芴衍生物，含有它的组合物及用途
阅读：533发布：2021-12-17
专利汇可以提供芴衍生物，含有它的组合物及用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的式(1)产品，其中A1、A2、A3和A4代表Cra或N，R1和R1′是这样的，一个代表H、Hal、C1C3-烷基、C1C3-烷 氧 基、烷基-OH、CF3、氰基、羧基或甲酰胺基，而另一个代表Hal；CF3；OH；SH；硝基； 氨 基；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-OH、NH-CO-O烷基NH-CO-NH2；羧基；CN；CO-NH2；X-(CH2)m-烷基；X-(CH2)m-环烷基；X-(CH2)m-杂环烷基；X-(CH2)m-芳基或X-(CH2)m-杂芳基，其中X＝单键、CH2、CH＝CH、CH2-O、CH2-NH、CH2-C(O)、CH2-C(O)-O、CH2-C(O)-NH、CH2-NH-(CO)、CH2-NH-S(O)、CH2-NH-S(O)2、O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-NH-C(O)、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、；NH-CS、NH-S(O)或NH-S(O)2；m＝0、1或2，或者R1和R′1与它们连接的C一起构成基＝O；＝S；＝N-OH；＝N-NH2；＝N-NH-CO-NH2、＝CH-OH；＝Y1-(CH2)m-芳基或＝Y1-(CH2)m杂芳基，其中Y1代表CH、CH-CO-、CH-CO-NH、N、N-O或N-NH-，m＝0、1或2，或者环，R2和R2′代表H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷硫基、游离或酯化羧基、甲酰胺、CO-NH(烷基)和CO N(烷基)2，p＝1-3和p′＝1-4；Ra代表H；卤素；CF3；羟基；巯基；硝基；氨基；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2；羧基；CN；CO-NH2；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-环烷基、Y-(CH2)n-杂环烷基、Y-(CH2)n-芳基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y＝O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、NH-C(O)、NH-S(O)或NH-S(O)2，n＝0、1、2或3，其中所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，这些产品作为药物呈任何互变异构体和异构体形式和盐。，下面是芴衍生物，含有它的组合物及用途专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物：
式中：
A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N；
R1和R1′是这样的：或者R1和R1′相同或不同，它们是这样的，R1和R1′之一代表氢；
R1和R1′的另一个基选自H；卤素；羟基；氨基；NH-CO-H；-NH-CO-O烷基、NH-CO-NH2、羧基；-X-(CH2)m-烷基；X-(CH2)m-环烷基；-X-(CH2)m-杂环烷基；-X-(CH2)m-芳基或-X-(CH2)m-杂芳基，其中X＝单键、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；-NH-CS-或-NH-S(O)2-，其中m＝0、1或2，所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该烷基具有至多6个碳原子，该环烷基含有3-10个链节，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代，或者R1和R′1与它们连接的碳原子一起构成＝O；＝N-OH；＝N-NH2；＝
N-NH-CO-NH2、＝CH-OH；＝Y1-(CH2)m-芳基或＝Y1-(CH2)m-杂芳基，其中Y1代表CH-CO-NH、N-O-或N-NH-，其中m＝0、1或2，其中芳基和杂芳基是如上所定义的且任选被取代，
R2和R′2，相同或不同，独自选自H、卤素、氰基和氨基，
p和p′，相同或不同，分别代表1-4的整数和1-3的整数；
Ra选自H；卤素；CF3；羟基；SO2-NH2；SO2-N(CH3)2；硝基；氨基；游离羧基或用烷基酯化的羧基；CN；CO-NH2；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-杂环烷基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y代表单键或Y＝O、O-C(O)、C(O)-NH-、-C(O)N(CH3)-；CO，其中n＝0、1、2，或3，其中，烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被取代，该烷基具有至多6个碳原子，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代；
式(I)化合物取代基的所有烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个基取代，这些基相同或不同，选自：卤素、OH、CN、SH、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、COO烷基、CONH2、CO-NH-烷基、CO-NH-烷基-O-烷基、CO烷基、NH-COO烷基、NH-CO-NH2、NHCO烷基、烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基含有至多12个碳原子，
所述烷氧基含有至多12个碳原子，
所述环烷基为单环或双环的，且含有3-10个链节；
所述杂环烷基为单环或双环的，且含有4-10个链节，这些链节被一个或多个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子间隔开；
所述芳基为苯基或萘基；
所述杂芳基为单环或双环的，且含有4-10个链节，这些链节被一个或多个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子间隔开；
以及所述式(I)化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
2.如权利要求1所限定的式(I)化合物，其名称如下：
-4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)
-N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼，E和Z异构体的60/40混合物
-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
-4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)
-1H-吡唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺三氟乙酸盐
-1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
-1H-吲唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吲哚-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-1H-吲哚-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
-2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-喹啉-5-羧酸[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-羟甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3-甲基-异烟酰胺-1，8-萘啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴)-9(R，S)-基]-酰胺
-1-甲 基 -1H- 吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
-1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-甲基氨基-异烟酰胺
-N-[4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-6- 溴 -3H- 咪 唑 并 [4，5-b] 吡 啶 -7- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯
-2- 叔 - 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 异 烟 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-3-羟基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，
S)-基]-酰胺
-2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-3- 溴 -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
-9H-嘌呤-6-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-5-氨基-3H-1，2，3-三唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-6- 甲 基-2- 甲 基 氨 基 - 嘧 啶-4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-6-甲氧基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，
S)-基]-酰胺
-3，5-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺
-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺-4-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺-2，4-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 氰 基 -6- 氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰
胺
-2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，
S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2，3-二甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，
S)-基]-酰胺
-2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
-2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺左旋对映异构体
-3-甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，
S)-基]-酰胺
-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 三 氟 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 甲 氧 基 羰 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 甲 酰 胺 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨磺酰-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 三 氟 甲 氧 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-(3-乙酰基-2，2-二甲基-环丁烷-1-基)乙酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡
啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺非对映异构体D
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5-氟 -6- 吗 啉 代 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[2-氨基-5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-y1)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸 [4-(5-甲 基 氨 基 羰 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯 并[2，3-b]吡 啶-4-羧 酸[4-(5-二 甲基 氨 基羰 基-1H-苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-5-(2-二甲基氨基-乙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(4，5，6，7- 四 氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(3-甲氧基丙基)氨基羰基-1H-苯并咪
唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基-1H-苯并咪
唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡 咯并[2，3-b]吡 啶-4-羧 酸[4-(6-二 甲 基氨 磺酰 基-1H-苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-[5-(吡咯烷-1-基)羰基)-1H-苯并咪
唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸右旋对映异构体
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 二 甲 基 氨 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪
唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-[6-(甲基-4(5)-咪唑啉-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-羟基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体
-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体
-2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6-氟 -5- 甲 氧 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氟 -5- 羟 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
以及所述式(I)化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
3.如权利要求1所限定的式(I)化合物，其名称如下：
-4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)
-N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼，E和Z异构体的60/40混合物
-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
-4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)
-1H-吡唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺三氟乙酸盐
-1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
-1H-吲唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吲哚-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-1H-吲哚-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
-2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-喹啉-5-羧酸[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-羟基甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3-甲基-异烟酰胺-1，8-萘啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1-甲 基 -1H- 吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
-1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-甲氨基-异烟酰胺
-N-[4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-6- 溴 -3H- 咪 唑 并 [4，5-b] 吡 啶 -7- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基酯
以及所述式(I)化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
4.如权利要求1所限定的式(I)化合物，其名称如下：
-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
-4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)
-1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
-2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
-1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-6- 溴 -3H- 咪 唑 并 [4，5-b] 吡 啶 -7- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯
以及所述式(I)化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
5.如权利要求1所限定的式(I)化合物，其名称如下：
-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
-2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺-6- 溴 -3H- 咪 唑 并 [4，5-b] 吡 啶 -7- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
以及所述式(I)化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
6.药物组合物，它们含有至少一种如权利要求1-5中任一项所限定的化合物作为活性组分。
7.如权利要求6中所限定的药物组合物，它们还含有抗癌的其它化疗药物的活性组分。
8.根据权利要求6或7所限定的药物组合物，其特征在于它们用作药物。
9.根据权利要求6或7所限定的药物组合物，其特征在于它们用作用作癌化疗的药物。
10.根据权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物或所述式(I)化合物在药学上可接受的盐在制备用于抑制HSP90蛋白酶活性的药物中的用途。
11.根据权利要求10所限定的用途，其中HSP90蛋白是细胞培养物中。
12.根据权利要求10或11所限定的用途，其中HSP90蛋白是在哺乳动物中。
13.根据权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物或所述式(I)化合物在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗以蛋白HSP90活性失常为特征的疾病。
14.根据权利要求13的用途，其中预防或治疗的疾病是哺乳动物体内的疾病。
15.根据权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物或所述式(I)化合物在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗下述疾病：血管增生紊乱、纤维变性紊乱、血管细胞增生紊乱、代谢紊乱、过敏性反应、哮喘、血栓、神经系统疾病、视网膜病变、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性症或肿瘤疾病。
16.根据权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物或所述式(I)化合物在药学上可接受的盐在制备药物用于治疗癌的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中待治疗疾病是实体或液体肿瘤癌。
18.根据权利要求17的用途，其中待治疗疾病是耐细胞毒素剂的癌。
19.根据权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物或所述式(I)化合物在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌、转移性黑色素瘤、甲状腺肿瘤和肾癌的癌。
20.根据权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物或所述式(I)化合物在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于癌的化疗。
21.根据权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物或所述式(I)化合物在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物单一或并用用于化疗癌。
22.根据权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物或所述式(I)化合物在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物单一使用或与化疗或放疗并用或与其它治疗剂交替并用。
23.根据权利要求22的用途，其中这些治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。
24.如权利要求1-5中任一项所限定的式(I)化合物，其作为HSP90的抑制剂，以及所述式(I)化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
芴衍生物，含有它的组合物及用途
[0001] 本发明涉及新的化学化合物，即芴衍生物，更特别地涉及新的4-(苯并咪唑-2-基)芴衍生物或4-(氮杂苯并咪唑-2-基)芴衍生物，含有它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
[0002] 更特别地，根据第一个方面，本发明涉及新的4-(苯并咪唑-2-基)芴衍生物或4-(氮杂苯并咪唑-2-基)芴衍生物，它们具有抗癌活性，特别地Hsp90伴侣蛋白的抑制活性，更特别地通过抑制Hsp90伴侣蛋白的ATPase类催化活性。
[0003] 伴侣蛋白：
[0004] “热激蛋白”(HSPs)族的分子伴侣根据其分子量进行分类(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们在细胞蛋白合成与降解之间是关键的平衡元素，而这些细胞蛋白决定了蛋白的合理折叠。它们对细胞应激反应起到极其重要的作用。通过它们与在细胞增殖或凋亡中涉及的各个用户蛋白缔合，在调节该细胞各个主要功能中也牵涉这些HSPs，特别是Hsp90(JollyC. 和 Morimoto R.I.，《J.N.Cancer Inst.》，(2000)，92，1564-72；SmithD.F. 等 人，《Pharmacological Rev.》，(1998)，50，493-513；Smith D.F.，《Molecular Chaperons in the Cell》，165-178，Oxford University Press2001)。
[0005] 人的各种病理是关键蛋白不合理折叠的结果，特别因某些蛋白聚集而导致神经变性疾病，如在阿耳茨海默氏病和舞蹈病或与传染性蛋白微粒相关的疾病中(Tytell M.和Hooper P.L.，《Emerging Ther.Targets》，(2001)，5，3788-3796)。在这些病理中，目的在于抑制以激活应激途径为目的的Hsp90(例如Hsp70)的方法可能是有益的。
[0007] Hsp90伴侣是该细胞蛋白含量的1-2％，近来已证明这种伴侣在抗癌治疗中是特别有希望的靶(参见：Moloney Ar和Workman P.，《ExpertOpin.Biol.Ther.》，(2002)，2(1)，3-24；Choisis等人，《Drug DiscoveryToday》，(2004)，9，881-888)。这种好处特别与Hsp90同Hsp90的主要客户蛋白(即在肿瘤发展六种机制中涉及的蛋白)的细胞质相互作用相关，例如Hanahan D.和Weinberg R.A.定义的机制(《Cell》，(2002)，100， 57-70)，即：
[0008] -没有生长因子时的增殖能力：EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等，
[0009] -避免凋亡的能力：p53、Akt、survivine突变形式，
[0011] -具有激活血管生成的能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等，
[0012] -具有增殖而无复制限制的能力：hTert等，
[0013] -具有入侵新组织与转移的能力：c-Met。
[0014] 在Hsp90的其它客户蛋白中，类固醇激素受体，例如雌激素受体或雄激素受体，在抗癌治疗中也都具有重要的意义。
[0015] 近来已证明，Hsp90的α形式通过其与MMP-2金属蛋白酶的相互作用也具有细胞外的作用，它本身在肿瘤入侵中也被涉及(Eustace B.K.等人，《Nature Cell Biology》，(2004)，6，507-514)。
[0016] Hsp90是由两个被强电荷区域分开的N-和C-末端域构成的。通过核苷酸和共-伴侣固定协调的这两个域之间的动力学相互作用，决定了该伴侣构象及其激活态。客户蛋白缔合主要取决于Hsp70/Hsp40、Hop60等共-伴侣的性质、与Hsp90N-末端域连接的ADP或ATP核苷酸的性质。因此ATP水解成ADP与ADP/ATP交换因子控制整个伴侣《机制》，还证明了，足以防止ATP水解成ADP-激活Hsp90的ATPasique-以便将客户蛋白释放在细胞质中，它们这时会在蛋白酶体中降解(Neckers L和Neckers K，《Expert Opin.Emerging Drugs》，(2002)，7，277-288；NeckersL，《Current Médicinal Chemistry》，(2003)，10，733-739；Piper P.W.，《Current Opin.Invest.New Drugs》，(2001)，2，1606-1610)。 [0017] 在除癌症外的病理中Hsp90及其抑制剂的作用
[0018] i)舞蹈病：这种神经变性疾病是因在亨廷顿蛋白编码基因的外显子1中三联体CAG的延伸所致。已证明，格尔德霉素因伴侣Hsp70和Hsp40过表达而抑制这种蛋白聚集(《Human Molecular Genetics》，10：1307，2001)。
[0019] ii)帕金森氏病：这种疾病是因逐渐失去多巴胺能神经元所致，并且其特征在于α-突触核蛋白聚集。已证明格尔德霉素能保护果蝇不会受到α-突触核蛋白对这些多巴胺能神经元的毒性。
[0020] iii)病灶脑部局部缺血：使用鼠动物模型证明，格尔德霉素防止脑 发生脑局部缺血，其原因是Hsp90抑制剂刺激《热激蛋白》编码基因转录的作用。
[0021] iv)阿耳茨海默氏病和多发性硬化：这些疾病部分因脑部中前炎性细胞因子和NOS感应形式(氧化氮合成酶)的表达所致，并且这种缺失表达被其应激反应消除。特别地，Hsp90抑制剂能保持这种应激反应，还离体证明了，格尔德霉素和17-AAG在脑神经胶质细胞中具有消炎活性(《J.Neuroscience Res.》，67：461，2002)。
[0022] v)肌萎缩性侧索硬化：这种神经变性疾病因逐渐缺失运动神经元所致。已证明，arimoclomol、热激蛋白诱发剂延缓该疾病在动物模型中的发展(《Nature Medicine》，10：402，2004)。由于Hsp90抑制剂也是热激蛋白诱发剂(《Mol.CeII Biol.》，19：8033，1999；
《Mol.CeII Biol.》，18：4949，1998)，可能的是这类抑制剂在这种病理中可能获得有益的作用。
《Mol.CeII Biol.》，18：4949，1998)，可能的是这类抑制剂在这种病理中可能获得有益的作用。
[0023] 另一方面，Hsp90蛋白抑制剂在各种疾病中可能是特别有效的，前面列举的癌除外，例如寄生虫、病毒、真菌感染疾病，或神经变性疾病，以及因对Hsp90和特定客户蛋白直接作用引起的疾病。下面给出几个实例：
[0024] vi)疟疾：恶性疟原虫的蛋白Hsp90与人的蛋白Hsp90有59％同一性和69％相似性，已证明格尔德霉素抑制活体外寄生虫的生长(《MalariaJournal》，2：30，2003；《J.Biol.Chem.》，278：18336，2003；《J.Biol.Chem.》，279：46692，2004)。 [0025] vii)马来丝虫病和班克罗夫特氏丝虫病：这些lymphatique丝虫寄生虫具有可能被这种人蛋白抑制剂抑制的蛋白Hsp90。事实上，已证明其它相近寄生虫，pahangi丝虫，后者对用格尔德霉素抑制很敏感。pahangi丝虫与人的序列是80％相同，87％相似(《Int.J.for Parasitology》，35：627，2005)。
[0026] viii)弓浆虫病：弓形虫虫体(即引起弓浆虫病的寄生虫)具有伴侣蛋白Hsp90，已证明在速殖体-缓殖子的转换过程中，相应于该伴侣蛋白Hsp90的由慢性感染到活动弓浆虫病的诱发作用。此外，格尔德霉素在活体外阻断这种速殖体-缓殖子转换(《J.Mol.Biol.》，350：723，2005)。
[0027] ix)耐治疗的霉菌病：可能的是蛋白Hsp90使抗麻醉药发展具有潜力，同时使新突变得到发展。因此，单一或与其它抗真菌治疗结合的 Hsp90抑制剂可能在治疗某些抗性菌株中显示出有效性(《Science》，309：2185，2005)。另外，Neu Tec Pharma研制的抗-Hsp90抗体论证了对氟康唑敏感而有抗性的白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、假丝酵母和近平滑念珠菌的体内活性(《Current MolecularMedicine》，5：403，2005)。 [0028] x)肝炎B：Hsp90是其中一种宿主蛋白，该宿主在该病毒复制循环过程中与肝炎B病毒的反义转录酶相互作用。已证明格尔德霉素抑制病毒DNA复制与病毒RNA封装(《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》，93：1060，1996)。
[0029] xi)肝炎C：人的蛋白Hsp90通过病毒蛋白酶参与蛋白NS2与NS3之间的分裂步骤。格尔德霉素与根赤壳菌素能体外抑制这种NS2/3分裂(《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》，98：13931，2001)。
[0030] xii)疱疹病毒：已证明格尔德霉素具有体外抑制病毒HSV-1复制活性，还具有良好的治疗指数(《抗微生物剂与化疗》(Antimicrobial Agentsand Chemotherapy)，48：867，2004)。这些作者还发现格尔德霉素对其它病毒HSV-2、VSV、Cox B3、H1V-1和冠状病毒SARS(未证实给出)的活性。
[0031] xiii)登革热(或热带流行性感冒)：已证明人蛋白Hsp90参与该病毒的进入步骤，同时生成还含有Hsp70的配合物，Hsp70用作该病毒的受体；抗-Hsp90抗体降低了病毒的体外感染能力(《病毒学杂志》(J.ofVirology)，79：4557，2005)。
[0032] xiv)脊柱和廷髓肌肉萎缩：(SBMA)，遗传性神经变性疾病的特征在于在雄激素的受体基因中CAG三联体延伸。已证明17-AAG(格尔德霉素衍生物)对用作这种疾病实验模型的转基因动物具有活体内活性(《Nature Medicine》，11：1088，2005)。
[0033] Hsp90抑制剂：
[0034] Hsp90的第一种已知抑制剂是amsamycin类的化合物，具体地格尔德霉素(1)和除莠霉素A(Herbimycine A)。X射线研究表明格尔德霉素与Hsp90N-末端域的ATP位点连接，其中它抑制该伴侣的ATPase活性(Prodromou C.等人，《Cell》，(1997)，90，65-75)。 [0035] 实际上，NIH和Kosan BioSciences确保了17AAG(2)的临床发展，它是由格尔德霉素(1)衍生的Hsp90抑制剂，该格尔德霉素(1)阻断Hsp 90 的ATPase活性，同时与ATP的N-末端识别位点连接。17AAG(1)的I期临床试验结果导致今天开始II期试验，但还是把这些研究工作投向更易溶的衍生物，例如类似物(3)(Kosan BioSciences的17DMAG)，即二甲基胺链的运载子，代替甲氧基残基，还投向17AAG的优化配方(ConformaTherapeutics的CNF1010)：
[0036]
[0037] 根赤壳菌素(4)也是一种天然来源的Hsp90抑制剂(Roe S.M.等人，《J.Med Chem.》，(1999)，42，260-66)。然而，如果它远不是好的Hsp90活体外抑制剂，它对亲核试剂的代谢不稳定性使其难以在活体内使用。Kyowa Hakko Kogyo公司研制了稳定性很好的肟衍生物，例如KF55823(5)或KF 25706(Soga等人，《癌研究》(Cancer Research)，(1999)，59，2931-2938)。
[0038]
[0039] 最近还描述了属于根赤壳菌素的天然来源的结构，如ConformaTherapeutics公司的玉米赤霉烯酮(6)(WO 03041643)或化合物(7-9)。
[0040]
[0041] 天然来源的Hsp90抑制剂，新生霉素(10)与位于蛋白C-末端域的不同ATP位点连接(Itoh H.等人，《Biochem J.》，(1999)，343，697-703)。
[0042]
[0043] 最近将称之Pipalamycin或ICI101的酯肽描述是Hsp90 ATP位点的非竞争抑制剂(《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，(2004)，370，1288-1295)。
[0044] 还把嘌呤类，如PU3(11)化合物(Chiosis等人，《Chem.Biol.》，(2001)，8，289-299)和PU24FCI(12)(Chiosis等人，《Curr.Cane.DrugTargets》，(2003)，3，371-376)描述是Hsp90的抑制剂：
[0045]
[0047] 专利申请WO2004/050087(Ribotarget/Vernalis)要求保护一类吡唑，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
[0048] 专利申请WO2004/056782(Vernalis)要求保护新一类吡唑，它们用于 治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
[0049] 专利申请WO2004/07051(Vernalis)要求保护芳基异 唑衍生物，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
[0050] 专利申请WO2004/096212(Vernalis)要求保护第三类吡唑，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
[0051] 专利申请WO2005/00300(Vernalis)更一般地要求保护用芳基取代的5个链节杂环，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
[0052] 专利申请WO2005/00778(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为HsP90抑制剂的一类苯甲酮衍生物，它们用于治疗肿瘤。
[0053] 专利申请WO2005/215528(Vernalis)要求保护一类嘧啶并噻吩衍生物，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
[0054] 《欧洲医药化学杂志》(European Journal of Medicinal Chemistry)1988，23(2)，165-172描述了下述化合物CAS 116792-62-2的制备和羟醛还原酶抑制活性：
[0055]
[0056] 本发明涉及式(I)产品：
[0057]
[0058] 式中：
[0059] A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N或NRb；其中Rb 代表烷基、烷氧基或OH，
[0060] R1和R1′或者是这样的：相同或不同的R1和R1′是这样的，R1和R1′之一代表氢原子或卤素原子，或选自C1C3-烷基、C1C3-烷氧基、烷基-OH、CF3、氰基、羧基和甲酰胺基的基；
[0061] R1和R1′的另一个基选自H；卤素；CF3；羟基；巯基；硝基；氨基；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-OH、NH-CO-O烷基、NH-CO-NH2；羧基；CN；CO-NH2；X-(CH2)m-烷基；X-(CH2)m-环烷基；X-(CH2)m-杂环烷基；X-(CH2)m-芳基或X-(CH2)m-杂芳基，其中X＝单键、CH2、CH＝CH、CH2-O、CH2-NH、CH2-C(O)、CH2-C(O)-O、CH2-C(O)-NH、CH2-NH-(CO)、CH2-NH-S(O)、CH2-NH-S(O)2、O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-NH-C(O)、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；
NH-CS、NH-S(O)或NH-S(O)2、-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-；-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；其中m＝0、1或2，所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节、该芳基含有6-10个链节，以及任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，该链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代，
NH-CS、NH-S(O)或NH-S(O)2、-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-；-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；其中m＝0、1或2，所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节、该芳基含有6-10个链节，以及任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，该链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0062] 或者R1和R′1与它们连接的碳原子一起构成基＝O；＝S；＝N-OH；＝N-NH2；＝N-NH-CO-NH2；＝CH-OH；＝Y1-(CH2)m-芳基或＝Y1-(CH2)m-杂芳基，式中Y1代表CH、CH-CO-、CH-CO-NH、N、N-O或N-NH-，其中m＝0、1或2，式中芳基和杂芳基是如前面所定义的，并任选地被取代，
[0063] 或者R1和R′1与它们连接的碳原子一起构成部分饱和环，该环由4-6个链节组成，并任选地含有1-3个选自O、S、N或NR4的杂原子，其中R4代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0064] R2和R′2，相同或不同，独自选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷硫基(甲硫基)、游离羧基或用烷基酯化的羧基、甲酰胺、CO-NH(烷基)和CO N(烷基)2，所有的烷基、烷氧基和烷硫基任选地被取代， [0065] p和p′，相同或不同，分别代表1-4的整数和1-3的整数；
[0066] Ra选自H；卤素；CF3；羟基；OCF3；SO2-NH2；SO2-NH(alk)；SO2-N(alk)2；巯基；硝基；氨基；NH(alk)；N(alk)2；NH-OH；NH-CO-H； NH-CO-NH2；游离羧基或用烷基酯化的羧基，烷基本身任选地被取代；CN；CO-NH2；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-环烷基、Y-(CH2)n-杂环烷基、Y-(CH2)n-芳基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y代表单键或＝O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-C(O)N(CH3)-；CO；NH-C(O)、NH-S(O)或NH-S(O)2，其中n＝0、1、2，或3，在所述基中，这些烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代， [0067] 式(I)产品取代基的所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，
[0068] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0069] 因此，本发明涉及式(I)产品，其中：
[0070] A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N或NRb，其中Rb代表CH3或OH； [0071] Ra选自H；卤素；CF3；羟基；OCF3；SO2-NH2；SO2-NHCH3、SO2-N(CH3)2；巯基；硝基；氨基；NH(CH3)；N(CH3)2；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2；游离羧基或用烷基酯化的羧基，烷基本身任选地被取代；CO2-CH3；CO2-(CH2)3-N(CH3)2；CN；CO-NH2；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-环烷基、Y-(CH2)n-杂环烷基、Y-(CH2)n-芳基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y代表单键或＝O、-C(O)-NH-、-C(O)N(CH3)-；CO，其中n＝0、1、2，或3，在所述基中，这些烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0072] 所述式(I)产品的其它取代基R1、R1′、R2、R2′选自上述定义的任何一个取代基，
[0073] 式(I)产品取代基的所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，
[0074] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0075] 本发明涉及如前面所定义的式(I)产品，其中：
[0076] A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N；
[0077] R1和R1′是这样的：
[0078] 或者R1和R1′相同或不同，它们是这样的，R1和R1′之一代表氢原子或卤素或选自下述的基：C1C3-烷基、C1C3-烷氧基、烷基-OH、CF3、氰基、羧基和甲酰胺基；R1和R1′的另一个基选自H；卤素；CF3；羟基；巯基；硝基；氨基；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-OH、NH-CO-O烷基、NH-CO-NH2；羧基；CN；CO-NH2；X-(CH2)m-烷基；X-(CH2)m-环烷基；X-(CH2)m-杂环烷基；X-(CH2)m-芳基或X-(CH2)m-杂芳基，其中X＝单键、CH2、CH＝CH、CH2-O、CH2-NH、CH2-C(O)、CH2-C(O)-O、CH2-C(O)-NH、CH2-NH-(CO)、CH2-NH-S(O)、CH2-NH-S(O)2、O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-NH-C(O)、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；NH-CS、NH-S(O)或NH-S(O)2，其中m＝0、1或2，所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，其本身任选地被取代，
[0079] 或者R1和R1′与它们连接的碳原子一起构成＝O；＝S；＝N-OH；＝N-NH2；＝N-NH-CO-NH2、＝CH-OH；＝Y1-(CH2)m-芳基或＝Y1-(CH2)m-杂芳基，其中Y1代表CH、CH-CO-、CH-CO-NH、N、N-O或N-NH-，其中m＝0、1或2，其中芳基和杂芳基是如上所定义的，并任选地被取代，
[0080] 或者R1和R1′与它们连接的碳原子一起构成部分饱和环，该环由4-6个链节构成并任选地含有1-3个选自O、S、N或NR4的杂原子，其中R4代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0081] R2和R′2，相同或不同，独自选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷硫基、游离羧基或酯化羧基、甲酰胺、CO-NH(烷基)和CO N(烷基)2，
[0082] p和p′，相同或不同，分别代表1-4的整数和1-3的整数；
[0083] Ra选自H；卤素；CF3；羟基；巯基；硝基；氨基；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2；羧基；CN；CO-NH2；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-环烷基、Y-(CH2)n-杂环烷基、Y-(CH2)n-芳基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y＝O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、NH-C(O)、NH-S(O)或NH-S(O)2，其中n＝0、1、2，或3，在所述基中，这些烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0084] 式(I)产品取代基的所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，
[0085] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0086] 在式(I)产品和下文中，使用的术语具有下述含义：
[0087] -术语卤素表示氟、氯、溴或碘原子，优选地氟、氯或溴原子。
[0088] -术语烷基表示含有至多12个碳原子直链或支链基，它选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、叔-戊基、新-戊基、己基、异己基、仲-己基、叔-己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及它们的直链或支链位置异构体。更具体地列举含有至多6个碳原子的烷基，特别地是甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。
[0089] -术语烯基表示含有至多12个碳原子，优选地4个碳原子的直链或支链基，它例如选自下述值：乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、n-丁烯基、i-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基以及它们的直链或支链位置异构体。在这些烯基值中，更具体地列举烯丙基或丁烯基值。
[0090] -术语炔基表示含有至多12个碳原子，优选地4个碳原子的直链或支链基，例如选自下述值：乙炔基、丙炔基、丁炔基、n-丁炔基、i-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、戊炔基或己炔基以及它们的直链或支链位置异构体。在这些炔基值中，更具体地列举丙炔基。 [0091] -术语烷氧基表示含有至多12个碳原子，优选地6个碳原子的直链或支链基，例如选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲或叔直链丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基以及它们的直链或支链位置异构体。
[0092] -术语烷硫基或烷基-S-表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，具体地代表甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。在含有硫原子的基中，硫原子可以氧化成基SO或S(O)2。
[0093] -术语酰基或r-CO-表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，其中基r代表氢原子、烷基、环烷基、环烯基、环烷基、杂环烷基或芳基，这些基具有前面指出的值，并且如所指出的那样任选地被取代：例如可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，或戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基。
[0094] -术语环烷基表示含有3-10个链节的单环或双环碳环基，特别表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
[0095] -术语环烷基烷基表示一种基，其中环烷基和烷基选自前面指出的值：这个基因此例如表示环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
[0096] -酰氧基应该理解是酰基-O-基，式中酰基具有前面指出的意义：例如列举乙酰氧基或丙酰氧基。
[0097] -酰基氨基应该理解是酰基-N-基，式中酰基具有前面指出的意义。
[0098] -术语芳基表示单环不饱和基或由碳环稠合环构成的基。作为这样一种芳基实例，可以列举苯基或萘基。
[0099] -芳基烷基应该理解是由前面列举的任选取代烷基与也是前面列举的任选取代芳基组合得到的基：例如列举苄基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基。 [0100] -术语杂环基表示单环或双环碳环基，它是饱和(杂环烷基)或部分或完全不饱和(杂芳基)的，由4-10个链节构成，这些链节被一个或多个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子间隔开。
[0101] 作为杂环烷基，特别可以列举二 戊烷基、二 烷基、二噻茂烷基、硫代茂烷基、硫代 烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、二吖庚因基、咪唑啉烷基-2，4-二酮、吡唑烷基、吗啉基或四氢呋喃基、六氢吡喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基(chromanyle)、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、全 氢吡喃基、吡任哚烷基(pyrindolinyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或硫代吡咯烷基(thioazolidinyle)，所有这些基任选地被取代。
[0102] 在这些杂环烷基中，特别可以列举任选取代的哌嗪基、N-甲基哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、六氢吡喃基或硫代吡咯烷基。 [0103] 杂环烷基烷基应该理解是一种基，其中杂环烷基和烷基残基都具有上述的意义。 [0104] 在具有5个链节的杂芳基中，可以列举2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻三唑基、 唑基、二唑基、异 唑基、3-异 唑基、4-异 唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基，三唑基。
[0105] 有具有6个链节的杂芳基中，可以特别列举吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，嘧啶基，例如像2-嘧啶基，嘧啶烷基(pyrimidinyle)，例如像4-嘧啶烷基、5-嘧啶烷基，哒嗪基、吡嗪基，例如像3-吡嗪基、4-吡嗪基。
[0106] -作为含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂芳基，例如可以列举苯并噻吩基，例如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并呋喃基(furannyle)、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并 唑基、硫代萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、氮杂吲哚基和萘啶基。 [0107] 在这些稠合杂芳基中，更具体地可以列举苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘啶基、吲唑基、喹啉基，如4-喹啉基、5-喹啉基、异喹啉基，氮杂吲哚基，如4-氮杂吲哚基、3-氮杂吲哚基、咪唑并(4，5)吡啶、色烯基、indolizinyle、喹唑啉基，这些基如所述杂芳基指出的任选取代。
[0108] 烷基氨基应该理解是这些基，其中烷基选自以上列举的烷基。具有至多4个碳原子的烷基是优选的，可以列举例如直链或支链的甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。
[0109] 二烷基氨基应该理解是这些基，其中这些烷基相同或不同，选自上述列举的烷基。如上所述，具有至多4个碳原子的烷基是优选的，可以列举例如直链或支链的二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。
[0110] 术语环胺表示含有3-10个链节的单环或双环基，其中至少一个碳原子被氮原子取代，该环基还可以含有一个或多个选自O、S、SO2、N或 NR3的其它杂原子，其中R3如前面所定义：作为这样一些环胺实例，例如可以列举吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、二氢吲哚基、吡任哚烷基或四氢喹啉基。哌啶基、吗啉基或哌嗪基是优选的。
[0112] 术语“前药”表示一种产品，它可以在活体内通过代谢机制(例如水解)转化成式(I)产品。例如，含有羟基基团的式(I)产品酯通过活体内水解可以转化成其母体分子。或含有羧基基团的式(I)产品的酯通过活体内水解可以转化成其母体分子。
[0113] 作为含有羟基基团的式(I)产品酯的实例可以列举例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-p-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。 [0114] 特别有用的含有羟基基团的式(I)产品酯可以使用例如Bundgaard等人，《J.Med.Chem.》，1989，32，第2503-2507页描述的酸残基制备得到：这些酯特别地包括取代(氨基甲基)-苯甲酸酯、二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基基团可连接在一起或可被一个氧原子或一个任选取代氮原子(即含烷基的氮原子)间隔开，或(吗啉基-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉基-甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
[0116] -在这些成盐化合物中，无机碱，例如像钠、钾、锂、钙、镁或铵等效物，或有机碱，例如像甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺，
[0117] -在这些酯化化合物中，生成烷氧基羰基，例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基或苄氧基羰基的烷基，这些烷基可以被例如选自下述的基取代：卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、 氨基或芳基，例如像在氯甲基、羟基丙基、甲氧基-甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基-氨基乙基、苄基或苯乙基基团中。
[0118] 酯化羧基应该理解是例如这些基，像烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁基或叔-丁氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。 [0119] 还可以列举与易分开酯残基生成的基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，例如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰氧基烷基，例如甲氧基羰氧基甲基或乙基、异丙氧基羰氧基甲基或乙基。
[0120] 这样一些酯基名单例如在欧洲专利EP 0 034 536中可以见到。
[0121] 酰胺化羧基应该理解例如是-CONH2类的基，其中氢原子任选地被一个或两个烷基取代，生成烷基氨基或二烷基氨基，它们本身如上所述或如下文所述任选地被取代，这些基还可以与它们连接的氮原子一起构成如上所述的环胺。
[0122] 成盐羧基应该理解是例如与钠、钾、锂、钙、镁或铵等效物生成的盐。还可以列举与例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺的这些有机碱生成的盐。优选钠盐。 [0123] 当式(I)产品含有用酸可成盐的氨基时，当然应理解这些酸盐也是本发明的一部分。可以列举例如用盐酸或甲烷磺酸得到的盐。
[0124] 式(I)产品与无机酸或有机酸的加成盐例如可以是与下述酸生成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸；烷基单磺酸，例如像甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸；烷基二磺酸，例如像甲烷二磺酸、α，β-乙烷二磺酸；芳基单磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸。
[0125] 可以提醒该立体异构体在广义上可以定义为具有相同展开式，但这些不同基团在空间中排列不同的异构体，例如特别地在单取代的环己烷中，它的取代基可以处在轴向或赤道面位置，还可以定义为乙烷衍生物的可能不同旋转构象。但是，由于或者在双键上，或者在环上，固定取代基的不同空间排列而有其它类型的立体异构体，人们往往把这种立体异构体称之几何异构体或顺-反式异构体。本申请在最广义上使用术语立体异构体，因此涉及所有前面指出的化合物。
[0126] 本发明特别涉及如前面定义的式(I)产品，式中：
[0127] A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N；
[0128] Ra选自H；卤素；羟基；巯基；氨基；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-环烷基、Y-(CH2)n-杂环烷基、Y-(CH2)n-芳基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y＝O，其中n＝0、1、2，或3，其中所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，这些杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0129] 所述式(I)产品的其它取代基R1、R1′、R2、R2′选自上述定义的任何一个取代基，
[0130] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0131] 特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，其中A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N；
[0132] Ra选自H；卤素；羟基；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-环烷基、Y-(CH2)n-杂环烷基、Y-(CH2)n-芳基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y＝O，和n＝2或3，所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，和这些杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代， [0133] 所述式(I)产品的其它取代基R1、R1′、R2、R2′选自上述定义的任何一个取代基，
[0134] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0135] 特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中：
[0136] A1、A2、A3和A4是这样的，所有4个基都代表CRa，或其中一个基代表CRa，其它三个基相同或不同，代表N或CRa，其中Ra代表H；卤素；羟基或烷氧基；
[0137] 所述式(I)产品的其它取代基R1、R1′、R2、R2′选自上述定义的任何一个取代基，
[0138] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对 映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0139] Ra代表烷氧基时，Ra特别地代表甲氧基。
[0140] 更特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中A2或A3的一个基代表N，A2或A3中的另一个以及A1和A4代表CH，
[0141] 所述式(I)产品的其它取代基R1、R1′、R2、R2′选自上述定义的任何一个取代基，
[0142] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0143] 特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中R2和R2′，相同或不同，独自选自H、卤素、甲基、乙基、氨基、甲氧基、CH2-NH2、CH2-NHalk、CH2-N(alk)2、CH2-OH、CH2-Oalk。 [0144] p和p′相同或不同，分别代表1-4的整数和1-3的整数；
[0145] 所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、A3、A4、R1和R1′选自上述定义的任何一个取代基，
[0146] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0147] 特别地，本发明的目的是上述的式(I)产品，式中R2和R′2，相同或不同，独自选自H、卤素、甲基、乙基、氨基、甲氧基，
[0148] p和p′相同或不同，分别代表1-4的整数和1-3的整数；
[0149] 所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、A3、A4、R1和R1′选自上述定义的任何一个取代基，
[0150] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0151] 特别地，本发明的目的是上述的式(I)产品，式中R2和R′2，相同或不同，独自选自H、甲基，
[0152] p和p′相同或不同，分别代表1-4的整数和1-3的整数；
[0153] 所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、A3、A4、R1和R1′选自上述定义的任何一个取代基，
[0154] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0155] 特别地，在本发明的式(I)产品中，R2和R2′可以是这样的，R2′代表氢，R2选自如上所述的所有R2和R2′值。
[0156] 特别地，R2和R2′都代表氢。
[0157] 特别地，本发明的目的是上述的式(I)产品，式中R1和R1′是这样的： [0158] 或者相同或不同的R1和R1′是这样的，R1和R1′中一个基代表氢原子， [0159] 而R1和R1′中的另一个基选自H；卤素；羟基；氨基；NH-CO-H；NH-CO-OH、NH-CO-O烷基、NH-CO-NH2；羧基；CO-NH2；X-(CH2)m-烷基；X-(CH2)m-环烷基；X-(CH2)m-杂环烷基；X-(CH2)m-芳基和X-(CH2)m-杂芳基，其中X＝单键、CH2、CH＝CH、CH2-C(O)、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-NH-C(O)、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；NH-CS、NH-S(O)或NH-S(O)2，其中m＝0，所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代， [0160] 或者R1和R′1与它们连接的碳原子一起构成基＝O；＝S；＝N-OH；＝N-NH2；
＝N-NH-CO-NH2；＝CH-OH；＝Y1-(CH2)m-芳基或＝Y1-(CH2)m-杂芳基，式中Y1代表CH、CH-CO-、CH-CO-NH、N、N-O或N-NH-，其中m＝0、1或2，式中芳基和杂芳基是如上所定义的，任选地被取代，
＝N-NH-CO-NH2；＝CH-OH；＝Y1-(CH2)m-芳基或＝Y1-(CH2)m-杂芳基，式中Y1代表CH、CH-CO-、CH-CO-NH、N、N-O或N-NH-，其中m＝0、1或2，式中芳基和杂芳基是如上所定义的，任选地被取代，
[0161] 或者R1和R′1与它们连接的碳原子一起构成部分饱和的杂环，它由5-6个链节组成，其链节含有1-3个选自O、S、N或NR4的杂原子，其中R4代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0162] 所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、A3、A4、R2和R2′选自上述定义的任何一个取代基，
[0163] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0164] 特别地，在如上所定义的式(I)产品中，R1和R1′是这样的，R1和R1′中的一个基代表氢原子，R1和R1′中的另一个基代表X-(CH2)m-环烷基；X-(CH2)m-杂环烷基；X-(CH2)m-芳基或X-(CH2)m-杂芳基，而X特别地代表单键、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-NH-C(O)、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；NH-CS或NH-S(O)2，其中m＝0时，所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代。
[0165] 更特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N或NRb，其中Rb代表CH3或OH；
[0166] Ra选自H；CH3；CH2-NH2；卤素；CF3；羟基；OCF3；SO2-NH2；SO2-N(CH3)2；巯基；硝基；氨基；NH(CH3)；N(CH3)2；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2；游离羧基或用烷基酯化的羧基，其本身任选地被取代；CO2-CH3；CO2-(CH2)3-N(CH3)2；CN；CO-NH2；CO-N(CH3)2；CO-CH3、CO-(CH2)3-O-CH3)；吗啉基；哌嗪基-CH3；咪唑啉基-CH3；二吖庚因基-CH3；-CO-哌嗪基-CH3；-CO-吡咯烷基；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-环烷基、Y-(CH2)n-杂环烷基、Y-(CH2)n-芳基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y代表单键或＝O、-C(O)-NH-、-C(O)N(CH3)-；CO，其中n＝O、1、2，或3，在所述基中，这些烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0167] R1和R1′是这样的：或者R1和R1′中的一个基代表氢原子，
[0168] R1和R1′中的另一个基选自X-(CH2)m-杂环烷基、X-(CH2)m-芳基和X-(CH2)m-杂芳基，特别地X-(CH2)m-杂芳基，其中X代表-O-C(O)、-NH-C(O)，或NH-CS、-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-；-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；和m＝0，
[0169] 或者R1和R′1与它们连接的碳原子一起构成＝N-OH或＝N-NH2，
[0170] R2和R′2，相同或不同，独自选自H、卤素、甲基、乙基、氨基、甲氧基、CH2-NH2、CH2-NHalk、CH2-N(alk)2、CH2-OH、CH2-Oalk，
[0171] p和p′相同或不同，分别代表1-4的整数和1-3的整数；
[0172] 式(I)产品取代基的所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，
[0173] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0174] 更特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中R1和R1′是这样的：R1和R1′中的一个基代表氢原子，R1和R1′中的另一个基选自X-(CH2)m-杂环烷基、X-(CH2)m-芳基和X-(CH2)m-杂芳基，特别地X-(CH2)m-杂芳基，其中X代表-O-C(O)、-NH-C(O)或NH-CS，和m＝0，
[0175] 或者R1和R1′与它们连接的碳原子一起构成基＝N-OH或＝N-NH2，
[0176] 所有的杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，
[0177] 所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、A3、A4、R2和R2′选自上述定义的任何一个取代基，
[0178] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0179] 在如上述和下述定义的式(I)产品中，所有的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个基取代，这些基相同或不同，选自卤素原子；羟基；氰基；巯基；硝基；游离、成盐或成酯羧基；四唑基；-NH2、-NH(alk)、-N(alk)(alk)；-SO2-NH-CO-NH- 烷 基；-SO2-NH-CO-NH- 苯 基；-C(O)-NH2；CO 烷 基、CONH2、-C(O)-NH(alk)；-C(O)-N(alk)(alk)、CO-NH-alk-O-alk、-NH-C(O)-(alk)、-N(alk)-C(O)-(alk)；-NH-COO烷基、NH-CO-NH2、烷基、酰基；烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基和苯氧基，它们本身任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、-NH2、-NH(alk)和-N(alk)(alk)。
[0180] 特别地，如上所定义的所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤素、OH、CN、SH、NH2、NHalk、N(alk)2、COOH、COOalk、CONH2、CO-NH-烷基、CO-NH-alk-O-alk、CO烷基、NH-COO烷基、NH-CO-NH2、NHCOalk、烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。 [0181] 特别地，烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自NH2、COOH、COOalk、CONH2、CO烷基、NH-COO烷基、 NH-CO-NH2、芳基、杂芳基。
[0182] 特别地，杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤素、OH、CN、SH、NH2、NHCOalk、NHalk、N(alk)2、烷基、羟基烷基(CH2OH)、烷氧基、COOH、COOalk、CONH2、CO-NH-烷基、CO-NH-Alk-O-Alk、CO烷基、NH-COO烷基、NH-CO-NH2、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。特别地，杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自F、Cl、Br、OH、NH2、NHCOalk，像NHCOCH3、NHalk、N(alk)2、烷基、羟基烷基，例如CH2OH或COOalk。
[0183] 更特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N或NRb，其中Rb代表CH3或OH；
[0184] Ra选 自H；CH3；CH2-NH2；卤 素；CF3；羟 基；OCF3；SO2-NH2；SO2-N(CH3)2；巯基；硝基；氨基；NH(CH3)；N(CH3)2；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2；游离羧基或用烷基酯化的羧基，其烷基本身任选地被取代；CO2-CH3；CO2-(CH2)3-N(CH3)2；CN；CO-NH2；CO-N(CH3)2；CO-CH3、CO-(CH2)3-O-CH3)；吗啉基；哌嗪基-CH3；咪唑啉基-CH3；二吖庚因基-CH3；-CO-哌嗪基-CH3；-CO-吡咯烷基；Y-(CH2)n-烷基；Y-(CH2)n-环烷基、Y-(CH2)n-杂环烷基、Y-(CH2)n-芳基或Y-(CH2)n-杂芳基，其中Y代表单键或＝O、-C(O)-NH-、-C(O)N(CH3)-；CO，其中n＝0、1、2，或3，在所述基中，这些烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有3-10个链节，该芳基含有6-10个链节，这些任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有4-10个链节，其链节的1-4个杂原子选自O、S、N或NR3，其中R3代表H或烷基，它本身任选地被取代，
[0185] R1和R1′是这样的：R1和R1′中的一个基代表氢原子，
[0186] R1和R1′中的另一个基选自X-(CH2)m-杂环烷基、X-(CH2)m-芳基和X-(CH2)m-杂芳基，特别地X-(CH2)m-杂芳基，其中X代表-O-C(O)、-NH-C(O)、NH-CS、-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-；-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；和m＝0， [0187] 或者R1和R′1与它们连接的碳原子一起构成基＝N-OH或＝N-NH2，
[0188] R2和R′2，相同或不同，独自选自H、卤素、甲基、乙基、氨基、甲氧基、CH2-NH2、CH2-NHalk、CH2-N(alk)2、CH2-OH、CH2-Oalk，
[0189] p和p′相同或不同，分别代表1-4的整数和1-3的整数；
[0190] 式(I)产品取代基的所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，
[0191] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0192] 更特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中R1和R1′是这样的：R1和R1′中的一个基代表氢原子，R1和R1′中的另一个基选自X-(CH2)m-杂环烷基、X-(CH2)m-芳基和X-(CH2)m-杂芳基，特别地X-(CH2)m-杂芳基，其中X代表-O-C(O)、-NH-C(O)或NH-CS，和m＝0，
[0193] 或者R1和R′1与它们连接的碳原子一起构成基＝N-OH或＝N-NH2，
[0194] 所有的杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，
[0195] 所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、A3、A4、R2和R2′选自上述定义的任何一个取代基，
[0196] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0197] 在如上述与下述定义的式(I)产品中，所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个基取代，这些基相同或不同，选自卤素原子；羟基；氰基；巯基；硝基；游离、成盐或成酯羧基；四唑基；-NH2、-NH(alk)、-N(alk)(alk)；-SO2-NH-CO-NH- 烷 基；-SO2-NH-CO-NH- 苯 基；-C(O)-NH2；CO 烷 基、CONH2、-C(O)-NH(alk)；-C(O)-N(alk)(alk)、CO-NH-alk-O-alk、-NH-C(O)-(alk)、-N(alk)-C(O)-(alk)；-NH-COO烷基、NH-CO-NH2、烷基、酰基；烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基和苯氧基，它们本身任选地被一个或多个基取代，选自卤素原子羟基、烷氧基、烷基、-NH2、-NH(alk)和-N(alk)(alk)。
[0198] 特别地，上述定义的所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤素、OH、CN、SH、NH2、NHalk、N(alk)2、COOH、COOalk、CONH2、CO-NH-烷基、CO-NH-alk-O-alk、CO烷基、NH-COO烷基、NH-CO-NH2、NHCOalk、烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基、杂 环烷基、芳基和杂芳基。 [0199] 特别地，烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自NH2、COOH、COOalk、CONH2、CO烷基、NH-COO烷基、NH-CO-NH2、芳基、杂芳基。
[0200] 特别地，杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤素、OH、CN、SH、NH2、NHCOalk、NHalk、N(alk)2、烷基、羟基烷基(CH2OH)、烷氧基、COOH、COOalk、CONH2、CO-NH-烷基、CO-NH-Alk-O-Alk、CO烷基、NH-COO烷基、NH-CO-NH2、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
[0201] 特别地，杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自F、Cl、Br、OH、NH2、NHCOalk，像NHCOCH3、NHalk、N(alk)2、烷基、羟基烷基，例如CH2OH或COOalk。
[0202] 在上述式(I)产品中，特别地，式(I)产品取代基的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤素原子和烷基、OH、O烷基、NH2、NH(alk)、N(alk)2，和苯基、哌嗪基和吡咯烷基，它们本身任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素原子和基alk、OH、O烷基、NH2、NH(alk)和N(alk)2；
[0203] 在上述式(I)产品中，特别地，式(I)产品取代基的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤素原子和CH3、OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2基和苯基、哌嗪基和吡咯烷基，它们本身任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素原子和基CH3、OH、OCH3、NH2、NH(CH3)和N(CH3)2；
[0204] 本发明特别地涉及这些化合物，式中R1和R1′是这样的，R1和R1′中的一个基代表氢原子，另一个基代表-X-(CH2)m-杂芳基，式中X代表-CO-NH-，m和杂芳基具有如上指出的含义；作为实例，指出下述-X--(CH2)m-杂芳基：
[0205]
[0206] 本发明特别地涉及下述-X--(CH2)m-杂芳基：
[0207]
[0208] 在另一个方面中，本发明还特别涉及这些化合物，其中基
[0209]
[0210] 代表或者苯并咪唑基，其中A1、A2、A3和A4相同或不同，选自如上所定义的CRa值，或者氮杂-苯并咪唑基，其中A1、A2、A3和A4中的一个或两个基代表N，其它三个基或其它两个基相同或不同，选自如上所定义的CRa值。
[0211] 因此，作为实例，指出下面苯并咪唑或氮杂-苯并咪唑类的基：
[0212]
[0213] 作为实例，更特别地指出下面苯并咪唑类或氮杂苯并咪唑类的基：
[0214]
[0215] 本发明特别地涉及如前面在任一项权利要求中定义的式(I)产品，式中R2′代表氢原子，其中p′等于3，R2代表氢原子或氨基，其条件是芴环5、6和8位优选地被氢原子取代，芴环7位优选地被氢原子和氨基取代。
[0216] 本发明特别地涉及如上述定义的通式(I)产品，式中：
[0217] R′2代表氢原子，其中p′等于3，而R2代表氢原子或氨基，其条件是芴环5、6和8位优选地被氢原子取代，芴环7位优选地被氢原子和氨基取代。
[0218] R1和R′1是这样的，R1和R1′的一个基代表氢原子，另一个基选自下述基： [0219]
[0220] 和基：
[0221]
[0222] 特别地代表下述苯并咪唑基和氮杂苯并咪唑基：
[0223]
[0224] 本发明特别地涉及上述化合物的右旋对映异构体。
