)的混合物中的商购的1-(邻甲苯基)乙酮(2'-甲基苯乙酮)(12.3g,
91.9mmol)制备1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙酮(5a)。水性处理之后，粗材料主要由两种区域
异构体1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙酮(5a)和1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(5a')的混合物
组成，将其通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:9)作
为洗脱液进行分离，以提供5.30g(32％收率)呈黄色固体的标题化合物(5a)和相应的区域
异构体(5a')(1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮)(也参见实施例6)。Rf(5a):～0.51(乙酸乙酯
(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。Rf(5a):～0.25(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:9v/v)。1H NMR
(300MHz,CDCl3,(5a)):δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.44(d,J＝
8.7Hz,1H),2.67(s,3H),2.63(s,3H)ppm。Rf(5a'):～0.34(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/
1
v)。Rf(5a'):～0.16(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:9v/v)。H NMR(300MHz,CDCl3,(5a')):δ
7.84(dd,J＝7.8,1.2H,1H),7.72(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),2.61(s,3H),
2.52(s,3H)ppm。
[0685] 步骤B：1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙醇(5b)
[0686] 按照描述5的一般程序，由在乙醇(EtOH)(50mL)中的1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙酮(5a)(5.30g,29.6mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(567mg,15.0mmol)制备1-(2-甲基-5-硝基-
苯基)乙醇(5b)。水性处理之后，获得5.51g(～定量收率)呈黄色粘性油状物的标题化合物
(5b)，其在室温静置后凝固。材料的纯度足以无需另外的分离和纯化而直接被用于下一步
骤。Rf:～0.22(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝
2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),5.16(q,J＝6.3Hz,1H),
2.43(s,3H),1.49(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
[0687] 步骤C：2-(1-溴乙基)-1-甲基-4-硝基-苯(5c)
[0688] 按照描述9的一般程序，由1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙醇(5b)(5.51g,29.6mmol)和含1.0M氢溴酸的乙酸(HBr/HOAc)(由含33wt-％HBr的HOAc(5.70mL,32.6mmol)和冰乙酸
(26.9mL)制备)制备2-(1-溴乙基)-1-甲基-4-硝基-苯(5c)。水性处理之后，获得6.95g
(96％收率)呈褐色粘性油状物的标题化合物(5c)，其在室温静置后结晶成米黄色固体。材
料的纯度足以无需另外的分离和纯化而直接被用于下一步骤。Rf:～0.71(乙酸乙酯
(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(dd,J＝
8.1,2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(q,J＝7.2Hz,1H),2.51(s,3H),2.13(d,J＝
6.9Hz,3H)ppm。
[0689] 步骤D：2-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙腈(5d)
[0690] 按照描述10的一般程序，由在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(90mL)中的2-(1-溴乙基)-1-甲基-4-硝基-苯(5c)(6.95g,28.5mmol)和氰化钠(NaCN)(1.66g,33.7mmol)制备2-
(2-甲基-5-硝基-苯基)丙腈(5d)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物
(EtOAc/己烷＝2:5→1:3v/v)进行的纯化提供了3.93g(74％收率)呈微红色-褐色固体的标
题化合物(5d)。Rf:～0.38(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。Rf:～0.58(乙酸乙酯
(EtOAc)/己烷＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(dd,J＝
8.1,2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,1H),2.50(s,3H),1.70(d,J＝
7.2Hz,3H)ppm。
[0691] 步骤E：3-氰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸乙酯(5e)
[0692] 按照描述11(变型A)的一般程序，通过下述制备3-氰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸乙酯(5e)：在无水四氢呋喃(THF)(经钠苯甲酮羰自由基新鲜蒸馏的)(17mL)中，用商购
的二异丙基氨基锂(LDA)的溶液(1.8M于庚烷/THF/乙基苯中)(2.06mL,3.71mmol)将2-(2-
甲基-5-硝基-苯基)丙腈(5d)(641mg,3.37mmol)去质子化，以及随后用的商购的纯的2-溴
乙酸乙酯(BrCH2CO2Et)(746μL,1.13g,6.74mmol；在使用之前经 分子筛( MS)干燥)进
行烃基化。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v)
进行的纯化提供了735mg橙色油状物。纯化产物的1H NMR分析(300MHz,CDCl3)显示摩尔比为
约63/37的标题化合物(5e)与原材料(5d)的不可分离的混合物，相当于大约463mg(大约
50％收率)的标题化合物(5e)。Rf:～0.54(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:2v/v)1H NMR
(300MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,
1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.14(d,J＝15.6Hz,1H),3.01(d,J＝15.9Hz,1H),2.78(s,3H),
2.05(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
[0693] 步骤F：4-(3-氨基-6-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(5f)
[0694] 按照描述4的一般程序，使用帕尔氢化装置，在约60psi氢压下，由在乙醇(EtOH)(60mL)中的3-氰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸乙酯(5e)和2-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙
腈(5d)(包含～463mg,～1.68mmol(5e))的混合物以及新鲜洗涤的活性 -3202镍(约
6mL浆液)制备4-(3-氨基-6-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(5f)。1H NMR分析(300MHz,
CDCl3)和TLC分析显示反应混合物主要由部分还原的原材料3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-
氰基-丁酸乙酯(5f”)、完全还原的非环化原材料4-氨基-3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-甲
基-丁酸乙酯(5f')和标题化合物4-(3-氨基-6-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(5f)组
成。将粗反应混合物的浓缩的过滤醇溶液(约10mL)在约60-80℃搅拌约2小时，以促进非环
化还原产物(5f')至标题化合物(5f)的内酰胺化以及残余溶剂的缓慢蒸发。通过硅胶柱色
谱法使用二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)的混合物(DCM/MeOH＝96:4→95:5v/v)作为洗脱液
进一步纯化由此获得的材料，以提供250mg(71％收率)呈无色固体的目标化合物(5f)。Rf:
1
～0.60(DCM/MeOH＝9:1v/v)。Rf:～0.38(DCM/MeOH＝95:5v/v)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ
6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.51(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),6.10-6.00
(br.m,1H),3.75(br.d,J＝9.3Hz,1H),3.59(br.dd,J＝9.0,1.8Hz,1H,叠加的),3.59
(br.s,2H,叠加的),2.82(d,J＝16.2Hz,1H),2.54(d,J＝16.2Hz,1H),2.25(s,3H),1.46(s,
+ + + +
3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝205.20(M+H ),409.3(2M+H )。
[0695] 步骤G：4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(5g)
[0696] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(4.0mL)和三氟乙酸(TFA)(2.0mL)的混合物中的4-(3-氨基-6-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(5f)(250mg,
1.22mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(777μL,6.11mmol)和氰基硼氢化钠
(NaBH3CN)(307mg,4.89mmol)制备4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯
烷-2-酮(5g)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)进行的纯化提供了403mg(～定量收
率)呈无色油状物的标题化合物(5g)，其凝固成无色固体。Rf:～0.42(EtOAc)。Rf:～0.54(二
氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)＝9:1v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.51
(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.42-6.35(br.m,2H),3.77(br.d,J＝9.3Hz,1H),3.73-3.57
(br.m,9H,叠加的),2.85(d,J＝15.9Hz,1H),2.58(d,J＝16.2Hz,1H),2.26(s,3H),1.48(s,
3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝329.15(M+H+)+。
[0697] 步骤H：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(5)
[0698] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约15mL)中水解约24h，由4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(5g)(401mg,
1.22mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(5)，以在
使用蒸发分离并冻干之后提供494mg(96％收率)呈二盐酸盐的标题化合物(5)以及约50％
的原材料(5g)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化由此获得的二百
五十(250)mg材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供65mg
(52％回收率，考虑到粗反应产物的纯度)呈略带褐色的二盐酸盐的标题化合物(5)。材料的
纯度足以无需进一步分离和纯化程序而直接被用于体外和/或体内评价。LC/UV(来自LC/
1
MS):Rt＝1.20min。λ＝254nm处通过AUC，纯度为99.0％。H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.48-7.31
(br.m,3H),4.04(br.t,J＝6.6Hz,4H),3.70-3.59(br.m,5H),3.41(d,J＝13.5Hz,1H),3.10
(d,J＝16.2Hz,1H),2.87(d,J＝15.9Hz,1H),2.60(s,3H),1.77(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝
347.15(M+H+)+。(ESI–):m/z＝345.05(M–H+)–,693.30(2M–H+)–。通过初步冻干(5)在含有1.0
当量的1.0N盐酸(HCl)或超过1.0N或更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈(MeCN)水溶液中的溶
液来制备(5)的不同批次的单-或二盐酸盐。
[0699] 方法B
[0700]
[0701] 步骤I：(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(5i)
[0702] 按照描述6的一般程序，由在无水四氢呋喃(400mL)中的商购的2-甲基-5-硝基苯甲酸(50.0g,276mmol)和硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M BH3·SMe2于THF中)(166mL,
332mmol)制备2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(5i)，以获得44.0g(～定量收率)呈淡黄色固体的
目标化合物(5i)，其纯度足以无需未进一步分离和纯化程序而直接被用于下一步骤。Rf:～
0.50(EtOAc/Hxn＝1:1v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝
8.4,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(d,J＝5.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.87(br.t,J
＝5.1Hz,1H)ppm。
[0703] 步骤J：2-甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)
[0704] 按照描述7(变型A)的一般程序，在二氯甲烷(600mL)中的二甲基亚砜(DMSO)(56.8mL,62.6g,0.80mol)、三乙胺(TEA,Et3N)(69.5mL,50.6g,0.50mmol)和三氧化硫吡啶
络合物(SO3·吡啶)(47.8g,0.30mol)存在的情况下，由2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(5i)
(16.3g,97.3mmol)制备2-甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)(Beech,J.Chem.Soc.(C),1967,2374-
2375)。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v)进
行的纯化提供了12.6g(78％收率)呈黄色-米黄色固体的目标化合物(5j)。
[0705] 按照描述7(变型B)的一般程序，在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的二氧化锰(MnO2)(22g,254mmol)存在的情况下，由2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(5i)(4.03g,24.1mmol)制备2-
甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)(Beech,J.Chem.Soc.(C),1967,2374-2375)。处理提供了3.56g
(89％收率)呈淡黄色至米黄色固体的目标化合物(5j)。材料的纯度足以无需进一步分离和
纯化程序而直接被用于下一步骤。
[0706] 按照描述7(变型C)的一般程序，在二氯甲烷(DCM)(150mL)中的氯铬酸吡啶(PCC)(9.02g,41.9mmol)存在的情况下，由2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(5i)(5.00g,29.9mmol)制
备2-甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)(Beech,J.Chem.Soc.(C),1967,2374-2375)。通过硅胶柱色
谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v→EtOAc/己烷＝1:4v/v)
进行的纯化提供了4.67g(94％收率)呈黄色-米黄色固体的目标化合物(5j)。Rf:～0.76
(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.65(dd,J＝2.7Hz,1H),
8.31(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),2.79(s,3H)ppm。
[0707] 步骤K：1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙醇(5k)
[0708] 按照描述8的一般程序，在使用之前，由在无水乙醚(Et2O)(400mL)中的商购的四氯化钛(TiCl4)(10.0mL,17.3g,91.0mmol)和甲基锂(MeLi)(1.6M于Et2O中,57.0mL,
91.0mmol)新鲜制备MeTiCl3。添加2-甲基-4-硝基-苯甲醛(5j)(12.4g,75.01mmol)在无水
Et2O(200mL)中的溶液。水性处理提供了13.7g(99％收率)呈黄色固体的目标化合物(5k)。
材料的纯度足以无需进一步分离和纯化程序而直接被用于下一步骤。Rf:～0.47(EtOAc/
Hxn＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,2.4Hz,
1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),5.16(q,J＝6.3Hz,1H),2.43(s,3H),1.96(br.s,1H),1.50(d,J
＝6.3Hz,3H)ppm。分析数据与方法A的化合物(5b)的数据对应。
[0709] 步骤L：2-(1-溴乙基)-1-甲基-4-硝基-苯(5l)
[0710] 按照描述9的一般程序，由1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙醇(5k)(13.7g,75.5mmol)和含～1.0M氢溴酸的乙酸(HBr/HOAc)(由含33wt-％HBr的HOAc(14.6mL,83.1mmol)和冰乙
酸(68mL)制备)制备2-(1-溴乙基)-1-甲基-4-硝基-苯(5I)。水性处理之后，获得17.6g
(95％收率)呈褐色粘性油状物的标题化合物(5m)，其在室温静置后结晶成米黄色固体。材
料的纯度足以无需另外的分离和纯化而直接被用于下一步骤。Rf:～0.76(乙酸乙酯
(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝
8.7,2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.36(q,J＝6.9Hz,1H),2.51(s,3H),2.13(d,J＝
6.9Hz,3H)ppm。分析数据与方法A的化合物(5c)对应。
[0711] 步骤M：2-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙腈(5m)
[0712] 按照描述10的一般程序，由在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(165mL)中的2-(1-溴乙基)-1-甲基-4-硝基-苯(5l)(12.0g,49.3mmol)和氰化钠(NaCN)(2.91g,52.2mmol)制备
2-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙腈(5m)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物
(EtOAc/己烷＝1:4v/v→3:7v/v→1:1v/v)进行的纯化提供了11.3g(82％收率)呈微红色-
褐色固体的标题化合物(5m)。Rf:～0.38(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。Rf:～0.58(乙
酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(dd,
J＝8.4,2.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,1H),2.50(s,3H),1.70(d,J
＝7.2Hz,3H)ppm。分析数据与方法A的化合物(5d)的数据对应。
[0713] 步骤N：3-氰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(5n)
[0714] 按照描述11的一般程序(变型A)，通过下述制备3-氰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(5n)：在无水四氢呋喃(THF)(经钠苯甲酮羰自由基新鲜蒸馏的)(120mL)中，用
商购的二异丙基氨基锂(LDA)的溶液(1.8M于庚烷/THF/乙基苯中)(13.8mL,27.6mmol)将2-
(2-甲基-5-硝基-苯基)丙腈(5m)(4.56g,24.0mmol)去质子化，以及随后用商购的纯的2-溴
乙酸叔丁酯(BrCH2CO2tBu)(6.48mL,8.56g,43.9mmol)进行烃基化。通过硅胶柱色谱法使用
乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v→1:3v/v)进行的纯化提供了3.43g
(47％收率)呈黄色油状物的标题化合物(5n)。Rf:～0.49(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/
1
v)。Rf:～0.75(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:2v/v)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝
2.7Hz,1H),8.10(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),3.05(d,J＝15.3Hz,1H),
2.96(d,J＝15.3Hz,1H),2.78(s,3H),1.98(s,3H),1.34(s,9H)ppm。
