本发明涉及一种亚乙基二胺，具体地说是一种N1N2-双(2.3-二羟基 -4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺螯合剂及合成方法和用途。

锕系放射性核素对人体危害极大，特别是钚，它属亲属性及亲网状内皮 系统放射性核素，其特理半衰期为2.42×104年，生物半排出期在骨中为 100年，在肝中为40年，它释放出高能α粒子(Eα＝5.15MeV)，进入人体后 排出甚微，经动物实验证明确有致癌作用，常见有骨肉瘤，肺癌和肝癌，被公 认为剧毒性放射性核素之一。随着和平利用核能事业的发展，钚的生产、使 用规模不断扩大，钚侵入人体的可能性就相应增加。为了减少有害核素在人 体内沉积，防止远期致癌效应的发生，开展了促排钚的新螯合剂研究。经过 长期对钚的促排药物的研究本世纪，五十年代中期，国外合成了二乙烯三胺 五醋酸，简称DTPA，并有效用于钚的促排，近40年一直为临床首选药物。 然而DTPA尚存在其缺点：①对钚的促排效果不够满意；②长期使用产生一 定的毒付作用；③对骨钚促排率低；④口服疗效不佳。美国专利US4442305， 名称为：N，N双(2.3-羟基苄基)亚烃基-二胺，英文名称为：N，N-Bis(2. 3-dihydrosybenzoyl)alkylene-diamine，亦称LlCAM(C)其结构式为： 其中X、Y可以从H，SO3H，SO3M，NO2和CO2H，CO2M中独立地选择，M可 以是碱金属和碱土金属。工艺为：采用2，3-双甲氧苄基氯化物，或者2，3- 甲双氧苄基氯化物，与适量的聚酰胺反应，然而在-20℃条件下，用BBγ3或 BCl3脱去甲基，其产物的分子量大于3000。其效果从US4442305说明书表 II看出，对钚促排DTPA为63％，3.4.3.-LICAM(C)为69％。可见，3.4. 3.-LiCAM(C)对238Pu促排效果稍优于DTPA。然而实验结果表明，凡由 LiCAM(C)促排238Pu的动物，238Pu在肾中沉积严重，因而限制其引进临床 应用。

本发明的目的在于提供一类化合物及其合成工艺、用途，该化合物稳定 性好、水溶性大、并且与金属离子形成的螯合物水溶性亦大，螯合谱广，毒性 低，促排效果好的放射性促排药物，其制备方法简便、成本低、产率高。

本发明的目的是通过以下方案实现的。

一种N1N2-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺，英文命 名：N1N2-bis(2.3dihydroxy-4.6-disulfobenzyl)ethylenedimine。本发明结 构式为：

其中n为0.1.2.3……6。其合成步骤为：采用胺基乙烯化合物、甲醛和 1.2-二羟基苯-3.5-二磺酸碱金属盐或碱土金属盐，在60～120℃温度 下，反应8～13小时，得粗品。然后经分离、脱金属离子，得纯品。在反应过程 中可加入适量催化剂，催化剂为二价或三价金属盐类，如镁盐、铝盐或锌盐 等。在反应过程中还可加入适量冰乙酸、丙酸或盐酸等。胺基乙烯化合物水 溶液，通过酸中和后，PH控制在2-9，升温40～60℃，加入甲醛反应0.5～3 小时。该化物N1N2-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺，可 做为促排哺乳动物的放射性核素的螯合剂。

本发明提供一种N1N2-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基 二胺螯合剂及其合成方法，该化合物通过熔点测定、红外光谱、核磁和元素 分析，验证了其化学结构式。该螯合剂对大鼠钚中毒后，早期给药其促排效 果与同条件的DTPA比较，①对柠檬酸239钚(单体钚)促排效果：大鼠钚中毒 后，即刻给药，24小时尿钚排出率，新螯合剂为48.1％，DTPA为20.3％，24 小时骨钚存留率：新螯合剂为0.75％，DTPA为1.3％。②对硝酸239钚(聚合 钚)促排效果：大鼠钚中毒后，即刻给药，24小时尿钚排出率新螯合剂为21. 9％，DTPA为8.5％，24小时骨钚存留率，新螯合剂为0.6％，DTPA为1. 2％。实验结果表明新螯合剂对两种化学态钚的促排效果显著优于国内外近 四十年来一直为临床首选药物-DTPA。新螯合剂对小鼠的急性毒性(LD50) 为5.6g/kg，大鼠LD50为4.7g/kg。按“我国工业毒物分级标准”进行比较，属 于微毒类药物。新螯合剂对铀、钍及重金属的促排，效果非常显著。新螯合剂 稳定性好，水溶性大，并且与金属离子形成了螯合物水溶性亦大，其合成方 法简便、成本低、产率高，可广泛应用于哺乳动物放射性核素的促排。