[0225] 本发明特别地涉及具有下述名称的上述式(I)产品：
[0226] -4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)。
[0227] -N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼，E和Z异构体的60/40混合物
[0228] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0229] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0230] -4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)。
[0231] -1H-吡唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0232] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺三氟乙酸盐
[0233] -1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0234] -1H-吲唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0235] -1H-吲哚-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0236] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺 [0237] -1H-吲哚-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]- 酰胺
[0238] -喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0239] -2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0240] -喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0241] -2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0242] -2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0243] -喹啉-5-羧酸[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺 [0244] -2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0245] -2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]酰胺
[0246] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0247] -2-羟甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0248] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3-甲基-异烟酰胺
[0249] -1，8-萘 啶-4-羧 酸[4-(3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶 -2-基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐
[0250] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴)-9(R，S)-基]-酰胺
[0251] -1-甲基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-羧 酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0252] -2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0253] -3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0254] -3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0255] -4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
[0256] -1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0257] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-甲基氨基-异烟酰胺
[0258] -N-[4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0259] -6-溴 -3H-咪 唑 并[4，5-b] 吡 啶-7- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0260] -异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯
[0261] -2-叔 - 丁 氧 基 羰 基 氨 基 -异 烟 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0262] -3- 氯 -6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0263] -3-羟基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0264] -2- 氨 基 -5- 氯 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0265] -3-溴 -1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0266] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0267] -9H-嘌呤-6-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡 啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0268] -2- 氨 基 -6- 甲 基 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0269] -5- 氨 基 -3H-1，2，3- 三 唑 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0270] -6-甲 基-2-甲 基 氨 基 -嘧 啶 -4-羧 酸N-[4-(3H- 咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0271] -6-甲氧基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0272] -3，5-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺
[0273] -嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0274] -4-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺
[0275] -2，4-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺
[0276] -1H-吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -4-羧 酸 [4-(5- 氰 基 -6- 氟-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0277] -2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0278] -2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0279] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0280] -2，3-二甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0281] -3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0282] -2- 氨 基 -5- 氯 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0283] -2- 氨 基 -5- 氯 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺左旋对映异构体
[0284] -3-甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0285] -喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0286] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0287] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0288] -1H-吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸 [4-(5-三 氟 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0289] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶-4- 羧 酸[4-(5- 甲 氧 基 羰 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0290] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 羧 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0291] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0292] -1H-吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸 [4-(5-甲 酰 胺 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0293] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氨 磺 酰 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0294] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶-4- 羧 酸[4-(5- 三 氟 甲 氧 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0295] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 氰 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0297] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0298] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶 -4-羧 酸[4-(5-氟 -6-吗 啉 代-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0299] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0300] -1H-吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(4，5，6，7- 四 氢 -1H-苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0301] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [2- 氨 基 -5-(1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0302] -1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-羧酸[4-(5-羟 基-5H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0303] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 羟 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-yl)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0304] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基氨基羰基-1H-苯 并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0305] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-二甲基氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0306] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-5-(2-二甲基氨基-乙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0307] -1H-吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(4，5，6，7- 四 氟 -1H-苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0308] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(3-甲氧基丙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0309] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0310] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-二甲基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0311] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-[5-(吡咯烷-1-基)羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0312] -2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸右旋对映异构体
[0313] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}酰胺
[0314] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶-4- 羧 酸[4-(6- 二 甲 基 氨 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0315] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[0316] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-[6-(甲基-4(5)-咪唑啉-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0317] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
[0318] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[0319] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
[0320] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氨 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)基]-酰胺
[0321] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0322] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-羟基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
[0323] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 {4-[5- 氰 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体
[0324] -7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0325] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氨 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0326] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体
[0327] -2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯
[0328] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶 -4-羧 酸[4-(6-氟 -5-甲 氧 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0329] -1H-吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -4-羧 酸 [4-(6- 氟-5- 羟 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0330] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[0331] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[0332] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0333] 特别地，本发明的目的是上述的式(I)产品，它们有下述名称：
[0334] -4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)。
[0335] -N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼，E和Z异构体的60/40混合物
[0336] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰 胺
[0337] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0338] -4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)。
[0339] -1H-吡唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0340] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺三氟乙酸盐.
[0341] -1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0342] -1H-吲唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0343] -1H-吲哚-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0344] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺 [0345] -1H-吲哚-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0346] -喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0347] -2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0348] -喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0349] -2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0350] -2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0351] -喹啉-5-羧酸[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺 [0352] -2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0353] -2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0354] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H- 芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0355] -2-羟基甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0356] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3-甲基-异烟酰胺
[0357] -1，8-萘 啶-4-羧 酸[4-(3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶 -2-基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐
[0358] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0359] -1-甲基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-羧 酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0360] -2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0361] -3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0362] -3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0363] -4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
[0364] -1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0365] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-甲氨基-异烟酰胺
[0366] -N-[4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0367] -6-溴 -3H-咪 唑 并[4，5-b] 吡 啶-7- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0368] -异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基酯
[0369] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0370] 特别地，本发明的目的是上述的式(I)产品，它们有下述名称：
[0371] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺。
[0372] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0373] -4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)。
[0374] -1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0375] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺 [0376] -喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0377] -2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0378] -喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0379] -2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0380] -2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0381] -2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0382] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0383] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0384] -2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0385] -3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0386] -3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0387] -4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
[0388] -1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0389] -6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0390] -异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯
[0391] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0392] 特别地，本发明的目的是上述的式(I)产品，它们有下述名称：
[0393] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0394] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺 [0395] -2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0396] -2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0397] -2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0398] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0399] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0400] -3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0401] -6-溴 -3H-咪 唑 并[4，5-b] 吡 啶-7- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0402] 所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。 [0403] 本发明的另一个目的是如上所定义的式(I)产品的制备方法。
[0404] 一般而言，可以按照K.H.Wünsch和A.J.Boulton在《杂环化学进展》(Advances in Heterocyclic Chemistry)，第8卷，第277-302页中描述的各种方法制备本发明的式(I)产品。
[0405] 一般而言，采用下述四种一般合成方法中的至少一种方法制备本发明的式(I)产品可能很有利。
[0406] 一般合成方法：
[0407] 使用9-H-芴-9-酮-4-羧酸或其氯化物，例如商品9-H-芴-9-酮-4-酰氯，通过形成苯并咪唑类环，进行第一种一般合成方法。人们已发现，在本发明范围内，根据流程图1按照两个连续步骤进行是特别有利的：
[0408] 流程图1
[0409]
[0410] 使用芴-9-酮-4-羧酸时，利用本技术领域的技术人员已知的偶联剂，像1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下活化这种酸是特别有利的。
[0411] 可在本发明范围内使用中间酰胺混合物的各种环化条件，例如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐混合物。在本发明范围内，在酸性环境中，在微波反应器中加热进行这类热环化反应也是特别有利的。
[0412] 在如多磷酸的剂中或在三氯化磷中通过加热也可以一步进行该反应。 [0413] 在本发明范围内，第二种一般有利合成方法在于使用9-H-芴-9-酮-4-甲醛，例如9-H-芴-9-酮-4-甲醛(它可以根据《Helv.Chim.Acta》，1972，55，1973-8得到)，通过根据流程图2生成苯并咪唑或氮杂-苯并咪唑类环：
[0414] 流程图2
[0415]
[0416] 在这种情况下，在本发明的范围内，进行下述操作是特别有利的：
[0418] -或者根据《四面体》(Tetrahedron)，1995，51，5813-18，在二氯-二氰基-苯醌(DDQ)存在下；
[0419] -或者根据E.P.511187，在亚硫酰氯和吡啶混合物存在下；
[0421] 第三种一般合成方法在于根据流程图3，9H-4-卤-芴-9-酮(例如9H-4- 溴- 芴 -9- 酮，它 可 以 根 据《J.Amer.Chem.Soc.》，1935，2443-6得 到 ) 或
9H-4-碘-芴-9-酮(它可根据《Helv.Chim.Acta》，1973，3044-9得到)，与苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的有机金属衍生物偶联，其衍生物的NH官能被保护：
9H-4-碘-芴-9-酮(它可根据《Helv.Chim.Acta》，1973，3044-9得到)，与苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的有机金属衍生物偶联，其衍生物的NH官能被保护：
[0422] 流程图3
[0423]
[0424] X＝Br、I、OTf等
[0425] M＝Li、B(OH)2、B(Oalk)2、MgHal2、ZnHal等
[0426] GP＝SEM、Boc、Cbz、Bn等
[0427] 在本发明的范围内，特别有利地是使用苄基(Bn)或(三甲基甲硅烷基乙基)氧甲基(SEM)基团保护苯并咪唑衍生物。
[0428] 在本发明的范围内，特别有利的是或者使用醇化锂(lithien)，或者使用硼酸作为苯并咪唑有机金属衍生物。
[0429] 在本发明的范围内，特别地有利的是在由钯(0)衍生的催化剂存在下，在Suzuki类反应的条件下进行该偶联反应。
[0430] 还可以特别期望反耦联，根据流程图3′，使用2-碘-苯并咪唑或苯并咪唑氮杂类似物的衍生物，其NH官能被保护，与芴-9-酮有机金属衍生物，其羰基官能被保护尤其如此：
[0431]
[0432] X＝Br、I、OTf等
[0433] M＝Li、B(OH)2、B(Oalk)2、MgHal2、ZnHal等
[0434] GP＝SEM、Boc、Cbz、Bn等
[0435]
[0436] 根据本技术领域的技术人员所知的一般方法，特别是根据下面描述的方法，可以将C＝O基转换成如式(I)所定义的CR1R′1基：
[0437] 《Comprehensive Organic Chemistry》，D.Barton等人(PergamonPress)； [0438] 《Advanced Organic Chemistry》，J.Marsh(Wiley Interscience)。 [0439] 第四种一般合成方法在于根据以下的流程图，首先将9-氧代-芴-4-羧酸酯的C＝O基转换成如式(I)所定义的CR1R′1基，然后生成苯并咪唑或氮杂-苯并咪唑类的基： [0440]
[0441] 在本发明的范围内，特别有利的是通过下述反应生成苯并咪唑或氮杂-苯并咪唑类的基：
[0443] -或者将该酯转换成酸(X＝CO2H)或酰基氯(X＝COCl)，在一般方法1中描述的条件下操作；
[0444] -或者将该酯转换成醛(X＝CHO)，在一般方法2中描述的条件下操作。 [0445] 在后一种情况下，在本发明的范围内，特别有利的是分两步进行： 首先特别地使用二异丙基氢化铝，将该酯还原成伯醇(X＝CH2OH)；然后特别地使用N-氧化2，2，6，6-四甲基-哌啶，将该伯醇再氧化成醛(X＝CHO)。
[0446] 本发明的目的产品具有令人感兴趣的药理性质：已发现它们特别具有对伴侣蛋白的ATPase活性具有抑制性。
[0447] 在这些伴侣蛋白中，特别地列举HSP90。
[0448] 因此，如上所定义的通式(I)的产品对Hsp90伴侣有很大的抑制性。
[0449] 在下面实验部分中给出的试验说明了本发明产品对这样一些蛋白的抑制活性。 [0450] 因此，这些性质使本发明的式(I)产品可用作治疗恶性肿瘤的药物。
[0451] 这些式(I)产品还可以用于兽医领域。
[0452] 因此，本发明的目的是在药学上可接受的式(I)产品作为药物的用途。 [0453] 特别地，本发明的目的是下述名称的产品作为药物的用途：
[0454] -4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)
[0455] -N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼，E和Z异构体的60/40混合物
[0456] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0457] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0458] -4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)。
[0459] -1H-吡唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0460] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺三氟乙酸盐
[0461] -1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0462] -1H-吲唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0463] -1H-吲哚-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0464] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺 [0465] -1H-吲哚-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0466] -喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0467] -2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0468] -喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0469] -2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0470] -2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0471] -喹啉-5-羧酸[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺 [0472] -2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0473] -2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0474] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0475] -2-羟基甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0476] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3-甲基-异烟酰胺
[0477] -1，8-萘 啶-4-羧 酸[4-(3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶 -2-基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐
[0478] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0479] -1-甲基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-羧 酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0480] -2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0481] -3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0482] -3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0483] -4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
[0484] -1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0485] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-甲基氨基-异烟酰胺
[0486] -N-[4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0487] -6-溴 -3H-咪 唑 并[4，5-b] 吡 啶-7- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0488] -异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯
[0489] -2-叔 - 丁 氧 基 羰 基 氨 基 -异 烟 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0490] -3- 氯 -6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0491] -3-羟基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0492] -2- 氨 基 -5- 氯 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0493] -3-溴 -1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0494] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0495] -9H-嘌呤-6-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡 啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0496] -2- 氨 基 -6- 甲 基 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0497] -5- 氨 基 -3H-1，2，3- 三 唑 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0498] -6-甲 基-2-甲 基 氨 基 -嘧 啶 -4-羧 酸N-[4-(3H- 咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0499] -6-甲氧基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0500] -3，5-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺
[0501] -嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0502] -4-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺
[0503] -2，4-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺
[0504] -1H-吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -4-羧 酸 [4-(5- 氰 基 -6- 氟-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0505] -2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0506] -2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0507] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0508] -2，3-二甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0509] -3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0510] -2- 氨 基 -5- 氯 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0511] -2- 氨 基 -5- 氯 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺左旋对映异构体
[0512] -3-甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0513] -喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0514] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0515] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0516] -1H-吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸 [4-(5-三 氟 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0517] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶-4- 羧 酸[4-(5- 甲 氧 基 羰 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0518] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 羧 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0519] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0520] -1H-吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸 [4-(5-甲 酰 胺 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0521] -1H-吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸 [4-(6-氨 磺 酰 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0522] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶-4- 羧 酸[4-(5- 三 氟 甲 氧 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0523] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 氰 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0524] -2-(3-乙酰基-2，2-二甲基-环丁烷-1-基)乙酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺非对映异构体D
[0525] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺：
[0526] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶 -4-羧 酸[4-(5-氟 -6-吗 啉 代-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0527] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0528] -1H-吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(4，5，6，7- 四 氢 -1H-苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0529] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [2- 氨 基 -5-(1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0530] -1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-羧酸[4-(5-羟 基-5H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0531] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(5- 羟 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0532] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基氨基羰基-1H-苯 并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0533] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-二甲基氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0534] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-5-(2-二甲基氨基-乙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0535] -1H-吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(4，5，6，7- 四 氟 -1H-苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0536] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(3-甲氧基丙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0537] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0538] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-二甲基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0539] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-(吡咯烷-1-基)羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0540] -2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸右旋对映异构体
[0541] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}酰胺
[0542] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶-4- 羧 酸[4-(6- 二 甲 基 氨 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0543] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[0544] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-[6-(甲基-4(5)-咪唑啉-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0545] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
[0546] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[0547] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
[0548] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氨 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
[0549] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0550] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-羟基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺
[0551] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 {4-[5- 氰 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体
[0552] -7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0553] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(6- 氨 基 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0554] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体
[0555] -2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯
[0556] -1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶 -4-羧 酸[4-(6-氟 -5-甲 氧 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0557] -1H-吡 咯 并 [2，3-b]吡 啶 -4-羧 酸 [4-(6- 氟-5- 羟 基-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0558] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[0559] -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[0560] 以及它们的单药，所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐。
[0561] 更特别地，本发明的目的是具有下述名称的产品作为药物的用途：
[0562] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰 胺
[0563] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
[0564] -4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)。
[0565] -1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0566] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺 [0567] -喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
[0568] -2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0569] -喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0570] -2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0571] -2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0572] -2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0573] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0574] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0575] -2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0576] -3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0577] -3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0578] -4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
[0579] -1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0580] -6-溴 -3H-咪 唑 并[4，5-b] 吡 啶-7- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0581] -异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯，
[0582] 以及它们的前药，所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐。
[0583] 更特别地，本发明的目的是具有下述名称的产品作为药物的用途：
[0584] -喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0585] -N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺 [0586] -2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0587] -2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0588] -2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0589] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0590] -1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -3- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0591] -3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺
[0592] -6-溴 -3H-咪 唑 并[4，5-b] 吡 啶-7- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[0593] 以及它们的前药，所述式(I)产品呈所有可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐。
[0594] 这些产品可以通过胃肠道外、口、经舌、直肠或局部途径给药。
[0595] 本发明的另一个目的是这些药物组合物，其特征在于它们含有作为活性组分的至少一种式(I)药物。
[0596] 这些组合物可以是注射液或悬液剂型、片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、栓剂、膏剂、软膏和洗剂剂型。这些药物剂型都可以根据通常的方法进行制备。该活性组分可以加到在这些组合物中通常使用的赋形剂中，例如含水或非水赋形剂，滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物源脂肪、石蜡衍生物、乙二醇、各种软化、分散或乳化剂、防腐剂。
[0597] 根据治疗病人与有关疾病而可改变的常用剂量例如可以是每人每天口服10mg-500mg。
[0598] 因此，本发明涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于抑制伴侣蛋白活性的药物中的用途。
[0599] 因此，本发明特别地涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐的用途，其中伴侣蛋白是HSP90。
[0600] 本发明还涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养物中，还涉及在哺乳动物中的这种用途。
[0601] 因此，本发明涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，这些药物用于预防或治疗以蛋白激酶活性失常为特征的疾病，特别地用于预防或治疗哺乳动物的这样一种疾病。
[0602] 本发明涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，这些药物用于预防或治疗选自如下的疾病：血管增生紊乱、纤维变性紊乱、血管细胞增生紊乱、代谢紊乱、过敏性反应、哮喘、血栓、神经系统疾病、视网膜病变、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性症、肿瘤疾病、癌。
[0603] 因此，本发明涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
[0604] 本发明特别地涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于治疗癌的药物中的用途。
[0605] 在这些癌中，本发明非常特别地注意治疗实体瘤，治疗耐细胞毒素的癌。 [0606] 因此，本发明特别地涉及如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于治疗癌的 药物中的用途，这些癌包括肺、乳和卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺、胰腺和结肠癌、转移性黑色素瘤、甲状腺肿瘤和肾癌。
[0607] 因此，在Hsp90抑制剂的主要可能适应症中，非限制性地可以列举：
[0608] -“非小细胞”肺癌、乳腺癌、卵巢癌和成胶质细胞瘤，它们过表达EGF-R或HER2； [0609] -慢性髓性白血病，它们过表达Bcr-Abl；
[0610] -急性淋巴细胞白血病，它们过表达Flt-3；
[0611] -乳腺、前列腺、肺、胰腺、结肠或卵巢癌，它们过表达Akt；
[0612] -转移性黑色素瘤和甲状腺肿瘤，它们过表达B-Raf蛋白的突变形式； [0613] -雄激素依赖型和雄激素非依赖型前列腺癌；
[0614] -雌激素依赖型和雌激素非依赖型乳腺癌；
[0615] -肾癌，它们过表达HIF-la或突变蛋白c-met等。
[0616] 本发明更特别地涉及治疗乳腺癌、结肠癌和肺癌。
[0617] 本发明还涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于化疗癌的药物中的用途。
[0618] 作为用于化疗癌的本发明药物，本发明的式(I)产品可以单独使用或与化疗或放疗并用，或者交替地与其它治疗剂并用。
[0619] 因此，本发明特别涉及如前面定义的这些药物组合物，它们还含有其它抗癌化疗药物的活性组分。
[0620] 这样一些治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。
[0621] 作为蛋白激酶的已知抑制剂实例，特别可以列举丁内酯、flavopiridol、2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、格列卫以及Iressa。
[0622] 因此本发明的式(I)产品与抗增殖剂并用还可是很有利的：作为这样一些抗增殖剂实例，但不限于这个名单，可以列举芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法呢转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药、铂化合物、能降低蛋白激酶活性的化合物和抗-血管生长化合物、促性腺激素释放激素激动剂、抗-雄激素、bengamides、双膦酸酯和司徒曼布。
[0623] 因此，作为实例可以列举抗-微管剂，例如紫杉烷、温卡-生物碱、烷基化剂，例如环磷酰胺、DNA-插入剂，例如顺-铂、拓扑异构酶的交互剂，例如喜树碱与衍生物、蒽环类药物，例如阿霉素、抗代谢药物，例如5-氟脲嘧啶与衍生物和类似物。
[0624] 因此本发明涉及式(I)产品作为伴侣蛋白抑制剂，所述式(I)产品呈任何可能的互变异构体或异构体形式：外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐以及它们的前药。
[0625] 本发明特别涉及如前面定义的式(I)产品作为HSP90抑制剂。
[0626] 通过利用或修改已知方法，特别地在文献中描述的方法，例如像R.C.Larock在《Comprehensive Organic Transformations》，VCHpublishers，1989中描述的方法，可以制备本发明的式(I)产品。
[0627] 在下面描述的反应中，可能需要保护反应官能团，例如像羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，这是指希望它们在最后产品中时，但不希望它们参与式(1)产品合成反应时。按照通常标准实践，例如像T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有机化学中保护基团》(Protective Groups in OrganicChemistry)，John Wiley and Sons，1991中所描述的，可以使用通常的保护基团。
[0628] 下面的实验部分给出了起始产品的非限制性实例：其它起始产品可以从市场上购买，或者利用本技术领域的技术人员已知的常用方法制备。
[0631] 实施例1：4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮的合成
[0632] 步骤1：在1L三颈瓶中，6.75g 3，4-二氨基-吡啶溶于500mL二氯甲烷中，然后在室温下相继添加预先用氢氧化钾干燥的11.49mL三乙胺和10g芴-9-酮-4-羧酰氯。在室温下搅拌4小时后，生成的沉淀进行脱水，先用碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤，在50℃烘箱中干燥一夜。于是得到10.5g等分子酰胺混合物，原样用于后续步骤。
[0633] 步骤2：在100W微波反应器中，在109℃下，20g前面得到的酰胺混合物在40mL三氟乙酸酐、80mL 36％盐酸和312mL三氟乙酸的混合物中的溶液加热20分钟，该反应按份(每份50mL)进行。冷却后，合并各个操作，添加1L水和1L二氯甲烷。分离有机相，然后添加碳酸氢钾饱和溶液使水相达到pH＝8-9。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，在50℃烘箱中干燥。于是得到18.8g 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮，呈黄色粉末状，其特征如下：
[0634] Kofler熔点＝236-38℃
[0635] 质谱(E/I)：m/z＝297(M+)
[0636] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO)：7.40(td，J＝7.5和1.0Hz，1H)；7.49(td，J＝7.5和1.0Hz，1H)；7.59(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62-7.73(m.3H)；7.82(dd，J＝7.5和1.0Hz，1H)；7.90(dd，J＝7.5和1.0Hz，1H)；8.41(宽d，J＝5.5Hz，1H)；9.08(宽s，1H)；
12.5-13.5(特别展宽的m，1H)。
12.5-13.5(特别展宽的m，1H)。
[0637] 3，4-二氨基-吡啶与芴-4-酮-9-羧酸等分子混合物或者在多磷酸中在200℃加热，或者在乙酸中在90-100℃加热，一步可以得到4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮。
[0638] 实施例2：4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸(6-氯-吡啶-3-基-甲基)-酰胺的合成。
[0639] 在5mL圆底玻璃管中，在氩气氛下，100mg实施例29得到的4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸盐酸盐，溶于1mL二氯甲烷中，然后相继添加46μL三乙胺、47μL N，N′-二异丙基碳化二亚胺和41mg1-羟基苯并三唑，搅拌10分钟。然后添加43mg 5-氨基甲基-2-氯吡啶在1mL中的溶液，然后在室温下搅拌6小时。把该反应介质倒入20mL碳酸氢钠饱和水溶液中，用二氯甲烷提取2次，每次10mL，再用10mL乙酸乙酯提取。
合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和甲醇的混合物(先95-5，再90-10，以体积计)洗脱，得到21mg 4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和甲醇的混合物(先95-5，再90-10，以体积计)洗脱，得到21mg 4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
[0640] 质谱(E/I)：m/z＝451(M+)
[0641] 实施例3：4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-醇的合成。 [0642] 在25mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将100mg实施例1得到的4-(3H- 咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-酮溶于3mL甲醇中。冷却到0℃后，分2次添加13mg硼氢化钠，搅拌15分钟，直到完全溶解。把该反应介质倒入水中，然后用乙酸乙酯提取2次，每次10mL。合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。在最少量的乙醚中结晶纯化后，得到88mg 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-醇，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[0643] 质谱(E/I)：m/z＝299(M+)
[0644] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO)：5.58(d，J＝8.0Hz，1H)；6.00(d，J＝8.0Hz，1H)；7.19( 宽t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.31(宽 t，J＝7.5Hz，2H)；7.50(t，J＝ 7.5Hz，1H)；
7.58-7.70(m，3H)；7.80(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；9.02(宽s，1H)；
13.4(m，1H)。
7.58-7.70(m，3H)；7.80(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；9.02(宽s，1H)；
13.4(m，1H)。
[0645] 实施例4：4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺盐酸盐的合成
[0646] 如实施例2一样进行，使用100mg实施例29制备的4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸盐酸盐，但使用31μL 4-吡啶甲基胺。采用硅胶(40-63μm)色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到29mg4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺盐酸盐，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
[0647] 质谱(E/I)：m/z＝453(M+)
[0648] 实施例5：4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)的合成。 [0649] 在500mL三 颈瓶 中，把20g实 施 例1得到 的4-(3H-咪 唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-芴-9-酮溶于328mL乙醇中，然后相继添加14.02g羟胺盐酸盐和27.59g无水乙酸钠。在室温下搅拌一夜后，用328mL水稀释。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，然后在50℃烘箱中干燥。于是得到18.6g4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮的Z和E肟等分子混合物，呈浅黄色粉末状，其NMR纯度超过95％，其特征如下：
[0650] 质谱(E/I)：m/z＝312(M+)
[0651] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO)：7.24(m，1H)；7.30-7.37(m，1H)；7.40(m，0.5H)；7.49(m，0.5H)；7.54(t，J＝75Hz，0.5H)；7.49(t，J＝7.5Hz，0.5H)；7.67-7.80(m，
3H)；7.95(m，0.5H)；8.40-8.47(m，2H)；8.63(m，0.5H)；9.11( 宽s，1H)；12.7-12.8( 宽 m，
1H)。
3H)；7.95(m，0.5H)；8.40-8.47(m，2H)；8.63(m，0.5H)；9.11( 宽s，1H)；12.7-12.8( 宽 m，
1H)。
[0652] 实施例6：4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺的合成。 [0653] 在211mL压力釜中，把6.99g实施例5得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-酮的Z和E肟等分子混合物溶于30mL乙醇和30mL四氢呋喃的混合物中，添加108mg Raney活化镍，然后施加1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热20小时。冷却后，吸收的氢气体积是175mL。用氩气清洗后，打开压力釜，添加10g硅藻土，过滤(催化剂+硅藻土)。滤液进行减压浓缩。于是得到5.15g 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0654] 质谱(E/I)：m/z＝298(M+)
[0655] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，CD3OD)：4.94(s，1H)；7.05(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.14(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.51(t，J＝7.5Hz，1H)；7.61(d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(m，2H)；7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；8.40(d，J＝6.0Hz，1H)；8.99(s，1H)。 [0656] 实施例7：2-(9H-芴-4-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成。
[0657] 步骤1：在250mL三颈瓶中，在室温下，1.99g芴-4-羧酸在40mL亚硫酰氯中搅拌1小时。减压浓缩后，得到的酰基氯溶于40mL二氯甲烷中，然后添加1.55g 3，4-二氨基吡啶和2.65mL三乙胺。在室温下搅拌-夜。生成的沉淀进行脱水，用二氯甲烷洗涤。于是得到3.08g产物，它主要含有等分子酰胺混合物，原样用于后续步骤。
[0658] 步骤2：在25mL三颈瓶中，将1.3g在前面步骤得到的酰胺混合物溶于50mL二烷和5mL三氯氧磷中。然后在120℃下搅拌2小时，再添加20mL三氯氧磷，然后在120℃下加热20小时。减压浓缩后，残留物用硅胶(70-230筛目)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的混合物(95-5-0.2，以体积计)洗脱。于是得到1.68g 2-(9H-芴-4-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[0659] 质谱(E/I)：m/z＝283(M+)
[0660] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO)：4.06(s，2H)；7.18( 宽 t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.31( 宽t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.37(宽 d，J＝7.5Hz，1H)；7.50(t，J＝ 7.5Hz，1H)；
7.60-7.68(m，3H)；7.81(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(d，J＝6.0Hz，1H)；9.03(宽s，1H)。 [0661] 实施例8：N-苄基-N′-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼的合成，E和Z异构体的55/45混合物。
7.60-7.68(m，3H)；7.81(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(d，J＝6.0Hz，1H)；9.03(宽s，1H)。 [0661] 实施例8：N-苄基-N′-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼的合成，E和Z异构体的55/45混合物。
[0662] 在10mL圆底烧瓶中，将100mg实施例1得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮溶于3mL甲醇中，然后相继添加197mg苄基肼二盐酸盐和138mg无水乙酸钠，在50-55℃下加热5小时。把冷反应介质倒入10mL水中，用乙酸乙酯提取，然后用二氯甲烷提取2次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。
采用硅胶(40-63μm)色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(93-7，以体积计)洗脱，得到37mg N-苄基-N′-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼，呈浅灰褐色烤蛋白状，其特征如下：
采用硅胶(40-63μm)色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(93-7，以体积计)洗脱，得到37mg N-苄基-N′-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼，呈浅灰褐色烤蛋白状，其特征如下：
[0663] 质谱(E/I)：m/z＝401(M+)
[0664] 实施例9：N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼的合成，E和Z异构体的60/40混合物
[0665] 在10mL圆底烧瓶中，把100mg实施例1得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮溶于3mL甲醇中，然后相继添加96μL水合肼和57.6μL乙酸，然后在50-55℃下加热3小时。把冷却的反应介质倒入10mL水中。生成的沉淀进行过滤，再溶于甲醇和二氯甲烷混合物中。用硫酸钠干燥，然后减压浓缩后，残留物在最少量的乙醚中结晶纯化。于是得到70mg N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-肼，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0666] 质谱(E/I)：m/z＝311(M+)
[0667] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.00-7.30(m，2H)；7.39(t，J ＝7.5Hz，0.5H)；7.45-7.76(m，3H)；7.88(m，0.5H)；8.21-8.47(m，3H)；9.06( 宽 s，1H)；
13.1-13.7(非常展宽的m，1H)。
13.1-13.7(非常展宽的m，1H)。
[0668] 实施例10：2-[9(R，S)-氟-9H-芴-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 [0669] 在10mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，把85mg实施例3得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-醇溶于3mL二氯甲烷中。得到的溶液冷却到-60℃，然后用注射器滴加41μL二乙基氨基-三氟化硫(DAST)。使其回到室温，搅拌45分钟，然后，把该反应介质倒入10％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。采用硅胶(40-63μm)色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到44mg 2-[9(R，S)-氟-9H-芴-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，呈白色粉末状，其特征如下：
[0670] 质谱(E/I)：m/z＝301(M+)
[0671] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.60(d，J＝52.0Hz.1H)；7.31(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.38(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.57(t，J＝7.5Hz，
1H)；7.67(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.70(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(宽d，J＝7.5Hz，1H)；
7.78(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.38(d，J＝5.5Hz，1H)；9.04(宽s，1H)；13.2-13.6(非常展宽的m，1H)。
1H)；7.67(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.70(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(宽d，J＝7.5Hz，1H)；
7.78(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.38(d，J＝5.5Hz，1H)；9.04(宽s，1H)；13.2-13.6(非常展宽的m，1H)。
[0672] 实施例11：O-(吡啶-3-基)甲基4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)的合成。
[0673] 在10mL圆底烧瓶中，将100mg实施例1得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮溶于3mL乙醇中，然后相继添加66.2mg[(吡啶-3-基)甲基]羟胺二盐酸盐(它可根据DE 2119012得到)和276mg无水乙酸钠。在室温下搅拌一夜后，用30mL水稀释。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，然后在50℃烘箱中干燥。于是得到43mg O-(吡啶-3-基)甲基4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)的Z和E异构体等分子混合物，呈黄色粉末状，其特征如下：
