联苯基脒衍生物
阅读：191发布：2023-02-17
专利汇可以提供联苯基脒衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(1)的联苯基脒衍 生物 或其可药用盐,它们是具有可临床使用的FXa 抑制剂 功能的新化合物。，下面是联苯基脒衍生物专利的具体信息内容。
1．一种通式(1)的联苯基脒衍生物或其可药用的盐 其中
R1是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，硝基， C1 -8烷基或C1-8烷氧基；
L是一个直接键或C1-4亚烷基；
R2是氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-8烷基，羧基， C1 -8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲酰基，其中构 成氨基甲酰基的氮原子可以被一个或二个C1-8烷基取代，或者可以是 氨基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亚磺酰基， C1-6烷基磺酰基，一或二C1-6烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺酰基，- 磺基，膦酰基，二(羟基羰基)甲基，二(烷氧羰基)甲基，或5- 四唑基；
R3是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，硝基，C1-8 烷基，C1-8烷氧基，羧基，或C1-8烷氧基羰基；
X是以下化学式的任何基团：-O-，-S-，-SO-，-SO2-， -NH-CO-NH-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)-SO2-，-SO2-N(R5)-，
其中R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，C1-10烷基磺酰基， C3-8环烷基，或芳基，
R5是氢原子，C1-10烷基，C3-8环烷基，或芳基，
其中R4和R5中的烷基可以被芳基、羟基、氨基、氟原子、氯原子、 溴原子，C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰 基、氨基甲酰基或5-四唑基取代；
Y是C4-8环烷基，其中C4-8环烷基内的一个亚甲基可以被羰基代 替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、C1-8烷基、 C1-8烷氧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧羰基、羧基、氨基烷基、一或二 烷基氨基、或者一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下式Ⅰ-1或Ⅰ -2的5-8元环： 其中，在式Ⅰ-1和Ⅰ-2中，各环系内的亚甲基均可被羰基代替，且 该环可以有不饱和键，
R6是氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、硝基、 C1-8烷基或C1-8烷氧基，
W是C-H，或是氮原子，条件是，当环是5元环时W不能是氮，
Z是氢原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羟基(Z是C1烷基时除 外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基时除外)、羧基、C1-8烷氧基羰 基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基， 芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅰ-3基团： 其中在式Ⅰ-3内，
R7是C1-8烷基，其中该烷基可以被羟基或C1-8烷氧基取代；芳烷 基；或芳基；
m是1-3的整数；
n是0-3的整数，条件是，当n为0-1时W不是氮原子。
2．根据权利要求1的一种联苯基脒衍生物或其可药用的盐，其中 在式(1)内
R1是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-4烷基 或C2-4烷氧基；
L是一个直接键或C1-4亚烷基；
R2是氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-8烷氧基，羧基， C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲酰基，其中 氨基甲酰基内的氮原子可以被一个或二个C1-8烷基取代，或者可以是 氨基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亚磺酰基， C1-8烷基磺酰基，一或二C1-8烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺酰基， 磺酰基，膦酰基，二(羟基羰基)甲基，二(烷氧基羰基)甲基，或 5-四唑基；
R3是氢原子；
X是以下化学式的任何基团：-O-，-S-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-， -N(R5)-CO-，-N(R5)SO2-或-SO2-N(R5)-；其中
R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，或C1-10烷基磺酰基，
R5是氢原子，或C1-10烷基，
其中R4和R5中的烷基可以被一个芳基、羟基，氨基、氟原子、氯 原子、溴原子、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳 基烷氧基羰基、氨基甲酰基或5-四唑基取代；
Y是一个C4-8环烷基，其中构成C4-8环烷基的一个亚甲基可以被羰 基代替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、C1-8烷 基、C1-8烷氧基、氨基甲酰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、氨基烷基、一 或二烷基氨基、或一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下的式Ⅱ-1 5-8元环： 其中在式Ⅱ-1内
环体系中的亚甲基可以用羰基代替，
R6是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-4烷基或 C1-4烷氧基；
W是C-H，或是氮原子，条件是，当该环是5元环时W不是氮，
Z是氢原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羟基(但Z是C1烷基时 除外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基时除外)、羧基、C1-8烷氧基 羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基， 芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅱ-2基团： 其中在式Ⅱ-2中，
R7是一个C1-8烷基，其中该烷基可以被羟基或C1-4烷氧基取代；芳 烷基；或芳基；
m是1-3的整数；
n是0-3的整数，条件是，当n是0-1时，W不是氮。
3．根据权利要求1或2的通式(2)联苯基脒衍生物或其可药用 的盐： 其中
L是一个键或C1-4亚烷基；
R2是羧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基；氨基甲酰基，其中构成 氨基甲酰的氮原子可以被一或二个C1-4烷基取代，或者可以是氨基酸 中的氮原子，或C1-4烷基羰基；
X是-O-，-N(R4)-或-NH-CO-，其中R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10 烷基羰基或C1-10烷基磺酰基，该烷基可以任选地被羟基、氨基、氟原 子、羧基或C1-8烷氧羰基取代；
Y是一个C5-6环烷基，其中构成C5-6环烷基的一个亚甲基可以被氨 基甲酰基、C1-4烷氧基或羧基取代；或是以下化学式Ⅲ-1的5-6 元环： 其中，在式Ⅲ-1内
W是C-H或氮原子，条件是，当该环是5元环时，W不是氮原子，
Z是氢原子；C1-4烷基，其中该烷基可以被羟基(Z是C1烷基时除 外)、氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基取代；C1-4烷基羰基；脒基；或以 下的式Ⅲ-2基团
其中式Ⅲ-2内的R7是C1-4烷基，其中该烷基可以被羟基取代； n是0-2的整数，条件是，当n为0-1时，W不是氮原子。
4．根据权利要求3的一种联苯基脒或其可药用的盐，其中在式 (2)内，X是-O-或-N(R4)-，其中R4是氢原子、C1-10烷基、C1-10烷基 羰基或C1-10烷基磺酰基，该烷基可任选地被羟基、氨基、氟原子、羧 基或C1-8烷氧基羰基取代。
5．根据权利要求3的一种联苯基脒衍生物或其可药用的盐，其中 在式(2)内，X是-NH-CO-。
6．根据权利要求3或4的一种联苯基脒衍生物或其可药用的盐， 其中在通式(2)内，
L是一个键：
R2是羧基或甲氧羰基；
X是-O-或-N(R4)-，其中R4是氢原子、甲基或2-羟基乙基；
Y是任何下式基团
n是1。
7．一种在体内产生根据权利要求1-6中任一项的联苯基脒衍生 物或其可药用盐的前药。
8．一种凝血抑制剂，其中含有至少一种根据权利要求1-7中任 一项的联苯基脒衍生物或其可药用盐，以及一种可药用的载体。
9．预防血栓形成或栓子的药物，其中含有至少一种根据权利要求 1-7中任一项的联苯基脒衍生物或其可药用盐，以及一种可药用的载 体。
10．治疗血栓形成或栓子的药物，其中含有至少一种根据权利要 求1-7中任一项的联苯基脒衍生物或可药用盐，以及一种可药用的 载体。
技术领域
本发明涉及通式(Ⅰ)的、新颖和选择性的、活性的凝血因子Xa (以后称为“FXa”)抑制剂。
技术背景
抗凝血疗法在诸如心肌硬死、脑血栓形成、外周动脉血栓形成和 深位静脉血栓形成等血栓栓塞的医学治疗和预防中起重要作用。
特别是，为了预防慢性血栓形成，需要能够长期服用的无害且适 用的口服抗凝剂。但至今为止，苄丙酮香豆素钾是仅有的上述抗凝 剂，而其抗凝作用的程度难以控制。因此，需要有容易使用的抗凝血 剂。
虽然曾经开发了抗凝血酶剂作为抗凝血剂，但这些药剂(例如水 蛭素)的副作用是有导致出血的危险。现在已开始认识到，对于在凝 血级联系统中位于凝血酶上游的FXa的抑制，通常比抑制凝血酶更有 效，而且FXa抑制剂不造成明显的上述副作用，临床上更为可取。
显示FXa抑制活性的联苯基脒化合物公开于第17届医学化学讨 论会，医学化学分会第6届年会，摘要集184-185，1997。但是， 本发明化合物是新化合物，其明显不同在于，在可以与SI隐穴相互 作用的联苯基脒和可以与芳基结合位相互作用的环形结构之间的联 结中使用杂原子，以及在连接基苯环上存在取代基，例如羧基。
另外，日本未审查的专利(特许)4-264068公开了作为环状亚 胺基衍生物的联苯基脒衍生物。但本发明的化合物的不同在于，在苄 基位置存在一个径由杂原子的键。
因此，本发明的目的是提供一种可能是具有临床用途的FXa抑制 剂的新化合物。
发明内容
发明者作了各种努力以实现上述目的，结果产生了以下1-10项 发明。
1．通式(1)的联苯基脒衍生物或其可药用盐： 其中
R1是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，硝基，C1-8 烷基或C1-8烷氧基；
L是一个直接键或C1-4亚烷基；
R2是氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-8烷基，羧基， C1 -8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲酰基，其中构 成氨基甲酰基的氮原子可以被一个或二个C1-8烷基取代，或者可以是 氨基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亚磺酰基， C1-8烷基磺酰基，一或二C1-8烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺酰基， 磺基，膦酰基，二(羟基羰基)甲基，二(烷氧羰基)甲基，或5- 四唑基；
R3是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，硝基，C1-8 烷基，C1-8烷氧基，羧基，或C1-8烷氧基羰基；
X是以下化学式的任何基团：-O-，-S-，-SO-，-SO2-， -NH-CO-NH-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)-SO2-，-SO2-N(R5)-，
其中R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，C1-10烷基磺酰基， C3-8环烷基，或芳基，
R5是氢原子，C1-10烷基，C3-8环烷基，或芳基，
其中R4和R5中的烷基可以被芳基、羟基、氨基、氟原子、氨原子、 溴原子，C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰 基、氨基甲酰基或5-四唑基取代；
Y是C4-8环烷基，其中C4-8环烷基内的一个亚甲基可以被羰基代 替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、C1-8烷基、 C1-8烷氧基、氨基甲酰基、C1-8烷氧羰基、羧基、氨基烷基、一或二 烷基氨基、或者一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下式Ⅰ-1或Ⅰ -2的5-8元环： 其中，在式Ⅰ-1和Ⅰ-2中，各环系内的亚甲基均可被羰基代替，且 该环可以有不饱和键，
R6是氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、硝基、 C1-8烷基或C1-8烷氧基，
W是C-H，或是氮原子，条件是，当环是5元环时W不能是氮，
Z是氢原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羟基(Z是C1烷基时除 外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基时除外)、羧基、C1-8烷氧基羰 基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基， 芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅰ-3基团： 其中在式Ⅰ-3内，
R7是C1-8烷基，其中该烷基可以被羟基或C1-8烷氧基取代；芳烷 基；或芳基；
m是1-3的整数；
n是0-3的整数，条件是，当n为0-1时W不是氮原子。
2．一种联苯基脒衍生物或其可药用盐，其中在式(1)内
R1是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-4烷基 或C1-4烷氧基；
L是一个直接键或C1-4亚烷基；
R2是氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-8烷氧基，羧基， C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲酰基，其中 氨基甲酰基内的氮原子可以被一个或二个C1-8烷基取代，或者可以是 氨基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亚磺酰基， C1-8烷基磺酰基，一或二C1-8烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺酰基， 磺酰基，膦酰基，二(羟基羰基)甲基，二(烷氧基羰基)甲基，或 5-四唑基；
R3是氢原子；
X是以下化学式的任何基团：-O-，-S-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-， -N(R5)-CO-，-N(R5)SO2-或-SO2-N(R5)-；其中
R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，或C1-10烷基磺酰基，
R5是氢原子，或C1-10烷基，
其中R4和R5中的烷基可以被一个芳基、羟基，氨基、氟原子、氯 原子、溴原子、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳 基烷氧基羰基、氨基甲酰基或5-四唑基取代；
Y是一个C4-8环烷基，其中构成C4-8环烷基的一个亚甲基可以被羰 基代替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、C1-8烷 基、C1-8烷氧基、氨基甲酰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、氨基烷基、一 或二烷基氨基、或一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下的式Ⅱ-1 5-8元环： 其中在式Ⅱ-1内
环体系中的亚甲基可以用羰基代替，
R6是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-4烷基或 C1-4烷氧基；
W是C-H，或是氮原子，条件是，当该环是5元环时W不是氮，
Z是氢原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羟基(但Z是C1烷基时 除外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基时除外)、羧基、C1-8烷氧基 羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基， 芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅱ-2基团： 其中在式Ⅱ-2中，
R7是一个C1-8烷基，其中该烷基可以被羟基或C1-4烷氧基取代；芳 烷基；或芳基；
m是1-3的整数；
n是0-3的整数，条件是，当n是0-1时，W不是氮。
3．通式(2)的联苯基脒衍生物或其可药用盐： 其中
L是一个键或C1-4亚烷基；
R2是羧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基；氨基甲酰基，其中构成 氨基甲酰的氮原子可以被一或二个C1-4烷基取代，或者可以是氨基酸 中的氮原子，或C1-4烷基羰基；
X是-O-，-N(R4)-或-NH-CO-，其中R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10 烷基羰基或C1-10烷基磺酰基，该烷基可以任选地被羟基、氨基、氟原 子、羧基或C1-8烷氧羰基取代；
Y是一个C5-6环烷基，其中构成C5-6环烷基的一个亚甲基可以被氨 基甲酰基、C1-4烷氧基或羧基取代；或是以下化学式Ⅲ-1的5-6 元环： 其中，在式Ⅲ-1内
W是C-H或氮原子，条件是，当该环是5元环时，W不是氮原 子，
Z是氢原子；C1-4烷基，其中该烷基可以被羟基(Z是C1烷基时除 外)、氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基取代；C1-4烷基羰基；脒基；或以 下的式Ⅲ-2基团
其中式Ⅲ-2内的R7是C1-4烷基，其中该烷基可以被羟基取代；
n是0-2的整数，条件是，当n为0-1时，W不是氮原子。
4．一种联苯基脒衍生物或其可药用盐，其中在式(2)内，
X是-O-或-N(R4)-， 其中R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基或C1-10烷基磺酰基，其 中的烷基可任选地被羟基、氨基、氟原子、羧基或C1-8烷氧基羰基取 代。
5．一种联苯基脒衍生物或其可药用盐，其中在式(2)内的X是 -NH-CO-。
6．一种联苯基脒衍生物或其可药用盐，其中在通式(2)内，
L是一个键；
R2是羧基或甲氧基羰基；
X是-O-或-N(R4)-，其中R4是氢原子、甲基或2-羟乙基；
Y是化学式如下的任何基团：
n是1。
7．一种前药，它在体内产生所述1-6项中任一项的联苯基脒衍 生物或其可药用盐。
8．一种疑血抑制剂，其中含有至少一种根据上述1-7项中任一 项的联苯基脒衍生物或其可药用盐，以及一种可药用的载体。
9．一种用于预防血栓形成或栓子的药剂，其中含有至少一种根据 上述1-7项中任一项的联苯基脒衍生物或其可药用盐，以及可药用 的载体。
10．一种用于治疗血栓形成或栓子的药剂，其中含有至少一种根 据上述1-7项中任一项的联苯基脒衍生物或其可药用盐，以及可药 用的载体。
实施发明的最佳模式
下面的叙述详细说明了本发明。
在关于本发明式(Ⅰ)化合物中取代基的定义中：
术语“C1-8烷基”是指有1-8个碳原子的支化或直的碳键，包括 例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新 戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、1-己基丁基、2-乙基丁基、异庚基、辛基或异辛基 等。其中优选有1-4个碳原子的烷基，特别优选的是甲基和乙基。
