苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用
阅读：1024发布：2020-07-08
专利汇可以提供苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种苯基苄基醚类衍 生物 及其制备方法，其部分化合物被 放射性 核素标记后作为Aβ斑 块 显像剂 ，以及所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和 治疗 阿尔茨海默症的药物中的应用。苯基苄基醚类衍生物，其结构式如式（I）所示；本发明研发出一类全新的与AD病人脑内Aβ斑块具有高亲和 力 的苯基苄基醚衍生物，化学结构不同于 现有技术 所公开的化合物，属于诊断和治疗阿尔茨海默症的全新的化合物；得到的Aβ斑块显像剂，体内 稳定性 好，脂溶性低、脑清除速度快，并且不存在体内脱 放射性核素 的问题，具有巨大的应用前景和市场价值；，下面是苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用专利的具体信息内容。
1.一种苯基苄基醚类衍生物，其结构式如式(I)所示：
其中，Y2表示-CH，Y1表示-CH或氮；
当Y1表示-CH时，所述苯基苄基醚类衍生物如式I-1所示：
其中，X为O，NH或S；
当R1为I时，R2表示OCH3、N(CH3)2或OCH2CH2F；
当R2表示OCH2CH2F时，R1为NHCH3、N(CH3)2或OCH3；
当R2为I时，R1表示F、Cl、Br、OCH3、OH、NHCH3、N(CH3)2或OCH2CH2F；
当Y1表示氮时，所述苯基苄基醚类衍生物如式I-3所示：
其中，X为O，NH或S；
当R1为I时，R2表示OCH3或OCH2CH2F；
当R2为I时，R1表示Br；
当其中含有F原子时，F取18F或19F；当其中含有I原子时，I取123I、124I、125I、127I或131I；当其中含有甲氧基、N-甲氨基或二甲氨基时，-OCH3取-O11CH3、-NHCH3取-NH11CH3、-N(CH3)2取-N(CH3)(11CH3)。
2.根据权利要求1所述的苯基苄基醚类衍生物，其特征在于，R1和R2均为邻位、间位或对位取代基。
3.权利要求1～2任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为：
其中，Y3为溴或氯；R1、R2、X、Y1和Y2同权利要求1～2中任意一项结构式如式(I)所示的苯基苄基醚类衍生物的相应的定义。
4.利用权利要求1～2任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物制备得到的Aβ斑块显像剂。
5.根据权利要求4所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，当所述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有氟原子时，制备得到含有F-18的化合物，作为Aβ斑块显像剂。
6.根据权利要求5所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，所述含有F-18的化合物作为PET类Aβ斑块显像剂。
7.根据权利要求4所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，当所述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有碘原子时，制备得到含有I-124的化合物，作为Aβ斑块显像剂。
8.根据权利要求7所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，所述含有I-124的化合物作为PET类Aβ斑块显像剂。
9.根据权利要求4所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，当所述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有甲氧基、N-甲氨基或二甲氨基时，制备得到含有C-11的化合物，作为Aβ斑块显像剂。
10.根据权利要求9所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，所述C-11的化合物作为PET类Aβ斑块显像剂。
11.根据权利要求4所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，当所述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有碘原子时，制备得到含有I-123、I-125或I-131的化合物，作为Aβ斑块显像剂.
12.根据权利要求11所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，所述含有I-123、I-125或I-131的化合物作为SPECT类Aβ斑块显像剂。
13.根据权利要求4-12任意一项所述的Aβ斑块显像剂，其特征在于，其为单光子或正电子Aβ斑块显像剂。
14.权利要求4-12任意一项所述的Aβ斑块显像剂在制备诊断淀粉样病变疾病的药物中的应用。
15.权利要求1～2任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化合物领域，具体地，涉及苯基苄基醚类衍生物及其制备方法，其部分化合物被放射性核素标记后作为Aβ斑块显像剂，以及所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
背景技术
[0002] 阿尔茨海默症（Alzheimer′s Disease，AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD多发于老年人群，统计资料显示，我国AD的患病率在65岁以上人群中平均为6.6%，已成为继肿瘤、心脏病和中风之后，严重威胁老年人身心健康的主要疾病之一。目前我国正在快速步入老龄化社会，预计到2030年，我国65岁以上人口占比将超过日本，成为全球人口老龄化程度最高的国家。目前全球每7秒钟便新增一名AD患者，每年新发病例460万例；预计到2050年，这一数字将过亿。可见，AD的防治工作任务艰巨，研究AD的早期诊断方法及治疗药物具有极其重要的意义。
[0003] 研究表明，AD脑内沉积在神经细胞外的老年斑（SPs）和神经细胞内的神经纤维缠结（NFTs）是AD的两大主要病理特征。且脑内的Aβ斑块沉积在AD发病前的10～20年就已经开始（Braak,H et al.Acta Neuropathol.,1991,82:239-259）。因此，利用脑内的Aβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和性和选择性的分子探针，通过单光子计算机扫描（SPECT）或正电子发射断层扫描（PET）等核医学影像技术，可以无创伤的从分子水平上早期诊断AD（Cai L S et al.Curr Med Chem.,2007,14:19-52）。
[0004] 在过去的研究里，用于核医学PET显像的Aβ斑块显像剂发展迅速，通过对硫磺素-T（ThT）和刚果红（CR）这两种染料进行修饰，已经有不少分子进入了临床试验阶段。如2-苯基苯并噻唑类的代表化合物[11C]PIB（匹茨堡化合物B）是目前使用最为广泛的Aβ斑块显像剂（Klunk W E et al.Annals of Neurology.,2004,55:306-319），它的类似物[18F]GE-067由于采用了18F标记，临床应用前景可能更大（Koole M et al.J.Nucl.Med.,2009,50:818-22）；二苯乙烯衍生物[18F]BAY94-9172正在积极的开展三期临床试验（Rowe C C et al.Lancet Neurol.,2008,7:129-35），[18F]AV-45已经获得美国FDA批准（Wong D F et al.J.Nucl.Med.,2010,51:913-20）。
[0005] 然而，用于SPECT显像的Aβ斑块显像剂还没有获得突破性进展，其中123I标记的2-苯基咪唑并吡啶衍生物[123I]IMPY是第一个进入临床阶段的SPECT显像剂（Newberg,A B et al.J.Nucl.Med.2006,47:748-754），但由于其体内稳定性差而很快被淘汰。其他放射性碘标记的Aβ斑块显像剂也普遍存在脂溶性高、脑清除缓慢、体内脱放射性碘的缺点。
[0006] 因此，若能开发出一类全新的与脑内Aβ斑块具有高亲和力的化合物，并对其进行放射性核素标记，从而得到一种能够用于AD的早期诊断的Aβ斑块显像剂，势必将会有巨大的应用前景和经济价值。
发明内容
[0007] 为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于，提供苯基苄基醚类衍生物。该类化合物与AD病人脑内Aβ斑块具有高亲和力，属于诊断和治疗AD的全新化合物。
[0008] 本发明的另一目的在于，提供所述苯基苄基醚类衍生物的制备方法。
[0009] 本发明的另一目的在于，提供一种利用所述苯基苄基醚类衍生物制备得到的Aβ斑块显像剂。
[0010] 本发明的另一目的在于，提供所述Aβ斑块显像剂在制备诊断淀粉样病变疾病的药物中的应用，包括AD的早期诊断。
[0011] 本发明的另一目的在于，提供所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗AD的药物中的应用。
[0012] 为了实现上述目的，本发明提供的苯基苄基醚类衍生物，其结构式如式（I）所示：
[0013]
[0014] 其中，X可以为O，NH或S；Y1和Y2各自独立地表示-CH-或氮；
[0015] R1和R2各自独立地表示氢、卤素、羟基、巯基、烷氧基、烷基、碳环烷基、杂环烷基、硝基、氨基、烷氨基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基、取代芳基烷氧基、芳基氧基、取代芳基氧基、芳基烯基、取代芳基烯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb、-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、-(CH2)m-Z、-O(CH2)m-Z、-(CH2)m-芳基或-(OCH2CH2)n-Z；
[0016] 其中，Ra和Rb各自独立地表示氢、烷基或-(CH2)m-芳基；
[0017] 其中，Z表示卤素、羟基、三氟甲基磺酰基、甲基磺酰基或对甲苯磺酰基；
[0018] 其中，上述任意一个m和n分别取1～6的整数，m和n均分别优选1～3的整数。
[0019] 进一步地，Y1和Y2可同时为-CH-或氮。
[0020] 进一步地，Y1和Y2可以分别为-CH-或氮，或者Y1和Y2可以分别为氮或-CH-。
[0021] 进一步地，-(CH2)m-芳基为-(CH2)m-苯基，包括R1和R2以及Ra和Rb所代表的-(CH2)m-芳基。
[0022] 其中，R1和R2均为邻位、间位或对位取代基。
[0023] 其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，包括R1和R2所表示的卤素，Z所表示的卤素。
[0024] 其中，所述烷氧基为C1～C12烷氧基，优选C1～C6烷氧基。
[0025] 进一步地，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
[0026] 其中，所述烷基为C1～C12烷基，优选C1～C6烷基。
[0027] 进一步地，所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
[0028] 其中，所述碳环烷基为3～6元碳环烷基。
[0029] 进一步地，所述碳环烷基为环丙烷基、环戊烷基或环己烷基。