[0674] 质谱(E/I)：m/z＝476(M+)。
[0675] 实施例12：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-甲酰胺的合成
[0676] 实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺，用在甲醇中的过量甲酸溶液处理能以三甲酸酯形式结晶。将65mg 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺三甲酸酯溶于1.5mL二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合物(50-50，以体积计)中，然后添加43mg EDCl、30mgHOBT和200μL二乙基异丙胺，在室温下搅拌22小时。该反应介质倒入5mL磷酸二氢钾饱和水溶液中，然后用乙酸乙酯提取3次，每次10mL。采用X-Terra硅胶柱HPLC/MS纯化后，用水100％(缓冲到pH＝9)至乙腈100％进行梯度洗脱，然后含有期望质量的产物的馏分进行升华干燥，得到6mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-甲酰胺，呈白色固体状，其特征如下：
[0677] 质谱(E/I)：m/z＝326(M+)。
[0678] 实施例13：[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-(9)-基]-甲醇的合成，Z和E异构体的等分子混合物。
[0679] 在50ml 圆 底 烧 瓶 中，在 氩 气 氛 下，将 200mg实 施 例7 得 到 的2-(9H-芴-4-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶溶于10ml四氢呋喃中，该溶液冷却到-10 ℃。
然后添加2.83ml叔丁醇钾在四氢呋喃中的摩尔溶液，然后添加628mg甲酸乙酯。在-10℃下搅拌12分钟，然后添加盐酸标准水溶液，直到pH呈中性，最终20mL乙酸乙酯。倾析该有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。于是得到95mg[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-(9)-基]-甲醇，呈Z和E异构体的等分子混合物状态，呈黄色烤蛋白状，其特征如下：
然后添加2.83ml叔丁醇钾在四氢呋喃中的摩尔溶液，然后添加628mg甲酸乙酯。在-10℃下搅拌12分钟，然后添加盐酸标准水溶液，直到pH呈中性，最终20mL乙酸乙酯。倾析该有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。于是得到95mg[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-(9)-基]-甲醇，呈Z和E异构体的等分子混合物状态，呈黄色烤蛋白状，其特征如下：
[0680] 质谱(E/I)：m/z＝476(M+)。
[0681] 实施例14：喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0682] 在50mL三颈瓶中，将605mg实施例6得到的4-(3H-咪唑 并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺溶于30.17mL二甲基甲酰胺中，然后相继添加530mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、373mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和319mg喹啉-5-羧酸，然后在室温下搅拌20小时。再添加100mL水，生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，再用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。得到的粗制固体采用硅胶(70-230筛目)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱。于是得到650mg(78％)喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[0683] 熔点(Kofler)＝254-8℃(分解)。
[0684] 质谱(E/I)：m/z＝453(M+)
[0685] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.44(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；7.27( 宽 t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.39( 宽 t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.48(宽 m，1H)；7.57(t，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.60-7.85(m，5H)；7.87(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.92(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.14(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.40(宽d，J＝5.5Hz，1H)；887(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.93-9.10(展宽m，
1H)；8.99(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；9.39(d，J＝8.5Hz，1H)；13.3-13.5(展宽m，1H)。 [0686] 实施例14A：喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体的合成。
1H)；8.99(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；9.39(d，J＝8.5Hz，1H)；13.3-13.5(展宽m，1H)。 [0686] 实施例14A：喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体的合成。
[0687] 把103mg实 施 例 14得 到 的 喹 啉-5- 羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，注入含有600g Chiracel OJ二氧化硅的制备手性柱中。用n-庚烷、甲醇、乙醇和三乙胺(50-25-25-0.1，以体积计)的混合物洗脱。回收与减压浓缩第一洗脱馏分时，得到41.8mg右旋对映 异构体，其特征如下：
[0688] αD20＝+131.1+/-1.8°(c＝0.5；MeOH)。
[0689] 实施例14B：喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺左旋对映异构体的合成
[0690] 如实施例14A一样进行，但回收与减压浓缩第二洗脱馏分，得到33.1mg左旋对映异构体，其特征如下：
[0691] αD20＝-123.5+/-1.8°(c＝0.5；MeOH)。
[0692] 实施例15：4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-芴-9-酮O-(4-溴-3-羟基-苄基)-肟的合成。
[0693] 如实施例11一样进行，使用在3mL甲醇中的100mg实施例1得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮和42mg(4-溴-3-羟基-苄基)羟胺，它可根据J.Pharm.Exp.Ther.1971，179，619-33得到。于是得到22mg 4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-芴-9-酮O-(4-溴-3-羟基-苄基)-肟)的Z和E异构体60/40混合物，呈
橙黄色粉末状，其特征如下：
橙黄色粉末状，其特征如下：
[0694] 质谱(E/I)：m/z＝496(M+)。
[0695] 实施例16：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯乙基-胺的合成。
[0696] 在微波反应器中，往实施例1得到的84mg 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮在0.5mL乙醇中的溶液里，添加81μL 2-苯基-乙胺、18μL二乙基异丙胺和182μL四异丙醇钛。然后相继在60℃下加热5分钟，在70℃下加热20分钟，在
100℃下加热15分钟，最后在130℃下加热30分钟。冷却到室温后，添加25mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌16小时。该反应介质倒入5mL磷酸二氢钾饱和水溶液中，然后用二氯甲烷提取3次，每次10mL。采用硅胶纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98-2，然后
96-4，以体积计)洗脱，得到4.8mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯乙基-胺，呈白色固体状，其特征如下：
100℃下加热15分钟，最后在130℃下加热30分钟。冷却到室温后，添加25mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌16小时。该反应介质倒入5mL磷酸二氢钾饱和水溶液中，然后用二氯甲烷提取3次，每次10mL。采用硅胶纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98-2，然后
96-4，以体积计)洗脱，得到4.8mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯乙基-胺，呈白色固体状，其特征如下：
[0697] 质谱(E/I)：m/z＝402(M+)。
[0698] 实施例17：2-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-(9E，Z)-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺的合成。
[0699] 步骤1：在100mL三颈瓶中，将594mg实施例1得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮溶于15mL乙腈中，相继添加654mg叔丁氨基羰基酸酐和12mg 4-二甲基氨基-吡啶。得到的溶液在室温下搅拌20 小时，然后该反应介质倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯提取3次。合并有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。于是得到695mg2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-羧酸叔丁酯，呈棕色晶体状，原样用于后续步骤。
[0700] 步骤2：在25mL三颈瓶中，在氮气氛下，将695mg在前面步骤得到的2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-羧酸叔丁酯溶于5mL四氢呋喃酸酐中，再添加126mg氢化钠，搅拌10分钟。然后在30分钟内滴加588mg三乙基膦酰乙酸酯在5mL无水四氢呋喃中的溶液，再在室温下搅拌16小时。该反应介质进行减压浓缩，再用水和乙酸乙酯的混合物处理。倾析该有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。采用硅胶纯化后，用二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物(先90-10，再80-20，然后70-30，以体积计)洗脱，得到432mg 2-{9-[1-乙氧基羰基-亚甲基]-9H-芴-4-基}-3H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-羧酸叔丁酯，呈Z和E异构体的等分子混合物形式，呈粘性黄色油状，原样用于后续步骤。 [0701] 步骤3：在25mL三颈瓶中，400mg在前面步骤得到的2-{9-[1-乙氧基羰基-亚甲基]-9H-芴-4-基}-3H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-羧酸叔丁酯在10mL四氢呋喃中的溶液，在2mL氢氧化钠标准水溶液存在下，在室温下搅拌12小时。减压浓缩溶剂后，残留物用水和乙酸乙酯的混合物处理。该水相酸化到pH＝2，然后用乙酸乙酯提取4次。合并有机相，用水洗涤，再减压浓缩。得到的白色残留物在异丙醚中进行结晶，于是得到60mg[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-乙酸，呈Z和E异构体的40-60混合物形式，呈白色粉末状，其特征如下：
[0702] 质谱(E/I)：m/z＝339(M+)。
[0703] 步骤4：如实施例14一样进行，但使用45mg在前面步骤得到的[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-乙酸和18.7mg 3-氨基吡啶，在38.1m EDCI和30.5mg HOBT存在下。在水中沉淀纯化后，得到26mg2-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-亚芴-9-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺，呈Z和E异构体的40-60混合物的形式，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0704] 质谱(E/I)：m/z＝415(M+)。
[0705] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO)：7.15(d，J ＝ 7.5Hz，0.4H)；7.27(t，J ＝7.5Hz，1H)；7.30-7.49(m，3.6H)；7.53(t，J ＝ 7.5Hz，0.6H)；7.60(t，J ＝ 75Hz，0.4H)；
7.62-7.75(m，2H)；7.92( 宽 d，J ＝ 75Hz，0.6H)； 8.10(d，J ＝ 7.5Hz，0.4H)；8.23( 宽m，1H)；8.35( 宽 s，1H)；8.41(d，J ＝ 5.5Hz，1H)；8.75(d，J ＝ 8.5Hz，0.4H)；8.41( 宽s，1H)；8.95(d，J ＝ 8.5Hz，0.6Hz)；9.05( 宽 s，1H)；10.89(s，0.4H)；10.91(s，0.6H)；
13.2-13.6(非常展宽的m，1H)。
7.62-7.75(m，2H)；7.92( 宽 d，J ＝ 75Hz，0.6H)； 8.10(d，J ＝ 7.5Hz，0.4H)；8.23( 宽m，1H)；8.35( 宽 s，1H)；8.41(d，J ＝ 5.5Hz，1H)；8.75(d，J ＝ 8.5Hz，0.4H)；8.41( 宽s，1H)；8.95(d，J ＝ 8.5Hz，0.6Hz)；9.05( 宽 s，1H)；10.89(s，0.4H)；10.91(s，0.6H)；
13.2-13.6(非常展宽的m，1H)。
[0706] 实施例18：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-(1H-吲哚-5-基甲基)-胺的合成
[0707] 在5mL三颈瓶中，将74mg以二盐酸盐分离的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺溶于0.5mL乙醇中，添加45mg 5-甲酰基-吲哚和70μL二异丙基乙胺，在室温下搅拌2小时30分钟。然后添加28mg硼氢化钠，再在室温下搅拌18小时。该反应介质倒入5mL磷酸二氢钾饱和水溶液中，然后用二氯甲烷提取3次，每次10mL。
采用硅胶纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98-2，然后96-4，以体积计)洗脱，得到
34mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-(1H-吲哚-5-基甲基)-胺，呈白色固体状，其特征如下：
采用硅胶纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98-2，然后96-4，以体积计)洗脱，得到
34mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-(1H-吲哚-5-基甲基)-胺，呈白色固体状，其特征如下：
[0708] 质谱(E/I)：m/z＝427(M+)。
[0709] 实施例19：4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z)的合成。 [0710] 把103mg实施例5得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)，注入装有700g二氧化硅Chiralpak AS(20μm)的制备手性柱中。用n-庚烷、甲醇、异丙醇与三乙胺(90-2.5-2.5-0.1，以体积计)的混合物洗脱。回收与减压浓缩第二洗脱馏分，得到23.8mg肟Z。
[0711] 实施例20：[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基))-9H-芴-9(R，S)-基]-氨基甲酸乙酯的合成
[0712] 在25mL三颈瓶中，在氩气氛下，往冷却到5℃的实施例6得到的225mg 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺在3mL四氢呋喃和113μL三乙胺中的悬浮液里，添加72μL氯甲酸乙酯。该反应介质搅拌1小时，使其回到室温，再进行减压浓缩。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(96-4，以体积计)洗脱，得到
138mg[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-氨基甲酸乙酯，呈浅黄色固体状，其特征如下：
138mg[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-氨基甲酸乙酯，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0713] 质谱(E/I)：m/z＝370(M+)。
[0714] 实施例21：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-(吡啶-3-基)-乙酰胺的合成。
[0715] 如实施例14一样进行，但使用85.2mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和21mg(吡啶-3-基)乙酸，在44mg EDCI和31mg HOBT的存在下，在1mL二氯甲烷和1mL DMF中20小时。用25mL水稀释后，生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，在50℃下减压干燥。于是得到20mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-(吡啶-3-基)-乙酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0716] 质谱(E/I)：m/z＝417(M+)。
[0717] 实施例22：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-(1H-吲哚-6-基甲基)-胺的合成
[0718] 如实施例18一样进行，在室温下，使用94mg 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺的二盐酸盐、55mg 6-甲酰-吲哚和90μL二异丙基乙胺，在0.7mL乙醇中2小时，然后添加28mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。采用硅胶纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到58mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-(1H-吲哚-6-基甲基)-胺，呈浅粉红色固体状，其特征如下：
[0719] 质谱(E/I)：m/z＝427(M+)。
[0720] 实施例23：4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(E)的合成。 [0721] 把103mg实施例5得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)，注入装有700g二氧化硅Chiralpak AS(20μm)的制备手性柱中。用n-庚烷、甲醇、异丙醇和三乙胺(90-2.5-2.5-0.1，以体积计)的混合物洗脱。回收与减压浓缩第一洗脱馏分时，得到37mg肟E，其特征如下：
[0722] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO：7.18-7.28(m，2H)；7.33(m，1H)；7.58(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(展宽m.1H)；7.72(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.76(宽d，J＝7.5Hz，1H)；
8.40(d，J＝5.5Hz，1H)；8.62(宽d，J＝7.5Hz，1H)；9.04(宽s，1H)。
8.40(d，J＝5.5Hz，1H)；8.62(宽d，J＝7.5Hz，1H)；9.04(宽s，1H)。
[0723] 实 施 例 24：2-(2- 氨 基 - 三 唑 -4- 基 )-N-[4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-乙酰胺三氟乙酸盐的合成。
[0724] 在10mL三颈瓶中，在氩气氛下，往80mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺在2mL甲苯中的悬浮液里，添加210μL 2M三甲基铝在甲苯中的溶液，在80℃下加热20分钟。然后添加90μL 2M三甲基铝在甲苯中的溶液，然后在80℃下加热10分钟。添加45mg(2-氨基-三唑-4-基)乙酸乙酯，在80℃下加热2小时。该反应介质 倒入5mL磷酸二氢钾饱和水溶液中，然后用二氯甲烷提取3次，每次10mL。采用对称(Symmetry)C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％ TFA)到100％乙腈(含有0.07％ TFA)梯度洗脱，得到7mg 2-(2-氨基-三唑-4-基)-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-乙酰胺三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下：
[0725] 质谱(E/I)：m/z＝438(M+)。
[0726] 实 施 例 25：2-(6- 氯 - 吡 啶 -3- 基 )-N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-乙酰胺的合成
[0727] 如实施例14一样进行，用101.3mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和39mg(2-氯-吡啶-5-基)乙酸，在65.4mgEDCI和46.1mg HOBT存在下，在1.8mL二氯甲烷和1.8mL DMF中20小时。在水中结晶纯化后，得到16mg2-(6-氯-吡啶-3-基)-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-乙酰胺，呈黄色粉末状，其特征如下：
[0728] 质谱(E/I)：m/z＝451(M+)。
[0729] 实施例26：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-喹啉-5-基甲基-胺三氟乙酸盐的合成
[0730] 如实施例18一样进行，在室温下，使用100mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和59mg喹啉-5-甲醛，在1mL乙醇中3小时，然后添加
29mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％ TFA)到100％乙腈(含有0.07％ TFA)梯度洗脱，得到49.5mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-喹啉-5-基甲基-胺的三氟乙酸盐，呈浅黄色固体状，其特征如下：
29mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％ TFA)到100％乙腈(含有0.07％ TFA)梯度洗脱，得到49.5mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-喹啉-5-基甲基-胺的三氟乙酸盐，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0731] 质谱(E/I)：m/z＝439(M+)。
[0732] 实施例27：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺的合成。
[0733] 如实施例14一样进行，使用99.2mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和37mg(4-甲氧基-苯基)乙酸，在64mgEDCI和45.1mg HOBT的存在下，在1.5mL二氯甲烷和1.5mL DMF中20小时。在水中结晶纯化后，得到35mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其 特征如下：
[0734] 质谱(E/I)：m/z＝446(M+)。
[0735] 实施例28：[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲的三氟乙酸盐的合成。
[0736] 在10mL三颈瓶中，在氩气氛下，往80mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺在1mL无水甲苯中的悬浮液里，添加210μL 2M三甲基铝溶液。得到的悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌15min。再添加30mg氨基甲酸2-氯乙酯，再在40℃下搅拌1小时。添加0.5mL水后，生成的沉淀进行脱水。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％ TFA)到100％乙腈(含有0.07％ TFA)梯度洗脱，然后含有期望质量产物的馏分进行升华干燥，得到18mg[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲的三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下：
[0737] 质谱(E/I)：m/z＝341(M+)。
[0738] 实施例29：4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸盐酸盐的合成
[0739] 步骤1：在500mL三颈瓶中，在氩气氛下，将1.4g芴-4-羧酸叔丁酯(它可以根据《(Helv.Chim.Acta》，1984，67，2009-16得到)溶于50mL四氢呋喃中。冷却到-20℃后，添加1.18g叔丁醇钾，然后在-20℃搅拌10分钟后，往得到的紫色溶液里添加0.995g氯甲酸甲酯，在-20℃下搅拌1小时。然后该反应介质用200mL乙酸乙酯稀释，用磷酸二氢钠饱和溶液洗涤。倾析该有机相，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。采用硅胶(70-230筛目)纯化后，用二氯甲烷和n-庚烷的混合物(66-34，以体积计)洗脱，得到1.4g芴-4，9，9-三羧酸叔丁基9，9-二甲酯，呈粘性无色油状，原样用于后续步骤。
[0740] 步骤2：在500mL三颈瓶中，将1.4g在前面步骤得到的芴-4，9，9-三羧酸4-叔丁基9，9-二甲酯溶于10mL二氯甲烷中，然后冷却到0℃后，添加10mL三氟乙酸，在0℃下搅拌1小时。减压浓缩后，得到1.2g芴-4，9，9-三羧酸9，9-二甲酯，呈白色粉末状，原样用于后续步骤。
[0741] 步骤3：在500mL三颈瓶中，在室温下，1.2g在前面步骤得到的芴-4，9，9-三羧酸9，9-二甲酯在35mL亚硫酰氯中搅拌1小时50分钟。减压浓缩后，得到的酰基氯(1.33g)溶于40mL二氯甲烷中，然后添加0.6g 3，4- 二氨基吡啶，在室温下搅拌1小时30分钟。采用硅胶(70-230筛目)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(96-4，以体积计)洗脱，得到1.3g 4-(4-氨基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-芴-9，9-二羧酸二甲酯和4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-芴-9，9-二羧酸二甲酯的等分子混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤。
[0742] 步骤4：在25mL三颈瓶中，将1.3g在前面步骤得到的酰胺混合物溶于35mL三氟乙酸、3.5mL三氟乙酸酐和1.5mL 36％盐酸中。然后在90℃下搅拌2天，再分三份添加8.5mL36％盐酸，然后在90℃下加热60小时。减压浓缩后，残留物用硅胶(70-230筛目)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先95-5，然后90-10，以体积计)洗脱。于是得到
1g 4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸盐酸盐，呈灰白色粉末状，其特征如下：
1g 4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-羧酸盐酸盐，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[0743] 质谱(E/I)：m/z＝363(M+)
[0744] 实施例30：4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮缩氨基脲(Z，E)三氟乙酸盐的合成
[0745] 在5mL三颈瓶中，在室温下，含35mg实施例1得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮、29mg乙酸钠和20mg缩氨基脲盐酸盐在0.4mL 50％乙醇水溶液中的悬浮液搅拌6小时。然后添加29mg乙酸钠和20mg缩氨基脲盐酸盐，再在室温下搅拌18小时。添加2mL水后，生成的沉淀进行脱水，用水洗涤2次，每次1mL。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％ TFA)到100％乙腈(含有0.07％ TFA)梯度洗脱，得到5.5mg 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮缩氨基脲(Z，E)的三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下：
[0746] 质谱(E/I)：m/z＝354(M+)。
[0747] 实 施 例 31：2- 羟 基 - 喹 啉 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0748] 如实施例14一样进行，使用实施例6得到的298mg 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和189mg 2-羟基-喹啉-4-羧基酸，在211mgEDCI和149mg HOBT存在下，在7mL DMF中20小时。在水中沉淀纯化后，再相继用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用异丙醇洗涤，得到450mg2-羟基-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈棕色固体状，其特征如下：
[0749] 质谱(E/I)：m/z＝469(M+)。
[0750] 实施例32：四氢吡喃-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[0751] 如实施例14一样进行，使用202mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和80mg四氢吡喃-4-羧酸，在177mg EDCI和125mg HOBT的存在下，在3.4mL DMF中20小时。在水中沉淀纯化后，再相继用碳酸氢钠饱和溶液和石油醚洗涤，得到253mg四氢吡喃-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色结晶固体状，其特征如下：
[0752] 质谱(E/I)：m/z＝410(M+)。
[0753] 实施例33：4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔-丁酯的合成。
[0754] 如实施例14一样进行，使用208mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和145.4mg叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸，在182mg EDCI和128.5mg HOBT存在下，在3.5mL DMF中20小时。在水中沉淀纯化后，再相继用碳酸氢钠饱和溶液和石油醚洗涤，得到195mg 4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈浅灰褐色结晶固体状，其特征如下： [0755] 质谱(E/I)：m/z＝509(M+)。
[0756] 实 施 例 34：6- 羟 基 - 萘 -1- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的盐酸盐的合成。
[0757] 如实施例14一样进行，使用208mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和119mg 6-羟基-萘-1-羧酸，在182mgEDCI和128.5mg HOBT存在下，在35mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到100mg 6-羟基-萘-1-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐，呈白色结晶固体状，其特征如下： [0758] 质谱(E/I)：m/z＝468(M+)。
[0759] 实施例35：异喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[0760] 如实施例14一样进行，用208mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和110mg异喹啉-5-羧酸，在182mgEDCI 和128.5mg HOBT存在下，在10.5mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5以体积计)洗脱，得到106mg异喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色结晶固体状，其特征如下：
[0761] 质谱(E/I)：m/z＝453(M+)。
[0762] 实施例36：2-呋喃-3-基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-氧代-乙酰胺的合成。
[0763] 如实施例14一样进行，用351mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和150mg 3-呋喃基乙醛酸，在308mg EDCI和217mg HOBT存在下，在5.9mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(97.5-2.5，以体积计)洗脱，得到96mg 2-呋喃-3-基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-氧代-乙酰胺，呈浅黄色结晶固体状，其特征如下： [0764] 质谱(E/I)：m/z＝420(M+)。
[0765] 实施例37：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(RS)-基]-2-吡啶-4-基-乙酰胺三氟乙酸盐的合成
[0766] 如实施例24一样进行，但用50mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺、300μL 2M三甲基铝在甲苯中的溶液、在2mL甲苯中的46μL(4-吡啶基)乙酸乙酯和0.5mL N-甲基吡咯烷酮，在室温下10分钟，然后在60℃下微波反应器中10分钟。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％ TFA)至100％乙腈(含有0.07％TFA)梯度洗脱，得到7.8mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(RS)-基]-2-吡啶-4-基-乙酰胺三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下：
[0767] 质谱(E/I)：m/z＝417(M+)。
[0768] 实 施 例 38：2H-1- 苯 并 吡 喃 -5- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐的合成
[0769] 如实施例14一样进行，用74mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和39mg 2H-1-苯并吡喃-5-羧酸，在57.5mgEDCI、40.5mg HOBT和70μL二异丙基乙胺存在下，在1mL DMF中24小时。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％TFA)至100％乙腈(含有0.07％TFA)梯度洗脱，得到21mg 2H-1- 苯并吡喃-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[0770] 质谱(E/I)：m/z＝456(M+)。
[0771] 可根据WO2005012291得到2H-1-苯并吡喃-5-羧酸。
[0772] 实施例39：1H-吡唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐的合成
[0773] 如实施例14一样进行，用75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和42mg 1H-吡唑-3-羧酸，在72mg EDCI、51mgHOBT和131μL二异丙基乙胺的存在下，在1.25mL DMF和1.25mL二氯甲烷中24小时。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％TFA)至100％乙腈(含有0.07％TFA)梯度洗脱，得到58.5mg 1H-吡唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下： [0774] 质谱(E/I)：m/z＝392(M+)。
[0775] 实施例40：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺三氟乙酸盐的合成。
[0776] 如实施例14一样进行，用74.6mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和43.9mg琥珀酰胺酸，在71.9mg EDCI和50.7mg HOBT和131μL二异丙胺存在下，在1.25mL二氯甲烷和1.25mL DMF中20小时。采用对称C18硅胶(5μm)HPLC/MS进行纯化后，按照实施例28描述的条件，得到63mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下： [0777] 质谱(E/I)：m/z＝397(M+)。
[0778] 实 施 例 41：1H- 苯 并 三 唑 -5- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐的合成
[0779] 如实施例14一样进行，使用74.62mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和61.2mg 1H-苯并三唑-5-羧酸(它可以根据《Archiv.Pharm.》，1989，322，457-59得到)，在71.9mg EDCI、50.7mg HOBT和131μL二异丙胺的存在下，在1.25mL二氯甲烷和1.25mL DMF中20小时。在实施例28描述的条件中进行HPLC/MS纯化后，得到66.5mg 1H-苯并三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H- 芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下：
[0780] 质谱(E/I)：m/z＝443(M+)。
[0781] 1H-NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8，5Hz，1H)；7.27(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.38(宽 t，J＝7.5Hz，1H)；7.54-7.67(m，3H)；7.77( 宽d，J＝ 7.5Hz，1H)；
7.85(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.88-8.13(非常展宽的m，2H)；8.15(宽d，J＝6.5Hz，1H)；
8.50-8.70(非常展宽的m，1H)；8.64(d，J＝6，5Hz，1H)；9.37(d，J＝8.5Hz，1H)；9.53(宽s，1H)；14.1-15.2(非常展宽的m，1H)；15.7-16.3(展宽m，1H)。
7.85(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.88-8.13(非常展宽的m，2H)；8.15(宽d，J＝6.5Hz，1H)；
8.50-8.70(非常展宽的m，1H)；8.64(d，J＝6，5Hz，1H)；9.37(d，J＝8.5Hz，1H)；9.53(宽s，1H)；14.1-15.2(非常展宽的m，1H)；15.7-16.3(展宽m，1H)。
[0782] 实施例42：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-乙酰胺三氟乙酸盐的合成
[0783] 如实施例14一样进行，使用75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和44mg(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-乙酸，在72mg EDCI、51mg HOBT和131μL二异丙基乙胺的存在下，在1.25mL DMF和1.25mL二氯甲烷中24小时。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％ TFA)至100％乙腈(含有0.07％ TFA)梯度洗脱，得到67.5mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-乙酰胺三氟乙酸盐，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0784] 质谱(E/I)：m/z＝439(M+)。
[0785] 实施例43：2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[0786] 如实施例14一样进行，使用202mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和110mg 2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，在177mg EDCI和125mg HOBT的存在下，在5.9mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到139mg 2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色固体状晶体，其特征如下：
[0787] 质谱(E/I)：m/z＝458(M+)。
[0788] 实 施 例 44：6- 氯-1H- 苯 并 咪 唑 -4-羧 酸 [4-(3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0789] 如实施例14一样进行，使用200mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和120mg 6-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸，在175mg EDCI和124mg HOBT的存在下，在5.8mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到40mg 6-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色固体状晶体，其特征如下：
[0790] 质谱(E/I)：m/z＝476(M+)。
[0791] 实施例45：1H-吲唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0792] 如实施例14一样进行，使用202mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和122.5mg 1H-吲唑-5-羧酸盐酸盐，在177mg EDCI、124mg HOBT和122μL二异丙胺的存在下，在5.8mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到87mg 1H-吲唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色结晶固体状，其特征如下：
[0793] 质谱(E/I)：m/z＝442(M+)。
[0794] 实施例46：1H-吲哚-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[0795] 如实施例14一样进行，使用204mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和100mg 1H-吲哚-6-羧酸，在179mg EDCI和126mg HOBT的存在下，在3mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到54mg 1H-吲哚-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0796] 质谱(E/I)：m/z＝441(M+)。
[0797] 实施例47：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成
[0798] 如实施例14一样进行，使用208mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和78mg异烟酸，在182mg EDCI和128mgHOBT的存在下，在35mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得 到90mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-e]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈白色结晶固体状，其特征如下：
[0799] 质谱(E/I)：m/z＝403(M+)。
[0800] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.36(d，J＝8.5Hz，1H)；7.26(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.48-7.60(m，3H)；7.65-7.77(m，3H)；7.87(宽d，J＝6.0Hz，2H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；8.75(宽d，J＝6.0Hz，2H)；9.04(宽s，1H)；9.47(d，J＝8.5Hz，1H)；13.0-14.0(非常展宽的m，1H)。
[0801] 实施例48：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-烟酰胺的合成
[0802] 如实施例14一样进行，使用208mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和78mg烟酸，在182mg EDCI和128mgHOBT的存在下，在3.5mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到78mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-烟酰胺，呈浅绿色结晶固体状，其特征如下：
[0803] 质谱(E/I)：m/z＝403(M+)。
[0804] 实施例49：4-氧代-戊酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐的合成。
[0805] 如实施例14一样进行，使用208mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和73.6mg乙酰丙酸，在182mg EDCI和128mg HOBT的存在下，在3.5mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到62mg 4-氧代-戊酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐，呈白色结晶固体状，其特征如下： [0806] 质谱(E/I)：m/z＝396(M+)。
[0807] 实施例50：3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺盐酸盐的合成。
[0808] 如实施例14一样进行，使用208mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和87.5mg 3-羟基-苯甲酸，在182mg EDCI和]28mg HOBT的存在下，在35mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗 脱，得到34mg 3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺盐酸盐，呈浅绿色结晶固体状，其特征如下： [0809] 质谱(E/I)：m/z＝418(M+)。
[0810] 实施例51：吗啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐的合成。
[0811] 在10mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将34mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺溶于含有9.5μL吡啶的0.5mL四氢呋喃中，再添加23mg p-硝基苯基氯甲酸酯，在20℃下搅拌2小时。再添加2μL吡啶和额外的2.5mg p-硝基苯基氯甲酸酯，再在室温下搅拌2小时。最后添加70μL吗啉在0.5mL二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌3天。该反应介质进行减压浓缩。在实施例28描述的条件下进行HPLC/MS纯化后，得到4.7mg吗啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐，呈黄色固体状，其特征如下：
[0812] 质谱(E/I)：m/z＝411(M+)。
[0813] 实 施 例 52：5- 二 甲 基 氨 基 -萘 -1-磺 酸[4-(3H- 咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐的合成
[0814] 在10mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将72mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺溶于含有40μL三乙胺的1.2mL四氢呋喃中，然后添加72mg丹磺酰氯，在室温下搅拌3天。该反应介质进行减压浓缩。在实施例28描述的条件中进行HPLC/MS纯化后，得到18.5mg 5-二甲基氨基-萘-1-磺酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐，呈黄色固体状，其特征如下： [0815] 质谱(E/I)：m/z＝531(M+)。
[0816] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.90(s，6H)；5.42(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；6.85(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.07-7.16(m，2H)；7.20(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.32-7.40(m，
2H)；7.47(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.63-7.72(m，3H)；8.20(展宽m.1H)；8.36(宽d，J＝
8.0Hz，1H)；8.43(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.57(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.65(d，J＝6.5Hz，
1H)；8.90(d，J＝9.0Hz，1H)；9.55-9.64(非常展宽的m，1H)；14.4-14.9(非常展宽的m，
1H)。
2H)；7.47(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.63-7.72(m，3H)；8.20(展宽m.1H)；8.36(宽d，J＝
8.0Hz，1H)；8.43(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.57(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.65(d，J＝6.5Hz，
1H)；8.90(d，J＝9.0Hz，1H)；9.55-9.64(非常展宽的m，1H)；14.4-14.9(非常展宽的m，
1H)。
[0817] 实施例53：1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[0818] 如实施例14一样进行，使用75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和60mg 1H-吲哚-4-羧酸，在72mg EDCI、51mg HOBT和131μL二异丙基乙胺的存在下，在1.25mL DMF和1.25mL二氯甲烷中24小时。采用对称C18硅胶柱(5μm)HPLC/MS进行纯化后，用100％水(含有0.07％ TFA)至100％乙腈(含有0.07％ TFA)梯度洗脱，然后采用硅胶筒SCX MegaBond Elut闪式色谱法纯化，用甲醇洗脱，得到54.5mg 1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0819] 质谱(E/I)：m/z＝441(M+)。
[0820] 实 施 例 54：6- 氨 基 - 萘 -1- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[0821] 步骤1：如实施例14一样进行，使用414mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和274mg 6-硝基-萘-1-羧酸，在363mg EDCI和256mg HOBT的存在下，在3.5mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到300mg 6-硝基-萘-1-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色结晶固体状，其特征如下： [0822] 质谱(E/I)：m/z＝497(M+)。
[0823] 步骤2：在压力釜中，如前面步骤得到的6-硝基-萘-1-羧酸的524mg[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺在30mL乙醇和40mL二甲基甲酰胺中的溶液，在16mg 10％碳/钯存在下，在室温下与1巴压力下进行氢化20小时。用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到176mg 6-氨基-萘-1-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色结晶固体状，其特征如下：
[0824] 质谱(E/I)：m/z＝467(M+)。
[0825] 实施例55：喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐的合成。
[0826] 将如实施例14得到的157mg喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑 并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于10mL二 烷中，在80mg Lawesson试剂存在下，在温度约100℃下加热15小时。冷却后，该反应介质进行减压浓缩。在实施例28描述的条件中进行HPLC/MS纯化后，得到42mg喹啉-5-硫代羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺三 氟乙酸盐，呈黄色结晶固体状，其特征如下： [0827] 质谱(E/I)：m/z＝469(M+)
[0828] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.31(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.37-7.49(m，2H)；7.60-7.70(m，4H)；7.75-7.84(m，2H)；7.90( 宽 d，J＝ 7.5Hz，1H)；8.06( 宽 d，J ＝
8.0Hz，1H)；8.11(宽 d，J＝8.0Hz，1H)；8.22(宽d，J ＝6.5Hz，1H)；8.64-8.73(m，2H)；
8.96(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；9.59(宽s，1H)；11.32(d，J＝9.0Hz，1H)；14.2-15.0(非常展宽的m，2H)。
8.0Hz，1H)；8.11(宽 d，J＝8.0Hz，1H)；8.22(宽d，J ＝6.5Hz，1H)；8.64-8.73(m，2H)；
8.96(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；9.59(宽s，1H)；11.32(d，J＝9.0Hz，1H)；14.2-15.0(非常展宽的m，2H)。
[0829] 实施例56：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-1-氧基-烟酰胺的合成
[0830] 如实施例14一样进行，使用212mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和90mg N-氧化烟酸，在186mg EDCI和131mg HOBT的存在下，在5.2mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到109mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-1-氧基-烟酰胺，呈淡绿色结晶固体状，其特征如下：
[0831] 质谱(E/I)：m/z＝419(M+)。
[0832] 实 施 例 57：{(S)-2- 氨 基 甲 酰 基 -1-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯的合成
[0833] 如实施例14一样进行，使用212mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和150mg N-Boc-天冬酰胺，在186mg EDCI和131mg HOBT的存在下，在5.2mL DMF中20小时。在水中沉淀纯化后，再相继用碳酸氢钠饱和溶液和石油醚洗涤，得到220mg{(S)-2-氨基甲酰基-1-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，呈黄色结晶固体状，其特征如下： [0834] 质谱(E/I)：m/z＝512(M+)。
[0835] 实施例58：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-脲基-乙酰胺的合成
[0836] 如实施例14一样进行，使用212mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和76.4mg海因酸，在186mg EDCI和131mg HOBT的存在下，在5.2mL DMF中20小时。在水中沉淀纯化后，再相继用碳酸氢钠饱和溶液和石油醚洗涤，得到
161mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-脲基-乙酰胺，呈黄色结晶固体状， 其特征如下：
161mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-脲基-乙酰胺，呈黄色结晶固体状， 其特征如下：
[0837] 质谱(E/I)：m/z＝398(M+)。
[0838] 实 施 例 59：{(R)-1- 氨 基 甲 酰 基 -2-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成。
[0839] 如实施例14一样进行，使用297mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和210mg N-Boc-异天冬酰胺，在260mgEDCI和183mg HOBT存在下，在7.3mL DMF中20小时。在水中沉淀纯化后，再相继用碳酸氢钠饱和溶液和甲醇和石油醚洗涤，得到176mg{(R)-1-氨基甲酰基-2-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，呈浅黄色结晶固体状，其特征如下：
[0840] 质谱(E/I)：m/z＝512(M+)。
[0841] 实 施 例 60：1- 氧 代 - 茚 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0842] 如实施例14一样进行，使用183mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和100mg茚满酮-4-羧酸，在163mg EDCI和115mg HOBT的存在下，在4.6mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到84mg 1-氧代-茚-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色结晶固体状，其特征如下： [0843] 质谱(E/I)：m/z＝456(M+)。
[0844] 实 施 例 61：{(R)-2- 氨 基 甲 酰 基 -1-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成。
[0845] 如实施例14一样进行，使用212.3mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和150mg N-Boc-D-天冬酰胺，在186mgEDCI和131mg HOBT的存在下，在5.2mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到280mg{(R)-2-氨基甲酰基-1-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，呈白色结晶固体状，其特征如下：
[0846] 质谱(E/I)：m/z＝512(M+)。
[0847] 实施例62：(R)-2-氨基-N4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺的合成。
[0848] 将144mg实施例59得到的{(R)-1-氨基甲酰基-2-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯溶于5mL二 烷中，添加1mL 4M盐酸在二 烷中的溶液。在室温下搅拌5小时后，生成的固体进行脱水。相继用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用二氯甲烷洗涤，得到145mg(R)-2-氨基-N4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺，呈淡绿色结晶固体状，其特征如下：
[0849] 质谱(E/I)：m/z＝412(M+)。
[0850] 实施例63：(S)-2-氨基-N1-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺盐酸盐的合成
[0851] 将200mg实施例57得到的{(S)-2-氨基甲酰基-1-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯溶于5mL二 烷和4mL二氯甲烷中，再添加0.87mL 4M盐酸在二 烷中的溶液。在室温下搅拌15小时后，生成的固体进行脱水。相继用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗涤后，得到54mg(S)-2-氨基-N1-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺盐酸盐，呈浅黄色结晶固体状，其特征如下：
+
+
[0852] 质谱(E/I)：m/z＝412(M)。
[0853] 实施例64：异喹啉-1-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0854] 如实施例14一样进行，使用202.5mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和106.8mg异喹啉-1-羧酸，在177.4mgEDCI和125mg HOBT的存在下，在5.9mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到80mg异喹啉-1-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色结晶固体状，其特征如下：+
[0855] 质谱(E/I)：m/z＝453(M)。
[0856] 实施例65：(R)-2-氨基-N1-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺盐酸盐的合成
[0857] 将244mg实施例61得到的{(R)-2-氨基甲酰基-1-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯溶于5mL二氯甲烷中，然后添加1mL 4M盐酸在二 烷中的溶液。在室温下搅拌5小时后，生成的固体进行脱水，用水洗涤。于是得到160mg(R)-2- 氨基-N1-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-琥珀酰胺盐酸盐，呈浅黄色结晶固体状，其特征如下： [0858] 质谱(E/I)：m/z＝412(M+)。
[0859] 实施例66：2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0860] 如实施例14一样进行，使用212.3mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和116.6mg 2-乙酰基氨基-异烟酸，在186mg EDCI和131mg HOBT的存在下，在5.2mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230M)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和乙醇(95-5，以体积计)的混合物洗脱，得到108mg 2-乙酰基氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下： [0861] 质谱(E/I)：m/z＝460(M+)。
[0862] 1H NMR 谱 (300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.12(s，3H)；6.34(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；7.25(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.48-7.59(m，4H)；7.62-7.76(m，
3H)；8.37-8.44(m，2H)；8.55(宽s，1H)；9.04(宽s，1H)；8.43(d，J＝8.5Hz，1H)；10.6(宽s，1H)；13.4(非常展宽的m，1H)。
3H)；8.37-8.44(m，2H)；8.55(宽s，1H)；9.04(宽s，1H)；8.43(d，J＝8.5Hz，1H)；10.6(宽s，1H)；13.4(非常展宽的m，1H)。
[0863] 实施例67：喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0864] 如实施例14一样进行，使用212.3mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和112mg喹啉-4-羧酸，在186mg EDCI和131mg HOBT的存在下，在5.2mL DMF中20小时。通过相继用碳酸氢钠饱和水溶液、再用二氯甲烷洗涤进行纯化后，得到213mg喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0865] 质谱(E/I)：m/z＝453(M+)。
[0866] 实施例68：4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)的合成。
[0867] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，使用在5mL二氯甲烷中的2.01g邻苯二胺、3.4mL三乙胺和3g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌2小时30分钟后，该反应介质倒入水中，用二氯甲烷提取。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。
在乙醚中制浆纯化后，于是得到3.4g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-苯基)酰胺，原样用于后续 步骤，其特征如下：
在乙醚中制浆纯化后，于是得到3.4g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-苯基)酰胺，原样用于后续 步骤，其特征如下：
[0868] 质谱(E/I)：m/z＝314(M+)。
[0869] 步骤2：在50mL三颈瓶中，在氩气氛下，3g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-苯基)酰胺在150mL乙酸中的溶液，在80℃下加热2小时，冷却后，生成的沉淀进行脱水。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物(先90-10，然后80-20，最终70-30，以体积计)洗脱，得到1.73g 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[0870] 质谱(E/I)：m/z＝296(M+)。
[0871] 步骤3：如实施例5一样进行，从1.7g在前面步骤得到的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮、1.196g羟胺盐酸盐和2.53g乙酸钠在30mL乙醇中在60℃加热3小时开始。溶剂减压浓缩后，残留物相继用水、甲苯溶解，最终在乙醚中制浆回收，于是得到
1.62g 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
1.62g 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[0872] 质谱(E/I)：m/z＝311(M+)。
[0873] 实施例69：4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮的合成。
[0874] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，使用在5mL二氯甲烷中的2.34g4-氟-苯-1，2-二胺、3.445mL三乙胺和3g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌一夜后，于是得到
3.37g(82％)等分子酰胺混合物，原样用于后续步骤。
3.37g(82％)等分子酰胺混合物，原样用于后续步骤。
[0875] 步骤2：在50mL三颈瓶中，在氩气氛下，3.37g在前面步骤得到的酰胺混合物在168mL乙酸中的溶液在100℃下加热4小时。冷却后，生成的沉淀进行脱水，用乙醚研磨，然后脱水。用乙醚洗涤后，在35℃烘箱中减压干燥，得到2.81g 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮，呈黄色粉末状，其特征如下：
[0876] 质谱(E/I)：m/z＝314(M+)。
[0877] 实施例70：4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)的合成。
[0878] 如实施例5一样进行，在室温下，使用2.6g实施例69得到的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮、1.744g羟胺盐酸盐和3.43g乙酸钠，在45mL乙醇中20小时。溶剂减压浓缩后，残留物相继用水、甲苯回收，最终在乙醚中制浆，于是得到1.94g 4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟，呈Z和E异构体的40-60混合物形式，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[0879] 质谱(E/I)：m/z＝329(M+)。
[0880] 实施例71：4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺的合成。 [0881] 如实施例6一样进行，使用1.7g实施例70得到的4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟(z，E)和90mL乙醇和90mL四氢呋喃中的60mgRaney镍，在60℃和1巴氢气压力下4小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到1.58g 4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0882] 质谱(E/I)：m/z＝315(M+)。
[0883] 熔点(Kofler)＝170-72℃。
[0884] 实施例72和73：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-乙酰胺和2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(RS-基]-异烟酰胺的合成。
[0885] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和153.3mg 2-氨基-异烟酸，在319mg EDCI和225mg HOBT的存在下，在17mL DMF中20小时。采用硅胶(70-230筛目)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到：
[0886] a) 回 收 第 一 个 色 谱 馏 分 时，22mg N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-乙酰胺，呈白色烤蛋白状，其特征如下：
[0887] 质谱(E/I)：m/z＝340(M+)。
[0888] b)回收第二个色谱馏分时，30mg 2-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(RS-基]-异烟酰胺，呈白色烤蛋白状，其特征如下：
[0889] 质谱(E/I)：m/z＝418(M+)。
[0890] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.11(宽s，2H)；6.31(d，J＝8.5Hz，1H)；6.90-6.95(m，2H)；7.24(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(宽t.J＝7.5Hz，1H)；7.45-7.57(m，
3H)；7.62(非常展宽的m，1H)；7.66-7.72(m，2H)；7.99(d，J＝5.5Hz，1H)；8.40(d，J＝
5.5Hz，1H)；8.93-9.10(展宽m，1H)；9.19(d，J＝8.5Hz，1H)；13.2-13.5(非常展宽的m，
1H)。
3H)；7.62(非常展宽的m，1H)；7.66-7.72(m，2H)；7.99(d，J＝5.5Hz，1H)；8.40(d，J＝
5.5Hz，1H)；8.93-9.10(展宽m，1H)；9.19(d，J＝8.5Hz，1H)；13.2-13.5(非常展宽的m，
1H)。
[0891] 实 施 例 74：1- 呋 喃 -2- 基 甲 基 -3-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲的合成
[0892] 如实施例77一样进行，使用75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和29μL异氰酸糠醇酯，在含有41μL三乙 胺的1.25mL四氢呋喃中在室温下3小时。得到的残留物用5mL二氯甲烷溶解，然后脱水，用二氯甲烷洗涤。于是得到90mg 1-呋喃-2-基甲基-3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲，呈白色固体状，其特征如下：
[0893] 质谱(E/I)：m/z＝421(M+)。
[0894] 实施例75：1-(4-氟-苄基)-3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲的合成。
[0895] 如实施例77一样进行，使用75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和33.6μL异氰酸4-氟苄基酯，在含有41μL三乙胺的1.25mL四氢呋喃中在室温下3小时。得到的残留物用5mL二氯甲烷溶解，然后脱水，用二氯甲烷洗涤。于是得到96mg 1-(4-氟-苄基)-3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0896] 质谱(E/I)：m/z＝449(M+)。
[0897] 实施例76：1-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲的合成
[0898] 如实施例77一样进行，使用75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和36.5mg 3，5-二甲基-异 唑-4-基异氰酸酯，在含有41μL三乙胺的1.25mL四氢呋喃中在室温下3小时。得到的残留物用5mL二氯甲烷溶解，然后脱水，用二氯甲烷洗涤。于是得到95mg 1-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲，呈白色固体状，其特征如下：
[0899] 质谱(E/I)：m/z＝436(M+)。
[0900] 实施例77：3-{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-丙酸乙酯的合成
[0901] 往75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺在含有41μL三乙胺的1.25mL四氢呋喃中的溶液里，添加35μL3-异氰酸根合-丙酸乙酯。得到的白色悬浮液在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。得到的残留物用5mL二氯甲烷溶解，然后脱水，用二氯甲烷洗涤。于是得到80mg 3-{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-丙酸乙酯，呈白色固体状，其特征如下： [0902] 质谱(E/I)：m/z＝441(M+)。
[0903] 实施例78：{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}乙酸乙酯的合成
[0904] 如实施例77一样进行，使用75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和33μL异氰酸根合乙酸乙酯。于是得到81mg{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-乙酸乙酯，呈白色固体状，其特征如下：
[0905] 质谱(E/I)：m/z＝427(M+)。
[0906] 实施例79：3-{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-丙酰胺三氟乙酸盐的合成。
[0907] 步骤1：如实施例77一样进行，使用75mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和41μL 3-异氰酸根合丙酸乙酯。于是得到80mg
3-{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-丙酸乙酯，呈白色固体状，其特征如下：
3-{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-丙酸乙酯，呈白色固体状，其特征如下：
[0908] 质谱(E/I)：m/z＝441(M+)。
[0909] 步 骤2：15mg 在 前 面 步 骤 得 到 的 3-{3-[4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-丙酸乙酯在2mL 7N氨甲醇中的溶液，在120℃下在微波反应器内的密封试管中加热20分钟，然后在130℃下加热20分钟。浓缩后，再采用对称硅胶柱C18(5μm)HPLC/MS纯化，用100％水(含有0.07％ TFA)-100％乙腈(含有0.07％ TFA)梯度洗脱，得到3.5mg3-{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-丙酰胺三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下：
[0910] 质谱(E/I)：m/z＝412(M+)。
[0911] 实施例80：合成3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-咪唑烷-2，4-二酮.