术语“C1-8烷氧基”是指有1-8个碳原子的烷氧基，包括例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基、 异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基等。其中优选有1 -4个碳的烷氧基，特别优选的是甲氧基或乙氧基。
术语“C1-4亚烷基”是指有1-4个碳原子的直链亚烷基，包括亚 甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
术语“C1-8烷氧基羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊 氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基、庚氧羰基或辛氧羰基 等；优选是甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；更优选的是甲氧羰基。
术语“芳氧基羰基”是指苯氧基羰基、萘氧基羰基、4-甲基苯氧 基羰基、3-氯苯氧基羰基或4-甲氧基苯氧基羰基等；优选的是苯氧基 羰基。
术语“芳基烷氧基羰基”是指苄氧基羰基。4-甲氧基苄氧基羰基 或3-三氟甲基苄氧基羰基；优选的是苄氧基羰基。
术语“氨基酸”是指天然的或非天然的市售氨基酸；优选的是甘 氨酸、丙氨酸和β-氨基丙酸；更优选的是甘氨酸。
术语“C1-8烷基羰基”是指有1-8个碳原子的直的或支化碳链的 羰基，包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰 基、异戊酰基、新戊酰基、已酰基、庚酰基或辛酰基等；优选有1-4 个碳原子的烷基羰基，更优选的是乙酰基或丙酰基。
术语“C1-8烷基硫基”是指有1-8个碳原子的烷基硫基，包括例 如甲硫基、乙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或 辛硫基等，优选的是甲硫基。
术语“C1-8烷基亚磺酰基”是指有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基， 包括例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、己基亚磺酰 基或辛基亚磺酰基等，优选甲基亚磺酰基。
术语“C1-8烷基磺酰基”是指有1-8个碳原子的烷基磺酰基，包 括例如甲磺酰基、乙磺酰基、丁磺酰基、己磺酰基或辛磺酰基等，优 选甲磺酰基。
术语“一或二C1-8烷基氨基”是指甲氨基二甲基氨基、乙氨基、 丙氨基、二乙基氨基、异丙氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、丁氨 基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊氨基、己氨基、庚氨 基或辛氨基等；优选甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基或丙 氨基；更优选的是甲氨基或二甲基氨基。
术语“一或二C1-8烷基氨基磺酰基”是指例如甲氨基酰基、二甲 基氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、丙氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、 异丙基氨基磺酰基、二异丙基氨基磺酰基、二丁基氨基磺酰基、丁氨 基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰 基、戊氨基磺酰基、己氨基磺酰基、庚氨基磺酰基或辛氨基磺酰基等； 优选甲氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二乙基氨基 磺酰基或丙氨基磺酰基；更优选甲氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基。
术语“二(烷氧羰基)甲基”特别是指二“甲氧羰基”甲基或二 (乙氧羰基)甲基等；优选二(甲氧羰基)甲基。
术语“C1-10烷基”是指有1-10个碳原子的直链或支化碳链，包 括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、 新戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁 基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、异庚基、1- 甲基己基、2-甲基己基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基或1-甲基壬 基等。其中优选的是有1-4个碳原子的烷基，特别优选甲基或乙基。
术语“C1-10烷基羰基”是指带有1-10个碳原子的直的或支化碳 链的羰基，包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、 戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基或 癸酰基等；优选有1-4个碳原子的烷基羰基，更优选乙酰或丙酰基。
术语“C1-10烷基磺酰基”是指有1-10个碳原子的烷基磺酰基， 包括例如甲磺酰基，乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、 异丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基、新戊磺酰基、己磺酰基、庚磺 酰基、辛磺酰基、壬磺酰基或癸磺酰基等；优选有1-4个碳原子的 烷基磺酰基，更优选甲磺酰基或乙磺酰基。
术语“C3-8环烷基”是指有3-8个碳原子的环烷基，特别包括环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选环丙基。
术语“芳基”特别是指碳环芳基，例如苯基或萘基，或杂芳基， 例如吡啶基或呋喃基，优选苯基。
术语“C4-8环烷基”是指有4-8个碳的环烷基，特别包括环丁基、 环戊基、环己基、环庚基或环辛基等；优选环戊基或环己基。
术语“氨基烷基”是指带有氨基和1-8个碳原子的直链烷基， 特别包括8-氨基辛基、6-氨基已基、4-氨基丁基、2-氨基乙基或 氨基甲基；优选2-氨基乙基或氨甲基。
术语“一或二烷基氨基”是指甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、丙 氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、丁氨 基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等；优选甲氨基、二甲基氨基、 乙氨基、二乙基氨基、异丙氨基或二异丙基氨基；更优选的是乙氨基、 二乙基氨基或异丙基氨基。
术语“一或二烷基氨基烷基”特别是指甲基氨乙基、二甲基氨乙 基、乙基氨乙基、甲基氨丙基、二甲基氨丙基、乙基氨丙基、二乙基 氨丙基、甲基氨丁基或二甲基氨丁基等；优选甲基氨乙基、二甲基氨 乙基或乙基氨乙基。
作为Z与氮原子结合的“C1-10烷基”是指有1-10个碳原子的直 的或支化的碳链，实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、 1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-己基丁基、2-乙基丁基、庚基、 异庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、辛基、2-乙基己基、壬基、 癸基或1-甲基王基等。其中优选1-4个碳原子的烷基，特别优选异 丙基或丙基。
术语“芳基羰基”是指苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或3-三氟 甲基苯甲酰基等，优选苯甲酰基。
术语“芳烷基羰基”特别包括苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰 基、1-萘甲基羰基或2-萘甲基羰基等；优选苄基羰基。
术语“芳烷基”特别包括苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基或2 -萘甲基等；优选苄等。
另外，在关于本发明式(2)化合物中取代基的定义中：
术语“C1-4烷氧基羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；优 选甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；更优选的是甲氧羰基。
术语“C1-4烷基”是指有1-4个碳原子的直的或支化的碳链，包 括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；优选甲 基或乙基。
术语“C1-4烷基羰基”是指带有1-4个碳原子的直的或支化碳链 的羰基，包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基；优 选的是乙酰基或丙酰基。
术语“C5-6环烷基”是指有5-6个碳原子的环烷基，包括环戊基 或环己基；优选环己基。
术语“C1-4烷氧基”是指有1-4个碳原子的烷氧基，特别包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或 叔丁氧基等。其中优选甲氧基或乙氧基。
本发明化合物(1)可以形成酸加成盐。另外，根据取代基的品 种，它也可以与碱形成盐。这些盐在可药用的范围内不受限制，具体 包括无机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或 硫酸盐等；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐或对甲苯 磺酸盐等；和有机碳酸盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸 盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸 盐、马来酸盐、苹果酸盐或扁桃酸盐。作为与碱形成的盐，包括与无 机碱形成的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铝盐，以及与有机碱 形成的盐，例如甲胺盐、乙胺盐、赖氨酸盐或鸟氨酸盐等。
优选的本发明化合物列在表1。
在表1列出的化合物中，更优选的本发明化合物是由以下化合物 编号规定的化合物。
化合物编号：
23,29,30,31,53,54,57,58,59, 60,91,92,93,115,119,120,121,156,166,168,201, 205,206,207,244,245,和246。
下面详述合成本发明式(1)化合物的典型方法。
根据本发明，在起始物或中间体带有影响反应的取代基的羟基、 氨基或羧基等的情形，最好是将这些官能基适当保护以进行醚化反 应，然后移除保护基。对于保护基没有限制，只要它们是对典型的取 代基常用的保护基，并且在保护和去保护过程中对其它成分无不利影 响。这些保护基包括例如作为羟基保护基的三烷基甲硅烷基、C1-4烷 氧基甲基、四氢吡喃基、酰基或C1-4烷氧基羰基；作为氨基保护基的 C1-4烷氧基羰基、苄氧基羰基或酰基；作为羧基保护基的C1-4烷基。 去保护反应可以按照对各个保护基团常常实施的方法进行。
在作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含有氧作为X的 化合物可以按照例如以下反应合成： 其中R1、R3、L、m和n如式(1)中定义；Y1是指式(1)中定义的Y， 但是带有式Ⅰ-3中定义结构的取代基Z者除外；R8是指氢、氟、氯、 溴、羟基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基，或C1-8烷氧基。
即，如由以上反应(a-1)可见，作为本发明化合物前体的腈可 以通过将化学式为Y1-(CH2)n-OH的醇与原料联苯基烷基溴在碱存在下 混合来生成。
另外，在作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含有氧作 为X的化合物可以根据例如以下反应来合成：
(a-2) 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中的定义；Y1代表式(1)中定义的 Y，但是带有结构如式Ⅰ-3中定义的Z取代基的Y除外。
即，作为本发明化合物前体的腈可以制备如下：通过在碱存在下 将式Y1-(CH)2-OH代表的醇与原料3-溴-3-磺苯基烷基溴混合以生成 3-溴-3-磺苯基烷基醚，然后通过单羰基化或单烷基化向所形成的醚 中引入取代基-L-COOMe，生成3-溴苯基烷基醚，随后进行与氰基苯基 硼酸衍生物的偶合反应。
反应(a-1)和(a-2)中第一步的醚化反应用脂族醚溶剂(如四氢 呋喃或二乙醚)、非质子烃类(如苯或甲苯)、非质子极性溶剂(如 DMF或HMPA)或它们的混合物进行，作为碱使用的可以是金属氧化物 (如氧化钡或氧化锌)、金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)或 金属氢化物(如氢化钠)等。反应在搅拌下于0-100℃进行3-72 小时。最好是，使用氢化钠、在无水脂族醚如四氢呋喃或乙醚中在20 -80℃进行8-36小时。
作为反应(a-2)第二步的向醚中引入取代基-L-GOOMe的反应可 以按照以下反应(ⅰ)或(ⅱ)进行：
(ⅰ)通过引入一氧化碳进行单羰基化(在L是一个键的情
形)：通过以下步骤可以用甲氧基羰基取代磺。将反应(a-1)第
一步中得到的醚溶在甲醇中，加入二价的钯催化剂和碱(例如叔
胺，如三乙胺)以及任选加入的膦配体(如三苯膦)并在一氧化
碳气氛中于室温或加热下搅拌48小时。优选以二(三苯膦)合
钯或乙酸钯作为催化剂，以二异丙基乙胺或三丁基铝作为碱，在
60-80℃下进行12-36小时。
(ⅱ)用有机锌试剂进行单烷基化(在L是C1-8亚烷基的情
形)：通过以下步骤可以用烷基取代碘。将反应(a-1)第一步
中得到的醚和0价钯催化剂(如四(三苯膦)合钯)溶于溶剂(如
THF或DMF、苯或甲苯、或它们的混合物)中，向此溶液中加入
含有化学式为1-Zn-L-COOMe的烷基锌试剂的THF溶液，在一
氧化碳气氛中于室温或加热下搅拌3-48小时。最好是，用四(三
苯膦)合钯作为催化剂和用THF作为溶剂，在20-80℃下反应6
-36小时。
反应(a-2)第三步的联苯化可以通过一卤化物与氰基苯基硼酸 在钯催化剂存在下反应来进行。此反应通常是在DMF中于搅拌下将自 反应(a-2)第二步得到的一卤化物和二价钯催化剂(如乙酸钯)以 及碱(如三乙胺)和三芳基膦一起加热来进行，得到所要的氰基联苯 化合物。优选在60-100℃进行2-24小时。
另外，在作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含有氮作 为X的化合物可以按照例如以下反应(b-1)和(b-2)来合成： 其中R1、R3、L、m和n的定义同式(1)；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定 义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但Y 上有结构如式I-3中定义的取代基Z者除外；R10是指取代基R4，但 氢和芳基除外；E是一个离去基团，如氯、溴、碘、乙酰氧基或磺酰 氧基。 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定义，R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定 义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但Y 上带有如式(Ⅰ-3)中所定义结构的取代基Z者除外；Ar代表芳基； E是一个离去基团，如氯、溴、碘、酰氧基或磺酰氧基。
反应(b-1)和(b-2)的N-烷基化可以采用已知的烷基化条件 进行。即，起始物联苯基烷基溴可以与化学式Y1-(CH2)n-OH2的胺在无 机盐(如碳酸钾)或作为碱起作用的胺(如叔胺)存在下反应，生成 作为本发明化合物的仲胺。此化合物可以与式R4-E的烷基化试剂反 应，生成作为本发明化合物的叔胺。以上反应的进行通常是，将胺与 烷基化试剂以任选的比率在合适的溶剂中混合，然后在冷却下，室温 下或加热下搅拌1-96小时。通常，使用无机盐(如碳酸钾或碳酸钠) 或有机叔胺(如三乙胺或吡啶)作为碱，使用醇(如甲醇或乙醇)、 烃类(如苯或甲苯)或不影响反应的溶剂(如THF、二噁烷、乙腈、 DMF或DMSO)或它们的混合物作为溶剂，在烷基化试剂与胺的比例为 1∶10-10∶1下进行反应。优选在烷基化试剂与胺之比为1∶5-1∶ 1的条件下在室温或加热下进行2-24小时。
在作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含有硫作为X的 化合物可以按照以下反应(C-1)和(C-2)合成： 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定 义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1是式(1)中定义的取代基Y，但是带 有式(Ⅰ-3)中定义结构的取代基Z者除外；E是一个离去基团，例 如氯、溴、碘、磺酸基。
(c-z) 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定 义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但带 有式Ⅰ-3中所定义结构的取代基Z者除外；E是一个离去基团，如氯、 溴、碘或磺酸基。
反应(C-1)和(C-2)的硫醚化可以采用已知的硫醚化条件进行。 通常是将烷基卤化物与硫醇以任意比率在合适的溶剂中于碱(如氢氧 化钠或氨)存在下混合，并在冷却下、室温下或加热下搅拌30分钟 至96小时。作为溶剂，可以使用不与反应发生作用的化合物，例如 水、乙醇、DMF或甲苯；作为碱，可以使用氢氧化钠、氨或碳酸铯等。 进行反应时最好是将烷基卤化物与硫醇以1∶5-5∶1的比率混合， 在室温或加热下搅拌30分钟至24小时。
另外，所形成的硫醚可以在例如以下反应(d)中进行氧化，生 成式(1)化合物中含有亚砜或砜作为X的化合物。 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1)中 定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但 是带有式Ⅰ-3定义结构的取代基Z者除外。
反应(d)的氧化可以根据在“实施化学讲座”(第4版)24， Organic Synthesis(有机合成)Ⅵ-杂元素。金属元素化合物-， P.350-373(日本化学协会编)中所述的方法进行。通常，使用硫醚或 亚砜进行反应，用水或醇类如乙醇作为溶剂，用过氧化氢、过乙酸、 偏高碘酸或间氯过苯甲酸等作为氧化剂，在冷却、室温或加热下搅拌 30分钟至24小时。优选在0-20℃下反应30分钟至12小时以得到 亚砜，在0-80℃下反应1-12小时以得到砜。
另外，作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含酰氨基作 为X的化合物可以按照例如以下的反应(e-1)和(e-2)合成： 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟 基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中 定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但 带有式Ⅰ-3中定义的结构的Z取代基者除外；G是卤素、酰氧基、对 硝基苯氧基或羟基等。 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟 基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1) 中定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)的取代基Y，但带有 式Ⅰ-3中定义结构的取代基Z者除外；G是卤素、酰氧基、对硝基苯 氧基或羟基等。
(e-1)和(e-2)的反应可以采用已知的酰氨化反应条件进行。通 常，酰胺可以通过将羧酸的活性衍生物与胺化合物在碱存在下于适合 酰化的溶剂中混合得到。作为供使用的羧酸活性衍生物，使用活性酯 如酰基卤化物、混合酸酐或对硝基苯酚等，在冷却或室温条件下反应 30分钟至24小时。优选在卤化烃(如二氯甲烷)、脂族醚(如THF 或二乙醚)或诸如乙腈或DMF等溶剂或者它们的混合物中，用叔胺(如 三乙胺)作为碱，在0-20℃下反应1-18小时。