[0030] 其中，所述杂环烷基为3～6元杂环烷基。
[0031] 进一步地，所述杂烷环基为哌啶基、哌嗪基或吗啉环基。
[0032] 其中，所述烷氨基为C1～C12烷氨基，优选C1～C6烷氨基。
[0033] 进一步地，所述烷氨基为N-甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或二异丙氨基。
[0034] 其中，所述芳基为苯基或萘基。
[0035] 其中，所述杂芳基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并恶唑基。
[0036] 其中，所述芳基烷氧基为C5～C7芳基C1～C12烷氧基。
[0037] 进一步地，所述芳基烷氧基为苯基甲氧基或苯基乙氧基。
[0038] 其中，所述取代芳基烷氧基为取代C5～C7芳基C1～C12烷氧基。
[0039] 进一步地，所述取代芳基烷氧基为取代苯基甲氧基或取代苯基乙氧基。
[0040] 其中，所述芳基氧基为C5～C7芳基氧基。
[0041] 进一步地，所述芳基氧基为环戊二烯基氧基或苯基氧基。
[0042] 其中，所述取代芳基氧基为取代C5～C7芳基氧基。
[0043] 进一步地，所述取代芳基氧基为取代环戊二烯基氧基或取代苯基氧基。
[0044] 其中，所述芳基烯基为C5～C7芳基C2～C6烯基。
[0045] 进一步地，所述芳基烯基为苯基乙烯基。
[0046] 其中，所述取代芳基烯基为取代C5～C7芳基C2～C6烯基。
[0047] 进一步地，所述取代芳基烯基为取代苯基乙烯基。
[0048] 进一步地，所述取代芳基烷氧基中的芳基被卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基或烷氨基所取代。
[0049] 进一步地，所述取代芳基氧基中的芳基被卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基或烷氨基所取代。
[0050] 进一步地，所述取代芳基烯基中的芳基被卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基或烷氨基所取代。
[0051] 更进一步地，取代芳基烷氧基、取代芳基氧基和取代芳基烯基中的卤素为氟、氯、溴或碘；其中的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；其中的烷氨基为N-甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或二异丙氨基。
[0052] 本发明提供的苯基苄基醚类衍生物，进一步地，其结构式如式（I-1）所示：
[0053]
[0054] 其中，X为O，NH或S；
[0055] R1为硝基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氢、叔丁基、氨基、甲氨基、二甲氨基、-OCH2CH2F、-Sn(丁基)3、-OCH2CH2OH、-(OCH2CH2)3OH、-OCH2CH2OTs、-(OCH2CH2)3OTs或-(OCH2CH2)3F；
[0056] R2为碘、甲氧基、溴、氢、-OCH2CH2F、-Sn(丁基)3、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2OTs或二甲氨基。
[0057] 进一步地，R1和R2分别为：
[0058]
[0059]
[0060] 其中，R1和R2均为邻位、间位或对位取代基。
[0061] 更进一步地，R1、R2和X分别为：
[0062]
[0063]
[0064] 本发明提供的苯基苄基醚类衍生物，进一步地，其结构式如式（I-2）所示：
[0065]
[0066] 其中，X为O，NH或S；
[0067] R1为氢、溴、碘、硝基、氨基、甲氨基或二甲氨基；
[0068] R2为碘、甲氧基或-OCH2CH2F。
[0069] 进一步地，R1和R2分别为：
[0070]
[0071] 其中，R1和R2均为邻位、间位或对位取代基。
[0072] 更进一步地，R1、R2和X分别为：
[0073] R1 R2 X
[0074] p-H I O
[0075] p-I I O。
[0076] 本发明提供的苯基苄基醚类衍生物，进一步地，其结构式如式（I-3）所示：
[0077]
[0078] 其中，X为O，NH或S；
[0079] R1为氯、溴或碘；R2为碘、甲氧基或-OCH2CH2F。
[0080] 进一步地，R1和R2分别为：
[0081]
[0082] 其中，R1和R2均为邻位、间位或对位取代基。
[0083] 更进一步地，R1、R2和X分别为：
[0084]
[0085] 本发明提供的上述任意一项苯基苄基醚类衍生物，进一步地，当其中含有氟原子时，F取18F或19F；当其中含有碘原子时，I取123I、124I、125I、127I或131I；当其中含有甲基、甲氧基、N-甲氨基或二甲氨基时，-CH3取-11CH3、-OCH3取-O11CH3、-NHCH3取-NH11CH3、-N(CH3)2取-N(11CH3)2或-N(CH3)(11CH3)。
[0086] 更进一步地，当F取18F或I取124I时，得到的苯基苄基醚类衍生物可作为Aβ斑块显像剂，尤其作为PET类Aβ斑块显像剂。
[0087] 更进一步地，当-CH3取-11CH3、-OCH3取-O11CH3、-NHCH3取-NH11CH3、-N(CH3)2取-N11 11
( CH3)2或-N(CH3)( CH3)时，得到的苯基苄基醚类衍生物可作为Aβ斑块显像剂，尤其作为PET类Aβ斑块显像剂。
( CH3)2或-N(CH3)( CH3)时，得到的苯基苄基醚类衍生物可作为Aβ斑块显像剂，尤其作为PET类Aβ斑块显像剂。
[0088] 更进一步地，当I取125I，123I或131I时，得到的苯基苄基醚类衍生物可作为Aβ斑块显像剂，尤其作为SPECT类Aβ斑块显像剂。
[0089] 本发明提供的上述任意一项苯基苄基醚类衍生物，更进一步地，当其中同时含有氟、碘、甲基、甲氧基、N-甲氨基和二甲氨基中的两种及两种以上的取代基时，只将其中的一种取代基制备成上述相应的放射性核素，得到Aβ斑块显像剂。
[0090] 本发明提供的所述苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为：
[0091]
[0092] 其中，Y3为溴或氯；R1、R2、X、Y1和Y2同上述任意一项结构式如式（I）所示的苯基苄基醚类衍生物的相应的定义。
[0093] 本发明提供的所述苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为：
[0094]
[0095] 其中，Y3为溴或氯；R1、R2和X同上述任意一项结构式如式（I-1）所示的苯基苄基醚类衍生物的相应限定。
[0096] 本发明提供的所述苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为：
[0097]
[0098] 其中，Y3为溴或氯；R1、R2和X同上述任意一项结构式如式（I-2）所示的苯基苄基醚类衍生物的相应的限定。
[0099] 本发明提供的所述苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为：
[0100]
[0101] 其中，Y3为溴或氯；R1、R2和X同上述任意一项结构式如式（I-3）所示的苯基苄基醚类衍生物的相应的限定。
[0102] 本发明还提供利用所述苯基苄基醚类衍生物制备得到的Aβ斑块显像剂。
[0103] 其中，当上述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有氟原子时，制备得到含有放射性核素F-18的化合物，即作为Aβ斑块显像剂，尤其作为PET类Aβ斑块显像剂。
[0104] 或者，当上述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有碘原子时，制备得到含有放射性核素I-124的化合物，即作为Aβ斑块显像剂，尤其作为PET类Aβ斑块显像剂。
[0105] 或者，当上述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有甲基、甲氧基、N-甲氨基或二甲氨基时，制备得到含有放射性核素C-11（-11CH3、-O11CH3、-NH11CH3、-N(11CH3)2或-N(CH3)(11CH3)）的化合物，即作为Aβ斑块显像剂，尤其作为PET类Aβ斑块显像剂。
[0106] 或者，当上述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有碘原子时，制备得到含有放射性核素I-123、I-125或I-131的化合物，即作为Aβ斑块显像剂，尤其作为SPECT类Aβ斑块显像剂。
[0107] 进一步地，当上述任意一项苯基苄基醚类衍生物中同时含有氟、碘、甲基、甲氧基、N-甲氨基和二甲氨基中的两种及两种以上的取代基时，只将其中的一种取代基制备成上述相应的放射性核素，得到Aβ斑块显像剂。
[0108] 其中，所述Aβ斑块显像剂为单光子或正电子Aβ斑块显像剂。
[0109] 其中，所述Aβ斑块显像剂可用于PET显像或SPECT显像。
[0110] 本发明提供的Aβ斑块显像剂可用于AD中淀粉样病变的早期诊断。
[0111] 本发明还提供所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
[0112] 本发明制备了一类全新结构的苯基苄基醚化合物，体外竞争结合实验表明，该类分子与Aβ1-42聚集体的亲和力很高；体外放射自显影实验表明I-125或F-18标记的该类分子可以特异性地与AD人脑切片或AD转基因小鼠脑内的Aβ斑块结合；正常小鼠体内生物分布实验表明，部分I-125或F-18标记的显像剂具有初始脑摄取高，清除快的优点；有望成为一种新的用于临床显像的单光子或正电子Aβ斑块显像剂。
[0113] 总之，本发明研发出一类全新的与AD病人脑内Aβ斑块具有高亲和力的苯基苄基醚衍生物，化学结构不同于现有技术所公开的化合物，尤其是硫磺素-T和刚果红，属于诊断和治疗阿尔茨海默症的全新的化合物；得到的Aβ斑块显像剂，体内稳定性好，脂溶性低、脑清除速度快，并且不存在体内脱放射性核素的问题，具有巨大的应用前景和市场价值。附图说明
[0114] 图1为实施例1和实施例5第1）部分的反应路线图。
[0115] 图2为实施例2和实施例5第2）部分的反应路线图。
[0116] 图3为实施例3的反应路线图。
[0117] 图4为实施例4的反应路线图。
[0118] 图5和图6为实验例2中，放射自显影实验的显示图。
具体实施方式
[0119] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0120] 本发明中未提及的操作均为本领域的常规操作，
[0121] 本发明中所使用的[125I]NaI溶液购自中国同辐股份有限公司。
[0122] 本发明中所使用的其他物料均为可以从市场上购买得到的常规物料，或者能够通过现有方法制备得到（如4-羟基-N,N-二甲基苯胺）。
[0123] 本发明中的室温均为25℃。
[0124] 本发明中，各物料的浓度（%）均为质量浓度。
[0125] 实施例1：碘代化合物的合成
[0126] 合成反应路线如图1所示，本实施例中的化合物编号均与该图反应路线中的编号统一。
[0127] 在图1所示的合成路线中，试剂与条件如下：(a)K2CO3,DMF,90℃;(b)SnCl2·2H2O,EtOH,HCl,回流;(c)1:NaOMe,(CH2O)n,MeOH,回流;2:NaBH4,回流;(d)(CH2O)n,NaBH3CN,HAc,r.t.;(e)1-溴-2-氟乙烷,KOH,乙醇,回流;(f)10%Pd/C,1atm H2,50℃;(g)NaBH4,MeOH,0℃;(h)PBr3,CH2Cl2,r.t.;(i)(Bu3Sn)2,(PPh3)4Pd,甲苯,Et3N,回流;(j)[125I]NaI,HCl(1M),H2O2(3%).
