本申请涉及新的取代的二吡啶基二氢吡唑啉酮衍生物，它们的制 备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备用于治疗 和/或预防疾病，特别是心血管和血液学疾病和肾疾病，和用于促进伤 口愈合的药物的应用。

氧对人有机体或者它的部件的不足供应，其或者由于它的持续和/ 或它的程度损害有机体或者它的部件的正常功能或者导致它的功能完 全停顿，被称作缺氧。缺氧可能由在空气中吸入的有效氧的减少(例如 在高海拔下在此期间)，外呼吸疾病(例如作为肺执行功能受干扰或者 呼吸道阻塞的结果)，心输出量减少(例如如果心脏供血不足，伴有肺动 脉栓塞的急性右心室超负荷)，血太低的氧运输能力(例如作为贫血或 者中毒的结果，例如由于一氧化碳)，作为血管闭塞的结果局部被减少 的血流分界(一般地例如心，下肢或者脑的局部缺血状态，糖尿病大- 和微血管病)或者还有组织增加的需氧量(例如作为增加的肌肉活动或 者局部炎症的结果)引起[Eder，Gedigk(编)，Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie，第33版，Springer Verlag，柏林，1990]

人有机体能够有限程度上适应急性和慢性供氧减少的情况。除立即 响应外，其特别地包括心输出量和呼吸输出量的增加和通过本能的神 经控制机制血管的局部扩张，缺氧造成许多基因转录的改变。这里基 因产物的作用用来补偿缺氧。因此，提高了糖酵解和葡萄糖转运蛋白I 的几种酶的表达，作为其结果增加了厌氧ATP产生并且使得缺氧幸存 成为可能[施密特，Thews(编)，Physiologie des Menschen，第27版， Springer Verlag，柏林，1997；Petrides(编)，Biochemie und Pathobiochemie，第7版，Springer Verlag，柏林，2003]。

缺氧还导致脉管内皮细胞生长因子VEGF的增强表达，作其为结果 促进在含氧量低的组织中血管的再生(血管生成)。通过缺血的组织的 血流量借此长期改善。在各种心血管疾病和血管闭塞疾病情况下该反- 规则显然是仅仅非常不充分的[综述在以下中：Simons and Ware， Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease，Nat.Rev.Drug. Discov.2(11)，863-71(2003)]。

此外，就肽激素的全身缺氧表达而言增加了主要在肾的间质成纤 维细胞中形成的红细胞生成素。借此促进在骨髓中红血球的形成，并 且因此增加血的氧运输能力。该效果已经并且被高效能运动员在所称 的高原训练中应用。血氧运输能力的降低例如作为出血后贫血的结果 通常引起肾中红细胞生成素产量的增加。由于某种形式的贫血，该调 节机制可能被干扰或者它的正常值可能调低。因此例如在遭受肾机能 不全的病人中，红细胞生成素诚然在肾软组织中产生，但是对于血的 氧运输能力以显著减少的量，其导致所称的肾贫血。特别是肾贫血， 并且由肿瘤和HIV感染引起的贫血通常通过重组人体红细胞生成素 (rhEPO)的肠胃外投药法治疗。对于这种昂贵的治疗目前不存在用可 口服药物的替代疗法[综述在以下中：Eckardt，The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis，Curr. Opin.Investig.Drugs 2(8)，1081-5(2001)；Berns，Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapybe changed？，Semin.Dial.18(1)， 22-9(2005)]。近代研究表明，除它的红细胞生成增加作用外，红细胞 生成素对含氧量低的组织，特别是心和脑还具有保护(抗-凋亡的)作 用，其因此是独立的。此外，根据近代研究用红细胞生成素的疗法减 少了具有心功能不全的病人发病的平均严重程度[综述在以下中： Caiola和Cheng，Use of erythropoietin in heart failure management，Ann. Pharmacother.38(12)，2145-9(2004)；卡茨，Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure，Congest.Heart.Fail.10(5)，243-7 (2004)]。

通过缺氧诱发的上面描述的基因具有在缺氧下它们的表达增加由 所称的缺氧-可诱导的转录因子(HIF)引起的共同的特征。HIF是杂二 聚物转录因子，其包括α和β亚单位(subunit)。描述了三种HIFα异 构重整，其中HIF-1α和HIF-2α是高度类似的并且对于缺氧诱发的 基因表达具有重要性。虽然β亚单位(其中已经描述了2种异构重整) 在组成上表达，其也被称为ARNT(芳香烃受体原子转运蛋白)，α亚 单位的表达取决于细胞中的含氧量。在氧正常下，HIFα蛋白质是聚- 遍在蛋白质的并且然后蛋白酶体分解。在缺氧下降解被抑制，以致HIF α与ARNT二聚并且可以激活它的靶基因。这里HIF二聚物与在它的靶 基因的调节序列中所称的依赖缺氧的成分(HRE)结合。HRE通过交感 序列定义。在众多缺氧诱发基因的调节要素中已经检测到在起作用的 HRE(综述在以下中：Semenza，Hypoxia-inducible factor 1：oxygen homeostasis and disease patho-physiology，Trends Mol.Med.7(8)， 345-50(2001)；Wenger和Gassmann，Oxygen(es)and the hypoxia-inducible factor-1，Biol.Chem.378(7)，609-16(1997)]。

HIFα的调节基于的分子机制已经被几个独立的研究小组的工作 阐明。该机制被从种到种地保存：HIFα被依赖氧的脯氨酰基4-羟化酶 的亚类在两个特定脯氨酰基基团(人HIF-1α亚单位的P402和P564) 上羟基化，称为PHD或者EGLN。HIF脯氨酰基4-羟化酶是依赖铁的、 2-酮戊二酸-转化的加双氧酶[Epstein等，C.elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation，Cell 107(1)，43-54(2001)；Bruick和McKnight， Aconserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF，Science 294 (5545)，1337-40(2001)；Ivan等，Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(21)，13459-64 (2002)]。该酶在2001年第一次被注释为脯氨酰基羟化酶[Aravind和 Koonin，The DNA-repair protein AlkB，EGL-9，and leprecan define new families of 2-oxoglutarate-and iron-dependent dioxygenases，Genome Biol.2(3)，research0007.1-0007.8，2001年二月19日编辑出版]。

pVHL肿瘤抑制蛋白，其连同elongin B和C形成所称的VBC配合 物，其使HIFα亚单位适应E3遍在蛋白连接酶，与脯氨酰羟基化的HIF α亚单位结合。因为作为细胞内氧的浓度的函数发生HIFα亚单位的脯 氨酰基4-羟基化和它的随后的降解，HIF脯氨酰基4-羟化酶还被称为细 胞氧传感器。已经识别这些酶的三种异构重整：EGLN1/PHD2， EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3。这些酶的两种(EGLN2/PHD1和 EGLN3/PHD3)甚至在缺氧下被转录诱发并且可能负责在长期缺氧下观 测到的HIFα水平的降低[综述在以下中：Schofield和Ratcliffe， Oxygen sensing by HIF hydroxylases，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.5(5)， 343-54(2004)]。

HI HIF脯氨酰基4-羟化酶的选择性药理学抑制造成依赖HIF的靶基 因的基因表达的增加并且因此对众多疾病综合征的治疗有好处。在特别 是心血管系统疾病情况下，期待来自新的血管的诱发的在疾病期间的 改进和在缺血器官的新陈代谢情况下来自需氧到厌氧ATP产量的变 化。在长期伤口的血管形成中的改进促进了治愈方法，特别是在糟糕地 治愈溃疡小腿和其它长期皮肤伤口情况下。以某种疾病形式的内生红细 胞生成素的诱发，特别是在患有肾贫血的病人中，同样是针对的治疗目 的。

至今在科学文献中描述的HIF脯氨酰基4-羟化酶抑制剂没有满足对 药物施加的需要。这些任何一个是竞争性的酮戊二酸类似物(例如N- 草酰氨基乙酸)，其特征在于它们的非常低的动态电势，并且因此在活 体模型中在HIF靶基因的诱发意义上至今还未显示作用。或者它们是铁 -络合剂(螯合剂)，例如，其作为含铁的加双氧酶的非特异性抑制剂并 且，虽然它们造成靶基因的诱发，例如红细胞生成素，在活体内，显然 通过可吸收铁的络合抵消了红细胞生成。

本发明的目的是提供新的化合物，其可以用于治疗疾病，特别是心 血管和血液学疾病。

在本发明的上下文中，现在描述了作为HIF脯氨酰基4-羟化酶特定 的抑制剂的化合物并且在该特效机制基础上在活体内引起，非肠道或者 口服后，诱发HIF靶基因，例如红细胞生成素，并且借此引起的生物进 程，例如红细胞生成。

在EP 165 448和EP 212 281中公开了具有杀菌性和/或杀菌作用的 2-杂芳基-4-芳基-1，2-二氢吡唑啉酮。在EP 183 159中要求保护作为治疗 呼吸道，心血管和炎性疾病的脂加氧酶抑制剂的2-杂芳基-4-芳基-1，2- 二氢吡唑啉酮。在DE 2 651 008中描述了具有除莠剂活性的2，4-二苯基 -1，2-二氢吡唑啉酮。在Helv.Chim.Acta 49(1)，272-280(1966)中报 到了某种2-吡啶基-1，2-二氢吡唑啉酮的制备和药理学性质。WO 96/12706，WO 00/51989和WO 03/074550要求保护具有二氢吡唑啉酮 局部结构的进一步的化合物和它们对于治疗疾病的应用，并且在WO 02/092573中描述了作为激酶抑制剂的吡唑-4-基吡啶和吡唑-4-基嘧啶衍 生物。在WO 03/051833和WO 2004/089303中还描述了治疗疼痛和各种 CNS疾病的杂芳基-取代的吡唑衍生物。WO 2006/114213同时公开了作 为HIF脯氨酰基4-羟化酶抑制剂的2，4-二吡啶基-1，2-二氢吡唑啉酮。

本发明提供了具有以下通式(I)的化合物

其中

A代表CH或者N，

R1和R2是相同的或者不同的并且在每个单个出现时代表彼此独立 地选自以下的取代基：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，羟基羰基， 氨基羰基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，4-～7- 元杂环烷基，苯基，5-或者6-元杂芳基，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR5， -C(＝O)-NR6R7，-O-C(＝O)-R8，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O) -R12，-NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19， -SO2-R20，-SO2-NR21R22，-OR23，-SR24和-NR25R26，其中

(i)(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基本身可以在每一种情况 下被选自以下的相同的或者不同的基团一～三取代：卤素，氰基，氧 代，羟基，氨基，羟基羰基，氨基羰基，(C3-C7)-环烷基，4-～7-元杂 环烷基，苯基，5-或者6-元杂芳基，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR5，-C (＝O)-NR6R7，-O-C(＝O)-R8，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O) -R12，-NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19， -SO2-R20，-SO2-NR21R22，-OR23，-SR24和-NR25R26，

其中最后提到的环烷基，杂环烷基，苯基和杂芳基基团本身可以 在每一种情况下被卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基， (C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基， 二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或 者不同地取代最多三次，

(ii)(C3-C7)-环烷基，4-～7-元杂环烷基，苯基和5-或者6-元 杂芳基本身可以在每一种情况下被选在以下的相同的或者不同的基团 一～三取代：(C1-C6)-烷基，卤素，氰基，氧代，羟基，氨基，羟基羰 基，氨基羰基，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR5，-C(＝O)-NR6R7，-O-C (＝O)-R8，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12，-NR13-C(＝O) -OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19，-SO2-R20， -SO2-NR21R22，-OR23，-SR24和-NR25R26，

其中最后提到的环烷基本身可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧 基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)- 烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-环烷基，4-～7- 元杂环烷基，苯基和/或5-或者6-元杂芳基相同地或不同地取代最多三 次，

(iii)R4，R5，R6，R8，R9，R12，R14，R16，R19，R20，R21， R23，R24和R25在每个单个出现时彼此独立地代表选自以下的基团： (C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，4-～7-元杂环烷基，苯基和5-或者 6-元杂芳基，其中

(C3-C7)-环烷基，4-～7-元杂环烷基，苯基和5-或者6-元杂芳基本 身在每一种情况下可以被卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟 基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基 氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相 同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-环烷基，4-～7-元杂环烷基， 苯基和/或5-或者6-元杂芳基相同地或不同地取代一～三次，

(iv)R7，R10，R11，R13，R15，R17，R18，R22和R26在每个单个 出现时彼此独立地代表选自氢和(C1-C6)-烷基的基团，

其中(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基， (C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基 氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三 次，

和/或其中

(v)R6和R7，R9和R10，R11和R12，R13和R14，R15和R16，R16 和R17，R18和R19，R21和R22以及R25和R26在每一种情况下作为一对 连同它们连接的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被卤 素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟 甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或者不同地取代一～三次，

m和n彼此独立地代表数字0，1，2或者3，

其中如果R1或者R2多次存在，它们的意思在每一种情况下可以是 相同的或者不同的，

和

R3代表氢，(C1-C6)-烷基或者(C3-C7)-环烷基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

根据本发明的化合物是具有式(I)的化合物和它们的盐，溶剂化物 和盐的溶剂化物，在具有以下提到的式的式(I)中包括的化合物和它们 的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，和在式(I)中包括的和以下作为实施 例提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要在式(I) 中包括的和以下提到的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

根据本发明的化合物可以以立体异构的形式(对映异构体，非对应 异构体)存在，这取决于它们的结构。本发明因此包括对映异构体或者 非对应异构体和它们的特别的混合物。立体异构相同的组分可以由具有 对映异构体和/或非对应异构体的这种混合物以已知的方式分离。

根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，那么本发明包括全 部互变异构形式。

在本发明的上下文中优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接 受的盐。也包括本身不适于药用但是例如可以用于根据本发明的化合物 的分离或者提纯的盐。

根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的 酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺 酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果 酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。

根据本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常用碱的盐，例如 和优选碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍 生自氨或者具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，例如和优选乙胺，二 乙胺，三乙胺，乙基二异丙基氨，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺， 二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉， 精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。