这些酰胺也可以通过胺和羧酸在缩合剂(如碳化二亚胺)存在下 进行缩合反应得到。在这种情形，卤化烃类的DMF或氯仿适合作为溶 剂，而N，N-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-(3-(N，N-二甲基氨基) 丙基)碳化二亚胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰叠氮或二乙基磷酰氰适 合作为缩合剂。反应通常在冷却下或室温下进行2-48小时。
另外，在作为本发明式(1)化合物前体的腈类化合物中，含有 磺酰胺结构作为X的化合物可以按照例如以下反应(f-1)或(f-2) 合成： 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟 基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中 定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但 带有结构如式Ⅰ-3中定义的Z取代基的Y除外。 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟 基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中 定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但 带有结构如式Ⅰ-3中定义的Z取代基的Y除外。
(f-1)和(f-2)反应可以通过胺与磺酸的活性衍生物在合适的溶 剂中于碱存在下进行，生成所要的磺酰胺。作为磺酸的活性衍生物， 优选用磺酰卤化物，反应在卤化烃(如二氯甲烷)、脂族醚(如THF 或二乙醚)、诸如乙腈或DMF等溶剂或溶剂混合物中于0-20℃下进 行1-24小时，使用叔胺(如三乙胺)作为碱。
另外，在作为本发明(1)化合物前体的腈类之中，含有尿素结 构作为X的化合物可用按照以下反应(g)来合成： 其中R1、R3、L、m和n的定义同式(1)；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1)中 定义的取代基R2之中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y， 但是带有结构如式Ⅰ-3定义的取代基Z的Y除外。
即，含有尿素结构作为X的化合物可以通过作为原料的胺与异氰 酸酯衍生物在合适的溶剂中于冷却至加热的条件下反应来制得。此反 应中使用的溶剂可以是DMF、THF、二噁烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、 DMSO、苯或甲苯等。
通过以上反应(a-1)、(a-2)、(b-1)、(b-2)、(c-1)、 (c-2)、(d)、(e-1)、(e-2)、(f-1)、(f-2)和(g)制 得的作为本发明化合物前体的腈类可以通过以下的脒化反应转化成 苯甲脒衍生物，它们是本发明化合物。 其中R1、R3、L、x、m和n定义同式(1)；Y1代表式(1)中定义的 取代基Y，但是带有结构如式Ⅰ-3定义的取代基Z的Y除外；R9代表 氟、氯、溴、羟基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧 基，或式(1)中定义的取代基R2之中的甲氧羰基；R11代表C1-4烷基。 此脒化反应采用下面(ⅲ)至(ⅳ)中详述的反应条件进行：
(ⅲ)通过用卤化氢在乙醇溶液中酰亚胺化进行脒化：由腈类 和醇得到亚胺酸酯的反应可以通过将烷氧基甲基苯基苯甲 腈于搅拌下溶在有1-4个碳原子(R11OH)的含卤化氢(如 氯化氢或溴化氢等)的醇中来进行。反应通常在-20～30 ℃下进行12-96小时。最好是在氯化氢的甲醇或乙醇溶液 中于-10至+30℃进行24-72小时。亚胺酸酯与氨之间的 反应是在含有氨或胺(如羟基胺、肼或氨基甲酸酯)的1 -4碳原子的醇(如甲醇或乙醇)中，或在脂族醚(如二乙 醚)中，或在卤化烃(如二氯甲烷或氯仿)或它们的混合 物中搅拌亚胺酸酯来进行，以得到作为本发明化合物的苯 甲脒衍生物。此反应经常在-10至+50℃下进行1-48小 时。优选在0-30℃下进行2-12小时。
(ⅳ)通过直接鼓入卤化氢气制备亚胺酸酯进行脒化；腈与醇 的反应可进行如下。将腈溶在脂族醚(如二乙醚)或卤化 烃(如氯仿)或非质子溶剂(如苯)中，加入等当量或过 量的有1-4个碳原子的醇(R11OH)，在-30～0℃和搅拌 下鼓入卤化氢(如氯化氢或溴化氢)30分钟至6小时，然 后停止鼓气，在0-50℃下搅拌3～96小时。优选在-10～ 0℃和搅拌下于含等当量或过量的甲醇或乙醇的卤化烃中 鼓入氯化氢1～3小时，然后停止鼓气，在10～40℃搅拌8 -24小时。将所形成的亚胺酸酯在含有氨或胺(如羟胺、 肼或氨基甲酸酯)的有1-4个碳原子的醇(如甲醇或乙醇) 溶剂中，或在脂族醚溶剂(如乙醚)或卤化烃溶剂(如氯 仿)或其混合物中搅拌，可以转化成本发明化合物苯甲脒 衍生物(1)。此反应通常在-20～+50℃下进行1～4小 时。优选在饱和的氨/乙醇溶液中于0-30℃下进行2-12 小时。
在本发明式(1)化合物中，具有取代基Y且其中的取代基Z具 有式Ⅰ-3定义的结构的化合物，可以通过先用以上反应(h)生成取 代基中有仲氨基的苯甲脒化合物，然后进行以下的(j-1)和(j-2) 亚胺酰化反应来制得： 其中R1、R3、R6、L、W、X、Z、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、 氯、溴、羟基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基， 或式(1)定义的取代基R2中的甲氧羰基。
(j-2) 其中R1、R3、R6、L、W、X、Z、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、 氯、溴、羟基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基， 或式(1)定义的取代基R2中的甲氧羰基。
此亚胺酰化反应的进行方式是，将取代基Y中有仲氨基的苯甲脒 化合物与等当量或过量的亚胺酸酯在水或有1-4个碳原子的醇(如 甲醇或乙醇)或脂族醚(如二乙醚)或卤化烃(如氯仿)或极性溶剂 (如DMF和DMSO)或其混合物中于碱存在下搅拌混合。反应通常在室 温下进行1-24小时。作为碱，可以使用N-甲基吗啉、三乙胺、二 异丙基乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾等。
在本发明的式(1)化合物中，含有羧基作为R2的化合物是通过 以上反应(h)、(j-1)和(j-2)制备的苯甲脒化合物中含有甲氧 羰基作为R9的化合物进行酯水解而得到的。此水解反应可根据需要在 碱性、酸性或中性条件下进行。在碱性条件下的反应中，可以使用氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡等作为碱；在酸性条件下， 可使用的酸包括盐酸、硫酸或Lewis酸，例如三氯化硼、三氟乙酸或 对甲苯磺酸等；而在中性条件下，包括卤离子如碘化锂或溴化锂与硫 醇或硒醇的碱金属盐，碘代三甲基硅烷和酶(如酯酶)。使用的溶剂 包括极性溶剂，例如水、醇、丙酮、二噁烷、THF、DMF、DMSO等或它 们的混合物。反应通常在室温或加热下进行2-96小时。合适的反应 温度或反应时间等条件随使用的反应条件而变，可以用常规方法适当 选择。
在由以上方法得到的取代基R2是羧基的化合物中，可以用以下方 法(ⅴ)、(ⅵ)或(ⅶ)将羧基转化成酯：
(ⅴ)由羧基转化成烷氧基羰基：羧基可以通过以下步骤转化成 烷氧基羰基。将式(1)化合物中含有羧基作为取代基R2的化合物与 等当量或过量的烷基化试剂(例如甲基酰氧基氯，如甲基乙酰氧基氯 或甲基新戊酰氧基氯，或烯丙基氯，或苄基氯)在卤化烃(如二氯甲 烷)或脂族醚(如THF)或非质子溶剂(如DMF)或它们的混合物中， 于叔胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下在-10～+80℃反应1- 48小时。优选用等当量至略微过量的烷基化试剂在二异丙基乙胺存在 下于20-60℃反应2-24小时。
(ⅵ)由羧基转化成芳基烷氧基羰基：羧基可以通过以下步骤转 化成芳基烷氧基羰基。将式(1)化合物中含有羧基作为取代基R2的 化合物与等当量或过量的醇(如苄基醇)在卤化烃溶剂(如二氯甲烷) 中于酸催化剂(如氯化氢、硫酸或磺酸)存在下反应。此反应通常在 室温或加热下进行1-72小时。优选用等当量至稍过量的醇在二异丙 基乙胺存在下于20-60℃反应2-24小时。
(ⅶ)羧基转化成芳氧基羰基：式(1)化合物中含羧基作为取 代基R2的化合物通过与等当量或过量的有羟基的芳族化合物(如苯 酚)在脂族醚(如二乙醚)溶剂中于缩合剂(如二环己基碳化二亚胺) 存在下反应，可以将羧基转化成芳氧基羰基。此反应通常在0-50℃ 下进行1-48小时。优选在室温进行3-24小时。
另外，含羧基作为R2的化合物可以用已知方法转化成含氨基甲酰 基的化合物，例如，用草酰氯等处理羧基以形成酸性卤化物，并与氨 溶液反应。类似地，通过与N-甲基-N-甲氧基胺反应，可以将酸性卤 化物转化成N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基，随后通过与各种烷基镁 试剂反应可以转化成烷基羰基。
在用以上方法合成的本发明化合物中，含有脒基作为取代基A的 化合物可以通过构成脒基的氮的一个电子，用以下方法(ⅸ)、(ⅹ) 或(ⅹⅰ)引入各种羰基。
(ⅸ)脒基的芳氧基羰基化：芳氧基羰基可以经过构成脒基的氮中 电子之一引入，具体方法是，将式(1)化合物中含脒基作为取代基A 的化合物与等当量至过量的氯甲酸芳基酯(如氯甲酸苯酯)在水与卤 化烃(如二氯甲烷)的混合溶剂中于碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)存 在下搅拌。反应通常在-10～+40℃下进行3-48小时。优选用等当 量或稍过量的氯甲酸芳基酯在0-30℃反应6-24小时。
(ⅹ)脒基的烷氧羰基化：烷氧羰基可以经过构成脒基的氮中的 电子之一引入，具体方法是，将式(1)化合物中含脒基作为取代基A 的化合物与等当量至过量的烷基碳酸对硝基苯基酯在无水溶剂(如 THF或DMF)中于碱(如金属氢化物，例如氢化钠，或叔胺)存在下 在-10～+30℃反应3-48小时。优选用等当量至稍过量的烷基碳酸 对硝基苯酯在叔胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下于-10～+40 ℃反应6-24小时。
(ⅹⅰ)脒基的芳基羰基化：通过使式(1)化合物中含有脒基作 为取代基A的化合物与等当量或过量的芳香羧酸酰氯(如苄酰氯)在 卤化烃(如二氯甲烷)或诸如THF、DMF或吡啶等溶剂或其混合物中 于碱(如胺)存在下在-10～+30℃下反应1-48小时，可以经由构 成脒基的氮中的电子之一引入芳基羰基。最好是，与等当量至稍过量 的芳香羧酸酰氯在胺(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下于- 10～+40℃下反应2-24小时。
另外，式(1)化合物可以通过本领域技术人员经常使用的其它 公知的醚化、脒化、水解、烷基亚胺酰化、酰胺化或酯化方法的任意 组合来制备。
上面制得的烷氧基甲基苯基苯甲脒衍生物(1)可以通过例如萃 取、沉淀、分级层析、分级结晶或重结晶等来分离。另外，本发明化 合物的可药用盐可以通过化合物进行通常的成盐反应来制备。
本发明的联苯基脒衍生物及其可药用盐具有抑制FXa活性的作 用，可以作为预防和/或治疗药剂，临床上作为FXa抑制剂对抗血栓 栓塞，例如心肌梗塞、脑血栓形成、外周动脉血栓形成或深位静脉血 栓形成。
另外，本发明的联苯基脒可以与可药用载体构成药物组合物，并 且可以以各种剂型口服或非肠道给药。非肠道给药包括例如静脉内、 皮下、肌内、透皮、直肠内、经鼻和吸入法给药。
药物组合物的剂型包括：在口服给药情形下，可以使用例如片 剂、丸剂、粒剂、粉剂、溶液、悬浮液、糖浆剂或胶囊等。
作为制备片剂的方法，可以通过使用可药用载体如赋形剂、粘合 剂或崩解剂等的常规技术来形成。同样，丸剂、粒剂或粉剂形式可以 通过使用赋形剂等以常规技术，按照与片剂相同的方式制备。溶液、 悬浮液或浆剂形式，可以通过使用甘油酯、醇、水或植物油以常规技 术制备。胶囊形式可以通过用颗粒、粉末或溶液等装入明胶制的胶囊 来制备。
在用于非肠道给药的药物中，在静脉内、皮下或肌内给药的情 形，可以以注射方式给药。注射液可以通过将联苯基脒衍生物溶在水 溶性溶液(如生理盐水溶液)或由有机酯(例如丙二醇、聚乙二醇或 植物油等)构成的水不溶性溶液来制备。
在透皮给药的情形，可以使用例如药膏或乳油的剂型。药膏可以 通过将联苯基脒衍生物与脂肪、油或凡士林混合来制备，乳油可以通 过将联苯基脒衍生物与乳化剂混合来制备。
在直肠给药的情形，可以是使用明胶软胶囊的栓剂形式。
在经鼻给药的情形，可以使用由液体或粉末组合物构成的制剂。 作为液体制剂的基料，使用水、盐溶液、磷酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲 液等，其中还可含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或增稠 剂。粉剂的基料可以包括吸水性物质，例如高度水溶的聚丙烯酸酯、 纤维素低烷基醚、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、直链淀粉或支链淀粉 等，或不吸水物质，例如纤维素、淀粉、蛋白质、胶或交联的乙烯基 聚合物。优选用吸水性物质。这些物质可以混合使用。另外，在粉末 制剂中可以加入抗氧化剂、着色剂、防腐剂、保存剂或抗菌剂。液体 或粉末制剂可以用例如喷雾装置给药。
在滴眼给药的情形，可以使用水基或非水基滴眼剂。在水基滴眼 剂的情形，可以使用灭菌和纯化水或生理盐水作为溶剂。在只用灭菌 和纯化水作为溶剂时，通过加入悬浮液如表面活性剂或离分子量增稠 剂可以形成水基的滴眼悬浮剂，或者通过加入增溶剂如非离子型表面 活性剂形成可溶性的滴眼剂。在非水基滴眼剂中，通过使用可注射的 非水溶剂作为溶剂，可以形成非水基滴眼悬浮剂。
在用滴眼剂之外的其它方法经眼给药时，可以使用诸如眼药膏， 敷用的溶液、扩散剂或嵌入剂等剂型。
另外，在经鼻或口吸入的情形，经由例如吸入喷雾装置等吸入含 有联苯基脒衍生物和通常使用的药物赋形剂的溶液或悬浮液。另外， 可以通过直接发与肺接触的吸入器施用干粉形式的联苯基脒衍生 物。
若有必要，可以向这些制剂中加入可药用的载体，例如等渗剂、 保存剂、防腐剂、润湿剂、缓冲剂、乳化剂、分散剂或稳定剂等。
需要时还可通过加入灭菌剂、用阻留细菌的过滤器过滤或者用加 热或辐射等方法将这些制剂灭菌。或者是，可以制成一种无菌的固体 制剂，它可以在使用前即时溶解或悬浮在合适的无茵溶液中以供使 用。
本发明的联苯基脒的剂量依疾病的类型、给药途径或患者的症 状、年龄、性别或体重等而不同，但一般来说，在口服给药的情形约 为每人每天1-500mg，优选每人每天10-300mg，而在静脉内、皮下、 肌内、透皮、直肠内、经鼻、滴注或吸入的情形，约为每人每天 0.1-100mg，优选0.3-30mg。
当本发明的联苯基脒作为预防剂使用时，可以根据各自的条件， 按照熟知的方式给药。 实施方案
下面的制备实施例、实施方案和实验将对本发明进行示例说明， 但本发明的范围不以任何方式受这些实施例的限制。 制备实施例1： 3-氨基-5-羟甲基苯甲酸甲酯：
在氮气流下将85g 3-硝基-5-甲氧羰基苯甲酸溶于200ml THF 中，在冰冷却和搅拌下加入43.4ml硼烷二甲基硫醚复合物。搅拌18 小时后，加入200ml水，然后加96g碳酸钾。用乙酸乙酯萃取，有机 层用盐水洗。用硫酸镁干燥后，将形成的固体溶在800ml乙酸乙酯中， 加入750mg 10％pd/c，在氢气流下继续搅拌。反应完成后，过滤， 将滤液浓缩，得到64g标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ2.30(s,1 H),3.89(s,3H),4.64(s,1H),6.89 (s,1H),7.26(s,1H),7.39(s,1H). 制备实施例2： 5-羟甲基-3-碘苯甲酸甲酯：
将34.3g制备实施例1得到的化合物溶于200ml THF中，在冰冷 却和搅拌下加入75g氢碘酸。
加入100ml含13.73g亚硝酸钠的溶液。在0℃下搅拌40分之后， 加入含34.6g碘化钾的150ml溶液。在40℃搅拌2小时后，加入300ml 水并浓缩之。用乙酸乙酯萃取，有机层用盐溶液洗。用硫酸钠干燥后， 经硅胶柱层析纯化，得到23.1g(42％)标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.81(t,1 H,J=5.6Hz),3.92(s,3H),4.72(d,1 H,J=5.6Hz),7.93(s,1H),7.98(s,1 H),8.29(s,1H). 制备实施例3： 二羟基-(3-氰基苯基)硼烷：
将20g 3-溴苯甲腈溶于100ml无水THF中，并在氮气氛下加入 37.6ml三异丙氧基硼烷。将该溶液冷却至-78℃，在搅拌下于30分 钟内滴加98.3ml 1.6M正丁基锂己烷溶液。在室温下搅拌30分后冷 却至0℃，加入220ml 4M硫酸。将溶液加热回流过夜，然后再冷却到 0℃。加入340ml 5M NaOH，用200ml二乙醚萃取。除去水层，加入 6M盐酸至pH为2。用300ml乙酸乙酯萃取2次，用硫酸镁干燥，然 后去除溶剂。得到的粗产物自DMF/水中重结晶，得到11.6g(72％)标 题化合物，为针形浅黄色晶体。 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：δ7.6～8. 3(m,4H),8.5(brs,2H). 制备实施例4 3-(3-氰基苯基)-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯：
在氮气流下将3.08g自以上制备实施例2得到的化合物溶于 500ml无水THF中，向此溶液中加入自制备实施例3得到的2.32g化 合物、2.18g碳酸钾和456mg四(三苯膦)合钯，在90℃下加热搅拌 过液。加水使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，然后去除 溶剂。用硅胶柱层析纯化，得到2.05g(73％)标题化合物，为无色 晶体。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ2.1(brs, 1H),3.96(s,3H)，4.84(d,2H,J=3.7 Hz),7.5～8.2(m,7H)。
根据与制备实施例4相同的方法，合成列在表2中的制备实施例 5-10的化合物。 制备实施例11： 3-(3-氰基苯基)-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯：
向1.0g自以上制备实施例4得到的化合物加入20ml二乙醚，形 成悬浮液，然后慢慢滴加0.5ml三溴化磷。将反应物溶液在室温下搅 拌19小时，进行萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸钠干燥，然后 减压除去溶剂，得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.2g，98％)。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ3.97(s,3 H),4.58(s,2H),7.5～7.9(m,5H),8. 1～8.2(m,2H). 制备实施例12： 3-(3-氰基苯基)-5-(氨甲基)苯甲酸甲酯：
将1.1g自以上制备实施例11得到的化合物溶在33ml DMF中， 加入325mg叠氮化钠。室温下搅拌反应物溶液2小时后，加入80ml 水和120ml乙酸乙酯以萃取有机物质，水层用100ml乙酸乙酯萃取两 次。萃取液用饱和盐溶液洗，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得 到浅黄色油质3-(3-氰苯基)-5-(叠氮甲基)苯甲酸甲酯粗产物。GC- MC(M-N2)=264。
将上面得到的3-(3-氰苯基)-5-(叠氮甲基)苯甲酸甲酯置于烧瓶 内，溶在66ml乙醇中，加入1.1g钯/碳酸钡后，用氢置换烧瓶内的 空气。室温下继续搅拌6小时，用硅藻土滤除催化利，将滤液浓缩， 用硅胶层析纯化，得到794mg标题化合物(两步总产率：90％)。 GC-MS(M-H)=265。 制备实施例13： 3-(3-氰基苯基)-5-[((N-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨甲基]苯甲 酸甲酯：
将5.5g自以上制备实施例12得到的化合物溶于150ml无水THF 中。向此溶液中加入7.92g 4-氨甲基-(N-叔丁氧羰基)哌啶并在室温 下搅拌过夜。将该溶液倒入0.5M硫酸氢钾溶液中使反应停止，用乙 酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥后除去溶剂，得到10g标题化合物(硫酸 氢钾盐，定量产率)。 1H-NMR,(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.3 (m,2H),1.43(s,9H),1.7～2.0(m,3 H)2.6～2.8(m,4H),3.95(s,3H),4.0 ～4.2(brs,4H),7.5～7.7(m,2H),7.9 ～8.0(m,2H),8.20(s,2H).