下面结合实施例对本发明详细说明。

实施例1。

取乙二胺4.8g(0.08mol)加水50ml稀释，用冰乙酸中和，PH为5～9， 移至500ml三颈瓶中，加温40℃～50℃，加入4.8g甲醛(0.16mol)，反应0. 5-1小时，加入40ml冰乙酸，58.5g1.2-二羟基苯-3.5-二磺酸钠(0. 16mol)，加入催化剂硫酸锌，然后将反应温度升到70～95℃，反应8-13小 时。在反应过程中采用薄层色层法控制其反应进行程度。在室温下放置、过 滤、浓缩，在无水乙醇中析出米色沉淀物，干燥，粗产品重48.2g。采用X4显 微熔点测定仪测量，熔点为204～208℃(分解)，经有机溶剂法分离脱钠后纯 品为35g(70％)，溶点：209-210℃(分解)。

(1)元素分析采用西德元素分析器，元素分析结果：计算值，C为30. 77％，H为3.2％，N为4.49％。实验值，C为30.55％，H为3.13％，N为4. 42％。

(2)核磁(13C-NMR)采用FT-80型，溶剂D2O。核磁(13C)分析结果： FT-80A，内标：Dioxane，溶剂：D2O

分子骨架上碳化学位移为：

a＝45.17ppm，b＝46.03ppm，c＝116.78ppm，d＝118.65ppm，e＝125. 39ppm，f＝126.10ppm，g＝152.93ppm，h＝156.49ppm.

(3)红外光谱分析。采用FIS-IMX型，KBγ压片。FZ-82-4红外分析 结果：

3340cm-1(OH，NH)，3120cm-1(C-H，S-OH)

2870cm-1(-CH2N-)，1470cm-1(-CH2CH2-)

1050cm-1(SO2-OH)。

通过上述合成，经有机分离产品的元素、核磁和红外分析结果，证实了 新螯合剂FZ-82-4符合下列化学结构式： 新螯合剂FZ-82-4的化学命名为：

中文命名：N1N2-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺。

英文命名：N1N2-bis(2.3-dihydroxy-4.6-disulfobenzyl)ethylened- imine。

实施例2。

与实施例1不同在于：取1.2-二羟基苯-3.5-二磺酸钠26.6(0. 08mol)于500ml三颈瓶中，加入100ml水，搅拌，使其全溶后，加入四乙烯五 胺7.6(0.04mol，用6N的HCl中和，PH为2-4)混合均匀，在水浴上加热 50-60℃，由滴液漏斗滴入甲醛2.4g(0.08mol)，反应1-2小时，将温度升 到95-110℃连续反应6-8小时，在室温下放置过夜过滤，滤液用无水乙 醇析出，干燥，粗产品为30.5g，熔点248-252℃(分解)，经离子交换法分离 脱钠，其纯品，熔点258-260℃(分解)。该化合物分子式为C22H35O16N5S4，分 子量749。元素分析：计算值，C，35.25；H，4.67；N，9.35。实验值：C，35.12； H，4.44；N，9.10。核磁分析(H谱80兆周，D2O为标准，溶剂，D2O)：3.0ppm (8H，-CH2CH2-)，3.70ppm(8H，-CH2CH2-)，4.15ppm(4H，CH2N)，7. 78ppm(2H，Ar-H).红外光谱：Vmaxkbr，3440cm-1(OH，NH)，3030cm-1(C-H， S-OH)，2800cm-1(-CH2N-)，1615cm-1(芳香环)，1465cm-1(-CH2CH2-)，1225、1160cm-1(-SO3CO)，1050cm-1(C-S)。

经元素分析，核磁和红外分析结果，证实了新螯合剂H-73-10的结构 式为：

新螯合剂FZ-82-4和H--73-10的促排钚的药效实验结果如下：

(1)不同促排药物促排柠檬酸钚-239(单体钚)的效果比较

每只大鼠腹注1ml柠檬酸钚溶液，剂量为11.47×104Bg，中毒后，即刻 给大鼠分别肌注促排药物100mg/0.5ml/鼠，对照组肌注等体积生理盐水， 收集24小时尿，同时将大鼠活杀、取骨、肝、脾、肾等脏器，制样测量结果见 表1。

      表1.不同促排药物促排柠檬酸钚(单体钚)的效果比较

    给药   动物    24小时尿钚              24小时各脏器存留率 组别    剂量    数       排出率                   (占注入量％)

   (mg/鼠) (只)   (占注入量％)    骨         肝          脾        肾 PZ-82-4  100    32    48.1±7.1    0.75±0.2  10.5±0.2  0.97±0.2 0.32±0.07 H-73-10  100    8     47.0±6.2    1.3±0.3   12.9±2.1  0.92±0.1 0.37±0.06  DTPA    100    24    20.3±6.2    1.3±0.7   14.4±3.1  1.14±0.3 0.32±0.07  811     100    8     12.2±3.1    0.69±0.4  17.7±3.4  0.8±0.2  0.27±0.05