在本发明的上下文中溶剂化物被称作根据本发明的化合物的那些 形式，其通过与溶剂分子配位形成固态或者液态的复合物。水合物是溶 剂化物的特定形式，其中配位用水进行。在本发明的上下文中水合物是 优选的溶剂化物。

本发明此外还包括根据本发明的化合物的药物前体。术语“药物前 体”包括其本身可以是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身体 内停留期间转化(例如代谢或者水解)成根据本发明化合物的化合物。

在本发明的上下文中，取代基具有以下意思，除非另外说明：

在本发明的上下文中(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基代表具有1-6 个或者分别地1-4个碳原子的直链或者支链烷基基团。优选具有1-4个 碳原子的直链或者支链烷基基团。可以提到例如和优选：甲基，乙基， 正-丙基，异丙基，正-丁基，异-丁基，仲-丁基，叔-丁基，1-乙基丙基， 正-戊基和正-己基。

在本发明的上下文中(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基代表具有 1-6个或者分别地1-4个碳原子的直链或者支链烷氧基基团。优选具有 1-4个碳原子的直链或者支链烷氧基基团。可以提到例如和优选：甲氧 基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异-丁氧基，正-戊氧基 和正-己氧基。

在本发明的上下文中一-(C1-C6)-烷基氨基和一-(C1-C4)-烷基氨 基代表具有包含1-6个或者分别地1-4个碳原子的直链或者支链烷基取 代基的氨基基团。优选具有1-4个碳原子的直链或者支链一烷基氨基基 团。可以提到例如和优选：甲基氨基，乙基胺基，正-丙基氨基，异丙基 氨基，正-丁基氨基，叔-丁基氨基，正-戊基氨基和正-己基氨基。

在本发明的上下文中二-(C1-C6)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨 基代表具有两个每个包含1-6个或者分别地1-4个碳原子的相同的或者 不同的直链或者支链烷基取代基的氨基基团。优选在各自情况下具有 1-4个碳原子的直链或者支链二烷基氨基基团。可以提到例如和优选： N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正- 丙基氨基，N-异丙基-N-正-丙基氨基，N，N-二异丙基氨基，N-正-丁基-N- 甲基氨基，N-叔-丁基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-戊基氨基和N-正-己基 -N-甲基-氨基。

在本发明的上下文中(C1-C4)-酰基[(C1-C4)-烷酰基]代表具有1-4 个碳原子的直链或者支链烷基基团，其在1-位置携带双键连接的氧原 子并且其通过1-位置连接。优选具有1-4个碳原子的酰基基团。可以提 到例如和优选：甲酰基，乙酰基，丙酰基，正-丁酰基和异丁酰基。

在本发明的上下文中(C1-C4)-酰氨基代表具有直链或者支链酰基 取代基的氨基基团，其具有1-4个碳原子并且通过羰基基团连接到氮原 子上。可以提到例如和优选：甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，正-丁 酰氨基和异丁酰氨基。

在本发明的上下文中(C1-C6)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基 代表具有1-6个或者分别地1-4个碳原子的并且其通过羰基基团连接的 直链或者支链烷氧基基团。优选在烷氧基基团中具有1-4个碳原子的直 链或者支链烷氧基羰基基团。可以提到例如和优选：甲氧基羰基，乙氧 基羰基，正-丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰 基。

在本发明的上下文中(C3-C7)-环烷基和(C3-C6)-环烷基代表具有 3-7个或者分别地3-6个环碳原子的单环的、饱和的碳环基团。可以提 到例如和优选：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。

在本发明的上下文中4-～7-元杂环烷基代表具有总共4-7个环原子 的单环的，饱和的杂环，其包含一个或两个选自N，O和/或S的环杂原 子并通过环碳原子或者任选地环氮原子连接。可以提到例如：吖丁啶 基，氮杂环丁烷基，硫杂环丁烷基(thietanyl)，吡咯烷基，吡唑烷基， 四氢呋喃基，thiolanyl，1，3-噁唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃 基，四氢噻喃基，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷基，吗啉基，硫代吗啉基， 六氢吖庚因基，六氢-1，4-二吖庚因基。优选4-～6-元杂环烷基基团，其 具有总共4-6个环原子并且其包含一个或两个选自N和/或O的环杂原 子，例如：吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基和 吗啉基。

在本发明的上下文中5-或者6-元杂芳基代表具有总共5个或者6个 环原子的芳族杂环基(杂芳族的)，其包含最多四个相同的或者不同的 选自N，O和/或S的环杂原子并通过环碳原子或者任选通过环氮原子连 接。可以提到例如：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻 唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基， 四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基。优选具有最多三 个选自N，O和/或S的环杂原子的5-或者6-元杂芳基基团，例如呋喃 基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑 基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪 基。

在本发明的上下文中卤素包括氟，氯，溴和碘。优选氟，氯和 溴，并且特别优选氟和氯。

如果在根据本发明的化合物中基团被取代，基团可以是一-或者多取 代的，除非另外说明。在本发明的上下文中，对于所有的多次存在的基 团，其意思彼此独立。优选被一个，两个或者三个相同的或者不同的取 代基取代。特别优选被一个或两个相同的或者不同的取代基取代。

在本发明的上下文中优选的具有式(I)的化合物下列是那些，其中

A代表CH，

R1代表选自以下的取代基：(C3-C6)-环烷基，4-～6-元杂环烷 基，苯基，5-或者6-元杂芳基，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12， -NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19和-NR25R26， 其中

(i)(C3-C6)-环烷基，4-～6-元杂环烷基，苯基和5-或者6-元杂芳 基本身在每一种情况下可以被选自以下的相同的或者不同的基团一--三 取代：(C1-C6)-烷基，卤素，氰基，氧代，羟基，氨基，羟基羰基， 氨羰基，-C(＝O)-NR6R7，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12， -NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19，-OR23 和-NR25R26，

其中最后提到的烷基本身可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧 基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)- 烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，4-～6- 元杂环烷基，苯基和/或5-或者6-元杂芳基相同地或不同地取代最多三 次，

(ii)R6，R9，R12，R14，R16，R19，R23和R25在每个单个出现时彼 此独立地代表选自以下的基团：(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基和 4-～6-元杂环烷基，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被卤 素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟 甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和/或4-～6-元杂环烷基相 同地或不同地取代一～三次，

(iii)R7，R10，R11，R13，R15，R17，R18和R26在每个单个出现时 彼此独立地代表选自氢和(C1-C6)-烷基的基团，

其中(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基， (C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基 氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三 次，

和/或其中

(iv)R6和R7，R9和R10，R11和R12，R13和R14，R15和R16，R16 和R17，R18和R19以及R25和R26在每一种情况下作为一对连同它们连接 的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被卤素，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧 代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基 和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三次，

R2代表选自以下的取代基：-O-C(＝O)-NR9AR10A，-NR11A-C (＝O)-R12A，-NR13A-C(＝O)-OR14A，-NR15A-C(＝O)-NR16AR17A， -NR18A-SO2-R19A和-NR25AR26A，其中

(i)R9A，R12A，R14A，R16A，R19A和R25A彼此独立地代表(C1-C6) -烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基，三氟甲基，羟基，三氟 甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4) -烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基取代，

(ii)R10A，R11A，R13A，R15A，R17A，R18A和R26A彼此独立地代表 氢或者(C1-C6)-烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基，三氟甲 基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基 氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基取 代，

和/或其中

(iii)R9A和R10A，R11A和R12A，R13A和R14A，R15A和R16A，R16A 和R17A，R18A和R19A以及R25A和R26A在每一种情况下作为一对连同它 们连接的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被卤素，氰 基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基， 氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰 基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一或两次，

m代表数字1，

n代表数字0或者1

和

R3代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还优选具有式(I)的化合物，其中

A代表CH，

R1代表选自以下的取代基：(C3-C6)-环烷基，4-～6-元杂环烷 基，苯基，5-或者6-元杂芳基，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12， -NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19和 -NR25R26，其中

(i)(C3-C6)-环烷基，4-～6-元杂环烷基，苯基和5-或者6-元杂芳 基本身在每一种情况下可以被选在以下的相同的或者不同的基团一--三 取代：(C1-C6)-烷基，卤素，氰基，氧代，羟基，氨基，羟基羰基， 氨羰基，-C(＝O)-NR6R7，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12， -NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19，-OR23 和-NR25R26，

其中最后提到的烷基本身可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧 基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)- 烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，4-～6- 元杂环烷基，苯基和/或5-或者6-元杂芳基相同地或不同地取代最多三 次，

(ii)R6，R9，R12，R14，R16，R19，R23和R25在每个单个出现时彼 此独立地代表选自以下的基团：(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基和 4-～6-元杂环烷基，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被卤 素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟 甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和/或4-～6-元杂环烷基相 同地或不同地取代一～三次，

(iii)R7，R10，R11，R13，R15，R17，R18和R26在每个单个出现时 彼此独立地代表选自氢和(C1-C6)-烷基的基团，

其中(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基， (C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基 氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三 次，

和/或其中

(iv)R6和R7，R9和R10，R11和R12，R13和R14，R15和R16，R16 和R17，R18和R19以及R25和R26在每一种情况下作为一对连同它们连接 的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被卤素，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧 代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基 和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三次，

R2代表选自以下的取代基：卤素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷 基，三氟甲基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，羟基羰 基和-C(＝O)-NH-R7A，其中

(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基本身可以被羟基取代

和

R7A代表氢或者(C1-C4)-烷基，

m代表数字1，

n代表数字0或者1

和

R3代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还优选具有式(I)的化合物，其中

A代表CH，

R1代表选自以下的取代基：(C1-C6)-烷基，三氟甲基，卤素， 氰基，硝基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，氨基，羟基羰基，(C1-C6)- 烷氧基羰基并-C(＝O)-NH-R7，其中

(C1-C6)-烷基本身可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一- (C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基或者具有式-NH-C(＝O) -R12，-NH-C(＝O)-NH-R16或者-NH-SO2-R19的基团取代，其中

R12，R16和R19各自代表(C1-C6)-烷基，其可以被羟基或者(C1-C4) -烷氧基取代，

和

R7代表氢或者(C1-C6)-烷基，其可以被羟基或者(C1-C4)-烷 氧基取代，

R2代表选自以下的取代基：-O-C(＝O)-NR9AR10A，-NR11A-C (＝O)-R12A，-NR13A-C(＝O)-OR14A，-NR15A-C(＝O)-NR16AR17A， -NR18A-SO2-R19A和-NR25AR26A，其中

(i)R9A，R12A，R14A，R16A，R19A和R25A彼此独立地代表(C1-C6) -烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基，三氟甲基，羟基，三氟 甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4) -烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基取代，

(ii)R10A，R11A，R13A，R15A，R17A，R18A和R26A彼此独立地代表 氢或者(C1-C6)-烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基，三氟甲 基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基 氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基取 代，

和/或其中

(iii)R9A和R10A，R11A和R12A，R13A和R14A，R15A和R16A，R16A 和R17A，R18A和R19A以及R25A和R26A在每一种情况下作为一对连同它 们连接的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被卤素，氰 基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基， 氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰 基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一或两次，

m代表数字1，

n代表数字0或者1

和

R3代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还优选具有式(I)的化合物，其中

A代表CH，

R1代表(C1-C6)-烷基，其

(i)被选在以下的相同的或者不同的基团一-或者二取代：卤素， 氰基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，4-～6-元杂环烷基，羟基羰基，氨 基羰基，-C(＝O)-NR6R7，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12， -NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19，-OR23 和-NR25R26

并且另外可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷 基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基或者(C1-C4)-酰基胺基取代，

或者

(ii)被选在以下的相同的或者不同的基团二取代：羟基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和(C1-C4) -酰基胺基

其中

(a)以上提到的环烷基和杂环烷基基团本身在每一种情况下可以 被卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基 氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代最多三 次，

(b)R7，R10，R11，R13，R15，R17，R18和R26在每个单个出现时 彼此独立地代表选自氢和(C1-C6)-烷基的基团，

其中(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基， (C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基 氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三 次，

(c)R6，R9和R14在每个单个出现时彼此独立地代表选自(C1-C6) -烷基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基的基团，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被卤 素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟 甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和/或4-～6-元杂环烷基 相同地或不同地取代一～三次，

(d)R12，R16和R19在每个单个出现时彼此独立地代表选自 (C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基的基团，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被卤 素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟 甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基可以被选自以下的相同的或者不同的基团一～三取 代：卤素，氰基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨 基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环 烷基，

(e)R23和R25在每个单个出现时彼此独立地代表选自(C1-C6)- 烷基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基的基团，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被卤 素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟 甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基被选自以下的相同的或者不同的取代基一--三取代： 卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4) -烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基， (C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基，

和/或其中

(f)R6和R7，R9和R10，R11和R12，R13和R14，R15和R16，R16 和R17，R18和R19以及R25和R26在每一种情况下作为一对连同它们连接 的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被卤素，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧 代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基 和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三次，

R2代表选自以下的取代基：卤素，氰基，(C1-C6)-烷基，三氟 甲基，羟基，三氟甲氧基，氨基，羟基羰基，氨基羰基，-C(＝O) -NR6AR7A，-O-C(＝O)-NR9AR10A，-NR11A-C(＝O)-R12A，-NR13A-C(＝O) -OR14A，-NR15A-C(＝O)-NR16AR17A，-NR18A-SO2-R19A，-OR23A和 -NR25AR26A其中

(i)(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，三氟甲基，羟基，三氟甲 氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4) -烷基氨基，羟基羰基或(C1-C4)-烷氧基羰基取代，

(ii)R6A，R9A，R12A，R14A，R16A，R19A，R23A和R25A彼此独立地 代表(C1-C6)-烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基，三氟甲基， 羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基， 二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基取代，

(iii)R7A，R10A，R11A，R13A，R15A，R17A，R18A和R26A彼此独立 地代表氢或者(C1-C6)-烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基， 三氟甲基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4) -烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰 基取代，