[0715] 步骤O：3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(5o)
[0716] 按照描述12的一般程序，通过在乙腈(MeCN)(55mL)和水(5.5mL)的混合物中，用乙酸镍四水合物(Ni(OAc)2·4H2O)(964mg,3.87mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(2.93g,77.5mmol)
还原3-氰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(5n)(5.89g,19.4mmol)来制备3-(5-氨
基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(5o)。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己
烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:2v/v)进行的纯化提供了5.23g(98％收率)呈粘性黄色油状物
的目标化合物(5o)。Rf:～0.40(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。Rf:～0.20(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.1,
2.1Hz,1H),3.60br.s,2H),2.97(d,J＝14.7Hz,1H),2.81(d,J＝15.3Hz,1H),2.49(s,3H),
1.88(s,3H),1.35(s,9H)ppm。MS(ESI+):m/z＝275.25(M+H+)+.(549.35(2M+H+)+。
[0717] 步骤P：3-(5-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(5p)
[0718] 按照描述13的一般程序，由在四氢呋喃(THF)(90mL)中的3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(5o)(5.23g,19.1mmol)和CbzCl(3.16mL,3.58g(3.77g纯度
95wt-％的材料),21.0mmol)以及新成粉的碳酸氢钠(NaHCO3)(1.76g,21.0mmol)制备3-(5-
苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(5p)。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙
酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:3v/v)进行的纯化提供了6.86g(88％收率)粘性
呈淡黄色至无色油状物的标题化合物(5p)。Rf:～0.43(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。Rf:～0.75
(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48-7.30(m,6H),7.26-7.20(m,1H),
7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(br.s,1H),5.20(s,2H),2.99(d,J＝15.0Hz,1H),2.99(d,J＝
15.0Hz,1H),2.82(d,J＝15.3Hz,1H),2.58(s,3H),1.90(s,3H),1.34(s,9H)ppm。MS(ESI+):
m/z＝431.15(M+H+)+。
[0719] 步骤Q：3-(5-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(5q)
[0720] 按照描述14的一般程序，通过在甲醇(MeOH)(140mL)中的二碳酸二叔丁酯(Boc-酸酐,Boc2O)(7.27g,33.3mmol)存在的情况下，用氯化镍(II)六水合物(NiCl2·6H2O)(1.93g,
8.13mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(4.68g,123.6mmol)还原3-(5-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯
基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(5p)(6.64g,16.3mmol)来制备3-(5-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯
基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(5q)。水性处理，随后用己烷(2×50mL(去
除过量的Boc2O)反复研磨成粉的粗材料过夜，在过滤、洗涤以及在减压下干燥之后，得到了
6.66g无色粉末。分离材料的1H NMR分析(300MHz,CDCl3)显示材料由标题化合物(5q)
(82mol-％,5.53g(66％收率))和副产物4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(叔丁氧基羰基氨
基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸叔丁酯(5q')(18mol-％,1.13g)的混合物组成。在减压下
蒸发合并的滤液。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝
1:5v/v→1:4v/v)纯化残余物，以得到870mg无色粘性油状物。通过硅胶色谱法纯化的材料
的1H NMR分析(300MHz,CDCl3)显示，材料由标题化合物(5q)(44mol-％,397mg(5％收率))和
副产物(5q')(56mol-％,641mg)(5.93g,71％总收率)的混合物组成。Rf(5q)～0.41(EtOAc/
1
己烷＝1:4v/v)。H NMR(300MHz,CDCl3,(5q)):δ7.42-7.28(m,6H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),
7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(br.s,1H),5.19(s,2H),4.60-4.50(br.m,1H),3.63(dd,J＝
13.8,7.8Hz,1H),3.46(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),2.90(d,J＝14.1Hz,1H),2.52(s,3H,部分
叠加的),2.51(d,J＝14.1Hz,1H,部分叠加的),1.61(s,3H),1.40(s,9H),1.19(s,9H)ppm。
+ +
MS(ESI+,(5q)):m/z＝535.25(M+Na )。Rf(5q')～0.50(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。Rf(5q'):～
0.75(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3,(5q')):δ7.30(br.d,J＝7.5Hz,1H),
7.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(br.s,1H),4.60-4.50(br.m,1H),3.62
(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),3.47(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),2.89(d,J＝14.1Hz,1H),2.51(d,J
＝14.1Hz,1H,部分叠加的),2.50(s,3H),1.54(s,3H),1.51(s,9H),1.41(s,9H),1.20(s,
9H)ppm。MS(ESI+,(5q')):m/z＝501.25(M+Na+)+。
[0721] 步骤R：3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(5r)
[0722] 按照描述16的一般程序，在甲醇(MeOH)(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(20mL)的混合物中的包含～50wt-％水的10wt-％炭载钯(Pd/C)(2.20g)存在的情况下，并且在氢环境(～
15psi,H2-气球)下，通过3-(5-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-
甲基-丁酸叔丁酯(5q)(6.66g(5q)(5.53g,10.8mmol)和(5q')(10.8mmol)的混合物)的氢解
制备3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(5r)。通过硅
胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:3v/v→1:2v/v)进行的
纯化提供了3.92g(80％收率)呈无色非常粘稠的油状物的标题化合物(5r)和1.03g呈无色
固体的副产物(5q')。Rf:～0.42(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。Rf:～0.14(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。
NMR(300MHz,CDCl3):δ6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.1,
2.7Hz,1H),4.60-4.46(br.m,1H),3.60(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H,部分叠加的),3.51(br.s,
2H,部分叠加的),3.47(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H,部分叠加的),2.86(d,J＝13.5Hz,1H),2.49
(d,J＝14.1Hz,1H),2.44(s,3H),1.52(s,3H),1.41(s,9H)1.22(s,9H)ppm。MS(ESI+):m/z＝
379.25(M+H+)+,401.20(M+Na+)+。
[0723] 步骤S：3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(5s)
[0724] 按照描述17(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(12mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(6mL)的混合物中的3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁
酯(5r)(730mg,1.93mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(1.27mL,10.0mmol)和氰
基硼氢化钠(NaBH3CN)(503mg,8.0mmol)制备3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-
(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(5s)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和
己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:6v/v)进行的纯化提供了735mg(76％收率)呈几乎无色粘性
油状物的标题化合物(5s)，其在室温静置后凝固成略带米黄色的固体。Rf:～0.56(EtOAc/
己烷＝1:4v/v)。Rf:～0.73(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝
8.7Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.64-4.50(br.m,1H),
3.76-3.56(m,8H),3.45(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.90(d,J＝14.1Hz,1H),2.51(d,J＝
14.1Hz,1H),2.46(s,3H),1.55(s,3H),1.41(s,9H,1.20(s,9H)ppm。MS(ESI+):m/z＝503.20
(M+H+)+,525.20(M+Na+)+。
[0725] 步骤T：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(5)
[0726] 按照描述23(变型A)的一般程序，由在二氯甲烷(DCM)(2.3mL)和三氟乙酸(TFA)(1.1mL)的混合物中的3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)-
3-甲基-丁酸叔丁酯(5s)(105mg,0.22mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲
基-苯基]-3-甲基-丁酸(5)。将一半溶液(1.2mL)分成等份，以在蒸发溶剂和最终冻干水溶
液之后，得到90mg呈红色油状物至半固体二-三氟乙酸盐的目标化合物(5)。LC/UV(来自LC/
MS):Rt＝1.07min。λ＝254nm处通过AUC，纯度为96.1％。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.09(d,J
＝8.7Hz,1H),6.68(d,J＝2.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),3.80-3.72(m,4H),
3.70-3.63(m,4H),3.58(d,J＝13.5Hz,1H),3.42(d,J＝13.5Hz,1H),2.92(s,2H),2.45
(3H),1.68(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝347.10(M+H+)+。
[0727] 按照描述23(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的乙醚(2.0N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-
甲基-丁酸叔丁酯(5s)(398mg,0.79mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-
苯基]-3-甲基-丁酸(5)，以在从水溶液蒸发溶剂并冻干之后，得到274mg(82％回收率)呈略
带褐色的粉状固体二盐酸盐的目标化合物(5)。材料的纯度足以无需进一步分离和纯化程
序而直接被用于体外和体内评价。LC/UV(来自LC/MS):Rt＝1.15min。λ＝254nm处通过AUC，
纯度为96.1％。LC/UV:Rt＝7.33min。λ＝254nm处通过AUC，纯度为96.3％。1H NMR(300MHz,
CD3OD):δ7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.02-6.96(br.d,1H),6.92(br.d,J＝8.1Hz,1H),3.91-
3.82(br.m,4H),3.71-3.64(br.m,4H),3.60(d,J＝13.5Hz,1H),3.42(d,J＝13.5Hz,1H),
3.01(d,J＝16.2Hz,1H),2.90(d,J＝16.2Hz,1H),2.51(s,3H),1.72(s,3H)ppm。MS(ESI+):
m/z＝347.10(M+H+)+。(ESI–):m/z＝345.05(M–H+)–,693.30(2M–H+)–。
[0728] 实施例6
[0729] 4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(6)
[0730]
[0731] 步骤A：1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(6a)
[0732] 按照描述1(变型A)的一般程序，用在冰乙酸(HOAc)(10mL)和白色发烟硝酸(最小为90wt-％HNO3)(20mL)的混合物中的商购的1-(邻甲苯基)乙酮(2'-甲基苯乙酮)(2.02g,
15.0mmol)制备1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(6a)。水性处理之后，粗材料主要由两种区域
异构体1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(6a)和1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙酮(6a')的混合物
组成，并且通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:9)作
为洗脱液对其进行分离，以提供1.17g(44％收率)呈黄色固体的标题化合物(6a)和1.10g
(41％收率)呈黄色固体的对应的区域异构体(6a')(1-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙酮)。Rf
(6a):～0.34(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。Rf(6a):～0.16(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷
＝1:9v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3,(6a)):δ7.84(dd,J＝7.8,1.2H,1H),7.72(dd,J＝7.5,
1.2Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),2.61(s,3H),2.52(s,3H)ppm。Rf(6a'):～0.51(乙酸乙酯
(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。Rf(6a'):～0.25(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:9v/v)。1H NMR
(300MHz,CDCl3,(6a')):δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.44(d,J＝
8.7Hz,1H),2.67(s,3H),2.63(s,3H)ppm。
[0733] 步骤B：1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙醇(6b)
[0734] 按照描述5的一般程序，由在甲醇(MeOH)(20mL)中的1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(6a)(1.47g,8.22mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(156mg,4.11mmol)制备1-(2-甲基-3-硝基-
苯基)乙醇(6b)。水性处理之后，获得1.52g(～定量％收率)呈黄色粘性油状物的标题化合
物(6b)。材料的纯度足以无需另外的分离和纯化而直接被用于下一步骤。Rf:～0.47(乙酸
乙酯(EtOAc)/己烷＝1:2v/v)；Rf:～0.17(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。1H NMR
(300MHz,CDCl3):δ7.81(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.36(t,J＝
7.8Hz,1H),5.22(br.q,J＝6.3Hz,1H),2.41(s,3H),1.91(br.s,1H),1.48(d,J＝6.6Hz)
ppm。
[0735] 步骤C：1-(1-溴乙基)-2-甲基-3-硝基-苯(6c)
[0736] 按照描述9的一般程序，由1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙醇(6b)(1.51g,8.35mmol)和含～1.0M氢溴酸的乙酸(HBr/HOAc)(由含33wt-％HBr的HOAc(1.60mL,9.14mmol)和冰乙
酸(7.5mL)制备)制备1-(1-溴乙基)-2-甲基-3-硝基-苯(6c)。水性处理之后，获得1.88g
(92％收率)呈褐色粘性油状物的标题化合物(6c)。材料的纯度足以无需另外的分离和纯化
而直接被用于下一步骤。Rf:～0.64(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,
CDCl3):δ7.79(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,
1H),5.41(q,J＝6.9Hz,1H),2.48(s,3H),2.09(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
[0737] 步骤D：2-(2-甲基-3-硝基-苯基)丙腈(6d)
[0738] 按照描述10的用于制备腈的一般程序，由在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(25mL)中的1-(1-溴乙基)-2-甲基-3-硝基-苯(6c)和氰化钠(NaCN)(451mg,9.18mmol)制备2-(2-
乙基-3-硝基-苯基)丙腈(6d)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物
(EtOAc/己烷＝1:4→1:3v/v)进行的纯化提供了1.04g(72％收率)呈黄色液体的标题化合
物(6d)。Rf:～0.36(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。Rf:～0.61(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷
＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝3.0Hz,1H),7.42
(t,J＝7.8Hz,1H),4.17(q,J＝7.5Hz,1H),2.45(s,3H),1.66(d,J＝7.5Hz,3H)ppm。
[0739] 步骤E：3-氰基-3-(2-甲基-3-硝基-苯基)丁酸乙酯(6e)
[0740] 按照描述11(变型A)的一般程序，通过下述制备3-氰基-3-(2-甲基-3-硝基-苯基)丁酸乙酯(6e)：在无水四氢呋喃(THF)(经钠苯甲酮羰自由基新鲜蒸馏的)(20mL)中，用商购
的二异丙基氨基锂(LDA)的溶液(1.8M于庚烷/THF/乙基苯中)(2.56mL,4.60mmol)将2-(2-
乙基-3-硝基-苯基)丙腈(6d)(761mg,4.00mmol)去质子化，以及随后用商购的纯的2-溴乙
酸乙酯(BrCH2CO2Et)(885μL,1.34g,8.00mmol；在使用之前经 分子筛( MS)干燥)进行
烃基化。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v→
1:3v/v)进行的纯化提供了562mg(75％收率，基于回收的原材料)呈黄色油状物的标题化合
物(6e)。Rf:～0.43(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:2v/v)。Rf:～0.18(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷
＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H,叠加的),7.56(dd,J＝
8.1,1.2Hz,1H,叠加的),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),3.11(d,J＝
15.6Hz,1H),3.00(d,J＝15.6Hz,1H),2.69(s,3H),2.02(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
[0741] 步骤F：4-(3-氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(6f)
[0742] 按照描述4的一般程序，使用帕尔氢化装置，在约60psi氢压下，由在乙醇(EtOH)(80mL)中的3-氰基-3-(2-甲基-3-硝基-苯基)丁酸乙酯(6e)(562mg,2.03mmol)、新鲜洗涤
的活性 -3202镍(约10mL浆液)制备4-(3-氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
(6f)。1H NMR分析(300MHz,CDCl3)和TLC分析显示，反应混合物由完全还原的非环化原材料
4-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-苯基)-3-甲基-丁酸乙酯(6f')和标题化合物4-(3-氨基-2-甲