根据与制备实施例13相同的方法，合成表2中列出的制备实施 例14化合物。 制备实施例15： 3-(3-氰基苯基)-5-[((N-叔丁氧羰基)哌啶-4-羰基)氨甲基]苯甲酸 甲酯：
将53mg自以上制备实施例12得到的化合物溶于2.0ml氯仿中。 向此溶液中加入57mg(N-叔丁氧羰基)异哌啶甲酸、27mg HOBt和 48mg EDCI盐酸盐，并在室温下搅拌过夜。将此反应混合物流经Barian 公司制造的用于固相萃取的阳离子交换树脂柱SCX和用于固相萃取的 阴离子交换树脂柱，用甲醇萃取并除去杂质。将萃取液浓缩，得到 100mg标题化合物，定量产率。
MS(M+1)=478。
根据与实施例15相同的方法，合成列在表2中的制备实施例16 -22化合物。 制备实施例23： 3-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基哌啶)-4-基甲基]-N-甲基氨 甲基]苯甲酸甲酯：
将464g以上制备实施例13的化合物溶在13ml二甲基甲酰胺中， 加入276mg碳酸钾和94μl甲基碘，搅拌6小时后进行萃取。有机层 用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经硅胶层析纯化，得到289mg 标题化合物(产率：61％)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.9
(m,5H),1.49(s,9H),2.22(s,3H)2.
2～2.3(m,2H),2.5～2.8(m,2H),2.70
(t,2H,J=12.0Hz),3.57(s,2H),3.9
6(s,3H),4.0～4.2(m,2H),4.64(s,1
H),4.72(s,1H),7.5～7.7(m,2H),7.
72(s,1H),7.85(d,1H,J=7.6Hz),8.
01(s,1H),8.12(s,1H).
按照与制备实施例23相同的方法，合成列在表2的制备实施例 24-27化合物。 制备实施例28 3-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-N-乙酰氨 基甲基]苯甲酸甲酯：
将464g以上制备实施例13的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中 并加入277μl三乙胺。加入92μl乙酰氯，继续搅拌2小时。将其倒 入碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐溶液洗，用硫酸钠 干燥，减压除去溶剂，经硅胶层析纯化，得到349mg标题化合物(产 率：69％)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～2.0
(m,5H),1.45&1.46(s,9H),2.15＆2.
21(s,3H),2.5～2.8(m,2H),3.2～3.
3(m,2H),3.96＆3.97(s,3H),4.0～4.
3(m,2H),4.64＆4.72(s,2H),7.4～8.
0(m,6H),8.1～8.2(m,1H).
按照与制备实施例28相同的方法，合成列在表2中的实施例29 -32化合物。 制备实施例33： 3-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基]-N-三氟乙 酰氨甲基]苯甲酸甲酯：
在氮气氛下将2.0g以上制备实施例13的化合物溶于20ml无水 DMF中，冷却至0℃，在搅拌下依次加入1.38ml三乙胺和0.70ml三 氟乙酸酐。室温下搅拌5小时后，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯进 行萃取，有机层用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗，用硫酸镁干燥，去除溶 剂。经硅胶柱层析纯化，得到1.46g(78％)标题化合物。
MS(M+1)=560。 制备实施例34： 3-(3-氰基苯基)-5-[2-[(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基]甲基] 苯甲酸甲酯：
将24g氢化钠(60％油分散体)悬浮在2.0ml二甲基甲酰胺中， 加入含154mg 1-叔丁氧羰基-4-(2-羟乙基)哌嗪的2.0ml二甲基甲 酰胺溶液，搅拌10分钟。冷却至-30℃后，加入143mg制备实施例 11在2.0ml二甲基甲酰胺中的溶液，在-30℃至室温下搅拌4小时。 将其倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱 和盐水洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，用硅胶层析纯化，得到 21mg(产率10％)标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.45(s,9 H),2.4～2.5(m,4H),2.66(t,2H,j=5. 9Hz),3.4～3.5(m,4H),3.66(t,2H,j =5.8Hz),3.97(s,3H),4.65(s,2H), 7.5～8.2(m,7H) 制备实施例35： 3-(3-氰基苯基)-5-[(1-乙酰哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲酸甲酯：
将400mg制备实施例9化合物溶于20ml甲醇中，在冰冷却和搅 拌下加入20ml 2N盐酸。在0℃至室温下搅拌7小时后浓缩，得到3-(3- 氰基苯基)-5-(哌啶-4-基甲氧基甲基)苯甲酸甲酯粗产物。将其溶在 20ml二氯甲烷中，加入3.0ml三乙胺。在冰冷却和搅拌下加入460μl 乙酰氯，在0℃至室温下继续搅拌18小时，倒入饱和硫酸氢钾溶液中， 用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗，然后用饱和盐水 洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，用硅胶柱层析纯化，得到260mg (产率74％)标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.3 (m,2H),1.7～2.0(m,3H),2.09(s,3 H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3. 06(td,1H,J=13.2,2.0Hz),3.2～3.5 (m,2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),3. 97(s,3H),4.65(s,2H),4.5～4.8(m, 1H)7.58(t,1H,J=7.8Hz),7.6～7.8 (m,1H),7.72(s,1H),7.85(d,1H,J= 7.9Hz),7.90(s,1H),8.03(s,1H),8. 17(s,1H) 制备实施例36： 3-(3-氰基苯基)-5-((1-(叔丁氧羰基甲基)-4-哌啶基)甲氧基甲基) 苯甲酸甲酯：
在氮气氛下将制备实施例37得到的100mg 3-(3-氰基苯基)-5- (哌啶-4-基甲氧基甲基)苯甲酸甲酯溶于5ml无水乙醇中，加入56mg 碳酸钾和69μl溴乙酸叔丁酯并在60℃下搅拌过液。去除溶剂，经硅 胶层析纯化，得到10mg(7.6％)标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.2～1.4 (m,2H),1.46(s,9H),1.6～1.8(m,3 H),2.17(d,J=11Hz,2H), 2.96(d,J=9Hz,2H),3.11(s,2H),3. 38(d,J=6.3Hz),3.96(s,3H),4.60 (s,2H),7.5～7.9(m,5H),8.03(s,1 H),8.15(s,1H) 制备实施例37： 3-(3-氰基苯基)-5-((2，2，2-三氟-N-((1-(2-羟乙基)(4-哌啶基)) 甲基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯：
向制备实施例35得到的化合物中加入5ml三氟乙酸，在0℃下搅 拌30分。除去溶剂，在氮气氛下向此溶液中加入20ml无水甲醇，再 加入300mg碳酸钾和250μl 2-溴乙醇，在60℃搅拌过液。除去溶剂， 经硅胶层析纯化，得到220mg(71％)标题化合物。
MS(M+H)=504 制备实施例38： 3-(3-氰基苯基)-5-[2-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲 酸：
将1.43g制备实施例9化合物溶于2ml甲醇中，加入2ml水。加 入1.54ml 4N氢氧化锂溶液并在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵 水溶液酸化后，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸 镁干燥，除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到1.03g(产率74％)标题 化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.3 (m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3 H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3. 05(td,1H,J=13.2,2.0Hz),3.2～3.5 (m,2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),4. 65(s,2H),4.6～4.8(m,1H),7.60(t, 1H,J=7.8Hz),7.6～7.8(m,1H),7.74 (s,1H),7.85(d,1H,J=7.9Hz),7.90 (s,1H),8.03(s,1H),8.16(s,1H) 制备实施例39： 3-(3-氰基苯基)-5-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲 酸二甲酰胺：
将300mg制备实施例38化合物溶于10ml二氯甲烷中，在0℃下 依次加入116μl草酰氯和135μl吡啶，在0℃下搅拌1小时。向此反 应溶液中滴加40％二甲胺溶液，室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢 钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥，除 去溶剂。形成的粗产物用硅胶柱层析纯化，得到268mg(产率84％)标 题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ51.0～1.3 (m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3 H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3. 0(brs,4H),3.14(s,3H),3.2～3.5(m, 2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),4.65 (s,2H),4.6～4.9(m,1H),7.60(t,1H, J=7.8Hz),7.6～7.8(m，1H),7.74(s, 1H),7.86(d,1H,J=7.8Hz),7.92(s, 1H),8.04(s,1H),8.17(s,1H) 制备实施例40： 1-乙酰基-3-(3-氰基苯基)-5-[2-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基 甲基]苯：
将291mg制备实施例38化合物溶于10ml二氯甲烷中，在0℃下 依次加入116μl草酰氯和135μl吡啶并在0℃下搅拌1小时。随后加 入76mg N，O-二甲基羟胺盐酸盐并在室温搅拌1小时。加入饱和碳酸 氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干 燥，除去溶剂。将得到的粗产物溶在10ml四氢呋喃中，在0℃和氮气 氛下加入2.29ml溴化甲基镁。在0℃搅拌40分钟后，加入稀盐酸， 用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶 剂，经硅胶柱层析纯化，得到190mg(产率65％)标题一物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.3 (m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3 H),2.09(s,3H),2.56(td,1H,J=12. 8,2.9Hz),3.06(td,1H,J=13.2,2.0 Hz),3.2～3.5(m,2H),3.83(brd,1H, J=13.5Hz),4.65(s,2H),4.5～4.7.(m, 1H),7.60(t，1H,J=7.9Hz),7.6～7.8 (m,1H),7.70(s,1H),7.85(d,1H,J= 7.9Hz)7.90(s,1H),8.02(s,1H),8. 16(s,1H) 实施例1 3-(3-脒基苯基)-5-[(4-哌啶基)甲氧基甲基]-5-苯甲酸甲酯·盐：
将6.0g制备实施例9化合物溶于60ml二氯甲烷中并加入3.0ml 甲醇。在冰冷却和搅拌下鼓入氯化氢气。在0℃下搅拌30分，接着在 室温下搅拌20小时后，将其浓缩成干固体。加入30ml饱和的氨/乙 醇溶液，室温下搅拌5小时后浓缩。得到的粗产物用Hp-20柱层析法 纯化(30g，洗脱液：水/甲醇)，得到标题化合物(4.89g，产率99 ％)。 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：δ1.31. 5 (m,2H),1.72.0(m,3H),2.72.9(m,2 H),3.23.3(m,2H),3.38(d,2H,J=6. 3Hz),3.91(s,3H),4. 64 (s，2H),7. 6 9(t,1H,J=7,9Hz),7. 86(d,1H,J=7. 9Hz),7.99(s,1H),8.02(s,1H),8. 0 7(d.1H,J=7.6Hz),8.15(s,1H),8.28 (s,1H)，8.55&8.85(brs,1H),9.19& 9.52(s,2H).
按照与以上实施例1相同的反应，只是用HPLC(ODS，洗脱液： 水/甲醇)代替Hp-20柱层析进行分离与纯化，合成表3中列出的实 施例2-40化合物。 实施例41 3-(3-脒基苯基)-5-[(1-乙酰基亚氨酰基-4-哌啶基)甲氧基甲基]苯 甲酸甲酯·盐：
向4.79g实施例1化合物和3.10g乙酰亚氨酸乙酯单盐酸盐中加 入50ml乙醇。在冰冷却和搅拌下滴加5.25ml三乙胺。将温度由0℃ 升至室温后，继续搅拌36小时，将产物浓缩成干固体。用HPLC(ODS， 洗脱液：水/乙醇)纯化，得到经合物(4.37g，产率：82％)。 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：δ1.1～1. 4(m,2H),1.7～2.1(m,3H),2.50(s,3 H),3.0～3.5(m,4H),3.8～4.0(m,1H), 3.91(s,3H),4.0～4.2(m,1H),4.64 (s,2H),7.74(t,1H,J=7.8Hz),7.87 (d,1H,J=7.6Hz),8.00(s,1H),8.03 (s,1H),8.07(d,1H,J=7. 6Hz),8.16 (s,1H)8.28(s,1H),8.64&9.20(brs, 1H),9.25&9.54(brs,2H)
按照与上面实施例41相同的反应，合成表3中列出的实施例42 -57化合物。
另外，利用与以上相同的反应，只是用丙酮亚氨酸乙酯单盐酸盐 代替乙酰亚氨酸乙酯单盐酸盐，合成了列在表3中的实施例58-59 化合物。
再者，利用与以上相同的反应，只是用羟基乙酰亚氨酸乙酯单盐 酸盐代替乙酰亚氨酸乙酯单盐酸盐，合成了列在表3的实施例60化 合物。 实施例61 3-(3-脒基苯基)-5-[(1-乙酰亚氨酰基-4-哌啶基)甲氧基甲基]苯 甲酸·盐酸盐：
将2.71g实施例41化合物溶于27ml 2N盐酸中，在70℃下搅拌 24小时，浓缩成干固体，用HPLC法分离和纯化(ODS，洗脱剂：水/ 甲醇)，得到标题化合物(2.00g，产率76％)。 1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ1.2～1. 6(m,2H),1.9～2.2(m,3H),2.31(s,3 H),3.0～3.4(m,2H),3.47(d、2H,J=5. 9Hz) 3.9～4.1(m,2H),4. 65(s,2H), 7.6～7.8(m,3H),8.0～8.1(m,2H),8. 10(s,1H),8.24(s,1H).