和/或其中

(iv)R6A和R7A，R9A和R10A，R11A和R12A，R13A和R14A，R15A和 R16A，R16A和R17A，R18A和R19A以及R25A和R26A在每一种情况下作为 一对连同它们连接的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被 卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三 氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨 基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地一或二取代，

m代表数字1，

n代表数字0或者1

和

R3代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还优选具有式(I)的化合物，其中

A代表CH，

R1代表(C1-C6)-烷氧基，其被选自以下的相同的或者不同的基 团一-或者二取代：卤素，氰基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，4-～6- 元杂环烷基，羟基，氨基，羟基羰基，氨基羰基，-C(＝O)-NR6R7， -O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12，-NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C (＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19，-OR23和-NR25R26，其中

(i)(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以 被卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基 氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三 次，

(ii)R6，R9，R12，R14，R16，R19，R23和R25在每个单个出现时彼 此独立地代表选自(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷 基的基团，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被卤 素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟 甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和/或4-～6-元杂环烷基 相同地或不同地取代一～三次，

(iii)R7，R10，R11，R13，R15，R17，R18和R26在每个单个出现时 彼此独立地代表选自氢和(C1-C6)-烷基的基团，

其中(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基， (C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基 氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三 次，

和/或其中

(iv)R6和R7，R9和R10，R11和R12，R13和R14，R15和R16，R16 和R17，R18和R19以及R25和R26在每一种情况下作为一对连同它们连接 的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被卤素，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧 代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基 和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三次，

R2代表选自以下的取代基：卤素，氰基，(C1-C6)-烷基，三氟 甲基，羟基，三氟甲氧基，氨基，羟基羰基，氨基羰基，-C(＝O) -NR6AR7A，-O-C(＝O)-NR9AR10A，-NR11A-C(＝O)-R12A，-NR13A-C(＝O) -OR14A，-NR15A-C(＝O)-NR16AR17A，-NR18A-SO2-R19A，-OR23A和 -NR25AR26A，其中

(i)(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，三氟甲基，羟基，三氟甲 氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4) -烷基氨基，羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基取代，

(ii)R6A，R9A，R12A，R14A，R16A，R19A，R23A和R25A彼此独立地 代表(C1-C6)-烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基，三氟甲基， 羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基， 二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基取代，

(iii)R7A，R10A，R11A，R13A，R15A，R17A，R18A和R26A彼此独立 地代表氢或者(C1-C6)-烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基， 三氟甲基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4) -烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰 基取代，

和/或其中

(iv)R6A和R7A，R9A和R10A，R11A和R12A，R13A和R14A，R15A和 R16A，R16A和R17A，R18A和R19A以及R25A和R26A在每一种情况下作为 一对连同它们连接的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被 卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三 氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨 基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一或二 次，

m代表数字1，

n代表数字0或者1

和

R3代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还优选具有式(I)的化合物，其中

A代表CH，

R1代表基团-C(＝O)-NR6R7

其中(i)

R6代表(C3-C6)-环烷基或者4-～6-元杂环烷基，其在每一种情况 下可以被卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)- 烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4) -烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一 ～三次，

或者

代表(C1-C6)-烷基，其

(a)被选自以下的相同的或者不同的基团一-或者二取代：卤素， 氰基，三氟甲基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨 基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环 烷基，

和另外可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，

或者

(b)被羟基和/或(C1-C4)-烷氧基二取代，

和

R7代表氢，

或者其中(ii)

R6代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者4-～6-元杂环烷基， 其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被卤 素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟 甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和/或4-～6-元杂环烷基相 同地或不同地取代一～三次，

和

R7代表(C1-C6)-烷基，其可以被卤素，氰基，羟基，三氟甲氧 基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)- 烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一 ～三次，

或者其中(iii)

R6和R7连同它们连接的氮原子形成5-或者6-元杂环烷基环，其可 以被卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基 氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一～三 次，

R2代表选自以下的取代基：卤素，氰基，(C1-C6)-烷基，三氟 甲基，羟基，三氟甲氧基，氨基，羟基羰基，氨羰基，-C(＝O) -NR6AR7A，-O-C(＝O)-NR9AR10A，-NR11A-C(＝O)-R12A，-NR13A-C(＝O) -OR14A，-NR15A-C(＝O)-NR16AR17A，-NR18A-SO2-R19A，-OR23A和 -NR25AR26A，其中

(i)(C1-C6)-烷基可以被卤素，氰基，三氟甲基，羟基，三氟甲 氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4) -烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基取代，

(ii)R6A，R9A，R12A，R14A，R16A，R19A，R23A和R25A彼此独立地 代表(C1-C6)-烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基，三氟甲基， 羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基， 二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基取代，

(iii)R7A，R10A，R11A，R13A，R15A，R17A，R18A和R26A彼此独立 地代表氢或者(C1-C6)-烷基，其在每一种情况下可以被卤素，氰基， 三氟甲基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4) -烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰 基取代，

和/或其中

(iv)R6A和R7A，R9A和R10A，R11A和R12A，R13A和R14A，R15A和 R16A，R16A和R17A，R18A和R19A以及R25A和R26A在每一种情况下作为 一对连同它们连接的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被 卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三 氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨 基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基相同地或不同地取代一或二 次，

m代表数字1，

n代表数字0或者1

和

R3代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还特别优选具有下式(I-A)或者(I-B)的化 合物

其中

R1代表4-～6-元杂环烷基，苯基或者5-或者6-元杂芳基，其在每 一种情况下可以被选自以下的相同的或者不同的基团一-或者二取代： 氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，羟基，氨基，羟基羰基，-OR23 和-NR25R26，其中

(C1-C4)-烷基本身可以被氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C3-C6) -环烷基，4-～6-元杂环烷基，苯基和/或5-或者6-元杂芳基相同地或不同 地取代一～三次，

R23和R25在每个单个出现时彼此独立地代表(C1-C4)-烷基，其可 以被氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷 基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C3-C6)-环烷基和/或4-～6- 元杂环烷基相同地或不同地取代一～三次，

和

R26每个单个出现时代表氢或者(C1-C4)-烷基，其可以被氟， 氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基， 二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基羰基相同地或不同地取代一～三次，

和

R2代表氢，氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟甲 基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基或者羟基羰基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还特别优选具有下式(I-A)或者(I-B)的化 合物

其中

R1代表(C1-C6)-烷基，其

(i)被选自以下的相同的或者不同的基团一-或者二取代：氟， 氯，氰基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，4-～6-元杂环烷基，羟基羰基， -C(＝O)-NR6R7，-O-C(＝O)-NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12，-NR13-C (＝O)-OR14，-NR15-C(＝O)-NR16R17，-NR18-SO2-R19，-OR23和-NR25R26

并且可以另外被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷 基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基或者(C1-C4)-酰氨基取代，

或

(ii)被选自以下的相同的或者不同的基团二取代：羟基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和(C1-C4) -酰氨基

其中

(a)以上提到的环烷基和杂环烷基基团本身在每一种情况下可以 被氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基 羰基相同地或不同地取代最多三次，

(b)R7，R10，R11，R13，R15，R17，R18和R26在每个单个出现时 彼此独立地代表选自氢和(C1-C4)-烷基的基团，

其中(C1-C4)-烷基可以被氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基羰基相 同地或不同地取代一～三次，

(c)R6，R9和R14在每个单个出现时彼此独立代表选自(C1-C4) -烷基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基的基团，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被 氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基 羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C4)-烷基可以被氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨 基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C3-C6) -环烷基和/或4-～6-元杂环烷基相同地或不同地取代一～三次，

(d)R12，R16和R19在每个单个出现时彼此独立地代表选自 (C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基的基团，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被 氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基 羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C4)-烷基被选自以下的相同的或者不同的基团一--三取代： 氟，氯，氰基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基， 羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基，

(e)R23和R25在每个单个出现时代表选自(C1-C4)-烷基，(C3-C6) -环烷基和4-～6-元杂环烷基的基团，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被 氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基 羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C4)-烷基被选自以下的相同的或者不同的基团一～三取代： 氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨 基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环 烷基，

和/或其中

(f)R6和R7，R9和R10，R11和R12，R13和R14，R15和R16，R16 和R17，R18和R19以及R25和R26在每一种情况下作为一对连同它们连接 的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4) -烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基羰基相同地或不同地取代 一～三次，

和

R2代表氢，氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟甲 基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基或者羟基羰基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还特别优选具有下式(I-A)或者(I-B)的化 合物

其中

R1代表(C1-C6)-烷氧基，其被选自以下的相同的或者不同的基 团一-或者二取代：氟，氯，氰基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，4-～6- 元杂环烷基，羟基，氨基，羟基羰基，-C(＝O)-NR6R7，-O-C(＝O) -NR9R10，-NR11-C(＝O)-R12，-NR13-C(＝O)-OR14，-NR15-C(＝O) -NR16R17，-NR18-SO2-R19，-OR23和-NR25R26，其中

(i)(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基基团本身在每一种情况下 可以被氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)- 烷氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基 和/或羟基羰基相同地或不同地取代一～三次，

(ii)R6，R9，R12，R14，R16，R19，R23和R25在每个单个出现时彼 此独立地代表选自以下的基团：(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基和 4-～6-元杂环烷基，其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被 氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基 羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C4)-烷基可以被氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨 基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C3-C6) -环烷基和/或4-～6-元杂环烷基相同地或不同地取代一～三次，

(iii)R7，R10，R11，R13，R15，R17，R18和R26在每个单个出现时 彼此独立地代表选自氢和(C1-C4)-烷基的基团，

其中(C1-C4)-烷基可以被氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基羰基相 同地或不同地取代一～三次，

和/或其中

(iv)R6和R7，R9和R10，R11和R12，R13和R14，R15和R16，R16 和R17，R18和R19以及R25和R26在每一种情况下作为一对连同它们连接 的原子可以形成5-或者6-元杂环烷基环，其可以被氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4) -烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基羰基相同地或不同地取代 一～三次，

和

R2代表氢，氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟甲 基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基或者羟基羰基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中还特别优选具有下式(I-A)或者(I-B)的化 合物

其中

R1代表基团-C(＝O)-NR6R7

其中(i)

R6代表(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基基团，其本身在每一 种情况下可以被选自以下的相同的或者不同的取代基一--三取代：氟， 氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代， 氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基羰基相 同地或不同地取代一～三次，

或者

代表(C1-C6)-烷基，其

(a)被选自以下的相同的或者不同的基团一-或者二取代：氟， 氯，氰基，三氟甲基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷 基氨基，羟基羰基，(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基

和另外可以被羟基和/或(C1-C4)-烷氧基取代，

或者

(b)被羟基和/或(C1-C4)-烷氧基二取代，

和

R7代表氢，

或者其中(ii)

R6代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者4-～6-元杂环烷基， 其中

(C3-C6)-环烷基和4-～6-元杂环烷基本身在每一种情况下可以被 氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基， 氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基 羰基相同地或不同地取代最多三次，

和

(C1-C6)-烷基可以被氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨 基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C3-C6) -环烷基和/或4-～6-元杂环烷基相同地或不同地取代一～三次，

和

R7代表(C1-C4)-烷基，其可以被氟，氯，氰基，羟基，(C1-C4) -烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或 羟基羰基相同地或不同地取代一～三次，

或者其中(iii)

R6和R7连同它们连接的氮原子形成5-或者6-元杂环烷基环，其可 以被氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧 基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基和/或羟基羰 基相同地或不同地取代一～三次，

和

R2代表氢，氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟甲 基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基或者羟基羰基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在基团特别组合或者优选组合中详细地给出的基团定义还任意被 其他组合的基团定义替换，这不依赖于给出的特别的基团组合。

非常特别优选两个或多个以上提到的优选范围的组合。

根据本发明具有式(I)的1，2-二氢吡唑-3-酮衍生物还可以以互变异 构的1H-吡唑-5-醇形式(I′)存在(参见以下方案1)；两种互变异构形 式明确地收入到本发明中。

方案1

本发明还提供了制备具有式(I)的化合物的方法，特征在于具有下 式(II)的化合物

其中R2，R3和n具有以上给出的意思，和

Z1代表甲基或者乙基，

在惰性溶剂中，任选在酸存在的条件下，与具有下式(III)的化合 物反应

其中A，R1和m具有以上给出的意思，

以产生具有下式(IV)的化合物

其中Z1，A，R1，R2，R3，m和n具有以上给出的意思，

其已经在这些反应条件下或者在随后的反应阶段中在碱影响下环 化以产生具有式(I)的化合物，

和具有式(I)的化合物，任选用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或 者酸，转化成它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。

根据本发明具有式(I)的化合物，其中R3代表氢，还可以通过初 始具有下式(V)的化合物

其中Z1，R2和n具有以上给出的意思，

与具有下式(VI)的化合物缩合制备

其中

Z2代表甲基或者乙基，

以产生具有下式(VII)的化合物

其中Z1，R2和n具有以上给出的意思，

和然后在酸存在的条件下与具有式(III)的化合物反应以产生具有 下式(IV-A)的化合物

其中Z1，A，R1，R2，m和n具有以上给出的意思，

其已经在这些反应条件下或者在随后的反应阶段中在碱影响下环 化以产生具有式(I)的化合物，其中R3代表氢。

更进一步地根据本发明的化合物还可以任选通过个别取代基的官 能团，特别是在R1和R2下列出的那些的转化，从通过以上方法获得的 具有式(I)的化合物开始制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常 规方法进行并且例如包括反应例如亲核或者亲电取代反应，氧化，还原， 氢化，过渡金属-催化的偶联反应，烷基化，酰化，氨基化，酯化，酯裂 解，醚化，醚裂解，甲酰胺，磺酰胺，氨基甲酸酯和脲的形成，和临时 的保护基的引入和除去。

对于方法步骤(II)+(III)→(IV)，(IV)→(I)，(VII)+ (III)→(IV-A)和(IV-A)→(I)合适的惰性溶剂特别地是醚，比 如乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃和二噁烷，或者 醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异-丙醇，正-丁醇和叔-丁醇。优选使 用甲醇，乙醇，四氢呋喃或者这些溶剂的混合物。