[0128] 1）1-碘-4-((4-硝基苄氧基)甲基)苯(1-iodo-4-((4-nitrophenoxy)methyl)benzene，化合物1)的合成
[0129] 将4-硝基苯酚(2.78g，20mmol)、4-碘溴苄(5.00g，20mmol)溶于5mL无水DMF中，加入K2CO3(5.53g，40mmol)。90℃回流搅拌反应2h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，加入50mL去离子水，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得到白色固体1(1.69g,95.2%)。HPLC:7.51min,99.8%;mp 147.4-148.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=9.2Hz,2H),
7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),5.10(s,2H).
7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),5.10(s,2H).
[0130] 2）1-（4-碘苄氧基）-3-硝基苯(1-(4-iodobenzyloxy)-3-nitrobenzene，化合物2)的合成
[0131] 按照化合物1的方法制备（反应物用3-硝基苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体2(345.5mg,97.3%)。HPLC:8.53min,99.9%;mp 75.2-75.9℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),5.09(s,2H).
[0132] 3）1-（4-碘苄氧基）-2-硝基苯(1-(4-iodobenzyloxy)-2-nitrobenzene，化合物3)的合成
[0133] 按照化合物1的方法制备（反应物用2-硝基苯酚代替4-硝基苯酚），得到黄色固体31
(238.9mg,67.3%)。HPLC:6.03min,99.5%;mp 70.6-71.5℃; H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.56–7.46(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),
7.09–7.04(m,2H),5.18(s,2H).
(238.9mg,67.3%)。HPLC:6.03min,99.5%;mp 70.6-71.5℃; H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.56–7.46(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),
7.09–7.04(m,2H),5.18(s,2H).
[0134] 4）1-碘-4-((4-甲氧基苄氧基)甲基)苯(1-iodo-4-((4-methoxyphenoxy)methyl)benzene，化合物4)的合成
[0135] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-甲氧基苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体4(255.3mg,75.1%)。HPLC:8.28min,99.5%;mp 128.9-130.2℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),
13
4.96(s,2H),3.77(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.18,152.68,137.63,137.08,
129.25,115.92,114.72,93.30,70.07,55.72.
13
4.96(s,2H),3.77(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.18,152.68,137.63,137.08,
129.25,115.92,114.72,93.30,70.07,55.72.
[0136] 5）1-（4-碘苄氧基）-3-甲氧基苯(1-(4-iodobenzyloxy)-3-methoxybenzene，化合物5)的合成
[0137] 按照化合物1的方法制备（反应物用3-甲氧基苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体5(211.7mg,62.2%)。HPLC:8.68min,98.5%;mp 77.4-78.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.21–7.17(m,3H),6.57–6.50(m,2H),4.99(s,2H),3.79(s,3H).[0138] 6）1-（4-碘苄氧基）-2-甲氧基苯(1-(4-iodobenzyloxy)-2-methoxybenzene，化合物6)的合成
[0139] 按照化合物1的方法制备（反应物用2-甲氧基苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体6(288.1mg,84.7%)。HPLC:6.63min,98.7%;mp 110.4-110.8℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.97–6.91(m,2H),6.85(d,J=3.8Hz,2H),5.10(s,2H),3.89(s,3H).
[0140] 7）4-（4-碘苄氧基）苯酚(4-(4-iodobenzyloxy)phenol，化合物7)的合成[0141] 将对苯二酚(110.1mg,1.0mmol)、4-碘溴苄(296.9mg,1.0mmol)溶于5mL无水DMF中，加入K2CO3(276.4mg,2.0mmol)。90℃回流搅拌反应2h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，加入50mL去离子水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得白色固体7(49.3mg,15.1%)。HPLC:3.75min,99.3%;mp 152.2-153.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),6.85–6.81(m,2H),6.78–6.74(m,2H),4.95(s,2H),4.41(s,1H).
[0142] 8）3-（4-碘苄氧基）苯酚(3-(4-iodobenzyloxy)phenol，化合物8)的合成[0143] 按照化合物7的方法制备（反应物用间苯二酚代替对苯二酚），得到白色固体8(93.1mg,28.5%)。HPLC:3.95min,98.6%;mp 109.9-110.6℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=7.9Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),7.16–7.09(m,1H),6.54(d,J=8.6Hz,1H),6.46–6.44(m,2H),4.98(s,2H),4.74(s,1H).
[0144] 9）2-（4-碘苄氧基）苯酚(2-(4-iodobenzyloxy)phenol，化合物9)的合成[0145] 按照化合物7的方法制备（反应物用邻苯二酚代替对苯二酚），得到黄色油状化合物9(109.8mg,33.7%)。HPLC:4.25min,99.9%;mp 62.1-63.4℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.98–6.95(m,1H),6.93–6.88(m,2H),6.85–6.81(m,1H),5.62(s,1H),5.06(s,2H).
[0146] 10）1-氟-4-（4-碘苄氧基）苯(1-fluoro-4-(4-iodobenzyloxy)benzene，化合物10)的合成
[0147] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-氟苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体10(253.1mg,77.1%)。HPLC:8.92min,98.0%;mp 62.3-62.8℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),7.00–6.95(m,2H),6.91–6.85(m,2H),4.97(s,2H).[0148] 11）1-氯-4-（4-碘苄氧基）苯(1-chloro-4-(4-iodobenzyloxy)benzene，化合物11)的合成
[0149] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-氯苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体11(136.2mg,79.0%)。HPLC:12.86min,99.6%;mp 107.5-108.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=8.9Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.87(d,J=8.9Hz,2H),4.98(s,2H).
[0150] 12）1-溴-4-（4-碘苄氧基）苯(1-bromo-4-(4-iodobenzyloxy)benzene，化合物12)的合成
[0151] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-溴苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体12(302.5mg,77.8%)。HPLC:14.61min,99.3%;mp 122.6-123.5℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.82(d,J=8.9Hz,2H),4.97(s,2H).
[0152] 13）1-碘-4-（4-碘苄氧基）苯(1-iodo-4-(4-iodobenzyloxy)benzene，化合物13)的合成
[0153] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-碘苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体13(436.0mg,89.3%)。HPLC:17.49min,98.2%;mp 135.0-135.9℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),4.97(s,2H).
[0154] 14）1-碘-4-（苄氧基甲基）苯(1-iodo-4-(phenoxymethyl)benzene，化合物14)的合成
[0155] 按照化合物1的方法制备（反应物用苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体141
(310.1mg,72.1%)。HPLC:9.59min,99.2%;mp 96.7-97.6℃;H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.32–7.27(m,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),6.99–6.94(m,3H),5.02(s,2H).[0156] 15）1-叔丁基-4-（4-碘苄氧基）苯(1-tert-butyl-4-(4-iodobenzyloxy)benzene，化合物15)的合成
(310.1mg,72.1%)。HPLC:9.59min,99.2%;mp 96.7-97.6℃;H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.32–7.27(m,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),6.99–6.94(m,3H),5.02(s,2H).[0156] 15）1-叔丁基-4-（4-碘苄氧基）苯(1-tert-butyl-4-(4-iodobenzyloxy)benzene，化合物15)的合成
[0157] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-叔丁基苯酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体15(366.2mg,87.4%)。HPLC:27.14min,98.3%;mp 91.9-93.0℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),
4.99(s,2H),1.30(s,9H).
4.99(s,2H),1.30(s,9H).
[0158] 16）4-（4-碘苄氧基）苯胺(4-(4-iodobenzyloxy)aniline，化合物16)的合成[0159] 将化合物1(1.42g,4.0mmol)和SnCl2·2H2O(1.66g,8.0mmol)溶于25mL乙醇中，滴加2mL浓盐酸，80℃下回流搅拌反应2h,冷却至室温，加入30mL 1M NaOH水溶液中和盐酸及沉淀SnCl2，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得粉色固体16(643.3mg,49.5%)。HPLC:4.16min,98.4%;mp 138.6-140.0℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),4.93(s,2H),3.44(s,2H).[0160] 17）3-（4-碘苄氧基）苯胺(3-(4-iodobenzyloxy)aniline，化合物17)的合成[0161] 按照化合物16的方法制备（反应物用化合物2代替化合物1），得到白色固体17(695.5mg,73.1%)。HPLC:4.50min,99.4%;mp 153.9-154.8℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),6.40–6.34(m,3H),4.97(s,
2H).
2H).
[0162] 18）2-（4-碘苄氧基）苯胺(2-(4-iodobenzyloxy)aniline，化合物18)的合成[0163] 按照化合物16的方法制备（反应物用化合物3代替化合物1），得到白色固体181
(99.3mg,11.4%)。HPLC:4.88min,99.1%;mp 99.1-100.1℃;H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),6.85–6.78(m,3H),6.75–6.71(m,1H),5.03(s,2H).[0164] 19）4-（4-碘苄氧基）-N-甲基苯胺(4-(4-iodobenzyloxy)-N-methylaniline，化合物19)的合成
(99.3mg,11.4%)。HPLC:4.88min,99.1%;mp 99.1-100.1℃;H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),6.85–6.78(m,3H),6.75–6.71(m,1H),5.03(s,2H).[0164] 19）4-（4-碘苄氧基）-N-甲基苯胺(4-(4-iodobenzyloxy)-N-methylaniline，化合物19)的合成
[0165] 将化合物16(162.6mg,0.5mmol)和多聚甲醛(60.0mg,2.0mmol)溶于30mL无水甲醇中，逐滴加入5mL NaOCH3(54.0mg,1.0mmol)的甲醇溶液，回流搅拌反应2h。冷却至室温后，缓慢加入NaBH4(75.6mg,2.0mmol)，继续回流搅拌反应2h。减压除去溶剂，加入50mL 1M NaOH溶液，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得到粉色固体19(152.4mg,89.9%)。HPLC:6.34min,99.2%;mp 93.9-95.2℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=8.2Hz,
2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),6.58(d,J=8.5Hz,2H),4.94(s,2H),2.81(s,3H).
2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),6.58(d,J=8.5Hz,2H),4.94(s,2H),2.81(s,3H).