按照与以上实施例61相同的反应，合成了列在表3中的实施例 62-68、70和72-83化合物。 实施例69 3-(3-脒基苯基)-5-[[(4-哌啶基)甲基]氨甲基]苯基羰基氨基乙 酸·盐
将73mg实施例68化合物溶于5ml DMF中，向其中加入38mg 1-(3- 二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、20mg甘氨酸和50mg三乙 胺，室温下搅拌过夜。除去溶剂，用HPLC(ODS，洗脱液：水/甲醇) 进行分离和纯化，得到标题化合物(25mg，产率：30％)。
按照与实施例69相同的反应，合成列在表3中的实施例71化合 物。 实验1
(1)活性凝血因子X(FXa)的抑制活性的测定：
将欲分析的物质溶于水或其中加有适当浓度有机溶剂(DMSO、乙 醇或甲醇)的水中作为样品。将70μl样品用水系列稀释，加入90μl 100mM Tris缓冲液(pH8.4)、20μl含50mU/ml人FXa的50mM Tris 缓冲液(pH8.4)和2M底物(Daiichi Chemical S-2765)，温育30 分，加入50μl 50％乙酸，测定吸光度(A405)。用Tris缓冲液代 替FXa加入作为空白，用水代替样品加入作为对照。测定50％抑制活 性(IC 50)作为抑制FXa的活性的指示。本发明化合物对人FXa的 抑制活性列在表4中。
(2)凝血酶抑制活性的测定
向70μl用水系列稀释的样品中，加入90μl 100mM Tris缓冲液 (pH8.4)、20μl含1U/ml人凝血酶的50 mM Tris缓冲液(pH8.4) 和2mM底物(Daiichi Chemical S-2238)，温育30分，加入50μl 50 ％乙酸，测定吸光度(A405)。加入Tris级液代替凝血酶形成空白 样，加水代替样品作为对照样。测定50％抑制活性(IC50)作为凝血 酶抑制活性的指示。本发明化合物的人凝血酶抑制活性列在表4中。
(3)抗凝活性的(APTT)测定：
向100μl正常人血浆(Ci-Torl，DADE制造)中加入100μl样品， 在37℃下温育1分钟。向此溶液中加入保持37℃的100μl APTT试 剂(DADT制造)，在37℃温育2分钟后，加入100μl 25mM氯化钙溶 液，用AMELUNG制造的凝血测量装置测定凝血时间。采用加生理盐水 代替分析物时的凝血时间作为对照，计算相应于此凝血时间延长2倍 (CT2)时的样品浓度，以此值作为抗凝活性的指示。本发明化合物 的人APTT延长活性列在表4中。
(4)乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性的测定：
将欲分析的物质溶在蒸馏水中作为样品。向50μl系列稀释的样 品中加入50μl酶溶液，该酶溶液在蒸馏水中溶有0.1U/ml的人乙酰 胆碱酯酶(Sigma制造，C-5400)。向此溶液中加入由5，5’- dithiobis(Nacarai Tesque生产的，141-01)溶在磷酸盐缓冲液 (0.1M NaH2PO4-Na2HPO4，pH7.0)形成的0.5mM溶液50μl并混合之， 在室温下与50μl溶在磷酸盐缓冲液中的3mM的乙酰基硫代胆碱碘化 物Wako公司，017-09313溶液反应。用蒸馏水代替欲分析物质构成 对照样，测定吸光率(A450)随时间变化。作为空白，用磷酸盐缓冲 液代替酶溶液，测定50％抑制活性(IC50)。
本发明化合物的人AChE抑制活性列于表4。
(5)生物利用度(BA)测定：
将欲分析的物质溶于蒸馏水(对于口服，10mg/kg)或生理盐水 (对于静脉内给药，3mg/kg)中以制备给药溶液。将此溶液施用于禁 食的ICR小鼠(雄性，6周龄)，在用药后5分(仅是静脉给药组)、 30分、1小时、2小时和4小时，于乙醚麻醇下由心脏抽取全血，离 心分离血浆(3500rpm，30分，4℃)以得到样品(n=4)。采用以上 测定FXa抑制活性的方法，事先准备好欲分析物质的校正曲线，测定 样品中欲分析物质的浓度。计算血浆中浓度～时间曲线下面积 (AUC)，然后按以下公式计算小鼠中的生物利用度(BA)：
BA(％)=(AUC PO)/(AUC iV)×(剂量iV)/(剂量PO)×100
本发明化合物在小鼠中的生物利用度列在表4中。
工业应用性
本发明的联苯基脒衍生物及其可药用盐具有抑制FXa活性的作 用，可以作为预防和/或治疗药物，临床上作为FXa抑制剂用来对抗 血栓栓塞形成，例如心肌梗死、脑血栓形成、外周动脉血栓形成或深 位静脉血栓形成。
1．通式(1)的联苯基脒衍生物或其可药用盐： 其中
R1是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，硝基，C1-8 烷基或C1-8烷氧基；
L是一个直接键或C1-4亚烷基；
R2是氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-8烷基，羧基， C1 -8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲酰基，其中构 成氨基甲酰基的氮原子可以被一个或二个C1-8烷基取代，或者可以是 氨基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亚磺酰基， C1-8烷基磺酰基，一或二C1-8烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺酰基， 磺基，膦酰基，二(羟基羰基)甲基，二(烷氧羰基)甲基，或5- 四唑基；
R3是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，硝基，C1-8 烷基，C1-8烷氧基，羧基，或C1-8烷氧基羰基；
X是以下化学式的任何基团：-O-，-S-，-SO-，-SO2-， -NH-CO-NH-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)-SO2-，-SO2-N(R5)-，
其中R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，C1-10烷基磺酰基， C3-8环烷基，或芳基，
R5是氢原子，C1-10烷基，C3-8环烷基，或芳基，
其中R4和R5中的烷基可以被芳基、羟基、氨基、氟原子、氨原子、 溴原子，C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰 基、氨基甲酰基或5-四唑基取代；
Y是C4-8环烷基，其中C4-8环烷基内的一个亚甲基可以被羰基代 替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、C1-8烷基、 C1-8烷氧基、氨基甲酰基、C1-8烷氧羰基、羧基、氨基烷基、一或二 烷基氨基、或者一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下式Ⅰ-1或Ⅰ -2的5-8元环： 其中，在式Ⅰ-1和Ⅰ-2中，各环系内的亚甲基均可被羰基代替，且 该环可以有不饱和键，
R6是氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、硝基、 C1-8烷基或C1-8烷氧基，
W是C-H，或是氮原子，条件是，当环是5元环时W不能是氮，
Z是氢原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羟基(Z是C1烷基时除 外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基时除外)、羧基、C1-8烷氧基羰 基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基， 芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅰ-3基团： 其中在式Ⅰ-3内，
R7是C1-8烷基，其中该烷基可以被羟基或C1-8烷氧基取代；芳烷 基；或芳基；
m是1-3的整数；
n是0-3的整数，条件是，当n为0-1时W不是氮原子。
2．一种联苯基脒衍生物或其可药用盐，其中在式(1)内
R1是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-4烷基 或C1-4烷氧基；
L是一个直接键或C1-4亚烷基；
R2是氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-8烷氧基，羧基， C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲酰基，其中 氨基甲酰基内的氮原子可以被一个或二个C1-8烷基取代，或者可以是 氨基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亚磺酰基， C1-8烷基磺酰基，一或二C1-8烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺酰基， 磺酰基，膦酰基，二(羟基羰基)甲基，二(烷氧基羰基)甲基，或 5-四唑基；
R3是氢原子；
X是以下化学式的任何基团：-O-，-S-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-， -N(R5)-CO-，-N(R5)SO2-或-SO2-N(R5)-；其中
R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，或C1-10烷基磺酰基，
R5是氢原子，或C1-10烷基，
其中R4和R5中的烷基可以被一个芳基、羟基，氨基、氟原子、氯 原子、溴原子、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳 基烷氧基羰基、氨基甲酰基或5-四唑基取代；
Y是一个C4-8环烷基，其中构成C4-8环烷基的一个亚甲基可以被羰 基代替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、C1-8烷 基、C1-8烷氧基、氨基甲酰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、氨基烷基、一 或二烷基氨基、或一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下的式Ⅱ-1 5-8元环： 其中在式Ⅱ-1内
环体系中的亚甲基可以用羰基代替，
R6是氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，氨基，C1-4烷基或 C1-4烷氧基；
W是C-H，或是氮原子，条件是，当该环是5元环时W不是氮，
Z是氢原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羟基(但Z是C1烷基时 除外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基时除外)、羧基、C1-8烷氧基 羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基， 芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅱ-2基团： 其中在式Ⅱ-2中，
R7是一个C1-8烷基，其中该烷基可以被羟基或C1-4烷氧基取代；芳 烷基；或芳基；
m是1-3的整数；
n是0-3的整数，条件是，当n是0-1时，W不是氮。
3．通式(2)的联苯基脒衍生物或其可药用盐： 其中
L是一个键或C1-4亚烷基；
R2是羧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基；氨基甲酰基，其中构成 氨基甲酰的氮原子可以被一或二个C1-4烷基取代，或者可以是氨基酸 中的氮原子，或C1-4烷基羰基；
X是-O-，-N(R4)-或-NH-CO-，其中R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10 烷基羰基或C1-10烷基磺酰基，该烷基可以任选地被羟基、氨基、氟原 子、羧基或C1-8烷氧羰基取代；
Y是一个C5-6环烷基，其中构成C5-6环烷基的一个亚甲基可以被氨 基甲酰基、C1-4烷氧基或羧基取代；或是以下化学式Ⅲ-1的5-6 元环： 其中，在式Ⅲ-1内
W是C-H或氮原子，条件是，当该环是5元环时，W不是氮原 子，
Z是氢原子；C1-4烷基，其中该烷基可以被羟基(Z是C1烷基时除 外)、氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基取代；C1-4烷基羰基；脒基；或以 下的式Ⅲ-2基团
其中式Ⅲ-2内的R7是C1-4烷基，其中该烷基可以被羟基取代；
n是0-2的整数，条件是，当n为0-1时，W不是氮原子。
4．一种联苯基脒衍生物或其可药用盐，其中在式(2)内，
X是-O-或-N(R4)-， 其中R4是氢原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基或C1-10烷基磺酰基，其 中的烷基可任选地被羟基、氨基、氟原子、羧基或C1-8烷氧基羰基取 代。
5．一种联苯基脒衍生物或其可药用盐，其中在式(2)内的X是 -NH-CO-。
6．一种联苯基脒衍生物或其可药用盐，其中在通式(2)内，
L是一个键；
R2是羧基或甲氧基羰基；
X是-O-或-N(R4)-，其中R4是氢原子、甲基或2-羟乙基；
Y是化学式如下的任何基团：
n是1。
7．一种前药，它在体内产生所述1-6项中任一项的联苯基脒衍 生物或其可药用盐。
8．一种疑血抑制剂，其中含有至少一种根据上述1-7项中任一 项的联苯基脒衍生物或其可药用盐，以及一种可药用的载体。
9．一种用于预防血栓形成或栓子的药剂，其中含有至少一种根据 上述1-7项中任一项的联苯基脒衍生物或其可药用盐，以及可药用 的载体。
10．一种用于治疗血栓形成或栓子的药剂，其中含有至少一种根 据上述1-7项中任一项的联苯基脒衍生物或其可药用盐，以及可药 用的载体。
实施发明的最佳模式
下面的叙述详细说明了本发明。
在关于本发明式(Ⅰ)化合物中取代基的定义中：
术语“C1-8烷基”是指有1-8个碳原子的支化或直的碳键，包括 例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新 戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、1-己基丁基、2-乙基丁基、异庚基、辛基或异辛基 等。其中优选有1-4个碳原子的烷基，特别优选的是甲基和乙基。
术语“C1-8烷氧基”是指有1-8个碳原子的烷氧基，包括例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基、 异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基等。其中优选有1 -4个碳的烷氧基，特别优选的是甲氧基或乙氧基。
术语“C1-4亚烷基”是指有1-4个碳原子的直链亚烷基，包括亚 甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
术语“C1-8烷氧基羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊 氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基、庚氧羰基或辛氧羰基 等；优选是甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；更优选的是甲氧羰基。
术语“芳氧基羰基”是指苯氧基羰基、萘氧基羰基、4-甲基苯氧 基羰基、3-氯苯氧基羰基或4-甲氧基苯氧基羰基等；优选的是苯氧基 羰基。
术语“芳基烷氧基羰基”是指苄氧基羰基。4-甲氧基苄氧基羰基 或3-三氟甲基苄氧基羰基；优选的是苄氧基羰基。
术语“氨基酸”是指天然的或非天然的市售氨基酸；优选的是甘 氨酸、丙氨酸和β-氨基丙酸；更优选的是甘氨酸。
术语“C1-8烷基羰基”是指有1-8个碳原子的直的或支化碳链的 羰基，包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰 基、异戊酰基、新戊酰基、已酰基、庚酰基或辛酰基等；优选有1-4 个碳原子的烷基羰基，更优选的是乙酰基或丙酰基。
术语“C1-8烷基硫基”是指有1-8个碳原子的烷基硫基，包括例 如甲硫基、乙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或 辛硫基等，优选的是甲硫基。
术语“C1-8烷基亚磺酰基”是指有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基， 包括例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、己基亚磺酰 基或辛基亚磺酰基等，优选甲基亚磺酰基。
术语“C1-8烷基磺酰基”是指有1-8个碳原子的烷基磺酰基，包 括例如甲磺酰基、乙磺酰基、丁磺酰基、己磺酰基或辛磺酰基等，优 选甲磺酰基。
术语“一或二C1-8烷基氨基”是指甲氨基二甲基氨基、乙氨基、 丙氨基、二乙基氨基、异丙氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、丁氨 基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊氨基、己氨基、庚氨 基或辛氨基等；优选甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基或丙 氨基；更优选的是甲氨基或二甲基氨基。
术语“一或二C1-8烷基氨基磺酰基”是指例如甲氨基酰基、二甲 基氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、丙氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、 异丙基氨基磺酰基、二异丙基氨基磺酰基、二丁基氨基磺酰基、丁氨 基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰 基、戊氨基磺酰基、己氨基磺酰基、庚氨基磺酰基或辛氨基磺酰基等； 优选甲氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二乙基氨基 磺酰基或丙氨基磺酰基；更优选甲氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基。
术语“二(烷氧羰基)甲基”特别是指二“甲氧羰基”甲基或二 (乙氧羰基)甲基等；优选二(甲氧羰基)甲基。
术语“C1-10烷基”是指有1-10个碳原子的直链或支化碳链，包 括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、 新戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁 基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、异庚基、1- 甲基己基、2-甲基己基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基或1-甲基壬 基等。其中优选的是有1-4个碳原子的烷基，特别优选甲基或乙基。