  等体积生 对照组          16    0.15±0.1    5.9±1.0   31.4±5.1  1.5±0.5  0.46±0.05

   理盐水

(2)不同促排药物促排硝酸钚-239(聚合钚)的效果比较

每只大鼠腹注1ml硝酸钚溶液，剂量为11.47×104Bg，促排药物剂量和 方法同前，其结果见表2。

          表2.不同促排药物促排硝酸钚-239(聚合钚)的效果比较

     给药      动物     24小时尿钚               24小时各脏器存留率 组别     剂量       数        排出率                    (占注入量％)

    (mg/鼠)    (只)    (占注入量％)      骨         肝         脾         肾 PZ-82-4   100       16       21.9±6.9    0.6±0.3  17.9±0.62  1.0±0.62  0.3±0.14 H-73-10   100       16       12.2±4.9    1.0±0.3  17.1±4.3   3.8±2.0   0.38±0.2   DTPA    100       16       8.5±4.5     1.2±0.5  21.3±1.2   1.67±1.1  0.21±0.1   811     100       16       7.8±3.3     1.3±0.4  17.8±4.1   2.7±0.6   0.42±0.12

    等体积生 对照组              16       0.52±0.1    5.03±1.0 29.6±7.3   29.3±0.72 0.43±0.06

     理盐水

(3)不同促排药物促排钍(聚合钍)的效果比较

硝酸钍经尾静脉注入，剂量为1.8mg钍/0.5ml/鼠，各鼠于中毒后即刻 分别肌注促排药物，剂量均为100mg/ml/鼠，对照组为等体积生理盐水，收 集48小时尿，同时将大鼠活杀，取肝脏，制样测量结果见表3。

       表3，不同促排药物促排钍(聚合钍)的效果比较

      整合剂剂量   动物数  48小时尿钍排出率    48小时各脏器存留率 组别

       (mg/鼠)      (只)     (占注入量％)        (占注入量％) 对照组        0           7        0.64±0.22         58.36±2.11 FZ-82-4      100          9        27.05±1.75        56.06±1.65  811         100          7        2.88±0.72         60.07±3.59  DTPA        100          7        3.79±0.61         49.98±0.61

(4)不同促排药物促排铀的效果。

硝酸铀酰经腹腔注入，剂量为1.8mg铀/ml/鼠，各鼠于中毒后即刻分别 肌酸注促排药物，剂量均为100μmol/1ml/鼠，对照组为等体积生理盐水，收 集24小时尿，同时将大鼠活杀，取骨，制样测量，结果见表4。

                表4.不同促排药物促排铀的效果比较

    整合剂剂量   动物数   24小时尿铀排出率    24小时肾铀存留率 组别

    (μmol/鼠)    (只)      (占注入量％)        (占注入量％) 对照组      0          6          5.60±1.89         22.98±6.02 FZ-82-4    100         7          34.54±12.78       9.24±2.41   DTPA     100         7          16.51±8.05        21.74±3.05  NaHCO3   100         7          18.32±6.75        17.38±2.88

(5)FZ-82-4和DDC对大鼠镍中毒的治疗作用

硝酸镍经腹腔注入，剂量分别为50mg/kg和100mg/kg，各鼠中毒后，即 刻分别肌注FZ-82-4或DDC，剂量均为400mg/kg，实验共观察14天的死 亡率，结果见表5。

       表5.FZ-82-4和铜试剂(DDC)对大鼠镍中毒的治疗作用

                           硝酸镍Ni(NO3)2.6H2O

         整合剂              50mg/kg                  100mg/kg 组别          剂量                         死亡动物                     死亡动物

         (mg/kg)   死亡数    死亡率    平均存活    死亡数  死亡率   平均存活

                   动物数     (％)     (天)        动物数    (％)   (天) 对照组          0       4/10       40       0.96        9/10      90      0.16  DDC           400      3/10       30       1.38        8/10      80      0.45 FZ-82-4        400      0/10       0         -          0/10      0       - (6)不同促排药物促排镍的效果比较

硝酸镍经腹腔注入，剂量为4mg/1ml/鼠，各鼠于中毒后，即刻分别肌注 促排药物，剂量均为200μmol/1ml/鼠，对照组为等体积生理盐水，收集24小 时尿，同时将大鼠活杀，取肾、肝制样测量，结果见表6。

                  表6，不同促排药物促排镍的效果比较

                                                    24小时各脏器镍存留率

            动物数           24小时尿镍排出率           (占注入量％)

组别         (只)              (占注入量％)         肾                肝    对照组         10                2.23±0.60     0.023±0.009     0.034±0.018

 DDC          8                 18.76±6.95    2.29±0.46       0.401±0.34   FZ-82-4         10                89.72±7.70    0.24±0.14       0.059±0.029