[0912] 在 微 波 设 备(EmrgsTM Personal Chemistry)中，15mg 实 施 例 78得 到 的{3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-脲基}-乙酸乙酯在2mL7M氨甲醇中的溶液在120℃下加热15分钟。减压浓缩后，残留物用最少量的乙醚溶解，然后脱水。于是得到13mg 3-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-咪唑烷-2，4-二酮，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0913] 质谱(E/I)：m/z＝381(M+)。
[0914] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：380-4.20( 非 常 展 宽 的 m， 2H)；6.02-6.23( 展 宽 m，1H)；7.17-7.32(m，2H)；7.32-7.49(m，2H)；7.53-7.62(m，2H)；
7.67-7.78(m，2H)；7.80-8.61(非常展宽的m，1H)；8.28(宽d，J＝5.5Hz，1H)；8.96(s，1H)；
12.5-14.0(非常展宽的m，1H)。
7.67-7.78(m，2H)；7.80-8.61(非常展宽的m，1H)；8.28(宽d，J＝5.5Hz，1H)；8.96(s，1H)；
12.5-14.0(非常展宽的m，1H)。
[0915] 实施例81：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-1-氧基-异烟酰胺的合成。
[0916] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和139mg N-氧化异烟酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7.2mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到45mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-1-氧基-异烟酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[0917] 质谱(E/I)：m/z＝419(M+)。
[0918] 实施例82：2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0919] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和151.2mg 2-乙基-异烟酸，它可根据《J.Biol.Chem.》，2002，277，12824-29得到，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7.2mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、然后水和异丙醇洗涤纯化后，得到310mg 2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[0920] 质谱(E/I)：m/z＝431(M+)。
[0921] 实施例83：喹啉-5-羧酸[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0922] 步骤1：如实施例6一样进行，使用1.57g实施例68得到的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)和56mg Raney镍，在80mL乙醇和80mL四氢呋喃中在60℃和1巴氢气压力下4小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到1.31g 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[0923] 质谱(E/I)：m/z＝297(M+)。
[0924] 步骤2：如实施例14一样进行，使用200mg前面步骤得到的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺和120mg喹啉-5-羧酸，在193mg EDCI和135mg HOBT的存在下，在2mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱 法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到125mg喹啉-5-羧酸[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[0925] 质谱(E/I)：m/z＝493(M+)。
[0926] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.43(d，J＝8.5Hz，1H)；7.21-7.33(m，3H)；737(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.52-7.61(m，3H)；7.65-7.90(m，7H)；8.14(宽d，J＝8.5Hz，
1H)；8.87(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.99(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；9.37(d，J＝8.5Hz，1H)；
12.9(宽s，1H)。
1H)；8.87(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.99(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；9.37(d，J＝8.5Hz，1H)；
12.9(宽s，1H)。
[0927] 实施例84：喹啉-5-羧酸[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0928] 如实施例14一样进行，使用200mg实施例7得到的4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺和113mg喹啉-5-羧酸，在182.4mg EDCI和128.5mg HOBT的存在下，在2mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到134mg喹啉-5-羧酸[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[0929] 质谱(E/I)：m/z＝470(M+)。
[0930] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.43(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；7.14( 宽 t，J＝10.0Hz，1H)；7.26(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.38(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.55(t，J＝7.5Hz，2H)；7.35-7.61(非常展宽的m，2H)；7.65-7.70(m，2H)；7.73(宽d，J＝7.5Hz，1H)；
7.80(m，1H)；7.86-7.90(m，2H)；8.14(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.86(宽d，J＝8.5Hz，1H)；
8.99(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；9.38(d，J＝8.5Hz，1H)；13.1(宽s，1H)。
7.80(m，1H)；7.86-7.90(m，2H)；8.14(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.86(宽d，J＝8.5Hz，1H)；
8.99(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；9.38(d，J＝8.5Hz，1H)；13.1(宽s，1H)。
[0931] 实 施 例 85：2- 环 丙 基 - 喹 啉-4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成
[0932] 如实施例14一样进行，使用364mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和286mg 2-环丙基-喹啉-4-羧酸，在234mgEDCI和165mg HOBT的存在下，在10mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醚洗涤纯化后，得到344mg 2-环丙基-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0933] 质谱(E/I)：m/z＝493(M+)。
[0934] 实施例86：哒嗪-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成
[0935] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和124mg哒嗪-4-羧酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT存在下，在7.2mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到210mg哒嗪-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[0936] 质谱(E/I)：m/z＝404(M+)。
[0937] 实 施 例87：2-氯 -N-[4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c]吡 啶-2- 基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0938] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和157.6mg 2-氯-异烟酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7.2mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到405mg 2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[0939] 质谱(E/I)：m/z＝437(M+)。
[0940] 实 施 例88：2，6-二 羟 基 -嘧 啶-4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成。
[0941] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和156mg 2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7.2mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到365mg 2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[0942] 质谱(E/I)：m/z＝436(M+)。
[0943] 实 施 例 89：2- 羟 基 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成。
[0944] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和140mg 2-羟基-嘧啶-4-羧酸，在211mgEDCI和148.6mg HOBT存在下，在72mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到195mg 2-羟基-嘧啶- 4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[0945] 质谱(E/I)：m/z＝420(M+)。
[0946] 实 施 例 90：2- 甲 基 - 喹 啉 -5- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成。
[0947] 如实施例14一样进行，使用200mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和138mg 2-甲基-喹啉-5-羧酸，它可根据《J.Med.Chem.》，2002，4647得到，在128.4mg EDCI和90.5mg HOBT的存在下，在5.5mL DMF中20小时。
相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醚洗涤纯化后，得到70mg 2-甲基-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醚洗涤纯化后，得到70mg 2-甲基-喹啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[0948] 质谱(E/I)：m/z＝467(M+)。
[0949] 实 施 例 91：2- 氨 基 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成。
[0950] 如实施例14一样进行，使用214.5mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和100mg 2-氨基-嘧啶-4-羧酸，在151.6mg EDCI和107mg HOBT的存在下，在5mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到190mg 2-氨基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0951] 质谱(E/I)：m/z＝419(M+)。
[0952] 实施例92：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0953] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和171mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸，它根据WO2003/000688得到，在212mg EDCI和150mg HOBT的存在下，在10mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到245mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[0954] 质谱(E/I)：m/z＝442(M+)。
[0955] 熔点(Kofler)＝236℃。
[0956] 实 施 例 93：6- 羟 基 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成
[0957] 如实施例14一样进行，使用106.55mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和50mg 6-羟基-嘧啶-4-羧酸，在75.3mgEDCI和53mg HOBT的存在下，在2.5mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到65mg 6-羟基-嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[0958] 质谱(E/I)：m/z＝420(M+)。
[0959] 利用6-羟基-嘧啶-4-羧酸甲酯(根据《J.Med.Chem.》，2000，43，3995-4002得到)水解，可以得到6-羟基-嘧啶-4-羧酸。
[0960] 实施例94：2-羟基甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0961] 如实施例14一样进行，使用97.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和50mg 2-羟基甲基-异烟酸，在68.8mgEDCI和48.5mg HOBT的存在下，在2.5mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到70mg 2-羟基甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0962] 质谱(E/I)：m/z＝433(M+)。
[0963] 利用2-羟基甲基-异烟酸甲酯(可以根据E.P.533131得到)皂化，可以得到2-羟基甲基-异烟酸。
[0964] 实 施 例95：2-氟 -N-[4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c]吡 啶-2- 基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0965] 如实施例14一样进行，用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和141mg 2-氟-异烟酸，在211mg EDCI和148.65mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到290mg 2-氟-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0966] 质谱(E/I)：m/z＝421(M+)。
[0967] 实施例96：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3- 甲基-异烟酰胺的合成。
[0968] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和137mg 3-甲基-异烟酸，在211mgEDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到290mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3-甲基-异烟酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[0969] 质谱(E/I)：m/z＝417(M+)。
[0970] 实施例97：1，8-萘啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴(R，S)-9-基]-酰胺的盐酸盐的合成
[0971] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和174.2mg 1，8-萘啶-4-羧酸盐酸盐，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到435mg 1，8-萘啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的盐酸盐，呈浅棕色粉末状，其特征如下：
[0972] 质谱(E/I)：m/z＝4547(M+)。
[0973] 实 施 例98：3-溴 -N-[4-(3H-咪 唑 并 [4，5-c]吡 啶-2- 基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0974] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和202mg 3-溴-异烟酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到435mg 3-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[0975] 质谱(E/I)：m/z＝482(M+)。
[0976] 实施例99：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴(R，S)-9-基]-酰胺的合成。
[0977] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和170mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸，在287mg EDCI和202mg HOBT的存在下，在5mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积 计)洗脱，得到155mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴(R，S)-9-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[0978] 质谱(E/I)：m/z＝442(M+)。
[0979] 熔点(Kofler)＝225℃(分解)。
[0980] 可根据WO 04 111048制备1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸。
[0981] 实施例100：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2(R，S)-(吡啶-3-基)-丙酰胺的合成。
[0982] 如实施例14一样进行，使用200mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和138.3mg 2-(吡啶-3-基)丙酸盐酸盐，在128.4mg EDCI、45.3mg HOBT和104μL三乙胺的存在下，在5mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到444mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2(R，S)-(吡啶-3-基)-丙酰胺，呈黄色粉末状，其特征如下：
[0983] 质谱(E/I)：m/z＝431(M+)。
[0984] 可以根据WO 95 10516得到2-(吡啶-3-基)丙酸盐酸盐。
[0985] 实施例101：1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[0986] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和185mg 1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸，在287mg EDCI和202mg HOBT的存在下，在5mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到165mg 1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色固体状，其特征如下：
[0987] 质谱(E/I)：m/z＝456(M+)。
[0988] 熔点(Kofler)＝204℃(分解)。
[0989] 可以根据WO 96 11929得到1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸。 [0990] 实施 例102：2-溴-N-[4-(3H-咪 唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0991] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和202mg 2-溴-异烟酸，在211mg EDCI 和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到345mg 2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[0992] 质谱(E/I)：m/z＝482(M+)。
[0993] 实施例103：3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0994] 如实施例14一样进行，使用400mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和196mg 3-羟基-异烟酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到250mg 3-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[0995] 质谱(E/I)：m/z＝419(M+)。
[0996] 实施例104：3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[0997] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和138mg 3-氨基-异烟酸，在211mgEDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-5，以体积计)洗脱，得到176mg 3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[0998] 质谱(E/I)：m/z＝418(M+)。
[0999] 实施例105：2-氰基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[1000] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和148mg 2-氰基-异烟酸，在211mgEDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到388mg 2-氰基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[1001] 质谱(E/I)：m/z＝428(M+)。
[1002] 实施例106：N-[4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[1003] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，使用在150mL二氯甲烷中的2.562g 4-甲氧基-o-苯二胺、3.445mL三乙胺和3g芴-4-酮-9-酰氯，在室温下搅拌20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98-2，以体积计)洗脱，得到2.97g区域异构体的(régioisomères)酰胺混合物，原样用于后续步骤。
[1004] 步骤2：在500mL三颈瓶中，在氩气氛下，2.97g在前面步骤得到的酰胺混合物在150mL乙酸中的溶液在100℃下加热5小时。冷却后，生成的沉淀进行脱水。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(99-1，以体积计)洗脱，得到1.71g 4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈棕色粉末状，原样用于后续步骤。
[1005] 步骤3：如实施例5一样进行，使用1g在前面步骤得到的4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、0.639g羟胺盐酸盐和1.257g乙酸钠，在17mL乙醇中在室温下搅拌20小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到959mg 4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50/50混合物，呈栗色粉末状，其特征如下： [1006] 质谱(E/I)：m/z＝341(M+)。
[1007] 1H NMR 谱 (300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：3.92(s，3H)；6.78( 宽 d，J ＝ 8.5Hz，0.5Hz)；6.93(宽d，J＝8.5Hz，0.5H)；7.25-7.52(m，4H)；7.59-7.72(m，1H)；7.79-7.92(m，
2.5H)；8.08(宽d，J＝8.5Hz，0.5H)；8.47(宽d，J＝8.5Hz，0.5H)；8.73(宽d，J＝8.5Hz，
0.5H)。
2.5H)；8.08(宽d，J＝8.5Hz，0.5H)；8.47(宽d，J＝8.5Hz，0.5H)；8.73(宽d，J＝8.5Hz，
0.5H)。
[1008] 步骤4：如实施例6一样进行，使用900mg在前面步骤得到的4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)、50mL乙醇中的1.55mgRaney镍和50mL四氢呋喃，在60℃与1巴氢气压力下16小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到631mg 4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[1009] 质谱(E/I)：m/z＝327(M+)。
[1010] 步骤5：如实施例14一样进行，使用300mg在前面步骤得到的44-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺和118.6mg异烟酸，在263.4mg EDCI和1857mg HOBT的存在下，在3mL DMF中20小时。相继采用Isolute硅胶柱闪式色谱法纯化后，用乙酸乙酯和甲醇(99-1， 然后98-2，以体积计)的混合物洗脱，得到9.1mg N-[4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1011] 质谱(E/I)：m/z＝432(M+)。
[1012] 实施例107：4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)的合成。 [1013] 步骤1：在50mL三颈瓶中，在氩气氛下，将700mg实施例106第2个步骤得到的4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮溶于10mL二氯甲烷中，然后滴加5.35mL
1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌20小时。该反应介质倒入50mL水中。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，再用甲苯洗涤，最终干燥。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到363mg 4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮，呈棕色粉末状，其特征如下：
1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌20小时。该反应介质倒入50mL水中。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，再用甲苯洗涤，最终干燥。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到363mg 4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮，呈棕色粉末状，其特征如下：
[1014] 质谱(E/I)：m/z＝312(M+)。
[1015] 步骤2：如实施例5一样进行，使用571mg在前面步骤得到的4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮、381mg羟胺盐酸盐和750mg乙酸钠，在11mL乙醇中在室温下搅拌20小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到539mg 4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50/50混合物，呈栗色粉末状，其特征如下：
[1016] 质谱(E/I)：m/z＝327(M+)。
[1017] 实施例108：4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[1018] 如实施例14一样进行，使用597mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和362mg吡啶-2，4-二羧酸2-甲酯，在422mg EDCI和297mg HOBT的存在下，在14mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到610mg 4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1019] 质谱(E/I)：m/z＝461(M+)。
[1020] 可以根据EP 479177得到吡啶-2，4-二羧酸2-甲酯。
[1021] 实施例109：4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸的合成。
[1022] 在50mL三颈瓶中，将500mg实施例108得到的4-[4-(3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯溶于20mL甲醇中，然后添加60.8mg氢氧化钾在10mL水中的溶液，在室温下搅拌20小时。该反应介质进行减压浓缩，然后再溶于50mL水中，用乙醚提取2次，每次50mL。添加盐酸标准水溶液使该水相酸化到pH＝4。生成的沉淀进行脱水，用水、异丙醚洗涤。于是得到410mg 4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1023] 质谱(E/I)：m/z＝447(M+)。
[1024] 实施例110：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[1025] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，使用在150mL二氯甲烷中的2.023g 2，3-二氨基-吡啶、3.445mL三乙胺和3g芴-4-酮-9-酰氯，在室温下搅拌20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98-2，然后95-5，以体积计)洗脱，得到1.495g区域异构体的酰胺混合物，原样用于后续步骤。
[1026] 步骤2：在250mL三颈瓶中，在氩气氛下，1.49g在前面步骤得到的酰胺混合物在75mL乙酸中的溶液在100℃下加热2小时30分钟。冷却后，生成的沉淀进行脱水。在异丙醚中制浆纯化后，得到1.40g 4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤。
[1027] 步骤3：如实施例5一样进行，使用1.4g在前面步骤得到的4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9-酮、1g羟胺盐酸盐和1.93g乙酸钠，在25mL乙醇中在室温下搅拌20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，使用二氯甲烷和7M氨甲醇溶液的混合物(先90-10，然后85-15，以体积计)洗脱，得到1.32g 4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1028] 质谱(E/I)：m/z＝312(M+)。
[1029] 1H NMR 谱 (300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.26( 宽 t，J ＝ 7.5Hz，0.5H)；7.30-7.48(m，2H)；7.57-7.69(m，1.5H)；7.77-7.86(m，2.5H)；8.04( 宽 d，J ＝ 8.5Hz，
0.5H)；848(宽d，J＝8.5Hz，0.5H)；8.67-8.75(m，1.5H)；8.78(宽d，J＝5.5Hz，1H)。 [1030] 步骤4：如实施例6一样进行，在60℃和1巴氢气压力下，使用1.30g 在前面步骤得到的4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)和2.45mg Raney镍，在65mL乙醇和65mL四氢呋喃中5小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到1.06g 4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺，呈白色粉末状，其特征如下：
0.5H)；848(宽d，J＝8.5Hz，0.5H)；8.67-8.75(m，1.5H)；8.78(宽d，J＝5.5Hz，1H)。 [1030] 步骤4：如实施例6一样进行，在60℃和1巴氢气压力下，使用1.30g 在前面步骤得到的4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)和2.45mg Raney镍，在65mL乙醇和65mL四氢呋喃中5小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到1.06g 4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1031] 质谱(E/I)：m/z＝298(M+)。
[1032] 步骤5：如实施例14一样进行，使用300mg在前面步骤得到的4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺和130mg异烟酸，在289.3mg EDCI和204mg HOBT的存在下，在3mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤纯化与在异丙醚中制浆后，得到227mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1033] 质谱(E/I)：m/z＝403(M+)。
[1034] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.38(s，1H)；7.29(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.39(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(t，J＝7.5Hz，1H)；7.63-7.70(m，2H)；7.74-7.85(m，2H)；
7.88(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.34(宽d，J＝6.0Hz，2H)；8.67(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.77(宽d，J＝5.0Hz，1H)；9.04(宽d，J＝60Hz，2H)。
7.88(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.34(宽d，J＝6.0Hz，2H)；8.67(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.77(宽d，J＝5.0Hz，1H)；9.04(宽d，J＝60Hz，2H)。
[1035] 实施例111：1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1036] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和171mg 1H-吲唑-4-羧酸，在212mg EDCI和150mg HOBT的存在下，在3mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到154mg 1H-吲唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1037] 质谱(E/I)：m/z＝442(M+)。
[1038] 熔点(Kofler)＝230-35℃。
[1039] 实 施 例 112：吡 啶 -2，4- 二 羧 酸 4-{[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺}-2-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]的合成。
[1040] 如实施例14一样进行，使用62.6mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和50mg吡啶-2，4-二羧酸2-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]，在443mg EDCI和31.2mg HOBT的存在下，在2mL DMF中 20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到70mg吡啶-2，4-二羧酸4-{[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺}2-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1041] 质谱(E/I)：m/z＝518(M+)。
[1042] 实施例113：2-(呋喃-2-基)-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1043] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和239mg 2-(呋喃-2-基)-喹啉-4-羧酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到440mg 2-(呋喃-2-基)-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[1044] 质谱(E/I)：m/z＝519(M+)。
[1045] 实施 例114：3-氟-N-[4-(3H-咪 唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[1046] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和141mg 3-氟-异烟酸，在211mg EDCI和148.6m g HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到350mg 3-氟-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[1047] 质谱(E/I)：m/z＝421(M+)。
[1048] 实施例115：3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺的合成.
[1049] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和137mg 3-氨基苯甲酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在3mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到230mg 3-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[1050] 质谱(E/I)：m/z＝417(M+)。
[1051] 实施例116：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2- 甲基氨基-异烟酰胺的合成。
[1052] 在30mL压力釜中，230mg实施例102得到的2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺在6mL乙醇和6mL甲胺中的溶液在90℃下加热20小时。该反应介质进行减压浓缩，然后采用硅胶闪式色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5然后95-5，以体积计)洗脱。用十分之一当量(décinormale)氢氧化钠水溶液洗涤后，于是得到20mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-甲基氨基-异烟酰胺，呈棕色固体状，其特征如下：
[1053] 质谱(E/I)：m/z＝432(M+)。
[1054] 实施例117：N-[4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[1055] 步骤1：如实施例6一样进行，在60℃和1巴氢气压力下，使用500mg实施例107得到的4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)和5mgRaney镍，在25mL乙醇和25mL四氢呋喃中5小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到385mg 4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9(R，S)-基胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[1056] 质谱(E/I)：m/z＝313(M+)。
[1057] 步骤2：如实施例14一样进行，使用300mg在前面步骤得到的4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9(R，S)-基胺和130mg异烟酸，在275mgEDCI和194mg HOBT的存在下，在3mL DMF中20小时。在相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤纯化与在异丙醚中制浆纯化后，得到87mgN-[4-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1058] 质谱(E/I)：m/z＝418(M+)。
[1059] 实施例118：6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1060] 如实施例14一样进行，使用149mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和121mg 6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸，在105.4mg EDCI和743mg HOBT的存在下，在3.5mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到100mg 6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅绿色固体状，其特 征如下：
[1061] 质谱(E/I)：m/z＝522(M+)。
[1062] 实 施 例119：2- 哌 啶-1-基-喹 啉 -4-羧 酸[4-(3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1063] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和256.3mg 2-哌啶-1-基-喹啉-4-羧酸(或2-哌啶基-辛可宁酸)，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇用洗涤纯化后，得到495mg 2-哌啶-1-基-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色粉末状，其特征如下：
[1064] 质谱(E/I)：m/z＝536(M+)。
[1065] 实施例120：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺的合成。
[1066] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和199.2mg 2-吡咯烷-1-基-异烟酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异丙醇洗涤纯化后，得到260mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺，呈黄色粉末状，其特征如下：
[1067] 质谱(E/I)：m/z＝472(M+)。
[1068] 实施例121：2-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-6-甲基-异烟酰胺的合成。
[1069] 如实施例14一样进行，使用298.4mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和153mg 2-羟基-6-甲基-异烟酸，在211mg EDCI和1486mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到340mg 2-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-6-甲基-异烟酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下： [1070] 质谱(E/I)：m/z＝433(M+)。
[1071] 实施例122：异烟酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯的合成
[1072] 在25mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将299.3mg在实施例3得到的 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-醇溶于5mL吡啶中。该溶液冷却到0℃后，往其中添加356mg异烟酰氯盐酸盐；然后在室温下搅拌18小时。该反应介质进行浓缩，然后倒入10mL水中。生成的沉淀进行脱水，相继用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤2次，每次10mL，用异丙醚洗涤2次，每次10mL。在50℃下减压干燥后，于是得到335mg异烟酸
4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯，呈浅黄色粉末状，其特征如下： [1073] 质谱(E/I)：m/z＝404(M+)。
4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯，呈浅黄色粉末状，其特征如下： [1073] 质谱(E/I)：m/z＝404(M+)。
[1074] 实施 例123：2-氯-N-[4-(3H-咪 唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴 -9(R，S)-基]-6-甲基-异烟酰胺的合成。
[1075] 如实施例14一样进行，使用400mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和241.6mg 2-氯-6-甲基-异烟酸，在270mgEDCI和91mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水和异丙醇洗涤纯化后，得到332mg 2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-6-甲基-异烟酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1076] 质谱(E/I)：m/z＝433(M+)。
[1077] 熔点(Kofler)＝250℃。
[1078] 实施例124：5-喹啉-羧酸的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯的合成
[1079] 在50mL圆底烧瓶中，相继地加入347mg 5-喹啉-羧酸、两滴二甲基甲酰胺和15mL二氯甲烷。冷却到0℃后，添加206μl草酰氯，在室温下搅拌1小时。蒸去溶剂，然后添加如实施例3合成的300mg 4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-醇在5mL吡啶和2mL二氯甲烷混合物中的溶液。在室温下5分钟后，添加1mL水，然后蒸去溶剂。该糊状反应介质倒入20mL饱和碳酸氢钠水溶液中。得到的固体进行过滤，再相继地用水(2×10mL)和异丙醚(2×10mL)洗涤。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到120mg 5-喹啉-羧酸4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基酯，呈灰白色烤蛋白状，其特征如下：
[1080] 质谱(LCMS)：m＝455(MH+)。
[1081] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：
[1082] 实施例125：2-叔-丁氧基羰基氨基-异烟酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1083] 如实施例14一样进行，使用3.2g实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和2.6g 2-叔-丁氧基羰基氨基-异烟酸，在2.3g EDCI和1.6g HOBT的存在下，在80mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、异丙醚洗涤后，得到5.4g 2-叔-丁氧基羰基氨基-异烟酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1084] 质谱(E/I)：m/z＝518(M+)。
[1085] 可以根据WO 2001074788得到2-叔-丁氧基羰基氨基-异烟酸。
[1086] 实施例126：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异邻苯二甲酰胺的合成。
[1087] 如实施例14一样进行，使用325mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和180mg间苯二甲氨酸，在230mg EDCI和162mg HOBT的存在下，在8mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、异丙醚洗涤后，得到380mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异邻苯二甲酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1088] 质谱(E/I)：m/z＝445(M+)。
[1089] 可以根据WO 2000021920得到间苯二甲氨酸。
[1090] 实施例127：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺的合成。
[1091] 如实施例14一样进行，使用400mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和200mg 4-甲氧基苯甲酸，在270mg EDCI和91mg HOBT的存在下，在14mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到78mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，呈白色固体状，其特征如下：
[1092] 质谱(LC/MS)：m/z＝432(M+)。
[1093] 熔点(Kofler)＝194℃。
[1094] 实施例128：3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶 -2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1095] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和238mg 3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-羧酸，在211mg EDCI和148mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到310mg 3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1096] 质谱(E/I)：m/z＝517(M+)。
[1097] 实施例129：4-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺盐酸盐的合成。
[1098] 步骤1：如实施例14一样进行，使用800mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和640mg 4-叔-丁氧基羰基氨基-苯甲酸，在540mg EDCI和180mg HOBT的存在下，在14mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到168mg 4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，呈白色固体状，其特征如下：
[1099] 质谱(LC/MS)：m/z＝517(M+)。
[1100] 步 骤 2：将 88mg 步 骤 1 得 到 的 4-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯溶于5mL二氯甲烷中，添加6mL 4M盐酸在二 烷中的溶液。在室温下搅拌20小时后，生成的固体进行脱水。用异丙醚洗涤2次，每次3mL，然后干燥，得到89mg 4-氨基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺盐酸盐，呈白色粉末状，其特征如下： [1101] 质谱(LC/MS)：m/z＝417(M+)。
[1102] 实 施 例 130：3- 羟 基 - 喹 啉 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1103] 如实施例14一样进行，使用370mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和300mg 3-羟基-喹啉-4-羧酸，在240mgEDCI和84mg HOBT的存在下，在5mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二 氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到73mg 3-羟基-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1104] 质谱(LC/MS)：m/z＝511(M+)。
[1105] 熔点(Kofler)＝250℃。
[1106] 可以根据《Organic Syntheses》，40，54-60；1960得到3-羟基-喹啉-4-羧酸。 [1107] 实施例131：2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1108] 如实施例14一样进行，使用8.6g实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和5g 2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸，在5.6gEDCI和1.9g HOBT的存在下，在115mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到6.1g 2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1109] 质谱(E/I)：m/z＝453(MH+)。
[1110] 熔点(Kofler)＝216℃。
[1111] 实施例132：3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1112] 在100mL圆底烧瓶中，将700mg如实施例92得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于15mL冰醋酸中。冷却到10℃后，添加89.4μl溴，在室温下搅拌10分钟。添加水(1ml)，然后蒸去溶剂。得到的固体相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到670mg 3-溴-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色烤蛋白状，其特征如下：
3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色烤蛋白状，其特征如下：
[1113] 质谱(LCMS)：m＝521(MH+)。
[1114] 实施例133-150：根据下述操作方式同时制备实施例133-150的产品： [1115] 往在2.5ml DMF中的100mg(0.335mmol)胺和x mg(0.335mmol， 1.0eq)酸里，添加71mg(0.370mmol，1.1eq)EDCI盐酸盐和50mg(0.370mmol，1.1eq)HOBT。在酸呈盐酸盐形式的情况下，加入47μL(0.335mmol，1.0eq)TEA。该反应介质在室温下(25℃)下搅拌20h，然后进行浓缩。
[1116] 固体或糊状粗制产物用4ml水溶解，再过滤，相继用4ml水洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，每次4ml，用4ml水洗涤，再用异丙醚洗2次，每次5ml。
[1117] 在下述条件下，在上述条件下分离产物的LC/MS纯度大于90％：
[1118] Hypersil Gold C18柱3×50mm(颗粒直径：3μm)
[1119] 紫外检测DAD(200＜λ＜400nm)
[1120] 在流量0.8mL/mn时，溶剂A(含有0.1％甲酸的水)和溶剂B(乙腈)的梯度 [1121]时间(min) ％A ％B
0 95 5
5 5 95
55 5 95
6.5 95 5
7 95 5
0 95 5
5 5 95
55 5 95
6.5 95 5
7 95 5
[1122] 当补充纯化是必要的时，下表描述了这种纯化条件，该表还包含了实施例133-150化合物所得到的质量和特征(LC/MS分析得到的质谱和保留时间)
[1123]实施例 得到的质量 (mg) 质谱(MH+) 保留时间 LC/MS(mn) 补充纯化条件
133 113 499 4.18
134 72 435 3.69
135 68 423 3.64
136 112 504 3.33
137 76 474 2.73
138 75 439 2.51
139 91 423 3
140 104 475 3.36
141 101 434 2.6
142 40 447 3.43 制备硅胶板0.5mm CH2CI2/NH3 7N，在 MeOH 96/4中
143 53 473 3.14 制备硅胶板0.5mm CH2CI2/NH3 7N，在 MeOH 96/4中
144 45 495 2.6 在CH2CI2/MeOH 80/20中结晶
145 27 465 3.26 制备硅胶板0.5mm 在MeOH 96/4中7N CH2CI2/NH3
146 74 512 2.78 在CH2CI2/MeOH 80/20中结晶
147 77 451 2.5 制备硅胶板0.5mm 在 MeOH 95/5中7N CH2CI2/NH3
148 100 528 2.59 制备硅胶板0.5mm 在MeOH 95/5中7N CH2CI2/NH3
149 81 507 2.65
150 95 475 2.67
133 113 499 4.18
134 72 435 3.69
135 68 423 3.64
136 112 504 3.33
137 76 474 2.73
138 75 439 2.51
139 91 423 3
140 104 475 3.36
141 101 434 2.6
142 40 447 3.43 制备硅胶板0.5mm CH2CI2/NH3 7N，在 MeOH 96/4中
143 53 473 3.14 制备硅胶板0.5mm CH2CI2/NH3 7N，在 MeOH 96/4中
144 45 495 2.6 在CH2CI2/MeOH 80/20中结晶
145 27 465 3.26 制备硅胶板0.5mm 在MeOH 96/4中7N CH2CI2/NH3
146 74 512 2.78 在CH2CI2/MeOH 80/20中结晶
147 77 451 2.5 制备硅胶板0.5mm 在 MeOH 95/5中7N CH2CI2/NH3
148 100 528 2.59 制备硅胶板0.5mm 在MeOH 95/5中7N CH2CI2/NH3
149 81 507 2.65
150 95 475 2.67
[1124] [1124] 还可以用下述NMR谱(400MHz-δ(ppm)-DMSO-d6)表征实施例145的化 合 物：0.80(s，3H)；1.33(s，3H)；1.80(m，1H)；1.89(m，1H)；2.00(s，3H)；2.17(dd，J ＝8.5和14.0Hz，1H)；2.25(dd，J＝7.5和14.0Hz，1H)；2.40(m，1H)；2.96(m，1H)；6.10(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；7.22(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；732(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.44-7.53(m，3H)；
7.59-7.69(m，3H)；8.37(d，J＝5.5Hz，1H)；8.52(d，J＝8.5Hz，1H)；9.02(s，1H)；13.4(非常展宽的m，1H)。
7.59-7.69(m，3H)；8.37(d，J＝5.5Hz，1H)；8.52(d，J＝8.5Hz，1H)；9.02(s，1H)；13.4(非常展宽的m，1H)。
[1125] 实施例151：吲哚-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺。
[1126] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和169mg吲哚-3-羧酸，在211mg EDCI和149mg HOBT的存在下，在5mL DMF中72小时。采用硅胶(15-40μm)闪式色谱法纯化后，用甲醇-二氯甲烷(10/90，以体积计)的混合物洗脱，回收112mg吲哚-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1127] 熔点(Kofler)＝210℃分解1
[1128] H NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：6.43(d，J＝8.5Hz，1H)；7.12-7.27(m，3H)；7.33(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.41-7.72(m，6H)；7.75(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.11(d，J＝3.0Hz，1H)；8.31(m，1H)；8.40(d，J＝5.5Hz，1H)；8.55(d，J＝8.5Hz，1H)；9.05(宽s，
1H)；11.55(宽m，1H)；13.35(宽m，1H)。
+
1H)；11.55(宽m，1H)；13.35(宽m，1H)。
+
[1129] 质谱(ES)：m/z＝442(MH)。
[1130] 实施例152：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体的合成。
[1131] 使用装有350g二氧化硅Chiralcel 20μm的5cm直径制备手性柱，在超临界相中，连续20次注入实施例92得到的8g1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺进行纯化。在30％甲醇和0.1％作为助溶剂的三乙胺的存在下，使用100巴二氧化碳气体以流量250mL/mn进行洗脱。回收与减压浓缩第一个洗脱馏分，得到3.59g右旋对映异构体，呈白色粉末状，其特征如下： [1132] 1H NMR 谱 (300MHz；DMSO-d6；δ(ppm))：6.42(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.90(m，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d， J＝5.0Hz，1H)；7.50-7.57(m，
2H)；7.60-7.72(m，4H)；7.79(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；8.29(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；8.37(d，J ＝
5.5Hz，1H)；9.04(宽s，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽s，1H)；13.35(展宽m，1H)。 [1133] αD20＝+136.5+/-2°(c＝0.507；DMSO)。
2H)；7.60-7.72(m，4H)；7.79(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；8.29(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；8.37(d，J ＝
5.5Hz，1H)；9.04(宽s，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽s，1H)；13.35(展宽m，1H)。 [1133] αD20＝+136.5+/-2°(c＝0.507；DMSO)。
[1134] 实施例153：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺左旋对映异构体的合成。
[1135] 如实施例153一样进行，但回收与减压浓缩第二个洗脱馏分，得到3.53g左旋对映异构体，其特征如下：
[1136] αD20＝-117.5+/-2°(c＝0.5；DMSO)。
[1137] 实施例154：3-羟基-2-甲基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1138] 如实施例14一样进行，使用200mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和143mg 3-羟基-2-甲基-喹啉-4-羧酸，在135mg EDCI和45mg HOBT的存在下，在2mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到
16mg 3-羟基-2-甲基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
16mg 3-羟基-2-甲基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1139] 质谱(LC/MS)：m/z＝483(M+)。
[1140] 熔点(Kofler)＝240℃
[1141] 实施例155：N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺的合成。
[1142] 如实施例14一样进行，使用150mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和92mg 3，5-二甲氧基-苯甲酸，在98mgEDCI和34mg HOBT的存在下，在2mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到18mg N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，呈白色烤蛋白状，其特征如下：
[1143] 质谱(E/I)：m/z＝462(M+)。
[1144] 实 施例 156：溴-6-羟 基 -2-喹 啉-4-羧 酸[4-(3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺。
[1145] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和282mg溴-6-羟基-2-喹啉-4-羧酸，在211mg EDCI和149mg HOBT的存在下，在5mL DMF中20小时。真空蒸发至干后，残留物用100ml乙酸乙酯和50ml碳酸氢钠饱和溶液溶解。该混合物用烧结玻璃过滤器过滤，固体在40℃与真空下进行干燥。得到513mg溴-6-羟基-2-喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1146] 1H-NMR 谱 (400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：6.29(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.72(s，1H)；7.22(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.26-7.34(m，2H)；7.42(m，2H)；7.64(宽d，J＝8.0Hz，1H)；
7.68(宽m，1H)；7.73(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7.84(宽m，1H)；8.02(宽m，1H)；8.09(d，J＝2.0Hz，1H)；8.27(宽m，1H)；8.79(宽s，1H)；9.51(d，J＝8.5Hz，1H)；12.2(展宽m，
2H)。
7.68(宽m，1H)；7.73(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7.84(宽m，1H)；8.02(宽m，1H)；8.09(d，J＝2.0Hz，1H)；8.27(宽m，1H)；8.79(宽s，1H)；9.51(d，J＝8.5Hz，1H)；12.2(展宽m，
2H)。
[1147] 质谱(ES)：m/z＝548(MH+)。
[1148] 实 施 例 157：9H- 嘌 呤 -6- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1149] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和182mg 9H-嘌呤-6-羧酸，在212mg EDCI和70mg HOBT的存在下，在4mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、异丙醚洗涤后，得到400mg9H-嘌呤-6-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色固体状，其特征如下：
[1150] 质谱(E/I)：m/z＝444(M+)。
[1151] 实施例158：2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1152] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和170mg 2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸，在212mg EDCI和68mg HOBT的存在下，在4mL DMF中4小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用洗脱二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95-05，以体积计)得到50mg 2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[1153] 质谱(E/I)：m/z＝433(M+)。
[1154] 熔点(Kofler)＝210℃。
[1155] 实 施 例 159：2- 乙 基 -6- 羟 基 -N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[1156] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和185mg 2-乙基-6-羟基-异烟酸，在212mgEDCI和68mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、异丙醚洗涤后，得到330mg 2-乙基-6-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[1157] 质谱(LC/MS)：m/z＝447(M+)。
[1158] 可以根据EP542059得到2-乙基-6-羟基-异烟酸。
[1159] 实施例160：3，5-二氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[1160] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和193mg 3，5-二氯-异烟酸，在212mg EDCI和68mg HOBT的存在下，在10mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到250mg 3，5-二氯-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈白色固体状，其特征如下：
[1161] 质谱(LC/MS)：m/z＝472(M+)。
[1162] 熔点(Kofler)＝240℃。
[1163] 实施例161：5-氨基-3H-1，2，3-三唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1164] 如实施例14一样进行，但使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和3mL二甲基甲酰胺中的135mg 5-氨基-3H-1.2，3-三唑-4-羧酸，在289mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9/1然后85/15，以体积计)洗脱，得到100mg 5-氨基-3H-1，2，3-三唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[1165] 质谱(LCMS)：m/z＝408(M+)。
[1166] 实施例162：6-甲基-2-甲基氨基-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1167] 如实施例14一样进行，使用90mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和50mg 6-甲基-2-甲基氨基-嘧啶-4-羧酸，在64mg EDCI和20mg HOBT的存在下，在2mL DMF中6小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到35mg 6-甲基-2-甲基氨基-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1168] 质谱(LC/MS)：m/z＝447(M+)。
[1169] 熔点(Kofler)＝196℃。
[1170] 根据《Helvetica Chimica Acta》，81(2)，231-235；1998，利用相应的甲酯水解，可以得到6-甲基-2-甲基氨基-嘧啶-4-羧酸。
[1171] 实施例163：5-氨基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1172] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和172mg 5-氨基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸，在212mg EDCI和68mg HOBT的存在下，在15mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到210mg5-氨基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1173] 质谱(LC/MS)：m/z＝451(M+)。
[1174] 实施例164：异烟酸N-[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。 [1175] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，使用在150mL二氯甲烷中的2g 4，5-二氨基嘧啶、3.4mL三乙胺和3g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，该反应介质倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98/2，然后95/5，以体积计)洗脱，得到1.1g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸的5-氨基-嘧啶-4-基)酰胺，原样用 于后续步骤，其特征如下：
[1176] 质谱(E/I)：m/z＝316(M+)
[1177] 步骤2：在250mL圆底烧瓶中，在氩气氛与95℃下，1.1g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(5-氨基-嘧啶-4-基)酰胺在55mL乙酸中的溶液加热5
小时。冷却后，减压蒸发至干。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化。用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，再在异丙醚中制浆，于是得到565mg 4-(9H-嘌呤-8-基)-芴-9-酮，呈浅黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
小时。冷却后，减压蒸发至干。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化。用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，再在异丙醚中制浆，于是得到565mg 4-(9H-嘌呤-8-基)-芴-9-酮，呈浅黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1178] 质谱(E/I)：m/z＝298(M+)。
[1179] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.42(t，J＝7.5Hz，1H)；7.50(dt，J＝1.0和7.5Hz，1H)；7.61(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(d，J＝7.5Hz，1H)；7.70(d，J＝7.5Hz，1H)；7.86(d，J＝ 8.0Hz，1H)；7.92(d，J ＝7.5Hz，1H)；9.00(s，1H)；9.25(s，1H)；14.5(宽 s，
1H)。
1H)。
[1180] 步骤3：如实施例5一样进行，使用564mg在前面步骤得到的4-(9H-嘌呤-8-基)-芴-9-酮、394mg羟胺盐酸盐和12mL乙醇中的776mg乙酸钠，在室温下20小时。
溶剂进行减压浓缩后，相继用水、甲苯回收残留物，最终在异丙醚中制浆，于是得到502mg
4-(9H-嘌呤-8-基)-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈灰白色粉末状，其特征如下：
溶剂进行减压浓缩后，相继用水、甲苯回收残留物，最终在异丙醚中制浆，于是得到502mg
4-(9H-嘌呤-8-基)-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1181] 质谱(LCMS)：m/z＝313(M+)。
[1182] 步骤4：如实施例6一样操作，在压力釜中，使用450mg在前面步骤得到的4-(9H-嘌呤-8-基)-芴-9-酮肟(Z，E)在25mL乙醇和25mL四氢呋喃混合物中的溶液，在Raney活化镍存在下，在1巴初始氢气压力与60℃下进行20小时。催化剂用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩，于是得到384mg 4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1183] 质谱(E1)：m/z＝299(M+)。
[1184] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：4.83(s，1H)；7.17(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；7.48(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.65(d，J＝
7.5Hz，1H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.86(d，J＝7.5Hz，1H)；8.90(s，1H)；9.11(s，1H)。 [1185] 步骤5：如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的 300mg在前面步骤得到的4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-胺和129mg异烟酸，在288mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，在室温下20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后(40-63μm)，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，得到230mg异烟酸N-[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
7.5Hz，1H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.86(d，J＝7.5Hz，1H)；8.90(s，1H)；9.11(s，1H)。 [1185] 步骤5：如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的 300mg在前面步骤得到的4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-胺和129mg异烟酸，在288mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，在室温下20小时。采用硅胶闪式色谱法纯化后(40-63μm)，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，得到230mg异烟酸N-[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1186] 质谱(EI/LCMS)：m/z＝404(M+)。
[1187] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.37(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；7.28(t，J ＝7.5Hz，1H)；7.36(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.54(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.60(m，2H)；7.72(d，J ＝
7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.88(宽d，J＝6.0Hz，2H)；8.75(宽d，J＝6.0Hz，
2H)；9.00(s，1H)；9.22(宽s，1H)；9.48(d，J＝8.5Hz，1H)；13.95(展宽m，1H)。 [1188] 实 施 例 165：3- 氨 基 - 喹 啉 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.88(宽d，J＝6.0Hz，2H)；8.75(宽d，J＝6.0Hz，