术语“C1-10烷基羰基”是指带有1-10个碳原子的直的或支化碳 链的羰基，包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、 戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基或 癸酰基等；优选有1-4个碳原子的烷基羰基，更优选乙酰或丙酰基。
术语“C1-10烷基磺酰基”是指有1-10个碳原子的烷基磺酰基， 包括例如甲磺酰基，乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、 异丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基、新戊磺酰基、己磺酰基、庚磺 酰基、辛磺酰基、壬磺酰基或癸磺酰基等；优选有1-4个碳原子的 烷基磺酰基，更优选甲磺酰基或乙磺酰基。
术语“C3-8环烷基”是指有3-8个碳原子的环烷基，特别包括环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选环丙基。
术语“芳基”特别是指碳环芳基，例如苯基或萘基，或杂芳基， 例如吡啶基或呋喃基，优选苯基。
术语“C4-8环烷基”是指有4-8个碳的环烷基，特别包括环丁基、 环戊基、环己基、环庚基或环辛基等；优选环戊基或环己基。
术语“氨基烷基”是指带有氨基和1-8个碳原子的直链烷基， 特别包括8-氨基辛基、6-氨基已基、4-氨基丁基、2-氨基乙基或 氨基甲基；优选2-氨基乙基或氨甲基。
术语“一或二烷基氨基”是指甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、丙 氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、丁氨 基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等；优选甲氨基、二甲基氨基、 乙氨基、二乙基氨基、异丙氨基或二异丙基氨基；更优选的是乙氨基、 二乙基氨基或异丙基氨基。
术语“一或二烷基氨基烷基”特别是指甲基氨乙基、二甲基氨乙 基、乙基氨乙基、甲基氨丙基、二甲基氨丙基、乙基氨丙基、二乙基 氨丙基、甲基氨丁基或二甲基氨丁基等；优选甲基氨乙基、二甲基氨 乙基或乙基氨乙基。
作为Z与氮原子结合的“C1-10烷基”是指有1-10个碳原子的直 的或支化的碳链，实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、 1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-己基丁基、2-乙基丁基、庚基、 异庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、辛基、2-乙基己基、壬基、 癸基或1-甲基王基等。其中优选1-4个碳原子的烷基，特别优选异 丙基或丙基。
术语“芳基羰基”是指苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或3-三氟 甲基苯甲酰基等，优选苯甲酰基。
术语“芳烷基羰基”特别包括苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰 基、1-萘甲基羰基或2-萘甲基羰基等；优选苄基羰基。
术语“芳烷基”特别包括苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基或2 -萘甲基等；优选苄等。
另外，在关于本发明式(2)化合物中取代基的定义中：
术语“C1-4烷氧基羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；优 选甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；更优选的是甲氧羰基。
术语“C1-4烷基”是指有1-4个碳原子的直的或支化的碳链，包 括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；优选甲 基或乙基。
术语“C1-4烷基羰基”是指带有1-4个碳原子的直的或支化碳链 的羰基，包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基；优 选的是乙酰基或丙酰基。
术语“C5-6环烷基”是指有5-6个碳原子的环烷基，包括环戊基 或环己基；优选环己基。
术语“C1-4烷氧基”是指有1-4个碳原子的烷氧基，特别包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或 叔丁氧基等。其中优选甲氧基或乙氧基。
本发明化合物(1)可以形成酸加成盐。另外，根据取代基的品 种，它也可以与碱形成盐。这些盐在可药用的范围内不受限制，具体 包括无机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或 硫酸盐等；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐或对甲苯 磺酸盐等；和有机碳酸盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸 盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸 盐、马来酸盐、苹果酸盐或扁桃酸盐。作为与碱形成的盐，包括与无 机碱形成的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铝盐，以及与有机碱 形成的盐，例如甲胺盐、乙胺盐、赖氨酸盐或鸟氨酸盐等。
优选的本发明化合物列在表1。
在表1列出的化合物中，更优选的本发明化合物是由以下化合物 编号规定的化合物。
化合物编号：
23,29,30,31,53,54,57,58,59, 60,91,92,93,115,119,120,121,156,166,168,201, 205,206,207,244,245,和246。
下面详述合成本发明式(1)化合物的典型方法。
根据本发明，在起始物或中间体带有影响反应的取代基的羟基、 氨基或羧基等的情形，最好是将这些官能基适当保护以进行醚化反 应，然后移除保护基。对于保护基没有限制，只要它们是对典型的取 代基常用的保护基，并且在保护和去保护过程中对其它成分无不利影 响。这些保护基包括例如作为羟基保护基的三烷基甲硅烷基、C1-4烷 氧基甲基、四氢吡喃基、酰基或C1-4烷氧基羰基；作为氨基保护基的 C1-4烷氧基羰基、苄氧基羰基或酰基；作为羧基保护基的C1-4烷基。 去保护反应可以按照对各个保护基团常常实施的方法进行。
在作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含有氧作为X的 化合物可以按照例如以下反应合成： 其中R1、R3、L、m和n如式(1)中定义；Y1是指式(1)中定义的Y， 但是带有式Ⅰ-3中定义结构的取代基Z者除外；R8是指氢、氟、氯、 溴、羟基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基，或C1-8烷氧基。
即，如由以上反应(a-1)可见，作为本发明化合物前体的腈可 以通过将化学式为Y1-(CH2)n-OH的醇与原料联苯基烷基溴在碱存在下 混合来生成。
另外，在作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含有氧作 为X的化合物可以根据例如以下反应来合成：
(a-2) 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中的定义；Y1代表式(1)中定义的 Y，但是带有结构如式Ⅰ-3中定义的Z取代基的Y除外。
即，作为本发明化合物前体的腈可以制备如下：通过在碱存在下 将式Y1-(CH)2-OH代表的醇与原料3-溴-3-磺苯基烷基溴混合以生成 3-溴-3-磺苯基烷基醚，然后通过单羰基化或单烷基化向所形成的醚 中引入取代基-L-COOMe，生成3-溴苯基烷基醚，随后进行与氰基苯基 硼酸衍生物的偶合反应。
反应(a-1)和(a-2)中第一步的醚化反应用脂族醚溶剂(如四氢 呋喃或二乙醚)、非质子烃类(如苯或甲苯)、非质子极性溶剂(如 DMF或HMPA)或它们的混合物进行，作为碱使用的可以是金属氧化物 (如氧化钡或氧化锌)、金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)或 金属氢化物(如氢化钠)等。反应在搅拌下于0-100℃进行3-72 小时。最好是，使用氢化钠、在无水脂族醚如四氢呋喃或乙醚中在20 -80℃进行8-36小时。
作为反应(a-2)第二步的向醚中引入取代基-L-GOOMe的反应可 以按照以下反应(ⅰ)或(ⅱ)进行：
(ⅰ)通过引入一氧化碳进行单羰基化(在L是一个键的情
形)：通过以下步骤可以用甲氧基羰基取代磺。将反应(a-1)第
一步中得到的醚溶在甲醇中，加入二价的钯催化剂和碱(例如叔
胺，如三乙胺)以及任选加入的膦配体(如三苯膦)并在一氧化
碳气氛中于室温或加热下搅拌48小时。优选以二(三苯膦)合
钯或乙酸钯作为催化剂，以二异丙基乙胺或三丁基铝作为碱，在
60-80℃下进行12-36小时。
(ⅱ)用有机锌试剂进行单烷基化(在L是C1-8亚烷基的情
形)：通过以下步骤可以用烷基取代碘。将反应(a-1)第一步
中得到的醚和0价钯催化剂(如四(三苯膦)合钯)溶于溶剂(如
THF或DMF、苯或甲苯、或它们的混合物)中，向此溶液中加入
含有化学式为1-Zn-L-COOMe的烷基锌试剂的THF溶液，在一
氧化碳气氛中于室温或加热下搅拌3-48小时。最好是，用四(三
苯膦)合钯作为催化剂和用THF作为溶剂，在20-80℃下反应6
-36小时。
反应(a-2)第三步的联苯化可以通过一卤化物与氰基苯基硼酸 在钯催化剂存在下反应来进行。此反应通常是在DMF中于搅拌下将自 反应(a-2)第二步得到的一卤化物和二价钯催化剂(如乙酸钯)以 及碱(如三乙胺)和三芳基膦一起加热来进行，得到所要的氰基联苯 化合物。优选在60-100℃进行2-24小时。
另外，在作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含有氮作 为X的化合物可以按照例如以下反应(b-1)和(b-2)来合成： 其中R1、R3、L、m和n的定义同式(1)；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定 义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但Y 上有结构如式I-3中定义的取代基Z者除外；R10是指取代基R4，但 氢和芳基除外；E是一个离去基团，如氯、溴、碘、乙酰氧基或磺酰 氧基。 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定义，R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定 义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但Y 上带有如式(Ⅰ-3)中所定义结构的取代基Z者除外；Ar代表芳基； E是一个离去基团，如氯、溴、碘、酰氧基或磺酰氧基。
反应(b-1)和(b-2)的N-烷基化可以采用已知的烷基化条件 进行。即，起始物联苯基烷基溴可以与化学式Y1-(CH2)n-OH2的胺在无 机盐(如碳酸钾)或作为碱起作用的胺(如叔胺)存在下反应，生成 作为本发明化合物的仲胺。此化合物可以与式R4-E的烷基化试剂反 应，生成作为本发明化合物的叔胺。以上反应的进行通常是，将胺与 烷基化试剂以任选的比率在合适的溶剂中混合，然后在冷却下，室温 下或加热下搅拌1-96小时。通常，使用无机盐(如碳酸钾或碳酸钠) 或有机叔胺(如三乙胺或吡啶)作为碱，使用醇(如甲醇或乙醇)、 烃类(如苯或甲苯)或不影响反应的溶剂(如THF、二噁烷、乙腈、 DMF或DMSO)或它们的混合物作为溶剂，在烷基化试剂与胺的比例为 1∶10-10∶1下进行反应。优选在烷基化试剂与胺之比为1∶5-1∶ 1的条件下在室温或加热下进行2-24小时。
在作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含有硫作为X的 化合物可以按照以下反应(C-1)和(C-2)合成： 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定 义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1是式(1)中定义的取代基Y，但是带 有式(Ⅰ-3)中定义结构的取代基Z者除外；E是一个离去基团，例 如氯、溴、碘、磺酸基。
(c-z) 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定 义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但带 有式Ⅰ-3中所定义结构的取代基Z者除外；E是一个离去基团，如氯、 溴、碘或磺酸基。
反应(C-1)和(C-2)的硫醚化可以采用已知的硫醚化条件进行。 通常是将烷基卤化物与硫醇以任意比率在合适的溶剂中于碱(如氢氧 化钠或氨)存在下混合，并在冷却下、室温下或加热下搅拌30分钟 至96小时。作为溶剂，可以使用不与反应发生作用的化合物，例如 水、乙醇、DMF或甲苯；作为碱，可以使用氢氧化钠、氨或碳酸铯等。 进行反应时最好是将烷基卤化物与硫醇以1∶5-5∶1的比率混合， 在室温或加热下搅拌30分钟至24小时。
另外，所形成的硫醚可以在例如以下反应(d)中进行氧化，生 成式(1)化合物中含有亚砜或砜作为X的化合物。 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1)中 定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但 是带有式Ⅰ-3定义结构的取代基Z者除外。
反应(d)的氧化可以根据在“实施化学讲座”(第4版)24， Organic Synthesis(有机合成)Ⅵ-杂元素。金属元素化合物-， P.350-373(日本化学协会编)中所述的方法进行。通常，使用硫醚或 亚砜进行反应，用水或醇类如乙醇作为溶剂，用过氧化氢、过乙酸、 偏高碘酸或间氯过苯甲酸等作为氧化剂，在冷却、室温或加热下搅拌 30分钟至24小时。优选在0-20℃下反应30分钟至12小时以得到 亚砜，在0-80℃下反应1-12小时以得到砜。
另外，作为本发明式(1)化合物前体的腈类之中，含酰氨基作 为X的化合物可以按照例如以下的反应(e-1)和(e-2)合成： 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟 基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中 定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但 带有式Ⅰ-3中定义的结构的Z取代基者除外；G是卤素、酰氧基、对 硝基苯氧基或羟基等。 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟 基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1) 中定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)的取代基Y，但带有 式Ⅰ-3中定义结构的取代基Z者除外；G是卤素、酰氧基、对硝基苯 氧基或羟基等。
(e-1)和(e-2)的反应可以采用已知的酰氨化反应条件进行。通 常，酰胺可以通过将羧酸的活性衍生物与胺化合物在碱存在下于适合 酰化的溶剂中混合得到。作为供使用的羧酸活性衍生物，使用活性酯 如酰基卤化物、混合酸酐或对硝基苯酚等，在冷却或室温条件下反应 30分钟至24小时。优选在卤化烃(如二氯甲烷)、脂族醚(如THF 或二乙醚)或诸如乙腈或DMF等溶剂或者它们的混合物中，用叔胺(如 三乙胺)作为碱，在0-20℃下反应1-18小时。
这些酰胺也可以通过胺和羧酸在缩合剂(如碳化二亚胺)存在下 进行缩合反应得到。在这种情形，卤化烃类的DMF或氯仿适合作为溶 剂，而N，N-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-(3-(N，N-二甲基氨基) 丙基)碳化二亚胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰叠氮或二乙基磷酰氰适 合作为缩合剂。反应通常在冷却下或室温下进行2-48小时。
另外，在作为本发明式(1)化合物前体的腈类化合物中，含有 磺酰胺结构作为X的化合物可以按照例如以下反应(f-1)或(f-2) 合成： 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟 基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中 定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但 带有结构如式Ⅰ-3中定义的Z取代基的Y除外。 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、氯、溴、羟 基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中 定义的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y，但 带有结构如式Ⅰ-3中定义的Z取代基的Y除外。
(f-1)和(f-2)反应可以通过胺与磺酸的活性衍生物在合适的溶 剂中于碱存在下进行，生成所要的磺酰胺。作为磺酸的活性衍生物， 优选用磺酰卤化物，反应在卤化烃(如二氯甲烷)、脂族醚(如THF 或二乙醚)、诸如乙腈或DMF等溶剂或溶剂混合物中于0-20℃下进 行1-24小时，使用叔胺(如三乙胺)作为碱。
另外，在作为本发明(1)化合物前体的腈类之中，含有尿素结 构作为X的化合物可用按照以下反应(g)来合成： 其中R1、R3、L、m和n的定义同式(1)；R9代表氟、氯、溴、羟基 或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1)中 定义的取代基R2之中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定义的取代基Y， 但是带有结构如式Ⅰ-3定义的取代基Z的Y除外。
即，含有尿素结构作为X的化合物可以通过作为原料的胺与异氰 酸酯衍生物在合适的溶剂中于冷却至加热的条件下反应来制得。此反 应中使用的溶剂可以是DMF、THF、二噁烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、 DMSO、苯或甲苯等。
通过以上反应(a-1)、(a-2)、(b-1)、(b-2)、(c-1)、 (c-2)、(d)、(e-1)、(e-2)、(f-1)、(f-2)和(g)制 得的作为本发明化合物前体的腈类可以通过以下的脒化反应转化成 苯甲脒衍生物，它们是本发明化合物。 其中R1、R3、L、x、m和n定义同式(1)；Y1代表式(1)中定义的 取代基Y，但是带有结构如式Ⅰ-3定义的取代基Z的Y除外；R9代表 氟、氯、溴、羟基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧 基，或式(1)中定义的取代基R2之中的甲氧羰基；R11代表C1-4烷基。 此脒化反应采用下面(ⅲ)至(ⅳ)中详述的反应条件进行：