基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(6f)的混合物组成。将粗反应混合物的浓缩的过滤醇溶液
(约20mL)在约60℃至80℃搅拌约2小时，以促进非环化还原产物(6f')至标题化合物(6f)的
内酰胺化以及残余溶剂的缓慢蒸发。通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)
的混合物(DCM/MeOH＝96:4v/v)作为洗脱液进一步纯化由此获得的材料，以提供221mg
(53％收率)呈无色固体的目标化合物(6f)。Rf:～0.68(DCM/MeOH＝9:1v/v)。Rf:～0.23
(DCM/MeOH＝95:5v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.01(t,J＝6.6Hz,1H),6.64(dd,J＝7.5,
0.6Hz,1H),6.57(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),6.30-6.20(br.m,1H),3.77(br.d,J＝9.3Hz,1H),
3.64(br.s,2H,叠加的),3.61(br.dd,J＝9.3,1.5Hz,1H,叠加的),2.86(d,J＝16.2Hz,1H),
+ +
2.58(d,J＝16.2Hz,1H),2.14(s,3H),1.53(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝205.20(M+H ) ,
409.3(2M+H+)+。
[0743] 步骤G:4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(6g)
[0744] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(4.0mL)和三氟乙酸(TFA)(2.0mL)的混合物中的4-(3-氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(6f)(221mg,
1.08mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(695μL,5.48mmol)和氰基硼氢化钠
(NaBH3CN)(275mg,4.38mmol)制备4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯
烷-2-酮(6g)。水性处理提供了～455mg(～定量收率)呈无色粘性油状物的粗材料(6g)，其
纯度(仅残余的乙酸乙酯(EtOAc)和二氯甲烷(DCM))足以无需进一步纯化和分离程序而直
接被用于下一步骤。Rf:～0.31(EtOAc)。Rf:～0.33(DCM)/MeOH＝95:5v/v)。1H NMR(300MHz,
CDCl3):δ7.16(t,J＝7.8Hz,1H,叠加的),7.09(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.8,
1.5Hz,1H),6.46-6.38(br.m,1H),3.78(br.d,J＝9.9Hz,1H),3.68(br.dd,J＝8.4,1.2Hz,
1H),3.50-3.34,m,8H),2.86(d,J＝16.2Hz,1H),2.63(d,J＝16.2Hz,1H),2.36(s,3H),1.46
(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝329.15(M+H+)+。
[0745] 步骤H：4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(6)
[0746] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约15mL)中水解约24小时，由4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(6g)(～355mg,～
1.08mmol)制备4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(6)，以在
使用蒸发分离和冻干之后提供包含呈二盐酸盐的标题化合物(6)(次要的)和呈盐酸盐的原
材料(6g)(主要的)的混合物。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化由
此获得的材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供25mg呈
略带褐色的二盐酸盐的标题化合物(6)。材料的纯度足以无需进一步分离和纯化程序而直
接被用于体外和/或体内评价。LC/UV(来自LC/MS):Rt＝1.28min。λ＝254nm处通过AUC，纯度
为98.4％。MS(ESI+):m/z＝347.15(M+H+)+。(ESI–):m/z＝345.05(M–H+)–,693.30(2M–H+)–。
[0747] 实施例7
[0748] 4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(7)
[0749] 方法A
[0750]
[0751] 步骤A：2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(7a)
[0752] 按照描述6的一般程序，由在无水四氢呋喃(100mL)中的商购的2-甲基-4-硝基苯甲酸(5.0g,27.6mmol)和硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M BH3·SMe2于THF中)(27.6mL,
55.2mmol)制备2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(7a)，以得到4.62g(～定量收率)呈淡黄色固体
的目标化合物(7a)，其纯度足以在未进一步分离和纯化的情况下直接被用于下一步骤。Rf:
～0.50(EtOAc/Hxn＝1:1v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.02
(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),4.79(s,2H),2.38(s,3H),1.87(br.s,1H)ppm。
[0753] 步骤B：2-甲基-4-硝基-苯甲醛(7b)
[0754] 按照描述7(变型A)的一般程序，在无水二氯甲烷(60mL)中的二甲基亚砜(DMSO)(5.68mL,6.25g,80.0mol)、三乙胺(TEA,Et3N)(6.95mL,5.05g,50.0mmol)和三氧化硫吡啶
络合物(SO3·吡啶)(4.78g,30.0mol)存在的情况下，由2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(7a)
(1.63g,9.72mmol)制备2-甲基-4-硝基-苯甲醛(7b)。水性处理提供了1.51g(94％收率)呈
黄色固体的目标化合物(7b)。材料的纯度足以无需进一步分离和纯化程序而直接被用于下
一步骤。
[0755] 按照描述7(变型B)的一般程序，在二氧化锰(MnO2)(48.1g,553mmol)存在的情况下，由2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(7a)(8.4g,50.3mmol)制备2-甲基-4-硝基-苯甲醛(7b)。
处理提供了7.5g(90％收率)呈黄色固体的目标化合物(7b)。材料的纯度足以无需进一步分
离和纯化程序而直接被用于下一步骤。Rf:～0.58(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,
CDCl3):δ10.39(s,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.14(br.s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,
1H),2.79(s,3H)ppm。化合物也可商购获得。
[0756] 步骤C：1-(2-甲基-4-硝基-苯基)乙醇(7c)
[0757] 按照描述8的一般程序，在使用之前，由在无水乙醚(Et2O)(230mL)中的商购的四氯化钛(TiCl4)(4.73mL,8.17g,43.1mmol)和甲基锂(MeLi)(1.6M于Et2O中,26.9mL,
43.0mmol)新鲜制备MeTiCl3。添加2-甲基-4-硝基-苯甲醛(7b)(7.11g,43.0mmol)在无水
Et2O(200mL)中的溶液。水性处理提供了7.0g(90％收率)呈黄色固体的目标化合物(7c)。材
料的纯度足以无需进一步分离和纯化程序而直接被用于下一步骤。Rf:～0.24(EtOAc/Hxn
＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),
7.72(d,J＝9.0Hz,1H),5.18(q,J＝6.6Hz,1H),2.42,(s,3H),1.92-1.88(br.m,1H),1.47
(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
[0758] 步骤D：1-(1-溴乙基)-2-甲基-4-硝基-苯(7d)
[0759] 按照描述9的一般程序，由1-(2-甲基-4-硝基-苯基)乙醇(7c)(7.05g,38.9mmol)和含～1.0M氢溴酸的乙酸(HBr/HOAc)(由含33wt-％HBr的HOAc(7.5mL,42.8mmol)和冰乙酸
(35.0mL)制备)制备1-(1-溴乙基)-2-甲基-4-硝基-苯(7d)。水性处理之后，获得9.0g(95％
收率)呈褐色粘性油状物的标题化合物(7d)。材料的纯度足以无需另外的分离和纯化而直
接被用于下一步骤。Rf:～0.67(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):
δ8.08(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.35(q,J＝
6.9Hz,1H),2.51(s,3H),2.09(d,J＝6.9Hz)ppm。
[0760] 步骤E：2-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙腈(7e)
[0761] 按照描述10的一般程序，由在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(70mL)中的1-(1-溴乙基)-2-甲基-4-硝基-苯(7d)(9.0g,36.9mmol)和氰化钠(NaCN)(2.2g,44.3mmol)制备2-(2-
甲基-4-硝基-苯基)丙腈(7e)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物
(EtOAc/己烷＝1:3v/v→1:2v/v)进行的纯化提供了5.0g(71％收率)呈褐色油状物的标题
化合物(7e)。Rf:～0.45(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。Rf:～0.29(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。1H NMR
(300MHz,CDCl3):δ8.13(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,
1H),4.12(q,J＝7.5Hz,1H),2.48(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz)ppm。
[0762] 步骤F：3-氰基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸乙酯(7f)
[0763] 按照描述11(变型A)的一般程序，通过下述制备3-氰基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸乙酯(7f)：在无水四氢呋喃(THF)(经钠苯甲酮羰自由基新鲜蒸馏的)(18mL)中，用商购
的二异丙基氨基锂(LDA)的溶液(1.8M于庚烷/THF/乙基苯中)(2.50mL,4.50mmol)将2-(2-
甲基-4-硝基-苯基)丙腈(7e)(718mg,3.78mmol)去质子化，以及随后用商购的纯的2-溴乙
酸乙酯(BrCH2CO2Et)(885μL,1.34g,8.00mmol；在使用之前经 分子筛( MS)干燥)进行
烃基化。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v)进
行的纯化提供了798mg目标化合物(7f)和原材料(7e)的混合物，对应于486mg(47％收率，基
于回收的原材料)呈粘性黄色油状物的标题化合物(7f)。Rf:～0.50(乙酸乙酯(EtOAc)/己
烷＝1:2v/v)。Rf:～0.21(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08
(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),4.11(q,J＝6.9Hz,
2H),3.14(d,J＝15.9Hz,1H),3.03(d,J＝15.9Hz,1H),2.77(s,3H),1.98(s,3H),1.17(t,J
＝7.2Hz,3H)ppm。
[0764] 步骤G：4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(7g)
[0765] 按照描述4的一般程序，使用帕尔氢化装置，在约60psi氢压下，由在乙醇(EtOH)(80mL)中的3-氰基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸乙酯(7f)(486mg,2.02mmol)、新鲜洗涤
的活性 -3202镍(约8.0mL浆液)制备4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-
酮(7g)。1H NMR分析(300MHz,CDCl3)和TLC分析显示，反应混合物由完全还原的非环化原材
料4-氨基-3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-甲基-丁酸乙酯(7g')和标题化合物4-(4-氨基-2-
甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(7g)的混合物组成。将粗反应混合物的浓缩的过滤醇溶
液(约20mL)在约60-80℃搅拌约2小时，以促进非环化还原产物(7g')(4-氨基-3-(4-氨基-
2-甲基-苯基)-3-甲基-丁酸)至标题化合物(7g)的内酰胺化以及残余溶剂的缓慢蒸发。通
过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)的混合物(DCM/MeOH＝95:5v/v)作为洗
脱液进一步纯化由此获得的材料，以提供224mg(54％收率)呈无色固体的目标化合物(7g)。
Rf:～0.59(DCM/MeOH＝9:1v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.87-6.81(m,1H),6.57-6.48(m,
叠加的信号,2H),6.11-6.05(br.m,1H),3.72(br.d,J＝9.3Hz,1H),3.59(br.s,2H,叠加
的),3.57(br.dd,J＝9.3,1.5Hz,1H,叠加的),2.81(d,J＝16.2Hz,1H),2.52(d,J＝16.2Hz,
1H),2.28(s,3H),1.45(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝205.20(M+H+)+,409.3(2M+H+)+。
[0766] 步骤H：4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(7h)
[0767] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(4.0mL)和三氟乙酸(TFA)(2.0mL)的混合物中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(7g)(224mg,
1.10mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(695μL,5.48mmol)和氰基硼氢化钠
(NaBH3CN)(275mg,4.38mmol)制备4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯
烷-2-酮(7h)。水性处理提供了～393mg(～定量收率)呈无色粘性油状物的粗材料(7h)，其
纯度(仅残余的乙酸乙酯(EtOAc)和二氯甲烷(DCM))足以无需进一步纯化和分离程序而直
接被用于下一步骤。Rf:～0.22(EtOAc)。Rf:～0.63(DCM)/MeOH)＝9:1v/v)。1H NMR(300MHz,
CDCl3):δ6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.45(d,J＝2.7Hz,1H),6.17
(br.m,1H),3.76-3.56(br.m,10H),2.82(d,J＝16.2Hz,1H),2.54(d,J＝16.2Hz,1H),2.34
(s,3H),1.46(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝329.15(M+H+)+。
[0768] 步骤I：4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(7)
[0769] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约15mL)中水解约24小时，由4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮(7h)(～361mg,
1.10mmol)制备4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(7)，以在
使用蒸发分离和冻干之后得到呈二盐酸盐的目标化合物(7)和呈盐酸盐的原材料(7h)(主
要的)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化由此获得的部分材料，以
在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供98mg呈无色泡沫的二盐酸
盐的标题化合物(7)。材料的纯度足以无需进一步分离和纯化程序而直接被用于体外和/或
1
体内评价。LC/UV(LC/MS的):Rt＝0.89min。λ＝254nm处通过AUC，纯度>99％。H NMR(300MHz,
CD3OD):δ7.23(d,J＝9.3Hz,1H),6.72-6.64(m,2H),3.84-3.74(br.m,4H),3.70-3.62
(br.m,4H),3.56(d,J＝13.2Hz,1H),3.36(d,J＝13.2Hz,1H),2.89(s,2H),2.53(s,3H),
1.67(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝347.10(M+H+)+。(ESI–):m/z＝345.05(M–H+)–,693.30(2M–
H+)–。
[0770] 方法B
[0771]
[0772] 步骤J：3-氰基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(7j)
[0773] 按照描述11(变型B)的一般程序，通过下述制备3-氰基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(7j)：用在二甲基亚砜(DMSO)(28mL)和乙醚(Et2O)(41mL)的混合物中的氢化钠
(504mg 60wt-％悬浮液于矿物油中,302mg,12.6mmol)将2-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙腈
(7e)(如方法A的步骤a)-e)所述由商购的2-甲基-4-硝基苯甲酸制备)(2.18g,11.44mmol)
去质子化用，以及随后用商购的纯的2-溴乙酸叔丁酯(BrCH2CO2tBu)(3.38mL,4.46g,
22.89mmol)进行烃基化。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/
己烷＝1:5v/v)进行的纯化提供了3.48g(99％)收率)呈粘性黄色油状物的标题化合物
(7j)。Rf:～0.42(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝2.1Hz,1H),
8.05(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),3.05(d,J＝15.3Hz,1H),2.95(d,J＝
15.3Hz,1H),2.77(s,3H),1.95(s,3H),1.33(s,9H)ppm。
[0774] 步骤K：3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(7k)
[0775] 按照描述12的一般程序，通过在乙腈(MeCN)(30mL)和水(3mL)的混合物中，用乙酸镍四水合物(Ni(OAc)2·4H2O)(574mg,2.31mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(1.75g,46.1mmol)还
原3-氰基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(7j)(3.51g,11.54mmol)来制备3-(4-氨
基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(7k)。水性处理提供了3.23g(～定量收率)呈淡黄色
油状物的目标化合物(7k)。材料包含一些残余的有机溶剂，但其纯度足以无需进一步分离
和纯化程序而直接被用于下一步骤。Rf:～0.40(EtOAc/己烷＝1:2v/v)。Rf:～0.14(EtOAc/
己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),
6.49(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.64(br.s,2H),2.94(d,J＝15.0Hz,1H),2.78(d,J＝15.0Hz,
1H),2.54(s,3H),1.88(s,3H),1.35(s,9H)ppm。MS(ESI+):m/z＝275.25(M+H+)+。(549.35(2M
+ +
+H )。
[0776] 步骤L：3-(4-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(7l)
[0777] 按照描述13的一般程序，由在四氢呋喃(THF)(75mL)中的3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(7k)(3.32g,12.1mmol)和CbzCl)(2.0mL,2.27g(2.34g纯度
95wt-％的材料),13.31mmol)以及新成粉的碳酸氢钠(NaHCO3)(1.12g,13.31mmol)制备3-
(4-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(7l)。通过硅胶柱色谱法使用乙酸
乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v)进行的纯化提供了3.86g(78％收率)呈
粘性黄色油状物的标题化合物(7l)。Rf:～0.41(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。Rf:～0.66(EtOAc/
1
己烷＝1:2v/v)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42-7.32(m,5H),7.26-7.22(m,3H),6.69(br.s,
1H),5.18(s,2H),2.94(d,J＝15.0Hz,1H),2.97(d,J＝14.7Hz,1H),2.83(d,J＝15.0Hz,
1H),2.61(s,3H),1.90(s,3H),1.34(s,9H)ppm。MS(ESI+):m/z＝431.15(M+H+)+,549.35(2M+
H+)+。
[0778] 步骤M：3-(4-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7m)
[0779] 按照描述14的一般程序，通过在甲醇(MeOH)(80mL)中的二碳酸二叔丁酯(Boc-酸酐,Boc2O)(3.88g,17.76mmol)存在的情况下，用氯化镍(II)六水合物(NiCl2·6H2O)
(1.04g,4.39mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(2.50g,66.0mmol)还原3-(4-苄氧基羰基氨基-2-甲