2H)；9.00(s，1H)；9.22(宽s，1H)；9.48(d，J＝8.5Hz，1H)；13.95(展宽m，1H)。 [1188] 实 施 例 165：3- 氨 基 - 喹 啉 -4- 羧 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1189] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和189mg 3-氨基-喹啉-4-羧酸，在212mgEDCI和68mg HOBT的存在下，在7mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到230mg 3-氨基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1190] 质谱(E/I)：m/z＝468(M+)。
[1191] 熔点(Kofler)＝234℃。
[1192] 可以根据《杂环化学杂志》(“Journal of Heterocyclic Chemistry”)，17(3)，465-73；1980得到3-氨基-喹啉-4-羧酸。
[1193] 实 施 例 166：6- 甲 氧 基-喹 啉 -4-羧 酸 N-[4-(3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1194] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和300mg 6-甲氧基-喹啉-4-羧酸，在422mgEDCI和297mg HOBT的存在下，在7mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到180mg 6-甲氧基-喹啉-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1195] 质谱(E/I)：m/z＝483(M+)。
[1196] 实施 例167和 172：3，4-二 氨 基-苯 甲酸 N-[4-(3H-咪 唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺和4-氨基-3-羟基苯甲酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1197] 步骤1：如实施例14一样进行，使用600mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和424mg 3，4-二硝基-苯甲酸，在422mg EDCI和300mg HOBT的存在下，在14mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到215mg 3，4-二硝基-苯甲酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1198] 质谱(E/I)：m/z＝492(M+)。
[1199] 步骤2：在45mL压力釜中，将365mg步骤1得到的3，4-二硝基-苯甲酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于60mL乙醇混合物中，添加78mg 10％碳/钯，然后接受1巴初始氢气压力20小时。冷却后，吸收的氢气体积是100mL。用氩气清洗后，打开压力釜，用硅藻土过滤，用乙醇漂洗。滤液进行减压浓缩，和采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95-05，以体积计)洗脱，得到：
[1200] - 首 先，70mg 3，4- 二 氨 基 - 苯 甲 酸 N-[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色烤蛋白状，其特征如下：
[1201] 质谱(E/I)：m/z＝432(M+)。
[1202] -其 次，150mg 4-氨 基-3-羟 基 -苯 甲 酸N-[4-(3H- 咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色烤蛋白状，其特征如下：
[1203] 质谱(E/I)：m/z＝433(M+)。
[1204] 实施例168：3，5-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺的合成。
[1205] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和308mg 3，5-二羟基-苯甲酸，在422mgEDCI和297mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和 碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物用Kromasil C8柱的制备HPLC进行纯化，用添加了0.1％三氟乙酸的水和甲醇混合物(80-20，以体积计)洗脱，得到170mg 3，5-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺，呈浅黄色烤蛋白状，其特征如下：
[1206] 质谱(E/I)：m/z＝483(M+)。
[1207] 实施例169：1H-咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1208] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和118mg 1H-咪唑-4-羧酸，在289mg
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，得到52mg 1H-咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，得到52mg 1H-咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1209] 质谱(EI/LCMS)：m/z＝392(M+)。
[1210] 实施例170：5-氨基-2H-1，2，4-三唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1211] 如实施例14一样进行，使用在5mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和144mg 5-氨基-2H-1，2，4-三唑-3-羧酸，在289mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg
1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9/1然后8/2，以体积计)洗脱，得到124mg 5-氨基-2H-1，2，4-三唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9/1然后8/2，以体积计)洗脱，得到124mg 5-氨基-2H-1，2，4-三唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1212] 质谱(EI/CI)：m/z＝408(M+)。
[1213] 实施例171：2-甲基-苯并 唑-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1214] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和178mg 2-甲基-苯并 唑-4-羧酸，在212mg EDCI和68mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继 用饱和碳酸氢钠水溶液、水、异丙醚洗涤后，得到310mg 2-甲基-苯并 唑-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰色粉末状，其特征如下：
[1215] 质谱(LC/MS)：m/z＝457(M+)。
[1216] 熔点(Kofler)＝200℃。
[1217] 实 施 例172：4- 氨 基-3- 羟 基 - 苯 甲 酸[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1218] 如实施例14一样进行，使用在5mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和153mg 4-氨基-3-羟基-苯甲酸，在289mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(8/2然后5/5，以体积计)洗脱，得到100mg 4-氨基-3-羟基-苯甲酸的[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1219] 质谱(EI/CI)：m/z＝433(M+)。
[1220] 实施例173：2-氨基甲酰基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺的合成。
[1221] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和175mg氨基甲酰基-2-异烟酸，在210mgEDCI和148mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、异丙醇洗涤后，得到160mg 2-氨基甲酰基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-异烟酰胺，呈栗色固体状，其特征如下：
[1222] 质谱(E/I)：m/z＝446(M+)。
[1223] 实 施 例174：吡 啶 -3，4-二 羧 酸3- 甲 酯N-[4-(3H- 咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1224] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和183mg吡啶-3，4-二羧酸3-甲酯，在212mg EDCI和68mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、乙酸乙酯、异丙醚洗涤后，得到110mg吡啶-3，4-二羧酸3-甲酯N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)- 基]-酰胺，呈白色固体状，其特征如下：
[1225] 质谱(E/I)：m/z＝461(M+)。
[1226] 熔点(Kofler)＝196℃。
[1227] 实施例175：5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1228] 如实施例14一样进行，使用在3.3mL二甲基甲酰胺中的330mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和150mg 5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸，在318mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和224mg
1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9/1，以体积计)洗脱，得到164mg 5-羟基-4H-1，2，
4-三唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9/1，以体积计)洗脱，得到164mg 5-羟基-4H-1，2，
4-三唑-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1229] 质谱(EI)：m/z＝409(M+)。
[1230] 实施例176：嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1231] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和126mg嘧啶-4-羧酸，在212mg EDCI和68mg HOBT的存在下，在7mL DMF中6小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、异丙醚洗涤后，得到90mg嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈果色固体状，其特征如下：
[1232] 质谱(E/I)：m/z＝404(M+)。
[1233] 熔点(Kofler)＝192℃。
[1234] 实施例177：1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1235] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和192mg 1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸，在212mg EDCI和150mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、甲醇、异丙醚洗涤后，得到122mg1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色粉末状，其特征如下： [1236] 质谱(E/I)：m/z＝471(M+)。
[1237] 熔点(Kofler)＝258℃。
[1238] 实施例178：4-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺的合成。
[1239] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和139mg 4-羟基-苯甲酸，在212mg EDCI和150mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到283mg 4-羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1240] 质谱(E/I)：m/z＝418(M+)
[1241] 实施例179：2，4-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺的合成。
[1242] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和155mg 2，4-二羟基-苯甲酸，在212mgEDCI和150mg HOBT的存在下，在7mL DMF中20小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，粗制混合物采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90-10，以体积计)洗脱，得到168mg2，4-二羟基-N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-苯甲酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1243] 质谱(E/I)：m/z＝434(M+)。
[1244] 实施例180：6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺。
[1245] 步骤1：往5.2g氯化铝在4.5mL无水二氯甲烷中的悬浮液里，添加2.9mL三氯乙酰氯。该混合物在室温与氩气下搅拌30分钟，然后分小份添加2.0g 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，它可以根据《合成》(“Synthesis”)1992，661制备得到，加热回流3小时。冷却到室温后，该反应混合物倒入80g冰中。该糊状固体采用倾析进行回收，用15mL水和8mL
35％氢氧化钠溶解，然后在90℃下加热15分钟。冷却后，该反应介质进行过滤，用盐酸酸化滤液进行浓缩，过滤固体进行风干。于是得到含有50％ 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸的浅灰褐色固体，原样用于后续步骤，其特征如下：
35％氢氧化钠溶解，然后在90℃下加热15分钟。冷却后，该反应介质进行过滤，用盐酸酸化滤液进行浓缩，过滤固体进行风干。于是得到含有50％ 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸的浅灰褐色固体，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1246] 1H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：7.28(d，J＝8.5Hz，1H)；8.16(d，J＝3.0Hz，1H)；8.31(d，J＝8.5Hz，1H)；12.35(展宽m，1H)；12.6(宽s，1H)。
[1247] 质谱(ES)：m/z＝197(MH+)。
[1248] 步骤2：如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和前面制备的粗制216mg 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸，在211mg EDCI和149mg HOBT的存在下，在15mL DMF中42小时。把该反应介质倒入75mL水中，再用二氯甲烷与甲醇的混合物(90/10，以体积计)提取3次，每次
35mL。有机相用35mL蒸馏水、35mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用35mL水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发至干。残留物采用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90/10，以体积计)洗脱。真空蒸发至干后，残留物用3.5ml乙醚研磨，固体进行过滤，在40℃下真空干燥。得到200mg 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
35mL。有机相用35mL蒸馏水、35mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用35mL水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发至干。残留物采用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90/10，以体积计)洗脱。真空蒸发至干后，残留物用3.5ml乙醚研磨，固体进行过滤，在40℃下真空干燥。得到200mg 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1249] 1H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(d，J＝8.5Hz，1H)；7.33(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，1H)；7.50(部分掩蔽的d，J＝7.5Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.59(d，J＝7.5Hz，1H)；7.63(展宽m，1H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.75(d，J＝7.5Hz，1H)；8.26(d，J＝3.0Hz，1H)；8.40(宽d，J＝5.5Hz，
1H)；8.61(d，J＝8.5Hz，1H)；8.78(d，J＝8.5Hz，1H)；9.07(展宽m，1H)；12.35(d，J＝
3.0Hz，1H)；13.45(展宽m，1H)。
1H)；8.61(d，J＝8.5Hz，1H)；8.78(d，J＝8.5Hz，1H)；9.07(展宽m，1H)；12.35(d，J＝
3.0Hz，1H)；13.45(展宽m，1H)。
[1250] 质谱(ES)：m/z＝477(MH+)。
[1251] 实 施 例 181：3- 苄 基- 异 烷-5- 羧 酸[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1252] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的280mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和200mg 3-苄基-异 烷-5-羧酸，在270mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和190mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，得到235mg 3-苄基-异 烷-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如 下：
[1253] 熔点(Kofler)＝192-194℃。
[1254] 质谱(LCMS)：m/z＝485(M+)。
[1255] 实施例182：5-(4-羟基-苯基)-3H-1，2，3-三唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1256] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的280mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和200mg 5-(4-羟基-苯基)-3H-1，
2，3-三唑-4-羧酸，在270mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
190mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，使用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱，最终用二氯甲烷与甲醇的混合物(8/2，以体积计)洗脱，得到163mg 5-(4-羟基-苯基)-3H-1，2，3-三唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下： [1257] 质谱(LCMS)：m/z＝485(M+)
2，3-三唑-4-羧酸，在270mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
190mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，使用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱，最终用二氯甲烷与甲醇的混合物(8/2，以体积计)洗脱，得到163mg 5-(4-羟基-苯基)-3H-1，2，3-三唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下： [1257] 质谱(LCMS)：m/z＝485(M+)
[1258] 实施例183：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氰基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1259] 20mg 4，5-二氨基-2-氟-苄腈，它可以根据WO9926941 A1制备得到，40mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，它可以如实施例234的步骤6得到，和18mg氯化铁在2mL二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下进行搅拌。60小时后停止搅拌，减压蒸去溶剂。得到的黑色油采用硅胶闪式色谱法进行纯化，用洗脱二氯甲烷与甲醇的混合物梯度(100/0-90/10，以体积计)洗脱，得到22mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氰基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1260] 质谱(ESI+)：m/z＝485(MH+)
[1261] 实施例184：2-氨基-4-甲基-三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1262] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和167mg 2-氨基-4-甲基-三
唑-5-羧酸，它可以根据WO2004/099156得到，在289mg 1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。
采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，得到85.2mg 2-氨基-4-甲基-三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
唑-5-羧酸，它可以根据WO2004/099156得到，在289mg 1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。
采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，得到85.2mg 2-氨基-4-甲基-三唑-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1263] 熔点(Kofler)＝224-226℃。
[1264] 质谱(EI)：m/z＝438(M+)。
[1265] 实施例185：2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1266] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例83得到的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺和193mg 2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸，在213mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，得到270mg 2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下： [1267] 质谱(EI/LCMS)：m/z＝452(M+)。
[1268] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.25(d，J＝8.5Hz，1H)；7.12(宽s，2H)；7.21-7.33(m，3H)；7.36(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.51-7.60(m，4H)；7.66(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；
7.70(d，J＝7.5Hz，1H)；7.76(d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(s，1H)；9.31(d，J＝ 8.5Hz，1H)；
12.95(s，1H)。
7.70(d，J＝7.5Hz，1H)；7.76(d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(s，1H)；9.31(d，J＝ 8.5Hz，1H)；
12.95(s，1H)。
[1269] 实 施 例 186：2- 氨 基 -5- 氯- 嘧 啶-4- 羧 酸[4-(5- 氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1270] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例71得到的4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺和181mg 2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸，在200mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和64mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。相继用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，再用氧化铝凝胶90纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，得到186mg 2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1271] 质谱(EI/LCMS)：m/z＝470(M+)。
[1272] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.24(d，J＝8.5Hz，1H)；7.11(宽s，2H)；7.14(部分掩蔽的m，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(展宽m，1H)；7.50-7.58(m，3H)；7.63(部分掩蔽展宽m，1H)；7.66(d，J＝7.5Hz，1H)；7.70(d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(s，1H)；9.31(d，J＝8.5Hz，1H)；13.05(展宽m，1H)。 [1273] 实施例187：嘧啶-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1274] 如实施例14一样进行，使用300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和127mg嘧啶-5-羧酸，在212mg EDCI和68mg HOBT的存在下，在7mL DMF中15小时。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、异丙醚洗涤后，粗制混合物用Xterra RP 18.5μm柱的制备HPLC纯化，用35％乙腈和NH4HCO3缓冲液(20mMol，pH＝9)的混合物洗脱，得到67mg嘧啶-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1275] 质谱(E/I)：m/z＝404(M+)。
[1276] 熔点(Kofler)＝192℃。
[1277] 实 施 例 188：1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶-4- 羧 酸[4-(5-氟 -1H-苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1278] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中300mg实施例71得到的4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺和170mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸，它可以根据WO 2003/000688得到，在200mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和64mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，得到243mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1279] 质谱(LCMS)：m/z＝459(M+)。
[1280] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和35Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝7.5Hz，1H)；7.38(部分掩蔽的m，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.55-7.67(m，4H)；7.75(d，J＝7.5Hz，1H)；7.79(部 分掩蔽的m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽s，1H)；13.05(宽s，1H)。
[1281] 实施例189：异喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[1282] 如实施例14一样进行，使用298mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和173mg异喹啉-4-羧酸，在211mg EDCI和68mg HOBT的存在下，在5mL DMF中20小时。用氧化铝凝胶闪式色谱法纯化后，用甲醇和二氯甲烷的混合物(5/95，以体积计)洗脱，再用20mL异丙醚结晶，得到40mg异喹啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下： [1283] 熔点(Kofler)＝200℃。
[1284] 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)D(ppm)：6.44(d，J＝8.5Hz，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；7.39(t，J＝7.5Hz，1H)；7.51(d，J＝7.5Hz，1H)；7.57(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.71(d，J＝7.5Hz，1H)；7.78(m，2H)；7.95(m，2H)；8.23(d，J＝8.5Hz，
1H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；8.46(d，J＝8.5Hz，1H)；8.75(s，1H)；9.04(s，1H)；9.42(s，
1H)；9.47(d，J＝8.5Hz，1H)；13.4(展宽m，1H)。
1H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；8.46(d，J＝8.5Hz，1H)；8.75(s，1H)；9.04(s，1H)；9.42(s，
1H)；9.47(d，J＝8.5Hz，1H)；13.4(展宽m，1H)。
[1285] 质谱(ES)：m/z＝454(MH+)。
[1286] 实施例190：2，3-二甲 基-喹喔啉-5-羧 酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1287] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和224mg 2，3-二甲基-喹喔啉-5-羧酸，在212mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，得到295mg 2，3-二甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[1288] 质谱(EI)：m/z＝482(M+)。
[1289] 实 施 例 191：3- 氨 基 -1H- 吡 唑-4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1290] 如实施例14一样进行，使用在3mL二甲基甲酰胺中的300mg实施 例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和141mg 3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸，在289mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和204mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用XTERRA硅胶RP18 5μm柱(30×150mm)CLHP纯化后，用乙腈和pH＝9(氨水/甲酸铵，20mMol)缓冲液的混合物(75/25)洗脱后，得到8mg 3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色固体状，其特征如下：
[1291] 质谱(EI/LCMS)：m/z＝407(M+)。
[1292] 1H NMR谱(300MHz；DMSO-d6；δ(ppm))：6.25(d，J＝8.5Hz，1H)；7.10(宽s，2H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.48-7.59(m，3H)；7.65(d，J＝5.5Hz，
1H)；7.68-7.74(m，2H)；8.37(d，J ＝ 5.5Hz，1H)；8.39(s，1H)；9.01(s，1H)；9.31(d，J ＝
8.5Hz，1H)。
1H)；7.68-7.74(m，2H)；8.37(d，J ＝ 5.5Hz，1H)；8.39(s，1H)；9.01(s，1H)；9.31(d，J ＝
8.5Hz，1H)。
[1293] 实施例192：2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体的合成。
[1294] 将150mg实施例131得到的2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺注入到装有300g 10μm Whelk01 RR硅胶的制备手性柱上。用n-庚烷、甲醇、乙醇和三乙胺的混合物(60-10-30-0.2，以体积计)洗脱。回收与减压浓缩第一个洗脱馏分，得到70.9mg右旋对映异构体，其特征如下： [1295] αD20＝+117.3+/-2°(c＝0.5；MeOH)。
[1296] 实施例193：2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸N-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺左旋对映异构体的合成。
[1297] 如实施例192一样进行，但回收与减压浓缩第二个洗脱馏分，得到68.7mg左旋对映异构体，其特征如下：
[1298] αD20＝-77+/-2°(c＝0.3；MeOH)。
[1299] 实 施 例 194：1H- 苯 并 咪 唑 -4- 羧 酸 [4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1300] 如实施例14一样进行，但使用在3mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺和179mg 1H-苯并咪唑-4-羧酸，在
212mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合 物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，于是得到144mg 1H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
212mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合 物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，于是得到144mg 1H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1301] 质谱(EI)：m/z＝442(M+)
[1302] 实 施 例195：3- 甲 基- 喹 喔 啉 -5- 羧 酸[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1303] 如实施例14一样进行，但使用在3mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺、200mg 3-甲基-喹喔啉-5-羧酸、
212mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用水洗涤。干燥得到的粗制固体再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到308mg(65％)3-甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
212mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用水洗涤。干燥得到的粗制固体再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到308mg(65％)3-甲基-喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1304] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1305] 质谱(LCMS)：m/z＝468(M+)
[1306] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.59(s，3H)；6.44(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.28(t，J＝7.5Hz，1H)；7.38(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.57(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.67(宽m，1H)；7.71(d，J＝7.5Hz，1H)；7.81(d，J＝7.5Hz，1H)；7.94(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.98(d，J＝7.5Hz，1H)；8.25(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；
8.55(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.95(s，1H)；9.04(宽s，1H)；10.6(d，J＝7.5Hz，1H)；13.4(展宽m，1H)。
7.5Hz，1H)；7.67(宽m，1H)；7.71(d，J＝7.5Hz，1H)；7.81(d，J＝7.5Hz，1H)；7.94(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.98(d，J＝7.5Hz，1H)；8.25(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；
8.55(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.95(s，1H)；9.04(宽s，1H)；10.6(d，J＝7.5Hz，1H)；13.4(展宽m，1H)。
[1307] 实施例196：喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1308] 如实施例14一样进行，但使用在3mL二甲基甲酰胺中的300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺、192mg喹喔啉-5-羧酸、212mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％ 碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶闪式色谱法纯化(40-63μm)，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到294mg喹喔啉-5-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[1309] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1310] 质谱(EI/LC/MS)：m/z＝454(M+)
[1311] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.50(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.27(t，J ＝7.5Hz，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.55(t，J＝7.5Hz，1H)；
7.67(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.71(m，2H)；7.89(d，J＝7.5Hz，1H)；8.05(t，J＝8.0Hz，1H)；
8.32(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.40(d，J＝5.5Hz，1H)；8.62(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.97(d，J＝2.0Hz，1H)；9.04(宽m，2H)；10.35(d，J＝8.0Hz，1H)；13.4(展宽m，1H)。 [1312] 实施例197：2-呋喃-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
7.67(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.71(m，2H)；7.89(d，J＝7.5Hz，1H)；8.05(t，J＝8.0Hz，1H)；
8.32(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.40(d，J＝5.5Hz，1H)；8.62(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.97(d，J＝2.0Hz，1H)；9.04(宽m，2H)；10.35(d，J＝8.0Hz，1H)；13.4(展宽m，1H)。 [1312] 实施例197：2-呋喃-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1313] 如实施例14一样进行，但使用在3mL二甲基甲酰胺中300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺、253mg 2-呋喃-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸、212mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg
1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到195mg2-呋喃-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到195mg2-呋喃-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1314] 熔点(Kofler)＝252℃。
[1315] 质谱(LC/MS)：m/z＝508(M+)
[1316] 实施例198：2-噻吩-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1317] 如实施例14一样进行，但使用在3mL二甲基甲酰胺中300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺、270mg 2-噻吩-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸、212mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚 胺(EDCI)盐酸盐和68mg
1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到347mg 2-噻吩-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到347mg 2-噻吩-2-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1318] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1319] 质谱(LCMS)：m/z＝524(M+)
[1320] 实施例199：喹喔啉-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1321] 如实施例14一样进行，但使用在3mL二甲基甲酰胺中300mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、193mg喹喔啉-6-羧酸、212mg
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到306mg喹喔啉-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到306mg喹喔啉-6-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1322] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1323] 质谱(LC/MS)：m/z＝454(M+)
[1324] 实施例200：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1325] 如实施例14一样进行，但使用在1mL二甲基甲酰胺中100mg实施例164得到的4-(9H-嘌呤-8-基)-芴-9(R，S)-胺、60mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸、70mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和23mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2然 后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到53.3mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下： [1326] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1327] 质谱(LCMS)：m/z＝443(M+)
[1328] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.55(t，J＝7.5Hz，1H)；7.58-7.66(m，3H)；7.73(d，J＝7.5Hz，1H)；7.82(d，J＝7.5Hz，
1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.00(s，1H)；9.22(s，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.95(展宽m，1H)。
1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.00(s，1H)；9.22(s，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.95(展宽m，1H)。
[1329] 实 施 例201：2- 羟 基- 喹 唑 啉 -4- 羧 酸[4-(3H- 咪 唑 并 [4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1330] 如实施例14一样进行，但使用在10mL二甲基甲酰胺中400mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺、283mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐、91mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和255mg 2-羟基-喹唑啉-4-羧酸，在室温下20小时。然后添加100mL水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。得到的粗制固体采用硅胶(70-230筛目)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱。于是得到50mg2-羟基-喹唑啉-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[1331] 熔点(Kofler)＞260℃
[1332] 质谱(LCMS)：m/z＝470(M+)
[1333] 实施例202：6-(2-氨基-乙 基氨基)-烟 酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐的合成。
[1334] 步骤1：如实施例14一样进行，但使用在15mL二甲基甲酰胺中645mg实施例6得到的4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9(R，S)-胺、456mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐、146mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和608mg6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-烟酸，在室温下20小时。然后添加50mL水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。得到的粗制固体采用硅胶(70- 230筛目)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(90/10，以体积计)洗脱。于是得到540mg 6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-烟酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1335] 质谱(LCMS)：m/z＝561(M+)
[1336] 步骤2：将320mg前面得到的6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-烟酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于10mL二 烷中，然后添加2mL 4M盐酸在二 烷中的溶液。在室温下搅拌20小时后，生成的固体进行脱水，用乙醇洗涤，再用乙醚洗涤。于是得到280mg 6-(2-氨基-乙基氨基)-烟酸的[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺盐酸盐，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[1337] 熔点(Kofler)＞260℃
[1338] 质谱(LCMS)：m/z＝571(M+)
[1339] 实 施 例 203：1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [4-(1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1340] 如实施例14一样进行，但使用在3mL二甲基甲酰胺中300mg实施例83得到的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺、180mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、
213mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到202mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
213mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到202mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1341] 熔点(Kofler)＝220℃。
[1342] 质谱(EI)：m/z＝441(M+)
[1343] NMR谱 (300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J ＝8.5Hz，1H)；6.91(宽 m，1H)；7.24(t，J＝7.5Hz，1H)；7.28(宽m，2H)；7.34(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.5Hz，1H)；
7.52(t，J＝75Hz，1H)；7.58-7.64(m，4H)；7.66(d，J＝7.5Hz，1H)；7.76(d，J＝7.5Hz，1H)；
7.76(部分掩蔽展宽m，1H)；8.30(d， J＝5.5Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.95(宽m，1H)。
7.52(t，J＝75Hz，1H)；7.58-7.64(m，4H)；7.66(d，J＝7.5Hz，1H)；7.76(d，J＝7.5Hz，1H)；
7.76(部分掩蔽展宽m，1H)；8.30(d， J＝5.5Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.95(宽m，1H)。
[1344] 实施例204：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1345] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，但使用在85mL二氯甲烷中的2.6g 3，4-二氨基苯并三氟甲基、3.4mL三乙胺和3g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，该反应介质倒入水中，用二氯甲烷提取。有机相用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷洗脱，再用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，于是得到2.6g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-5-三氟甲基-苯基)酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1346] 质谱(LC/MS)：m/z＝382(M+)
[1347] 步骤2：如实施例68一样操作。在500mL圆底烧瓶中，2.6g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-5-三氟甲基-苯基)酰胺在130mL乙酸中的溶液，在氩气氛与120℃下加热1小时15分。冷却后，减压蒸发至干。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物洗脱。用异丙醚制浆后，得到2.1g 4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈橙色树脂状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1348] 质谱(EI/LC/MS)：m/z＝364(M+)
[1349] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.40(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.50(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.60(t，J＝7.5Hz，1H)；7.61-7.71(m，3H)；7.83(宽d，J＝7.5Hz，1H)；
7.88(m，2H)；8.08(宽s，1H)；13.5(非常展宽的m，1H)。
7.88(m，2H)；8.08(宽s，1H)；13.5(非常展宽的m，1H)。
[1350] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在100mL乙醇中2.1g在前面步骤得到的4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、1.2g羟胺盐酸盐和24g乙酸钠，在室温下20小时。减压浓缩溶剂后，相继用水、甲苯回收残留物，使其干燥，最终在异丙醚中制浆，过滤，洗涤2次。于是得到2.3g 4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1351] 质谱(LCMS)：m/z＝379(M+)。
[1352] 步骤4：如实施例6一样操作。在528mL压力釜中，将2.2g在前面步骤得到的4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于80mL乙醇和80mL四氢呋喃的混合物中。添加一刮勺Raney活性镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热4小时。冷却后，吸收的氢气体积是412mL。催化剂用硅藻土过滤后，进行减压浓缩。
于是得到1.73g 4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰色泡沫状，其特征如下：
于是得到1.73g 4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰色泡沫状，其特征如下：
[1353] 质谱(LC/MS)：m/z＝365(M+)
[1354] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在3.6mL二甲基甲酰胺中365mg在前面步骤得到的4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、178mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、210mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98/2，然后95/5，以体积计)洗脱。用含有少量二氯甲烷的异丙醚制浆后，于是得到221mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1355] 熔点(Kofler)＝220℃。
[1356] 质谱(LC/MS)：m/z＝509(M+)
[1357] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.42(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.54(t，J＝7.5Hz，1H)；7.55-7.64(m，4H)；7.70(d，J＝7.5Hz，1H)；7.79(d，J＝7.5Hz，
1H)；7.86(展宽m，1H)；8.05(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；
11.85(宽m，1H)；13.4(展宽m，1H)。
1H)；7.86(展宽m，1H)；8.05(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；
11.85(宽m，1H)；13.4(展宽m，1H)。
[1358] 实施例205：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1359] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，但使用在170mL二氯甲烷中的4.9g 3，4-二氨基苯甲酸甲酯、6.9mL三乙胺和6g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用水洗涤，再用10％饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到6.5g9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-5-甲氧基羰基-苯基)酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1360] 质谱(LC/MS)：m/z＝372(M+)
[1361] 步骤2：如实施例68一样进行。在1L圆底烧瓶中，在氩气氛下，6.5g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-5-甲氧基羰基-苯基)酰胺在320mL乙酸中的溶液在135℃下加热2小时。冷却后，减压蒸发至干。用异丙醚制浆后，得到6.1g
2-(9H-芴-9-酮-4-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
2-(9H-芴-9-酮-4-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1362] 质谱(EI)：m/z＝354(M+)
[1363] NMR谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：3.90(s，3H)；7.40(宽 t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.50(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.59(t，J＝7.5Hz，1H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.73(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝8.5Hz，1H)；7.82(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)；7.90(dd，J＝
1.0和8.0Hz，1H)；7.94(dd，J＝1.5和8.5Hz，1H)；8.31(宽s，1H)；13.1(非常展宽的m，
1H)。
1.0和8.0Hz，1H)；7.94(dd，J＝1.5和8.5Hz，1H)；8.31(宽s，1H)；13.1(非常展宽的m，
1H)。
[1364] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在300mL乙醇中6.1g在前面步骤得到的2-(9H-芴-9-酮-4-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯、3.6g羟胺盐酸盐和7g乙酸钠，在室温下搅拌4小时，然后在80℃下搅拌2小时。减压浓缩溶剂后，相继用水、甲苯回收残留物，使其干燥，最终用异丙醚制浆。于是得到6.1g 2-(9H-芴-9-肟基-4-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯，为z和E异构体的50-50混合物，呈浅黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1365] 质谱(EI/CI)：m/z＝369(M+)。
[1366] 步骤4：如实施例6一样进行。在955mL压力釜中，将6.1g前面步骤得到的2-(9H-芴-9-肟基-4-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯溶于230mL乙醇和230mL四氢呋喃的混合物中，添加一刮勺Raney活化镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热6小时。冷却后，吸收的氢气体积是979mL。催化剂用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩。得到的粗制固体用异丙醚制浆，于是得到5.7g 2-(9H-芴-9(R，S)-氨基-4-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1367] 质谱(LC/MS)：m/z＝355(M+)
[1368] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在25mL二甲基甲酰胺中2.5g 在前面步骤得到的2-(9H-芴-9(R，S)-氨基-4-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯、1.25g 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、1.48g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
475mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(先98/2，然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到2.35g 1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
475mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(先98/2，然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到2.35g 1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1369] 熔点(Kofler)＝222-226℃。
[1370] 质谱(LC/MS)：m/z＝499(M+)
[1371] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：观察到这种化合物为互变异构体的50％-50％混合物，它具有：3.91(s，3H)；6.42(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和
3.5Hz，1H)；7.26(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.35(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.47(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；
7.54(m，1.5H)；7.63(m，2.5H)；7.70(m，1.5H)；7.78(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.84-7.99(m，
1.5H)；8.19(宽s，0.5H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.38(宽s，0.5H)；9.29(d，J＝8.5Hz，
1H)；11.85(宽m，1H)；13.35(宽m，1H)。
3.5Hz，1H)；7.26(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.35(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.47(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；
7.54(m，1.5H)；7.63(m，2.5H)；7.70(m，1.5H)；7.78(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.84-7.99(m，
1.5H)；8.19(宽s，0.5H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.38(宽s，0.5H)；9.29(d，J＝8.5Hz，
1H)；11.85(宽m，1H)；13.35(宽m，1H)。
[1372] 实施例206：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1373] 在氩气下，在30mL圆底烧瓶中，将500mg实施例205得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于10mL甲醇里，然后添加2.4mL 1.25M氢氧化锂水溶液，再回流20小时。该反应介质进行冷却，用1M盐酸水溶液酸化到pH 4-5。该粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9/1然后8/2，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到
210mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
210mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1374] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1375] 质谱(LC/MS)：m/z＝485(M+)
[1376] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：观察到该化合物为互变异构体的50％-50％混合物，它具有：6.42(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd， J＝2.0和3.5Hz，1H)；
7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.56-7.67(m，3.5H)；7.70(d，J＝8.0Hz，1H)；7.78(d，J＝8.0Hz，1H)；7.82(m，
0.5H)；7.87-7.97(m，1H)；8.17(宽s，0.5H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.35(宽s，0.5H)；
9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.7(非常展宽的m，1H)；13.25(宽m，1H)。 [1377] 实施例207：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4-甲基-1H-苯并咪
唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.56-7.67(m，3.5H)；7.70(d，J＝8.0Hz，1H)；7.78(d，J＝8.0Hz，1H)；7.82(m，
0.5H)；7.87-7.97(m，1H)；8.17(宽s，0.5H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.35(宽s，0.5H)；
9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.7(非常展宽的m，1H)；13.25(宽m，1H)。 [1377] 实施例207：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4-甲基-1H-苯并咪
唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1378] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，但使用在100mL二氯甲烷中2.932g 2，3-二氨基甲苯、5.622mL三乙胺和4.85g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用二氯甲烷、水洗涤，再用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到5g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-6-甲基-苯基)酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1379] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝328(M+)
[1380] 步骤2：如实施例68一样进行。在250mL圆底烧瓶中，5g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-6-甲基-苯基)酰胺在100mL乙酸中的悬浮液，在氩气氛下加热回流6小时。冷却后，减压蒸发至干。残留物用25mL水溶解，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液使pH＝8。生成的沉淀进行过滤，用水洗涤，用异丙醚制浆，于是得到4.7g 4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1381] 质谱(EI)：m/z＝310(M+)
[1382] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在65mL乙醇中4.7g在前面步骤得到的4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、3.16g羟胺盐酸盐和6.21g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水回收，过滤，用水洗涤，用异丙醚制浆。
于是得到4g 4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的60-40混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤。
于是得到4g 4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的60-40混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤。
[1383] 步骤4：如实施例6一样进行，但使用在100mL四氢呋喃中4g在前面步骤得到的4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)、100mL乙醇和0.7g Raney镍，在60℃与1巴氢气初始压力下10小时。催化剂过滤与在异丙醚中制浆纯化后，于是得到
2.7g 4-(4-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤。
2.7g 4-(4-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤。
[1384] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在7mL二甲基甲酰胺中311mg在前面步骤得到的4-(4-甲基-1H-苯并咪唑并-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺、162mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
148mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷制浆，于是得到
255mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
148mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷制浆，于是得到
255mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1385] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝455(M+)
[1386] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：观察到该化合物为互变异构体的50％-50％混合物，它具有：2.55(s，1.5H)；2.62(s，1.5H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；
6.90(宽d，J＝3.5Hz，1H)；7.07(d，J＝7.5Hz，1H)；7.17(t，J＝7.5Hz，1H)；7.24(宽m，1H)；7.33(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.39( 宽 m，0.5H)；7.47(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；7.51(t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.51( 掩 蔽 的m，0.5H)；7.55-7.64(m，2.5H)；7.67(d，J＝ 7.5Hz，1H)；
7.70-7.78(m，1.5H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(宽d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；
13.4(宽m，1H)。
6.90(宽d，J＝3.5Hz，1H)；7.07(d，J＝7.5Hz，1H)；7.17(t，J＝7.5Hz，1H)；7.24(宽m，1H)；7.33(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.39( 宽 m，0.5H)；7.47(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；7.51(t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.51( 掩 蔽 的m，0.5H)；7.55-7.64(m，2.5H)；7.67(d，J＝ 7.5Hz，1H)；
7.70-7.78(m，1.5H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(宽d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；
13.4(宽m，1H)。
[1387] 实施例208：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1388] 在10mL圆底烧瓶中，将300mg实施例206得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于3.5mL二甲基甲酰胺中，然后相继添加66mg氯化铵、480mg苯并三唑-1-基-氧-三吡咯烷基 (PYBOP)六氟磷酸盐、125mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)、0.41mL N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，然后在室温下搅拌20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水、乙酸乙酯，生成的沉淀进行过滤，然后用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到100mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下；
[1389] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1390] 质谱(LC/MS)：m/z＝484(M+)
[1391] 实 施 例 209：环 己 -3- 酮-4(R，S)- 羧 酸N-[4-(1H- 咪 唑 并 [4，5c] 吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1392] 如实施例14一样进行，但使用在2.5mL二甲基甲酰胺中100mg实施例6得到的(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺、47mg环己-3-酮-4(R，S)-羧酸、71mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和50mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，于是得到123mg环己-3-酮-4(R，S)-羧酸N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下： [1393] 质谱(EI)：m/z＝422(M+)
[1394] 实施例210：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1395] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，但使用在85mL二氯甲烷中2.1g 1，2-二氨基-3，5-二氟苯、3.4mL三乙胺和3g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，沉淀进行过滤，用二氯甲烷洗涤，用水洗涤，再用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。干燥与用异丙醚制浆后，于是得到2.8g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-3，5-二氟-苯基)酰胺，呈浅黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1396] 质谱(EI)：m/z＝350(M+)
[1397] 步骤2：如实施例68一样进行。在500mL圆底烧瓶中，2.8g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-3，5-二氟-苯基)酰胺在140mL乙酸中的溶液，在氩气氛下在135℃下加热10小时。冷却后，减压蒸发至干。用异丙醚制浆后，得到2.6g 4-(5，
7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈淡绿色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈淡绿色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1398] 质谱(EI)：m/z＝332(M+)
[1399] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在130mL乙醇中2.6g在前面步骤得到的4-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、1.6g羟胺盐酸盐和32g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，相继用水、甲苯回收残留物，使其干燥，最终用异丙醚制浆。于是得到1.85g 4-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50 混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1400] 质谱(EI/CI/LC/MS)：m/z＝347(M+)。
[1401] 步骤4：如实施例6一样进行。在211mL压力釜中，将1.85g在前面步骤得到的4-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，溶于70mL乙醇和70mL四氢呋喃的混合物中，添加一刮勺Raney活化镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热6小时。冷却后，吸收的氢气体积是342mL。过滤催化剂后，滤液进行减压浓缩，然后用二氯甲烷和少量甲醇的混合物溶解，用硫酸镁干燥，得到的粗制固体用异丙醚制浆。于是得到1.32g 4-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1402] 质谱(EI)：m/z＝333(M+)
[1403] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在3.3mL二甲基甲酰胺中330mg在前面步骤得到的4-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、177mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、209mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
67mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，然后生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98/2，然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到280mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
67mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，然后生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98/2，然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到280mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1404] 熔点(Kofler)＝238-240℃。
[1405] 质谱(EI)：m/z＝477(M+)
[1406] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(宽m，1H)；7.16(宽t，J＝10.5Hz，1H)；7.23-7.41(掩蔽的m，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.52(m，2H)；7.62(m，2H)；7.67(d，J＝7.5Hz，1H)；
7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；
13.4(展宽m，1H)。
7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；
13.4(展宽m，1H)。
[1407] 实施例211：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨磺酰-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[1408] 步骤1：在250mL圆底烧瓶中，将0.94g 4-亚磺酰基氨基-苯-1，2-二胺溶于15mL四氢呋喃中，然后在0℃下相继添加1.21g芴-4-酮-9-酰氯和0.42g碳酸氢钠。在室温下搅拌1小时后，该混合物在40℃加热2小时。添加10mL水，然后添加10mL 1M盐酸水溶液，再用乙醚提取。水相进行倾析，然后添加1M氢氧化钠水溶液使pH＝10，再用乙酸乙酯提取3次，每次20mL。乙酸乙酯浓缩至干后，于是得到80mg主要含有9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4-氨磺酰-苯基)-酰胺的粗制混合物。
[1409] 步骤2：在10mL圆底烧瓶中，在15mL乙酸中在前面步骤得到的混合物在110℃下加热2小时。冷却与浓缩溶剂后，添加5mL水，添加碳酸氢钾饱和溶液使该水相pH＝8-9。得到的粗制固体采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱。于是得到58mg 2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺，呈黄色粉末状，其特征如下：
[1410] 质谱(E/I)：m/z＝376(M+)
[1411] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在5mL乙醇中56mg在前面步骤得到的2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺、31mg羟胺盐酸盐和62mg乙酸钠，在室温下1小时，然后在80℃下3小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，干燥，最终用异丙醚制浆。于是得到50mg 2-[9(Z，E)-羟基亚氨基-9H-芴-4-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺，为Z和E异构体的50/50混合物，呈琥珀色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1412] 质谱(EI/CI)：m/z＝391(M+)。
[1413] 步骤4：如实施例6一样进行。在25mL压力釜中，将50mg在前面步骤得到的2-[9(Z，E)-羟基亚氨基-9H-芴-4-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺溶于5mL乙醇和5mL四氢呋喃的混合物中，添加一刮勺Raney活化镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热12小时。冷却后，吸收的氢气体积是20mL。过滤催化剂、溶剂进行减压浓缩与在异丙醚中制浆纯化后，于是得到45mg2-[9(R，S)-氨基-9H-芴-4-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1414] 质谱(LC/MS)：m/z＝377(M+)
[1415] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在5mL二甲基甲酰胺中35mg在前面步骤得到的2-[9(R，S)-氨基-9H-芴-4-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺、 16mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、20mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
14mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱，于是得到19mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨磺酰-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈琥珀色粉末状，其特征如下：
14mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱，于是得到19mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨磺酰-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈琥珀色粉末状，其特征如下：
[1416] 质谱(LC/MS)：m/z＝521(M+)
[1417] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：观察到该化合物为互变异构体的50％-50％混合物，它具有：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(宽m，1H)；7.23-7.38(m，4H)；
7.47(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；7.49-7.66(m，4H)；7.70(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.73-7.86(m，4H)；
8.15(展 宽m，1H)；8.29(d，J ＝5.0Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽 m，1H)；
13.4(展宽m，1H)。
7.47(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；7.49-7.66(m，4H)；7.70(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.73-7.86(m，4H)；
8.15(展 宽m，1H)；8.29(d，J ＝5.0Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽 m，1H)；
13.4(展宽m，1H)。
[1418] 实施例212：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1419] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在25mL二氯甲烷中0.793g 1，2-二氨基-3，4-二氟苯、1.406mL三乙胺和1.213g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用水、10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。在异丙醚中制浆后，于是得到1.7g9-氧代-9H-芴-4-羧酸(6-氨基-2，3-二氟-苯基)酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1420] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝350(M+)
[1421] 步骤2：如实施例68一样进行。在100mL圆底烧瓶中，1.7g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸(6-氨基-2，3-二氟-苯基)酰胺在35mL乙酸中的悬浮液，在氩气氛下在115℃加热6小时。冷却后，减压蒸发至干。残留物用水溶解，添加10％饱和碳酸氢钠水溶液、添加水，使其pH＝8。生成的沉淀进行过滤，用水洗涤，用异丙醚漂洗，于是得到1.5g4-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1422] 质谱(EI)：m/z＝332(M+)
[1423] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在25mL乙醇中1.5g在前面步骤得到的4-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、0.941g羟胺盐酸盐和1.85g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物用 水溶解，过滤，用水洗涤，用异丙醚制浆。于是得到1.5g 4-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤。
[1424] 步骤4：如实施例6一样进行，但使用在35mL乙醇和35ml四氢呋喃中4g在前面步骤得到的4-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)和0.27g Raney镍，在60℃与1巴初始压力下10小时。催化剂过滤与在异丙醚中制浆纯化后，于是得到1g4-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑并-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤。
[1425] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在7mL二甲基甲酰胺中333mg在前面步骤得到的4-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺、162mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和148mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇的混合物(97.5/2.5，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷制浆，于是得到296mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1426] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝477(M+)
[1427] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(部分掩蔽的m，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.44(展宽m，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50(部分掩蔽的d，J＝8.0Hz，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.63(m，2H)；7.68(d，J＝7.5Hz，1H)；7.79(d，J＝7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.4(展宽m，1H)。 [1428] 实施例213：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1429] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，但使用在30mL二氯甲烷中1g 1，2-二氨基-4-(三氟甲氧基)苯、1.3mL三乙胺和1.15g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用二氯甲烷洗涤，用水、再用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。干燥与用异丙醚制浆后，于是得到485mg 9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4-三氟甲氧基-苯基)酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1430] 质谱(EI)：m/z＝350(M+)
[1431] 步骤2：如实施例68一样进行。在250mL圆底烧瓶中，1.12g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4-三氟甲氧基-苯基)酰胺在50mL乙酸中的溶液，在氩气氛下在135℃加热2小时。冷却后，减压蒸发至干。该粗制产物采用硅胶闪式色谱法纯化(40-63μm)，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，得到550mg4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈浅黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1432] 质谱(EI)：m/z＝380(M+)
[1433] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在50mL乙醇中1g在前面步骤得到的4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、580mg羟胺盐酸盐和1.1g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，蒸发至干燥。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱。于是得到730mg 4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅黄色泡沫状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1434] 质谱(EI/LC/MS)：m/z＝395(M+)。
[1435] 步骤4：如实施例6一样进行。在111mL压力釜中，将730mg在前面步骤得到的4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于25mL乙醇和25mL四氢呋喃的混合物中，添加一刮勺Raney活化镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热4小时。冷却后，吸收的氢气体积是122mL。催化剂用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩，再用二氯甲烷溶解，用硫酸镁干燥。于是得到640mg 4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色泡沫状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1436] 质谱(LC/MS)：m/z＝381(M+)
[1437] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在3mL二甲基甲酰胺中300mg在前面步骤得到的4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、140mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、166mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
53mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然 后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到213mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
53mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然 后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到213mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1438] 熔点(Kofler)＝204-206℃。
[1439] 质谱(LC/MS)：m/z＝525(M+)
[1440] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：观察到这批为互变异构体的混合物，它具有：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.26(m，2H)；7.35(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57-7.80(m，7H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.86(宽m，1H)；13.3(展宽m，1H)。 [1441] 实施例214、215、217和218：2-(3-乙酰基-2，2-二甲基-环丁烷-1-基)乙酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的4种对映异构体分离 [1442] 步骤1：非对映异构体对的分离
[1443] 180mg如实施例145得到的2-(3-乙酰基-2，2-二甲基-环丁烷-1-基)乙酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，采用长35cm、直径8cm的硅胶Chiralpak AD 20μM柱进行色谱分离，以流速150mL/mn、用n-庚烷、乙醇、甲醇的混合物(85/10/5，以体积计)洗脱。回收第一种洗脱馏分时，于是得到82.6mg非对映异构体对A和C。回收第二个洗脱馏分时，于是得到85mg非对映异构体对B和D。
[1444] 步骤2：非对映异构体对的分解
[1445] 采用长25cm、直径2cm的硅胶Chiralpak OJ-H柱，分开对82.6mg非对映异构体对A和C和85mg非对映异构体对B和D进行色谱分离，使用由二氧化碳、乙醇和三氟乙酸(70/30/0.1，以体积计)构成的超临界移动相以流速100mL/mn、在126巴压力下洗脱。于是得到：
[1446] 42.3mg非对映异构体A(实施例217)：αD20＝+104+/-2°(c＝0.5；DMSO)。 [1447] 37.6mg非对映异构体C(实施例215)：αD20＝-81.2+/-1.8°(c＝0.5；DMSO)。 [1448] 42.3mg非对映异构体B(实施例214)：αD20＝+1023+/-2°(c＝0.5； DMSO)。 [1449] 36.4mg非对映异构体D(实施例218)：αD20＝-91+/-2.1°(c＝0.5；DMSO)。 [1450] 实施例216：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1451] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在115mL二氯甲烷中的2.4g 3，4-二氨基苄腈、30mL四氢呋喃、4,6mL三乙胺和4g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用二氯甲烷洗涤，用水洗涤，再用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到3.8g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-5-氰基-苯基)酰胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1452] 质谱(EI)：m/z＝339(M+)
[1453] 步骤2：如实施例68一样进行。在500mL圆底烧瓶中，3.8g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-5-氰基-苯基)酰胺在190mL乙酸中的溶液，在氩气氛下在135℃下加热4小时。冷却后，减压蒸发至干。用异丙醚制浆后，得到3.7g 4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1454] 质谱(EI/LC/MS)：m/z＝321(M+)
[1455] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.40(t，J＝7.5Hz，1H)；7.49(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.58(t，J＝7.5Hz，1H)；7.65-7.72(m，3H)；7.83(m，2H)；7.90(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.26(宽s，1H)；13.0(非常展宽的m，1H)。
[1456] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在185mL乙醇中3.7g前面步骤得到的4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、2.4g羟胺盐酸盐和4.7g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(先98/2，然后
95/5，以体积计)洗脱。于是得到2.11g 4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
95/5，以体积计)洗脱。于是得到2.11g 4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1457] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝336(M+)。
[1458] 步骤4：在100mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将1.58g在前面步骤 得到的4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)的等分子混合物溶于10mL乙醇、10mL水和10mL乙酸的混合物中，在室温下，分三次添加1.2g锌，每次添加之间搅拌约1-2小时。添加硅藻土，然后过滤。滤液进行减压浓缩。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(9/1，以体积计)洗脱，然后用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5，以体积计)洗脱。于是得到1.4g 4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈白色粉末状，原样用于后续步骤。
[1459] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在15mL二甲基甲酰胺中1.4g在前面步骤得到的4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、720mg1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、850mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
300mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到1.6g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈淡粉红色粉末状，其特征如下：
300mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到1.6g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈淡粉红色粉末状，其特征如下：
[1460] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1461] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝466(M+)
[1462] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57-7.67(m，4H)；7.71(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，
1H)；7.81(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.22(宽s，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝
8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.5(非常展宽的m，1H)。
1H)；7.81(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.22(宽s，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝
8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.5(非常展宽的m，1H)。
[1463] 实 施 例219：1H- 吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸(6- 氯 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺：
[1464] 步骤1：在氩气与室温下，以30分钟间隔往2.84g氯-4-二氨基-1，2-苯和5.6mL三乙胺在80mL二氯甲烷中的混合物里滴加4.35g 9-芴酮-4-酰氯。该反应介质在室温与氩气下搅拌一夜。搅拌半小时后，注意到出现沉淀。第二天，该反应介质进行过滤，固体相继用50mL二氯甲烷、50mL水洗涤，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次，每次50mL，最终用50mL 水洗涤。黄色固体用100mL甲苯溶解，全部真空蒸发至干。残留物在150mL异丙醚中研磨，过滤，再在真空与40℃下干燥一夜。于是得到3.05g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-4-氯-苯基)酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1465] 熔点(Kofler)＝226℃
[1466] CCM(SiO2)Rf＝0.6(甲醇-二氯甲烷10/90，以体积计)
[1467] 步骤2：3.0g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-4-氯-苯基)酰胺在120mL冰醋酸中的混合物加热回流2.5小时。使其回到室温，该反应介质真空蒸发至干。残留物用75mL二氯甲烷溶解，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次，每次50mL，用50mL饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，有机相真空蒸发至干。于是得到3.12g 4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
[1468] CCM(SiO2)Rf＝0.6(甲醇-二氯甲烷10/90，以体积计)
[1469] 步骤3：在室温与氩气下，搅拌在100ml乙醇中的2.0g 4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、1.26g羟胺盐酸盐和2.48g乙酸钠混合物。第二天，该反应介质真空蒸发至干，残留物用100ml二氯甲烷溶解，用100ml水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发至干。在40℃与真空下干燥后，得到1.88g 4-(6-氯-1H-苯并咪唑并-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1470] 熔点(Kofler)＝200℃(分解)。
[1471] CCM(SiO2)Rf＝0.4(甲醇-二氯甲烷10/90，以体积计)
[1472] 1H NMR谱(400MHz-δ(ppm)-DMSO-d6)：观察到该批为互变异构体的50％-50％混合物，它具有：7.21-7.41(m，3.5H)；7.51(t，J＝7.5Hz，0.5H)；7.52(宽d，J＝8.0Hz，0.5H)；7.56(t，J ＝ 7.5Hz，0.5H)；7.63-7.77(m，3.5H)；7.91( 宽 d，J ＝ 7.5Hz，0.5H)；
8.43(宽d，J＝7.5Hz，0.5H)；8.60(宽d，J＝8.0Hz，0.5H)；125-13.5(展宽m，2H)。 [1473] 步骤4：在室温下，在65mg锌粉存在下，搅拌在2mL乙酸、2mL乙醇和2mL水混合物中的345mg 4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)混合物。在1小时和
3小时后，每次再添加65mg锌粉，持续搅拌约4小时。添加硅藻土，用烧结玻璃过滤器过滤，沉淀用200mL甲醇和二氯甲烷的混合物(20/80，以体积计)洗涤。滤液蒸发至干，添加2次甲苯，每次50mL，然后蒸发，每次再真空蒸发至干。残留物采用硅胶 色谱法纯化，用二氯甲烷-7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱。于是得到275mg 4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
8.43(宽d，J＝7.5Hz，0.5H)；8.60(宽d，J＝8.0Hz，0.5H)；125-13.5(展宽m，2H)。 [1473] 步骤4：在室温下，在65mg锌粉存在下，搅拌在2mL乙酸、2mL乙醇和2mL水混合物中的345mg 4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)混合物。在1小时和
3小时后，每次再添加65mg锌粉，持续搅拌约4小时。添加硅藻土，用烧结玻璃过滤器过滤，沉淀用200mL甲醇和二氯甲烷的混合物(20/80，以体积计)洗涤。滤液蒸发至干，添加2次甲苯，每次50mL，然后蒸发，每次再真空蒸发至干。残留物采用硅胶 色谱法纯化，用二氯甲烷-7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱。于是得到275mg 4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
[1474] CCM(SiO2)Rf＝0.5(甲醇-二氯甲烷20/80，以体积计)。
[1475] 步骤5：在室温下，搅拌在5mL无水二甲基甲酰胺中的238mg 4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、152mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐、106mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和128mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的混合物。2小时后，该反应介质真空蒸发至干，残留物用50mL碳酸氢钠饱和溶液溶解，该悬浮液进行研磨，沉淀用烧结玻璃过滤器过滤。固体用80mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用80mL水洗涤。固体用75mL甲苯溶解，全部真空蒸发至干。该固体采用硅胶色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(7.5/92.5，以体积计)洗脱。于是得到180mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
[1476] 熔点(Kofler)＝212℃(分解)。
[1477] CCM(SiO2)Rf＝0.3(甲醇-二氯甲烷10/90，以体积计)
[1478] NMR谱(400MHz-δ(ppm)-DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，
1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.55(d，J＝8.0Hz，1H)；7.62(m，
2H)；7.64-7.78(展宽m，2H)；7.66(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J≈5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.15(展宽m，1H)。 [1479] 实 施 例220：1H- 吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸(6- 溴 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺：
1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.55(d，J＝8.0Hz，1H)；7.62(m，
2H)；7.64-7.78(展宽m，2H)；7.66(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J≈5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.15(展宽m，1H)。 [1479] 实 施 例220：1H- 吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸(6- 溴 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺：
[1480] 步骤1：在氩气和室温下，往2g溴-4-二氨基-1，2-苯和3.0mL三乙胺在60mL二氯甲烷中的混合物里，以20分钟间隔分小份添加2.36g 9-芴酮-4-酰氯。该反应介质在室温与氩气下搅拌一夜。搅拌半小时后，注意到沉淀出现。第二天该反应介质进行过滤，固体相继用50mL二氯甲烷、50mL水洗涤，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次，每次50mL，最终用50mL水洗涤。该黄色固体在100mL异丙醚中研磨，过滤，在真空与40℃下干燥一夜。于是得到1.61g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-4-溴-苯基)酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[1481] 熔点(Kofler)＝252℃
[1482] CCM(SiO2)Rf＝0.5(甲醇-二氯甲烷10/90，以体积计)
[1483] 步骤2：1.61g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-4-溴-苯基)酰胺在80mL冰醋酸中的混合物加热回流2.5小时。使其回到室温，该反应介质真空蒸发至干。残留物用50mL二氯甲烷溶解，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次，每次50mL，再用50mL饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，该有机相真空蒸发至干。残留物采用硅胶色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(5/95，以体积计)洗脱。于是得到1.5g 4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，其特征如下：
[1484] CCM(SiO2)Rf＝0.6(甲醇-二氯甲烷10∶90，以体积计)
[1485] 1H NMR 谱 (400MHz-δ(ppm)-DMSO-d6)：7.39(dt，J ＝ 1.0 和 7.5Hz，1H)；7.44(dd，J ＝2.0 和8.5Hz，1H)；7.49(dt，J＝ 1.0和 7.5Hz，1H)；7.57(t，J ＝7.5Hz，
1H)；7.63-7.70(m，3H)；7.81(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)；7.86(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)；
7.90(宽d，J＝2.0Hz，1H)；13.2(展宽m，1H)。
1H)；7.63-7.70(m，3H)；7.81(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)；7.86(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)；
7.90(宽d，J＝2.0Hz，1H)；13.2(展宽m，1H)。
[1486] 步骤3：在室温与氩气下，搅拌在50mL乙醇中的1.13g 4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、0.628g羟胺盐酸盐和1.24g乙酸钠混合物。第二天，该反应介质真空蒸发至干，残留物用100mL水溶解，固体进行过滤，再用100mL水洗涤。在40℃与真空下干燥后，得到1.17g 4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，其特征如下：
[1487] CCM(SiO2)Rf＝0.4(甲醇-二氯甲烷10/90，以体积计)
[1488] 步骤4：在室温下，在65mg锌粉存在下，搅拌在2mL乙酸、2mL乙醇和2mL水混合物中的390mg 4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)混合物。半小时后，再添加65mg锌粉，持续搅拌约3小时。添加硅藻土，用烧结玻璃过滤器过滤，其沉淀用200mL甲醇和二氯甲烷的混合物(20/80，以体积计)洗涤。滤液蒸发至干，添加甲苯2次，每次50mL，并每次在真空下再蒸发至干。残留物采用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱。于是得到69mg4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
[1489] CCM(SiO2)Rf＝0.5(甲醇-二氯甲烷20/80，以体积计)。
[1490] 步骤5：在室温下，搅拌在5mL无水二甲基甲酰胺中的220mg 4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、123mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐、87mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和105mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸混合物。1.5小时后，该反应介质真空蒸发至干，残留物用50mL碳酸氢钠饱和溶液溶解，其悬浮液进行研磨，沉淀用烧结玻璃过滤器过滤。固体用75mL碳酸氢钠饱和溶液、100mL水洗涤。该固体再用甲苯溶解，全部真空蒸发至干。固体采用硅胶色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(5/95，以体积计)洗脱。于是得到214mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色固体状，其特征如下： [1491] 熔点(Kofler)＝206℃(分解)。
[1492] CCM(SiO2)Rf＝0.4(甲醇-二氯甲烷10/90，以体积计)
[1493] NMR谱(400MHz-δ(ppm)-DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.26(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.42(dd，J＝2.0和
8.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.51(t，J＝7.5Hz，1H)；7.56(宽d，J＝7.5Hz，1H)；
7.60-7.69(m，4H)；7.76(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.87(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；
9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；10.85(宽m，1H)；13.15(展宽m，1H)。
8.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.51(t，J＝7.5Hz，1H)；7.56(宽d，J＝7.5Hz，1H)；
7.60-7.69(m，4H)；7.76(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.87(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；
9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；10.85(宽m，1H)；13.15(展宽m，1H)。
[1494] 实施例221：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1495] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在50mL二氯甲烷和15mL四氢呋喃中的1.5g 1，2-二氨基-4-氟-5-吗啉代-苯、1.95mL三乙胺和1.7g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用二氯甲烷、水、10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到2.2g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-5-氟-4-吗啉代-苯基)酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1496] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝417(M+)
[1497] 步骤2：如实施例68一样进行。在500mL圆底烧瓶中，在2.2g前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-5-氟-4-吗啉代-苯基)酰胺在110mL乙酸中的溶液，在氩气氛与135℃下加热4小时。冷却后，在减压下蒸发至干。得到的粗制固体采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(98/2，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，得到1.8g 4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1498] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝399(M+)
[1499] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在95mL乙醇中1.8g前面步骤得到的4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、956mg羟胺盐酸盐和1.9g乙酸钠，在室温下搅拌20小时，然后在60℃下加热2小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(98/2然后95/5(体积)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到1.7g 4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50-50的混合物，呈浅黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1500] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝414(M+)。
[1501] 步骤4：如实施例6一样进行。在211mL压力釜中，将1.7g在前面步骤得到的4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于58mL乙醇和58mL四氢呋喃的混合物中，添加一刮勺Raney活性镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在
60℃下加热5小时。冷却后，吸收的氢气体积是250mL，用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩，再用二氯甲烷溶解，用硫酸镁干燥。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到
732mg 4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈白色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
60℃下加热5小时。冷却后，吸收的氢气体积是250mL，用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩，再用二氯甲烷溶解，用硫酸镁干燥。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到
732mg 4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈白色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1502] 质谱(EI/CI)：m/z＝400(M+)
[1503] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在3.5mL二甲基甲酰胺中350mg在前面步骤得到的4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、156mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、184mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和59mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先95/5，然后9/1，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(先
9/1，然后85/15，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到127mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]酰胺，呈白色粉末 状，其特征如下：
9/1，然后85/15，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到127mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-6-吗啉代-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]酰胺，呈白色粉末 状，其特征如下：
[1504] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝544(M+)
[1505] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：对于该化合物，观察互变异构体的混合物，它具有：3.05(m，4H)；3.81(m，4H)；6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(宽m，1H)；7.10-7.66(m，9H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.74(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.27(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.85(宽m，1H)。
[1506] 实施例222：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸 4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1507] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在45mL二氯甲烷中的1g 1，2-二氨基-4-氯-5-氟-苯、1.75mL三乙胺和1.5g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用二氯甲烷、水、10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到1.5g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-5-氯-4-氟-苯基)酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1508] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝366(M+)
[1509] 步骤2：如实施例68一样进行。在500mL圆底烧瓶中，1.5g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-5-氯-4-氟-苯基)酰胺在75mL乙酸中的溶液，在氩气与135℃下加热4小时。冷却后，减压蒸发至干。用异丙醚制浆后，得到1.3g
4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1510] 质谱(EI)：m/z＝348(M+)
[1511] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.40(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.49(t，J ＝7.5Hz，1H)；7.57(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.67(m，2H)；7.74(d，J ＝9.5Hz，1H)；7.81(d，J ＝
8.0Hz，1H)；7.86(d，J＝8.0Hz，1H)；7.91(d，J＝7.0Hz，1H)；13.0(非常展宽的m，1H)。 [1512] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在70mL乙醇中1.3g在前面步骤得到的
4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、800mg羟胺盐酸盐和1.6g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。用异丙醚制浆后，于是得到1.1g 4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈灰白色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1513] 质谱(LC/MS/EI)：m/z＝363(M+)。
8.0Hz，1H)；7.86(d，J＝8.0Hz，1H)；7.91(d，J＝7.0Hz，1H)；13.0(非常展宽的m，1H)。 [1512] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在70mL乙醇中1.3g在前面步骤得到的
4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、800mg羟胺盐酸盐和1.6g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。用异丙醚制浆后，于是得到1.1g 4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈灰白色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1513] 质谱(LC/MS/EI)：m/z＝363(M+)。
[1514] 步骤4：如实施例216一样进行。在100mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将1.1g在前面步骤得到的4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于6.7mL乙醇、6.7mL水和6.7mL乙酸的混合物中，在室温下，分三次添加782mg锌，每次添加之间搅拌约
1-2个小时。添加硅藻土，然后过滤。滤液进行减压浓缩。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到860mg 4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰白色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
1-2个小时。添加硅藻土，然后过滤。滤液进行减压浓缩。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到860mg 4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰白色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1515] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝349(M+)
[1516] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在3.5mL二甲基亚砜中350mg在前面步骤得到的4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、178mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和67mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水、10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先98/2，然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到296mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1517] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝493(M+)
[1518] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.26(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝
5.0Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.62(m，2H)；766(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.77(d，J＝8.0Hz，1H)；7.88(展宽m，1H)；
8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.25(非常展宽的m，
1H)。
5.0Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.62(m，2H)；766(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.77(d，J＝8.0Hz，1H)；7.88(展宽m，1H)；
8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.25(非常展宽的m，
1H)。
[1519] 实施例223：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺
[1520] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在100mL二氯甲烷中1.29g顺-环己烷-1，2-二胺、1.52g三乙胺和1.82g芴-4-酮-9-酰氯，在 室温下20小时。如实施例1的步骤1一样处理后，得到700mg 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-环己基)-酰胺，呈黄色粉末状原样用于后续步骤，其特征如下：
[1521] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝321(M+)
[1522] 步骤2：在25mL圆底烧瓶中，0.68g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-环己基)-酰胺在5mL多磷酸(PPA)中在150℃下加热30分钟。冷却后，添加38％氢氧化钠水溶液使其中和到pH＝6。生成的沉淀进行过滤，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷与甲醇的混合物(90/10，以体积计)洗脱。于是得到0.36g
4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1523] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝303(M+)
[1524] 步骤3：在20mL密封管中，将330mg在前面步骤得到的4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮溶于12mL二甲基亚砜中，然后在200℃下加热1小时。冷却后，添加30mL水，再用乙酸乙酯提到3次，每次100mL。得到的粗制固体采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(97/3，以体积计)洗脱。于是得到210mg 4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1525] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝301(M+)
[1526] 步骤4：如实施例5一样进行，但使用在22mL乙醇中200mg在前面步骤得到的4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、139mg羟胺盐酸盐和273mg乙酸钠，在室温下搅拌1小时，再在80℃下搅拌3小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥，最终用异丙醚制浆。于是得到44mg 4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈琥珀色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1527] 质谱(EI/CI)：m/z＝316(M+)。
[1528] 步骤5：如实施例6一样进行。在25mL压力釜中，将43mg在前面步骤得到的4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于4mL乙醇和4mL四氢呋喃的混合物，添加一刮勺Raney活化镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热12小时。冷却后，吸收 的氢气体积是12mL。在催化剂过滤、减压浓缩至干和在异丙醚中制浆纯化后，于是得到40mg 4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1529] 质谱(LC/MS)：m/z＝302(M+)
[1530] 步骤6：如实施例14一样进行，但使用在二甲基甲酰胺中35mg在前面步骤得到的4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(RS)-基-胺、20mg 1H-吡咯并-[2，
3-b]吡啶-4-羧酸、26mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
18mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(70-230筛目)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱，于是得到19mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈琥珀色粉末状，其特征如下：
3-b]吡啶-4-羧酸、26mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
18mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(70-230筛目)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱，于是得到19mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈琥珀色粉末状，其特征如下：
[1531] 质谱(LC/MS)：m/z＝446(M+)
[1532] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.83(m，4H)；2.55-2.67( 宽 m，4H)；6.34(d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(dd，J＝1.5和3.5Hz，1H)；7.26-7.35(m，2H)；7.39(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.44-7.49(m，2H)；7.50-7.60(m，2H)；7.61(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；8.10(宽d，J＝ 8.0Hz，1H)；8.28(d，J＝ 5.0Hz，1H)；9.22(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；11.85( 宽 m，1H)；
12.0(s，1H)。
7.5Hz，1H)；7.44-7.49(m，2H)；7.50-7.60(m，2H)；7.61(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；8.10(宽d，J＝ 8.0Hz，1H)；8.28(d，J＝ 5.0Hz，1H)；9.22(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；11.85( 宽 m，1H)；
12.0(s，1H)。
[1533] 实施例224：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1534] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在50mL二氯甲烷中1g 1，2-二氨基-4，5-二氟-苯、1.9mL三乙胺和1.7g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用二氯甲烷、水洗涤，再用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到1.4g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-4，5-二氟-苯基)酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1535] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝350(M+)
[1536] 步骤2：如实施例68一样进行。在250mL圆底烧瓶中，1.4g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4，5-二氟-苯基)酰胺在70mL乙酸中的溶液在氩气与135℃下加热4小时。冷却后，使其在减压下至干。得到的粗制固体采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(98/2，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后， 得到1.1g 4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1537] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝332(M+)
[1538] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在60mL乙醇中1.1g在前面步骤得到的4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、690mg羟胺盐酸盐和1.4g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。用异丙醚制浆后，于是得到830mg 4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50-50混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1539] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝347(M+)。
[1540] 步骤4：如实施例216一样进行。在100mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将830mg在前面步骤得到的4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于5.5mL乙醇和5.5mL水和5.5mL乙酸的混合物中，在室温下分三次添加624mg锌，在每次添加之间，搅拌约1-2小时。添加硅藻土，然后过滤。滤液进行减压浓缩。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(98/2，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到653mg 4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈白色粉末状原样用于后续步骤，其特征如下：
[1541] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝333(M+)
[1542] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在3.5mL二甲基甲酰胺中330mg在前面步骤得到的4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、178mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
67mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到259mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
67mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到259mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1543] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝477(M+)
[1544] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(宽d，J＝3.5Hz，1H)；7.25(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz， 1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，
1H)；7.51(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.54-7.79(m，7H)；8.29(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；9.27(d，J ＝
8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
1H)；7.51(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.54-7.79(m，7H)；8.29(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；9.27(d，J ＝
8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
[1545] 实施例225：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成
[1546] 在5mL单圆底烧瓶中，将442mg实施例92得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺溶于4mL二甲基甲酰胺中。往得到的黄色溶液里滴加62μL甲基碘在1mL二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌一夜后，利用CCM和LC/MS分析反应介质，揭示产物完全用完。减压蒸发溶剂后得到的棕色油采用硅胶柱(CH2Cl2/MeOH梯度：100/0-80/20)闪式色谱法纯化。于是得到343mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1547] 质谱(EI)：m/z＝456(M+)
[1548] NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：4.29(s，3H)；6.39(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.21(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(宽t，J＝7.5Hz，1H)；
7.44(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.58(宽d，J＝8.0Hz，1H)；
7.62(宽t，J＝3.5Hz，1H)；7.67(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.85(d，J＝7.0Hz，1H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.15(宽d，J＝7.0Hz，1H)；8.25(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.29(d，J＝
5.0Hz，1H)；9.09(宽s，1H)；9.25(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)。
7.44(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.58(宽d，J＝8.0Hz，1H)；
7.62(宽t，J＝3.5Hz，1H)；7.67(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.85(d，J＝7.0Hz，1H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.15(宽d，J＝7.0Hz，1H)；8.25(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.29(d，J＝
5.0Hz，1H)；9.09(宽s，1H)；9.25(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)。
[1549] 实施例226：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[2-氨基-5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1550] 步骤1：在50mL三颈瓶中，加入可以根据WO2003057145得到的1.615g 7-硝基-9-氧代-9H-芴-4-羧酸在30mL二氯甲烷中的悬浮液，然后相继添加567μL草酰氯和1滴二甲基甲酰胺。在室温下搅拌4小时后，添加0.779g 1，2-二氨基-苯和1.686mL三乙胺。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用水、再用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到1.6g 7-硝基-9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-苯基)酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1551] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝359(M+)
[1552] 步骤2：如实施例68一样进行，在100mL圆底烧瓶中，1.6g在前 面步骤得到的7-硝基-9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-苯基)酰胺在30mL乙酸中的悬浮液，在氩与130℃下加热4小时。冷却后，生成的不溶物进行过滤，相继用水、用饱和碳酸氢钠水溶液、再用水洗涤。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇的混合物(9/1，以体积计)洗脱，然后在异丙醚中制浆，于是得到550mg 5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-硝基-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1553] 质谱(EI)：m/z＝341(M+)
[1554] NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6+TFAd)7.44(d，J＝8.0Hz，1H)；7.67(m，2H)；7.84(t，J＝7.5Hz，1H)；7.96(m，2H)；8.10(宽d，J＝7.5Hz，2H)；7.33-7.39(m，2H)。 [1555] 步骤3：在100ml圆底烧瓶中，在氩气下，550mg在前面步骤得到的5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-硝基-9H-芴-9-酮，在2.513g铁和313μL 37％盐酸水溶液存在下，在3.2ml水和25mL乙醇中回流搅拌2小时。冷却后，不溶物用硅藻土过滤，再用水、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。该不溶物然后用二甲基甲酰胺溶解。二甲基甲酰胺进行减压浓缩后，得到的该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。于是得到0.45g 2-氨基-5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈棕色粉末状，原样用于后续步骤。
[1556] 质谱(EI)：m/z＝311(M+)
[1557] 步骤4：在100ml圆底烧瓶中，在氩气与室温下，在0.631g叔-丁基碳酸氢酯和11.8mg 4-二甲基氨基-吡啶存在下，0.3g前面步骤得到的2-氨基-5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮在10mL乙腈中搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物溶于50mL乙酸乙酯中，然后该有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩至干。得到的粗制固体采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(5/95，以体积计)洗脱。于是得到0.3g 5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨基)-9H-芴-9-酮，呈浅灰褐色烤蛋白状，原样用于后续步骤。
[1558] 质谱(EI)：m/z＝511(M+)
[1559] 步骤5：如实施例5一样进行，但使用在4mL乙醇中300mg在前面步骤得到的5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨基)-9H-芴-9-酮、
122mg羟胺盐酸盐和240mg乙酸钠，在室温下搅拌20 小时。用异丙醚制浆后，于是得到250mg 5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨
基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50的混合物，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
122mg羟胺盐酸盐和240mg乙酸钠，在室温下搅拌20 小时。用异丙醚制浆后，于是得到250mg 5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨
基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50的混合物，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1560] 质谱(EI)：m/z＝526(M+)
[1561] 步骤6：如实施例6一样进行，但使用在4mL乙醇和4ml四氢呋喃中250mg在前面步骤得到的5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)和29mg Raney镍，在60℃与1巴氢气初始压力下10小时。催化剂过滤后，用异丙醚制浆纯化，于是得到250mg 5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤。
[1562] 步骤7：如实施例14一样进行，但使用在3.5mL二甲基甲酰胺中250mg在前面步骤得到的5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺、79mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、103mg 1-(3d-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和72mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下72小时。在异丙醚中制浆纯化后，于是得到300mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨基)-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈橙色粉末状，其特征如下：
[1563] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝656(M+)
[1564] 步骤8：在100ml圆底烧瓶中，在氩气下，将300mg前面步骤得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{5-[1-(叔-丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-]-7-(叔-丁氧基羰基氨基)-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺溶于1.5mL二 烷中，然后滴加1.45mL 4N盐酸在二烷中的溶液，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，该反应介质用水回收，添加饱和碳酸氢钠水溶液使pH＝8。生成的沉淀进行脱水，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。于是得到15mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[2-氨基-5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈黄色粉末状，具有以下特征：
[1565] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝456(M+)
[1566] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：5.39( 宽 s，2H)；6.25(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.39(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；6.81(宽s，1H)；6.93(dd，J ＝2.0和3.5Hz，1H)；
7.20-7.35(m，4H)；7.48(d，J＝5.0Hz，1H)；7.51- 7.64(m，4H)；7.75(宽m，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.20(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.8(宽m，1H)。 [1567] 实施例227：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成。
7.20-7.35(m，4H)；7.48(d，J＝5.0Hz，1H)；7.51- 7.64(m，4H)；7.75(宽m，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.20(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.8(宽m，1H)。 [1567] 实施例227：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成。
[1568] 在室温与氩气下，往如实施例225一样得到的70mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺在7mL无水甲醇中的悬浮液里，添加174mg硼氢化钠。在室温下搅拌1小时后，利用CCM观察到产物消失。添加2mL氯化铵饱和溶液中和过量氢化物。溶剂进行减压蒸发后，固体残留物采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(CH2CI2/MeOH梯度：100/0-70/30)。得到70mg
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1569] 质谱(ESI+)：m/z＝461(MH+)
[1570] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.90(s，3H)；3.04(宽m，2H)；3.50(宽m，2H)；4.24(宽m，2H)；6.35(d，J＝8.5Hz，1H)；6.89(宽m，1H)；7.28(t，J ＝7.5Hz，1H)；
7.34(t，J＝7.5Hz，1H)；7.43(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(d，J＝
7.5Hz，1H)；7.58(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.61(t，J ＝ 3.5Hz，1H)；7.64(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；
7.92(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.28(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.95(宽m，
1H)；12.8(展宽m，1H)。
7.34(t，J＝7.5Hz，1H)；7.43(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(d，J＝
7.5Hz，1H)；7.58(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.61(t，J ＝ 3.5Hz，1H)；7.64(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；
7.92(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.28(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.95(宽m，
1H)；12.8(展宽m，1H)。
[1571] 实施例228：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1572] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在600mL二氯甲烷中10g 1，2-二氨基-4-甲氧基苯、20mL三乙胺和17g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，生成的沉淀进行过滤，用二氯甲烷、水洗涤，再用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用水洗涤。用异丙醚制浆后，于是得到6.2g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4-甲氧基-苯基)酰胺，呈栗色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1573] 质谱(EI)：m/z＝344(M+)