[0166] 20）3-（4-碘苄氧基）-N-甲基苯胺(3-(4-iodobenzyloxy)-N-methylaniline，化合物20)的合成
[0167] 将化合物17(162.6mg,0.5mmol)和多聚甲醛(60.0mg,2.0mmol)溶于30mL无水甲醇中，逐滴加入5mL NaOCH3(54.0mg,1.0mmol)的甲醇溶液，回流搅拌反应2h。冷却至室温后，缓慢加入NaBH4(75.6mg,2.0mmol)，继续回流搅拌反应2h。减压除去溶剂，加入50mL 1M NaOH溶液，CH2Cl2萃取(3×10mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得无色油状化合物20(71.0mg,41.8%)。HPLC:6.60min,99.9%;mp 45.3-46.6℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=
8.0Hz,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.32(d,J=8.0Hz,1H),6.27(d,J=7.9Hz,1H),6.24(s,
1H),4.99(s,2H),2.83(s,3H).
8.0Hz,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.32(d,J=8.0Hz,1H),6.27(d,J=7.9Hz,1H),6.24(s,
1H),4.99(s,2H),2.83(s,3H).
[0168] 21）2-（4-碘苄氧基）-N-甲基苯胺(2-(4-iodobenzyloxy)-N-methylaniline，化合物21)的合成
[0169] 按照化合物19的方法制备（反应物用化合物18代替化合物16），反应完成后，用CH2Cl2萃取(3×10mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得黄色油状化合物21(34.2mg,67.2%)。HPLC:8.19min,98.1%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.94(t,J=
7.6Hz,1H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),6.72–6.64(m,2H),5.02(s,2H),2.87(s,3H).
7.6Hz,1H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),6.72–6.64(m,2H),5.02(s,2H),2.87(s,3H).
[0170] 22）4-（4-碘苄氧基）-N,N-二甲基苯胺(4-(4-iodobenzyloxy)-N,N-dimethylaniline，化合物22)的合成
[0171] 将化合物16(162.6mg,0.5mmol)与多聚甲醛(150.0mg,5.0mmol)溶于20mL醋酸中，缓慢加入NaBH3CN(157.0mg,2.5mmol)，室温下搅拌反应24h。加入20mL1M NaOH溶液，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得白色固体22(168.4mg,95.4%)。HPLC:10.63min,98.4%;mp 128.2-129.3℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,
2H),6.88(d,J=8.9Hz,2H),6.82–6.68(s,2H),4.95(s,2H),2.87(s,6H).
2H),6.88(d,J=8.9Hz,2H),6.82–6.68(s,2H),4.95(s,2H),2.87(s,6H).
[0172] 23）3-（4-碘苄氧基）-N,N-二甲基苯胺(3-(4-iodobenzyloxy)-N,N-dimethylaniline，化合物23)的合成
[0173] 按照化合物22的方法制备（反应物用化合物17代替化合物16），得到白色固体23(171.3mg,97.1%)。HPLC:11.30min,99.9%;mp 68.8-70.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),7.15(t,J=8.1Hz,1H),6.43–6.30(m,3H),5.00(s,2H),2.94(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.92,145.99,137.59,137.41,129.28,
115.95,114.77,93.19,70.16,41.73.
115.95,114.77,93.19,70.16,41.73.
[0174] 24）1-碘-4-（4-甲氧基苄氧基）苯(1-iodo-4-(4-methoxybenzyloxy)benzene，化合物24)的合成
[0175] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-碘苯酚代替4-硝基苯酚，用4-甲氧基溴苄代替4-碘溴苄），得到白色固体24(906.3mg,88.9%)。HPLC:8.55min,99.7%;mp 130.3-131.5℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),4.95(s,2H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.59,
158.71,138.22,129.19,128.55,117.36,114.08,82.95,69.91,55.31.
158.71,138.22,129.19,128.55,117.36,114.08,82.95,69.91,55.31.
[0176] 25）（4-碘苄基）（4-甲氧基苯基）硫醚((4-iodobenzyl)(4-methoxyphenyl)sulfane，化合物25)的合成
[0177] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-甲氧基苯硫酚代替4-硝基苯酚），得到白色固体25(712.4mg,94.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.3Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),3.89(s,2H),3.78(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.43,138.01,137.40,134.36,130.81,125.45,114.54,92.31,55.31,
40.77.
40.77.
[0178] 26）1-溴-4-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）苯(1-bromo-4-((4-methoxyphenoxy)methyl)benzene，化合物26)的合成
[0179] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-甲氧基苯酚代替4-硝基苯酚，用对溴溴苄代替4-碘溴苄），得到白色固体26(2.93g,93.2%)。mp 105.3-106.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),
4.97(s,2H),3.77(s,3H).
4.97(s,2H),3.77(s,3H).
[0180] 27）1-溴-4-（4-甲氧基苄氧基）苯(1-bromo-4-(4-methoxybenzyloxy)benzene，化合物27)的合成
[0181] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-溴苯酚代替4-硝基苯酚，用4-甲氧基溴苄代替4-碘溴苄），得到白色固体27(681.4mg,77.8%)。mp 122.1-122.9℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.96(s,2H),3.82(s,3H).
[0182] 28）4-（4-溴苄氧基）-N,N-二甲基苯胺(4-(4-bromobenzyloxy)-N,N-dimethylaniline，化合物28)的合成
[0183] 按照化合物1的方法制备（反应物用4-羟基-N,N-二甲基苯胺代替4-硝基苯酚，用对溴溴苄代替4-碘溴苄），得白色固体28(303.5mg,99.1%)。mp 125.8-127.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.48(m,2H),7.32–7.28(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.76(s,2H),4.96(s,2H),2.88(s,6H).
[0184] 29）1-（苄氧基）-4-（2-氟乙氧基）苯(1-(benzyloxy)-4-(2-fluoroethoxy)benzene，化合物29)的合成
[0185] 将4-苄氧基苯酚(2.00g,10.0mmol)和KOH(0.56g,10.0mmol)溶于30mL无水乙醇中，80℃加热回流30min，缓慢滴入20mL1-溴-2-氟乙烷(1.52g,12.0mmol)的乙醇溶液，继续回流搅拌反应1h，TLC监测反应基本结束，减压除去溶剂，加入50mL1M NaOH溶液，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得到白色晶体29(2.23g,90.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.28(m,5H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),6.86(d,J=9.3Hz,2H),5.02(s,2H),4.81–4.64(m,2H),4.22–4.10(m,2H).
[0186] 30）4-（2-氟乙氧基）苯酚(4-(2-fluoroethoxy)phenol，化合物30)的合成[0187] 将化合物29(2.08g,8.44mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入钯炭催化剂(89.4mg,0.84mmol)，1atm H2条件下，50℃搅拌反应4h，TLC监测反应结束，抽滤除去钯炭催化剂，减压除去溶剂得白色固体30(1.32g,57.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J=8.9Hz,2H),
6.77(d,J=9.0Hz,2H),4.80–4.64(m,2H),4.42(s,1H),4.23–4.09(m,2H).
6.77(d,J=9.0Hz,2H),4.80–4.64(m,2H),4.42(s,1H),4.23–4.09(m,2H).
[0188] 31）1-（2-氟乙氧基）-4-（4-碘苄氧基）苯(1-(2-fluoroethoxy)-4-((4-iodobenzyl)oxy)benzene，化合物31a)的合成
[0189] 将化合物30(468.5mg，3.0mmol)、4-碘溴苄(890.8mg，3.0mmol)溶于5mL无水DMF中，加入K2CO3(414.6mg，3.0mmol)。90℃回流搅拌反应0.5h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，加入50mL去离子水，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得到白色固体31a(986.8mg,88.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.90–6.84(m,4H),4.96(s,2H),4.79–4.65(m,2H),4.21–4.11(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.11,152.93,137.62,136.94,129.24,115.89,115.79,93.35,82.86,81.17,
69.96,67.97,67.76.
69.96,67.97,67.76.
[0190] 32）1-溴-4-（（4-（2-氟乙氧基）苯氧基）甲基）苯(1-bromo-4-((4-(2-fluoroethoxy)phenoxy)methyl)benzene，化合物31b)的合成
[0191] 按照化合物31a的方法制备（反应物用对溴溴苄代替4-碘溴苄），得白色固体31b1
(1.55g,95.2%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),6.90–
6.84(m,4H),4.97(s,2H),4.80–4.65(m,2H),4.21–4.11(m,2H).
(1.55g,95.2%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),6.90–
6.84(m,4H),4.97(s,2H),4.80–4.65(m,2H),4.21–4.11(m,2H).
[0192] 33）4-（2-氟乙氧基）苯甲醛(4-(2-fluoroethoxy)benzaldehyde，化合物32)的合成
[0193] 将对羟基苯甲醛(2.44g，20mmol)、1-溴-2-氟乙烷(2.54g，20mmol)溶于5mL无水DMF中，加入K2CO3(5.53g，40mmol)。90℃回流搅拌反应2h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，加入50mL去离子水，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂得黄色油状液体32(2.95g,87.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.6Hz,2H),4.88–4.71(m,2H),4.37–4.24(m,2H).
[0194] 34）（4-（2-氟乙氧基）苯基）甲醇((4-(2-fluoroethoxy)phenyl)methanol，化合物33)的合成
[0195] 将化合物32(2.95g,17.6mmol)溶于10mL无水甲醇中，0℃搅拌下缓慢加入NaBH4(1.33g,35.2mmol)，继续反应0.5h，TLC监测反应结束，加入10mL去离子水淬灭反应，减压除去甲醇，适量1M HCl中和至pH=7，CH2Cl2萃取(3×10mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤1
并减压除去溶剂得黄色油状液体33(2.73g,91.1%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=
8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),4.84–4.68(m,2H),4.63(s,2H),4.27–4.17(m,2H).[0196] 35）1-（溴甲基）-4-（2-氟乙氧基）苯(1-(bromomethyl)-4-(2-fluoroethoxy)benzene，化合物34)的合成
并减压除去溶剂得黄色油状液体33(2.73g,91.1%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=
8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),4.84–4.68(m,2H),4.63(s,2H),4.27–4.17(m,2H).[0196] 35）1-（溴甲基）-4-（2-氟乙氧基）苯(1-(bromomethyl)-4-(2-fluoroethoxy)benzene，化合物34)的合成
[0197] 将化合物33(2.73g,16.0mmol)溶于25mL无水CH2Cl2中，室温搅拌下缓慢滴加25mLPBr3(4.33g,16.0mmol)的CH2Cl2溶液，继续反应0.5h，TLC监测反应结束，加入20mL去离子水淬灭反应，再加入1g NaHCO3并继续搅拌0.5h，CH2Cl2萃取(3×10mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂得无色油状液体34(3.54g,95.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),4.84–4.68(m,2H),4.50(s,2H),4.27–4.16(m,2H).