基-苯基)-3-氰基-丁酸叔丁酯(7l)(3.59g,8.88mmol)来制备3-(4-苄氧基羰基氨基-2-甲
基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7m)。水性处理，随后通过硅胶柱色
谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:5v/v→1:1v/v→3:1v/v)进行
的纯化提供了1.82g(40％)收率)呈无色固体的标题化合物(7m)。Rf:～0.36(EtOAc/己烷＝
1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44-7.30(m,5H),7.24-7.10(m,3H),6.60(br.s,1H),
5.19(s,2H),4.56-4.42(br.m,1H),3.60(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),3.44(dd,J＝13.8,
4.5Hz,1H),2.89(d,J＝13.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.50(d,J＝14.1Hz,1H),1.54(s,3H),
1.40(s,9H),1.19(s,9H)ppm。MS(ESI+):m/z＝535.25(M+Na+)+。
[0780] 步骤N：3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7n)
[0781] 按照描述16的一般程序，在甲醇(MeOH)(30mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(30mL)的混合物中的包含～50wt-％水的10wt-％炭载钯(Pd/C)(0.75g)存在的情况下，以及在氢环境(～
15psi,H2-气球)中，通过3-(4-苄氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-
甲基-丁酸叔丁酯(7m)(1.83g,3.56mmol)的氢解制备3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧
基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7n)。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的
混合物(EtOAc/己烷＝1:3v/v→1:2v/v)进行的纯化提供了980mg(73％)收率)呈无色非常
粘稠的油状物的标题化合物(7n)。Rf:～0.14(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。Rf:～0.35(EtOAc/己
烷＝1:2v/v)。NMR(300MHz,CDCl3):δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.50-6.42(m,2H),4.56-4.44
(br.m,1H),3.58(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H,部分叠加的),3.54(br.s,2H,部分叠加的),3.42
(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),2.85(d,J＝13.5Hz,1H),2.47(d,J＝13.8Hz,1H,部分叠加的),
2.47(s,3H,部分叠加的),1.51(s,3H),1.40(s,9H)1.21(s,9H)ppm。MS(ESI+):m/z＝379.25
(M+H+)+,401.20(M+Na+)+。
[0782] 步骤O：3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7o)
[0783] 按照描述17(变型B)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(15mL)和乙酸(HOAc)(7.7mL)的混合物中的3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7n)
(962mg,2.54mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(1.6mL,12.7mmol)和氰基硼氢
化钠(NaBH3CN)(638mg,10.2mmol)制备3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁
氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7o)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷
(EtOAc/己烷＝1:6v/v)的混合物进行的纯化提供了941mg(74％收率)呈几乎无色的粘性油
状物的标题化合物(7o)。
[0784] 按照描述17(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(14mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(7mL)的混合物中的3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁
酯(7n)(855mg,2.26mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(3.0mL,23.6mmol)和氰
基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.14g,18.2mmol)制备3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-
4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7o)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)
和己烷(EtOAc/己烷＝1:6v/v)的混合物进行的纯化提供了706mg(74％收率)呈几乎无色的
粘性油状物的标题化合物(7o)。Rf:～0.47(EtOAc/己烷＝1:4v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):
δ7.14(d,J＝9.0Hz,1H),6.50-6.40(m,2H),4.60-4.5(br.m,1H),3.76-3.66(m,4H),3.66-
3.54(m,5H),3.44(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),2.85(d,J＝13.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.49(d,J
＝14.1Hz,1H),1.52(s,3H),1.41(s,9H),1.20(s,9H)ppm。MS(ESI+):m/z＝503.20(M+H+)+,
525.20(M+Na+)+。
[0785] 步骤P：4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(7)
[0786] 按照描述23(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的乙醚(2.0N HCl于Et2O中)(6mL,12mmol)中的3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-
丁酸叔丁酯(7o)(161mg,0.32mmol)制备4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯
基]-3-甲基-丁酸(7)，以在从水溶液蒸发溶剂和冻干之后得到114mg(83％回收率)呈灰白
色粉状固体二盐酸盐的目标化合物(7)。材料的纯度足以无需进一步分离和纯化程序而直
接被用于体外和/或体内评价。LC/UV:Rt＝7.57min。λ＝254nm处通过AUC，纯度为98.2％。1H 
NMR(300MHz,CD3OD):δ7.25(d,J＝9.6Hz,1H),6.80-6.68(m,2H),3.85-3.77(br.m,4H),
3.70-3.63(br.m,4H),3.57(d,J＝13.2Hz,1H),3.36(d,J＝13.2Hz,1H),2.89(s,2H),2.54
+ + + –
(s,3H),1.66(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝347.10(M+H )。(ESI–):m/z＝345.05(M–H ) ,
693.30(2M–H+)–。
[0787] 按照描述23(变型A)的一般程序，由在二氯甲烷(DCM)(24mL)和三氟乙酸(TFA)(12mL)的混合物中的3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)-
3-甲基-丁酸叔丁酯(7o)(1.07g,2.11mmol)制备4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲
基-苯基]-3-甲基-丁酸(7)，以在从水溶液蒸发溶剂和最终冻干之后得到1.60g呈红色油状
物的二-三氟乙酸盐的目标化合物(7)。LC/UV(来自LC/MS):Rt＝1.01min。λ＝254nm处通过
AUC，纯度为95.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.62-6.55(m,2H),
3.80-3.68(br.m,4H),3.66-3.56(br.m,4H),3.25(d,J＝16.8Hz,1H),2.81(d,J＝16.5Hz,
1H),2.47(s,3H),2.10(s,2H),1.57(s,3H)ppm。MS(ESI+):m/z＝347.10(M+H+)+。通过用含2N 
HCl的Et2O(2×4mL,2×8.0mmol)重复沉淀而将目标化合物(7)材料的二-三氟乙酸盐(～
195mg,～0.34mmol)部分转化成(7)的二盐酸盐，随后用无水Et2O(3×4mL)洗涤沉淀物，以
在最终冻干50vol-％乙腈水溶液之后得到98mg(69％回收率)呈灰白色粉状固体二盐酸盐
的目标化合物(7)。
[0788] 实施例8
[0789] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(8)
[0790]
[0791] 步骤A：3-[(E)-3-叔丁氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8a)
[0792] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(3.83mL,2.78g,27.5mmol)和乙腈(MeCN)(20mL)的混合物中的已知的3-甲酰基-4-甲基-苯甲酸甲酯
(3.56g,20.0mmol)、商购的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(5.87mL,6.31g,25.0mmol)和无水溴
化锂(LiBr)(2.61g,30.0mmol)制备3-[(E)-3-叔丁氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲基-苯甲
酸甲酯(8a)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标
题化合物(8a)。
[0793] 步骤B：3-[3-叔丁氧基-1-(硝基甲基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8b)
[0794] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.27mL,2.31g,15.2mmol)存在的情况下，由在乙腈(MeCN)(40mL)和硝基甲烷(MeNO2)(8.2mL,9.3g,
151mmol)的混合物中的3-[(E)-3-叔丁氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8a)
(4.14g,15.0mmol)制备3-[3-叔丁氧基-1-(硝基甲基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
(8b)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合
物(8b)。
[0795] 步骤C：3-[1-(氨基甲基)-3-叔丁氧基-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8c)
[0796] 按照描述16的一般程序，在甲醇(MeOH)(40mL)中的包含～50wt-％水的10wt-％炭载钯(Pd/C)(～1.5g)存在的情况下，以及在氢环境(～15psi,H2-气球)中，通过3-[3-叔丁
氧基-1-(硝基甲基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8b)(3.37g,10.0mmol)的整体还
原制备3-[1-(氨基甲基)-3-叔丁氧基-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8c)。过滤之后
的粗材料可以无需进一步分离而直接被用于下一步骤，或者可以通过制备型HPLC进行纯化
以提供标题化合物(8c)。
[0797] 步骤D：3-[3-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8d)
[0798] 按照描述15的一般程序，在三乙胺(Et3N,TEA)(1.67mL,1.21g,12.0mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(61mg,0.5mmol)存在的情况下，由在约0℃(冰浴)的
无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的3-[1-(氨基甲基)-3-叔丁氧基-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯
甲酸甲酯(8c)(3.07g,10.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(2.29g,10.5mmol)制备3-[3-
叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8d)。水性处
理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物
(8d)。
[0799] 步骤E：3-[3-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸(8e)
[0800] 改进文献已知的方案(Dayal等,Steroids,1990,55(5),233-237)，将在水(20mL)和甲醇(MeOH)(5mL)的混合物中的3-[3-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3-氧代-
丙基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(8d)(4.08g,10.0mmol)和商购的氢氧化锂单水合物(LiOH·
H2O)的反应混合物在室温搅拌。通过TLC和/或LC/MS监测反应至完成。在减压下使用旋转蒸
发仪部分移除溶剂。用1.0M盐酸(HCl)将残余物的pH调节至～1-2。用乙酸乙酯萃取水相(4
×)，以及合并的有机提取物用和盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并在减压下使
用旋转蒸发仪移除溶剂，以得到目标化合物3-[3-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲
基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸(8e)，其可以直接用于下一步骤。
[0801] 步骤F：3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(8f)
[0802] 改进文献已知的方案(美国专利第3,235,594号)，在约室温下，逐个小份地向3-[3-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-苯甲酸(8e)(787mg,
2.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,HOSu)(235mg,2.2mmol)在无水乙腈(MeCN)(10mL)中的
反应混合物添加固体二环己基碳二亚胺(DCC)(433mg,2.1mmol)。将反应混合物搅拌约12小
时，并将沉淀的二环己脲副产物用布氏漏斗过滤掉。将滤液用商购的二-(2-氯乙基)胺盐酸
盐(2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐；HN(CH2–CH2-Cl)2·HCl)(393mg,2.2mmol)，随后用纯的
三乙胺(Et3N,TEA)(321μL,233mg,2.3mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌约12小时。在反
应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。在减压下使用旋转蒸发仪移除挥发性溶剂。用1.0M盐酸
(HCl)稀释残余物。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相，以及将合并的有机提取物用盐水洗涤，经
无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc和己烷的混合
物进行的纯化提供了目标化合物(8f)。
[0803] 步骤G：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(8)
[0804] 按照描述23(变型B)的一般程序，由在含2.0N HCl的乙醚(2.0N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨
基)-丁酸叔丁酯(8f)(518mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]-2-
甲基-苯基]丁酸(8)，以在从水溶液蒸发溶剂和冻干之后得到呈固体盐酸盐的目标化合物
(8)。可以通过制备型HPLC进行进一步纯化材料，随后冻干。任选地，在1当量的1.0M盐酸
(HCl)存在的情况下进行冻干。
[0805] 实施例9
[0806]
[0807] 4-氨基-3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(9)
[0808] 步骤A：(E)-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(9a)
[0809] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(3.83mL,2.78g,27.5mmol)和乙腈(MeCN)(30mL)的混合物中的商购的2-甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)(对于
(5j)的合成，也参见实施例5，方法B)(3.30g,20.0mmol)、商购的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯
(5.87mL,6.31g,25.0mmol)和无水溴化锂(LiBr)(2.61g,30.0mmol)制备(E)-3-(2-甲基-5-
硝基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(9a)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己
烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(9a)。
[0810] 步骤B：3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(9b)
[0811] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.24mL,2.28g,15.3mmol)存在的情况下，由在硝基甲烷(MeNO2)(10mL,11.4g,187mmol)和乙腈
(MeCN)(15mL)的混合物中的(E)-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(9a)(3.95g,
15.0mmol)制备3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁叔丁酸酯(9b)。水性处理和通过硅胶
柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(9b)。
[0812] 步骤C：4-氨基-3-(5-氨基-2-甲基-苯基)丁酸叔丁酯(9c)
[0813] 按照描述16的一般程序，在甲醇(MeOH)(40mL)中的包含～50wt-％水的10wt-％炭载钯(Pd/C)(～1.5g)存在的情况下，以及在氢环境(～15psi,H2-气球)中，通过3-(2-甲基-
5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(9b)(3.24g,10.0mmol)的整体还原制备4-氨基-3-(5-
氨基-2-甲基-苯基)丁酸叔丁酯(9c)。经 545过滤之后的粗材料可以无需进一步分
离而直接被用于下一步骤，或者可以通过制备型HPLC进行纯化以提供标题化合物(9c)。步
骤D：3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9d)
[0814] 按照描述15的一般程序，在三乙胺(Et3N,TEA)(1.67mL,1.21g,12.0mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(61mg,0.5mmol)存在的情况下，由在约0℃(冰浴)的
无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的4-氨基-3-(5-氨基-2-甲基-苯基)丁酸叔丁酯(9c)(2.64g,
10.0mmol)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(2.29g,10.5mmol)制备3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-
(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9d)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)
和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(9d)。
[0815] 步骤E：3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9e)
[0816] 变型A：按照描述18的一般程序，通过在15mL 50vol.-％乙酸(HOAc)水溶液中与环氧乙烷(12.5mL,11.0g,100.0mmol)在室温反应24小时，由3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔
丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9d)(3.65g,10.0mmol)制备3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲
基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9e)，以在水性处理和通过硅胶色谱法纯化
之后得到标题化合物(9e)。
[0817] 变型B：改进文献已知的方案(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Coggiola等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554；Verny等,Cmpds 
Radiopharm.,1988,25(9),949-955；以及Lin,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-
943)，将在水(约35mL)中的3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯
(9d)(3.65g,10.0mmol)和商购的2-氯乙醇(2.68mL,3.22g,40.0mmol)或商购的2-溴乙醇
(2.84mL,5.0g,40.0mmol)、碳酸钙(CaCO3)(2.0g,20.0mmol,2.0当量)与催化量的碘化钾
