一种可用于制备化疗药物的化合物
阅读：584发布：2020-05-13
专利汇可以提供一种可用于制备化疗药物的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种式I所示化合物及其晶体，其可用于制备用于鳞癌化疗的药物，所述鳞癌为 口腔 鳞癌、 宫颈 鳞癌或食道鳞癌。I，下面是一种可用于制备化疗药物的化合物专利的具体信息内容。
一种可用于制备化疗药物的化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种可用作化疗剂的化合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)简称鳞癌，常发生在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、咽喉等处。有些部位如支气管、胆囊、肾等处，正常时虽不由鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而发生鳞状细胞癌。此癌肉眼上常呈菜花状，也可因癌组织坏死脱落而形成溃疡。癌组织也同时向深层作浸润性生长。
[0003] 鳞状细胞癌是皮肤表皮细胞的一种恶性肿瘤。发病率约为眼睑恶性肿瘤的8%。多见于50岁上老年人。男性多于女性。好发于眼睑皮肤结膜交界处的皮肤棘细胞层。开始呈结节 状，与基底细胞癌很相似，但角质丰富，随肿瘤之发展，可出现疼痛，特别是当肿瘤侵及眶上、下神经时。 鳞状细胞癌临床上可分为二种类型：溃疡型：溃疡底部坚硬、充血、溃疡较深 ，高低不平，边缘高起，甚至外翻，有时呈火山口状。菜花状或乳头状：肿瘤向表面发展，可以很大，表面呈菜花状或乳头状，表面有破溃感染则有腥臭味。 鳞状细胞癌恶性程度较基底细胞癌大，生长快，破坏范围广，可以破坏眼睑、眼球、眼眶、鼻窦及面部等。一般易沿淋巴组织转移到附近组织，如耳前及颌下淋巴结甚至全身。这是它与基底细胞癌的不同点。
[0004] 以往的鳞癌化疗多采用顺铂(Cisplain, DDP)与5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的联合化疗方案，有效率为25%~35%，中位生存时间为6~9个月，主要副作用为粘膜炎和骨髓抑制，但至今没有循证医学证据，证明化疗能延长晚期鳞癌患者的生存。2006年Homs等(Homs MYV, v. d. Gaast A, Siersema PD, et al. 2006)发表了晚期鳞癌化疗的Meta分析，收集了7个随机对照临床试验，结果表明，以DDP联合5-FU为主的化疗并不能延长鳞癌患者的生存。
[0005] 因此仍然需要开发对鳞癌进行有效化疗的小分子化合物制备化疗药物。
发明内容
[0006] 本发明的目的之一就是针对鳞癌临床治疗的问题，开发新的化合物在治疗鳞癌药物中的用途。
[0007] I本发明的另一目的是提供了一种治疗鳞癌的药物制剂，其含有上述化合物或所述化合物的晶体形式作为活性成分，另外还含有任何药物上可接受的助剂。当把本发明的药物制剂施于哺乳动物，如人类时，日剂量通常由处方医师决定，并且剂量一般随个体患者的年龄、体重、性别和反应以及患者的症状的严重程度而变。通常，成人给药剂量为1-500 mg活性成分/kg体重每天，优选5-300 mg活性成分/kg体重每天，更优选10-200 mg活性成分/kg体重每天。
具体实施方式
[0008] 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均购自Sigma Biochemical and Organic Compounds for Research and Diagnostic Clinical Reagents公司。
[0009] 实施例1：式I化合物的制备：(1)(E)-4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成
向100 mL三口烧瓶中依次加入2-羟基苯甲醛(20.0 mmol)，24 mL丙酮，10 mL水，室温搅拌至固体全部溶解，逐滴滴加氢氧化钠(24 mmol)+20 mL水的溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液，反应完全，旋转蒸发除去丙酮，向残液中加入70 mL热水至红色固体全部溶解，通入二氧化碳30 min左右至反应液不再变色为止，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用丙酮/水重结晶，得到淡黄色固体，收率：
78.3%，熔点：137~139 °C。
向100 mL三口烧瓶中依次加入2-羟基苯甲醛(20.0 mmol)，24 mL丙酮，10 mL水，室温搅拌至固体全部溶解，逐滴滴加氢氧化钠(24 mmol)+20 mL水的溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液，反应完全，旋转蒸发除去丙酮，向残液中加入70 mL热水至红色固体全部溶解，通入二氧化碳30 min左右至反应液不再变色为止，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用丙酮/水重结晶，得到淡黄色固体，收率：
78.3%，熔点：137~139 °C。
[0010] (2)(1E,4E)-1-(2-羟基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成向100 mL三口烧瓶中依次加入(E)-4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮(20.0 mmol)，4-巯甲基苯甲醛(20.1mmol)，50 mL无水乙醇，10 mL水，搅拌至固体全部溶解，逐滴滴加氢氧化钠(27 mmol)+15 mL水的溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液，反应结束后，旋转蒸发除去丙酮，向残液中加入70 mL热水至红色固体全部溶解，通入二氧化碳30 min左右至反应液不再变色为止，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用无水乙醇/水重结晶，得到淡黄色晶体，收率：68%，熔点：126~129 °C。