[0198] 36）1-（2-氟乙氧基）-4-（（4-碘苯氧基）甲基）苯(1-(2-fluoroethoxy)-4-((4-iodophenoxy)methyl)benzene，化合物35a)的合成
[0199] 按照化合物31a的方法制备（反应物用化合物34代替4-碘溴苄，用4-碘苯酚代替化合物30），得白色固体35a(623.4mg,94.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.9Hz,2H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),4.95(s,2H),4.83–4.68(m,2H),4.27–4.16(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.65,158.39,138.23,129.24,
129.21,117.34,114.81,83.00,82.72,81.03,69.80,67.31,67.10.
129.21,117.34,114.81,83.00,82.72,81.03,69.80,67.31,67.10.
[0200] 37）1-溴-4-（4-（2-氟乙氧基）苄氧基）苯(1-bromo-4-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)benzene，35b)的合成
[0201] 按照化合物31a的方法制备（反应物用化合物34代替4-碘溴苄，用4-溴苯酚代替化合物30），得白色固体35b(1.03g,76.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(7.39–7.31,4H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),6.84(d,J=8.2Hz,2H),4.96(s,2H),4.76(d,J=47.3Hz,2H),4.22(d,J=27.8Hz,2H).
[0202] 38）三丁基（4-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）苯基）锡(tributyl(4-((4-methoxyphenoxy)methyl)phenyl)stannane，化合物36)的合成
[0203] 将化合物26(146.6mg,0.5mmol)、六正丁基二锡(580.1mg,1.0mmol)和四(三苯基磷)钯(57.8mg,0.05mmol)溶于10mL甲苯中(含1mL三乙胺)，回流搅拌反应过夜。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得无色油状化合物36(89.5mg,35.6%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.39(d,J=7.8Hz,2H),6.93(d,J=
9.1Hz,2H),6.85(d,J=9.1Hz,2H),5.00(s,2H),3.78(s,3H),1.59–1.51(m,6H),1.39–1.29(m,6H),1.15–0.97(m,6H),0.90(t,J=7.3Hz,9H).
9.1Hz,2H),6.85(d,J=9.1Hz,2H),5.00(s,2H),3.78(s,3H),1.59–1.51(m,6H),1.39–1.29(m,6H),1.15–0.97(m,6H),0.90(t,J=7.3Hz,9H).
[0204] 39）三丁基（4-（4-甲氧基苄氧基）苯基）锡(tributyl(4-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)stannane，化合物37)的合成
[0205] 按照化合物36的方法制备（反应物用化合物27代替化合物26），得无色油状化合物37(75.0mg,29.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.32(m,3H),7.31–7.27(m,1H),6.99–
6.95(m,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),4.98(s,2H),3.82(s,3H),1.69–1.60(m,6H),1.41–1.30(m,12H),0.92(t,J=7.3Hz,9H).
6.95(m,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),4.98(s,2H),3.82(s,3H),1.69–1.60(m,6H),1.41–1.30(m,12H),0.92(t,J=7.3Hz,9H).
[0206] 40）N,N-二甲基-4-（4-（三丁基锡）苄氧基）苯胺(N,N-dimethyl-4-(4-(tributylstannyl)benzyloxy)aniline，化合物38)的合成
[0207] 按照化合物36的方法制备（反应物用化合物28代替化合物26），得无色油状化合物36(56.2mg,21.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=7.7Hz,2H),7.39(d,J=7.6Hz,2H),
6.92(d,J=9.0Hz,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),4.98(s,2H),2.87(s,6H),1.58–1.49(m,6H),
1.38–1.28(m,12H),0.89(t,J=7.4Hz,9H).
6.92(d,J=9.0Hz,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),4.98(s,2H),2.87(s,6H),1.58–1.49(m,6H),
1.38–1.28(m,12H),0.89(t,J=7.4Hz,9H).
[0208] 41）三丁基（4-（（4-（2-氟乙氧基）苯氧基）甲基）苯基）锡(tributyl(4-((4-(2-fluoroethoxy)phenoxy)methyl)phenyl)stannane，化合物39)的合成
[0209] 按照化合物36的方法制备（反应物用化合物31b代替化合物26），得无色油状化合物39(325.6mg,30.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.41(m,2H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),6.92(d,J=9.3Hz,2H),6.87(d,J=9.3Hz,2H),4.99(s,2H),4.80–4.65(m,2H),4.22–4.11(m,
2H),1.58–1.50(m,6H),1.39–1.27(m,6H),1.14–0.96(m,6H),0.88(t,J=7.3Hz,9H).[0210] 42）三丁基（4-（4-（2-氟乙氧基）苄氧基）苯基）锡(tributyl(4-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)phenyl)stannane，化合物40)的合成
2H),1.58–1.50(m,6H),1.39–1.27(m,6H),1.14–0.96(m,6H),0.88(t,J=7.3Hz,9H).[0210] 42）三丁基（4-（4-（2-氟乙氧基）苄氧基）苯基）锡(tributyl(4-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)phenyl)stannane，化合物40)的合成
[0211] 按照化合物36的方法制备（反应物用化合物35b代替化合物26），得无色透明油状化合物40(134.6mg,25.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),6.99–6.93(m,4H),5.00(s,2H),4.83–4.68(m,2H),4.28–4.17(m,2H),1.58–1.50(m,
6H),1.39–1.27(m,6H),1.14–0.96(m,6H),0.88(t,J=7.3Hz,9H).
6H),1.39–1.27(m,6H),1.14–0.96(m,6H),0.88(t,J=7.3Hz,9H).
[0212] 实施例2：氟代化合物的合成
[0213] 合成反应路线如图2所示，本实施例中的化合物编号均与该图反应路线中的编号统一。
[0214] 在图2所示的合成路线中，试剂与条件如下：
[0215] (a)1-bromo-2-fluoroethane(1-溴-2-氟乙烷)or1,2-二溴乙烷(1,2-dibromoethane),K2CO3,DMF,90℃;(b)NaBH4,MeOH,0℃;(c)PBr3,CH2Cl2,r.t.;(d)4-methoxyphenol(4-甲氧基苯酚)or4-nitrophenol(4-硝基苯酚),K2CO3,DMF,90℃;(e)SnCl2·2H2O,EtOH,HCl,回流;(f)1:NaOMe,(CH2O)n,MeOH,回流;2:NaBH4,回流;(g)(CH2O)n,NaBH3CN,HAc,r.t.;(h)AgOTs,MeCN,回流;(i)18F-,K2CO3,Kryptofix-2.2.2(即K222,氨基聚醚),乙腈,100℃;(j)2-chloroethanol(2-氯乙醇)or2-(2-(2-chloroethoxy)ethoxy)ethanol(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇代替2-氯乙醇),KOH,EtOH,回流;(k)10%Pd/C,
1atm H2,50℃;(l)1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene(1-(氯甲基)-4-甲氧基苯，即4-甲氧基苄氯),K2CO3,DMF,90℃;(m)TsCl,CH2Cl2,Et3N,0℃～rt;(n)TBAF(1M in THF),THF,回流.
1atm H2,50℃;(l)1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene(1-(氯甲基)-4-甲氧基苯，即4-甲氧基苄氯),K2CO3,DMF,90℃;(m)TsCl,CH2Cl2,Et3N,0℃～rt;(n)TBAF(1M in THF),THF,回流.
[0216] 1）4-（2-溴乙氧基）苯甲醛(4-(2-bromoethoxy)benzaldehyde，化合物41)的合成[0217] 将对羟基苯甲醛(2.44g，20mmol)、1,2-二溴乙烷(7.51g，40mmol)溶于5mL无水DMF中，加入K2CO3(5.53g，40mmol)。90℃回流搅拌反应2h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，加入50mL去离子水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得白色固体41(1.32g,28.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),4.38(t,J=6.2Hz,2H),3.67(t,J=6.2Hz,2H).
[0218] 2）（4-（2-溴乙氧基）苯基）甲醇((4-(2-bromoethoxy)phenyl)methanol，化合物42)的合成
[0219] 按照化合物33的方法制备（反应物用化合物41代替化合物32），得白色固体42(1.14g,95.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J=8.5Hz,2H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),4.63(s,2H),4.30(t,J=6.3Hz,2H),3.64(t,J=6.3Hz,2H).
[0220] 3）1-（2-溴乙氧基）-4-（溴甲基）苯(1-(2-bromoethoxy)-4-(bromomethyl)benzene，化合物43)的合成
[0221] 按照化合物34的方法制备（反应物用化合物42代替化合物33），得白色固体43(1.29g,99.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),4.49(s,2H),4.29(t,J=6.3Hz,2H),3.63(t,J=6.3Hz,2H).
[0222] 4）1-（2-氟乙氧基）-4-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）苯(1-(2-fluoroethoxy)-4-((4-methoxyphenoxy)methyl)benzene，化合物44a)的合成
[0223] 将化合物34(411.3mg，1.76mmol)、4-甲氧基苯酚(218.5mg，1.76mmol)溶于5mL无水DMF中，加入K2CO3(243.2mg，1.76mmol)。90℃回流搅拌反应0.5h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，加入50mL去离子水，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得到白色固体44a(136.5mg,28.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=8.5Hz,2H),6.97–6.87(m,4H),
6.83(d,J=9.1Hz,2H),4.94(s,2H),4.84–4.67(m,2H),4.28–4.15(m,2H),3.77(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.24,154.01,152.99,130.09,129.20,115.95,114.74,114.67,
82.74,81.04,70.45,67.31,67.10,55.71.