方法步骤(V)+(VI)→(VII)优选在作为溶剂的二甲基甲酰胺 中或也在过量(VI)存在下而没有另外的溶剂进行。任选地，反应也有 利地在微波照射下进行。反应通常在+20℃-+150℃，优选+80℃-+120℃ 的温度范围进行[也参见J.P.Bazureau等，Synthesis 1998，967；同上2001 (4)，581]。

方法步骤(II)+(III)→(IV)和(VII)+(III)→(IV-A)可以 任选有利地添加酸进行。对此常用的无机或者有机酸是合适的，例如氯 化氢，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸或者，樟脑-10-磺酸。优 选使用乙酸或者特别是樟脑-10-磺酸或者对-甲苯磺酸。

反应(II)+(III)→(IV)通常在从0℃-+100℃，优选+10℃-+50 ℃的温度范围进行。反应(VII)+(III)→(IV-A)通常在从+20℃-+120 ℃，优选在+50℃-+100℃的温度范围进行。

方法顺序(II)+(III)→(IV)→(I)和(VII)+(III)→(IV-A) →(I)可以在二阶段反应步骤下或者作为一锅反应(Eintopf-Reaktion) 进行，没有分别分离中间阶段(IV)或者(IV-A)。对于后面的变换， 在微波照射下，组分的反应是特别合适的；这里反应通常在从+50℃ -+200℃，优选在+100℃-+180℃温度范围进行。

有时到(I)的环化同样甚至已经分别在(IV)或者(IV-A)的制 备期间发生；环化然后可以任选通过反应混合物就地用碱处理完成。

对于这种分离环化步骤(IV)→(I)或者(IV-A)→(I)常用的 无机或者有机碱作为碱是合适的。这些包括，特别是碱金属氢氧化物， 例如氢氧化钠或者氢氧化钾，碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠， 碳酸钾，碳酸钙或者碳酸铯，碱金属醇化物，例如甲醇钠或者甲醇钾， 乙醇钠或者乙醇钾或者叔丁醇钠或者叔丁醇钾，或者碱金属氢化物，例 如氢化钠。优选使用甲醇钠或者乙醇钠。

碱诱导的反应(IV)→(I)或者(IV-A)→(I)通常在从0℃-+60 ℃，优选在0℃-+30℃温度范围进行。

所有的方法步骤可以在常压、升压或者减压(例如从0.5-5巴)下 进行。通常，应用常压。

对于自具有式(V)的化合物羧酸酯的C-酰化，具有式(II)的化 合物可以通过来自文献的常规方法制备。具有式(III)，(V)和(VI) 的化合物可商购或者由文献已知或者可以类似于在文献中描述的方法 制备。

根据本发明的化合物的制备可以通过以下的反应方案2说明：

方案2

[a)：DMF，16h，+100℃；b)：乙醇，产品目录樟脑-10-磺酸，+78℃；c)： NaOEt，乙醇，1h，RT].

根据本发明的化合物显示不可预见的，有价值的药理作用谱。它 们因此适合用作治疗和/或预防人和动物身上的疾病的药物。

根据本发明的化合物称之为HIF脯氨酰基4-羟化酶的特效抑制剂。

在它们的药理学性质基础上，根据本发明的化合物可以用于治疗 和/或预防心血管疾病，特别是心功能不全，冠心病，心绞痛，心肌梗 死，中风，动脉硬化，自发性高血压，肺动脉高压和恶性高血压和周 围动脉阻塞性疾病。

根据本发明的化合物还适合于治疗和/或预防血液形成疾病，例如 特发性贫血，肾贫血和伴奏肿瘤疾病的贫血(特别是化疗诱发的贫 血)，传染病(特别是HIV传染病)或者另外的炎性疾病，例如类风湿 性关节炎。根据本发明的化合物还适合于支持治疗由于失血的贫血，缺 铁性贫血，维生素缺乏症贫血(例如由于维生素B12不足或者由于叶酸 缺乏)，细胞减生和再生障碍性贫血或者溶血性贫血，或者适合于支持 治疗由于铁利用疾病(铁失利用性贫血)的贫血或者由于其它的内分泌 疾病(例如甲状腺功能减退(hypothyroidosis))的贫血。

该化合物还适合于增加血细胞比容，目的是获得用于手术前血自身 捐献(autodonation)的血。

根据本发明的化合物此外可以用于治疗和/或预防外科手术后与手 术有关的局部缺血和其连续症状的情况，特别是关于使用心肺机的心 脏介入(例如搭桥手术，心脏瓣膜移植术)，颈动脉介入，主动脉介入 和伴有颅骨容量器械打开或者穿透的介入。该化合物还适合于发生外 科手术时的一般疗法和/或预防，目的是促进伤口愈合和缩短恢复时间。

该化合物还适合于治疗和预防急性和延长性脑缺血状态的连续症 状(例如中风，胎儿产时窒息)。

该化合物还可以用于治疗和/或预防癌和用于治疗和/或预防在癌治 疗过程中发生的健康状况的损害，特别是用细胞抑制剂，抗生素和辐射 治疗后。

该化合物还适合于治疗和/或预防风湿病类型及其它被视为自身免 疫疾病的疾病形式，特别是用于治疗和/或预防在这种疾病的药物治疗过 程中发生的健康状况的损害。

根据本发明的化合物此外可以用于治疗和/或预防眼病(例如青光 眼)，脑病(例如帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，痴呆，慢性痛觉)， 慢性肾病，肾机能不全和急性肾衰竭和用于促进伤口愈合。

该化合物还适合于治疗和/或预防一般的身体虚弱，直到恶病质，特 别是在更年长年龄程度增加发生的。

该化合物还适合于治疗和/或预防性功能障碍。

该化合物还适合于治疗和/或预防糖尿病和它的连续症状，例如糖尿 病大血管病和微血管病，糖尿病肾病和神经病。

根据本发明的化合物还适合于治疗和/或预防纤维变性疾病，例如 心，肺和肝的纤维化。

特别地，根据本发明的化合物还适合于防治早产儿视网膜病 (retinopathia prematurorum)。

本发明还提供了根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别 是以上提到的疾病的应用。

本发明还提供了根据本发明的化合物对于制备用于治疗和/或预防 疾病，特别是以上提到的疾病的药物的应用。

本发明还提供了使用活性量的至少一种根据本发明的化合物治疗 和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。

根据本发明的化合物可以单独或者，如需要，与其它的活性化合物 结合使用。本发明还提供了包括至少一种根据本发明的化合物和一种或 多种进一步的活性物质，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病的药 物。在可以提到的组合中合适的活性物质例如和优选是：ACE抑制剂， 血管紧张素II受体拮抗体，β受体阻滞剂，钙拮抗剂，PDE抑制剂，盐 皮质激素受体拮抗体，利尿剂，阿斯匹林，铁补充物，维生素B12和叶 酸补充物，抑制素，洋地黄叶(地高辛)衍生物，肿瘤化疗药物和抗生 素。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂， 例如和优选依那普利，甲巯丙脯酸(captopril)，赖诺普利，雷米普利， 地拉普利，福辛普利，喹那普利(quinoprol)，培哚普利或者群多普利 结合服用。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素 AII拮抗剂，例如和优选洛沙坦，坎德沙坦，缬沙坦，替米沙坦或者 embusartan结合服用。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与β受体阻滞 剂，例如和优选萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔， 氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，卡拉洛尔， 索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔， 艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，萘必洛尔， 依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例 如和优选硝苯地平，氨氧地平，维拉帕米或者地尔硫草结合服用。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与磷酸二酯酶 (PDE)抑制剂，例如和优选米力农，氨利酮，匹莫苯(pimobendan)， 西洛他唑(cilostazol)，西登那菲(sildenafil)，伐地那非(vardenafil) 和他达拉非(tadalafil)结合服用。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受 体拮抗体，例如和优选类甾醇螺旋内酯，依匹乐酮(eplerenone)，坎 利酮或者坎利酸钾结合服用。

在本发明优选的实施方案中根据本发明的化合物与利尿剂，例如和 优选呋喃苯胺酸，丁尿胺，托拉塞米(torsemide)，苄氟噻嗪，氯噻嗪， 双氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)，双氢氟噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪， 三氯甲噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺(indapamide)，美托拉宗，喹乙宗， 乙酰唑胺，二氯磺胺，甲醋唑胺，甘油，异山梨糖醇，甘露糖醇，氨氯 吡脒或者氨苯喋啶结合服用。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自抑制素类 的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他 汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀 结合服用。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与例如和优选来 自铂配合物的肿瘤化疗药物，例如顺氯氨铂和碳铂，烷基化剂，例如环 磷酰胺和苯丁酸氮芥，抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶和氨甲喋呤，局部异 构酶抑制剂，例如鬼臼亚乙苷和喜树碱，抗生素，例如亚德利亚霉素和 红必霉素，或者激酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼 (sunitinib)结合服用。

在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与抗菌素，例如 和优选青霉素，头孢菌素或者2-羟基喹啉，例如环丙沙星和莫西沙星结 合服用。

本发明还提供了包含至少一种根据本发明的化合物，通常连同一种 或多种惰性的、无毒的、药学合适的辅助物质的药物，和其对于以上提 到的目的应用。

根据本发明的化合物可以全身和/或局部地起作用。它们可以为此 目的以合适的方式，例如口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠， 真皮，透过皮肤，结膜，耳或者作为植入物或者支架(stent)服用。

对于这些给药途径根据本发明的化合物可以以合适的服用形式服 用。

根据现有技术起作用，快速地和/或以改进方式释放根据本发明的化 合物并且包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的根据本发明的 化合物的服用形式适合于口服，例如片剂(无涂层的或者糖衣片剂，例 如抗胃液或者以延迟的方式溶解或者不溶的的并且控制器解除根据本 发明的化合物的涂层)，片剂或者薄膜/淀粉薄膜，在口腔中快速地分解 的薄膜/冻干物或者胶囊(例如硬的或者软的胶囊)，糖衣片，颗粒，小 药丸，粉末，乳剂，悬浮液，气雾剂或者溶液。

肠胃外投药法可以用绕过吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内， 脊柱内或者腰内)或者同时包括吸收(例如肌内注射，皮下，皮内，经 皮或者腹膜内)实施。适合于肠胃外投药法的服用形式特别是以溶液， 悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌粉末形式的注射和输注制剂。

对于另一种给药途径例如吸入剂型(特别是吸入剂和雾化剂)，滴 鼻剂，溶液或者喷雾，片剂，用于舌，舌下或者面颊服用的薄膜/淀粉薄 膜或者胶囊，栓剂，耳或者眼制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，振荡 混合物)，亲脂性悬浮液，药膏，乳膏，经皮吸收剂型(例如碎片)， 乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架是合适的。

优选口服和肠胃外投药法，特别是口服和静脉内服用。

根据本发明的化合物可以转化为提到的服用形式。这可以以本身已 知的的方式通过与惰性的、无毒的、药学合适的辅助物质混合实施。这 些辅助物质特别地包括载体物质(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)， 溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散或者湿润剂(例如十二烷基 硫酸钠，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷 酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例 如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和香味和/或气味 改进剂。

通常，已经证明在肠胃外投药法情况下服用从大约0.001-1mg/kg， 优选大约0.01-0.5mg/kg体重的量以实现有效的结果是有利的。在口服情 况下剂量是大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg和非常特别优 选0.1-10mg/kg体重。

然而也许必须偏离提到的量，并且特别地取决于体重，给药途径， 个人对于活性物质的行为，制剂的性质和服用发生的时点或者间隔。因 此有时也许服用小于以上提到的最低量足够了，而在其它情况下必须超 过提到的上限。在服用相对大量的情况下，也许全天将这些分成几个单 独的剂量是适当的。

以下应用实施例解释本发明。本发明不局限于实施例。

在以下试验和实施例中百分比数据是重量百分率，除非另有说明； 份是重量份。在所有情况下液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据 涉及体积。

A.实施例

缩写和首字母缩写词

aq.      水溶液

cat.     催化的

d        天

DCI      直接化学电离(在MS中)

DMF      二甲基甲酰胺

DMSO     二甲基亚砜

EI       电子碰撞电离(在MS中)

ESI      电喷射离子化(在MS中)

Et       基

GC-MS    气相色谱质谱联用

h        小时

HPLC     高压高效液相色谱

conc.    浓

LC-MS    液相色谱质谱联用

Meth.    方法

min      分钟

MS       质谱

NMR      核磁共振谱

Rt       停留时间(在HPLC中)

RT       室温

TFA      三氟乙酸

THF      四氢呋喃

LC-MS，GC-MS和HPLC方法：

方法1：

仪器：Micromass Platform LCZ，具有HPLC Agilent系列1100； 柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mm×4mm；流动相A：1 l水 +0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯 度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测： 210nm。

方法2：

MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列； UV DAD；柱：phenomenex synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm× 4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。

方法3：

MS仪器：Micromass TOF(LCT)；HPLC仪器：Waters 2690； 自动取样器：Waters 2700；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm， 3.0μm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯 度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A； 烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。

方法4：

MS仪器：Waters ZQ 2000；HPLC仪器：Agilent 1100，2-柱系 统；自动取样器：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm， 3.0μm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯 度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A； 烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。

方法5：

仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier； 柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ50mm×1mm；流动相A：1 l水 +0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯 度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；流 速：0.33ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。

方法6：

仪器：具有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro Micro MS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；流动相A：1 l 水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯 度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min 100％A(流 速2.5ml/min)→5.00min 100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检 测：210nm。

方法7：

MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100系列； UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；流动相 A：1 l水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％浓度甲 酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.1min 100％A；流速：2.5ml/min；烘箱：55℃；UV检测：210nm。

方法8：

MS仪器：Micromass TOF(LCT)；HPLC仪器：Waters 2690；自 动取样器：Waters 2700；柱：YMC-ODS-AQ，3μ，50mm× 4.6mm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯度： 0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A；烘箱：40℃； 流速：3ml/min；UV检测：210nm。

方法9：

MS仪器：Waters ZQ 2000；HPLC仪器：Agilent 1100，2-柱系 统；自动取样器：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm， 3.0μm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯 度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A； 烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。

方法10：

仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100RP-18，60mm ×2.1mm，3.5μm；流动相A：5ml高氯酸(70％浓度)/升水，流动相 B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃； UV检测：210nm。

方法11：

仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m× 200μm×0.33μm；恒定氦流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；进口： 250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(维持3min)。

起始材料和中间体：

实施例1A

2-肼基异烟腈(2-Hydrazinoisonicotinonitrile)

开始在150ml1-丁醇中加入20.0g(144mmol)2-氯异烟腈，添加 303ml(303mmol)水合肼在THF中的1M溶液并且混合物加热16h(浴 温110℃)。混合物浓缩和残余物通过在硅胶上快速层析提纯(流动相： 二氯甲烷/甲醇10∶1)。

产率：9.48g(理论的49％)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.15(d，1H)，8.05(s，1H)，7.01(s， 1H)，6.83(dd，1H)，4.30(s，2H).