(KI)(166mg,1.0mmol,10mol-％)的反应混合物加热回流约12-24小时。在反应之后进行TLC
和/或LC/MS至完成。可以添加另外量的2-卤代乙醇和CaCO3，并且可将反应时间延长另外8-
24h用于完成。用2.5M(10wt-％)氢氧化钠(NaOH)水溶液将反应混合物的pH调节至～7。用乙
酸乙酯(4×)萃取水相，以及将合并的有机提取物用1.0M盐酸、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶
液和盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并在减压下使用旋转蒸发仪移除溶剂，以
得到目标化合物3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔
丁酯(9e)。可通过硅胶柱色谱法使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和己烷或者任何前
述的混合物进一步纯化粗残余物，以提供纯化的目标化合物。
[0818] 步骤F：3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9f)
[0819] 按照描述20(变型A)的一般程序，在无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的三乙胺(TEA,Et3N)(3.48mL,2.54g,25.0mmol)和4-N,N-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(122mg,1.0mmol,
20mol-％)存在的情况下，由3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基
氨基)丁酸叔丁酯(9e)(2.26g,5.0mmol)和甲磺酸酐(Ms2O)(3.48g,20.0mmol)制备3-[5-
(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9f)，
以在水性处理和通过硅胶柱色谱法纯化之后得到目标化合物(9f)。
[0820] 变型B：按照描述20(变型B)的一般程序，在无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的三乙胺(TEA,Et3N)(2.10mL,1.52g,15.0mmol)或吡啶(4.0mL,3.96g,50.0mmol)存在的情况下，由
3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9e)
(2.26g,5.0mmol)和甲基磺酰氯(MsCl)(0.96mL,1.44g,12.5mmol)制备3-[5-(双(2-甲基磺
酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9f)，以在水性处理
和通过硅胶柱色谱法纯化之后得到目标化合物(9f)。
[0821] 步骤G：4-氨基-3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(9)
[0822] 按照描述23(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的乙醚(2.0N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰
基氨基)-丁酸叔丁酯(9f)(453mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)
氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(9)，以在从水溶液蒸发溶剂和冻干之后得到呈固体二盐酸盐的
目标化合物(9)。可通过制备型HPLC进行进一步纯化材料，随后冻干。任选地，在1当量或超
过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下进行冻干。
[0823] 实施例10
[0824] 4-氨基-3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(10)
[0825]
[0826] 步骤A：3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(10a):
[0827] 按照描述21的一般程序，通过与溴化锂(LiBr)(1.74g,20.0mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中于回流温度下反应约6小时，由(3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-
甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9f)(1.22g,2.0mmol)制备3-[5-[双(2-溴
乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(10a)，以在水性处理和通
过硅胶柱色谱法进行纯化之后得到标题化合物(10a)。
[0828] 步骤B：4-氨基-3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(10)
[0829] 按照描述23(变型A)的一般程序，通过在室温于三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)的混合物(TFA/DCM＝1:1v/v,10mL)中脱保护约6小时，由3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-
苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(10a)(578mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-(双
(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(10)，以在从乙腈水溶液蒸发和冻干之后得到呈二三
氟乙酸盐的目标化合物(10)。
[0830] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于3.0M氢溴酸(HBr)(约10mL)中水解约20小时，由3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁
酯(10a)制备4-氨基-3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(10)，以在从乙腈水溶
液蒸发和冻干之后提供呈二盐酸盐的目标化合物(10)。可通过制备型RP-HPLC使用水/乙
腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化材料，随后在1.0当量或超过1.0M氢溴酸(HBr)存在的情
况下冻干。
[0831] 实施例11
[0832] 4-氨基-3-[5-(双(2-碘乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(11)
[0833]
[0834] 步骤A：3-[5-(双(2-碘乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11a)
[0835] 按照描述21的一般程序，通过在回流温度下于丙酮(10mL)中与碘化钠(NaI)(3.00g,20.0mmol)反应约6小时，由3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-
4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9f)(1.22g,2.0mmol)制备3-[5-[双(2-碘乙基)氨基]-
2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11a)，以在处理和通过硅胶柱色谱法纯
化之后得到标题化合物(11a)。
[0836] 步骤B：4-氨基-3-[5-(双(2-碘乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(11)
[0837] 按照描述22的一般程序，通过在室温下于三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)的混合物(TFA:DCM＝1:1,10mL)中脱保护约6小时，由3-[5-(双(2-碘乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-
4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11a)(672mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-(双(2-碘乙
基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(11)，以在从乙腈水溶液蒸发和冻干之后得到呈二三氟乙酸
盐的目标化合物(11)。可以通过制备型RP-HPLC随后使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进行
进一步纯化材料，随后在1.0当量或超过1.0M氢碘酸(HI)存在的情况下避光冻干。
[0838] 实施例12
[0839] 4-氨基-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)
[0840]
[0841] 步骤A：4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(12a)
[0842] 按照描述21的一般程序，通过在回流温度下于无水乙腈(MeCN)(10mL)中与氯化锂(LiCl)(93mg,2.2mmol)反应1.5小时，由3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯
基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9f)(1.22g,2.0mmol)制备4-(叔丁氧基羰基氨
基)-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(12a)，以在
水性处理和通过硅胶柱色谱法纯化之后得到标题化合物(12a)。
[0843] 步骤B：4-氨基-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)
[0844] 按照描述23(变型A)的一般程序，通过在室温下于三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)的混合物(TFA/DCM＝1:1v/v,10mL)中脱保护约6小时，由4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(2-
氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(12a)(550mg,1.0mmol)制
备4-氨基-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)，以在从
乙腈水溶液蒸发和冻干之后得到呈二三氟乙酸盐的目标化合物(12)。
[0845] 按照描述23(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的乙醚(2.0N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨
基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(12a)(550mg,1.00mmol)制备4-氨基-3-[5-(2-氯乙基(2-甲
基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)，以在从乙腈水溶液蒸发溶剂和冻干之后
得到呈固体二盐酸盐的目标化合物(12)。可以通过制备型RP-HPLC随后使用水/乙腈/
0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化材料，随后在1.0当量或超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下
冻干。
[0846] 实施例13
[0847] 4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(13)
[0848]
[0849] 步骤A：3-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(13a)
[0850] 按照描述21的一般程序，通过在回流温度下于无水乙腈(MeCN)(10mL)中与氯化锂(LiBr)(191mg,2.2mmol)反应约1.5小时，由3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲
基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9f)(1.10g,2.0mmol)制备3-[5-(2-溴乙基
(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(13a)，以在水性处理
和通过硅胶柱色谱法纯化之后得到标题化合物(13a)。
[0851] 步骤B：4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(13)
[0852] 按照描述23(变型A)的一般程序，通过在室温下于三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)的混合物(TFA/DCM＝1:1v/v,10mL)中脱保护约6小时，由3-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨
基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(13a)(534mg,1.0mmol)制备4-氨
基-3-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(13)，以在从乙腈水溶液蒸发和
冻干之后得到呈二三氟乙酸盐的目标化合物(13)。可以通过制备型RP-HPLC随后使用水/乙
腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化材料，随后冻干。
[0853] 实施例14
[0854] 4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)
[0855]
[0856] 步骤A：3-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(14a)
[0857] 改进文献已知的方案(Emmons和Ferris,J.Am Chem.Soc.1953,75(9),2257-2257)，在无水乙腈(MeCN)(8mL)中，由3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-4-(叔丁
氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(10a)(1.16g,2.0mmol)和甲烷磺酸银(silver 
methanesulfonate)(甲烷磺酸银(silver mesylate),AgOMs)(365mg,1.8mmol)在回流温度
下避光保持约1小时来制备3-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-
4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(14a)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯
(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(14a)。
[0858] 步骤B：4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基苯基]丁酸(14)
[0859] 按照描述23(变型A)的一般程序，通过在室温下于三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)的混合物(TFA/DCM＝1:1v/v,10mL)中脱保护约6小时，由4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(2-
溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(14a)(544mg,1.0mmol)制
备4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)，以在从
乙腈水溶液蒸发和冻干之后得到呈二三氟乙酸盐的目标化合物(14)。可以通过制备型RP-
HPLC随后使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化材料，随后冻干。
[0860] 实施例15
[0861] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(15)
[0862]
[0863] 步骤A：(E)-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(15a)
[0864] 如实施例2中所述的，由商购的2-甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)(对于(5j)的合成，也参见实施例5，方法B)和商购的膦酰基乙酸三甲酯制备(E)-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-
烯酸甲酯(15a)。
[0865] 步骤B：3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-戊酸甲酯(15b)
[0866] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.24mL,2.28g,15.0mmol)存在的情况下，由在硝基乙烷(EtNO2)(10.7mL,11.3g,150mmol)和乙腈
(MeCN)(15mL)的混合物中的(E)-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(15a)(3.38g,
15.3mmol)制备3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-戊酸甲酯(15b)。水性处理和通过硅胶柱
色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了可被分离的呈非对映异构体
混合物的标题化合物(15b)。
[0867] 步骤C：4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮(15c)
[0868] 按照描述4的一般程序，使用帕尔氢化装置，在约50psi氢压下，由在乙醇(EtOH)(约85mL)中的3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-戊酸甲酯(15b)(2.96g,10.0mmol)、新鲜
洗涤的活性 -3202镍(约10mL浆液)制备4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-5-甲基-吡咯烷-
2-酮(15c)。在经 545过滤和通过在约95℃(油浴温度)下在甲苯中加热完成内酰胺
化之后，通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)的混合物进行的纯化提供了可
被分离的呈非对映异构体混合物的标题化合物(15c)。
[0869] 步骤D：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮(15d)
[0870] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(8mL)和三氟乙酸(TFA)(4mL)的混合物中的4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮(15c)(408mg,2.0mmol)、2-氯
乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(1.27mL,10.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(503mg,
8.0mmol)制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮(15d)。水性
处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了可被分离
的呈非对映异构体混合物的标题化合物(15d)。
[0871] 步骤E：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(15)
[0872] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约6mL)和1.4-二噁烷(约6mL)的混合物中水解约14小时，由4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-甲基-
吡咯烷-2-酮(15d)(329mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯
基]戊酸(15)，以在使用蒸发分离和冻干之后提供呈二盐酸盐的标题化合物(15)。通过制备
型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化获得的材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存
在的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(15)。在纯化步骤期间可
以同时分离非对映异构体。
[0873] 实施例16
[0874] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-氟-丁酸(16)
[0875]
[0876] 步骤A：叔丁基-2-氟-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸酯(16a)
[0877] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(3.83mL,2.78g,27.5mmol)和乙腈(MeCN)(30mL)的混合物中的商购的2-甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)(对于
(5j)的合成，也参见实施例5，方法B)(3.30g,20.0mmol)、商购的2-二乙氧基磷酰基-2-氟-
乙酸叔丁酯(3.71g,25.0mmol)和无水溴化锂(LiBr)(2.61g,30.0mmol)制备叔丁基-2-氟-
3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸酯(16a)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯
(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(16a)。(E)/(Z)-异构体的混合物可
以被分离。
[0878] 步骤B：2-氟-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(16b)
[0879] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.24mL,2.28g,15.0mmol)存在的情况下，由在硝基甲烷(MeNO2)(10mL,11.4g,187mmol)和乙腈
(MeCN)(15mL)的混合物中的叔丁基-2-氟-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸酯(16a)
(4.22g,15.0mmol)制备2-氟-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(16b)。水性处
理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了呈可被分开
的非对映异构体混合物的标题化合物(16b)。
[0880] 步骤C：4-氨基-3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-2-氟-丁酸叔丁酯(16c)