6.83(d,J=9.1Hz,2H),4.94(s,2H),4.84–4.67(m,2H),4.28–4.15(m,2H),3.77(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.24,154.01,152.99,130.09,129.20,115.95,114.74,114.67,
82.74,81.04,70.45,67.31,67.10,55.71.
[0224] 5）1-（2-溴乙氧基）-4-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）苯(1-(2-bromoethoxy)-4-((4-methoxyphenoxy)methyl)benzene，化合物44b)的合成
[0225] 按照化合物44a的方法制备（反应物用化合物43代替化合物34），得白色固体44b(242.8mg,68.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=8.6Hz,2H),6.94–6.87(m,4H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),4.94(s,2H),4.30(t,J=6.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.63(t,J=6.3Hz,2H).[0226] 6）1-（2-氟乙氧基）-4-（（4-硝基苯氧基）甲基）苯(1-(2-fluoroethoxy)-4-((4-nitrophenoxy)methyl)benzene，化合物44c)的合成
[0227] 按照化合物44a的方法制备（反应物用4-硝基苯酚代替4-甲氧基苯酚），得白色固1
体44c(2.35g,78.6%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=9.2Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),
7.02(d,J=9.2Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),5.09(s,2H),4.86–4.67(m,2H),4.31–4.17(m,
2H).
体44c(2.35g,78.6%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=9.2Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),
7.02(d,J=9.2Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),5.09(s,2H),4.86–4.67(m,2H),4.31–4.17(m,
2H).
[0228] 7）4-（4-（2-氟乙氧基）苄氧基）苯胺(4-(4-(2-fluoroethoxy)benzyloxy)aniline，化合物45)的合成
[0229] 将化合物44c(1.94g,6.67mmol)和SnCl2·2H2O(3.01g,13.34mmol)溶于25mL乙醇中，滴加2mL浓盐酸，80℃下回流搅拌反应2h,冷却至室温，加入30mL 1M NaOH水溶液中和盐酸及沉淀SnCl2，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂得白色固体45(1.26g,72.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.63(d,J=8.6Hz,2H),4.91(s,2H),4.84–4.67(m,2H),
4.27–4.15(m,2H),3.42(s,2H).
4.27–4.15(m,2H),3.42(s,2H).
[0230] 8）4-（4-（2-氟乙氧基）苄氧基）-N-甲基苯胺(4-(4-(2-fluoroethoxy)benzyloxy)-N-methylaniline，化合物46)的合成
[0231] 将化合物45(522.6mg,2.0mmol)和多聚甲醛(240.0mg,8.0mmol)溶于30mL无水甲醇中，逐滴加入5mL NaOCH3(216.1mg,4.0mmol)的甲醇溶液，回流搅拌反应2h。冷却至室温后，缓慢加入NaBH4(302.4mg,8.0mmol)，继续回流搅拌反应2h。减压除去溶剂，加入50mL1M NaOH溶液，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得到淡黄色晶体46(423.6mg,76.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=4.8Hz,2H),6.92(d,J=4.8Hz,2H),6.85(d,J=
5.0Hz,2H),6.57(d,J=4.9Hz,2H),4.92(s,2H),4.75(d,J=47.4Hz,2H),4.22(d,J=27.6Hz,
2H),3.49(s,1H),2.80(s,3H).
5.0Hz,2H),6.57(d,J=4.9Hz,2H),4.92(s,2H),4.75(d,J=47.4Hz,2H),4.22(d,J=27.6Hz,
2H),3.49(s,1H),2.80(s,3H).
[0232] 9）4-（4-（2-氟乙氧基）苄氧基）-N,N-二甲基苯胺(4-(4-(2-fluoroethoxy)benzyloxy)-N,N-dimethylaniline，化合物47)的合成
[0233] 将化合物45(261.3mg,1.0mmol)与多聚甲醛(300.0mg,10.0mmol)溶于20mL醋酸中，缓慢加入NaBH3CN(314.0mg,5.0mmol)，室温下搅拌反应24h。加入20mL1M NaOH溶液，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得淡黄色晶体47(213.9mg,75.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=8.0Hz,2H),6.96–6.87(m,4H),6.77(s,2H),4.94(s,2H),4.75(d,J=47.7Hz,2H),4.22(d,J=27.7Hz,2H),2.88(s,6H).
[0234] 10）2-（4-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）苯氧基）乙基-4-甲基苯磺酸(2-(4-((4-methoxyphenoxy)methyl)phenoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate，化合物48)的合成[0235] 将化合物44b(137.2mg,0.41mmol)和对甲苯磺酸银(227.1mg,0.82mg)溶于20mL乙腈中，90℃回流搅拌反应12h，TLC监测反应基本结束，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得白色固体48(174.4mg,60.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),6.82(d,J=9.2Hz,2H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),4.92(s,2H),4.39–4.35(m,2H),4.17–4.13(m,2H),3.77(s,3H),2.45(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.80,154.01,152.94,144.94,
132.96,130.21,129.86,129.12,127.99,115.92(overlapped),114.66,70.39,68.09,
65.52,55.72,21.62.
132.96,130.21,129.86,129.12,127.99,115.92(overlapped),114.66,70.39,68.09,
65.52,55.72,21.62.
[0236] 11）2-（4-（苄氧基）苯氧基）乙醇(2-(4-(benzyloxy)phenoxy)ethanol，化合物49a)的合成
[0237] 将4-苄氧基苯酚(4.00g,20.0mmol)和KOH(1.12g,20.0mmol)溶于30mL无水乙醇中，80℃加热回流30min，缓慢滴入20mL2-氯乙醇(2.01g,25mmol)的乙醇溶液，继续回流搅拌反应1h，TLC监测反应基本结束，减压除去溶剂，加入50mL1M NaOH溶液，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得到白色晶体49a(2.35g,48.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.30(m,5H),6.91(d,J=9.1Hz,2H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),5.02(s,2H),4.08–3.99(m,
2H),3.97–3.87(m,2H),1.95(s,1H).
2H),3.97–3.87(m,2H),1.95(s,1H).
[0238] 12）2-（2-（2-（4-（苄氧基）苯氧基）乙氧基）乙氧基）乙醇(2-(2-(2-(4-(benzyloxy)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethanol，化合物49b)的合成
[0239] 按照化合物49a的方法制备（反应物用2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇代替2-氯乙醇），得白色固体49b(2.55g,38.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.29(m,5H),6.93–6.81(m,4H),5.01(s,2H),4.12–4.02(m,2H),3.86–3.79(m,2H),3.75–3.67(m,6H),3.64–
3.59(m,2H),2.16(s,1H).
3.59(m,2H),2.16(s,1H).
[0240] 13）4-（2-羟乙氧基）苯酚(4-(2-hydroxyethoxy)phenol，化合物50a)的合成[0241] 将化合物49a(2.15g,8.79mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入钯炭催化剂(93.6mg,0.88mmol)，1atm H2条件下，50℃搅拌反应4h，TLC监测反应结束，抽滤除去钯炭催化剂，减压除去溶剂得白色固体50a(1.35g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(s,1H),6.74(d,J=
8.6Hz,2H),6.66(d,J=8.8Hz,2H),4.78(t,J=5.2Hz,1H),3.90–3.80(m,2H),3.70–3.61(m,
2H).
8.6Hz,2H),6.66(d,J=8.8Hz,2H),4.78(t,J=5.2Hz,1H),3.90–3.80(m,2H),3.70–3.61(m,
2H).
[0242] 14）4-（2-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）乙氧基）苯酚(4-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)phenol，化合物50b)的合成
[0243] 按照化合物50a的方法制备（反应物用化合物49b代替化合物49a），得无色透明油状化合物50b(1.78g,98.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),6.81–6.67(m,4H),4.08–4.01(m,2H),3.86–3.79(m,2H),3.77–3.68(m,6H),3.66–3.59(m,2H).
[0244] 15）2-（4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）乙醇(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethanol，化合物51a)的合成
[0245] 将化合物50a(235.3mg，1.53mmol)、4-甲氧基苄氯(239.6mg，1.53mmol)溶于5mL无水DMF中，加入K2CO3(211.6mg，1.53mmol)。90℃回流搅拌反应0.5h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，加入50mL去离子水，有白色沉淀析出，抽滤，水洗沉淀，甲醇重结晶得到白色固体51a(282.8mg,67.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.6Hz,2H),6.94–6.82(m,6H),
4.94(s,2H),4.06–4.01(m,2H),3.96–3.90(m,2H),3.81(s,3H).
4.94(s,2H),4.06–4.01(m,2H),3.96–3.90(m,2H),3.81(s,3H).
[0246] 16）2-（2-（2-（4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）乙氧基）乙氧基）乙醇(2-(2-(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethanol，化合物51b)的合成
[0247] 按照化合物51a的方法制备（反应物用化合物50b代替化合物50a），得白色固体51b(369.7mg,66.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.0Hz,2H),6.94–6.82(m,2H),4.93(s,2H),4.12–4.05(m,2H),3.88–3.83(m,2H),3.81(s,3H),3.76–3.68(m,6H),3.65–3.58(m,2H),2.08(s,1H).