LC-MS(方法1)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝135[M+H]+.

实施例2A

3-(二甲基氨基)-2-吡啶-3-基丙烯酸乙基酯

在100g(679mmol)二甲基甲酰胺二乙基缩醛中的37.4g(226mmol) 吡啶-3-基乙酸乙基酯在100℃下加热过夜。冷却后，混合物浓缩并且残 余物通过在硅胶上快速层析预提纯(流动相：梯度环己烷/乙酸乙酯1∶1 →乙酸乙酯/乙醇9∶1)。产生的产物通过真空蒸馏(1毫巴，200℃浴温) 精制。

产率：35.0g(理论的70％)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.37(dd，1H)，8.31(dd，1H)，7.59 (s，1H)，7.51(dt，1H)，7.29(ddd，1H)，4.00(q，2H)，2.67(s，6H)，1.11(t， 3H).

LC-MS(方法1)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝221[M+H]+.

实施例3A

2-(4-氰基吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮

545mg(4.06mmol)来自实施例1A的化合物和1.07g(4.88mmol) 来自实施例2A的化合物在15ml冰醋酸中在RT下搅拌2h。混合物浓缩 并且残余物在300ml乙酸乙酯中吸收并重复地用饱和碳酸氢钠溶液洗 涤。有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物在30ml乙醇中吸 收，在RT下添加1.33g(4.88mmol)25％浓度乙醇钠在乙醇中的溶液并 且混合物搅拌30min。通过添加1M盐酸pH调节到5，并且用抽吸滤掉 形成的固体，用乙醚洗涤并在高度真空下干燥。

产率：890mg(理论的83％)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.01-8.98(m，2H)，8.54(dd，1H)， 8.18(dt，1H)，8.01(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.14(dd，1H).

LC-MS(方法2)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝264[M+H]+.

实施例4A

2-[4-(氨甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐 酸盐

100mg(380μmol)来自实施例3A的化合物溶于10ml冰醋酸，添 加50.0mg催化剂(10％在碳上的钯)并且混合物在氢氛下在大气压力和 RT下搅拌过夜。之后反应混合物过滤并浓缩，残余物通过制备HPLC 提纯(RP18-柱；流动相：乙腈/水-梯度，伴随添加0.1％浓盐酸)。

产率：64mg(理论的49％)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.38(s，1H)，8.93(d，1H)，8.79(s， 1H)，8.75(s，3H)，8.64(d，1H)，8.56(d，1H)，8.48(s，1H)，7.99(dd，1H)， 7.54(d，1H)，4.21(q，2H).

LC-MS(方法1)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝268[M+H]+.

实施例5A

1-(6-肼基吡啶-3-基)-N-甲基甲胺

开始在1.5ml(1.6g，31.9mmol)水合肼中加入1.0g(6.4mmol)1- (6-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲胺[对于该制备，参见EP 0 556 684-A1]并且 在沸点下在150℃浴温下搅拌12h。反应溶液冷却并浓缩，并且残余物 在减压下干燥。这产生1.1g标题化合物，其没有任何进一步提纯地使 用。

LC-MS(方法1)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝153[M+H]+.

实施例6A

N-[(6-肼基吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙胺

开始在4.3ml(4.4g，88.5mmol)水合肼中加入3.6g(17.7mmol) N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙胺[类似于WO 2004/081007制备] 并且在150℃浴温下在沸点下搅拌16h。反应溶液冷却并浓缩，并且残 余物通过在硅胶上柱层析提纯(流动相：乙腈/水9∶1)。

产率：1.6g(理论的47％)

LC-MS(方法1)：Rt＝0.44min；MS(ESIpos)：m/z＝197[M+H]+.

实施例7A

2-肼基-5-(甲磺酰)吡啶

向在15ml乙醇中的2.0g(8.5mmol)2，5-双(甲磺酰)吡啶[Woods 等，J.Heterocycl.Chem.1984，21，97-101]中添加1.7ml(1.7g， 34.0mmol)水合肼并且混合物在回流下搅拌4h。为了后处理，反应溶液 冷却到15℃，滤掉沉淀的固体，用乙醇和乙醚洗涤滤渣并且产物在减 压下干燥。

产率：1.4g(理论的89％)

LC-MS(方法1)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝188[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.56(s，1H)，8.38(d，1H)，7.81 (dd，1H)，6.79(d，1H)，4.42(s，2H)，3.11(s，3H).

实施例8A

(5-溴吡啶-3-基)乙酸乙基酯

向在30ml乙醇中的5.0g(23.1mmol)(5-溴吡啶-3-基)乙酸中添 加15滴浓硫酸，并且混合物在回流下加热16h。冷却到RT后，混合物 在减压下浓缩并且残余物在乙酸乙酯中吸收并用半浓缩的碳酸氢钠溶 液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。

产率：5.2g(理论的91％)

LC-MS(方法2)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝244[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(d，1H)，8.48(d，1H)，8.00 (dd，1H)，4.10(q，2H)，3.33(s，2H)，1.20(t，3H).

实施例9A

(2Z)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙基酯

在7.1ml(6.2g，41.8mmol)二甲基甲酰胺二乙基缩醛中的5.1g (20.8mmol)来自实施例8A的化合物在100℃下加热16h。冷却后，混 合物在减压下浓缩。

产率：6.1g(理论的73％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.86min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]+.

实施例10A

2-肼基-4-甲基吡啶

开始在40ml乙二醇一乙醚中加入3.3g(30.0mmol)2-氟-4-甲基吡 啶，向溶液中添加14.6ml(15.0g，300mmol)水合肼并且混合物在沸点 下(浴温150℃)搅拌16h。然后反应溶液在旋转蒸发器上浓缩，并且 向100ml水中添加残余物和用乙酸乙酯提取(三次，每次100ml)。合 并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的残余物在减压下干 燥。

产率：1.90g(理论的51％)

LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝124[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.83(d，1H)，7.22(s，1H)，6.51(s， 1H)，6.38(d，1H)，4.04(s，2H)，2.17(s，3H).

实施例11A

2-肼基-5-甲基吡啶

向1.0g(7.8mmol)2-氯-5-甲基吡啶中添加5.7ml(5.9g，117.6mmol) 水合肼，并且混合物在沸点下(浴温150℃)搅拌16h。反应混合物冷 却和然后在旋转蒸发器上浓缩，并且残余物在每一种情况下用10ml乙 二醇一乙醚共蒸发三次。残余物然后在二氯甲烷中吸收，分离掉沉淀 并且滤液在减压下浓缩。

产率：644mg(理论的67％)

LC-MS(方法6)：Rt＝0.35min；MS(ESIpos)：m/z＝124[M+H]+.

实施例12A

2-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶

2.6g(23.0mmol)叔丁醇钾溶于50ml THF。添加3.0g(20.9mmol) (6-氯吡啶-3-基)甲醇，并且混合物在RT下搅拌15min。然后缓慢添 加4.4g(31.3mmol)碘甲烷，并且混合物搅拌大约30min直到轻徽放热 反应已经退去。除去溶剂，残余物在二氯甲烷中吸收并且混合物用水 洗涤两次。有机相通过硫酸镁干燥并且浓缩，和残余物通过在硅胶上 柱层析提纯(Biotage色谱仪，流动相：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。

产率：2.2g(理论的68％)

LC-MS(方法1)：Rt＝2.62min；MS(ESIpos)：m/z＝158[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.34(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.32(d， 1H)，4.45(s，2H)，3.41(s，3H).

实施例13A

5-(叔-丁氧基甲基)-2-氯吡啶

开始在50ml二氯甲烷中加入7.2g(50.0mmol)(6-氯吡啶-3-基) 甲醇。添加25.1g(115.0mmol)重碳酸二-叔-丁基酯和1.1g(5.0mmol) 高氯酸镁，并且混合物在40℃下搅拌24h。混合物然后冷却到RT，进 一步添加12.5g(57.3mmol)重碳酸二-叔-丁基酯和600mg(2.7mmol) 高氯酸镁，并且混合物在回流下另外搅拌2.5h。另外添加12.5g (57.3mmol)重碳酸二-叔-丁基酯，并且混合物在回流下另外搅拌3h。 混合物然后用二氯甲烷稀释并且用水洗涤一次和用饱和的氯化钠溶液 洗涤一次。混合物通过硫酸镁干燥并且浓缩，并且残余物通过在硅胶 上柱层析提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。

产率：7.9g(理论的79％)

LC-MS(方法5)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝200[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.48 (d，1H)，4.45(s，2H)，1.22(s，9H).

实施例14A

6-肼基吡啶-3-腈

向25.0g(180.4mmol)6-氯烟腈中添加90.3g(1.8mmol)水合肼， 并且混合物在100℃浴温下搅拌15min。反应混合物冷却到RT，用水稀 释并且在RT下搅拌30min。滤掉形成的沉淀，用水洗涤滤渣并且晶体 在空气中干燥24h并由乙酸乙酯重结晶一次。

产率：18.7g(理论的77％)

LC-MS(方法1)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝135[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)＝8.58(s，1H)，8.33(s，1H)，7.74(d， 1H)，6.76(br.s，1H)，4.42(s，2H).

实施例15A

6-肼基吡啶-3-羧酸叔-丁基酯

开始在85ml乙醇中加入18.0g(84.2mmol)6-氯吡啶-3-羧酸叔-丁 基酯。添加42.2g(842.0mmol)水合肼，并且混合物在100℃下搅拌2h。 混合物然后浓缩，并且残余物在乙酸乙酯和水的混合物中吸收。相分 离，并且有机相用水洗涤一次和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过 硫酸镁干燥和再次浓缩。残余物与石油醚一起研磨，并且滤掉形成的 固体和在高度真空下干燥。

产率：16.4g(理论的78％)

LC-MS(方法1)：Rt＝2.30min；MS(ESIpos)：m/z＝210[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.49(d，1H)，8.30(s，1H)，7.82 (dd，1H)，6.70(d，1H)，4.35(s，2H)，1.50(s，9H).

实施例16A

2-肼基-5-(甲氧基甲基)吡啶

开始在10ml乙醇中加入2.2g(14.0mmol)来自实施例12A的化合 物。添加7.0g(140.0mmol)水合肼，并且混合物在回流下搅拌16h。反 应混合物然后再次在单一模式微波炉(CEM Explorer)中在150℃下反 应2h。混合物然后在旋转蒸发器上浓缩，在乙酸乙酯中吸收，用饱和 的碳酸氢钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥和再次浓缩，并且残余物 在高度真空下干燥。

产率：970mg(理论的45％)

LC-MS(方法7)：Rt＝0.20min；MS(ESIpos)：m/z＝154[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.09(d，1H)，7.50(dd，1H)，6.70(d， 1H)，6.00(br.s，1H)，4.32(s，2H)，3.75(br.s.，2H)，3.35(s，3H).

实施例17A

5-(叔-丁氧基甲基)-2-肼基吡啶

7.9g(40.0mmol)来自实施例13A的化合物溶于45ml乙醇。溶液 被分入三个反应容器，并且在每一种情况下添加6.6g(131.9mmol)水 合肼。每种反应混合物在每一种情况下在单一模式微波炉(CEM Explorer)中在170℃下反应4h。然后合并三种混合物，并且除去溶剂。 残余物在乙酸乙酯中吸收和用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次。含水相 用乙酸乙酯再提取一次。合并两种乙酸乙酯相并且用饱和的氯化钠溶 液洗涤一次。混合物通过硫酸镁干燥和除去溶剂。残余物与石油醚一 起研磨，并且滤掉获得的固体和在高度真空下干燥。

产率：1.6g(理论的21％)

LC-MS(方法5)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝196[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.09(d，1H)，7.50(d，1H)，6.68(d， 1H)，5.75(br.s，1H)，4.32(s，2H)，3.85(br.s，2H)，1.28(s，9H).

实施例18A

(4-氯-6-肼基吡啶-3-基)甲醇

开始在2ml乙醇中加入500mg(2.8mmol)(4，6-二氯吡啶-3-基) 甲醇。添加7.3mg(14.0mmol)水合肼，并且混合物在100℃下搅拌20h。 然后使混合物能够冷却至RT，滤掉形成的固体并丢弃，并且母液在旋 转蒸发器上浓缩，其产生作为具有大约10％[4，6-双(肼基)吡啶-3-基] 甲醇的混合物的标题化合物。

产率：450mg(理论的92％)

LC-MS(方法6)：Rt＝0.25min；MS(ESIpos)：m/z＝174[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(s，1H)，7.41(s，1H)，6.90(s， 1H)，5.20(br.s，1H)，4.35(br.s，2H).