[1574] 步骤2：如实施例68一样进行。在1L圆底烧瓶中，在氩气下，6.2g在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4-甲氧基-苯基)酰胺在300mL乙酸中的溶液在110℃下加热5小时。冷却后，使其在减压下 至干。得到的粗制固体采用硅胶闪式色谱法纯化(40-63μm)，用二氯甲烷与甲醇的混合物(先99/1，然后98/2，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，得到5.1g 4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1575] 质谱(EI)：m/z＝326(M+)
[1576] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：3.84(s，3H)；6.92(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7.15(宽m，1H)；7.39(t，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.56(t，J＝7.5Hz，
1H)；7.59(宽m，1H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.74-7.79(m，2H)；7.83(d.J＝7.5Hz，1H)；
12.9(展宽m，1H)。
1H)；7.59(宽m，1H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.74-7.79(m，2H)；7.83(d.J＝7.5Hz，1H)；
12.9(展宽m，1H)。
[1577] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在17mL乙醇中1g在前面步骤得到的4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、640mg羟胺盐酸盐和1.3g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。用异丙醚制浆后，于是得到890mg 4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1578] 质谱(EI)：m/z＝341(M+)。
[1579] 步骤4：如实施例216一样进行。在100mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将890mg在前面步骤得到的4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于5.9mL乙醇和5.9mL水和5.9mL乙酸的混合物中，在室温下分三次添加682mg锌，在每次添加之间，搅拌约1-2小时。添加硅藻土，然后过滤。滤液进行减压浓缩。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到716mg 4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1580] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝327(M+)
[1581] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在3.5mL二甲基甲酰胺中330mg在前面步骤得到的4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、180mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、213mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。 得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到278mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
68mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。 得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到278mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1582] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝471(M+)
[1583] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：观察到该化合物为互变异构体的50％-50％混合物，它具有：3.84(s，3H)；6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.85-6.95(m，2H)；
7.05(d，J＝2.5Hz，0.5H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.30(d，J＝2.5Hz，0.5H)；7.34(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.44-7.53(m，2.5H)；7.59-7.67(m，4.5H)；7.74(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.75(s，0.5H)；12.8(s，0.5H)。 [1584] 实施例229：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羟基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成
7.05(d，J＝2.5Hz，0.5H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.30(d，J＝2.5Hz，0.5H)；7.34(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.44-7.53(m，2.5H)；7.59-7.67(m，4.5H)；7.74(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.75(s，0.5H)；12.8(s，0.5H)。 [1584] 实施例229：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羟基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺的合成
[1585] 在5mL单圆底烧瓶中，将2mg三甲基氧代铼溶于1mL二甲基甲酰胺中。添加147μL30％过氧化氢，在室温下搅拌15分钟。往160mg实施例92得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺在1mL二甲基甲酰胺中的溶液里滴加得到的黄色溶液。在室温下搅拌1小时后，转化率达到50％，不再改变。溶剂进行减压蒸发，得到橙色油，它利用硅胶柱闪式色谱法纯化(CH2CI2/MeOH梯度：
100/0-70/30)。得到83mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羟基-5H-咪唑并[4，
5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
100/0-70/30)。得到83mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羟基-5H-咪唑并[4，
5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-酰胺，呈浅黄色粉末状，其特征如下：
[1586] 质谱(ESI+)：m/z＝459(MH+)
[1587] NMR谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J ＝8.5Hz，1H)；6.91(宽 m，1H)；7.28(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.48(t，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.56(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.63(m，2H)；7.68(m，2H)；7.79(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；
8.10(dd，J＝2.0和7.0Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；8.70(宽m，1H)；9.33(d，J ＝
8.5Hz，1H)；11.9(宽m，1H)；13.5(非常展宽的m，1H)。
7.5Hz，1H)；7.56(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.63(m，2H)；7.68(m，2H)；7.79(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；
8.10(dd，J＝2.0和7.0Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；8.70(宽m，1H)；9.33(d，J ＝
8.5Hz，1H)；11.9(宽m，1H)；13.5(非常展宽的m，1H)。
[1588] 实施例230：1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5- 羟基-1H-苯并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1589] 步骤1：在50ml圆底烧瓶中，在氩气下，将1g实施例228步骤2 得到的4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮溶于15mL二氯甲烷中，冷却到0℃，添加7.7mL三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液。搅拌20小时后，该反应介质倒入水中，不溶物进行脱水，用水洗涤，然后干燥。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到360mg 4-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下 [1590] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝312(M+)。
[1591] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：对于该化合物，观察互变异构体的70％-30％混合物，它具有：6.77(宽d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(宽s，0.7H)；7.07(宽s，
0.3H)；7.39(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.45-7.61( 掩 蔽 的 m，1H)；7.50(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；
7.55(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(d，J＝ 8.0Hz，1H)；7.75(掩 蔽的m，0.3H)；7.77(d，J ＝
8.0Hz，1H)；7.82(d，J＝8.0Hz，1H)；7.85(宽部分掩蔽的m，0.7H)；9.10(宽s，0.3H)；
9.32(宽s，0.7H)；12.65(宽s，0.7H)；12.75(宽s，0.3H)。
0.3H)；7.39(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.45-7.61( 掩 蔽 的 m，1H)；7.50(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；
7.55(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(d，J＝ 8.0Hz，1H)；7.75(掩 蔽的m，0.3H)；7.77(d，J ＝
8.0Hz，1H)；7.82(d，J＝8.0Hz，1H)；7.85(宽部分掩蔽的m，0.7H)；9.10(宽s，0.3H)；
9.32(宽s，0.7H)；12.65(宽s，0.7H)；12.75(宽s，0.3H)。
[1592] 步骤2：如实施例5一样进行，但使用在18mL乙醇中360mg在前面步骤得到的4-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、240mg羟胺盐酸盐和470mg乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。用异丙醚制浆后，于是得到358mg4-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈栗色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1593] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝327(M+)。
[1594] 步骤3：如实施例216一样进行。在50ml圆底烧瓶中，在氩气氛下，将355mg在前面步骤得到的4-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)的等分子混合物溶于2.5mL乙醇、2.5mL水和2.5mL乙酸的混合物中，在室温下分三次添加283mg锌，在每次添加之间，搅拌约1-2小时。添加硅藻土，然后过滤。滤液进行减压浓缩。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到232mg 4-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰白色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1595] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝313(M+)
[1596] 步骤4：如实施例14一样进行，但使用在5mL二甲基甲酰胺中230mg在前面步骤得到的4-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、131mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、155mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和49mg1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到220mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1597] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝457(M+)
[1598] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：对于该化合物，观察互变异构体的70％-30％混合物，它具有：6.39(d，J＝8.5Hz，1H)；6.75(宽d，J＝9.0Hz，0.7H)；6.80(宽d，J＝9.0Hz，0.3H)；6.90(宽部分掩蔽的m，0.7H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；
7.07(宽m，0.3H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽部分掩蔽的m，0.7H)；7.44(宽部分掩蔽的m，0.3H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；
7.54(d，J ＝ 8.0Hz，0.6H)；7.58-7.66(m，3H)；7.72( 宽 d，J ＝ 8.0Hz，1.4H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.05(宽m，0.3H)；9.26(宽部分掩蔽的m，0.7H)；9.27(d，J＝8.5Hz，1H)；
11.85(宽m，1H)；12.5(宽s，0.7H)；12.6(宽s，0.3H)。
7.07(宽m，0.3H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽部分掩蔽的m，0.7H)；7.44(宽部分掩蔽的m，0.3H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；
7.54(d，J ＝ 8.0Hz，0.6H)；7.58-7.66(m，3H)；7.72( 宽 d，J ＝ 8.0Hz，1.4H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.05(宽m，0.3H)；9.26(宽部分掩蔽的m，0.7H)；9.27(d，J＝8.5Hz，1H)；
11.85(宽m，1H)；12.5(宽s，0.7H)；12.6(宽s，0.3H)。
[1599] 实施例231：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1600] 如实施例208一样进行，但使用在2mL二甲基甲酰胺中200mg实施例206得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺、55mg甲胺盐酸盐、321mg苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基 (PYBOP)六氟磷酸盐、83mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和272μL N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，沉淀脱水，然后用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶闪式色谱法纯化(40-63μm)，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到129mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲基氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰 胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1601] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝498(M+)
[1602] 1H NMR 谱 (300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.84(d，J ＝ 5.0Hz，3H)；6.41(d，J ＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，
1H)；7.47(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；7.53(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.57-7.77(m，5H)；7.77(d，J ＝
7.5Hz，1H)；7.82(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.21(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.46(宽q，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。 [1603] 实施例232：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-二甲基氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
1H)；7.47(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；7.53(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.57-7.77(m，5H)；7.77(d，J ＝
7.5Hz，1H)；7.82(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.21(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.46(宽q，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。 [1603] 实施例232：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-二甲基氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1604] 如实施例208一样进行，但使用在2.5mL二甲基甲酰胺中200mg实施例206得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺、67mg二甲胺盐酸盐、321mg苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基 (PYBOP)六氟磷酸盐、83mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和272μL N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，脱水沉淀，再用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到126mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-二甲基氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1605] 熔点(K fler)＝220℃。
[1606] 质谱(EI/CI)：m/z＝512(M+)
[1607] 1H NMR 谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：3.03(s，3H)；3.04(s，3H)；6.41(d，J ＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.20-7.35(m，3H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；
7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.56-7.67(m，4H)；7.68(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.77-7.82(m，2H)；
8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.15(宽m，1H)。 [1608] 实施例233：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.56-7.67(m，4H)；7.68(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.77-7.82(m，2H)；
8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.15(宽m，1H)。 [1608] 实施例233：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1609] 在10mL圆底烧瓶中，将200mg实施例206得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于 2.5mL二甲基甲酰胺中，然后相继添加100μL N，N-二甲基亚乙基二胺、79mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和28mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，再在室温下搅拌20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到103mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1610] 熔点(K fler)＝＞260℃。
[1611] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝555(M+)
[1612] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.21(s，6H)；2.45(t，J ＝ 6.5Hz，2H)；3.41(q，J＝6.5Hz，2H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.43-7.86(m，2H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，2H)；7.69(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.82(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.20(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.42(宽t，J＝6.5Hz，1H)；
9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
[1613] 实施例234：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4，5，6，7-四氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1614] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用750mL二氯甲烷中16.7m1甲醇、22.98mL三乙胺和20g 9H-芴-9-酮-4-酰氯。在室温下搅拌20小时后，添加150ml水。该有机相进行倾析，用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩，用异丙醚制浆后，于是得到18g芴-9-酮-4-羧酸甲酯，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1615] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝238(M+)
[1616] 步骤2：如实施例5一样进行，但使用20g在前面步骤得到的9H-芴-9-酮-4-羧酸甲酯、17.5g羟胺盐酸盐和34.45g乙酸钠，在350mL乙醇中在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，该反应介质用1000ml乙酸乙酯回收，用水洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩，用异丙醚制浆后，于是得到22g 4-(甲氧基羰基)-9H-芴-9- 酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤。 [1617] 步骤3：如实施例6一样进行，但使用在900mL乙醇和900mL四氢呋喃中22g在前面步骤得到的4-(甲氧基羰基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)、5gRaney镍，在60℃与1巴氢气初始压力下6小时。催化剂进行过滤后，进行减压浓缩，使用异丙醚制浆，得到20g 9(R，S)-氨基-9H-芴-4-羧酸甲酯，呈绿色固体状，原样用于后续步骤。
[1618] 步骤4：如实施例14一样进行，但使用在150mL二甲基甲酰胺中10g在前面步骤得到的9(R，S)-氨基-9H-芴-4-羧酸甲酯、6,44g1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、8.37g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和5.9g 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。在异丙醚中制浆纯化后，得到12.4g 9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-羧酸甲酯，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下： [1619] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝383(M+)
[1620] NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：3.99(s，3H)；6.33(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.88( 宽 m，1H)；7.38-7.49(m，4H)；7.62(m，2H)；7.78(m，2H)；8.14(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；
8.28(d，J＝5.0Hz，1H)；9.22(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(展宽m，1H)。
8.28(d，J＝5.0Hz，1H)；9.22(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(展宽m，1H)。
[1621] 步骤5：在100mL三颈瓶中，在氩气下，1g在前面步骤得到的9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-羧酸甲酯在50mL无水四氢呋喃中的悬浮液加热回流，然后滴加7.825mL 20％二异丙基铝氢化物(DIBAL-H)在甲苯中的溶液。回流搅拌15分钟后，再添加2.6mL前面的DIBAL-H溶液，在回流下再保持15分钟。冷却到室温后，该反应介质滴加到25mL氯化铵饱和水溶液中，然后用乙酸乙酯提取3次，每次25mL。合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩至干。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(97.5/2.5，以体积计)洗脱，然后利用异丙醚制浆，于是得到200mg 9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-甲醇，呈浅灰褐色固体状，具有以下特征：
[1622] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝355(M+)
[1623] 步骤6：在100mL三颈瓶中，往500mg在前面步骤制备的9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-甲醇在40mL二甲基甲酰 胺中的溶液里，添加440mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶的N-氧化物(TEMPO)和278.6mg氯化亚铁，在室温下搅拌
6小时，缓慢地向该反应介质中鼓入空气。然后再添加220mg TEMPO和139.8mg氯化亚铁，在鼓入空气时再持续搅拌20小时。用50mL水稀释后，通过添加5M盐酸水溶液达到pH＝
2，用乙酸乙酯提取3次。合并有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩至干。在异丙醚中制浆纯化后，于是得到380mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅棕色固体状，具有以下特征：
6小时，缓慢地向该反应介质中鼓入空气。然后再添加220mg TEMPO和139.8mg氯化亚铁，在鼓入空气时再持续搅拌20小时。用50mL水稀释后，通过添加5M盐酸水溶液达到pH＝
2，用乙酸乙酯提取3次。合并有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩至干。在异丙醚中制浆纯化后，于是得到380mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅棕色固体状，具有以下特征：
[1624] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝353(M+)
[1625] NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.36(d，J＝8.5Hz，1H)；6.89(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.44(d，J＝5.0Hz，1H)；7.45-7.53(m，2H)；7.56-7.70(m，3H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.02(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(宽d，J＝5.0Hz，1H)；8.61(m，1H)；9.23(d，J＝8.5Hz，1H)；10.6(s，1H)；11.85(展宽m，1H)。
[1626] 步骤7：在100mL圆底烧瓶中，100mg在前面步骤得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺、51mg 1，2-二氨基-3，4，5，6-四氟苯和2.35mg氯化铁在6mL甲醇和2mL二甲基甲酰胺中的悬浮液，在氩气与室温下搅拌20小时。
减压浓缩溶剂后，该反应介质用水和二氯甲烷的混合物回收。有机相用水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩至干。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，然后利用异丙醚制浆，于是得到15mg
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4，5，6，7-四氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
减压浓缩溶剂后，该反应介质用水和二氯甲烷的混合物回收。有机相用水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩至干。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，然后利用异丙醚制浆，于是得到15mg
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(4，5，6，7-四氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈棕色粉末状，其特征如下：
[1627] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝513(M+)
[1628] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(宽m，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.51(宽部分掩蔽的m，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，2H)；7.70(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.79(d，J＝
7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；14.2(展宽m，1H)。
7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；14.2(展宽m，1H)。
[1629] 实施例235：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(3-甲氧基丙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1630] 如实施例233一样进行，但使用在2.5mL二甲基甲酰胺中200mg 实施例206得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺、84μL 3-甲氧基丙胺、79mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和28mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到153mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(3-甲氧基丙基)氨基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1631] 熔点(K fler)＝234-236℃。
[1632] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝556(M+)
[1633] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.81(m，2H)；3.26(s，3H)；3.36(q，J＝ 6.5Hz，2H)；3.42(t，J ＝ 6.5Hz，2H)；6.42(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.91(dd，J ＝ 2.0 和3.5Hz，1H)；7.23(部分掩蔽展宽m，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；
7.40-7.90(掩蔽的m，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，2H)；
7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.83(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.15(展宽m，
1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.51(宽t，J＝6.5Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
7.40-7.90(掩蔽的m，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，2H)；
7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.83(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.15(展宽m，
1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.51(宽t，J＝6.5Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
[1634] 实施例236：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1635] 如实施例233一样进行，但使用在2.5mL二甲基甲酰胺中200mg实施例206得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺、50μL 1-甲基哌嗪、79mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和28mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到129mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]- 酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1636] 熔点(K fler)＝＞260℃。
[1637] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝567(M+)
[1638] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.22(s，3H)；2.36(宽m，4H)；3.56(宽m，4H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；
7.31(展宽m，部分掩蔽，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.57-7.83(m，5H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.15(展宽m，1H)。 [1639] 实施例237：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-二甲基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
7.31(展宽m，部分掩蔽，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.57-7.83(m，5H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.15(展宽m，1H)。 [1639] 实施例237：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-二甲基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1640] 在微波设备(Biotage)中，在1.5mL硝基苯中20mg实施例234步骤6得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺和13.4mg 4-N，N-二甲基亚磺酰氨基-苯-1，2-二胺在220℃下加热1小时。回到室温后，添加2mL水，用乙酸乙酯提取3次，每次15mL。合并有机相，减压浓缩至干，残留物用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(90/10，以体积计)洗脱。于是得到2mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-二甲基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈琥珀色粉末状，其特征如下：
[1641] 质谱(LC/MS)：m/z＝549(M+)
[1642] 实施例238：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(吡咯烷-1-基)羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1643] 如实施例233一样进行，但使用在1.5mL二甲基甲酰胺中143mg实施例206得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺、27μL吡咯烷、56mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和20mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，然后用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到89.5mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-(吡咯烷-1-基)羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状， 其特征如下：
[1644] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1645] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝538(M+)
[1646] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.88(宽m，4H)；3.52(宽t，J＝6.5Hz，4H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；
7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.47(部分掩蔽的m，1H)；7.53(t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.58-7.95(m，5H)；7.68( 宽d，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.77(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；
8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.1(展宽m，1H)。 [1647] 实施例239和240：2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰 基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯对映异构体的分解。
7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.47(部分掩蔽的m，1H)；7.53(t，J＝ 7.5Hz，1H)；7.58-7.95(m，5H)；7.68( 宽d，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.77(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；
8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.1(展宽m，1H)。 [1647] 实施例239和240：2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰 基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯对映异构体的分解。
[1648] 如实施例153一样进行，使用200mg如实施例205得到的2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，但使用PirkWhelk 01 SS型手性柱，用50％ n-庚烷、50％ EtOH、0.1％ TEA的混合物洗脱，利用254nM UV光谱法检测洗脱的产物，回收和减压浓缩第一个洗脱馏分，得到63.4mg 2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸右旋对映异构体，呈浅黄色无定形固体状，其特征如下：
[1649] αD20＝+168.8+/-2.2°(c＝0.5；DMSO)。
[1650] 回收和减压浓缩第二个洗脱馏分，得到78.9mg 2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸左旋对映异构体，含有约1％右旋对映异构体，呈浅黄色无定形固体状，其特征如下：
[1651] αD20＝-155.75+/-2.1°(c＝0.5；DMSO)。
[1652] 实施例241：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}酰胺的合成
[1653] 步骤1：在50ml圆底烧瓶中，在氩气下，将1g如实施例205步骤2得到的[4-(5-甲氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮溶于15mL甲醇中，然后添加5.9mL 1.2M氢氧化锂水溶液，回流24小时。使其在减压下至干，添加水，冷却到10℃，添加1M盐酸水溶液使其酸化到pH＝4-5。过滤粗制固体，用水洗涤，然后干燥。得到的固体用异丙醚制浆，过滤，然后漂洗。于是得到919mg 4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮， 呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1654] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝340(M+)
[1655] 步骤2：如实施例234一样进行，但使用在4mL二甲基甲酰胺中380mg在前面步骤得到的[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、140mg N-(2-氨基乙基)吡咯烷、214mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和75mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。粗制产物利用异丙醚制浆后，过滤，然后漂洗。于是得到472mg4-{5-[2-(吡咯烷-1基)-乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1656] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝436(M+)
[1657] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在6mL乙醇中380mg在前面步骤得到的4-{5-[2-(吡咯烷-1基)-乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮、225mg羟胺盐酸盐和442mg乙酸钠，在室温下搅拌20h。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，过滤，然后漂洗。于是得到303mg 4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，呈灰白色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1658] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝451(M+)。
[1659] 步骤4：如实施例216一样进行。在20mL圆底烧瓶中，在氩气氛与室温下，将303mg前面步骤得到的4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于1.5mL乙醇、1.5mL水和1.5mL乙酸的混合物中。分三次添加175mg锌，在每次添加之间搅拌约1-2小时。添加硅藻土，然后过滤。滤液进行减压浓缩。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到257mg 4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1660] 质谱(EI/CI)：m/z＝437(M+)
[1661] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在2.5mL二甲基甲酰胺中257mg在前面步骤得到的4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-胺、95mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、112mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和40mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到196mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
[1662] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝581(M+)
[1663] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.69(m，4H)；2.61(t，J ＝ 7.0Hz，2H)；3.31(掩蔽的m，4H)；3.43(m，2H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；
7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50-7.89(m，
4H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.0Hz，1H)；7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；7.83(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.19(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.47(宽t，J＝6.0Hz，1H)；
9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50-7.89(m，
4H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.0Hz，1H)；7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；7.83(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.19(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.47(宽t，J＝6.0Hz，1H)；
9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
[1664] 实施例242：H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的合成
[1665] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，但使用在50mL二氯甲烷中2.86g4-氟-5-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因基-1-基)-苯-1，2-二胺，它可根据《J.Het.Chem.》，2005，42(1)，67-71制备，2.81mL三乙胺和2.427g 9H-芴-9-酮-4-酰氯，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到950mg 9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-5-氟-4-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-苯基]-酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1666] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝444(M+)
[1667] 步骤2：如实施例68一样进行。在100mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，950mg前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-5-氟-4-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-苯基]-酰胺在15mL乙酸中的悬浮液加热回流6小时。在异丙醚中制浆纯化后，于是得到950mg 4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1668] 质谱(LCMS)：m/z＝426(M+)
[1669] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在45mL乙醇中950mg在前面步骤得到的4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮、
464mg羟胺盐酸盐和914mg乙酸钠，在室温下搅拌20h。减压浓缩溶剂后，相继用水回收残留物、过滤，用水洗涤，用异丙醚漂洗，然后溶于甲苯。减压浓缩至干后，于是得到950mg
4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈棕色粉末状，原样用于后续步骤。 [1670] 质谱(LCMS)：m/z＝441(M+)
464mg羟胺盐酸盐和914mg乙酸钠，在室温下搅拌20h。减压浓缩溶剂后，相继用水回收残留物、过滤，用水洗涤，用异丙醚漂洗，然后溶于甲苯。减压浓缩至干后，于是得到950mg
4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈棕色粉末状，原样用于后续步骤。 [1670] 质谱(LCMS)：m/z＝441(M+)
[1671] 步骤4：如实施例6一样进行，使用在20mL乙醇和20mL四氢呋喃中950mg在前面步骤得到的4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)与135mg Raney镍，在60℃与1巴氢气初始压力下
16小时。催化剂进行过滤后，减压浓缩至干，再利用异丙醚制浆纯化，于是得到700mg
4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤。
16小时。催化剂进行过滤后，减压浓缩至干，再利用异丙醚制浆纯化，于是得到700mg
4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤。
[1672] 质谱(LCMS)：m/z＝427(M+)
[1673] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在7mL二甲基甲酰胺中700mg在前面步骤得到的4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基-胺、162mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、211mg
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和148mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用甲醇形制浆，于是得到255mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和148mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用甲醇形制浆，于是得到255mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1674] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝571(M+)
[1675] 1H NMR 谱 (300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.96(m，2H)；2.32(s，3H)；2.63(m，2H)；2.73(m，2H)；3.36(宽t，J＝5.5Hz，4H)；6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(宽d，J＝3.5Hz，
1H)；7.05(展宽m，1H)；7.20-7.80(掩蔽的m，1H)；7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝
75Hz，1H)；7.46(d，J＝ 5.0Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57-7.68(m，4H)；7.72( 宽d，J＝8.0Hz， 1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；
12.7(展宽m，1H)。
1H)；7.05(展宽m，1H)；7.20-7.80(掩蔽的m，1H)；7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝
75Hz，1H)；7.46(d，J＝ 5.0Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57-7.68(m，4H)；7.72( 宽d，J＝8.0Hz， 1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；
12.7(展宽m，1H)。
[1676] 实施例243和244：2-溴-5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-酮和2，7-二溴-5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-芴-9-酮的合成：
[1677] 步骤1：在装有机械搅拌的100mL三颈圆底烧瓶中，搅拌4.48g 9-芴酮-4-羧酸在40mL三氟乙酸和12mL浓硫酸中的悬浮液。往该黑色反应混合物中，在9小时内添加5.33g N-溴代丁二酰亚胺。利用LC/MS监测产物的转化率，它到达75％时停止该反应。生成的黄色沉淀用烧结玻璃漏斗进行过滤，用三氟乙酸洗涤3次，每次20mL，用水洗涤6次，每次50mL，在50℃烘箱中在高真空下干燥。得到6.6g黄色粉末，它由2-溴-9H-芴-9-酮-4-羧基酸和2，7-二溴-9H-芴-9-酮-4-羧酸的55/45混合物组成，原样用于后续步骤。
[1678] 步骤2：在10mL圆底烧瓶中，加入150mg在步骤1得到的混合物在2mL二氯甲烷中的悬浮液，向其中添加50μL二甲基甲酰胺。添加70mg草酰氯，该反应混合物在室温下搅拌30分钟。用10mL二氯甲烷稀释后，在氩气下在20分钟内把得到的溶液滴加到61mg3，4-二氨基吡啶和102mg三乙胺在2mL二氯甲烷中的悬浮液中。得到的沉淀进行过滤，用二氯甲烷洗涤3次，每次20mL，得到110mg 7-溴-9-氧代-9H-芴-4-羧酸(3-氨基-吡啶-4-基)-酰胺和2，7-二溴-9-氧代-9H-芴-4-羧酸(3-氨基-吡啶-4-基)-酰胺的
65/35混合物，呈黄色粉末状。
65/35混合物，呈黄色粉末状。
[1679] 步骤3：步骤2得到的80mg混合物在2mL乙酸中的悬浮液加热回流45分钟。往该反应介质里添加30mL水，然后添加1N氢氧化钠水溶液达到pH＝9。生成的黄色沉淀进行过滤，用水洗涤3次，每次20mL，在真空与50℃下用烘箱干燥4小时。得到的黄色粉末采用硅胶闪式色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物梯度(100/0-90/10，以体积计)洗脱得到：
[1680] -29mg 2-溴-5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-酮(实施例243)，呈黄色粉末状，其特征如下：
[1681] 质谱(EI)：m/z＝376(M+)。
[1682] NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.62(t，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽d，J ＝5.5Hz，1H)；7.72(d部分掩蔽的d，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7.79-7.86(m，3H)；7.95(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；9.05(宽s，1H)； 13.5(非常展宽的m，1H)。 [1683] -和14mg 2，7-二溴-5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9-酮(实施例244)，呈黄色粉末状，其特征如下：
[1684] 质谱(EI)：m/z＝454(M+)。
[1685] 实施例245：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-二甲基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1686] 在20mL单颈烧瓶中，在氩气氛下相继地加入23mg N4，N4-二甲基-苯-1，2，4-三胺，它可以在10％碳/钯存在下，在5巴氢初始压力与20℃下，通过催化氢化N4，N4-二甲基-2-硝基-苯-1，4-二胺得到，53mg如实施例234步骤6制备的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基)-酰胺、24mg氯化铁和2mL二甲基甲酰胺。在20℃下搅拌3小时后，该溶液进行减压浓缩，然后得到的残留物用4mL水溶解。生成的不溶物用多孔板脱水后，用2mL乙酸乙酯洗涤，风干。于是得到41mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-二甲基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈紫罗兰色粉末状，其特征如下：
[1687] 质谱(E/I)：m/z＝487(M+)
[1688] 1H NMR 谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO)：3.08(宽 s，6H)；6.41(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.89(宽m，1H)；6.95-7.34(展 宽m，3H)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；7.41(t，J＝ 7.5Hz，
1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.60(t，J＝7.5Hz，1H)；7.63(d，J＝3.0Hz，1H)；7.68(d，J＝7.5Hz，1H)；7.73(d，J＝8.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.89(d，J＝7.5Hz，1H)；
8.31(d，J＝5.0Hz，1H)；9.34(d，J＝8.5Hz，1H)；11.9(宽m，1H)；14.8(展宽m，1H)。 [1689] 实 施 例 246：1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4-羧 酸 {4-[6-(4- 甲 基 - 哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的合成
1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.60(t，J＝7.5Hz，1H)；7.63(d，J＝3.0Hz，1H)；7.68(d，J＝7.5Hz，1H)；7.73(d，J＝8.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.89(d，J＝7.5Hz，1H)；
8.31(d，J＝5.0Hz，1H)；9.34(d，J＝8.5Hz，1H)；11.9(宽m，1H)；14.8(展宽m，1H)。 [1689] 实 施 例 246：1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4-羧 酸 {4-[6-(4- 甲 基 - 哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的合成
[1690] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在50mL二氯甲烷中2.06g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯-1，2-二胺、2.85mL三乙胺和2.43g 9H-芴-9-酮-4-酰氯，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到4g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1691] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝412(M+)
[1692] 步骤2：如实施例68一样进行。在250mL圆底烧瓶中，4g在前面 步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺在64mL乙酸中的悬浮液在氩气氛下加热回流6小时。在异丙醚中制浆纯化后。于是得到2.5g 4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1693] 质谱(LCMS)：m/z＝394(M+)
[1694] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在130mL乙醇中2.5g在前面步骤得到的4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮、1.32g羟胺盐酸盐和
2.6g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。利用异丙醚制浆纯化后，于是得到1.5g 4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈棕色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
2.6g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。利用异丙醚制浆纯化后，于是得到1.5g 4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈棕色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1695] 质谱(LCMS)：m/z＝409(M+)
[1696] 步骤4：如实施例6一样进行，但使用在35mL乙醇和35mL四氢呋喃中1.5g在前面步骤得到的4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)和229mg Raney镍，在60℃与1巴氢气初始压力下48小时。催化剂过滤，减压浓缩至干，利用异丙醚制浆纯化后，于是得到1.3g 4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1697] 质谱(LCMS)：m/z＝427(M+)
[1698] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在7mL二甲基甲酰胺中416mg在前面步骤得到的4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基-胺、162mg1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和148mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇的混合物(97.5/2.5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到250mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1699] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝539(M+)
[1700] 1H NMR谱(400MHz，D(ppm)，DMSO-d6)：观察到该化合物为互变异构体的50％-50％混合物，它具有：2.25(s，3H)；2.51(部分掩蔽的m，4H)；3.15(m，4H)；6.40(d，J＝8.5Hz，1H)：6.91(d，J＝3.5Hz，1H)；6.93-7.10(展 宽m，1.5H)；7.15-7.70(部分掩蔽展宽m，1.5H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；
7.49(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，1H)；7.57-7.64(m，3H)；7.67(d，J＝8.5Hz，1H)；7.72(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.27(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.6(展宽m，0.5H)；12.65(展宽m，0.5H)。
7.49(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，1H)；7.57-7.64(m，3H)；7.67(d，J＝8.5Hz，1H)；7.72(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.27(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.6(展宽m，0.5H)；12.65(展宽m，0.5H)。
[1701] 实施例247：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[[6-(甲基-4(5)(R，S)-咪唑啉-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[1702] 在3mL无水DMF中如实施例234步骤6制备的94mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的(4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基)-酰胺、60mg 2-(3，4-二氨基苯基)-4(5)(R，S)-甲基-2-咪唑啉的盐酸盐，它可以根据专利DE 2,804,835制备、43mg三氯化铁的混合物在室温与氩气下进行搅拌。50小时后，该反应介质蒸发至干，残留物利用硅胶闪式色谱法进行纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(10/90，以体积计)洗脱。于是得到105mg
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[[6-(甲基-4(5)(R，S)-咪唑啉-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[[6-(甲基-4(5)(R，S)-咪唑啉-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下：
[1703] CCM(SiO2)Rf＝0.3(甲醇-二氯甲烷20∶80，以体积计)
[1704] NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.41(d，J＝6.5Hz，3H)；3.62(dd，J＝8.0和11.0Hz，1H)；4.16(t，J＝11.0Hz，1H)；4.50(m，1H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.24(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.43-7.68(掩蔽的m，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.55(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60-7.66(m，2H)；7.72(d，J＝7.5Hz，1H)；7.81(d，J＝7.5Hz，1H)；7.85-7.98(展宽m，2H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.46(展宽m，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；10.6(展宽m，2H)；11.9(宽m，1H)；13.6(展宽m，1H)。
[1705] 实施例248：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺的合成
[1706] 步骤1：如实施例233一样进行，但使用在4mL二甲基甲酰胺中400mg实施例241步骤1得到的[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、220μL N，N-二甲基-1，3-丙二胺、225mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和79mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是 得到273mg 4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮，呈黄色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1707] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝424(M+)
[1708] 步骤2：如实施例5一样进行，使用在10mL乙醇中273mg在前面步骤得到的4-[5-(3-二甲基氨基-丙基-氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮、134mg羟胺盐酸盐和264mg乙酸钠，在室温下搅拌20h。减压浓缩溶剂后，残留物倒入含有几mL7N氨甲醇溶液的水中，然后用乙酸乙酯提取。该有机相用硫酸镁干燥，减压下使其干燥。该粗制产物用异丙醚制浆，过滤，进行漂洗。于是得到229mg 4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，呈浅黄色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1709] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝439(M+)。
[1710] 步骤3：如实施例216一样进行。在10mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将229mg前面步骤得到的4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于1.2mL乙醇、1.2mL水和1.2mL乙酸的混合物中。在室温下，分三次添加136mg锌。在每次添加之间搅拌约1-2小时。添加硅藻土，然后过滤。滤液进行减压浓缩。该粗制产物采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到150mg 4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰白色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1711] 质谱(EI/CI)：m/z＝425(M+)
[1712] 步骤4：如实施例14一样进行，但使用在2.5mL二甲基甲酰胺中150mg在前面步骤得到的4-{5-[(3-二甲基氨基)丙基-氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-胺、57mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、68mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和24mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(先9/1，然后85/15，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到32mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，
S)-基}}-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
S)-基}}-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1713] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝569(M+)
[1714] 1H NMR 谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.70(m，2H)；2.16(s，6H)；2.30(t，J ＝7.0Hz，2H)；3.32(部分掩蔽的m，2H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，
1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；735(t，J＝7.5Hz，1H)；7.42-7.88(掩蔽的m，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，2H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝
7.5Hz，1H)；7.81(展宽m，1H)；8.05-8.35(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.55(展宽m，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；735(t，J＝7.5Hz，1H)；7.42-7.88(掩蔽的m，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，2H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝
7.5Hz，1H)；7.81(展宽m，1H)；8.05-8.35(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.55(展宽m，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.2(展宽m，1H)。
[1715] 实施例249：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的合成
[1716] 步骤1：如实施例1的步骤1一样进行，但使用在50mL二氯甲烷中2.69g4-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺，它可以根据《J.Het.Chem.》，2005，42(1)，
67-71制备得到、2.82mL三乙胺和2.43g 9H-芴-9-酮-4-酰氯，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到1g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-4-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
67-71制备得到、2.82mL三乙胺和2.43g 9H-芴-9-酮-4-酰氯，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到1g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-4-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1717] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝430(M+)
[1718] 还得到1g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-5-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1719] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝430(M+)
[1720] 步骤2：如实施例68一样进行。在250mL圆底烧瓶中，1g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-5-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺和前面步骤得到的1g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸[2-氨基-4-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺在30mL乙酸中的悬浮液，在氩气氛下加热回流6小时。在异丙醚中制浆纯化后。于是得到1.9g
4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1721] 质谱(LCMS)：m/z＝412(M+)
[1722] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在95mL乙醇中1.9g在前面步骤得到的4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮、960mg羟胺
盐酸盐和1.89g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。在异丙醚中制浆纯化后，于是得到1.95g
4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈橙 色粉末状，原样用于后续步骤。
盐酸盐和1.89g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。在异丙醚中制浆纯化后，于是得到1.95g
4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈橙 色粉末状，原样用于后续步骤。
[1723] 质谱(LCMS)：m/z＝427(M+)
[1724] 步骤4：如实施例6一样进行，使用在40mL乙醇和40mL四氢呋喃中1.95g在前面步骤得到的4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9-酮肟(Z，E)和285mg Raney镍，在60℃与1巴氢气初始压力下16小时。催化剂进行过滤后，减压浓缩至干，利用异丙醚制浆纯化，于是得到1.7g 4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基-胺，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1725] 质谱(LCMS)：m/z＝413(M+)