[0248] 17）2-（4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）乙基-4-甲基苯磺酸(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate，化合物52a)的合成[0249] 将化合物51a(137.2mg,0.5mmol)溶于10mL CH2Cl2中，加入10mL三乙胺，冰浴搅拌下缓慢加入对甲苯磺酰氯(143.0mg,0.75mmol)，继续搅拌反应4h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，加入50mL去离子水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，无水MgSO4干燥，抽滤并减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得白色固体52a(214.3mg,77.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,4H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),
6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.72(d,J=8.9Hz,2H),4.92(s,2H),4.37–4.31(m,2H),4.12–4.07(m,
2H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.46,153.57,152.32,144.89,133.01,
129.84,129.18,128.00,115.88,115.76,114.00,70.45,68.27,66.26,55.29,21.62.[0250] 18）2-（2-（2-（4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）乙氧基）乙氧基）乙基-4-甲基苯磺酸(2-(2-(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl-4-
methylbenzenesulfonate，化合物52b)的合成
6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.72(d,J=8.9Hz,2H),4.92(s,2H),4.37–4.31(m,2H),4.12–4.07(m,
2H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.46,153.57,152.32,144.89,133.01,
129.84,129.18,128.00,115.88,115.76,114.00,70.45,68.27,66.26,55.29,21.62.[0250] 18）2-（2-（2-（4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）乙氧基）乙氧基）乙基-4-甲基苯磺酸(2-(2-(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl-4-
methylbenzenesulfonate，化合物52b)的合成
[0251] 按照化合物52a的方法制备（反应物用化合物51b代替化合物51a），得无色透明油状液体52b(225.4mg,83.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.9Hz,2H),7.37–7.30(m,4H),6.93–6.82(m,6H),4.93(s,2H),4.19–4.13(m,2H),4.08–4.02(m,2H),3.83–3.76(m,
5H),3.71–3.58(m,6H),2.43(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.44,153.25,153.12,
144.76,133.17,129.81,129.36,129.18,127.96,115.91,115.66,113.99,70.81,70.75,
70.52,69.93,69.25,68.74,68.13,55.29,21.59.
5H),3.71–3.58(m,6H),2.43(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.44,153.25,153.12,
144.76,133.17,129.81,129.36,129.18,127.96,115.91,115.66,113.99,70.81,70.75,
70.52,69.93,69.25,68.74,68.13,55.29,21.59.
[0252] 19）1-（2-氟乙氧基）-4-（4-甲氧基苄氧基）苯(1-(2-fluoroethoxy)-4-(4-methoxybenzyloxy)benzene，化合物53a)的合成
[0253] 将化合物52a(128.6mg,0.3mmol)溶于5mL无水THF中，滴加0.6mL四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M)。80℃回流搅拌反应2h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得白色固体53a(70.7mg,85.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.2Hz,2H),6.94–6.84(m,6H),4.94(s,2H),4.81–4.64(m,2H),4.23–4.11(m,2H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.48,153.56,152.80,129.31,
129.19,115.99,115.82,114.02,82.90,81.20,70.52,68.06,67.85,55.30.
129.19,115.99,115.82,114.02,82.90,81.20,70.52,68.06,67.85,55.30.
[0254] 20）1-（2-（2-（2-氟乙氧基）乙氧基）乙氧基）-4-（4-甲氧基苄氧基）苯(1-(2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methoxybenzyloxy)benzene，化合物53b)的合成[0255] 按照化合物53a的方法制备（反应物用化合物52b代替化合物52a），得无色透明油状液体53b(87.5mg,73.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.2Hz,2H),6.94–6.82(m,4H),4.93(s,2H),4.56(d,J=47.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.85–3.70(m,11H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.42,153.21,153.13,129.34,129.18,115.87,115.64,113.97,83.97,82.29,
70.85,70.84,70.54,70.49,70.34,69.93,68.12,55.28.
70.85,70.84,70.54,70.49,70.34,69.93,68.12,55.28.
[0256] 实施例3：吡啶衍生物的合成
[0257] 合成反应路线如图3所示，本实施例中的化合物编号均与该图反应路线中的编号统一。
[0258] 在图3所示的合成路线中，试剂与条件如下：(a)K2CO3,DMF,90℃;(b)SnCl2·2H2O,EtOH,HCl,回流;(c)CH3I,K2CO3,r.t.
[0259] 1）2-（4-碘苄氧基）吡啶(2-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine，化合物54)的合成[0260] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-羟基吡啶代替4-硝基苯酚)，得到白色固体54(187.5mg,60.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.34(ddd,J=8.8,6.7,
1.8Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,3H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),6.19(t,J=
6.7Hz,1H),5.09(s,2H).
1.8Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,3H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),6.19(t,J=
6.7Hz,1H),5.09(s,2H).
[0261] 2）2-氯-5-（4-碘苄氧基）吡啶(2-chloro-5-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine，化合物55)的合成
[0262] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-氯-5-羟基吡啶代替4-硝基苯酚)，得到白色固体55(635.7mg,92.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.24–7.21(m,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),5.04(s,2H).
[0263] 3）5-溴-2-（4-碘苄氧基）吡啶(5-bromo-2-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine，化合物56)的合成
[0264] 按照化合物1的方法制备(反应物用5-溴-2-羟基吡啶代替4-硝基苯酚)，得到白色1
固体56(346.5mg,88.8%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.36–7.32(m,2H),
7.06(d,J=8.2Hz,2H),6.54(d,J=10.5Hz,1H),5.03(s,2H).
固体56(346.5mg,88.8%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.36–7.32(m,2H),
7.06(d,J=8.2Hz,2H),6.54(d,J=10.5Hz,1H),5.03(s,2H).
[0265] 4）2-溴-5-（4-碘苄氧基）吡啶(2-bromo-5-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine，化合物57)的合成
[0266] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-溴-5-羟基吡啶代替4-硝基苯酚)，得到白色固体57(361.7mg,92.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=3.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.17–7.11(m,3H),5.03(s,2H).
[0267] 5）5-碘-2-（4-碘苄氧基）吡啶(5-iodo-2-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine，化合物58)的合成
[0268] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-羟基-5-碘吡啶代替4-硝基苯酚)，得到白色固体58(321.5mg,73.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.42(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),6.44(d,J=9.5Hz,1H),5.02(s,2H).[0269] 6）2-碘-5-（4-碘苄氧基）吡啶(2-iodo-5-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine，化合物
59)的合成
59)的合成
[0270] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-碘-5-羟基吡啶代替4-硝基苯酚)，得到白色固体59(289.8mg,48.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–8.02(m,1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.21–7.15(m,1H),7.03–6.98(m,1H),5.12(s,2H).
[0271] 7）2-（4-碘苄氧基）-5-硝基吡啶(2-((4-iodobenzyl)oxy)-5-nitropyridine，化合物60)的合成
[0272] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-羟基-5-硝基吡啶代替4-硝基苯酚)，得到黄色固体60(343.0mg,96.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=3.0Hz,1H),8.08(dd,J=10.1,3.0Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),6.60(d,J=10.1Hz,1H),5.12(s,2H).
[0273] 8）6-（4-碘苄氧基）吡啶-3-胺(6-((4-iodobenzyl)oxy)pyridin-3-amine，化合物61)的合成
[0274] 按照化合物16的方法制备(反应物用化合物60代替化合物1)，得到蓝色固体61(203.4mg,82.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.06–7.02(m,3H),6.70(d,J=2.9Hz,1H),6.57(d,J=9.6Hz,1H),5.01(s,2H).
[0275] 9）6-（4-碘苄氧基）-N,N-二甲基氨基吡啶-3-胺(6-((4-iodobenzyl)oxy)-N,N-dimethylpyridin-3-amine，化合物62)的合成
[0276] 按照化合物21的方法制备(反应物用化合物61代替化合物18)，得到蓝色固体61(66.8mg,35.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=8.3Hz,3H),7.34(d,J=9.7Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,2H),6.67(d,J=9.8Hz,1H),5.06(s,2H),2.82(s,6H).
[0277] 10）2-碘-5-（4-甲氧基苄氧基）吡啶(2-iodo-5-((4-methoxybenzyl)oxy)pyridine，化合物63)的合成
[0278] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-碘-5-羟基吡啶代替4-硝基苯酚，用4-甲氧基溴苄代替4-碘溴苄)，得到白色固体63(569.1mg,83.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.16(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.05–7.01(m,1H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.11(s,2H),3.82(s,3H).
[0279] 11）5-碘-2-（4-甲氧基苄氧基）吡啶(5-iodo-2-((4-methoxybenzyl)oxy)pyridine，化合物64)的合成
[0280] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-羟基-5-碘吡啶代替4-硝基苯酚，用4-甲氧基溴苄代替4-碘溴苄)，得到白色固体64(297.4mg,87.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=2.4Hz,1H),7.40(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),6.45(d,J=9.5Hz,1H),5.02(s,2H),3.80(s,3H).
[0281] 12）5-（4-（2-氟乙氧基）苄氧基）-2-碘吡啶(5-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)-2-iodopyridine，化合物65)的合成
[0282] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-碘-5-羟基吡啶代替4-硝基苯酚，用化合物34代替4-碘溴苄)，得到白色固体65(357.4mg,73.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=
4.7Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.21(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),5.13(s,2H),4.85–4.68(m,2H),4.29–4.18(m,2H).
4.7Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.21(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),5.13(s,2H),4.85–4.68(m,2H),4.29–4.18(m,2H).
[0283] 13）2-（4-（2-氟乙氧基）苄氧基）-5-碘吡啶(2-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)-5-iodopyridine，化合物66)的合成
[0284] 按照化合物1的方法制备(反应物用2-羟基-5-碘吡啶代替4-硝基苯酚，用化合物34代替4-碘溴苄)，得到白色固体66(297.8mg,79.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),
7.43(d,J=9.5Hz,1H),7.29–7.26(m,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.51(dd,J=9.4,3.6Hz,
1H),5.04(s,2H),4.83–4.68(m,2H),4.27–4.15(m,2H).
7.43(d,J=9.5Hz,1H),7.29–7.26(m,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.51(dd,J=9.4,3.6Hz,
1H),5.04(s,2H),4.83–4.68(m,2H),4.27–4.15(m,2H).
[0285] 实施例4：苄基胺衍生物的合成
[0286] 合成反应路线如图4所示，本实施例中的化合物编号均与该图反应路线中的编号统一。
[0287] 在图4所示的合成路线中，试剂与条件如下：(a)EtOH,回流；(b)NaBH4,MeOH,回流.[0288] 1）4-（（（4-碘苯基）氨基）甲基）-N，N-二甲氨基苯胺（4-(((4-iodophenyl)amino)methyl)-N,N-dimethylaniline，化合物67）的合成
[0289] 将4-碘苯胺(876.1mg，4.0mmol)和4-二甲氨基苯甲醛(596.8mg，4.0mmol)溶于25mL无水乙醇中，90℃回流搅拌反应15min，有大量白色晶体析出，冷却后抽滤，冷乙醇洗涤，干燥后溶于50mL甲醇中，并缓慢加入NaBH4(453.6mg，12.0mmol)，90℃回流搅拌反应
30min。TLC监测反应基本完成，减压除去甲醇，加入50mL去离子水，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥得白色固体产物(821.1mg,58.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=
8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.74(s,2H),6.42(d,J=8.6Hz,2H),4.17(s,2H),2.95(s,
6H).