实施例19A

5-(2，2-二甲基丙氧基)-2-肼基吡啶

步骤a)：2-氯-5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶

5.2g(40.0mmol)6-氯吡啶-3-醇，11.9g(60.0mmol)1-碘-2，2-二甲 基丙烷，19.6g(60.0mmol)碳酸铯和120ml二乙二醇二甲醚被分成五 个相等大小的份并且在单一模式微波炉(CEM Explorer)中在160℃下 分成份反应4h。然后合并获得的五种反应混合物，滤掉固体，固体用二 乙二醇二甲醚洗涤并且合并滤液和洗出溶液。除去大部分溶剂，并且 向浓(大约50ml)溶液中添加300ml水。混合物搅拌30min，并滤掉获 得的固体，用水洗涤一次和在高度真空下干燥。

产率：7.0g(理论的88％)

LC-MS(方法6)：Rt＝2.47min；MS(ESIpos)：m/z＝200[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.05(d，1H)，7.25-7.15(m，2H)，3.61 (s，2H)，1.03(s，9H).

步骤b)：5-(2，2-二甲基丙氧基)-2-肼基吡啶

6.2g(30.8mmol)2-氯-5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶连同60ml(1.2mol) 水合肼分成各自四个相等大小的份，并且在每一种情况下添加10ml乙 醇。在各自情况下每份在单一模式微波炉(CEM Explorer)中在170℃ (200瓦)下反应12h。然后合并四份混合物，并且除去溶剂。残余物 在乙酸乙酯中吸收并且在每一种情况下用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和 的氯化钠溶液洗涤各一次。混合物通过硫酸镁干燥并且在减压下除去 溶剂。

产率：6.0g(理论的76％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝196[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.84(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.68(d， 1H)，5.54(br.s，1H)，3.80(br.s，2H)，3.56(s，2H)，1.02(s，9H).

实施例20A

2-溴-4，5-二甲基吡啶

开始向500ml正-己烷中加入71.3g(0.8mol)2-(二甲基氨基)-乙 醇，并且混合物冷却到0℃。缓慢添加1.0升(1.6mol)正-丁基锂溶液 (在正己烷中1.6M)，并且混合物在0℃下搅拌15min。然后滴加17.9g (166.7mmol)3，4-二甲基吡啶在500ml正-己烷中的溶液，并且混合物 在0℃下搅拌1h。随后混合物冷却到-78℃，并且添加331.7g(1.0mol) 四溴化碳在1.0升THF中的溶液。反应混合物随后在-78℃下搅拌1h和 然后使其能够暖到RT。混合物再次冷却到0℃，并且缓慢滴加1.5升水。 相分离，并且有机相用水洗涤，通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。残 余物开始在大约1kg硅胶上预提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯9∶1，然 后7∶3)。合并包含产物的组分并且在减压下浓缩。残余物然后再次在 硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。用这样的方式获得的产 物包含大约10％区域异构的2-溴-3，4-二甲基吡啶。

产率：6.7g(理论的20％)

GC-MS(方法11)：Rt＝4.24min；MS(ESIpos)：m/z＝187[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.07(s，1H)，7.25(s，1H)，2.24(s， 3H)，2.18(s，3H).

实施例21A

2-肼基-4，5-二甲基吡啶

开始在12.5ml乙醇中加入3.8g(18.4mmol，纯度90％)来自实施 例20A的化合物。添加8.9ml(9.2g，183.8mmol)水合肼，并且混合物 在单一模式微波炉(CEM Explorer)中在170℃(100瓦)下反应2h。 反应溶液然后浓缩，并且残余物在乙酸乙酯中吸收并且在每一种情况下 用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤一次。有机相通过硫酸 钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。

产率：2.2g(理论的86％)

LC-MS(方法6)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝138[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.86(s，1H)，6.51(s，1H)，5.61(br.s， 1H)，3.72(br.s，2H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H).

实施方案实施例：

实施例1

1-(3-甲基环己基)-3-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基)吡啶-4-基]甲基}脲

开始加入13.9mg(100μmol)3-甲基环己基异氰酸酯，添加溶于 0.6ml 1，2-二氯乙烷的34.0mg(100μmol)来自实施例4A的化合物，和 25.8mg(200μmol)二异丙基乙胺，并且混合物在RT下搅拌过夜。然 后浓缩混合物，残余物在DMSO中吸收，滤掉沉淀和滤液通过制备 HPLC提纯(方法3)。

产率：5.7mg(理论的14％)

LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+.

实施例2

N-({[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基] 甲基}氨基甲酰基)-L-缬氨酸甲基酯

类似于实施例1从实施例4A和适当的异氰酸酯开始获得标题化合 物。

产率：理论的7％

LC-MS(方法3)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+.

实施例3

2-(4-{[(环己基甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二 氢-3H-吡唑-3-酮

开始加入11.2mg(100μmol)环己烷甲醛，添加溶于0.6ml乙醇的 34.0mg(100μmol)来自实施例4A的化合物，和25.8mg(200μmol) 二异丙基乙胺，并且混合物在RT下搅拌过夜。然后添加5.7mg(150μ mol)氢硼化钠，并且混合物在RT下振荡3h。然后添加100μl水，并 且浓缩混合物。残余物在DMSO中吸收，滤掉沉淀并且滤液通过制备 HPLC提纯(方法4)。

产率：2.6mg(理论的7％)

LC-MS(方法4)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝364[M+H]+.

实施例4

2-{5-[(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 酮盐酸盐

300mg(1.4mmol)来自实施例2A的化合物和207mg(1.4mmol) 来自实施例5A的化合物溶于2ml乙醇，并且添加47mg(0.3mmol)对- 甲苯磺酸。混合物在回流下加热24h，然后冷却到RT和直接通过制备 HPLC提纯(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，伴随向水中添加0.1％甲 酸)。包含产物的组分在减压下浓缩，残余物溶于1.5ml乙醇并添加 0.5ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液。混合物在RT下搅拌30min和然后 在减压下浓缩，并且残余物在高度真空下干燥。

产率：25mg(理论的5％)

LC-MS(方法1)：Rt＝1.68min；MS(ESIpos)：m/z＝282[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.39-9.35(m，1H)，8.90(d，1H)， 8.81(s，1H)，8.67(s，1H)，8.62(d，1H)，8.47(d，1H)，8.20(d，1H)，7.94(dd， 1H)，4.23-4.19(m，2H)，2.59-2.56(m，3H).

实施例5

2-(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐

200mg(0.9mmol)来自实施例2A的化合物和178mg(0.9mmol) 来自实施例6A的化合物溶于2ml乙醇，并且添加42mg(0.2mmol)对- 甲苯磺酸。混合物在回流下加热24h和然后冷却到RT并直接通过制备 HPLC提纯(RP 18柱；流动相：乙腈/水梯度，伴随向水中添加0.1％甲 酸)。包含产物的组分在减压下浓缩，残余物溶于1ml乙醇并添加0.5ml 氯化氢在二噁烷中的4N溶液。混合物在RT下搅拌30min和然后在减压 下浓缩，并且残余物在高度真空下干燥。

产率：10mg(理论的3％)

HPLC(方法10)：Rt＝2.84min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.47(br.s，NH)，9.40(s，1H)，8.96 (d，1H)，8.84(s，1H)，8.67(s，1H)，8.65(d，1H)，8.47(d，1H)，8.24(d，1H)， 8.00(dd，1H)，4.26-4.22(m，2H)，3.66-3.62(m，2H)，3.31(s，3H)，3.15-3.11 (m，2H).

实施例6

2-[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐 酸盐

200mg(0.9mmol)来自实施例2A的化合物和170mg(0.9mmol) 来自实施例6A的化合物溶于2ml乙醇，并且添加3mg(0.2mmol)对- 甲苯磺酸。混合物在回流下加热24h和然后冷却到RT并直接通过制备 HPLC提纯(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，伴随向水中添加0.1％甲 酸)。包含产物的组分在减压下浓缩，残余物溶于1ml乙醇并添加0.5ml 氯化氢在二噁烷中的4N溶液。混合物在RT下搅拌30min和然后在减压 下浓缩，并且残余物在高度真空下干燥。

产率：224mg(理论的66％)

LC-MS(方法1)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝317[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(s，1H)，8.99(s，1H)， 8.98-8.94(m，2H)，8.71(d，1H)，8.66(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.01(dd，1H)， 3.37(s，3H).

实施例7

4-(5-溴吡啶-3-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮 盐酸盐

1070mg(3.6mmol)来自实施例9A的化合物和441mg(3.6mmol) 来自实施例10A的化合物溶于10ml乙醇，并且添加123mg(0.7mmol) 对-甲苯磺酸。混合物在回流下加热24h和然后冷却到RT，并滗析掉上 清液。残余物溶于10ml乙醇，并且添加1ml氯化氢在二噁烷中的4N溶 液。混合物在RT下搅拌30min和然后在减压下浓缩，并且残余物在高 度真空下干燥。

产率：470mg(理论的36％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.99min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.12(s，1H)，8.66-8.62(m，1H)， 8.53(s，1H)，8.51(d，1H)，8.35(d，1H)，8.16(d，1H)，7.24(d，1H)，2.46(s， 3H).

实施例8

5-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-腈 盐酸盐

200mg(0.5mmol)来自实施例7的化合物，47mg(0.4mmol)氰化 锌和19mg(0.02mmol)四(三苯基膦)和钯(0)在3ml DMF中在单 一模式微波炉(Emrys Optimizer)中在220℃下反应50min。反应混合 物然后在减压下浓缩，残余物在2ml乙醇中吸收并且混合物用1N氢氧 化钠水溶液调整到pH 10。混合物用乙酸乙酯提取，有机相通过硫酸 钠干燥并在减压下浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯(R18柱；流 动相：乙腈/水梯度，伴随向水中添加0.1％甲酸)。包含产物的组分在 减压下浓缩，残余物溶于1ml乙醇并且添加0.5ml氯化氢在二噁烷中的 4N溶液。混合物在RT下搅拌30min和然后在减压下浓缩，并且残余物 在高度真空下干燥。

产率：12mg(理论的7％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.79min；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.38(s，1H)，8.76(s，1H)，8.71(s， 1H)，8.55(s，1H)，8.35(d，1H)，8.16(d，1H)，7.24(d，1H)，2.46(s，3H).

实施例9

6-[4-(5-溴吡啶-3-基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酸 叔-丁基酯盐酸盐

500mg(1.7mmol)来自实施例9A的化合物和350mg(1.7mmol) 来自实施例15A的化合物溶于2ml乙醇，并且添加58mg(0.3mmol)对 -甲苯磺酸。混合物在回流下加热24h和然后冷却到RT，并添加0.5ml 氯化氢在二噁烷中的4N溶液。混合物在RT下搅拌30min。滤掉沉淀， 再用乙醇和乙醚洗涤并在高度真空下干燥。

产率：425mg(理论的56％)

LC-MS(方法5)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.15(s，1H)，8.91(s，1H)，8.74(d， 1H)，8.64(d，1H)，8.52-8.49(m，2H)，8.43(d，1H)，1.58(s，9H).

实施例10

6-[4-(5-溴吡啶-3-基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酸 盐酸盐

60mg(0.1mmol)来自实施例9的化合物悬浮于2ml二氯甲烷中， 并且添加0.5ml TFA。混合物在RT下搅拌4h和然后在减压下浓缩，并 向残余物中添加0.5ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液。混合物在RT下搅 拌30min。滤掉沉淀，再用乙醚洗涤并在高度真空下干燥。

产率：37mg(理论的70％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.83min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.16(s，1H)，8.97(s，1H)，8.75(d， 1H)，8.66(d，1H)，8.52-8.47(m，2H)，8.46(d，1H).

实施例11

2-(5-甲基吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐

100mg(0.5mmol)来自实施例9A的化合物和62mg(0.5mmol)来 自实施例11A的化合物溶于1.5ml乙醇，并且添加16mg(0.1mmol)对 -甲苯磺酸。混合物在回流下加热24h和之后冷却到RT并在减压下浓 缩。残余物在2ml乙醇中吸收，并添加1ml氯化氢在二噁烷中的4N溶 液。混合物在RT下搅拌30min。滤掉沉淀，再用乙醇和乙醚洗涤并且 在高度真空下干燥。

产率：66mg(理论的50％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝253[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.31(s，1H)，8.82(d，1H)，8.64(s， 1H)，8.57(d，1H)，8.34(d，1H)，8.27(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.89(dd，1H)， 2.36(s，3H).

实施例12

6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-腈盐酸盐

开始在175ml乙醇中加入11.8g(53.7mmol)来自实施例2A的化合 物和7.2g(53.7mmol)来自实施例14A的化合物。添加2.0g(10.7mmol) 对-甲苯磺酸一水合物，并且混合物在回流下搅拌16h。混合物之后冷 却到0℃，并且滤掉形成的固体和在高度真空下干燥。固体在氯化氢在 二噁烷中的4N溶液中搅拌30min，并且再次滤掉沉淀和在高度真空下 干燥。

产率：10.8g(理论的67％)

LC-MS(方法1)：Rt＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝264[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.40(s，1H)，9.02-8.96(m，3H)， 8.68-8.61(m，2H)，8.49(dd，1H)，8.00(dd，1H).

实施例13

2-[5-(氨甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐 酸化物

开始在300ml乙酸中加入10.0g(38.0mmol)来自实施例12的化合 物。添加20ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液和5.0g(4.7mmol)在碳上 的钯(10％)，并且混合物在RT下在大气压下氢化96h。之后添加水直 到形成的有机固体已经回到溶液中，并且通过硅胶滤掉催化剂。滤液 浓缩和残余物通过在硅胶上柱层析提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合 物)。之后获得的产物在氯化氢在二噁烷中的4N溶液中搅拌30min，并 且滤掉固体和在高度真空下干燥。之后固体溶于大约300ml水，并且溶 液被冷冻干燥。

产率：8.7g(理论的67％)

LC-MS(方法6)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝268[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.42(s，1H)，9.04(d，1H)，8.87(s， 1H)，8.68-8.53(m，4H)，8.45(d，1H)，8.20(d，1H)，8.05(dd，1H)，4.12(d， 2H).