[0881] 按照描述16的一般程序，在甲醇(MeOH)(40mL)中的包含～50wt-％水的10wt-％炭载钯(Pd/C)(～1.5g)存在的情况下，以及在氢环境(～15psi,H2-气球)中，通过2-氟-3-(2-
甲基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(16b)(3.42g,10.0mmol)的整体还原制备4-氨基-
3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-2-氟-丁酸叔丁酯(16c)。过滤之后的粗材料可以无需进一步分
离而直接被用于下一步骤，或者可以通过制备型HPLC进行纯化以提供标题化合物(16c)。非
对映异构体的混合物可以被分离。
[0882] 步骤D：3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟-丁酸叔丁酯(16d)
[0883] 按照描述15的一般程序，在三乙胺(Et3N,TEA)(1.67mL,1.21g,12.0mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(61mg,0.5mmol)存在的情况下，由在约0℃(冰浴)的
无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的4-氨基-3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-2-氟-丁酸叔丁酯
(2.82g,10.0mmol)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(2.29g,10.5mmol)制备3-(5-氨基-2-甲基-
苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟-丁酸叔丁酯(16d)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用
乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了可被分离的呈非对映异构体混合物的
标题化合物(16d)。
[0884] 步骤E：3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟-丁酸叔丁酯(16e)
[0885] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(8mL)和三氟乙酸(TFA)(4mL)的混合物中的3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟-丁酸叔丁酯(16d)
(765mg,2.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(1.27mL,10.0mmol)和氰基硼氢
化钠(NaBH3CN)(503mg,8.0mmol)制备3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁
氧基羰基氨基)-2-氟-丁酸叔丁酯(16e)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯
(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了可被分离的呈非对映异构体混合物的标题化合
物(16e)。
[0886] 步骤F：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-氟-丁酸(16)
[0887] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约6mL)和1.4-二噁烷(约6mL)的混合物中水解约14小时，由3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁
氧基羰基氨基)-2-氟-丁酸叔丁酯(16e)(508mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙
基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-氟-丁酸(16)，以在使用蒸发分离和冻干之后提供呈二盐酸盐
的标题化合物(16)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化由此获得的
材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标
题化合物(16)。在纯化步骤期间可同时分离非对映异构体。
[0888] 实施例17
[0889] 3-(氨基甲基)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸(17)
[0890]
[0891] 步骤A：2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-2-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙醛(17a)
[0892] 改进文献已知的方案(国际申请公开号WO 2002/066410；和Effenberger等,Chem.Ber.,1991,124(7),1651-1659)，按照i)氰醇反应，ii)水解，iii)酯化，iv)O-甲硅烷
基醚保护和v)酯还原的顺序，由商购的2-甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)(对于(5j)的合成，也参
见实施例5，方法B)制备2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-2-(2-甲基-5-硝基-苯基)乙醛
(17a)。
[0893] 步骤B：(E)-4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁-2-烯酸叔丁酯(17b)
[0894] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(3.83mL,2.78g,27.5mmol)和乙腈(MeCN)(30mL)的混合物中的2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-2-(2-甲
基-5-硝基-苯基)乙醛(17a)(6.19g,20.0mmol)、商购的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(5.87mL,
6.31g,25.0mmol)和无水溴化锂(LiBr)(2.61g,30.0mmol)制备(E)-4-(叔丁基(二甲基)甲
硅烷基)氧基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁-2-烯酸叔丁酯(17b)。水性处理和通过硅胶柱色
谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了可被分离的呈几何(E)/(Z)-异
构体的混合物的标题化合物(17b)。
[0895] 步骤C：4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3-(硝基-甲基)丁酸叔丁酯(17c)
[0896] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.24mL,2.28g,15.3mmol)存在的情况下，由在硝基甲烷(MeNO2)(10mL,11.4g,187mmol)和乙腈
(MeCN)(15mL)的混合物中的(E)-4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-4-(2-甲基-5-硝基-
苯基)丁-2-烯酸叔丁酯(17b)(6.11g,15.0mmol)制备4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-
4-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3-(硝基甲基)丁酸叔丁酯(17c)。水性处理和通过硅胶柱色谱法
用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了可被分离的呈非对映异构体混合物
的标题化合物(17c)。
[0897] 步骤D：3-(氨基甲基)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁基(二甲基)-甲硅烷基)氧基-丁酸叔丁酯(17d)
[0898] 改进文献已知的方案(Osby和Ganem,Tetrahedron Lett.,1985,26(52),6413-6416)，将二氯化镍(II)六水合物(NiCl2·6H2O)(1.19g,5.0mmol)在甲醇(MeOH)(80mL)中的
混合物进行超声处理以达到完全溶解。逐个小份地添加固体硼氢化钠(NaBH4)(567mg,
15.0mmol)，此时立即产生黑色沉淀(Ni2B)以及产生氢气(放热！)。在约30min之后，在室温
下，添加4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3-(硝基甲基)丁酸
叔丁酯(17c)(4.69g,10.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，随后分批添加更多的NaBH4
(1.13g,30.0mmol)。通过TLC和/或LCMS监测反应直至完成。将反应混合物经 545过
滤，并用另外的MeOH洗涤过滤残余物。将合并的滤液在减压下使用旋转蒸发仪蒸发至干燥。
将粗制3-(氨基甲基)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-丁酸
叔丁酯(17d)在未进行进一步分离和纯化程序的情况下直接用于下一步骤。
[0899] 步骤E：4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-丁酸叔丁酯(17e)
[0900] 按照描述15的一般程序，在三乙胺(Et3N,TEA)(1.67mL,1.21g,12.0mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(61mg,0.5mmol)存在的情况下，由在约0℃(冰浴)的
无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的3-(氨基甲基)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁基(二甲
基)甲硅烷基)氧基-丁酸叔丁酯(17d)(4.09g,10.0mmol)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)
(2.29g,10.5mmol)制备4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-(叔丁
基(二甲基)甲硅烷基)氧基-丁酸叔丁酯(17e)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯
(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了可被分离的呈非对映异构体混合物的标题化合
物(17e)。
[0901] 步骤F：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-丁酸叔丁酯(17f)
[0902] 按照描述17(变型B)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(6mL)和乙酸(HOAc)(6mL)的混合物中的4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-(叔丁基(二甲基)甲
硅烷基)氧基-丁酸叔丁酯(17e)(1.02g,2.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)
(1.27mL,10.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(503mg,8.0mmol)制备4-[5-[双(2-氯乙基)
氨基]-2-甲基-苯基]-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-
丁酸叔丁酯(17f)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行
的纯化提供了可被分离的呈非对映异构体混合物的标题化合物(17f)。
[0903] 步骤G：3-(氨基甲基)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸(17)
[0904] 按照描述22的一般程序，通过在约60℃(油浴温度)下于浓盐酸(HCl)(约6mL)和1.4-二噁烷(约6mL)的混合物中水解约8小时，由4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯
基]-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基-丁酸叔丁酯(17f)
(634mg,1.0mmol)制备3-(氨基甲基)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-
丁酸(17)，以在使用蒸发分离和冻干之后提供呈二盐酸盐的标题化合物(17)。通过制备型
RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化获得的材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在
的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(17)。可在纯化步骤期间同
时分离非对映异构体。
[0905] 实施例18
[0906] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-硝基-苯基]丁酸(18)
[0907]
[0908] 步骤A：(E)-3-(5-氯-2-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(18a)
[0909] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(6.71mL,4.87g,48.1mmol)和乙腈(MeCN)(35mL)的混合物中的商购的5-氯-2-硝基-苯甲醛(6.50g,
35.0mmol)、膦酰基乙酸三甲酯(7.08mL,7.97g,43.75mmol)和无水溴化锂(LiBr)(4.56g,
52.5mmol)制备(E)-3-(5-氯-2-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(18a)。水性处理和通过硅胶柱
色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(18a)。
[0910] 步骤B：3-(5-氯-2-硝基-苯基)戊二酸(18b)
[0911] 步骤i：2-(5-氯-2-硝基-苯基)丙烷-1,1,3-三羧酸三甲酯(18b')
[0912] 改进文献已知的方案(Liu等,Tetrahedron:Asymmetry,2001,12,419-426和Stowe等,Org.Lett.,2010,12(4),756-759)，通过在约0℃(冰浴)下于氮环境中，将金属钠(Na)
(300mg,13.0mol)溶于无水甲醇(MeOH)(10mL)中来制备甲醇钠(MeONa)溶液。在约30min之
后，添加丙二酸二甲酯溶液(1.49mL,1.72g,13.0mol)，随后添加(E)-3-(5-氯-2-硝基-苯
基)丙-2-烯酸甲酯(18a)(2.42g,10.0mol)在MeOH(10mL)中的溶液。将反应混合物逐渐升温
至室温并且随后加热回流(75℃油浴温度)。通过TLC和/或分析型LC/MS监测反应至完成。在
减压下使用旋转蒸发仪蒸发反应物至干燥。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯
(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了2-(5-氯-2-硝基苯基)丙烷-1,1,3-三羧酸三甲
酯(18b')。
[0913] 步骤ii：3-(5-氯-2-硝基-苯基)戊二酸(18b)
[0914] 变型A:改进文献已知的方案(Liu等,Tetrahedron:Asymmetry,2001,12,419-426)，通过下述制备3-(5-氯-2-硝基-苯基)戊二酸(18b)：将2-(5-氯-2-硝基-苯基)丙烷-
1,1,3-三羧酸三甲酯(18b')(3.74g,10.0mol)在1.0M氢氧化钠水溶液(NaOH)(10mL)中的悬
浮液加热至温和回流，持续约12h(105℃油浴温度)，随后在约室温下用浓盐酸(HCl)酸化至
pH 0–1。然后，将溶液加热至回流，持续约12h(105℃油浴温度)，以达到完全脱羧。通过TLC
和/或分析型LC/MS监测反应至完成。将水溶液蒸馏以移除大部分水，并且用乙酸乙酯萃取。
水性处理和通过从乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物的结晶进行的纯化提供了标题化合物
(18b)。
[0915] 变型B：改进文献已知的方案(Krapcho,Synthesis,1982,805-822&893-914；和Stowe等,Org.Lett.,2010,12(4),756-759)，将2-(5-氯-2-硝基-苯基)丙烷-1,1,3-三羧酸
三甲酯(18b')(3.74g,10.0mol)和氯化钠(NaCl)(292mg,5.0mmol)在二甲基亚砜(DMSO)
(23mL)和水(780μL)的混合物中的溶液加热至回流，持续约12h。通过TLC和/或分析型LC/MS
监测反应至完成。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进
行的纯化提供了3-(5-氯-2-硝基-苯基)戊二酸二甲酯(18b”)。改进文献已知的方案
(Nejman等,Tetrahedron,2005,61,8536-854)，通过将3-(5-氯-2-硝基-苯基)戊二酸二甲
酯(18b”)(3.16g,10.0mmol)在6.0M盐酸(HCl)和1,4-二噁烷的混合物中的溶液加热约12h
至回流(105℃油浴温度)以达到完全的酯水解和脱羧来制备3-(5-氯-2-硝基-苯基)戊二酸
(18b)。通过TLC和/或分析型LC/MS监测反应至完成。在减压下使用旋转蒸发仪蒸馏掉溶剂。
水性处理和通过从乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物的结晶进行的纯化提供了标题化合物
(18b)。
[0916] 步骤C：4-(5-氯-2-硝基-苯基)四氢吡喃-2,6-二酮(18c)
[0917] 改进文献已知的方案(Sulyok,J.Med.Chem.,2001,44(12),1938-1950；Ji等,Tetrahedron Lett.,2009,50(45),6166-6168；和Liu等,Tetrahedron:Asymmetry,2001,
12,419-426)，通过在回流(约130℃油浴温度)下加热在乙酸酐(Ac2O)(2.83mL,3.06g,
30mmol)中的3-(5-氯-2-硝基-苯基)戊二酸(18b)(2.88g,10.0mmol)来制备4-(5-氯-2-硝
基-苯基)四氢吡喃-2,6-二酮(18c)。在冷却至室温之后，用乙醚(Et2O)沉淀标题化合物
(18c)，将固体通过过滤收集，用冷的Et2O洗涤并且在减压下干燥以移除残余溶剂。
[0918] 步骤D：5-氨基-3-(5-氯-2-硝基-苯基)-5-氧代-戊酸(18d)
[0919] 改进文献已知的方案(Ji等,Tetrahedron Lett.,2009,50(45),6166-6168；和Hoekstra等,Org.Proc.Dev.Dev.,1997,1(1),26-38)，由在四氢呋喃(THF)(20mL)中的4-
(5-氯-2-硝基-苯基)四氢吡喃-2,6-二酮(18a)(2.70g,10.0mmol)和氨(NH3)在甲醇(MeOH)
中的浓溶液(～7.0M；约100mL)在室温持续约14小时来制备5-氨基-3-(5-氯-2-硝基-苯
基)-5-氧代-戊酸(18d)。反应进程之后进行TLC和/或LC/MS直至完成。在减压下使用旋转蒸
发仪浓缩反应混合物至干燥。用乙酸乙酯(EtOAc)(2×)研磨残余物。将研磨之后剩余的固
体在约0℃的温度(冰浴)下用1.0M盐酸酸化。水性处理得到了标题化合物(18d)。粗材料可
以直接被用于下一步骤，或者可以通过硅胶柱色谱法使用甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和己
烷的混合物进一步纯化或者通过重结晶进一步纯化。
[0920] 步骤E：5-氨基-3-(5-氯-2-硝基-苯基)-5-氧代-戊酸甲酯(18e)
[0921] 改进文献已知的方案，于室温下，在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(约30mL)中的碳酸钾(K2CO3)(5.53g,40.0mmol)存在的情况下，由5-氨基-3-(5-氯-2-硝基-苯基)-5-氧代-
戊酸(18d)(2.87g,10.0mmol)和碘甲烷(MeI)(1.87mL,4.26g,30.0mmol)制备5-氨基-3-(5-
氯-2-硝基-苯基)-5-氧代-戊酸甲酯(18e)。通过TLC和/或分析型LC/MS监测反应至完成。水
性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题
化合物(18e)。
[0922] 步骤F：4-(5-氯-2-硝基-苯基)吡咯烷-2-酮(18f)
[0923] 改进文献已知的方案(Loudon等,J.Org.Chem.,1984,49(22),4272-4276；Loudon和Boutin,J.Org.Chem.,1984,49(22),4277-4286；Nicolaou等,Bioorg.Med.Chem.1998,6
(8),1185-1208；和Ji等,Tetrahedron Lett.,2009,50(45),6166-6168)，在室温下，通过用
[I,I-双(三氟乙酰氧基)碘]苯((苯基亚碘酰基双(三氟乙酸酯)，PIFA)(4.25g,10.0mmol)
进行酸性霍夫曼重排(Hoffmann-rearrangement),随后进行中间体(intermittent)胺的部
分自发的分子内内酰胺化，而由在乙腈(MeCN)(15mL)和水(15mL)的混合物中的5-氨基-3-
(5-氯-2-硝基-苯基)-5-氧代-戊酸甲酯(18e)(2.87g,10.0mmol)制备4-(5-氯-2-硝基-苯
基)吡咯烷-2-酮(18f)。可以通过TLC和/或分析型LC/MS监测反应至完成。用2.0M盐酸(HCl)
稀释反应混合物。用乙醚(Et2O)(3×)萃取水相以移除废弃的醚-可溶的二氯碘苯。冷冻水
相并冻干溶剂以得到中间体盐酸盐。用水稀释盐酸盐，并用2.0M氢氧化钠水溶液(NaOH)将
水相调节至pH 8-9。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3×)水相。或者将合并的有机提取物在减压
下部分蒸发，随后直接在回流下加热约6小时，以达到粗标题化合物(18f)。可选地，在减压
下使用旋转蒸发仪蒸发溶剂，用甲苯或苯稀释残余物，并将溶液在回流下加热约6小时。粗
材料(18f)可以直接被用于下一步骤或者可以通过硅胶色谱法使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二
氯甲烷(DCM)和/或己烷进一步纯化或者通过重结晶进一步纯化。
[0924] 步骤G：4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-硝基-苯基]吡咯烷-2-酮(18g)
[0925] 改进文献已知的方案(Atwell等,J.Med.Chem.,2007,50(6),1197-1212；Palmer等,J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等,J.Med.Chem.,1992,35(17),3214-3222；
Palmer等,J.Med.Chem,1990,33(1),112-121；Davies等,J.Med.Chem.2005,48(16),5321-
5328；Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Dheyongera等,
Bioorg.Med.Chem.,2005,13(3),689-698；Lin等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),
940-943；以及Ferlin等,Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777)，通过在约80-140℃的
温度下，用2-(2-羟乙基氨基)乙醇(二乙醇胺)(1.92mL,2.10g,20.0mmol)进行芳香族亲核