[1726] 该化合物含有约50％在这个步骤中不可分离的N-乙酰基化类似物。
[1727] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在7mL二甲基甲酰胺中689mg在前面步骤得到的4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基-胺，它与N-乙酰基化类似物按照50％混合，162mg1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和148mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇的混合物(97.5/2.5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到
175mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
175mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1728] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝557(M+)
[1729] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.26(s，3H)；2.54(部分掩蔽的m，4H)；3.06(m，4H)；6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(d，J＝3.5Hz，1H)；7.10-7.80(掩蔽的m，2H)；
7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.59-7.66(m，4H)；7.73(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.9(宽m，1H)；12.85(展宽m，1H)。
7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.59-7.66(m，4H)；7.73(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.9(宽m，1H)；12.85(展宽m，1H)。
[1730] 实 施 例 250：N-{4-[5- 氟 -6-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 苯 并 咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-乙酰胺的合成
[1731] 在采用闪式色谱法纯化实施例249步骤5的产物时，分离出副产品。用异丙醚制浆后，于是得到135mg N-{4-[5-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-乙酰胺，呈浅灰褐色粉末状， 其特征如下：
[1732] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝455(M+)
[1733] 实施例251：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺的合成
[1734] 步骤1：如实施例233一样进行，但使用在4mL二氯甲烷、2mL四氢呋喃和1mL二甲基甲酰胺混合物中500mg实施例241步骤1得到的[4-(5-羧基-1H-苯并
咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、261μL 3-二甲基氨基丙醇、280mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐、50mgN，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9/1，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱，于是得到582mg
4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮，呈黄色树脂状，原样用于后续步骤，其特征如下：
咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、261μL 3-二甲基氨基丙醇、280mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐、50mgN，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9/1，以体积计)洗脱，再用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱，于是得到582mg
4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮，呈黄色树脂状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1735] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝425(M+)
[1736] 步骤2：如实施例5一样进行，但使用在30mL乙醇中582mg在前面步骤得到的4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮、283mg
羟胺盐酸盐和561mg乙酸钠，在室温下搅拌20小时。用异丙醚制浆后，于是得到468mg
4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，呈浅黄色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
羟胺盐酸盐和561mg乙酸钠，在室温下搅拌20小时。用异丙醚制浆后，于是得到468mg
4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，呈浅黄色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1737] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝440(M+)。
[1738] 步骤3：如实施例216一样进行。在20mL圆底烧瓶中，在氩气氛与室温下，将468mg前面步骤得到的4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪
唑-2-基}-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于2.5mL乙醇、2.5mL水和2.5mL乙酸的混合物中。
分三次添加278mg锌。在每次添加之间，搅拌约1-2小时。添加硅藻土545，然后过滤。滤液进行减压浓缩。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到327mg 4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰白色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
唑-2-基}-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于2.5mL乙醇、2.5mL水和2.5mL乙酸的混合物中。
分三次添加278mg锌。在每次添加之间，搅拌约1-2小时。添加硅藻土545，然后过滤。滤液进行减压浓缩。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到327mg 4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-胺，呈灰白色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1739] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝426(M+)
[1740] 步骤4：如实施例14一样进行，但使用在3.5mL二甲基甲酰胺中 327mg在前面步骤得到的4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-胺、124mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、147mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和52mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到258mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-二甲基氨基-丙基)羰氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺，呈灰白色固体状，其特征如下：
[1741] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝570(M+)
[1742] 1H NMR 谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.90(m，2H)；2.17(s，6H)；2.39(t，J ＝6.5Hz，2H)；4.35(t，J＝6.5Hz，2H)；6.42(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(宽m，1H)；7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；
7.57-7.64(m，3H)；7.70(d，J＝7.5Hz，1H)；7.75(展宽m，1H)；7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；
7.93(d，J＝8.5Hz，1H)；8.28(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，
1H)；11.85(宽m，1H)；13.3(展宽m，1H)。
7.57-7.64(m，3H)；7.70(d，J＝7.5Hz，1H)；7.75(展宽m，1H)；7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；
7.93(d，J＝8.5Hz，1H)；8.28(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，
1H)；11.85(宽m，1H)；13.3(展宽m，1H)。
[1743] 实施例252：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1744] 在20mL单颈烧瓶中，在氩气氛下，相继地加入23mg 4-硝基-苯-1，2-二胺、如实施例234步骤6一样制备的53mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的(4-甲酰-9H-芴-9-基)-酰胺、24mg氯化铁和2mL二甲基甲酰胺。在20℃下搅拌16小时后，该溶液进行减压浓缩，得到的残留物溶于5mL水中。生成不溶物用多孔板脱水后，用水洗涤4次，每次2mL，再在40℃与减压下进行干燥，得到72mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈紫罗兰色粉末状，其特征如下：
[1745] 质谱(E/I)：m/z＝486(M+)
[1746] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO)：对于该混合物，观察互变异构体的70％-30％混合物，它具有：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(宽s，1H)；7.00-8.00(展宽掩蔽的m，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；7.37(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.56(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.58(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.63(m，2H)；7.72(d，J＝7.5Hz，1H)；7.81(d，J＝
7.5Hz，1H)；8.22(宽 m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.45(宽m，0.3H)；8.68(宽m，0.7H)；
9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.86(宽m，1H)；13.7(展宽m，1H)。
7.5Hz，1H)；7.58(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.63(m，2H)；7.72(d，J＝7.5Hz，1H)；7.81(d，J＝
7.5Hz，1H)；8.22(宽 m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.45(宽m，0.3H)；8.68(宽m，0.7H)；
9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.86(宽m，1H)；13.7(展宽m，1H)。
[1747] 实施例253：1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(6- 甲基-1H-苯并 咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1748] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，但使用在300mL二氯甲烷中5g 1，2-二氨基-4-甲基苯、12mL三乙胺和10g芴-4-酮-9-酰氯。在室温下搅拌20小时后，该反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩至干。残留物用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。于是得到11.5g 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(2-氨基-4-甲基-苯基)酰胺，呈橙色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1749] 质谱(EI)：m/z＝328(M+)
[1750] 步骤2：如实施例68一样进行。在500mL圆底烧瓶中，11.5g前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4-甲基-苯基)酰胺在300mL乙酸中的溶液在氩气氛下在110℃加热6小时。冷却后，使其在减压下至干。得到的粗制固体采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(99/1，以体积计)洗脱。于是得到5.3g 4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1751] 质谱(EI)：m/z＝310(M+)
[1752] 步骤3：如实施例5一样进行，但使用在45mL乙醇中1g在前面步骤得到的4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、672mg羟胺盐酸盐和1.3g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。溶剂减压浓缩后，残留物相继用水回收，过滤，再用异丙醚漂洗。于是得到1g(95％)4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的
50/50混合物，呈浅灰褐色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
50/50混合物，呈浅灰褐色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1753] 质谱(EI)：m/z＝325(M+)。
[1754] 步骤4：如实施例6一样进行。在100mL压力釜中，将1g前面步骤得到的4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)溶于40mL乙醇和40mL四氢呋喃的混合物中，添加一刮勺Raney活化镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热3小时。冷却后，吸收的氢气体积是142mL。催化剂用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩，用石油醚溶解，然后过滤。于是得到720mg 4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴- 9(R，S)-胺，呈浅灰褐色固体状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1755] 质谱(LC/MS)：m/z＝311(M+)
[1756] 步骤5：如实施例14一样进行，但使用在7mL二甲基甲酰胺中370mg在前面步骤得到的4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、162mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、210mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和148mg1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。将二甲基甲酰胺蒸发至干，添加水，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤，再用10％碳酸氢钠饱和溶液洗涤，最终用水洗涤。得到的粗制固体进行干燥，再采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱。于是得到290mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
[1757] 质谱(LC/MS)：m/z＝455(M+)
[1758] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：观察到该化合物为互变异构体的50％-50％混合物，它具有：2.47-2.51(掩蔽s，3H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝
1.5和3.5Hz，1H)；7.10(m，1H)；7.24(t，J＝7.5Hz，1H)；7.30-7.37(m，2H)；7.43-7.67(m，
7H)；7.74(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.7(宽m，0.5H)；12.8(宽m，0.5H)。
1.5和3.5Hz，1H)；7.10(m，1H)；7.24(t，J＝7.5Hz，1H)；7.30-7.37(m，2H)；7.43-7.67(m，
7H)；7.74(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.7(宽m，0.5H)；12.8(宽m，0.5H)。
[1759] 实施例254：5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9-酮的合成：
[1760] 步骤1：在装有机械搅拌的100mL三颈圆底烧瓶中，4.48g 9H-芴-9-酮-4-羧酸在40mL三氟乙酸和12mL浓硫酸中的悬浮液进行搅拌。在9小时内往该黑色反应混合物中添加5.33g N-溴代丁二酰亚胺。生成的黄色沉淀用烧结玻璃漏斗进行过滤，用三氟乙酸洗涤3次，每次20mL，用水洗涤6次，每次50mL，然后在50℃烘箱中高真空干燥。得到6.6g黄色粉末，它由2-溴-9-氧代-9H-芴-4-羧酸和2，7-二溴-9-氧代-9H-芴-羧酸的55/45混合物组成，原样用于后续步骤。
[1761] 步骤2：在250mL圆底烧瓶中，3.80g在步骤1得到的混合物在添加1mL二甲基甲酰胺的100mL二氯甲烷中进行搅拌。添加1.93g草酰氯，该反应混合物在室温下搅拌30分钟。在氩气下在20分钟内往1.78g邻苯二胺和3.12g三乙胺在100mL二氯甲烷中的溶液里滴加得到的黄色溶液。生成的沉淀进行过滤，用二氯甲烷洗涤2次，每次50mL，用50mL 水洗涤，在50℃烘箱中在真空下干燥后，得到4.90g 7-溴-9-氧代-9H-芴-4-羧酸的2-氨基苯甲酰酰胺和2，7-二溴-9-氧代-9H-芴-4-羧酸的2-氨基苯甲酰酰胺的60/40混合物，黄色粉末状，原样用于后续步骤。
[1762] 步骤3：4.30g在步骤2得到的混合物在200mL乙酸中的悬浮液，加热回流1小时30分钟。在减压下蒸发乙酸得到黄色糊，它用250mL水溶解。添加5N氢氧化钠水溶液使上清液的pH达到9。得到的黄色沉淀用烧结玻璃漏斗进行过滤，用水洗涤，在50℃烘箱中真空干燥。用100mL二甲基甲酰胺结晶后，产物采用过滤在温度80℃下进行分离，于是得到
1.57g 5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9-酮，呈黄色晶体状，其特征如下： [1763] 质谱(EI)：m/z＝375(M+)
1.57g 5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9-酮，呈黄色晶体状，其特征如下： [1763] 质谱(EI)：m/z＝375(M+)
[1764] NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.30(m，2H)；7.61(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.69(m，2H)；7.73(dd，J ＝2.0和8.0Hz，1H)；7.80(d，J ＝2.0Hz，1H)；7.81(宽 d，J＝
7.5Hz，1H)；7.90(d，J＝8.0Hz，1H)；7.92(宽d，J＝7.5Hz，1H)；13.0(展宽m，1H)。 [1765] 实施例255：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-羟基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺的合成
7.5Hz，1H)；7.90(d，J＝8.0Hz，1H)；7.92(宽d，J＝7.5Hz，1H)；13.0(展宽m，1H)。 [1765] 实施例255：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-羟基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺的合成
[1766] 在氩气下，在30mL圆底烧瓶中，将300mg实施例205得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-甲氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于5mL 3-氨基丙醇中，然后在170℃下加热2小时30分钟。该反应介质倒入水中，该水含有几mL 7N氨在氯化钠甲醇中的溶液，用乙酸乙酯提取，然后有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，使其在减压下干燥。得到的粗制固体采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚制浆后，于是得到
38mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-羟基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
38mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{{4-{5-[(3-羟基-丙基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基}}-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1767] 熔点(Kofler)＞260℃。
[1768] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝542(M+)
[1769] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.73(m，2H)；3.38(q，J ＝ 6.5Hz，2H)；3.50(m，2H)；4.49(t，J ＝ 5.5Hz，1H)；6.41(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.91(dd，J ＝ 1.5 和
3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz， 1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；
7.49-7.71(掩蔽的m，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，3H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；
7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；7.82(宽m，1H)；8.00-8.39(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；
8.48(宽t，J＝6.5Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.15(展宽m，1H)。 [1770] 实施例256：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-氨基甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的合成
3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz， 1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；
7.49-7.71(掩蔽的m，1H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，3H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；
7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；7.82(宽m，1H)；8.00-8.39(展宽m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；
8.48(宽t，J＝6.5Hz，1H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；13.15(展宽m，1H)。 [1770] 实施例256：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-氨基甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的合成
[1771] 在67mL压力釜中，将425mg实施例216得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺溶于15mL乙醇和15mL四氢呋喃的混合物中，添加一刮勺Raney活化镍，然后经受1巴初始氢气压力，压力釜在60℃下加热10小时。冷却后，吸收的氢气体积是69mL，催化剂用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩，得到的粗制固体采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7N溶液的混合物(先95/5，然后9/1，以体积计)洗脱。用异丙醚后，于是得到220mg
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-氨基甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈白色固体状，其特征如下：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-氨基甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈白色固体状，其特征如下：
[1772] 熔点(Kofler)＝＞260℃。
[1773] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝470(M+)
[1774] 1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：3.93(宽s，2H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝1.5和3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(掩蔽的m，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；7.42-7.57(掩蔽的m，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；
7.58-7.78(m，4H)；7.70-7.81(m，2H)；8.30(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；9.28(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；
11.85(宽m，1H)；12.85(宽m，1H)。
7.58-7.78(m，4H)；7.70-7.81(m，2H)；8.30(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；9.28(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；
11.85(宽m，1H)；12.85(宽m，1H)。
[1775] 实施例257和258：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺对映异构体的分离
[1776] 如实施例153一样进行，使用422mg如实施例216一样得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，但使用长25cm、直径5cm的Chiralcel OJ20μm类手性柱，使用由二氧化碳、乙醇和三氟乙酸(75/25/0.1)组成的超临界流动相，以流速150mL/mn在124巴压力下洗脱，洗脱产物采用UV光谱法在254nM检测，回收和减压浓缩第一个洗脱馏分，得到205mg 1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-4-羧酸4-[5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体，呈白色无定形固体状，其特征如下：
[1777] αD20＝+157+/-2.3°(c＝0.468；DMSO)。
[1778] 回收和减压浓缩第二个洗脱馏分，得到206mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸4-[5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的左旋对映异构体，含有约
1.2％右旋对映异构体，呈白色无定形固体状，其特征如下：
1.2％右旋对映异构体，呈白色无定形固体状，其特征如下：
[1779] αD20＝-156.7+/-2.2°(c＝0.56；DMSO)。
[1780] 实施例259：7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1781] 步骤1：在1L三颈瓶中，在搅拌下添加11.8g 4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和137mL甲苯，然后添加16.11g 4-甲基-苯磺酰氯、5.2g四-n-丁基-硫酸氢铵，然后滴加
275mL含有30.7g氢氧化钠的水溶液中。在室温下30分钟，添加200mL乙酸乙酯和200mL水。倾析该有机相，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷洗脱，得到22.6g 4-氯-7-(4-甲基-苯磺酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，呈白色固体状，其特征如下：
275mL含有30.7g氢氧化钠的水溶液中。在室温下30分钟，添加200mL乙酸乙酯和200mL水。倾析该有机相，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。采用硅胶闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷洗脱，得到22.6g 4-氯-7-(4-甲基-苯磺酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，呈白色固体状，其特征如下：
[1782] 质谱(E/I)：m/z＝307(M+)
[1783] 步骤2：在压力釜中，相继地加入1g前面步骤得到的4-氯-7-(4-甲基苯-磺酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、0.18g 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、0.073g乙酸钯(II)，0.53g乙酸钠和20mL乙醇。在20巴一氧化碳压力下在100℃搅拌24小时。溶剂蒸发后，采用硅胶闪式色谱法纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(95/5，以体积计)洗脱，得到0.78g 7-(4-甲基-苯磺酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸乙酯，呈白色固体状，其特征如下：
[1784] 质谱(E/I)：m/z＝345(M+)
[1785] 步骤3：将0.16g前面步骤得到的7-(4-甲基-苯磺酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸乙酯溶于10mL四氢呋喃中；然后在20℃下在20分钟内倒入1.38mL四-n-丁基氯化铵在四氢呋喃中的摩尔溶液中。在20℃下2小时后，该反应介质用10mL水和20mL乙酸乙酯回收。倾析后，用水洗涤该有机相，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干，得到70mg7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸乙酯，呈微白固体状，其特征如下：
[1786] 质谱(E/I)：m/z＝191(M+)
[1787] NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.40(t，J＝7，5Hz，3H)；4.44(q，J＝7.5Hz，2H)；6.89(d，J＝3.5Hz，1H)；7.80(d，J＝3.5Hz，1H)；8,90(s，1H)；12,5(展宽m，1H)。 [1788] 步骤4：在100mL三颈瓶中，将100mg如实施例6一样得到的4-(1H-咪唑并[4，
5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺、64mg在前面步骤得到的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸乙酯溶于10mL四氢呋喃中；然后滴加6mL2.0M三甲基铝在甲苯中的溶液，在
20℃下搅拌5小时。该反应介质用50mL水和50mL乙酸乙酯回收。倾析后，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，在30℃与减压下进行浓缩，得到133mg残留物，它然后悬浮在5mL乙酸乙酯中。沉淀进行脱水，用乙酸乙酯洗涤2次，每次2mL，然后干燥，于是得到93mg 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰色粉末状，其特征如下：
5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基胺、64mg在前面步骤得到的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸乙酯溶于10mL四氢呋喃中；然后滴加6mL2.0M三甲基铝在甲苯中的溶液，在
20℃下搅拌5小时。该反应介质用50mL水和50mL乙酸乙酯回收。倾析后，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，在30℃与减压下进行浓缩，得到133mg残留物，它然后悬浮在5mL乙酸乙酯中。沉淀进行脱水，用乙酸乙酯洗涤2次，每次2mL，然后干燥，于是得到93mg 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰色粉末状，其特征如下：
[1789] 熔点(Kofler)＝260℃
[1790] 质谱(E/I)：m/z＝443(M+)
[1791] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO)：6.27(d，J＝8.5Hz，1H)；7.10(d，J＝3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.50(t，J＝7.5Hz，1H)；7.51(掩蔽的m，1H)；7.56(d，J＝7.5Hz，1H)；7.67(掩蔽的m，1H)；7.68(d，J＝7.5Hz，1H)；7.73(d，J＝ 7.5Hz，1H)；7.78(d，J ＝3.5Hz，1H)；8.40(d，J＝ 5.0Hz，1H)；8.83(s，1H)；9.04(s，
1H)；9.51(d，J＝8.5Hz，1H)；12.4(宽m，1H)；13.4(展宽m，1H)。
1H)；9.51(d，J＝8.5Hz，1H)；12.4(宽m，1H)；13.4(展宽m，1H)。
[1792] 实施例260：2-{9-[(Z，E)-羟基亚氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成
[1793] 步骤1：在500mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，3g 4-氨基-5-硝基-吡啶-2-羧酸一水合物在300mL甲醇中的悬浮液，在98％ 6mL浓硫酸存在下加热回流24小时。冷却后，减压蒸发至干。残留物用200mL水溶解，在冰浴中冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH＝8。生成的沉淀进行过滤，用水洗涤，再用异丙醚漂洗。于是得到2.5g 4-氨基-5-硝基-吡啶-2-羧酸甲酯，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1794] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝197(M+)
[1795] 步骤2：在压力釜中，将2.5g在前面步骤得到的4-氨基-5-硝基-吡啶-2-羧酸甲酯溶于300mL乙醇中，在179mg 10％碳/钯存在下，在60℃ 与1巴氢气初始压力下搅拌6小时。催化剂进行过滤后，滤液减压浓缩，利用异丙醚制浆，于是得到2.1g 4，5-二氨基-吡啶-2-羧酸甲酯，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1796] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝167(M+)
[1797] 步骤3：如实施例1的步骤一样进行，但使用在50mL二氯甲烷中2.1g 4，5-二氨基-吡啶-2-羧酸甲酯、3.55mL三乙胺和3.05g芴-9-酮-4-酰氯，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到2.5g 5-氨基-4-[(9-氧代-9H-芴-4-基)甲酰胺基]-吡啶-2-羧酸甲酯，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1798] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝373(M+)
[1799] 步骤4：如实施例68一样进行。在250mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，2.5g前面步骤得到的5-氨基-4-[(9-氧代-9H-芴-4-基)甲酰胺基]-吡啶-2-羧酸甲酯在44mL乙酸中的悬浮液加热回流30小时。冷却后，减压蒸发至干。残留物用水溶解，添加饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH＝8。生成的沉淀进行过滤，用水洗涤，用异丙醚漂洗。该粗制产物用二氯甲烷和甲醇的混合物(7/3，以体积计)结晶。得到1.5g 2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1800] 质谱(LCMS)：m/z＝355(M+)
[1801] 步骤5：如实施例5一样进行，但使用在80mL乙醇中1.35g在前面步骤得到的2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯、792mg羟胺盐酸盐和
1.55g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到950mg 2-{9-[(Z，E)-羟基亚氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
1.55g乙酸钠，在室温下搅拌20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到950mg 2-{9-[(Z，E)-羟基亚氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
[1802] 质谱(LCMS)：m/z＝370(M+)
[1803] NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：对于该混合物，观察Z和E异构体的50％-50％混合物，它具有：3.92(s，3H)；7.24(m，1H)；7.31-7.36(m，1H)；7.40(t，J＝
7.5Hz，0.5H)；7.49(d，J＝7.5Hz，0.5H)；7.54(t，J＝7.5Hz，0.5H)；7.60(t，J＝7.5Hz，
0.5H)；7.72(d，J＝7.5Hz，0.5 H)；7.76(d，J＝7.5Hz，0.5H)；7.78(d，J＝7.5Hz，0.5H)；
7.96(d，J＝7.5Hz，0.5H)；8.36(宽s，1H)；8.44(d，J＝7.5Hz，0.5H)；8.64(d，J＝7.5Hz，
0.5H)；9.11(宽s，1H)；12.78(s，0.5H)；12.82(s，0.5H)；13.8(展宽m，1H)。 [1804] 实施例261：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨基-1H-苯并咪
唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
7.5Hz，0.5H)；7.49(d，J＝7.5Hz，0.5H)；7.54(t，J＝7.5Hz，0.5H)；7.60(t，J＝7.5Hz，
0.5H)；7.72(d，J＝7.5Hz，0.5 H)；7.76(d，J＝7.5Hz，0.5H)；7.78(d，J＝7.5Hz，0.5H)；
7.96(d，J＝7.5Hz，0.5H)；8.36(宽s，1H)；8.44(d，J＝7.5Hz，0.5H)；8.64(d，J＝7.5Hz，
0.5H)；9.11(宽s，1H)；12.78(s，0.5H)；12.82(s，0.5H)；13.8(展宽m，1H)。 [1804] 实施例261：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨基-1H-苯并咪
唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
[1805] 在氢化压力釜中，相继地加入3mg 10％碳/钯、20mg如实施例252一样得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺、10mL乙醇。在15℃与1巴氢初始压力下搅拌18小时。催化剂进行过滤后，减压浓缩至干，在40℃下烘箱干燥，得到15mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：质+谱(E/I)：m/z＝456(M)
[1806] 1H NMR谱(300MHz，δ(ppm)，DMSO)：6.27(d，J＝8.5Hz，1H)；7.10(d，J＝3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.50(t，J＝7.5Hz，1H)；7.51(掩蔽的m，1H)；7.56(d，J＝7.5Hz，1H)；7.67(掩蔽的m，1H)；7.68(d，J＝7.5Hz，1H)；7.73(d，J＝ 7.5Hz，1H)；7.78(d，J ＝3.5Hz，1H)；8.40(d，J＝ 5.0Hz，1H)；8.83(s，1H)；9.04(s，
1H)；9.51(d，J＝8.5Hz，1H)；12.4(宽m，1H)；13.4(展宽m，1H)。
1H)；9.51(d，J＝8.5Hz，1H)；12.4(宽m，1H)；13.4(展宽m，1H)。
[1807] 实 施 例 262：1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羧 酸 [5-(1H- 苯 并 咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成：
[1808] 步骤1：如实施例5一样进行，但使用如实施例254一样得到的5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9-酮、285mg羟胺盐酸盐和560mg乙酸钠，在30mL乙醇中回流14小时。减压蒸发溶剂后得到的黄色粉末用80mL水溶解，过滤，用水洗涤2次，每次50mL水，然后在50℃烘箱中真空干燥，于是得到530mg 5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9-酮肟，呈Z和E异构体的50/50的混合物，呈灰白色粉末状，原样用于后续步骤。
[1809] 步骤2：500mg 5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9-酮肟(Z，E)以悬浮液加到35mL水、7mL乙醇和3.5mL乙酸的混合物中。添加335mg锌粉，在室温下搅拌19小时。不溶的残留物用烧结玻璃漏斗过滤，然后用乙醇漂洗。溶剂进行减压蒸发，得到无色泡沫，它以在100mL水中的悬浮液回收。然后添加1N氢氧化钠水溶液，使上清液的pH达到9，还 存在的沉淀进行过滤，用水洗涤3次，每次50mL，再用异丙醚洗涤2次，每次100mL。在50℃烘箱中真空干燥，于是得到1.08g 5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9(R，S)-胺，呈白色粉末状，原样用于后续步骤。
[1810] 步骤3：如实施例14一样进行，但使用在10mL二甲基甲酰胺中500mg在前面步骤得到的5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9(R，S)-胺、237mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸、280mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和203mg羟基苯并三唑(HOBT)水合物，处理1小时30分钟。采用硅胶柱闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物梯度(100/0-90/10，以体积计)洗脱，于是得到169mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-溴-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈灰白色粉末状，其特征如下：
[1811] 质谱(ESI)：m/z＝520(MH+)
[1812] NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝1.5和3.5Hz，1H)；7.29(宽m，2H)；7.48(d，J＝ 5.0Hz，1H)；7.49( 掩 蔽 的m，1H)；7.55(t，J ＝7.5Hz，1H)；7.60( 展 宽 m，1H)；7.63(t，J＝ 3.5Hz，1H)；7.71(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.72-7.80(m，4H)；8.30(d，J ＝ 5.0Hz，1H)；9.34(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；11.9( 宽 m，1H)；
12.95(宽m，1H)。
12.95(宽m，1H)。
[1813] 实施例263和264：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺对映异构体的分离
[1814] 如实施例153一样进行，使用2.65g如实施例188一样得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，但使用长35cm、直径5cm Chiralcel OJ20μm型手性柱，使用由二氧化碳和甲醇(70/30)组成的超临界流动相，以流速250mL/mn在120巴压力下，分16次连续注入进行洗脱，采用UV光谱法，在
254nM检测洗脱产物，回收和减压浓缩第一个洗脱馏分时，得到1.15g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体，呈白色无定形固体状，其特征如下：
254nM检测洗脱产物，回收和减压浓缩第一个洗脱馏分时，得到1.15g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺右旋对映异构体，呈白色无定形固体状，其特征如下：
[1815] αD20＝+146.2+/-1.9°(c＝0.51；甲醇)
[1816] 回收和减压浓缩第二个洗脱馏分时，得到1.01g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的4-[5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的左旋对映异构体，呈白色无定形固体状，其特征如下：
[1817] αD20＝-159.3+/-2.1°(c＝0.48；甲醇)。
[1818] 实 施 例 265：2-{9(R，S)-[(1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羰 基 )- 氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成
[1819] 步骤1：如实施例6一样进行，使用在21mL乙醇和21mL四氢呋喃中800mg实施例260得到的2-{9-[(Z，E)-羟基亚氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯和135mg Raney镍，在60℃与1巴氢气初始压力下8小时。催化剂进行过滤后，滤液进行减压浓缩，利用异丙醚制浆进行纯化，于是得到700mg 2-(9(R，S)-氨基-9H-芴-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯，呈橙色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1820] 质谱(LCMS)：m/z＝356(M+)
[1821] 步骤2：如实施例14一样进行，但使用在14mL二甲基甲酰胺中700mg在前面步骤得到的2-(9(R，S)-氨基-9H-芴-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯、319mg1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、414mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和292mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5，以体积计)洗脱，在异丙醚中制浆，得到650mg浅灰褐色固体，它含有期望产物甲酯和乙酯混合物。使用长35cm、直径8cm的Kromasil C8 20μm柱附加色谱分离后，使用乙酸铵缓冲液(pH＝4.9)和乙腈混合物(65/35)的相，以流速70mL/mn洗脱，采用UV光谱法在254nM检测洗脱产物，得到87mg
2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，
5-c]吡啶-6-羧酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：
2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-咪唑并[4，
5-c]吡啶-6-羧酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：
[1822] 质谱(LC/MS/ES+/-)：m/z＝500(M+)
[1823] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：3.88(s，3H)；6.39(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；6.91(s，1H)；7.23(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36-7.51(m，2H)；7.59(d，J＝7.5Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；7.81(d，J＝7.5Hz，1H)；8.01(展宽m，
1H)；8.28(s，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；8.94(s，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.9(宽m，1H)。
1H)；8.28(s，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；8.94(s，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.9(宽m，1H)。
[1824] 实施例266：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氰基-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1825] 步骤1：250mg在 实施 例254步 骤3得 到的5-(1H-苯 并 咪唑-2-基 )-2-溴-9H-芴-9-酮和179mg氰化铜在15mL N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液，在密封管中在
220℃下在微波下搅拌50分钟。该反应混合物倒入250mL冰中。在室温下搅拌15分钟后，生成的绿色沉淀进行过滤，用水洗涤3次，每次50mL，然后在50℃烘箱中进行真空干燥。这样得到的绿色粉末用50mL二甲基甲酰胺溶解，悬浮液加热回流30分钟。不溶残留物在加热条件下进行过滤，用沸腾的50mL二甲基甲酰胺洗涤。滤液蒸发得到210mg橙色粉末，它用50mL二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10，以体积计)溶解。该悬浮液加热回流30分钟。
存在的沉淀进行过滤，用二氯甲烷洗涤2次，每次25mL，再用异丙醚洗涤。于是得到140mg
5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-2-腈，呈黄色粉末状，未经其它纯化而使用。 [1826] 步骤2：136mg在前面步骤得到的5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-2-腈在3mL N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液进行搅拌，添加88mg羟胺盐酸盐和173mg乙酸钠。该混合物在60℃下加热1小时30分钟。得到的浅黄色溶液倒入100mL冰水中。生成的黄色沉淀进行过滤，用水洗涤，然后在50℃烘箱进行真空干燥18小时。于是得到83mg黄色粉末，LC/MS分析显示有约30％ 5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9(Z，E)-肟基-9H-芴-2-腈，它未经纯化用于下面的步骤中。
220℃下在微波下搅拌50分钟。该反应混合物倒入250mL冰中。在室温下搅拌15分钟后，生成的绿色沉淀进行过滤，用水洗涤3次，每次50mL，然后在50℃烘箱中进行真空干燥。这样得到的绿色粉末用50mL二甲基甲酰胺溶解，悬浮液加热回流30分钟。不溶残留物在加热条件下进行过滤，用沸腾的50mL二甲基甲酰胺洗涤。滤液蒸发得到210mg橙色粉末，它用50mL二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10，以体积计)溶解。该悬浮液加热回流30分钟。
存在的沉淀进行过滤，用二氯甲烷洗涤2次，每次25mL，再用异丙醚洗涤。于是得到140mg
5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-2-腈，呈黄色粉末状，未经其它纯化而使用。 [1826] 步骤2：136mg在前面步骤得到的5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-2-腈在3mL N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液进行搅拌，添加88mg羟胺盐酸盐和173mg乙酸钠。该混合物在60℃下加热1小时30分钟。得到的浅黄色溶液倒入100mL冰水中。生成的黄色沉淀进行过滤，用水洗涤，然后在50℃烘箱进行真空干燥18小时。于是得到83mg黄色粉末，LC/MS分析显示有约30％ 5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9(Z，E)-肟基-9H-芴-2-腈，它未经纯化用于下面的步骤中。
[1827] 步骤3：将在前面步骤得到的混合物溶于2mL乙醇、1mL水和1mL乙酸的混合物中。添加58mg锌粉，该反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。过量的锌用硅藻土过滤，用乙醇洗涤。滤液在减压下蒸发得到白色粉末，它溶解在50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10，以体积计)中。不溶物进行过滤，滤液的水相用二氯甲烷与甲醇的混合物(90/10，以体积计)提取3次，每次50mL。有机相合并，用硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。于是得到33mg白色粉末，原样用于后续步骤。
[1828] 步骤4：将前面步骤得到的粉末溶于3mL二甲基甲酰胺中，然后相继添加16mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸、13mg羟基苯并三唑(HOBT)水合物和19mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐。该反应混合物在室温下搅拌17小时。溶剂进行减压蒸发，得到黄色的油，它采用硅胶闪式色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物梯度(100/0-90/10，以体积计)洗脱。于是得到19mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4- 羧酸[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氰基-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下。
[1829] 质谱(ESI+)：m/z＝467(MH+)
[1830] 实 施 例 267：2-{9(R，S)-[(1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡 啶 -4- 羰 基 )- 氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺的合成
[1831] 步骤1：将500mg如实施例241步骤1一样得到的4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-芴-9-酮溶于10mL二甲基甲酰胺中。相继添加191mg 3-二乙基氨基丙胺、
225mg羟基苯并三唑(HOBT)水合物和281mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐。得到的溶液在室温下搅拌17小时。减压蒸发溶剂后得到的黄色糊用50mL水和50mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合物溶解，用由90mL二氯甲烷和10mL 7N氨甲醇的溶液提取4次，每次100mL。合并有机相，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后得到的黄色油采用硅胶闪式色谱法进行纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的梯度(100/0-90/10，以体积计)洗脱。得到457mg 2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸的(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤。
225mg羟基苯并三唑(HOBT)水合物和281mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐。得到的溶液在室温下搅拌17小时。减压蒸发溶剂后得到的黄色糊用50mL水和50mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合物溶解，用由90mL二氯甲烷和10mL 7N氨甲醇的溶液提取4次，每次100mL。合并有机相，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后得到的黄色油采用硅胶闪式色谱法进行纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的梯度(100/0-90/10，以体积计)洗脱。得到457mg 2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸的(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤。
[1832] 步骤2：将340mg前面步骤得到的2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺溶于20mL乙醇中。往得到的黄色溶液里添加308mg乙酸钠和156mg羟胺盐酸盐。该悬浮液在室温下搅拌17小时。减压蒸发乙醇，得到的白色粉末用100ml水溶解，再用由90mL二氯甲烷和10mL 7N氨甲醇组成的溶液提取3次，每次100mL。合并有机相，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，得到346mg 2-{9(Z，E)-[羟基亚氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺，呈Z和E异构体的50/50的混合物，呈灰白色粉末状。
[1833] 步 骤 3：将 333mg 前 面 步 骤 得 到 的 2-{9(Z，E)-[ 羟 基 亚 氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺溶于2mL水、4mL乙醇和1.9mL乙酸的混合物中。往得到的无色溶液里添加186mg锌粉。该悬浮液室温下搅拌在2小时。将减压蒸发溶剂后得到的淡粉红色油溶于90mL二氯甲烷和10mL 7N氨甲醇中。该溶液用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离水相，用由90mL二氯甲烷和10mL 7N氨甲醇组成的溶液提取2次，每次100mL。合并有机相，用硫酸镁干燥。溶剂进行减压蒸发后，得到330mg 2-(9(R，S)-氨基-9H-芴-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸的 (3-二乙基氨基-丙基)-酰胺，呈微蓝粉末状，原样用于后续步骤。
[1834] 步骤4：将330mg前面步骤得到的2-(9(R，S)-氨基-9H-芴-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸的(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺溶于6mL二甲基甲酰胺中。添加118mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸、56mg羟基苯并三唑(HOBT)水合物和139mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐。得到的黄色溶液在室温下搅拌1小时30分钟。减压蒸发溶剂后得到的黄色胶用100mL饱和碳酸氢钠水溶液、90mL二氯甲烷和10mL7N氨甲醇的混合物溶解。生成的沉淀进行过滤，用水洗涤，再用二氯甲烷洗涤，用甲醇洗涤，在50℃烘箱中进行真空干燥16小时后，得到112mg 2-{9(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺，呈白色粉末状，，其特征如下：
[1835] 质谱(ESI+)：m/z＝598(MH+)。
[1836] 1H NMR 谱 (400MHz，δ(ppm)DMSO-d6)：3.93(s，3H)；6.40(d.J ＝ 8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝1.5和3.5Hz，1H)；7.23(掩蔽的m，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝
7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57(展宽m，1H)；7.62(m，
4H)；7.74(d，J＝7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.27(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.9(宽m，1H)。
7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57(展宽m，1H)；7.62(m，
4H)；7.74(d，J＝7.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.27(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(宽m，1H)；12.9(宽m，1H)。
[1837] 实施例268：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成。
[1838] 步骤1：如实施例1的步骤一样进行，使用在20mL二氯甲烷和10mL四氢呋喃中1g4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基胺，它可根据《Chem PharmBull》，37(6)，1517-1523，1989制备得到，1.5mL三乙胺和1.3g芴-4-酮-9-酰氯，在室温下20小时，然后回流5小时，最终在室温下72小时。在异丙醚中制浆纯化后，于是得到700mg 9-氧代-9H-芴-4-羧酸(4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基)酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1839] 质谱(LC/MS)：m/z＝392(M+)
[1840] 步骤2：在100mL圆底烧瓶中，在氩气与90℃下，在45mL乙醇、5mL水和70μL 37％盐酸混合物水溶液中，700mg在前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸(4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基)酰胺与300mg铁加热4 小时。冷却后，添加碳酸钠饱和水溶液调整到pH＝9，过滤不溶物，它用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，减压蒸发至干。水相用乙酸乙酯提取2次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压至干。在异丙醚中制浆纯化后，得到200mg 9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4-氟-5-甲氧基-苯基)酰胺，呈黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1841] 质谱(EI)：m/z＝362(M+)
[1842] 步骤3：如实施例68一样进行。在25mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，200mg前面步骤得到的9-氧代-9H-芴-4-羧酸的(2-氨基-4-氟-5-甲氧基-苯基)酰胺在9mL乙酸中的溶液在140℃下加热1小时。冷却后，减压蒸发至干。在异丙醚中制浆纯化后，得到170mg4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈浅黄色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1843] 质谱(EI)：m/z＝344(M+)
[1844] 步骤4：如实施例5一样进行，使用在3mL乙醇中170mg在前面步骤得到的4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、103mg羟胺盐酸盐和203mg乙酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。于是得到141mg 4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下： [1845] 质谱(EI/CI)：m/z＝359(M+)。
[1846] 步骤5：如实施例216步骤4一样进行。在30mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将140mg前面步骤得到的4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)等分子混合物溶于0.7mL乙醇、0.7mL水和0.7mL乙酸的混合物中。在室温下，分三次添加100mg锌，在每次添加之间搅拌约1-2小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5，以体积计)洗脱，于是得到127mg 4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色树脂状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1847] 质谱(LC/MS)：m/z＝345(M+)。
[1848] 步骤6：如实施例14一样进行。在室温下，在10mL圆底烧瓶中，127mg前面步骤得到的4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、60mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、70mg 1-(3-二甲基氨基 丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
25mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在2mL二甲基甲酰胺中溶解20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到95.5mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下： [1849] 熔点(Kofler)＝200-210℃(胶质的)。
25mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在2mL二甲基甲酰胺中溶解20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(98/2然后95/5，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到95.5mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下： [1849] 熔点(Kofler)＝200-210℃(胶质的)。
[1850] 质谱(LC/MS)：m/z＝489(M+)
[1851] 实施例269：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(6-氟-5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
[1852] 步骤1：如实施例230步骤1一样进行。在50ml圆底烧瓶中，在氩气下，将1.07g实施例268步骤3得到的4-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮溶于20mL二氯甲烷中，冷却到0℃，添加7.8mL三溴化硼在二氯甲烷中的摩尔溶液。搅拌20小时后，该反应介质倒入水中，不溶物进行脱水，用水洗涤，然后干燥。在异丙醚中制浆纯化后，于是得到914mg 4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮，呈栗色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1853] 质谱(LC/MS/ES/+/-)：m/z＝330(M+)。
[1854] 步骤2：如实施例5一样进行，但使用在17mL乙醇中914mg前面步骤得到的4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮、580mg羟胺盐酸盐和1.1g乙
酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。
采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到667mg 4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末，状原样用于后续步骤，其特征如下：
酸钠，在室温下搅拌20小时。减压浓缩溶剂后，残留物相继用水、甲苯回收，使其干燥。
采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷与甲醇的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到667mg 4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)，为Z和E异构体的50/50混合物，呈浅灰褐色粉末，状原样用于后续步骤，其特征如下：
[1855] 质谱(EI/CI)：m/z＝345(M+)。
[1856] 步骤3：如实施例216步骤4一样进行。在30mL圆底烧瓶中，在氩气氛下，将667mg前面步骤得到的4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟(Z，E)等分子混合物溶于3.5mL乙醇和3.5mL水和3.5mL乙酸的混合物中；在室温下分三次添加500mg锌。在每次添加之间搅拌约1-2小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷 和
7N氨甲醇溶液的混合物(9/1然后85/15，以体积计)洗脱，于是得到456mg 4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
7N氨甲醇溶液的混合物(9/1然后85/15，以体积计)洗脱，于是得到456mg 4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，呈浅灰褐色粉末状，原样用于后续步骤，其特征如下：
[1857] 质谱(LC/MS)：m/z＝331(M+)
[1858] 步骤4：如实施例14一样进行，但使用在7mL二甲基甲酰胺中450mg在前面步骤得到的4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺、220mg 1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-4-羧酸、260mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐和
92mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到492mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
92mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)，在室温下20小时。采用硅胶(40-63μm)闪式色谱法纯化后，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱，再利用异丙醚制浆，于是得到492mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[4-(5-氟-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：
[1859] 熔点(Kofler)＝＞260℃
[1860] 质谱(LC/MS)：m/z＝475(M+)
[1861] 实施例270：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺的合成
[1862] 步骤1：在250mL三颈瓶中，在氩气氛下，用冰浴使在20mL四氢呋喃中的1g 3-甲氧基-1-丙醇冷却到0℃，然后分份添加50％在凡士林中的450mg氢化钠。在0℃下搅拌15分钟后，在5分钟内添加1.5g 4，5-二氟-2-硝基苯胺在20mL四氢呋喃中的溶液，然后在约70℃下加热1小时30分钟。该反应混合物倒入200mL水中，用乙酸乙酯提取三次，每次50mL。合并有机相，用硫酸镁干燥，减压下干燥至干。采用硅胶(15-20μm)闪式色谱法纯化后，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(80/20，以体积计)洗脱，于是得到1g 4-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-2-硝基-苯基胺，呈红色固体状，原料用于下面步骤，其特征如下： [1863] 质谱(LCMS)：m/z＝244(M+)
[1864] 步骤2：在25mL压力釜中，将330mg前面步骤得到的4-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-2-硝基-苯基胺溶于20mL乙醇中，添加40mg 10％碳/钯，然后在20℃下经受1巴初始氢气压力16小时。冷却后，吸收的氢气体积是91mL。催化剂过滤后，减压浓缩至干，得到290mg 4-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯-1，2-二胺，呈粘的黑色油状，原样用于后续步骤，其 特征如下：
[1865] 质谱(EI)：m/z＝214(M+)
[1866] 步骤3：在室温与氩气下，在5mL无水DMF中100mg如实施例234制备的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的(4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基)-酰胺、60mg前面步骤制备的4-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯-1，2-二胺和46mg三氯化铁混合物进行搅拌。48小时后，该反应介质蒸发至干，残留物利用硅胶(20-40μm)闪式色谱法进行纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(10/90，以体积计)洗脱。于是得到58mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈橙色固体状，其特征如下：
[1867] 熔点(Kofler)：＞260℃
[1868] 质谱(EI)：m/z＝547(M+)
[1869] 实施例271：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺
[1870] 步骤1：在250mL三颈瓶中，在氩气氛下，5.3g 3-二甲基氨基-1-丙醇在100mL四氢呋喃中的溶液，用冰浴冷却到0℃，然后添加50％在凡士林中的2.3g氢化钠。在0℃下搅拌1小时后，迅速添加3g 4，5-二氟-2-硝基苯胺在100mL四氢呋喃中的溶液，然后在约70℃加热1小时。该反应混合物倒入100mL水中，用乙酸乙酯提取三次，每次100mL。该有机相用硫酸镁干燥，然后减压干燥。得到的固体用戊烷洗涤，过滤，然后在罩下干燥。于是得到3.5g 5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-氟-2-硝基-苯基胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1871] 熔点(Kofler)：128℃
[1872] 质谱(LCMS)：m/z＝257(M+)
[1873] 步骤2：在25mL压力釜中，前面步骤得到的350mg 5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-氟-2-硝基-苯基胺溶于20mL乙醇中，添加40mg 10％碳/钯，然后在20℃下接受1巴初始氢气压力16小时。冷却后，吸收的氢气体积是123mL。催化剂过滤后，减压浓缩至干，得到280mg 4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-5-氟-苯-1，2-二胺，呈黑色粘的油状，原样用于后续步骤和，其特征如下：
[1874] 质谱(EI)：m/z＝227(M+)
[1875] 步骤3：在室温与氩气下，在5mL无水二甲基甲酰胺中100mg如实 施例234一样制备的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的(4-甲酰-9H-芴-9(R，S)-基)-酰胺、65mg前面步骤制备的4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-5-氟-苯-1，2-二胺和46mg三氯化铁混合物进行搅拌。48小时后，该反应介质蒸发至干，然后残留物利用硅胶(20-40μm)闪式色谱法进行纯化，用二氯甲烷和7N氨甲醇溶液的混合物(95/5然后9/1，以体积计)洗脱。于是得到42mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸{4-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-芴-9(R，S)-基}-酰胺，呈黄色固体状，其特征如下：
[1876] 熔点(Kofler)：226℃
[1877] 质谱(EI)：m/z＝560(M+)
[1878] 实施例272：药物组合物：
[1879] 制备符合下述配方的片剂：
[1880] 实施例87的产物 0.2g
[1881] 最后到1g的片剂赋形剂
[1882] (具体赋形剂：乳糖、滑石、淀粉，硬脂酸镁)。
[1883] 实施例273：药物组合物
[1884] 制备符合下述配方的片剂：
[1885] 实施例92的产物 0.2g
[1886] 最后到1g的片剂赋形剂
[1887] (具体赋形剂：乳糖、滑石、淀粉，硬脂酸镁)。
[1888] 能够在生物学上表征本发明的产品的生物学试验：
[1890] 待评价产物在30μl反应体积中，在1μM Hsp82和250μM培养基(ATP)的存在下，在由50mM Hepes-NaOH(pH7.5)、1mM DTT、5mMMgCl2和50mM KCl组成的缓冲液中在37℃孵化60分钟。同时，在这同一缓冲液中有1-40μM的无机磷酸盐。然后通过添加60μl biomol green反应剂(Tebu)揭示ATPasique活性。在室温下孵化20分钟后，使用酶标仪在620nm测量了不同孔的吸收率。这时使用校正曲线计算出每个样品的无机磷酸盐浓度。Hsp82的ATPasique活性是以在60分钟内产生的无机磷酸盐浓度表示的。不同试验产品的效果是以ATPasique活性的抑制 百分数表示的。
[1891] 在以上试验中，化合物A000187458具有等于2.5μm的50％抑制百分数(IC50)。 [1892] 通过应用一种牵涉丙酮酸盐激酶(PK)和乳酸酯脱氢酶(LDH)的酶偶联系统，将因Hsp82的ATPasique活性而生成的ADP用于研制另一种评价这种酶的酶活性的方法。在动力学类的这种分光光度法中，PK催化由磷酸烯醇式丙酮酸羧盐(PEP)生成ATP和丙酮酸盐，由HSP82产生ADP。然后在NADH存在下，生成的丙酮酸盐，即LDH的培养基，转化成乳酸酯。在这种情况下，通过在波长340nm的吸收率降低所测量的NADH浓度降低是与HSP82产生的ADP浓度成比例的。
[1893] 这些试验产品在100μl缓冲液的反应体积中进行孵化，该缓冲液是由100mM Hepes-NaOH(pH7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、150mM KCl、0.3mM NADH、2.5mM PEP和250μM ATP组成的。这种混合物在添加3.77单位LDH和3.77单位PK之前在37℃下预孵化30分钟。添加不同浓度的待评价产品与浓度1μM的Hsp82可引发这种反应。这时使用酶标仪，在
37℃在波长340nm下连续测量Hsp82的酶活性。通过测量在记录曲线起点的正切斜率得到该反应起始速度。酶活性是以每分钟生成ADP的μM表示。不同试验产品的效果是以ATPasique活性的抑制百分数表示的，使用以下代码：
37℃在波长340nm下连续测量Hsp82的酶活性。通过测量在记录曲线起点的正切斜率得到该反应起始速度。酶活性是以每分钟生成ADP的μM表示。不同试验产品的效果是以ATPasique活性的抑制百分数表示的，使用以下代码：
[1894] -A：IC50＜1μM
[1895] -B：1μM＜IC50＜10μM
[1896] -C：10μM＜IC50＜100μM
[1897] 结果表
[1898]
[1899]
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