[0011] (3)(1E,4E)-1-[2-(4-巯甲基)苄氧基苯基]-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成向250 mL三口瓶中，依次加入(1E,4E)-1-(2-羟基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(23 mmol)，碘化钾(0.23 mmol)，碳酸钾(26 mmol)，100 mL丙酮，在室温下搅拌，后滴加4-巯甲基苄氯(26 mmol)，加热回流，溶液颜色由红色变为深黄色时，反应完全，趁热过滤除去过量的碘化钾，碳酸钾，将滤液旋除溶剂，得红黄色晶体，收率：76%，熔点：
88~90 °C。
88~90 °C。
[0012] (4)(1E,3Z,4E)-1-[2-(4-巯甲基)苄氧基苯基]-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成在100 mL单口瓶中，依次加入(1E,4E)-1-(2-((4-巯甲基))苄氧基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(13 mmol)，盐酸羟胺(43 mmol)，无水乙醇60 mL，吡啶30 mL，在室温下搅拌，溶液由悬浮液变为黄色清液，反应完全，旋转蒸发除去溶剂，加入25 mL氯仿，用5%稀盐酸(体积比)酸化，调节pH值约为6，用30 mL×4水洗，干燥，过滤，脱溶，得黄色粘稠液，加入10 mL乙酸乙酯，则有固体析出，抽滤，丙酮/水重结晶，得白色固体，收率：67%，熔点：143~144 °C。
[0013] (5)苄基-(1E,3Z,4E)-1-[2-(4-巯甲基)苄氧基苯基]-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成向50 mL 三口瓶中加入氢化钠(2.0 mmol)，四氢呋喃7 mL，在室温下搅拌，在冰水浴条件下滴加(1E,3Z,4E)-1-(2-((4-巯甲基))苄氧基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(1.45 mmol)+5 mL四氢呋喃的溶液，撤去冰浴，在室温下搅拌2 h，反应液由黄色变为红色，滴加苄氯(1.5 mmol)+5 mL四氢呋喃的溶液，室温下反应，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，加入25 mL二氯甲烷，用5%稀盐酸(体积比)调节
pH值约为6，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，用硅胶薄层层析分离[V(正己烷):V(乙酸乙酯)=7:1]，得到目标化合物。
pH值约为6，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，用硅胶薄层层析分离[V(正己烷):V(乙酸乙酯)=7:1]，得到目标化合物。
[0014] 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3, ppm) δ: 7.66 (t, J=5 Hz, 1H, H6(Ar(OCH2)),7.60~6.81 (m, 20H, ArH, CH=CH), 5.21 (s, 2H, Ar(OCH2)), 5.09 (s, 2H, N=O-CH2),
3.84 (s, 3H, -OCH3), 3.74 (s, 3H, -OCH3).
实施例2：药效试验：
表1列出了试验用细胞株
表1 试验用细胞株
细胞株 来源组织学来源和类型
KB ATCC口腔鳞癌SquamousCarcinoma
HELA ATCC宫颈鳞癌CervicalSquamousCarcinoma
NIH-3T3(正常) ATCC小鼠胚胎纤维母细胞
*ATCC：American Type Culture Collection
应用磺酰罗丹明B蛋白染色法，检测药物对鳞癌细胞增殖生长的抑制作用。主要步骤如下：
根据预试验测定的细胞生长速率(倍增时间)，接种一定数量的对数生长期细胞于96孔培养板(90 μl/孔)。生长24小时，避光条件下加入不同浓度的式I化合物及其晶体形式。同时设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞凋零孔。然后癌细胞在37℃、5% CO2条件下培养72小时，弃去培养液，用10% TCA固定细胞。4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1%冰醋酸配置的SRB(Sigma) 4 mg/ml溶液100 μl/孔，室
3.84 (s, 3H, -OCH3), 3.74 (s, 3H, -OCH3).
实施例2：药效试验：
表1列出了试验用细胞株
表1 试验用细胞株
细胞株 来源组织学来源和类型
KB ATCC口腔鳞癌SquamousCarcinoma
HELA ATCC宫颈鳞癌CervicalSquamousCarcinoma
NIH-3T3(正常) ATCC小鼠胚胎纤维母细胞
*ATCC：American Type Culture Collection
应用磺酰罗丹明B蛋白染色法，检测药物对鳞癌细胞增殖生长的抑制作用。主要步骤如下：
根据预试验测定的细胞生长速率(倍增时间)，接种一定数量的对数生长期细胞于96孔培养板(90 μl/孔)。生长24小时，避光条件下加入不同浓度的式I化合物及其晶体形式。同时设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞凋零孔。然后癌细胞在37℃、5% CO2条件下培养72小时，弃去培养液，用10% TCA固定细胞。4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1%冰醋酸配置的SRB(Sigma) 4 mg/ml溶液100 μl/孔，室
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