30min。TLC监测反应基本完成，减压除去甲醇，加入50mL去离子水，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥得白色固体产物(821.1mg,58.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=
8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.74(s,2H),6.42(d,J=8.6Hz,2H),4.17(s,2H),2.95(s,
6H).
[0290] 实施例5：125I和18F标记配体的制备
[0291] 一、实验步骤：
[0292] 1）化合物[125I]4、[125I]24、[125I]22、[125I]31a和[125I]35a的制备[0293] 合成反应路线见图1，称取0.1mg各相应锡前体（分别为化合物36、37、38、39和40）于玻璃反应瓶中，加入100μL乙醇溶解，再依次加入1μL[125]NaI溶液(200μCi，2200Ci/mmol)，100μL1M盐酸和50μL H2O2水溶液(3%)。密闭后室温下反应15min，加入20μL饱和亚硫酸氢钠溶液终止反应，适量NaHCO3调节至中性。反应液经HPLC分离，分离条件：Venusil MP C18反向柱(5μm,4.6×250mm)；CH3CN:H2O=80%:20%；流速1.0mL/min。[125]22的分离条件为：Venusil MP C18反向柱(5μm,4.6×250mm)；CH3CN:10mM AcNH4=80%:20%；流速1.0mL/min。并通过HPLC分析125I标记配体与参比化合物的保留时间。所得125I标记配体置于-20℃下储存待用。
[0294] 2）化合物[18F]44a、[18F]53a和[18F]53b的制备
[0295] 合成反应路线见图2，将1.0mg相应标记前体（分别为化合物48、52a和52b）溶于0.8mL无水乙腈中，并将其加入到已除水的含一定活度的含K222/K2CO3的18F-的反应管中，在
100℃的条件下标记5min，冷却后加入10mL去离子水稀释反应混合物。混合液通过经预处理的Sep-Pak Plus C-18固相萃取小柱纯化，再用10mL去离子水淋洗柱子除去未反应的[18F]-
F及无机盐类，N2吹干柱子后，用2×1mL无水乙腈将吸附在柱子上的标记化合物及标记前体洗脱下来，浓缩后通过HPLC分离纯化，分离条件：Venusil MP C18反向柱(5μm,10×250mm)；
CH3CN:H2O=70%:30%；流速4.0mL/min。并通过HPLC分析18F标记配体与参比化合物的保留时间，分析条件与分离条件相同。
100℃的条件下标记5min，冷却后加入10mL去离子水稀释反应混合物。混合液通过经预处理的Sep-Pak Plus C-18固相萃取小柱纯化，再用10mL去离子水淋洗柱子除去未反应的[18F]-
F及无机盐类，N2吹干柱子后，用2×1mL无水乙腈将吸附在柱子上的标记化合物及标记前体洗脱下来，浓缩后通过HPLC分离纯化，分离条件：Venusil MP C18反向柱(5μm,10×250mm)；
CH3CN:H2O=70%:30%；流速4.0mL/min。并通过HPLC分析18F标记配体与参比化合物的保留时间，分析条件与分离条件相同。
[0296] 二、实验结果：
[0297] 125I标记配体由经典的锡卤交换法制备。[125I]4、[125I]24、[125I]22、[125I]31a和[125I]35a的标记率依次为86.2%、94.9%、92.9%、67.3%和27.1%。经HPLC分离纯化后，放射性化学纯度都大于95%，且与稳定碘代配体的保留时间一致（见表1）。
[0298] 18F标记化合物由一步法制备。[18F]44a、[18F]53a和[18F]53b的标记率依次为13.8%、13.4%和23.9%。经HPLC分离纯化后，放射性化学纯度都大于98%，且与稳定配体的保留时间一致（见表1）。
[0299] 表1：125I、18F标记配体及其稳定配体的保留时间和纯度
[0300]
[0301] 实验例1：生物评价
[0302] 化合物4～25，31a，35a，44a，46，47，53a，55，57～59，65，67，IMPY和PIB与Aβ1-42聚集体体外竞争结合实验(Ki测定)：
[0303] 一定浓度的Aβ1-42聚集体蛋白与一定浓度的放射性配基[125I]IMPY发生结合反应，反应系统中同时加入不同浓度的待测化合物(分别制备的化合物4～25，31a，35a，44a，46，47，53a，55，57～59，65和67)以及IMPY和PIB与[125I]4发生竞争反应，平衡后分离复合物通过测定放射性来计算抑制常数(Ki)。
[0304] 1、实验步骤：
[0305] （1）配制pH=7.4的PBS（0.2M）缓冲液4L；
[0306] （2）放射配基[125I]IMPY按照已有方法制备；将[125I]IMPY配制成100000cpm/100μL的水溶液；
[0307] （3）将待测化合物配制成10-3至10-9mol/L连续稀释的乙醇溶液；
[0308] （4）受体Aβ1-42蛋白按照已有方法制备。将其稀释成约30nM的水溶液；
[0309] （5）玻璃纤维滤膜用含0.1%（体积分数）聚乙烯亚胺的PBS溶液浸泡0.5h；
[0310] （6）在12×75mm高硼硅玻璃管中分别加入100μL不同浓度待测化合物溶液和100μL125
[ I]IMPY溶液、700μL PBS及100μL Aβ1-42溶液。用封口膜封好，涡旋；
[ I]IMPY溶液、700μL PBS及100μL Aβ1-42溶液。用封口膜封好，涡旋；
[0311] （7）在37℃恒温水浴中振荡孵育2h；
[0312] （8）多头细胞收集器收集反应液，用PBS冲洗三遍，每次3mL；
[0313] （9）用γ计数仪测量计数；
[0315] 2、实验结果：
[0316] 由竞争结合实验得到的半抑制常数（IC50）以及进一步根据公式计算出的抑制常数Ki见表2。
[0317]
[0318] 表2：化合物4～25，31a，35a，44a，46，47，53a
[0319] 和53b与Aβ1-42聚集体的亲和力常数
[0320]
[0321]
[0322] 通过上述的竞争结合实验可知，本发明所述的化合物中4、11、12、13、22、31a、35a及47具有与Aβ1-42聚集体较高的亲和力，相比已知化合物IMPY和PIB要高。
[0323] 本实验例中，已知化合物IMPY和PIB的结构式分别为：
[0324]
[0325] 实验例2：放射自显影实验
[0326] 分别让一定浓度的18F或125I标记的化合物与AD转基因小鼠及AD病人脑切片中的斑块结合后，通过磷屏曝光，后用储磷屏系统分析图像。
[0327] 1、实验步骤：
[0328] （1）预处理AD转基因小鼠脑切片和AD人脑切片；
[0329] （2）分别在AD转基因小鼠脑切片或AD人脑切片上覆盖5μCi的18F或125I标记的化合物溶液100μL，室温下孵育60分钟；
[0330] （3）依次用碳酸锂饱和的40%乙醇溶液冲洗5分钟，流水冲洗5分钟；
[0331] （4）晾干后，保鲜膜包覆置于磷屏下曝光120分钟，用储磷屏系统分析图像。
[0332] 2、实验结果：
[0333] 实验结果如图5和图6所示，充分说明本发明的化合物被放射性核素标记后，可以作为脑Aβ斑块的显像剂，在临床诊断中应用。
[0334] 图5显示：[125I]4、[125I]24和[125I]23分别在人脑切片((A、E和I)AD，64岁，女性；(B、F和J)正常，74岁，男性)和鼠脑切片((C、G和K)转基因小鼠，APPswe/PSEN1，11月；(D、H和L)正常，C57BL6,11月)的放射自显影结果.相同切片经过硫磺素-S染色加以对照。
[0335] 图6显示：[18F]53a和[18F]53b分别在人脑切片((A、E)AD，64岁，女性；(B、F)正常，74岁，男性)和鼠脑切片((C、G)转基因小鼠，APPswe/PSEN1，11月；(D、H)正常，C57BL6,11月)的放射自显影结果，相同切片经过硫磺素-S染色加以对照。
[0336] 实验例3：正常小鼠体内生物分布实验
[0337] 通过体内分布实验研究了18F或125I标记的化合物在小鼠体内的药代动力学性质，特别是初始脑摄取和脑清除情况。
[0338] 1、实验步骤
[0339] 将5-10μCi标记化合物(100μL生理盐水溶液，含5%乙醇)由尾静脉注射入正常小鼠(ICR，male，20-22g，5周龄)体内(n=5)，分别于注射后2分钟、10分钟、30分钟和60分钟将其断头处死，解剖取出相关脏器，测量湿重及放射性计数。数据表示为脏器中放射性百分剂量(%ID/organ)和每克脏器中放射性百分剂量(%ID/g)。
[0340] 2、实验结果
[0341] 实验结果如表3所示，本发明所述的18F或125I标记的化合物都可以顺利的通过血脑屏障，2分钟时脑部摄取达到峰值且在正常小鼠脑部清除很快，2分钟与60分钟脑摄取比值达到10左右。再进一步与现有技术（已知）化合物如[125I]IMPY对比可以发现，本发明的苯基苄基醚类化合物在正常小鼠脑部的清除速率显著优于它们。
[0342] 本实验例中，已知化合物[125I]IMPY的结构式为：
[0343]
[0344] 表3：[125I]4、[125I]24、[125I]22、[125I]31a、[125I]35a、
[0345] [125I]IMPY、[18F]44a、[18F]53a及[18F]53b
[0346] 在正常小鼠体内生物分布结果a
[0347]
[0348]
[0349] a表示为%ID/g，n=4-5
[0350] b表示为%ID/organ（器官）
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