实施例14

2，2-二甲基-N-{[6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基]甲基}丙酰胺盐酸盐

100mg(0.3mmol)来自实施例13的化合物悬浮于3ml二氯甲烷中。 添加152mg(1.2mmol)N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)，并且混合物在 RT下搅拌5min。之后添加43mg(0.4mmol)2，2-二甲基丙酰氯，并且 混合物在RT下搅拌16h。混合物之后在旋转蒸发器上浓缩，残余物在 5ml二噁烷中吸收并且添加1ml1N氢氧化钠水溶液。之后该混合物通过 制备HPLC提纯(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，伴随向水中添加0.1％ TFA)。合并包含产物的组分并且在旋转蒸发器上浓缩。残余物溶于1N 盐酸，并且溶液被冷冻干燥。之后固体在叔-丁基甲基醚中搅拌 30min，滤掉并且在高度真空下干燥。

产率：71mg(理论的62％)

LC-MS(方法1)：Rt＝2.37min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.39(s，1H)，9.00(d，1H)，8.87(s， 1H)，8.63(d，1H)，8.33(m，2H)，8.27(t，1H)，8.05(dd，1H)，7.93(dd，1H)， 4.33(d，2H)，1.12(s，9H).

实施例15

6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸叔-丁基 酯

开始在50ml乙醇中加入2.2g(10.0mmol)来自实施例2A的化合物。 添加2.1g(10.0mmol)来自实施例15A的化合物和380mg(2.0mmol) 对-甲苯磺酸，并且混合物在回流下搅拌16h。混合物之后冷却到0℃， 并且滤掉形成的固体和用少量乙醇洗涤一次(批次1)。母液浓缩并且 残余物与少量乙醇一同研磨。滤掉获得的固体并且用乙醇洗涤一次(批 次2)。合并两固体批次并且在高度真空下干燥。固体之后在叔-丁基甲 基醚中搅拌30min，再次滤掉固体并且在高度真空下干燥。

产率：2.7g(理论的79％)

LC-MS(方法5)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.11(d，1H)，8.91(d，1H)，8.57(s， 1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.40(dd，1H)，8.37-8.35(m，1H)，8.28(d，1H)，7.37 (dd，1H)，1.58(s，9H).

实施例16

6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸叔-丁基 酯盐酸盐

100mg(0.3mmol)来自实施例15的化合物在氯化氢在二噁烷中的 4N溶液中在RT下搅拌30min。然后滤掉固体并在高度真空下干燥。

产率：90mg(理论的81％)

LC-MS(方法1)：Rt＝3.04min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.39(s，1H)，8.99-8.86(m，3H)， 8.65(d，1H)，8.55(d，1H)，8.45(d，1H)，8.00(dd，1H)，1.57(s，9H).

实施例17

6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸 盐

步骤a)：

6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰氯

开始在50ml二氯甲烷中加入2.5g(8.9mmol)6-(5-氧代-4-吡啶-3- 基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸[WO 2006/114213，实施例39]。 伴随搅拌，在RT下添加0.1ml DMF和然后缓慢添加2.2g(17.7mmol) 草酰氯。放出气体已经停止后，混合物在回流下搅拌1h。混合物然后 在旋转蒸发器上浓缩，残余物在高度真空下干燥并且以这样的方式获 得的酰氯直接用于随后的步骤。

步骤b)：

6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸 盐

337mg(1.0mmol)6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-羧酰氯悬浮于5ml二噁烷中。缓慢地并且伴随搅拌，添加4ml氨 在二噁烷中的5N溶液，并且混合物在RT下搅拌16h。混合物然后浓 缩，并且残余物在DMSO中吸收并且通过制备HPLC提纯(RP18柱； 流动相：乙腈/水梯度，伴随向水中添加0.1％TFA)。合并包含产物的 组分并且在旋转蒸发器上浓缩。残余物溶于1N盐酸，并且然后冻干溶 液。

产率：47mg(理论的15％)

LC-MS(方法1)：Rt＝2.01min；MS(ESIpos)：m/z＝282[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(s，1H)，9.00-8.95(m，2H)， 8.48(s，1H)，8.65(d，1H)，8.56-8.42(m，2H)，8.23(s，1H)，8.03(t，1H)，7.63 (s，1H).

实施例18

N-叔-丁基-6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 甲酰胺盐酸盐

开始加入337mg(1.0mmol)来自实施例17(步骤a)的6-(5-氧 代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰氯，添加293mg (4.0mmol)叔-丁胺在15ml二噁烷中的溶液并且混合物在RT下搅拌 1h。混合物然后在旋转蒸发器上浓缩，并且残余物通过制备HPLC提纯 (RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，伴随向水中添加0.1％TFA)。合并 包含产物的组分并且浓缩。残余物溶于1N盐酸，并且然后冻干溶液。

产率：47mg(理论的12％)

LC-MS(方法1)：Rt＝2.50min；MS(ESIpos)：m/z＝338[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(s，1H)，8.99(d，1H)，8.88(s， 2H)，8.64(d，1H)，8.51-8.39(m，2H)，8.09(s，1H)，8.03(t，1H)，1.40(s，9H).

实施例19

2-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮 盐酸盐

开始在10ml乙醇中加入661mg(3.0mmol)来自实施例2A的化合 物和460mg(3.0mmol)来自实施例16A的化合物。添加114mg (0.6mmol)对-甲苯磺酸，并且混合物在回流下搅拌16h。使混合物能 够冷却至RT，并且滤掉形成的固体和用乙醇洗涤一次(批次1)。母液 浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度， 伴随向水中添加0.1％TFA)(批次2)。合并两个批次并溶于1N盐酸， 并且然后冻干溶液。

产率：625mg(理论的65％)

LC-MS(方法7)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝283[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(s，1H)，9.01(d，1H)，8.80(s， 1H)，8.65(d，1H)，8.44(d，1H)，8.40(d，1H)，8.06-8.04(m，2H)，4.50(s，2H)， 3.34(s，3H).

实施例20

2-[5-(叔-丁氧基甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 酮

开始在10ml乙醇中加入661mg(3.0mmol)来自实施例2A的化合 物和586mg(3.0mmol)来自实施例17A的化合物。添加114mg (0.6mmol)对-甲苯磺酸，并且混合物在回流下搅拌16h。然后使混合 物能够冷却至RT，并且滤掉形成的固体，用乙醇洗涤一次和在高度真 空下干燥。然后固体在叔-丁基甲基醚中搅拌30min，再次滤掉并在高 度真空下干燥(批次1)。合并事先获得的滤液和洗出溶液并浓缩，并 且残余物在饱和的碳酸氢钠溶液中搅拌。滤掉获得的固体并用水洗涤一 次，并且然后滤渣通过制备HPLC提纯(RP18柱；流动相：乙腈/水梯 度，伴随向水中添加0.1％TFA)。合并产物组分并浓缩(批次2)。

产率：总共487mg(理论的50％)

LC-MS(方法5)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.08(s，1H)，8.41(s，2H)，8.37(d， 1H)，8.24(d，2H)，7.98(d，1H)，8.38(dd，1H)，4.49(s，2H)，1.25(s，9H).

实施例21

2-[5-(叔-丁氧基甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 酮盐酸盐

400mg(1.2mmol)来自实施例20的化合物在20ml氯化氢在二噁烷 中的4N溶液中在RT下搅拌30min。滤掉固体并且在高度真空下干燥。 它然后溶于水，并且冻干溶液。冻干物再一次用10ml氯化氢在二噁烷中 的4N溶液搅拌30min。滤掉固体，用叔-丁基甲基醚洗涤一次并且在高 度真空下干燥。

产率：306mg(理论的69％)

LC-MS(方法5)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.38(s，1H)，8.94(d，1H)，8.73(s， 1H)，8.61(d，1H)，8.43(s，1H)，4.35(d，1H)，8.01-7.99(m，2H)，4.49(s，2H)， 1.25(s，9H).

实施例22

4-吡啶-3-基-2-[5-(1H-吡咯-1-基甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑 -3-酮盐酸盐

开始在0.3ml水中加入565mg(9.4mmol)乙酸。缓慢添加744mg (9.4mmol)吡啶。然后添加191mg(0.6mmol)来自实施例13的化合 物和74mg(0.6mmol)2，5-二甲氧基四氢呋喃，并且混合物在100℃下 搅拌16h。然后混合物在旋转蒸发器上浓缩，添加3ml乙腈和3ml 1N盐 酸并且混合物在RT下搅拌30min。滤掉形成的固体，用水洗涤一次并 且在高度真空下干燥。

产率：150mg(理论的76％)

LC-MS(方法5)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.35(s，1H)，8.88(d，1H)，8.73(s， 1H)，8.60(d，1H)，8.48(s，1H)，8.35(d，1H)，7.97-7.86(m，2H)，6.90(s，2H)， 6.05(s，2H)，5.70(s，2H).

实施例23

2-[4-氯-5-(羟甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮 三氟乙酸盐

开始在10ml THF和5ml乙醇的混合物中加入345mg(1.6mmol)来 自2A的化合物，272mg(1.6mmol)来自实施例18A的化合物和60mg (0.3mmol)对-甲苯磺酸。混合物在150℃下在单一模式微波炉(CEM Explorer)中反应3h。混合物然后在旋转蒸发器上浓缩，并且残余物在 5ml甲醇和4ml 1N盐酸的混合物中吸收。产物先后通过制备HPLC提纯 两次(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，伴随向水中添加0.1％TFA)。

产率：16mg(理论的2％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.38(s，1H)，8.64(d，1H)，8.48(s， 1H)，8.33(d，1H)，8.20(s，1H)，7.96(s，1H)，7.77(dd，1H)，4.57(s，2H).

实施例24

2-[4-氯-5-(羟甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮 盐酸盐

12mg(0.03mmol)来自实施例23的化合物在1.5ml氯化氢在二噁烷 中的4N溶液中搅拌30min。然后滗析混合物，残余物在叔-丁基甲基醚 中搅拌和再次滗析掉，并且剩余的固体首先风干和然后在高度真空下 干燥。

产率：10mg(理论的95％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.31(s，1H)，8.90(d，1H)，8.66(s， 1H)，8.63(d，2H)，8.03(dd，1H)，7.69(s，1H)，4.61(s，2H).

实施例25

1-(2，4-二氟苯基)-3-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基)吡啶-4-基]甲基}脲

2.7g(10mmol)来自实施例4A的化合物溶于60ml 1，2-二氯乙烷并 作为储备溶液提供。

开始加入16mg(0.1mmol)2，4-二氟-1-异氰酸基苯，并且添加600 μl(0.1mmol)以上储备溶液和26mg(0.2mmol)N，N-二异丙基乙胺(Hünig 碱)。反应混合物在RT下搅拌16h。为了后处理，在减压下除去溶剂， 残余物在DMSO中吸收和过滤并且滤液直接通过制备LC-MS提纯(方 法8)。产物组分在减压下浓缩并干燥残余物。

产率：3mg(理论的10％)

LC-MS(方法8)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+.

在表1中列出的化合物由0.1mmol来自实施例4A的化合物和 0.1mmol适当的异氰酸酯类似于实施例25的步骤制备：

表1

实施例70

(2，3-二甲基苯基)氨基甲酸[6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H- 吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基酯

2.7g(10mmol)2-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H- 吡唑-3-酮[对于该制备，参见WO 2006/114213]溶于60ml 1，2-二氯乙烷 并且作为储备溶液提供。

开始加入15mg(0.1mmol)1-异氰酸基-2，3-二甲苯，并且添加600 μl(0.1mmol)以上储备溶液和26mg(0.2mmol)N，N-二异丙基乙胺(Hünig 碱)。反应混合物在RT下搅拌16h。为了后处理，在减压下除去溶剂， 残余物在DMSO中吸收，过滤并且滤液直接通过制备LC-MS提纯(方 法9)。产物组分在减压下浓缩，并且干燥残余物。

产率：0.6mg(理论的2％)

LC-MS(方法9)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+.

在表2中列出的化合物由0.1mmol 2-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-4-吡 啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮和0.1mmol适当的异氰酸酯类似于实施 例70的步骤制备：

表2

实施例82

4-吡啶-3-基-2-(4-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-酮

2.7g(10mmol)来自实施例4A的化合物溶于60ml乙醇并作为储备 溶液提供。

开始加入11mg(0.1mmol)吡啶-2-甲醛，并且添加600μl(0.1mmol) 以上储备溶液和26mg(0.2mmol)N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)。反 应混合物在RT下搅拌16h，然后添加4mg(0.1mmol)氢硼化钠并且混 合物在RT下进一步振荡3h。为了后处理，向100μl的水中添加混合 物，在减压下除去溶剂并且残余物溶于DMSO。过滤后，滤液通过制 备LC-MS提纯(方法9)。产物组分在减压下浓缩，并干燥残余物。

产率：0.7mg(理论的2％)

LC-MS(方法9)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+.

在表3中列出的化合物由0.1mmol来自实施例4A的化合物和 0.1mmol适当的醛类似于实施例82的步骤制备：

表3

实施例86

2-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮

开始在5ml乙醇中加入220mg(1.0mmol)来自实施例2A的化合物。 添加137mg(1.0mmol)来自实施例21A的化合物和38mg(0.2mmol) 对-甲苯磺酸，并且混合物在回流下搅拌16h。然后使混合物能够冷却 至RT，并且滤掉形成的固体，用叔-丁基甲基醚洗涤并且在高度真空下 干燥。这产生28mg标题化合物。储存母液备用并且用于制备盐酸盐 (参见实施例87)。

产率：28mg(理论的11％)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.05(s，1H)，8.37-8.28(m，2H)， 8.24-8.15(m，2H)，8.09-7.95(s，1H)，7.36(dd，1H)，2.36(s，3H)，2.25(s， 3H).

实施例87

2-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸 盐

在实施例86的制备期间获得的母液(参见上面)在旋转蒸发器上 浓缩，并且残余物通过制备HPLC提纯(RP18-柱；流动相：乙腈/水- 梯度，伴随向水中添加0.1％TFA)。产物组分浓缩后获得的残余物与 5ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液一起研磨30min。滤掉固体，用叔-丁 基甲基醚洗涤两次和在高度真空下干燥。

产率：100mg(理论的33％，基于1.0mmol来自实施例21A的化合 物)

LC-MS(方法6)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.32(s，1H)，8.94(d，1H)，8.61(s， 1H)，8.57(d，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1H)，8.00(dd，1H)，2.41(s，3H)， 2.28(s，3H).