取代(SNAr)持续约4-12h，由4-(5-氯-2-硝基-苯基)吡咯烷-2-酮(18f)(2.41g,10.0mmol)
制备4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-硝基-苯基]吡咯烷-2-酮(18g)。任选地，反应在有机溶
剂，例如无水二甲基亚砜(DMSO)或1,4-二噁烷(约20mL)中进行，或者在催化剂，例如铜粉
(64mg,1.0mmol,10mol-％)存在的情况下进行。可以通过TLC和/或分析型LC/MS监测反应至
完成。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和
己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(18g)。
[0926] 步骤H：4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-硝基-苯基]吡咯烷-2-酮(18h)
[0927] 按照描述19(变型B)的一般程序，通过在约80℃的温度下于无水苯(10mL)中，与磷酰氯(POCl3)(0.93mL,1.53g,10.0mmol)反应约5h，由4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-硝基-
苯基]吡咯烷-2-酮(18g)(618mg,2.0mmol)制备4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-硝基-苯基]
吡咯烷-2-酮(18h)，以在处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、二
氯甲烷(DCM)和己烷的混合物进行纯化之后，得到标题化合物(18h)。
[0928] 步骤I：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-硝基-苯基]丁酸(18)
[0929] 按照描述22的一般程序，通过在约90℃下于浓盐酸(HCl)(约5mL)和1,4-二噁烷(约5mL)的混合物中水解约15小时，由4-[5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-硝基-苯基]吡咯烷-2-
酮(18h)(346mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-硝基-苯基]丁酸
(18)，以在使用蒸发分离和冻干之后提供呈二盐酸盐的标题化合物(18)。通过制备型RP-
HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化获得的材料，以在1当量或超过1.0M盐酸(HCl)
存在的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(18)。
[0930] 实施例19
[0931] [3-氨基-2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(19)
[0932]
[0933] 步骤A：1-甲基-4-硝基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(19a)
[0934] 改进文献已知的方案(美国专利第8,344,028号；以及Kabalka和Varma,Org.Prep.Proced.Int.,1987,19(4-5),283-328)，通过将商购的2-甲基-5-硝基-苯甲醛
(5j)(1.65g,10.0mmol)(对于(5j)的合成，也参见实施例5，方法B)、乙酸铵(NH4OAc)
(1.31g,17.0mmol)在硝基甲烷(MeNO2)(1.61mL,1.83g,30.0mmol)和乙酸(HOAc)(10.0mL)
的混合物中的溶液加热至回流，持续约3小时，来制备1-甲基-4-硝基-2-[(E)-2-硝基乙烯
基]苯(19a)。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的
纯化提供标题化合物(19a)。
[0935] 步骤B：2-[1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-硝基-乙基]-1-甲基-4-硝基-苯(19b)
[0936] 改进文献已知的方案(美国专利第8,344,028号；和Baylis,Tetrahedron Lett.,1995,36(51),9385-9388)，通过锂化的商购的1-[1-乙氧基-1-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙氧
基]乙烷的1,4-共轭加成，由1-甲基-4-硝基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(19a)制备2-[1-
[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)-甲基]-2-硝基-乙基]-1-甲基-4-硝基-苯(19b)
(Baillie等,美国专利第4,339,443号(1982))。在氮环境中并且在约-78℃的温度(干冰/丙
酮浴)下，向[1-乙氧基-1-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙氧基]乙烷(2.65mL,2.69g,12.0mmol)
在无水四氢呋喃(THF)(15mL)中的溶液逐滴添加正丁基锂(nBuLi)在己烷中的溶液
(12.0mL,12.0mmol)。在约30min之后，在约5分钟内，将锂化化合物的溶液经由套管添加至
(19a)(2.08g,10.0mmol)在无水四氢呋喃(THF)(15mL)中的冷却的溶液中(–78℃；干冰/丙
酮浴，氮环境)。将反应在该温度下搅拌约30分钟，随后逐渐升温至约0℃(冰/水浴)。在该温
度下继续搅拌另外30分钟。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的
混合物进行的纯化提供了标题化合物(19b)。
[0937] 步骤C：3-[1-(氨基甲基)-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]-4-甲基-苯胺(19c)
[0938] 改进文献已知的方案(美国专利第8,344,028号)以及按照描述3的一般程序，使用帕尔氢化装置，在约50psi氢压下，由2-[1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-
硝基-乙基]-1-甲基-4-硝基-苯(19b)(4.32g,10.0mmol))、在乙醇(EtOH)(75mL)中的新鲜
洗涤的活性 -3202镍(约10mL浆液)制备3-[1-(氨基甲基)-2-(1,1-二乙氧基乙基
(乙氧基)磷酰基)乙基]-4-甲基-苯胺(19c)。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯
(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(19c)。
[0939] 步骤D：N-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯(19d)
[0940] 按照描述15的一般程序，在三乙胺(Et3N,TEA)(1.67mL,1.21g,12.0mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(61mg,0.5mmol)存在的情况下，由在约0℃(冰浴)的
无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的3-[1-(氨基甲基)-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)
乙基]-4-甲基-苯胺(19c)(3.72g,10.0mmol)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(2.29g,10.5mmol)
制备N-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)-丙基]氨基甲
酸叔丁酯(19d)。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行
的纯化提供了标题化合物(19d)。
[0941] 步骤E：N-[2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(19e)
[0942] 按照描述17(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(10mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(5mL)的混合物中的N-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰
基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯(19d)(945mg,2.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)
(1.52mL,12.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(628mg,10.0mmol)制备N-[2-[5-[双(2-氯
乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)-丙基]氨基甲酸叔丁
酯(19e)。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化
提供了标题化合物(19e)。
[0943] 步骤F：[3-氨基-2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(19)
[0944] 按照描述22的一般程序，通过在约90℃于浓盐酸(HCl)(约5mL)和1,4-二噁烷(约5mL)的混合物中水解约15小时，由受保护的β-取代的γ-氨基酸类似物氮芥(19e)(598mg,
1.0mmol)制备[3-氨基-2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(19)，以在
使用蒸发分离和冻干之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(20)。通过制备型RP-HPLC使用
水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化由此获得的材料，以在1当量或超过1.0M盐酸(HCl)存在
的情况下，在最终冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(19)。
[0945] 实施例20
[0946] 3-[1-(氨基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺(20)
[0947]
[0948] 步骤A：1-甲基-4-硝基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(19a)
[0949] 改进文献已知的方案(美国专利第8,344,028号；以及Kabalka和Varma,Org.Prep.Proced.Int.,1987,19(4-5),283-328)，如实施例19，步骤A中所述，由商购的2-
甲基-5-硝基-苯甲醛(5j)(对于(5j)的合成，也参见实施例5，方法B)制备1-甲基-4-硝基-
2-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(19a)。
[0950] 步骤B：5-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3-硝基-丙基]-1-三苯甲基-四唑(20b)
[0951] 改进文献已知的方案(Huff等,Tetrahedron Lett.,1996,37(12),3655-3658；Baylis,Tetrahedron Lett.,1995,36(51),9385-9388；以及Xu等,美国专利第8,344,028
(2013)号)，通过锂化的5-甲基-1-三苯甲基-四唑的1,4-共轭加成，由1-甲基-4-硝基-2-
[(E)-2-硝基乙烯基]苯(19a)制备5-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3-硝基-丙基]-1-三苯甲
基-四唑(20b)(Huff等,Tetrahedron Lett.,1996,37(12),3655-3658)。在氮环境中并且在
约-78℃的温度(干冰/丙酮浴)下，将在无水四氢呋喃(THF)(15mL)中的5-甲基-1-三苯甲
基-四唑(3.92g,12.0mmol)用含正丁基锂(nBuLi)的己烷(12.0mL,12.0mmol)锂化，并且将
其经由套管添加至(19a)(2.08g,10.0mmol)在无水四氢呋喃(THF)(15mL)中的冷却的溶液
(–78℃；干冰/丙酮浴，氮环境)中。水性处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和
己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(20b)。
[0952] 步骤C：3-[1-(氨基甲基)-2-(1-三苯甲基四唑-5-基)乙基]-4-甲基-苯胺(20c)
[0953] 改进文献已知的方案(Osby和Ganem,Tetrahedron Lett.,1985,26(52),6413-6416)，将二氯化镍(II)六水合物(NiCl2·6H2O)(1.19g,5.0mmol)在甲醇(MeOH)(80mL)中的
混合物进行超声处理以达到完全溶解。逐个小份地添加固体硼氢化钠(NaBH4)(567mg,
15.0mmol)，此时立即产生黑色沉淀(Ni2B)并且产生氢气(放热！)。在约30min之后，在室温
下，添加5-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3-硝基-丙基]-1-三苯甲基-四唑(20b)(5.35g,
10.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，随后分批添加更多的NaBH4(1.13g,30.0mmol)。通过TLC
和/或LCMS监测反应至完成。经 545过滤反应混合物并且用另外的MeOH洗涤过滤残
余物。在减压下使用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液至干燥。在未进一步分离和纯化的情况下
将粗材料(20c)直接用于下一步骤。
[0954] 步骤D：N-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(1-三苯甲基四唑-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(20d)
[0955] 按照描述15的一般程序，在三乙胺(Et3N,TEA)(1.67mL,1.21g,12.0mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(61mg,0.5mmol)存在的情况下，由在约0℃(冰浴)的
无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的3-[1-(氨基甲基)-2-(1-三苯甲基四唑-5-基)乙基]-4-甲
基-苯胺(20c)(4.75g,10.0mmol)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(2.29g,10.5mmol)制备N-[2-
(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(1-三苯甲基四唑-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(20d)。水性处理
和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物
(20d)。
[0956] 步骤E：N-[2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(20e)
[0957] 按照描述17(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(10mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(5mL)的混合物中的N-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(1-三苯甲基四唑-5-基)丙基]氨基甲
酸叔丁酯(20d)(1.15g,2.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(1.52mL,
12.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(628mg,10.0mmol)制备N-[2-[5-[双(2-氯乙基)氨
基]-2-甲基-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(20e)。水性处理和通过硅胶
柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(20e)。
[0958] 步骤F：3-[1-(氨基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺(20)
[0959] 按照描述22的一般程序，通过在约60℃于浓盐酸(HCl)(约5mL)和1,4-二噁烷(约5mL)的混合物中水解约15小时，由受保护的β-取代的γ-氨基酸类似物氮芥(20e)(457mg,
1.0mmol)制备[3-氨基-2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(20)，以在
使用蒸发分离和冻干之后，提供呈固体二盐酸盐的标题化合物(20)。通过制备型RP-HPLC使
用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化获得的材料，以在1当量或超过1.0M盐酸(HCl)存在的
情况下，在最终冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(20)。
[0960] 实施例21
[0961] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(21)
[0962]
[0963] 步骤A：(E)-3-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(21a)
[0964] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(3.83mL,2.78g,27.5mmol)和乙腈(MeCN)(30mL)的混合物中的商购的2-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(3.62g,
20.0mmol)、商购的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(5.87mL,6.31g,25.0mmol)和无水溴化锂
(LiBr)(2.61g,30.0mmol)制备(E)-3-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(21a)。水
性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化
合物(21a)。
[0965] 步骤B：3-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(21b)
[0966] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.24mL,2.28g,15.3mmol)存在的情况下，由在硝基甲烷(MeNO2)(10mL,11.4g,187mmol)和乙腈
(MeCN)(15mL)的混合物中的(E)-3-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(21a)
(4.19g,15.0mmol)制备3-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(21b)。水性处理
和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物
(21b)。
[0967] 步骤C：4-氨基-3-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)丁酸叔丁酯(21c)
[0968] 按照描述16的一般程序，在甲醇(MeOH)(40mL)中的包含～50wt-％水的10wt-％炭载钯(Pd/C)(～1.5g)存在的情况下并且在氢环境(～15psi,H2-气球)中，通过3-(2-甲氧
基-5-硝基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(21b)(3.40g,10.0mmol)的整体还原制备4-氨基-3-
(5-氨基-2-甲氧基-苯基)丁酸叔丁酯(21c)。过滤之后的粗材料可以无需进一步分离而直
接用于下一步骤或者可以通过制备型HPLC进行纯化以提供标题化合物(21c)。
[0969] 步骤D：3-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21d)
[0970] 按照描述15的一般程序，在三乙胺(Et3N,TEA)(1.67mL,1.21g,12.0mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(61mg,0.5mmol)存在的情况下，由在约0℃(冰浴)的
无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的4-氨基-3-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)丁酸叔丁酯(21c)与二
碳酸二叔丁酯(Boc2O)(2.29g,10.5mmol)制备3-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-4-(叔丁氧基羰
基氨基)丁酸叔丁酯(21d)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混
合物进行的纯化得到了标题化合物(21d)。
[0971] 步骤E：3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21e)
[0972] 变型A：按照描述18的一般程序，通过在室温下于15mL 50vol.-％乙酸(HOAc)水溶液中与环氧乙烷(12.5mL,11.0g,100.0mmol)反应24小时，由3-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-
4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21d)(3.81g,10.0mmol)制备3-[5-(双(2-羟乙基)氨
基)-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21e)，以在水性处理和通过硅胶
色谱法进行纯化之后，得到标题化合物(21e)。
[0973] 步骤F：3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21f)
[0974] 按照描述19(变型A)的一般程序，通过在回流温度下于25mL无水氯仿(CHCl3)中与亚硫酰氯(SOCl2)(3.63mL,5.93g,50mmol)反应2小时，由3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲
氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21e)(2.43g,5.0mmol)制备3-[5-[双(2-
氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21f)，以在处理和通
过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物的进行纯化之后，得到标题化合物
(21f)。
[0975] 按照描述19(变型B)的一般程序，通过在约80℃的温度下于无水苯(20mL)中，与磷酰氯(POCl3)(2.34mL,3.83g,25.0mmol)反应约5h，由3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧
基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21e)(2.43g,5.0mmol)制备3-[5-[双(2-氯
乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21f)，以在处理和通过
硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行纯化之后，得到化合物(21f)。
[0976] 按照描述19(变型C)的一般程序，通过在90℃下于无水吡啶(20mL)中，与甲基磺酰氯(MsCl)(1.94mL,2.86g,25.0mmol)反应2小时，由3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-
苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21e)(2.43g,5.0mmol)制备3-[5-[双(2-氯乙
基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(21f)，以在处理和通过硅
胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行纯化之后，得到目标化合物(21f)。
[0977] 按照描述19(变型D)的一般程序，通过在室温下于无水二氯甲烷(DCM)(20mL)中，与三苯基膦(Ph3P)(2.62g,10.0mmol)和四氯化碳(CCl4)(1.45mL,2.31g,15.0mmol)反应8小
时，由3-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯
(21e)(2.43g,5.0mmol)制备3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰
基氨基)丁酸叔丁酯(21f)，以在处理和通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的
混合物进行纯化之后，得到目标化合物(21f)。
[0978] 步骤G：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(21)
[0979] 按照描述23(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的乙醚(2.0N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)
丁酸叔丁酯(21f)(505mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯
基]丁酸(21)，以在从水溶液蒸发溶剂和冻干之后，得到呈固体二盐酸盐的目标化合物
(21)。可以通过制备型HPLC进一步纯化材料，随后冻干。任选地，在1当量或超过1.0M盐酸
(HCl)存在的情况下进行冻干。
[0980] 实施例22
[0981] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(22)
[0982]
[0983] 步骤A：(E)-3-(5-氰基-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(22a)
[0984] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(3.83mL,2.78g,27.5mmol)和乙腈(MeCN)(20mL)的混合物中的商购的3-甲酰基-4-甲基-苄腈(2.90g,
20.0mmol)、膦酰基乙酸三甲酯(4.04mL,4.55g,25.0mmol)和无水溴化锂(LiBr)(2.61g,
30.0mmol)制备(E)-3-(5-氰基-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(22a)。通过硅胶柱色谱法用
乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(22a)。
[0985] 步骤B：3-(5-氰基-2-甲基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(22b)
[0986] 按照描述3一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.29mL,2.33g,15.3mmol)存在的情况下，由在硝基甲烷(MeNO2)(8.2mL,9.34g,153mmol)和乙腈
(MeCN)(15mL)的混合物中的(E)-3-(5-氰基-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(22a)(3.09g,
15.0mmol)制备3-(5-氰基-2-甲基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(22b)。通过硅胶柱色谱法用乙
酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(22b)。
[0987] 步骤C：4-[5-(氨基甲基)-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(22c)
[0988] 改进文献已知的方案(Osby和Ganem,Tetrahedron Lett.,1985,26(52),6413-6416)，将二氯化镍(II)六水合物(NiCl2·6H2O)(1.19g,5.0mmol)在甲醇(MeOH)(80mL)中的
混合物进行超声处理以达到完全溶解。逐个小份地添加固体硼氢化钠(NaBH4)(567mg,
15.0mmol)，此时立即产生黑色沉淀(Ni2B)并且产生氢气(放热！)。在约30min之后，在室温
下，添加3-(5-氰基-2-甲基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯(22b)(2.62g,10.0mmol)在MeOH
(20mL)中的溶液，随后分批添加更多的NaBH4(1.13g,30.0mmol)。通过TLC和/或LCMS监测反
应直至完成。经 545过滤反应混合物并且用另外的MeOH洗涤过滤残余物。在减压下
使用旋转蒸发仪部分蒸发合并的滤液，并且将粗材料加热至50-60℃以完成内酰胺化。通过
硅胶柱色谱法用(MeOH)和二氯甲烷(DCM)的混合物进行的纯化提供了标题化合物4-[5-(氨
基甲基)-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(22c)。
[0989] 步骤D：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(22d)
[0990] 按照描述17(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(20mL)和三氟乙酸(TFA)(10mL)的混合物中的4-[5-(氨基甲基)-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(22c)(1.02g,5.0mmol)、2-氯
乙醛(～50wt-％于水中,～7.87M)(3.82mL,30.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.57g,
25.0mmol)制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-酮(22d)。通过硅
胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)进行的纯化提供了标题化合物(22d)。
[0991] 步骤E：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(22)
[0992] 按照描述22的一般程序，通过在回流温度下于浓盐酸(HCl)(约10mL)和1,4-二噁烷的混合物中水解约14小时，由4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]吡咯烷-2-
酮(22d)(659mg,2.0mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸
(22)，以在使用蒸发分离和冻干之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(22)。通过制备型RP-
HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度纯化材料，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下，
在最终冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(22)。可以通过初步冻干(22)在含有
1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或超过1.0N或更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈(MeCN)水溶液中的
溶液来制备(22)的不同批次的单-或二盐酸盐。
[0993] 实施例23
[0994] 4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(23)
[0995]
[0996] 步骤A：(E)-3-(5-苄氧基-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(23a)
[0997] 按照描述2(变型A)的一般程序，由在三乙胺(Et3N,TEA)(3.83mL,2.78g,27.5mmol)和乙腈(MeCN)(20mL)的混合物中的5-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(使用本领域熟知
的或本文所述的方法由商购的5-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯在4个步骤(i)BnBr、DMF、K2CO3；
ii)aq.LiOH、MeOH/THF；iii)BH3·SMe2、THF，Δ；iv)MnO2、CH2Cl2)中制备)(4.52g,
20.0mmol)、商购的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(5.87mL,6.31g,25.0mmol)和无水溴化锂
(LiBr)(2.61g,30.0mmol)制备(E)-3-(5-苄氧基-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(23a)。通
过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物(23a)。
[0998] 步骤B：3-(5-苄氧基-2-甲基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(23b)
[0999] 按照描述3的一般程序，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.24mL,2.28g,15.3mmol)存在的情况下，由在硝基甲烷(MeNO2)(10mL,11.4g,187mmol)和乙腈
(MeCN)(15mL)的混合物中的(E)-3-(5-苄氧基-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(23a)
(4.87g,15.0mmol)制备3-(5-苄氧基-2-甲基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯(23b)。水性处理
和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了标题化合物
(23b)。
[1000] 步骤C：3-(5-苄氧基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(23c)
[1001] 按照描述12的一般程序，通过在包含二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(3.49g,16.0mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(183mg,1.5mmol,10mol-％)的乙腈(MeCN)
(45mL)与水(4.5mL)的混合物中，用乙酸镍四水合物(Ni(OAc)2·4H2O)(747mg,3.0mmol)和
硼氢化钠(NaBH4)(2.27g,60mmol)还原3-(5-苄氧基-2-甲基-苯基)-4-硝基-丁酸叔丁酯
(23b)(5.78g,15.0mmol)来制备3-(5-苄氧基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸
叔丁酯(23c)。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行的纯化提供了
目标化合物(23c)。
[1002] 步骤D：4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-羟基-2-甲基-苯基)丁酸叔丁酯(23d)
[1003] 按照描述16的一般程序，在氢环境(～15psi,H2-气球)中并且在甲醇(MeOH)(40mL)中的包含～50wt-％水的10wt-％炭载钯(Pd/C)(～1.5g)存在的情况下，通过3-(5-
苄氧基-2-甲基-苯基)-4-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(23c)(3.85g,10.0mmol)的还
原来制备4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-羟基-2-甲基-苯基)丁酸叔丁酯(23d)。在经
545过滤，蒸发溶剂和水性处理之后，粗材料可以直接用于下一步骤，或者通过硅胶
柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物进行纯化，提供标题化合物(23d)。
[1004] 步骤E：3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基氧基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(23e)
[1005] 改进文献已知的方案(美国专利第3,299,104号)，通过在约0℃的无水吡啶(15mL)中，用商购的N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酰氯(439μL,614mg,3.0mmol)将4-(叔丁氧基羰基氨
基)-3-(5-羟基-2-甲基-苯基)丁酸叔丁酯(23d)(731mg,2.0mmol)氨基甲酰化来制备3-[5-
[双(2-氯乙基)氨基甲酰基氧基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯
(23e)。将反应混合物搅拌，同时逐渐升温至室温。通过TLC和/或LC/MS监测反应至完成。用
碎冰破坏过量的氨基甲酰氯。水性处理随后通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合
物。
[1006] 步骤F：4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(23)
[1007] 按照描述22的一般程序，由在含2N HCl的乙醚(2N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基氧基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔
丁酯(23e)(533mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基氧基]-2-甲基-
苯基]丁酸(23)，以在从水溶液蒸发溶剂和冻干之后，得到呈固体盐酸盐的目标化合物
(23)。可以通过制备型HPLC进一步纯化材料，随后冻干。任选地，在1当量或超过1.0M盐酸
(HCl)存在的情况下进行冻干。
[1008] 实施例24
[1009] 4-氨基-3-[4-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(24)
[1010]
[1011] 步骤A：4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸叔丁酯(24a)
[1012] 改进文献已知的方案(Tercel等,J.Med.Chem.1995,38,1247-1252；美国专利第5,602,278号；Kirkpatrick等,Anti-Cancer Drugs,1994,5,467-472；以及美国专利第7,399,
785号)，通过在约室温下，向3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基
氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(7o)(2.52g,5.0mmol)在二氯甲烷(DCM)(30mL)中的溶液添加3-
氯过氧苯甲酸(1.42g,80wt-％,6.6mmol)，持续约2h，来制备4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-
(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸叔丁酯(24a)。在反应之后进行
TLC和/或LC/MS直至完成。在用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液终止之后，用DCM萃取(3x)反
应混合物。进一步的水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化得到了标题化合物(24a)。
[1013] 步骤B：4-氨基-3-[4-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(24)
[1014] 按照描述22的一般程序，由在含2N HCl的乙醚(2.0N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-
3-甲基-丁酸叔丁酯(24a)(520mg,1.0mmol)制备4-氨基-3-[4-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨
基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(24)，以在从水溶液蒸发溶剂和冻干之后，得到呈固体二
盐酸盐的目标化合物(24)。可以通过制备型HPLC进一步纯化材料，随后冻干。任选地，在1当
量或超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下进行冻干。
[1015] 实施例25
[1016] 4-[1-(氨基甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(25)
[1017]
[1018] 步骤A：4-[3-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(25a)
[1019] 改进文献已知的方案(Tercel等,J.Med.Chem.1995,38,1247-1252；和美国专利第7,399,785号)，通过向乙酸酐(Ac2O)(1.52mL,1.65g,16.0mmol)中逐滴添加过氧化氢(H2O2)
(1.5mL，35wt-％水溶液,14.0mmol)而新鲜制备过乙酸(H3CCO3H)。当反应混合物均匀时，添
加3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯
(7o)(1.66g,3.29mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液，同时在约室温下剧烈搅拌约2h。
在反应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。用2.0N盐酸(HCl)终止反应，分离水层并用DCM反复
洗涤直至有机提取物为无色。将水相在减压下蒸发至干燥，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，并
部分减少体积。添加乙醚(Et2O)以分离标题化合物4-[3-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨
基)甲基]-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(25a)。可以通过
硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)和己烷的混合物纯化材料。
[1020] 步骤B：4-[1-(氨基甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(25)
[1021] 按照描述22的一般程序，由在含2N HCl的乙醚(2N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的4-[3-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯
乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(25a)(520mg,1.0mmol)制备4-[1-(氨基甲基)-3-羟基-1-甲基-
3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(25)，以在从水溶液蒸发溶剂和冻
干之后，得到呈固体二盐酸盐(25·2HCl)的目标化合物(25)。可以通过制备型HPLC进一步
纯化材料，随后冻干。任选地，在1当量或超过1.0M盐酸(HCl)存在的情况下进行冻干。
[1022] 实施例26
[1023] LAT1摄取抑制分析
[1024] 在96孔板中，用条件性表达hLAT1的LLCPK细胞，使用放射性标记的竞争摄取分析用[3H]-加巴喷丁(GP)测量化合物与LAT1相互作用的能力。在四环素或强力霉素存在或不
存在的情况下，将5×104个细胞/孔铺于白色干净的底板中，以诱导hLAT1的表达。第二天，
用丁酸盐处理细胞以刺激另外的hLAT1的表达。在第三天，洗涤细胞，然后在1mM测试化合物
存在或不存在的情况下，将细胞与含50,000cpm[3H]-GP的PBS孵育，至少一式三份，持续
15min。在分析时间结束时，移除孵育溶液，并用100μL冰冷的PBS将板洗涤三次。向各孔添加
150μL闪烁液，并且在96孔闪烁计数器上测量细胞内保留的放射性。将数据表示为特异性
3
[ H]-GP摄取的百分比。将未标记的GP和其它大的氨基酸(苯丙氨酸和亮氨酸)用作对照。
[1025] 在1mM测试化合物存在的情况下，通过测量[3H]-GP摄取进入表达LAT1的细胞内的抑制来评估各种化合物与LAT1相互作用的能力。将未标记的GP和苯丙氨酸(Phe)以及亮氨
酸(Leu)用作对照。在孵育15min之后，洗涤细胞，添加闪烁液，并在闪烁计数器中测定结合
的细胞的放射性。将数据表示为特异性GP摄取的百分比。
[1026] 放射性标记的加巴喷丁进入表达LAT1的细胞内的特异性摄取受1mM未标记的加巴喷丁、苯丙氨酸、亮氨酸以及实施例1-7和26的化合物的抑制。用加巴喷丁、苯丙氨酸、亮氨
酸以及实施例5和实施例7的化合物进行的处理导致小于10％的特异性摄取。实施例1-4、6
和26的化合物导致在该浓度下的大于20％但小于65％的特异性摄取。在任何化合物均不存
在的情况下，放射性标记的加巴喷丁的特异性摄取为100％。
[1027] 实施例27
[1028] LAT1-特异的体外细胞毒性分析
[1029] 通过使用改进的克隆形成分析(clonigenic assay)，在96孔板中，用条件性表达hLAT1的LLCPK细胞，来评估化合物的LAT1-特异的体外细胞毒性。在四环素或强力霉素存在
或不存在的情况下，将一千(1000)个细胞/孔铺于干净的底板中，以诱导hLAT1的表达。第二
天，用丁酸盐处理细胞以刺激另外的hLAT1的表达。在第三天，洗涤细胞，并将细胞与含不同
浓度的测试化合物的PBS孵育，至少一式四份，持续30分钟。在处理结束时，移除测试化合物
并向细胞中添加生长培养基。允许克隆群生长直至对照孔(模拟处理)近似汇合(7至10天)。
通过下述定量细胞生长：将洗涤后的细胞用含结晶紫的戊二醛固定并染色，洗掉未结合的
染料，使染色的细胞在乙酸中溶解，以及监测530nm处的吸光度。将来自各个测试浓度的数
据表示为活的、模拟处理的对照的百分比(％存活细胞)。通过诱导(LAT1+)相对未诱导(无
LAT1)表达hLAT1的细胞中的差异毒性来测定LAT1特异性。将美法仑(氮芥化合物)用作对
照。
[1030] 通过用3μM测试化合物将表达或不表达LAT1的细胞处理30min来评估各种化合物的LAT1-特异的细胞毒性。将美法仑用作对照化合物。在处理之后，洗涤细胞并添加生长培
养基。允许存活细胞增殖7-10天，然后染色和定量。
[1031] 对于美法仑和实施例6的化合物，存活细胞的百分比在表达LAT1的细胞和不表达LAT1的细胞中大约相同。对于实施例2-5和7的化合物，与不表达LAT1的细胞相比，在表达
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