(ⅲ)通过用卤化氢在乙醇溶液中酰亚胺化进行脒化：由腈类 和醇得到亚胺酸酯的反应可以通过将烷氧基甲基苯基苯甲 腈于搅拌下溶在有1-4个碳原子(R11OH)的含卤化氢(如 氯化氢或溴化氢等)的醇中来进行。反应通常在-20～30 ℃下进行12-96小时。最好是在氯化氢的甲醇或乙醇溶液 中于-10至+30℃进行24-72小时。亚胺酸酯与氨之间的 反应是在含有氨或胺(如羟基胺、肼或氨基甲酸酯)的1 -4碳原子的醇(如甲醇或乙醇)中，或在脂族醚(如二乙 醚)中，或在卤化烃(如二氯甲烷或氯仿)或它们的混合 物中搅拌亚胺酸酯来进行，以得到作为本发明化合物的苯 甲脒衍生物。此反应经常在-10至+50℃下进行1-48小 时。优选在0-30℃下进行2-12小时。
(ⅳ)通过直接鼓入卤化氢气制备亚胺酸酯进行脒化；腈与醇 的反应可进行如下。将腈溶在脂族醚(如二乙醚)或卤化 烃(如氯仿)或非质子溶剂(如苯)中，加入等当量或过 量的有1-4个碳原子的醇(R11OH)，在-30～0℃和搅拌 下鼓入卤化氢(如氯化氢或溴化氢)30分钟至6小时，然 后停止鼓气，在0-50℃下搅拌3～96小时。优选在-10～ 0℃和搅拌下于含等当量或过量的甲醇或乙醇的卤化烃中 鼓入氯化氢1～3小时，然后停止鼓气，在10～40℃搅拌8 -24小时。将所形成的亚胺酸酯在含有氨或胺(如羟胺、 肼或氨基甲酸酯)的有1-4个碳原子的醇(如甲醇或乙醇) 溶剂中，或在脂族醚溶剂(如乙醚)或卤化烃溶剂(如氯 仿)或其混合物中搅拌，可以转化成本发明化合物苯甲脒 衍生物(1)。此反应通常在-20～+50℃下进行1～4小 时。优选在饱和的氨/乙醇溶液中于0-30℃下进行2-12 小时。
在本发明式(1)化合物中，具有取代基Y且其中的取代基Z具 有式Ⅰ-3定义的结构的化合物，可以通过先用以上反应(h)生成取 代基中有仲氨基的苯甲脒化合物，然后进行以下的(j-1)和(j-2) 亚胺酰化反应来制得： 其中R1、R3、R6、L、W、X、Z、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、 氯、溴、羟基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基， 或式(1)定义的取代基R2中的甲氧羰基。
(j-2) 其中R1、R3、R6、L、W、X、Z、m和n同式(1)中定义；R9代表氟、 氯、溴、羟基或被保护的羟基、氨基或被保护的氨基、C1-8烷氧基， 或式(1)定义的取代基R2中的甲氧羰基。
此亚胺酰化反应的进行方式是，将取代基Y中有仲氨基的苯甲脒 化合物与等当量或过量的亚胺酸酯在水或有1-4个碳原子的醇(如 甲醇或乙醇)或脂族醚(如二乙醚)或卤化烃(如氯仿)或极性溶剂 (如DMF和DMSO)或其混合物中于碱存在下搅拌混合。反应通常在室 温下进行1-24小时。作为碱，可以使用N-甲基吗啉、三乙胺、二 异丙基乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾等。
在本发明的式(1)化合物中，含有羧基作为R2的化合物是通过 以上反应(h)、(j-1)和(j-2)制备的苯甲脒化合物中含有甲氧 羰基作为R9的化合物进行酯水解而得到的。此水解反应可根据需要在 碱性、酸性或中性条件下进行。在碱性条件下的反应中，可以使用氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡等作为碱；在酸性条件下， 可使用的酸包括盐酸、硫酸或Lewis酸，例如三氯化硼、三氟乙酸或 对甲苯磺酸等；而在中性条件下，包括卤离子如碘化锂或溴化锂与硫 醇或硒醇的碱金属盐，碘代三甲基硅烷和酶(如酯酶)。使用的溶剂 包括极性溶剂，例如水、醇、丙酮、二噁烷、THF、DMF、DMSO等或它 们的混合物。反应通常在室温或加热下进行2-96小时。合适的反应 温度或反应时间等条件随使用的反应条件而变，可以用常规方法适当 选择。
在由以上方法得到的取代基R2是羧基的化合物中，可以用以下方 法(ⅴ)、(ⅵ)或(ⅶ)将羧基转化成酯：
(ⅴ)由羧基转化成烷氧基羰基：羧基可以通过以下步骤转化成 烷氧基羰基。将式(1)化合物中含有羧基作为取代基R2的化合物与 等当量或过量的烷基化试剂(例如甲基酰氧基氯，如甲基乙酰氧基氯 或甲基新戊酰氧基氯，或烯丙基氯，或苄基氯)在卤化烃(如二氯甲 烷)或脂族醚(如THF)或非质子溶剂(如DMF)或它们的混合物中， 于叔胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下在-10～+80℃反应1- 48小时。优选用等当量至略微过量的烷基化试剂在二异丙基乙胺存在 下于20-60℃反应2-24小时。
(ⅵ)由羧基转化成芳基烷氧基羰基：羧基可以通过以下步骤转 化成芳基烷氧基羰基。将式(1)化合物中含有羧基作为取代基R2的 化合物与等当量或过量的醇(如苄基醇)在卤化烃溶剂(如二氯甲烷) 中于酸催化剂(如氯化氢、硫酸或磺酸)存在下反应。此反应通常在 室温或加热下进行1-72小时。优选用等当量至稍过量的醇在二异丙 基乙胺存在下于20-60℃反应2-24小时。
(ⅶ)羧基转化成芳氧基羰基：式(1)化合物中含羧基作为取 代基R2的化合物通过与等当量或过量的有羟基的芳族化合物(如苯 酚)在脂族醚(如二乙醚)溶剂中于缩合剂(如二环己基碳化二亚胺) 存在下反应，可以将羧基转化成芳氧基羰基。此反应通常在0-50℃ 下进行1-48小时。优选在室温进行3-24小时。
另外，含羧基作为R2的化合物可以用已知方法转化成含氨基甲酰 基的化合物，例如，用草酰氯等处理羧基以形成酸性卤化物，并与氨 溶液反应。类似地，通过与N-甲基-N-甲氧基胺反应，可以将酸性卤 化物转化成N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基，随后通过与各种烷基镁 试剂反应可以转化成烷基羰基。
在用以上方法合成的本发明化合物中，含有脒基作为取代基A的 化合物可以通过构成脒基的氮的一个电子，用以下方法(ⅸ)、(ⅹ) 或(ⅹⅰ)引入各种羰基。
(ⅸ)脒基的芳氧基羰基化：芳氧基羰基可以经过构成脒基的氮中 电子之一引入，具体方法是，将式(1)化合物中含脒基作为取代基A 的化合物与等当量至过量的氯甲酸芳基酯(如氯甲酸苯酯)在水与卤 化烃(如二氯甲烷)的混合溶剂中于碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)存 在下搅拌。反应通常在-10～+40℃下进行3-48小时。优选用等当 量或稍过量的氯甲酸芳基酯在0-30℃反应6-24小时。
(ⅹ)脒基的烷氧羰基化：烷氧羰基可以经过构成脒基的氮中的 电子之一引入，具体方法是，将式(1)化合物中含脒基作为取代基A 的化合物与等当量至过量的烷基碳酸对硝基苯基酯在无水溶剂(如 THF或DMF)中于碱(如金属氢化物，例如氢化钠，或叔胺)存在下 在-10～+30℃反应3-48小时。优选用等当量至稍过量的烷基碳酸 对硝基苯酯在叔胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下于-10～+40 ℃反应6-24小时。
(ⅹⅰ)脒基的芳基羰基化：通过使式(1)化合物中含有脒基作 为取代基A的化合物与等当量或过量的芳香羧酸酰氯(如苄酰氯)在 卤化烃(如二氯甲烷)或诸如THF、DMF或吡啶等溶剂或其混合物中 于碱(如胺)存在下在-10～+30℃下反应1-48小时，可以经由构 成脒基的氮中的电子之一引入芳基羰基。最好是，与等当量至稍过量 的芳香羧酸酰氯在胺(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下于- 10～+40℃下反应2-24小时。
另外，式(1)化合物可以通过本领域技术人员经常使用的其它 公知的醚化、脒化、水解、烷基亚胺酰化、酰胺化或酯化方法的任意 组合来制备。
上面制得的烷氧基甲基苯基苯甲脒衍生物(1)可以通过例如萃 取、沉淀、分级层析、分级结晶或重结晶等来分离。另外，本发明化 合物的可药用盐可以通过化合物进行通常的成盐反应来制备。
本发明的联苯基脒衍生物及其可药用盐具有抑制FXa活性的作 用，可以作为预防和/或治疗药剂，临床上作为FXa抑制剂对抗血栓 栓塞，例如心肌梗塞、脑血栓形成、外周动脉血栓形成或深位静脉血 栓形成。
另外，本发明的联苯基脒可以与可药用载体构成药物组合物，并 且可以以各种剂型口服或非肠道给药。非肠道给药包括例如静脉内、 皮下、肌内、透皮、直肠内、经鼻和吸入法给药。
药物组合物的剂型包括：在口服给药情形下，可以使用例如片 剂、丸剂、粒剂、粉剂、溶液、悬浮液、糖浆剂或胶囊等。
作为制备片剂的方法，可以通过使用可药用载体如赋形剂、粘合 剂或崩解剂等的常规技术来形成。同样，丸剂、粒剂或粉剂形式可以 通过使用赋形剂等以常规技术，按照与片剂相同的方式制备。溶液、 悬浮液或浆剂形式，可以通过使用甘油酯、醇、水或植物油以常规技 术制备。胶囊形式可以通过用颗粒、粉末或溶液等装入明胶制的胶囊 来制备。
在用于非肠道给药的药物中，在静脉内、皮下或肌内给药的情 形，可以以注射方式给药。注射液可以通过将联苯基脒衍生物溶在水 溶性溶液(如生理盐水溶液)或由有机酯(例如丙二醇、聚乙二醇或 植物油等)构成的水不溶性溶液来制备。
在透皮给药的情形，可以使用例如药膏或乳油的剂型。药膏可以 通过将联苯基脒衍生物与脂肪、油或凡士林混合来制备，乳油可以通 过将联苯基脒衍生物与乳化剂混合来制备。
在直肠给药的情形，可以是使用明胶软胶囊的栓剂形式。
在经鼻给药的情形，可以使用由液体或粉末组合物构成的制剂。 作为液体制剂的基料，使用水、盐溶液、磷酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲 液等，其中还可含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或增稠 剂。粉剂的基料可以包括吸水性物质，例如高度水溶的聚丙烯酸酯、 纤维素低烷基醚、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、直链淀粉或支链淀粉 等，或不吸水物质，例如纤维素、淀粉、蛋白质、胶或交联的乙烯基 聚合物。优选用吸水性物质。这些物质可以混合使用。另外，在粉末 制剂中可以加入抗氧化剂、着色剂、防腐剂、保存剂或抗菌剂。液体 或粉末制剂可以用例如喷雾装置给药。
在滴眼给药的情形，可以使用水基或非水基滴眼剂。在水基滴眼 剂的情形，可以使用灭菌和纯化水或生理盐水作为溶剂。在只用灭菌 和纯化水作为溶剂时，通过加入悬浮液如表面活性剂或离分子量增稠 剂可以形成水基的滴眼悬浮剂，或者通过加入增溶剂如非离子型表面 活性剂形成可溶性的滴眼剂。在非水基滴眼剂中，通过使用可注射的 非水溶剂作为溶剂，可以形成非水基滴眼悬浮剂。
在用滴眼剂之外的其它方法经眼给药时，可以使用诸如眼药膏， 敷用的溶液、扩散剂或嵌入剂等剂型。
另外，在经鼻或口吸入的情形，经由例如吸入喷雾装置等吸入含 有联苯基脒衍生物和通常使用的药物赋形剂的溶液或悬浮液。另外， 可以通过直接发与肺接触的吸入器施用干粉形式的联苯基脒衍生 物。
若有必要，可以向这些制剂中加入可药用的载体，例如等渗剂、 保存剂、防腐剂、润湿剂、缓冲剂、乳化剂、分散剂或稳定剂等。
需要时还可通过加入灭菌剂、用阻留细菌的过滤器过滤或者用加 热或辐射等方法将这些制剂灭菌。或者是，可以制成一种无菌的固体 制剂，它可以在使用前即时溶解或悬浮在合适的无茵溶液中以供使 用。
本发明的联苯基脒的剂量依疾病的类型、给药途径或患者的症 状、年龄、性别或体重等而不同，但一般来说，在口服给药的情形约 为每人每天1-500mg，优选每人每天10-300mg，而在静脉内、皮下、 肌内、透皮、直肠内、经鼻、滴注或吸入的情形，约为每人每天 0.1-100mg，优选0.3-30mg。
当本发明的联苯基脒作为预防剂使用时，可以根据各自的条件， 按照熟知的方式给药。 实施方案
下面的制备实施例、实施方案和实验将对本发明进行示例说明， 但本发明的范围不以任何方式受这些实施例的限制。 制备实施例1： 3-氨基-5-羟甲基苯甲酸甲酯：
在氮气流下将85g 3-硝基-5-甲氧羰基苯甲酸溶于200ml THF 中，在冰冷却和搅拌下加入43.4ml硼烷二甲基硫醚复合物。搅拌18 小时后，加入200ml水，然后加96g碳酸钾。用乙酸乙酯萃取，有机 层用盐水洗。用硫酸镁干燥后，将形成的固体溶在800ml乙酸乙酯中， 加入750mg 10％pd/c，在氢气流下继续搅拌。反应完成后，过滤， 将滤液浓缩，得到64g标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ2.30(s,1 H),3.89(s,3H),4.64(s,1H),6.89 (s,1H),7.26(s,1H),7.39(s,1H). 制备实施例2： 5-羟甲基-3-碘苯甲酸甲酯：
将34.3g制备实施例1得到的化合物溶于200ml THF中，在冰冷 却和搅拌下加入75g氢碘酸。
加入100ml含13.73g亚硝酸钠的溶液。在0℃下搅拌40分之后， 加入含34.6g碘化钾的150ml溶液。在40℃搅拌2小时后，加入300ml 水并浓缩之。用乙酸乙酯萃取，有机层用盐溶液洗。用硫酸钠干燥后， 经硅胶柱层析纯化，得到23.1g(42％)标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.81(t,1 H,J=5.6Hz),3.92(s,3H),4.72(d,1 H,J=5.6Hz),7.93(s,1H),7.98(s,1 H),8.29(s,1H). 制备实施例3： 二羟基-(3-氰基苯基)硼烷：
将20g 3-溴苯甲腈溶于100ml无水THF中，并在氮气氛下加入 37.6ml三异丙氧基硼烷。将该溶液冷却至-78℃，在搅拌下于30分 钟内滴加98.3ml 1.6M正丁基锂己烷溶液。在室温下搅拌30分后冷 却至0℃，加入220ml 4M硫酸。将溶液加热回流过夜，然后再冷却到 0℃。加入340ml 5M NaOH，用200ml二乙醚萃取。除去水层，加入 6M盐酸至pH为2。用300ml乙酸乙酯萃取2次，用硫酸镁干燥，然 后去除溶剂。得到的粗产物自DMF/水中重结晶，得到11.6g(72％)标 题化合物，为针形浅黄色晶体。 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：δ7.6～8. 3(m,4H),8.5(brs,2H). 制备实施例4 3-(3-氰基苯基)-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯：
在氮气流下将3.08g自以上制备实施例2得到的化合物溶于 500ml无水THF中，向此溶液中加入自制备实施例3得到的2.32g化 合物、2.18g碳酸钾和456mg四(三苯膦)合钯，在90℃下加热搅拌 过液。加水使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，然后去除 溶剂。用硅胶柱层析纯化，得到2.05g(73％)标题化合物，为无色 晶体。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ2.1(brs, 1H),3.96(s,3H)，4.84(d,2H,J=3.7 Hz),7.5～8.2(m,7H)。
根据与制备实施例4相同的方法，合成列在表2中的制备实施例 5-10的化合物。 制备实施例11： 3-(3-氰基苯基)-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯：
向1.0g自以上制备实施例4得到的化合物加入20ml二乙醚，形 成悬浮液，然后慢慢滴加0.5ml三溴化磷。将反应物溶液在室温下搅 拌19小时，进行萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸钠干燥，然后 减压除去溶剂，得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.2g，98％)。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ3.97(s,3 H),4.58(s,2H),7.5～7.9(m,5H),8. 1～8.2(m,2H). 制备实施例12： 3-(3-氰基苯基)-5-(氨甲基)苯甲酸甲酯：
将1.1g自以上制备实施例11得到的化合物溶在33ml DMF中， 加入325mg叠氮化钠。室温下搅拌反应物溶液2小时后，加入80ml 水和120ml乙酸乙酯以萃取有机物质，水层用100ml乙酸乙酯萃取两 次。萃取液用饱和盐溶液洗，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得 到浅黄色油质3-(3-氰苯基)-5-(叠氮甲基)苯甲酸甲酯粗产物。GC- MC(M-N2)=264。
将上面得到的3-(3-氰苯基)-5-(叠氮甲基)苯甲酸甲酯置于烧瓶 内，溶在66ml乙醇中，加入1.1g钯/碳酸钡后，用氢置换烧瓶内的 空气。室温下继续搅拌6小时，用硅藻土滤除催化利，将滤液浓缩， 用硅胶层析纯化，得到794mg标题化合物(两步总产率：90％)。 GC-MS(M-H)=265。 制备实施例13： 3-(3-氰基苯基)-5-[((N-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨甲基]苯甲 酸甲酯：
将5.5g自以上制备实施例12得到的化合物溶于150ml无水THF 中。向此溶液中加入7.92g 4-氨甲基-(N-叔丁氧羰基)哌啶并在室温 下搅拌过夜。将该溶液倒入0.5M硫酸氢钾溶液中使反应停止，用乙 酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥后除去溶剂，得到10g标题化合物(硫酸 氢钾盐，定量产率)。 1H-NMR,(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.3 (m,2H),1.43(s,9H),1.7～2.0(m,3 H)2.6～2.8(m,4H),3.95(s,3H),4.0 ～4.2(brs,4H),7.5～7.7(m,2H),7.9 ～8.0(m,2H),8.20(s,2H).
根据与制备实施例13相同的方法，合成表2中列出的制备实施 例14化合物。 制备实施例15： 3-(3-氰基苯基)-5-[((N-叔丁氧羰基)哌啶-4-羰基)氨甲基]苯甲酸 甲酯：
将53mg自以上制备实施例12得到的化合物溶于2.0ml氯仿中。 向此溶液中加入57mg(N-叔丁氧羰基)异哌啶甲酸、27mg HOBt和 48mg EDCI盐酸盐，并在室温下搅拌过夜。将此反应混合物流经Barian 公司制造的用于固相萃取的阳离子交换树脂柱SCX和用于固相萃取的 阴离子交换树脂柱，用甲醇萃取并除去杂质。将萃取液浓缩，得到 100mg标题化合物，定量产率。
MS(M+1)=478。
根据与实施例15相同的方法，合成列在表2中的制备实施例16 -22化合物。 制备实施例23： 3-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基哌啶)-4-基甲基]-N-甲基氨 甲基]苯甲酸甲酯：
将464g以上制备实施例13的化合物溶在13ml二甲基甲酰胺中， 加入276mg碳酸钾和94μl甲基碘，搅拌6小时后进行萃取。有机层 用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经硅胶层析纯化，得到289mg 标题化合物(产率：61％)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.9
(m,5H),1.49(s,9H),2.22(s,3H)2.