实施例88

2-[5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑 -3-酮

开始在5ml乙醇中加入220mg(1.0mmol)来自实施例2A的化合物。 添加260mg(纯度75％，1.0mmol)来自实施例19A的化合物和38mg (0.2mmol)对-甲苯磺酸，并且混合物在回流下搅拌16h。然后使混合 物能够冷却至RT，并且滤掉形成的固体，用叔-丁基甲基醚洗涤并且在 高度真空下干燥。这产生37mg标题化合物。储存母液备用并且用于制 备盐酸盐(参见实施例89)。

产率：37mg(理论的11％)

LC-MS(方法5)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.08(s，1H)，8.45-8.35(m，2H)， 8.32-8.15(m，3H)，7.70(dd，1H)，7.37(dd，1H)，3.76(s，2H)，1.01(s，9H).

实施例89

2-[5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑 -3-酮盐酸盐

在实施例88的制备期间获得的母液(参见上面)在旋转蒸发器上 浓缩，并且残余物通过制备HPLC提纯(RP18-柱；流动相：乙腈/水- 梯度，伴随向水中添加0.1％TFA)。产物组分浓缩后获得的残余物与 5ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液一起研磨30min。滤掉固体，用叔-丁 基甲基醚洗涤两次和在高度真空下干燥。

产率：160mg(理论的44％，基于1.0mmol来自实施例19A的化合 物)

LC-MS(方法2)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.39(s，1H)，8.96(d，1H)，8.74(s， 1H)，8.64(d，1H)，8.30(d，1H)，8.21(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.70(dd，1H)， 3.78(s，2H)，1.01(s，9H).

B.药理学活性的评价

根据本发明的化合物的药理学性质可以在以下试验中显示：

缩写：

DMEM    DME培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)

FCS     胎牛血清

TMB     3，3′，5，5′-四甲基联苯胺

Tris    三(羟甲基)-氨基甲烷

1.测定HIF脯氨酰基4-羟化酶抑制剂的活性和选择性的体外试验

1.a)HIF脯氨酰基羟化酶活性的抑制

羟基化的HIF特定地与von Hippel-Lindau蛋白-延伸蛋白(elongin) B-延伸蛋白C配合物(VBC配合物)结合。该相互作用只有当HIF在 保存的脯氨酰基基团上羟基化时才发生。它是生化测定HIF脯氨酰基羟 化酶活性的基础。该试验如描述进行[Oehme F.，Jonghaus W.，Narouz-Ott L.，Huetter J.，Flamme I.，Anal.Biochem.330(1)，74-80(2004)]：

涂有NeutrAvidin HBC(Pierce)的干净的96-孔微量滴定板用阻滞 剂酪蛋白培养30分钟。滴定板然后每孔每次用200μl洗涤缓冲液 (50mM三(羟甲基)-氨基甲烷，pH 7.5，100mM NaCl，10％(v/v) 阻滞剂酪蛋白，0.05％(v/v)吐温20)洗涤三次。在100μl洗涤缓冲 液中以400nM的浓度添加肽生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL (Eurogentec，4102 Seraing，比利时)。该肽作为脯氨酰基羟基化作用 的底物并且与微量滴定板结合。培养60分钟后，滴定板用洗涤缓冲液 洗涤三次，在阻滞剂酪蛋白中用1mM生物素培养30分钟和然后再次用 洗涤缓冲液洗涤三次。

为了进行脯氨酰基羟化酶反应，与滴定板结合的肽底物用包含脯 氨酰基羟化酶的溶胞产物培养1-60分钟。该反应在100μl反应缓冲液 (20mM三(羟甲基)-氨基甲烷，pH 7.5，5mM KCl，1.5mM MgCl2， 1μM-1mM 2-酮戊二酸，10μM FeSO4，2mM抗坏血酸)中在室温下发 生。反应混合物还包含不同浓度的要测试的脯氨酰基羟化酶抑制剂。该 试验物质优选，然而并非仅仅，以1nM-100μM浓度使用。该反应通过 用洗涤缓冲液洗涤滴定板三次停止。

为了定量测定脯氨酰基羟基化作用，加入包含来自E.coli的硫氧 还蛋白和在80μl结合缓冲液(50mM三(羟甲基)-氨基甲烷，pH 7.5， 120mM NaCl)中的VBC配合物的融合蛋白。15分钟后，添加10μl来 自兔的多元性繁殖系的抗-硫氧还蛋白抗体在结合缓冲液中的溶液。再过 30分钟后，添加10μl偶联到辣根过氧化酶的抗-兔免疫球蛋白在结合缓 冲液中的溶液。在室温下培养30分钟后，为了除去未-结合的VBC配合 物和抗体，滴定板用洗涤缓冲液洗涤三次。为了测定结合的VBC配合 物的量，滴定板用TMB培养15分钟。通过添加100μl 1M硫酸结束显 色反应。通过在450nm测定光密度测定结合的VBC配合物的量。它与 在肽底物中的羟基化的脯氨酸的量成正比。

或者，偶联到铕(Perkin Elmer)上的VBC配合物可以用于检测脯 氨酰基羟基化。在这种情况下，结合的VBC配合物的量通过荧光相对 于时间测定。用[35S]-甲硫氨酸标记的VBC配合物也是可能的。为此， 放射性标记的VBC配合物可以通过在网织红细胞裂解物中体外转录-转 译制备。

在该试验中，实施方案实施例用≤30μM的IC50值抑制HIF脯氨酰 基羟化酶的活性：对于实施方案实施例代表性的IC50值在下表1中再 现：

表1

  实施例号  IC50[μM]   5  6.3   8  5.2   10  0.26   18  0.91   22  3.24   65  0.9   80  1.6   89  3.7

1.b)细胞的体外功能试验

根据本发明的化合物的活性借助于重组细胞系(recombinant cell line)定量。该细胞最初来源于人肺癌细胞系(A549，ATCC：American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108，美国)。该试验细胞系 以稳定的方式用包含Photinus pyralis荧光素酶(在以下中称为荧光素酶) 的指示基因的媒介物在人造最小量的促进剂(promoter)控制下转染。 最小量的促进剂包括两种依赖缺氧的TATA框的上游成分[Oehme F.， Ellinghaus P.，Kolkhof P.，Smith T.J.，Ramakrishnan S.，Hütter J.， Schramm M.，Flamme I.，Biochem.Biophys.Res.Commun.296(2)， 343-9(2002)]。在缺氧作用下(例如在1％氧存在的条件下培养24小 时)或者在非选择性的二氧化酶抑制剂作用下(例如去铁敏以100μM 浓度，氯化钴以100μM浓度或者N-草酰氨基乙酸二乙基酯以1mM浓 度)，该试验细胞系产生荧光素酶，其可以被检测并且借助于合适的生 物发光试剂(例如Luciferase Assay System，Promega Cor- poration，Madison，WI 53711，美国)和合适的光度计定量。

试验步骤：试验前那一天，在384-或者1,536-孔微量滴定板中以准 确计算量的培养基(DMEM，10％FCS，2mM谷氨酰胺)放上细胞并且 保存在细胞培养箱(96％大气湿度，5％v/v CO2，37℃)中。在试验那 天，向分等级浓度的培养基中添加试验物质。作为阴性对照没有向细胞 中分批地添加试验物质。作为测定细胞对于抑制剂敏感性的阳性对照， 以100μM的最后浓度添加例如去铁敏。试验物质转入微量滴定板的孔 六-24小时，在光度计中测定产生的光信号。借助于测定值绘制剂量/效 果关系，其作为测定半-最大量活性浓度(称为EC50值)的基础。

1.c)细胞的基因表达修饰的体外功能试验

为了研究用试验物质处理后人细胞系中特定的mRNA表达的修 饰，以下细胞系在6-或者24-孔滴定板上培养：人肝癌细胞(HUH， JCRB Cell Bank，日本)，人胚胎肾成纤维细胞(HEK/293，ATCC， Manassas，VA 20108，美国)，人宫颈癌细胞(HeLa，ATCC， Manassas，VA 20108，美国)，人脐静脉内皮细胞(HUVEC， Cambrex，East Rutherford，New Jersey 07073，美国)。添加该试验24 小时后，细胞用磷酸缓冲盐水洗涤并且由它们使用合适的方法(例如 试剂，Invitrogen GmbH，76131 Karlsruhe，德国)获得总RNA。

对于一般的分析实验，1μg以这种方法获得的每一个总RNA用 DNase I消化并且使用合适的逆转录酶反应(ImProm II Reverse Transcription System，Promega Corporation，Madison，WI 53711， USA)转译成互补DNA(cDNA)。以这种方法获得的2.5％cDNA批次 用于聚合酶链式反应的每种情况。研究的基因的mRNA的表达水平通过 实时定量的聚合酶链式反应[TaqMan-PCR；Heid C.A.，Stevens J.，Livak K.J.，Williams P.M.，Genome Res.6(10)，986-94(1996)]使用ABI Prism 7700序列探测仪(Applied Biosystems，Inc.)研究。这里所用的引物探针 组合通过Primer Express 1.5 Software(Applied Biosystems，Inc.)来产生。 特定地，研究红细胞生成素，carboanhydrase IX，乳酸脱氢酶A和脉管 内皮细胞生长因子的mRNA。

根据本发明的物质导致对于在人来源的细胞中的缺氧诱发基因的 mRNA明显的剂量-依赖的增加。

2.检测在心血管系统中作用的体内试验

2.a)基因表达修饰的体内试验

溶于合适的溶剂的该试验化合物给小鼠或者鼠，通过胃管口服，腹 膜内或者静脉内服用。一般的剂量是0.1，0.5，1，5，10，20，50，100 和300mg物质每kg体重和服用。对照动物只接受溶剂。试验物质服用 后4，8或者24小时，动物用服用过量异氟烷处死并且除去要研究的随 后的颈和器官的骨折。器官的一部分在液氮中休克-冷冻。由器官部分如 在B.1.a)下描述获得总RNA并且其被转译成cDNA。要研究的基因的 mRNA的表达水平通过实时定量的聚合酶链式反应[TaqMan-PCR；Heid C.A.，Stevens J.，Livak K.J.，Williams P.M.，Genome Res.6(10)，986-94 (1996)]使用ABI Prism 7700序列探测仪(Applied Biosystems，Inc.)研 究。

根据本发明的物质导致口服或者肠胃外投药法后与安慰剂对照比 较对于在肾中的红细胞生成素的mRNA明显的剂量-依赖的增加。

2.b)血清中红细胞生成素水平的测定

在合适的溶剂中的该试验物质给小鼠或者鼠，腹膜内服药或者口 服，每日一次或者两次。一般的剂量是0.1，0.5，1，5，10，20，50， 100和300mg物质每kg体重和服用。安慰剂对照动物只接受溶剂。服 用前和最后服用物质后四小时，由动物由隐静脉(retroorbital)静脉丛 或者尾部静脉在短期麻醉下采50μl血。通过添加锂肝素使血不凝固。 通过离心获得血浆。在血浆中红细胞生成素的含量借助于红细胞生成素 -ELISA(mouse Epo Immunoassay，R&D Systems，Inc.， Minneapolis，美国)根据该厂家的说明测定。测定值借助于小鼠红细胞 生成素记录的参考尺寸转化为pg/ml。

根据本发明的物质导致口服和肠胃外投药法后与初始值和安慰剂 对照比较对于血浆红细胞生成素明显的剂量-依赖的增加。

2.c)周围血液细胞组成的测定

在合适的溶剂中的该试验物质每日一次或者两次给小鼠或者鼠腹 膜内或者口服几日。一般的剂量是例如0.1，0.5，1，5，10，20，50， 100和300mg物质每kg体重和服用。对照动物只接受溶剂。在研究结 尾，由动物由睚的静脉丛或者尾部静脉在短期麻醉下采血并且通过添加 柠檬酸钠使其不凝固。在合适的电子测量仪器中测定血样中红血球，白 血球和血小板的浓度。通过在每一种情况下1000红血球的显微镜拍摄 借助于用适合于该目的的着色剂溶液(KABE Labortechnik，Nümbrecht) 着色的血涂片测定网织红细胞的浓度。为了测定血细胞比容，由隐静脉 静脉丛通过血细胞比容毛细管采血并且在适合于该目的的离心机中毛 细管离心后人工读出血细胞比容值。

根据本发明的物质导致口服和肠外肠胃外投药法后与初始值和安 慰剂对照比较对于血细胞比容，红血球数和网织红细胞明显的剂量-依赖 的增加。

C.对于药物组合物的实施方案实施例

根据本发明的化合物可以转化为如下药物制剂。

片剂：

组成：

100mg根据本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米 淀粉(国产的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen， 德国)和2mg硬脂酸镁。

片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。

制备：

根据本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用5％浓度PVP在水中 的溶液(w/w)造粒。干燥后，颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用 常用的压片机压制(对于片剂形式参见上面)。15kN的压力用作压制 的推荐值。

口服悬浮液

组成：

1000mg根据本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg (来自FMC，宾夕法尼亚，美国的黄原胶)和99g水。

10ml口服悬浮液相当于具有100mg根据本发明的化合物的单独剂 量。

制备：

Rhodigel悬浮于乙醇中并且向悬浮液中添加根据本发明的化合物。 伴随搅拌添加水。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel已经结束溶胀。

口服溶液：

组成：

500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。 20g口服溶液相当于具有100mg根据本发明的化合物的单独剂量。

制备：

根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中，同 时搅拌。搅拌操作继续直到根据本发明的化合物的溶解完成。

体内溶液

根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理可接受的 溶剂(例如等渗压盐溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。 溶液经过无菌过滤并且转入无菌的和无热原的注射容器。