2～2.3(m,2H),2.5～2.8(m,2H),2.70
(t,2H,J=12.0Hz),3.57(s,2H),3.9
6(s,3H),4.0～4.2(m,2H),4.64(s,1
H),4.72(s,1H),7.5～7.7(m,2H),7.
72(s,1H),7.85(d,1H,J=7.6Hz),8.
01(s,1H),8.12(s,1H).
按照与制备实施例23相同的方法，合成列在表2的制备实施例 24-27化合物。 制备实施例28 3-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-N-乙酰氨 基甲基]苯甲酸甲酯：
将464g以上制备实施例13的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中 并加入277μl三乙胺。加入92μl乙酰氯，继续搅拌2小时。将其倒 入碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐溶液洗，用硫酸钠 干燥，减压除去溶剂，经硅胶层析纯化，得到349mg标题化合物(产 率：69％)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～2.0
(m,5H),1.45&1.46(s,9H),2.15＆2.
21(s,3H),2.5～2.8(m,2H),3.2～3.
3(m,2H),3.96＆3.97(s,3H),4.0～4.
3(m,2H),4.64＆4.72(s,2H),7.4～8.
0(m,6H),8.1～8.2(m,1H).
按照与制备实施例28相同的方法，合成列在表2中的实施例29 -32化合物。 制备实施例33： 3-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基]-N-三氟乙 酰氨甲基]苯甲酸甲酯：
在氮气氛下将2.0g以上制备实施例13的化合物溶于20ml无水 DMF中，冷却至0℃，在搅拌下依次加入1.38ml三乙胺和0.70ml三 氟乙酸酐。室温下搅拌5小时后，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯进 行萃取，有机层用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗，用硫酸镁干燥，去除溶 剂。经硅胶柱层析纯化，得到1.46g(78％)标题化合物。
MS(M+1)=560。 制备实施例34： 3-(3-氰基苯基)-5-[2-[(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基]甲基] 苯甲酸甲酯：
将24g氢化钠(60％油分散体)悬浮在2.0ml二甲基甲酰胺中， 加入含154mg 1-叔丁氧羰基-4-(2-羟乙基)哌嗪的2.0ml二甲基甲 酰胺溶液，搅拌10分钟。冷却至-30℃后，加入143mg制备实施例 11在2.0ml二甲基甲酰胺中的溶液，在-30℃至室温下搅拌4小时。 将其倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱 和盐水洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，用硅胶层析纯化，得到 21mg(产率10％)标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.45(s,9 H),2.4～2.5(m,4H),2.66(t,2H,j=5. 9Hz),3.4～3.5(m,4H),3.66(t,2H,j =5.8Hz),3.97(s,3H),4.65(s,2H), 7.5～8.2(m,7H) 制备实施例35： 3-(3-氰基苯基)-5-[(1-乙酰哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲酸甲酯：
将400mg制备实施例9化合物溶于20ml甲醇中，在冰冷却和搅 拌下加入20ml 2N盐酸。在0℃至室温下搅拌7小时后浓缩，得到3-(3- 氰基苯基)-5-(哌啶-4-基甲氧基甲基)苯甲酸甲酯粗产物。将其溶在 20ml二氯甲烷中，加入3.0ml三乙胺。在冰冷却和搅拌下加入460μl 乙酰氯，在0℃至室温下继续搅拌18小时，倒入饱和硫酸氢钾溶液中， 用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗，然后用饱和盐水 洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，用硅胶柱层析纯化，得到260mg (产率74％)标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.3 (m,2H),1.7～2.0(m,3H),2.09(s,3 H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3. 06(td,1H,J=13.2,2.0Hz),3.2～3.5 (m,2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),3. 97(s,3H),4.65(s,2H),4.5～4.8(m, 1H)7.58(t,1H,J=7.8Hz),7.6～7.8 (m,1H),7.72(s,1H),7.85(d,1H,J= 7.9Hz),7.90(s,1H),8.03(s,1H),8. 17(s,1H) 制备实施例36： 3-(3-氰基苯基)-5-((1-(叔丁氧羰基甲基)-4-哌啶基)甲氧基甲基) 苯甲酸甲酯：
在氮气氛下将制备实施例37得到的100mg 3-(3-氰基苯基)-5- (哌啶-4-基甲氧基甲基)苯甲酸甲酯溶于5ml无水乙醇中，加入56mg 碳酸钾和69μl溴乙酸叔丁酯并在60℃下搅拌过液。去除溶剂，经硅 胶层析纯化，得到10mg(7.6％)标题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.2～1.4 (m,2H),1.46(s,9H),1.6～1.8(m,3 H),2.17(d,J=11Hz,2H), 2.96(d,J=9Hz,2H),3.11(s,2H),3. 38(d,J=6.3Hz),3.96(s,3H),4.60 (s,2H),7.5～7.9(m,5H),8.03(s,1 H),8.15(s,1H) 制备实施例37： 3-(3-氰基苯基)-5-((2，2，2-三氟-N-((1-(2-羟乙基)(4-哌啶基)) 甲基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯：
向制备实施例35得到的化合物中加入5ml三氟乙酸，在0℃下搅 拌30分。除去溶剂，在氮气氛下向此溶液中加入20ml无水甲醇，再 加入300mg碳酸钾和250μl 2-溴乙醇，在60℃搅拌过液。除去溶剂， 经硅胶层析纯化，得到220mg(71％)标题化合物。
MS(M+H)=504 制备实施例38： 3-(3-氰基苯基)-5-[2-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲 酸：
将1.43g制备实施例9化合物溶于2ml甲醇中，加入2ml水。加 入1.54ml 4N氢氧化锂溶液并在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵 水溶液酸化后，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸 镁干燥，除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到1.03g(产率74％)标题 化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.3 (m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3 H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3. 05(td,1H,J=13.2,2.0Hz),3.2～3.5 (m,2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),4. 65(s,2H),4.6～4.8(m,1H),7.60(t, 1H,J=7.8Hz),7.6～7.8(m,1H),7.74 (s,1H),7.85(d,1H,J=7.9Hz),7.90 (s,1H),8.03(s,1H),8.16(s,1H) 制备实施例39： 3-(3-氰基苯基)-5-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲 酸二甲酰胺：
将300mg制备实施例38化合物溶于10ml二氯甲烷中，在0℃下 依次加入116μl草酰氯和135μl吡啶，在0℃下搅拌1小时。向此反 应溶液中滴加40％二甲胺溶液，室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢 钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥，除 去溶剂。形成的粗产物用硅胶柱层析纯化，得到268mg(产率84％)标 题化合物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ51.0～1.3 (m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3 H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3. 0(brs,4H),3.14(s,3H),3.2～3.5(m, 2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),4.65 (s,2H),4.6～4.9(m,1H),7.60(t,1H, J=7.8Hz),7.6～7.8(m，1H),7.74(s, 1H),7.86(d,1H,J=7.8Hz),7.92(s, 1H),8.04(s,1H),8.17(s,1H) 制备实施例40： 1-乙酰基-3-(3-氰基苯基)-5-[2-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基 甲基]苯：
将291mg制备实施例38化合物溶于10ml二氯甲烷中，在0℃下 依次加入116μl草酰氯和135μl吡啶并在0℃下搅拌1小时。随后加 入76mg N，O-二甲基羟胺盐酸盐并在室温搅拌1小时。加入饱和碳酸 氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干 燥，除去溶剂。将得到的粗产物溶在10ml四氢呋喃中，在0℃和氮气 氛下加入2.29ml溴化甲基镁。在0℃搅拌40分钟后，加入稀盐酸， 用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶 剂，经硅胶柱层析纯化，得到190mg(产率65％)标题一物。 1H-NMR(270MHz,CDCl3)：δ1.0～1.3 (m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3 H),2.09(s,3H),2.56(td,1H,J=12. 8,2.9Hz),3.06(td,1H,J=13.2,2.0 Hz),3.2～3.5(m,2H),3.83(brd,1H, J=13.5Hz),4.65(s,2H),4.5～4.7.(m, 1H),7.60(t，1H,J=7.9Hz),7.6～7.8 (m,1H),7.70(s,1H),7.85(d,1H,J= 7.9Hz)7.90(s,1H),8.02(s,1H),8. 16(s,1H) 实施例1 3-(3-脒基苯基)-5-[(4-哌啶基)甲氧基甲基]-5-苯甲酸甲酯·盐：
将6.0g制备实施例9化合物溶于60ml二氯甲烷中并加入3.0ml 甲醇。在冰冷却和搅拌下鼓入氯化氢气。在0℃下搅拌30分，接着在 室温下搅拌20小时后，将其浓缩成干固体。加入30ml饱和的氨/乙 醇溶液，室温下搅拌5小时后浓缩。得到的粗产物用Hp-20柱层析法 纯化(30g，洗脱液：水/甲醇)，得到标题化合物(4.89g，产率99 ％)。 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：δ1.31. 5 (m,2H),1.72.0(m,3H),2.72.9(m,2 H),3.23.3(m,2H),3.38(d,2H,J=6. 3Hz),3.91(s,3H),4. 64 (s，2H),7. 6 9(t,1H,J=7,9Hz),7. 86(d,1H,J=7. 9Hz),7.99(s,1H),8.02(s,1H),8. 0 7(d.1H,J=7.6Hz),8.15(s,1H),8.28 (s,1H)，8.55&8.85(brs,1H),9.19& 9.52(s,2H).
按照与以上实施例1相同的反应，只是用HPLC(ODS，洗脱液： 水/甲醇)代替Hp-20柱层析进行分离与纯化，合成表3中列出的实 施例2-40化合物。 实施例41 3-(3-脒基苯基)-5-[(1-乙酰基亚氨酰基-4-哌啶基)甲氧基甲基]苯 甲酸甲酯·盐：
向4.79g实施例1化合物和3.10g乙酰亚氨酸乙酯单盐酸盐中加 入50ml乙醇。在冰冷却和搅拌下滴加5.25ml三乙胺。将温度由0℃ 升至室温后，继续搅拌36小时，将产物浓缩成干固体。用HPLC(ODS， 洗脱液：水/乙醇)纯化，得到经合物(4.37g，产率：82％)。 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：δ1.1～1. 4(m,2H),1.7～2.1(m,3H),2.50(s,3 H),3.0～3.5(m,4H),3.8～4.0(m,1H), 3.91(s,3H),4.0～4.2(m,1H),4.64 (s,2H),7.74(t,1H,J=7.8Hz),7.87 (d,1H,J=7.6Hz),8.00(s,1H),8.03 (s,1H),8.07(d,1H,J=7. 6Hz),8.16 (s,1H)8.28(s,1H),8.64&9.20(brs, 1H),9.25&9.54(brs,2H)
按照与上面实施例41相同的反应，合成表3中列出的实施例42 -57化合物。
另外，利用与以上相同的反应，只是用丙酮亚氨酸乙酯单盐酸盐 代替乙酰亚氨酸乙酯单盐酸盐，合成了列在表3中的实施例58-59 化合物。
再者，利用与以上相同的反应，只是用羟基乙酰亚氨酸乙酯单盐 酸盐代替乙酰亚氨酸乙酯单盐酸盐，合成了列在表3的实施例60化 合物。 实施例61 3-(3-脒基苯基)-5-[(1-乙酰亚氨酰基-4-哌啶基)甲氧基甲基]苯 甲酸·盐酸盐：
将2.71g实施例41化合物溶于27ml 2N盐酸中，在70℃下搅拌 24小时，浓缩成干固体，用HPLC法分离和纯化(ODS，洗脱剂：水/ 甲醇)，得到标题化合物(2.00g，产率76％)。 1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ1.2～1. 6(m,2H),1.9～2.2(m,3H),2.31(s,3 H),3.0～3.4(m,2H),3.47(d、2H,J=5. 9Hz) 3.9～4.1(m,2H),4. 65(s,2H), 7.6～7.8(m,3H),8.0～8.1(m,2H),8. 10(s,1H),8.24(s,1H).
按照与以上实施例61相同的反应，合成了列在表3中的实施例 62-68、70和72-83化合物。 实施例69 3-(3-脒基苯基)-5-[[(4-哌啶基)甲基]氨甲基]苯基羰基氨基乙 酸·盐
将73mg实施例68化合物溶于5ml DMF中，向其中加入38mg 1-(3- 二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、20mg甘氨酸和50mg三乙 胺，室温下搅拌过夜。除去溶剂，用HPLC(ODS，洗脱液：水/甲醇) 进行分离和纯化，得到标题化合物(25mg，产率：30％)。
按照与实施例69相同的反应，合成列在表3中的实施例71化合 物。 实验1
(1)活性凝血因子X(FXa)的抑制活性的测定：
将欲分析的物质溶于水或其中加有适当浓度有机溶剂(DMSO、乙 醇或甲醇)的水中作为样品。将70μl样品用水系列稀释，加入90μl 100mM Tris缓冲液(pH8.4)、20μl含50mU/ml人FXa的50mM Tris 缓冲液(pH8.4)和2M底物(Daiichi Chemical S-2765)，温育30 分，加入50μl 50％乙酸，测定吸光度(A405)。用Tris缓冲液代 替FXa加入作为空白，用水代替样品加入作为对照。测定50％抑制活 性(IC 50)作为抑制FXa的活性的指示。本发明化合物对人FXa的 抑制活性列在表4中。
(2)凝血酶抑制活性的测定
向70μl用水系列稀释的样品中，加入90μl 100mM Tris缓冲液 (pH8.4)、20μl含1U/ml人凝血酶的50 mM Tris缓冲液(pH8.4) 和2mM底物(Daiichi Chemical S-2238)，温育30分，加入50μl 50 ％乙酸，测定吸光度(A405)。加入Tris级液代替凝血酶形成空白 样，加水代替样品作为对照样。测定50％抑制活性(IC50)作为凝血 酶抑制活性的指示。本发明化合物的人凝血酶抑制活性列在表4中。
(3)抗凝活性的(APTT)测定：
向100μl正常人血浆(Ci-Torl，DADE制造)中加入100μl样品， 在37℃下温育1分钟。向此溶液中加入保持37℃的100μl APTT试 剂(DADT制造)，在37℃温育2分钟后，加入100μl 25mM氯化钙溶 液，用AMELUNG制造的凝血测量装置测定凝血时间。采用加生理盐水 代替分析物时的凝血时间作为对照，计算相应于此凝血时间延长2倍 (CT2)时的样品浓度，以此值作为抗凝活性的指示。本发明化合物 的人APTT延长活性列在表4中。
(4)乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性的测定：
将欲分析的物质溶在蒸馏水中作为样品。向50μl系列稀释的样 品中加入50μl酶溶液，该酶溶液在蒸馏水中溶有0.1U/ml的人乙酰 胆碱酯酶(Sigma制造，C-5400)。向此溶液中加入由5，5’- dithiobis(Nacarai Tesque生产的，141-01)溶在磷酸盐缓冲液 (0.1M NaH2PO4-Na2HPO4，pH7.0)形成的0.5mM溶液50μl并混合之， 在室温下与50μl溶在磷酸盐缓冲液中的3mM的乙酰基硫代胆碱碘化 物Wako公司，017-09313溶液反应。用蒸馏水代替欲分析物质构成 对照样，测定吸光率(A450)随时间变化。作为空白，用磷酸盐缓冲 液代替酶溶液，测定50％抑制活性(IC50)。
本发明化合物的人AChE抑制活性列于表4。
(5)生物利用度(BA)测定：
将欲分析的物质溶于蒸馏水(对于口服，10mg/kg)或生理盐水 (对于静脉内给药，3mg/kg)中以制备给药溶液。将此溶液施用于禁 食的ICR小鼠(雄性，6周龄)，在用药后5分(仅是静脉给药组)、 30分、1小时、2小时和4小时，于乙醚麻醇下由心脏抽取全血，离 心分离血浆(3500rpm，30分，4℃)以得到样品(n=4)。采用以上 测定FXa抑制活性的方法，事先准备好欲分析物质的校正曲线，测定 样品中欲分析物质的浓度。计算血浆中浓度～时间曲线下面积 (AUC)，然后按以下公式计算小鼠中的生物利用度(BA)：
BA(％)=(AUC PO)/(AUC iV)×(剂量iV)/(剂量PO)×100
本发明化合物在小鼠中的生物利用度列在表4中。
工业应用性
本发明的联苯基脒衍生物及其可药用盐具有抑制FXa活性的作 用，可以作为预防和/或治疗药物，临床上作为FXa抑制剂用来对抗 血栓栓塞形成，例如心肌梗死、脑血栓形成、外周动脉血栓形成或深 位静脉血栓形成。
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